DE3104145C2 - 3-Amino-beta-lactam-1-sulfonsäuren und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
3-Amino-beta-lactam-1-sulfonsäuren und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von β-Lactam-Anti
biotika, die wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung gegen
gram-negative und gram-positive Keime sind. Die Erfindung be
ruht auf dem Befund, daß der β-Lactamring durch eine Sul
fonsäuregruppe oder deren Salz am Ringstickstoffatom biolo
gisch aktiviert werden kann.
β-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der freien Säure
form oder in der Salzform, einschließlich innerer Salze,
in der 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in der 3-Stel
lung sind Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative und
gram-positive Keime.
EP-A-21 678 betrifft β-Lactamverbindungen der Formel
in der R1 eine Aminogruppe, eine acylierte oder
geschützte Aminogruppe bedeutet und X ein Wasserstoff
atom oder die Methoxygruppe bedeutet, oder ein Salz
davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese
enthalten.
Die bevorzugten β-Lactam-Antibiotika der Erfindung haben
die allgemeine Formel I
mit den nachstehend angeführten Bedeutungen für R1 bis
R4 und M⊕.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen β-Lactamen mit
einer Sulfonsäuregruppe in der Säureform oder Salzform in
der 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung
betrifft die Erfindung auch β-Lactame mit einer Sulfonsäure
gruppe in der Säureform oder Salzform (einschließlich
innerer Salze) in der 1-Stellung sowie einer Amino- oder
Azidogruppe in der 3-Stellung. Die bevorzugten
Verbindungen dieses Types haben die allgemeine Formel Ia
Die Bedeutungen für R2 bis R4 und M⊕ sind im
Anspruch 48 definiert.
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Her
stellung der entsprechenden 3-Acylaminoverbindungen.
Somit betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen
Formel I
in der R1 einen Acylrest bedeutet, wie er auf dem Gebiet
der β-Lactam-Antibiotika einschließlich der
6-Aminopenicillansäure, deren Derivate oder der
7-Aminocephalosporinsäure und deren Derivate verwendet
wird,
und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome, C1-10-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylreste oder Phe nylgruppen, die gegebenenfalls mit bis zu drei Halogen atomen oder Amino-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nieder alkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sind, be deuten, oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff atom und der andere Rest eine C2-10-Alkenyl-, Styryl-, Alkinyl-, C1-10-Alkoxy-, C1-10-Alkylthio- oder Carboxylgruppe oder einen C1-10-Alkylester der Carboxyl gruppe, eine Hydroxymethyl-, Niederalkylsulfonylmethyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch Methyl oder Halogen sub stituiert sein kann oder eine Halogenmethyl-, Mercapto methyl- oder Benzylgruppe oder dessen Triphenyl methylthioderivat oder eine Azidomethyl- oder Amino methylgruppe darstellt und M+ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist,
mit der Maßgabe, daß falls R2, R3 und R4 Wasserstoff atome bedeuten oder R2 eine Methoxygruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, dann bedeutet R1
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome, C1-10-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylreste oder Phe nylgruppen, die gegebenenfalls mit bis zu drei Halogen atomen oder Amino-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nieder alkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sind, be deuten, oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff atom und der andere Rest eine C2-10-Alkenyl-, Styryl-, Alkinyl-, C1-10-Alkoxy-, C1-10-Alkylthio- oder Carboxylgruppe oder einen C1-10-Alkylester der Carboxyl gruppe, eine Hydroxymethyl-, Niederalkylsulfonylmethyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch Methyl oder Halogen sub stituiert sein kann oder eine Halogenmethyl-, Mercapto methyl- oder Benzylgruppe oder dessen Triphenyl methylthioderivat oder eine Azidomethyl- oder Amino methylgruppe darstellt und M+ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist,
mit der Maßgabe, daß falls R2, R3 und R4 Wasserstoff atome bedeuten oder R2 eine Methoxygruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, dann bedeutet R1
- a) einen Acylrest der allgemeinen Formel
wobei R5 einen C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-10-Alkoxy-, C2-10-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl- oder Cyclo hexadienylrest oder einen durch mindestens ein Halogen atom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, C1-10-Al kylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substituierten C1-10-Alkyl- oder C2-10-Alkenylrest darstellt; - b) einen Acylrest mit einer der allgemeinen Formeln
wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, und R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine mit einer üblichen Esterschutzgruppe geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, C1-10-Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(C1-10-Alkylthio)-thioxomethyl]-thio gruppe darstellt; - c) einen Acylrest mit einer der allgemeinen Formeln
wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 die vorstehende Bedeutung hat und R10 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1 bis 4 Stick stoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bedeutet, der mit bis zu drei Halogenatomen oder Amino-, Hydroxyl, Trifluormethyl- C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyresten substituiert sein kann, - d) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R11 entweder
(α) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R6, R7 und R8 jeweils die vorstehende Bedeutung besitzen, ist oder
(β) ein 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ist, der mit bis zu drei Halogenatomen oder Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Niederalkyl-, oder Nie deralkoxyresten substituiert sein kann, und R12 eine Gruppe -N=CH-R11, eine Gruppe
eine C1-10-Alkylcar bonylaminogruppe oder einen C1-10-Alkylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten C1-10-Alkyl rest darstellt; - e) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R13 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-10-Alkylaminocarbonyl- oder Arylamino carbonylrest der allgemeinen Formel
ist oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, C1-10-Alkylthiogruppe, eine Gruppe R11,
eine Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzfom, eine Amido-, C1-10-Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxy carbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxy-C1-10-al koxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phen ylmethoxy)-phosphinyl- oder Di-C1-10-alkoxy phosphinylgruppe substituierten C1-10-Alkylrest bedeutet; - f) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R14 eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, oder R14 eine Amino-, (Cyano-C1-10-alkyl)-amino-, Amido-, C1-10-Alkylamido-, (Cyano-C1-10-alkyl)-amidogruppe oder eine Gruppe der Formeln
bedeutet; - g) eine Gruppe der allgemeinen Formel
bedeutet, in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R15 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
ist, wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkylrest oder ein halogensubstituierter C1-10-Alkylrest ist, oder R15 den Rest R11, einen C1-10-Alkylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten C1-10-Alkylrest be deutet,
aber ausschließlich der β-Lactame der allgemeinen Formel I in der R2, R3, und R4 Wasserstoffatome oder R2 eine Methoxygruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten und R1
I) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z1 eine Cyanogruppe ist oder einen Acylrest der allgemeinen Formel
darstellt, in der Z2 einen C1-3-Alkylrest bedeutet,
II) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z4, Z5, Z6 jeweils Wasserstoff ist, oder
einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z7 eine Sulfo-, Carboxyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxy carbonylgruppe darstellt, wobei die Substituenten C1-3-Alkyl- und/oder C1-3-Alkoxyreste sind, Z8 und Z9 Wasserstoffatome und Z10 ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl- oder einen C1-3-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Hydroxylgruppe darstellen,
III einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der, falls n=0, Z17 ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom ist, der mit bis zu 3 Halogenatomen, Amino-, C1-3-Alkyl- und/oder C1-3-Alkoxyresten substituiert sein kann,
und, in der, falls n=1, Z17 ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 Schwefel- oder 1 bis 4 Stickstoffatomen oder ein 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Schwefel- und einem stickstoffatom ist, der gegebenenfalls mit bis zu 3 C1-3-Alkyl- und/oder C1-3-Alkoxyresten, Halogenatomen, Hydroxyl- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann,
IV) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z20 eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der Z22, Z23 und Z24 jeweils Wasserstoffatome sind, oder in der Z20 einen 5-gliedrigen Heterozyklus mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und, in der der Heterozyklus gegebenenfalls mit bis zu 3 C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Amino- und/oder Hydroxylresten substituiert sein kann
und Z21 ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl- oder einen C1-3-Alkylenrest, der mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stick stoff-, Sauerstoff- oder Schwerelatomen substituiert ist, darstellt,
V) einen Aoylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z25 ein gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxyresten, Halogenatomen, Hydroxylgruppen substituierter Phenylrest ist oder ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger Heterozyklus mit einem Schwefel- Stickstoff- oder Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, der gegebenenfalls mit bis zu 3 C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxyresten, Halogenatomen, Amino- oder Hydroxylgruppen substituiert ist
und Z26 ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring mit 2 bis 4 Stickstoffatomen oder ein gegebenfalls substituierter heterocyclischer Ring mit 2 Stickstoffatomen und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, wobei die heterocyclischen Ringe jeweils an einen Benzolring anel liert sein können, und die Substituenten C1-12-Alkyl-, Hydroxyl-, Oxo-, Amino, 4-Formyl-1-piperazinylreste sind oder Z26 eine Aminogruppe oder ein C1-3-Alkylaminorest ist, oder
VI) eine
bedeutet
aber zusätzlich noch β-Lactame der Formeln
[3S(Z)]-3[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(äthoxyimino)-acetyl] amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(E)]-3[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(äthoxyimino)-acetyl]- amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-2- oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]- amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-2-oxo-3-[[[[[2-Oxo-3-[(phenylmethylen)-amino]-1- imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-1- azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidin sulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(hydroxyimino)- acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3±(S*)]-3-Methoxy-3-[[[[[2-oxo-3-[(phenylmethylen)- amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-2-thienyl acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[1,4-Cyclohexadien-1-yl-[[(4-äthyl-2,3- dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-2- oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-methyl-äthoxy)/imino]- acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure- Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Hydroxyphenyl)-methylen)]-amino]- 2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]- amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-2-Oxo-3-[[[[[2-oxo-3-[(4-Pyridinylmethylen)- amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl)- amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(S)-3-[(2-Furanylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfon säure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[4-(1-Methyläthyl)-2,3-dioxo-1- piperazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2- oxo-1-azetidinsuifonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Furanyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2- oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[4-(1-Methyläthyl)-2,3-dioxo-1- piperazinyl]-carbonyl]-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl] amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(S)-3-[[(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-carbonyl] amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(3S)-α-[[(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl] phenylessigsäure-phenylmethylester-Kaliumsalz,
(S)-3-[[[(Cyanomethyl)-thio]-acetyl]-amino-2-oxo-1- azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(3S)-α-[[(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl] phenylessigsäure-Dikaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1- imidazolidinyl-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]- 2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(D)]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl] amino]-2-thienylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfon säure-Kaliumsalz,
(±)-3-[[[(Cyanomethyl)-thio]-acetyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo- 1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
3-[(Carboxyphenylacetyl)-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin sulfonsäure-Dikaliumsalz,
[3S(±)]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-4-piperazinyl)- carbonyl]-amino]-2-furanylacetyl]-amino]-2- oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz.
Als Alkyl- und Alkoxyreste kommen unverzweigte und verzweig te Reste in Frage. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste kommen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Ausdruck "Alkenylrest"bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste.
Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Chlor-, Brom- und Jod atome in Frage. Der Ausdruck substituierte Phenylgruppe be deutet eine durch bis zu drei Halogenatome oder Amino-, Hydroxyl-, Trifluor methyl-, niederer Alkyl- oder niederer Alkoxygruppen sub stituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet eine Carbo xylgruppe, die durch eine übliche Esterschutzgruppe ver estert worden ist. Die Gruppen sind an sich bekannt; vgl. z. B. US-PS 4 144 333. Die bevorzugten Carboxylschutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl- und tert.-Butylgruppe.
Der Ausdruck "Acylrest" umfaßt sämtliche Reste die bisher zur Acylierung von β-Lactam-Antibiotika, einschließlich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivaten sowie 7-Aminocephalosporansäure und de ren Derivaten, verwendet wurden; vgl. z. B. Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von H. Flynn Academic Press (1972), DE-OS 27 16 677, BE-PS 867 994, US-PSen 4 152 432, 3 971 778 und 4 172 199 sowie GB-PS 1 348 894. Auf den Inhalt dieser Druckschriften, soweit er verschiedene Acylreste beschreibt, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehend listen mäßig angegebenen Acylreste dienen lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdrucks Acylrest wie er vorstehend definiert wurde. Beispiele für Acylreste sind somit - (a) Aliphatische Acylreste der allgemeinen Formel
in der R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest bedeutet oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, der durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppen substituiert ist; - (b) durch aromatische Reste substituierte Acylgruppen der
allgemeinen Formel
in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydro xyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten und R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carbo xylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe (Sul fonsäuregruppe) in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe bedeutet.
Bevorzugte, durch aromatische Reste substituierte Acylreste
haben die Formel
wobei R9 vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform
oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist, und
wobei R9 vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform
oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist;
- (c) durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgrup
pen der allgemeinen Formel
in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 die vorstehen de Bedeutung hat und R10 einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem, zwei, drei oder vier, vorzugsweise einem oder zwei Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen oder Schwe felatomen ist. Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe. Spezielle Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- und C1-4-Alkoxyreste.
Bevorzugte, durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen sind die Gruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln, in denen R10 eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-1,2,4-thiadiazolyl-5-yl-, 2-Thienyl- oder 2-Furanylgruppe ist; - (d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]
amino]-arylacetylreste der allgemeinen Formel
in der R11 einen aromatischen Rest darstellt, einschließlich carbocyclischer aromatischer Reste, beispielsweise Reste der allgemeinen Formel
in der R6, R7 und R8 jeweils die vorstehende Bedeutung besitzen, und heteroaromatischer Reste, und R12 einen Alkylrest oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituier ten Alkylrest, eine Arylmethylenaminogruppe der allge meinen Formel -N=C-R11, in der R11 die vorstehende Be deutung hat, eine Arylcarbonylaminogruppe der allgemei nen Formel
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Al kylcarbonylaminogruppe bedeutet.
Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-car
bonyl]-amino]-arylacetylgruppen sind Verbindungen der vor
stehend angegebenen allgemeinen Formel, in der R12 eine
Äthyl-, Phenylmethylenamino oder 2-Furylmethylenaminogruppe
darstellt;
- (e) substituierte Oxyimino-arylacetylgruppen der allgemeinen
Formel
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat und R13 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylamino carbonyl- oder Arylaminocarbonylrest der allgemeinen Formel
ist, in der R11 die vorstehende Bedeutung hat, oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste, wie sie durch den Rest R11 definiert worden sind, eine Carboxylgruppe oder deren Salz, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet.
Bevorzugte substituierte Oxyiminoarylacetylgruppen der vor
stehend angegebenen allgemeinen Formel sind Verbindungen, in
denen R11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls
sind Verbindungen bevorzugt, in denen R13 eine Methyl-,
Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeu
tet;
- (f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat und R14 eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat oder R14 eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoalkyl)-amino-, Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder die Gruppe
bedeutet.
Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel sind Gruppen, in denen R14
eine Amino- oder Amidogruppe darstellt. R11 ist vorzugswei
se eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe;
- (g) [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]
amino]-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat und R15 ein Wasserstoffatom, ein Alkylsulfonylrest, eine Arylmethy lidenaminogruppe der allgemeinen Formel
-N=CH-R11
in der R11 die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Halo genalkylrest ist, oder R15 ein aromatischer Rest, wie er durch den Rest R11 definiert worden ist, ein Alkyl- oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituierter Al kylrest ist.
Bevorzugte [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-car
bonyl]-amino]-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen
allgemeinen Formel sind solche Gruppen, in denen R11 eine
Phenyl- oder 2-Thienylgruppe bedeutet. Vorzugsweise ist R15
ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethy
lidenamino- oder 2-Furylmethylidenaminogruppe.
Der Ausdruck "Kation" bedeutet hier jedes positiv geladene
Atom oder jede positiv geladene Atomgruppe. Der Rest
-SO⊖ 3M⊕ am Lactam-Stickstoffatom umfaßt sämtliche Salze der
Sulfonsäure. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche
Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar zur Reinigung
der Verbindungen der Erfindung oder als Zwischenprodukte zur
Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze. Der
kationische Teil der Sulfonsäuresalze kann sich von organi
schen oder anorganischen Basen ableiten. Beispiele für den
kationischen Teil sind das Ammoniumion, substituierte
Ammoniumionen, z. B. Alkylammoniumionen, beispielsweise das
Tetra-n-butylammoniumion, nachstehend kurz als Tetrabutyl
ammoniumion bezeichnet, Alkalimetallkationen wie Lithium-,
Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetallkationen, wie
Calcium- und Magnesiumionen, das Pyridinium-, Dicyclohexyl
ammonium-, Hydrabaminium-, Benzathinium- und N-Methyl-D-glu
caminiumion.
M⊕ kann auch ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die β-Lactame der Erfindung können auf chemischem Wege her
gestellt werden. Die nicht-alkoxylierten, 4-unsubstituierten
β-Lactame der allgemeinen Formel I, d. h. die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der R2, R3 und R4 Wasserstoffatome
bedeuten, können aus 6-Aminopenicillansäure oder einer
6-Acylaminopenicillansäure hergestellt werden. Die β-Lactame
der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkoxyrest bedeu
tet, können aus den entsprechenden nicht-alkoxylierten
β-Lactamen hergestellt werden Einige der Verbindungen der
Erfindung können aus wasserhaltigen Lösungsmitteln zur
Kristallisation gebracht oder umkristallisiert werden. In die
sen Fällen können die Produkte als Hydrate anfallen. Die Er
findung umfaßt die stöchiometrischen Hydrate sowie Ver
bindungen, die unterschiedliche Mengen an Wasser enthalten,
die beispielsweise durch Gefriertrocknen erhalten werden.
Einige der β-Lactame der allgemeinen Formel I können auch auf
fermentativem Wege hergestellt werden. Bei der Züchtung
eines Stammes von Chromobacterium violaceum SC 11 378 wird
ein Salz der (R)-3-(Acetylamino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure gebildet. Die Züchtung verschiedener Essigsäure
bakterien, wie Arten von Gluconobacter SC 11 435, liefert
ein Salz der (R)-3-[[N-(D-γ-Glutamyl)-D-alanyl]-amino]-3-meth
oxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
β-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der 1-Stellung und
einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthal
ten mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlen
stoffatom in der 3-Stellung, an das die Amino- oder Acyl
aminogruppe gebunden ist. Die Erfindung betrifft die
β-Lactame, deren Stereochemie am chiralen Zentrum in der
3-Stellung des β-Lactamringes die gleiche ist wie die Kon
figuration des Kohlenstoffatoms in der 6-Stellung der natür
lich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G,und die
Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der na
türlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C.
Im Hinblick auf die bevorzugten β-Lactame der allgemeinen
Formel I und Ia wurden die Strukturformeln derart gezeich
net, daß die Stereochemie am chiralen Zentrum in der
3-Stellung ersichtlich ist. Nach den derzeitigen Regeln der
Nomenklatur werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und Ia, in denen R2 ein Wasserstoffatom be
deutet, mit der S-Konfiguration und diejenigen Verbin
dungen der allgemeinen Formel I und Ia, in denen der Rest
R2 einen Alkoxyrest bedeutet, mit der R-Konfiguration be
zeichnet.
Die Erfindung umfaßt auch razemische Gemische, die die vor
stehend beschriebenen β-Lactame enthalten.
β-Lactame mit einem Sulfonsäurerest in der 1-Stellung des
β-Lactamrings und einer Aminogruppe oder einer Acylamino
gruppe in der 3-Stellung des β-Lactamrings zeigen Aktivität
gegen die verschiedensten gram-negativen und gram-positi
ven Keime. Die Sulfonsäuregruppe ist für die Aktivität der
Verbindungen der Erfindung von entscheidender Bedeutung.
β-Lactame der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln,
in denen der Rest R3 und/oder R4 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe bedeutet,
zeigen eine besonders günstige Aktivität.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Bekämpfung
bakterieller Infektionen, einschließlich Infektionen der
Gallenwege und der Atemwege eingesetzt werden, und zwar
oral oder parenteral, beispielsweise intravenös oder
intramuskulär oder in Form von Suppositorien.
Die β-Lactame der Erfindung werden in der Regel durch Ein
führung einer Sulfonsäuregruppe (einer Sulfogruppe -SO3- an
das Stickstoffatom in der 1-Stellung des β-Lactamrings
hergestellt. Diese Sulfonierung läßt sich leicht durch Be
handlung mit einem Schwefeltrioxidkomplex oder mit einem
äquivalenten Sulfonierungsmittel, beispielsweise einem Chlor
sulfonat, erreichen.
Die üblichsten Schwefeltrioxidkomplexe für Sulfonierungsre
aktionen sind die Komplexe mit Pyridin, Lutidin, Picolin
und Dimethylformamid. Anstelle eines vorgebildeten Komplexes
kann der Komplex auch in situ gebildet werden, beispielswei
se durch Verwendung eines Chlorsulfonyltrimethylsilylesters
und Pyridin als Reagentien. Alternativ kann die Sulfonie
rung auch über ein Zwischenprodukt bewirkt werden, bei
spielsweise dadurch, daß man zunächst das Lactam-Stickstoff
atom silyliert und anschließend die erhaltene silylierte
Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilyl
chlorsulfonat oder einem ähnlichen Reagenz unterwirft.
Beispiele für Silylierungsmittel sind Monosilyltrifluor
acetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin und Bis-trime
thylsilyltrifluoracetamid.
Im allgemeinen wird die Sulfonierung in Gegenwart eines or
ganischen Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches
von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise eines Gemisches
aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und
einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan,
durchgeführt.
Das zunächst bei der Sulfonierung gebildete Produkt ist ein
Salz des sulfonierten β-Lactams. Bei Verwendung von
Pyridin-Schwefeltrioxid fällt als Produkt zunächst als
Pyridiniumsalz der β-Lactam-1-sulfonsäure an. M⊕ bedeutet
also das Pyridiniumion. Das Produkt hat die Teilstruktur
Diese Salze oder Komplexe können nach üblichen Methoden
in Salze anderer Sulfonsäuren überführt werden, beispiels
weise durch Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, Kristal
lisation oder Ionenpaarextraktion. Diese Methoden eignen
sich auch zur Reinigung der Produkte. Besonders geeignet ist
die Umwandlung des Pyridiniumsalzes in das Kaliumsalz mit
tels Kaliumphosphat oder Kalium-äthylhexanoat, in das
Tetrabutylammoniumsalz mittels Tetrabutylammoniumhydrogen
sulfat oder in ein Zwitterion (Betain) (M⊕ Wasserstoff)
mit Ameisensäure.
Die Sulfonierung zur Einführung der Sulfonsäuregruppe an
das Lactam-Stickstoffatom kann auf verschiedenen Herstel
lungsstufen erfolgen, einschließlich der Einführung vor der
Bildung des β-Lactamringes. Die Verfahren werden nachstehend
erläutert. Die Sulfonierungsreaktion wird vorzugsweise in
Gegenwart eines Lösungsmittels der vorstehend beschriebenen
Art und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern
in der eingesetzten Verbindung eine Aminogruppe vorliegt,
wird diese vorzugsweise geschützt. Unter Verwendung eines
beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützten
3-Amino-β-lactams der nachstehend angegebenen allgemeinen
Formel II wird die Sulfonierungsreaktion nach folgendem
Reaktionsschema durchgeführt:
Zum Schutz der Aminogruppe können natürlich auch andere
Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise eine tert.-Bu
tyloxycarbonylgruppe, einfache Acylreste, wie die Acetyl-,
Benzoyl- oder Phenylacetylgruppe. Ferner kann die Aminogrup
pe durch eine Triphenylmethylgruppe blockiert sein, schließ
lich kann die Aminogruppe in Form einer Azidogruppe vorlie
gen, die auf einer späteren Stufe zur Aminogruppe reduziert
wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppe oder der Umwandlung
der Azidogruppe in die Aminogruppe läßt sich das Molekül
in üblicher Weise acylieren. Die Acylierung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III kann beispielsweise mittels einer
Carbonsäure (R1-OH) oder dem entsprechenden Carbonsäurehalo
genid oder Carbonsäureanhydrid erfolgen. Wenn der Rest R2
einen Alkoxyrest darstellt, wird die Acylierung vorzugsweise
mit einem Säurechlorid oder Säurebromid durchgeführt. Die
Acylierung mit einer Carbonsäure verläuft glatt in Gegenwart
eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer
Verbindung, die in situ einen aktiven Ester bildet, wie
N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest R1 eine reaktionsfähige
funktionelle Gruppe enthält, beispielsweise eine Amino- oder
Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, diese Gruppen zu
nächst zu schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und
schließlich die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt ab
zuspalten. Alternativ kann die Sulfonierung auch bereits
mit dem 3-Acylamino-β-lactam der allgemeinen Formel IV
nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:
Wenn der Rest R2 ein niederer Alkoxyrest ist, kann das Ver
fahren auch so durchgeführt werden, daß dieser Rest
entweder nach der Sulfonierung oder vor der Sulfonierung
eingeführt wird. Das acylierte Stickstoffatom in der 3-Stel
lung wird chloriert und anschließend wird die erhaltene Ver
bindung nit einem niederen Alkoxid umgesetzt. Diese Umset
zung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
Die Acylreste können auch leicht
abspaltbare Reste bedeuten, die als Schutzgruppe wirken. Auf
diese Weise werden die freien 3-Amino-β-lactam-1-sulfon
säuren bzw. ihre Salze erhalten.
Der β-Lactamring kann auch durch eine Cyclisierungsreaktion
gebildet werden. Die Sulfonierungsreaktion kann vor oder
nach der Cyclisierung durchgeführt werden, beispielsweise
nach folgendem Reaktionsschema:
Auch in diesem Fall kann der Acylrest eine leicht abspaltba
re Gruppe sein, die als Schutzgruppe dient. Nach der Ab
spaltung wird die 3-Aminoverbindung erhalten.
Die eingesetzten β-Lactame (Azetidinone), in denen R2 ein
Wasserstoffatom und mindestens einer der Reste R3 und R4
ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch aus Aminosäuren
der allgemeinen Formel XII
hergestellt werden. Zunächst wird die Aminogruppe mit einer
üblichen Schutzgruppe geschützt, beispielsweise einer
tert.-Butoxycarbonylgruppe (nachstehend kurz als Boc be
zeichnet. Sodann wird die Carbonylgruppe der geschützten
Aminosäure mit einem Aminsalz der allgemeinen Formel XIII
Y-O-NH⁺3Cl⊖ (XIII)
in der Y einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, in Gegen
wart eines Carbodiimids zu einer Verbindung der allgemei
nen Formel XIV
umgesetzt.
Mindestens einer der Reste R3 und R4 bedeutet ein Wasser
stoffatom. Sodann wird die Hydroxylgruppe durch Behandlung
mit üblichen Reagenzien, wie Methansulfonylchlorid (Me
thansulfonyl wird nachstehend kurz als Ms bezeichnet) in
eine Leaving-Gruppe V verwandelt. Andere Leaving-Gruppen
sind die Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder das
Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen For
mel XV
in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff
atom bedeutet, wird durch Behandlung mit einer Base, wie
Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugs
weise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und
unter Rückfluß, durchgeführt. Es wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel XVI
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4
ein Wasserstoffatom ist.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
XIV kann auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe
in eine Leaving-Gruppe durchgeführt werden. Die Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit Triphenyl
phosphin und Azodicarbonsäurediäthylester liefert eine Ver
bindung der allgemeinen Formel XVI, in der mindestens einer
der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Abspaltung der Schutzgruppe aus der 1-Stellung der Ver
bindungen der allgemeinen Formel XVI kann durch Reduktion
mit Natrium erfolgen, wenn der Rest Y einen Alkylrest dar
stellt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
XVII
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom bedeutet. Wenn der Rest eine Benzylgruppe
darstellt, wird bei der katalytischen Hydrierung beispiels
weise mit Palladium-auf-Kohlenstoff, zunächst die entspre
chende N-Hydroxyverbindung erhalten, die nach Behandlung mit
Titantrichlorid das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
XVII liefert, in der mindestens einer der Reste R3 und R4
ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Cyclisierungsreaktion des vorstehend beschriebenen Typs
hat eine Inversion der stereochemischen Konfiguration der
Reste R3 und R4 zur Folge.
Wie vorstehend bereits erwähnt, läßt sich das β-Lactam
(Azetidinon) auch zu einer Verbindung der allgemeinen For
mel XVIII
sulfonieren. Mindestens einer der Reste R3 und R4 bedeutet
ein Wasserstoffatom.
In einem Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindun
gen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoff
atom und mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff
atom bedeutet, wird als Ausgangsverbindung ein Aminosäure
amid der allgemeinen Formel XIX
verwendet, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom bedeutet.
Nach Schutz der Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe
(nachstehend kurz als A bezeichnet), beispielsweise einer
Benzyloxycarbonylgruppe, und Umwandlung der Hydroxylgruppe
in eine Leaving-Gruppe V, wie Ms, wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel XX
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom und A eine Schutzgruppe ist.
Bei der Sulfonierung der Verbindungen der allgemeinen For
mel XX werden Verbindungen der allgemeInen Formel XXI
erhalten, in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein
Wasserstoffatom ist.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel
XXI wird mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch von Wasser
und einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem halogenier
ten Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan, unter Rückfluß
durchgeführt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel
XXII
erhalten,
in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasser
stoffatom ist.
Die Abspaltung der Schutzgruppe A aus dem sulfonierten β-Lactam
der allgemeinen Formel XXII und der entsprechenden Verbindun
gen, in denen der Rest R2 einen Alkoxyrest darstellt, durch
katalytische Hydrierung, liefert Verbindungen der allgemei
nen Formel XXIII
in der mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff
atom und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest be
deutet. Diese Verbindungen können in das entsprechende
Zwitterion der allgemeinen Formel XXIV
überführt werden, in der mindestens einer der Reste R3 und
R4 ein Wasserstoffatom ist. Dies kann durch Behandlung mit
einer Säure, wie Ameisensäure, erreicht werden.
Wenn die Schutzgruppe A eine Boc-Gruppe ist, kann die Abspal
tung dieser Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel XXII durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisen
säure, erfolgen. Es wird das entsprechende Zwitterion der
allgemeinen Formel XXIV erhalten.
Ein besonders günstiges Ausgangsmaterial zur Herstellung der
β-Lactame der Erfindung sind 6-Aminopenicillansäure und
7-Aminocephalosporansäure, die gegebenenfalls einen 6-Alk
oxy- bzw. 7-Alkoxyrest tragen können. Diese Verbindungen ha
ben die allgemeine Formel XXVa und XXVb
R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest und R1
ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest. Durch Anpassung der
aus der Literatur bekannten Verfahren lassen sich 3-Amino-2-aze
tidinone herstellen; vgl. z. B. Chem. Soc. Special
Publication, Nr. 28, S. 288 (1977); The Chemistry of
Penicillins, Princeton Univ. Press, S. 257 und Synthesis,
1977, S. 494.
Zunächst werden 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalo
sporansäure durch Reduktion mit Raney-Nickel entschwefelt.
Die Umsetzung kann in Wasser und unter Rückfluß durchgeführt
werden. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI
erhalten.
Der Austausch der Carboxylgruppe in den Verbindungen der
allgemeinen Formel XXVI durch eine Acetatgruppe und anschlie
ßende Hydrolyse liefert ein 3-Amino-3-alkoxy-2-azetidinon
der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Wasserstoffatome,
R1 ein Wasserstoffatom
oder einen Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest darstellt. Bei der Behandlung der Ver bindungen der allgemeinen Formel XXVI mit Kupfer(II)-ace tat und Bleitetraacetat in einem organischen Lösungsmit tel, wie Acetonitril, wird die Carboxylgruppe durch eine Acetatgruppe ersetzt. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbin dungen erfolgt mittels Kaliumcarbonat in Gegenwart von Natriumborhydrid.
oder einen Acylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest darstellt. Bei der Behandlung der Ver bindungen der allgemeinen Formel XXVI mit Kupfer(II)-ace tat und Bleitetraacetat in einem organischen Lösungsmit tel, wie Acetonitril, wird die Carboxylgruppe durch eine Acetatgruppe ersetzt. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbin dungen erfolgt mittels Kaliumcarbonat in Gegenwart von Natriumborhydrid.
Die Einführung einer Sulfonsäuregruppe in die 1-Stellung
der 3-Amino-3-alkoxy-2-acetidinon-Verbindungen kann durch
Umsetzung des Zwischenproduktes mit einem Komplex aus Di
methylformamid und Schwefeltrioxid erreicht werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3-Azido-2-azeti
dinone können folgendermaßen hergestellt werden:
Zunächst wird ein Olefin der allgemeinen Formel XXVII
Zunächst wird ein Olefin der allgemeinen Formel XXVII
mit einem Halogensulfonylisocyanat, vorzugsweise Chlor
sulfonylisocyanat, der allgemeinen Formel XXVIII
O=C=N-SO2-halogen (XXVIII)
zu einem Azetidinon der allgemeinen Formel XXIX
umgesetzt. Die reduktive Hydrolyse dieser Verbindung liefert
ein N-unsubstituiertes β-Lactam der allgemeinen Formel XXX.
Eine eingehendere Beschreibung dieser Reaktionssequenz
findet sich beispielsweise in Chem. Soc. Rev., Bd. 5 (1976),
S. 181 und J. Org. Chem., Bd. 35 (1970), S. 2043.
Die Azidogruppe läßt sich in die 3-Stellung der Verbindun
gen der allgemeinen Formel XXX oder der entsprechenden Sul
fonsäureverbindung durch Umsetzung init einem Arylsulfonyl
azid, wie Toluolsulfonylazid, einführen. Es werden Verbin
dungen der allgemeinen Formel XXXI erhalten.
Vorzugsweise wird zunächst das Lactam-Stickstoffatom mit
einem Silylrest, wie einer tert.-Butyldimethylsilyl- oder
tert.-Butyldiphenylsilylgruppe geschützt. Sodann wird das
Anion in der 3-Stellung des Lactams mit einer starken Ba
se, wie Lithiumdiisopropylamin, bei niedrigen Temperaturen
ausgebildet. Hierauf wird das Anion mit Toluolsulfonylazid
umgesetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Trime
thylsilylchlorid versetzt. Durch anschließende saure Hydro
lyse oder Fluorid-Solvolyse der N-Schutzgruppe werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI erhalten.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXI auch folgendermaßen hergestellt werden:
Zunächst wird ein primäres Anin der allgemeinen Formel
Zunächst wird ein primäres Anin der allgemeinen Formel
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R3CH=O zur ent
sprechenden Schiff-Base umgesetzt. Die [2+2]-Cycloaddition
mit einer aktiviertem Form der α-Azidoessigsäure liefert
das 3-Azido-β-lactam der allgemeinen Formel
in der Q die Gruppe
bedeutet. Der Q-Rest wird oxidativ abgespalten. Es werden
die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI erhalten.
Die 3-Acylamino-2-azetidinone können folgendermaßen erhal
ten werden:
Zunächst wird ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen Formel XXXI zum entsprechenden 3-Amino-2-azetidinon reduziert. So dann wird diese Verbindung acyliert.
Zunächst wird ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen Formel XXXI zum entsprechenden 3-Amino-2-azetidinon reduziert. So dann wird diese Verbindung acyliert.
Wenn der Rest R2 einen niederen Alkoxyrest bedeutet, kann
das Produkt - wie vorstehend bereits erwähnt - aus der ent
sprechenden Verbindung hergestellt werden, in der R2 ein
Wasserstoffatom bedeutet. Durch Chlorierung des Amid-Stick
stoffatoms wird das entsprechende Zwischenprodukt der allge
meinen Formel XXXII
erhalten. Reagenzien und Verfahren zur N-Chlorierung von
Amiden sind bekannt. Typische Beispiele für diese Reagenzien
sind tert.-Butylhypochlorid, Natriumhypochlorid und Chlor.
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B.
einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder in einem zweipha
sigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser und Methylenchlorid,
in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat, erfol
gen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Tempe
raturen durchgeführt.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel
XXXII mit einem Alkoxylierungsmittel, beispielsweise einem
Alkalimetallalkoholat, liefert eine Verbindung der allgemei
nen Formel I, in der R2 einen Alkoxyrest darstellt, in Kom
bination mit seinem Enantiomer. Diese Umsetzung kann in
einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem polaren organi
schen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei niedri
gen Temperaturen durchgeführt werden.
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkoxyrest bedeu
tet, wird folgendermaßen durchgeführt:
Zunächst wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, in der die Gruppe R1NH eine Carbamatgruppe ist, z. B. der Rest R1 eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, alkoxyliert. Sodann wird in die 1-Stellung der erhaltenen Verbindung eine Sulfonsäure gruppe eingeführt. Die Chlorierung einer Verbindung der all gemeinen Formel IV nach den vorstehend beschriebenen Ver fahren zur Chlorierung der entsprechenden nicht-alkoxylierten Verbindungen zu den Verbindungen der allgemei nen Formel XXXII liefert ein Zwischenprodukt der allgemei nen Formel XXXIII).
Zunächst wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, in der die Gruppe R1NH eine Carbamatgruppe ist, z. B. der Rest R1 eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, alkoxyliert. Sodann wird in die 1-Stellung der erhaltenen Verbindung eine Sulfonsäure gruppe eingeführt. Die Chlorierung einer Verbindung der all gemeinen Formel IV nach den vorstehend beschriebenen Ver fahren zur Chlorierung der entsprechenden nicht-alkoxylierten Verbindungen zu den Verbindungen der allgemei nen Formel XXXII liefert ein Zwischenprodukt der allgemei nen Formel XXXIII).
Sodann wird auf die vorstehend für die Umwandlung der Ver
bindungen der allgemeinen Formel XXXII in eine Verbindung
der allgemeinen Formel I beschriebene Weise alkoxyliert und
anschließend wird das Produkt mit einem Reduktionsmittel,
wie Trimethylphosphit, behandelt. Auf diese Weise lassen
sich die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII in Zwi
schenprodukte der allgemeinen Formel XXXIV in Kombination
mit ihren Enantiomeren überführen.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren liefern Verbindun
gen der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkoxyrest
darstellt, als razemisches Gemisch. Gegebenenfalls kann das
Enantiomer mit der R-Konfiguration aus dem razemischen Ge
misch nach üblichen Methoden isoliert werden, z. B. durch
fraktionierende Umkristallisation eines geeigneten Salzes
mit einem optisch aktiven organischen Amin oder durch
Ionenpaar-Chromatographie unter Verwendung eines optisch
aktiven Kations.
Nachstehend wird die Herstellung bestimmter 3-Amino-β-lac
tam-1-sulfonsäuren auf fermentativem Wege erläutert.
Die Salze lassen sich durch Züchtung eines Stammes von
Chromobacterium violaceum SC 11 378 herstellen. Dieser Stamm
wurde bei der Americal Type Culture Collection unter der
Hinterlegungs-Nr. ATCC Nr. 31532 hinterlegt.
Selbstverständlich können auch Mutanten dieses Mikroorga
nismus verwendet werden, sofern der Stamm nach mutagener Be
handlung, beispielsweise mit Röntgenstrahlen, UV-Strahlen
oder N-Lost, noch EM5117 bildet.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 (ATCC Nr. 31532) kann
aus einer feuchten Erdprobe isoliert werden, die den
Mikroorganismus enthält. Zunächst wird die Bodenprobe auf
ein Medium folgender Zusammensetzung übertragen:
Erdextrakt | 400 ml |
destilliertes Wasser | 600 ml |
Hefeextrakt | 5,0 g |
Glucose | 10,0 g |
Agar | 17,5 g |
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und
20 Minuten in einem Autoklaven auf 121°C erhitzt. Nach 24
bis 72stündiger Inkubation bei 25°C werden aus dem beimpf
ten Medium Kolonien von Chromobacteriuin violaceum SC 11 378
isoliert. Diese Kolonien werden sodann auf einem Medium
folgender Zusammensetzung weiter gezüchtet:
Hefeextrakt | 1 g |
Rindfleischextrakt | 1 g |
NZ-Amin A | 2 g |
Glucose | 10 g |
Agar | 15 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt und
30 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 ist ein gram-negatives
Stäbchen, das häufig ausgenominen bei bipolarem Färben
Lipideinschlüsse zeigt. Es bewegt sich durch eine einzige
polare Geißel; gelegentlich sind laterale Geißeln kleine
rer Größe vorhanden.
Auf einem Nähragar bildet Chromobacterium violaceum
SC 11 378 violette Kolonien. Die Pigmentbildung verstärkt
sich auf Medien, die reich an Tryptophan und Hefeextrakt
sind. In Nährboullion bildet der Stamm einen violetten Ring
am Rand des Reagenzglases, jedoch keine zusammenfließende
Haut. Das violette Pigment ist löslich in Äthanol, jedoch
unlöslich in Wasser und Chloroform.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 ist mesophil, es vermehrt
sich in einem Temperaturbereich von 15 bis 37°C. Keine Ver
mehrung erfolgt bei 4°C oder oberhalb 37°C. Casein wird vom
Mikroorganismus, der Oxidase-positiv ist, stark hydroly
siert. Glucose, Fructose und Trehalose werden vergoren;
Methode von Hugh und Leifson, 1953. L.-Arabinose wird
weder fermentativ noch oxidativ verwertet. Der Stamm er
zeugt Blausäure. Die Aesculinhydrolyse ist negativ.
Die vorstehend beschriebenen wesentlichen Eigenschaften er
möglichen die Identifizierung des Mikroorganismus als
Chromobacterium violaceum, das verschieden ist von
Chromobacterium lividuin, der einzigen anderen Art der
Gattung Chromobacterium, die in der 8. Auflage von Bergey's
Manual of Determinative Bacteriology erwähnt ist, vgl. S. 356.
Es können auch weitere Stämme von Chromobacterium violaceum
zur Herstellung von EM5117 gezüchtet werden.
Zur Herstellung des Antibiotikums EM5117 wird Chromobac
terium violaceum SC 11 378 (ATCC Nr. 31532) bei etwa 25°C
unter submers-aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nähr
medium vermehrt, das assimilierbare Kohlenstoff- und
Stickstoffquellen enthält. Die Fermentation wird so lange
durchgeführt, bis das Kulturmedium eine erhebliche anti
biotische Aktivität aufweist. Dies erfordert gewöhnlich
etwa 18 bis 24, vorzugsweise etwa 20 Stunden.
Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe zentri
fugiert, um das Mycel abzutrennen. Das Mycel kann von der
Kulturbrühe auch durch Filtration entfernt werden. Da
nach wird der Überstand bzw. das Filtrat extrahiert. Vor
zugsweise wird die vom Mycel befreite Kulturflüssigkeit
bei einem pH-Wert von 5 durch Ionenpaar-Extraktion mit
Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid in Methylenchlorid ex
trahiert und hierauf in eine mit Essigsäure auf einen
pH-Wert von 5 eingestellte wäßrige Natriumjodidlösung
rückextrahiert. Hierauf wird die Natriumjodidlösung unter
vermindertem Druck eingeengt. Die verbleibende wäßrige Lö
sung kann mit Butanol gewaschen werden. Danach wird die
erhaltene wäßrige Lösung zur Trockene eingedampft. Der er
haltene Rückstand wird so gut wie möglich in Methanol ge
löst. Unlösliche Substanzen werden abzentrifugiert und
verworfen.
Die Reinigung des Antibiotikums kann durch Auflösen des
Methanolkonzentrats in einem 1 : 1-Gemisch von Wasser und
Methanol und Chromatographieren erfolgen, beispielsweise
durch Chromatographie an Sephadex G-10 mit dem gleichen Lö
sungsmittelgemisch. Nach dem Eluieren mit dem gleichen Lö
sungsmittelgemisch werden die aktiven Fraktionen vereinigt
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Metha
nol versetzt, und unlösliche Substanzen werden abfil
triert und verworfen.
Zur weiteren Reinigung wird die Methanollösung auf eine mit
DEAE-Cellulose gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit
einem linearen Gradienten einer wäßrigen Lösung vom
pH-Wert 5 eluiert, die von 0,0 molar, bis 0,1 molar an
Natriumphosphat
ist. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt, und konzentriert
und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Unlösliche Sub
stanzen werden abgetrennt und verworfen. Die Methanollö
sung wird eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird das Anti
biotikum EM5117 in Wasser gelöst und die Lösung auf eine
mit Sephadex LH-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird
mit Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden ver
einigt und konzentriert. Der Rückstand wird in Wasser ge
löst, und die wäßrige Lösung wird auf eine mit Diaion
HP-20AG gefüllte Säule gegeben, die mit Wasser eluiert wird.
Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und konzentriert.
Das Konzentrat wird in Wasser gelöst und auf eine mit
Dowex 50W-X2 in der Kaliumform gefüllte Säule gegeben, die
mit Wasser gewaschen wird. Das Eluat wird eingedampft. Es
hinterbleibt ein kristallines Material, nämlich ein ver
hältnismäßig reines Kaliumsalz von EM5117.
Andere Salze entsprechend der Salzform des in der letzten
Stufe verwendeten Ionenaustauscherharzes können ebenfalls
hergestellt werden.
Das Antibiotikum EM5210 und seine Salze kann durch Fermenta
tion der verschiedensten Sssigsäurebakterien hergestellt
werden.
Der Mikroorganismus der Art Gluconobacter SC 11 435 kann
zur Herstellung des Antibiotikums EM5210 dienen. Dieser
Stamm wurde bei der American Type Culture Collection,
Rockville, Maryland, unter der Hinterlegungs-Nr. ATCC
Nr. 31581 hinterlegt. Das Antibiotikum kann auch mittels
Mutanten dieses Stammes hergestellt werden, die beispiels
weise durch Behandlung mit Röntgenstrahlen, UV-Licht oder
Stickstoff-Lost erhalten worden sind.
Die Gluconobacter-Art SC 11 435 ATCC Nr. 31581 kann aus ge
mahlenem Moos isoliert werden, das den Mikroorganismus
enthält. Zunächst wird das gemahlene Moos 7 Tage bei 25°C
in 10prozentiger wäßriger Pectinlösung vom pH-Wert 2,3
inkubiert. Hierauf wird der Mikroorganismus auf ein Medium
überimpft, das folgende Zusammensetzung hat:
Extrakt von Spartina patens Gras*) | 400 ml |
destilliertes Wasser | 600 ml |
Hefeextrakt | 5 g |
Glucose | 10 g |
rohes Schuppenagar | 17,5 g |
*) Der Extrakt von Spartina Patens Gras wird folgendermaßen
hergestellt:
500 g zerkleinertes getrocknetes Gras werden mit 3 Liter Leitungswasser versetzt, aufgekocht, 30 Minuten nahe am Siedepunkt erhitzt.
500 g zerkleinertes getrocknetes Gras werden mit 3 Liter Leitungswasser versetzt, aufgekocht, 30 Minuten nahe am Siedepunkt erhitzt.
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und
20 Minuten in einem Autoklaven auf 121°C erhitzt. Nach et
wa 8stündigem Inkubieren bei 25°C werden Kolonien der
Gluconobacter Art SC 11 435 aus der beimpften, mit Pectin
angereicherten Lösung isoliert. Die isolierten Kolonien
werden sodann in einem Medium folgender Zusammensetzung
vermehrt:
Hefeextrakt | 1 g |
Rindfleischextrakt | 1 g |
NZ-Amin A | 2 g |
Glucose | 10 g |
Agar | 15 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter. |
Das Medium wird auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt und
30 Minuten bei 121°C in einem Autoklaven sterilisiert.
Die Gluconobacter-Art SC 11 435 ist ein pleomorphes,
gram-negatives Stäbchen, das 1 bis 3 polare Geißeln aufweist.
Es ist obligat aerob, katalasepositiv und oxidativ. Es
unterscheidet sich von Pseudomonas dadurch, daß es
cytochromoxidase-negativ und tolerant gegenüber extrem
sauren Bedingungen ist. Diese Eigenschaften sind ein Indiz
dafür, daß der Mikroorganismus näher verwandt zu den Essig
säurebakterien ist als zu den echten Pseudomonaden.
Auf BBL Trypticase-Sojaagar vermehrt sich die Gluconobacter-Art
SC 11 435 als ein Gemisch von rauhen und glatten
Kolonietypen. Der rauhe Typ scheidet ein schwach gelbes lös
liches Pigment aus, während der glatte Typ schleimartig und
pigmentlos ist. Die Unterscheidung zwischen den beiden Ty
pen wird beeinflußt durch das Nährmedium, die Temperatur und
die Lagerungsbedingungen. Die Aktivität des Antibiotikums
EM5210 neigt zur Abnahme in Kulturen, in denen die rauhe
Komponente überwiegt.
Auf BBL Wart-Agar vom pH-Wert 4,8 vermehrt sich die Gluco
nobacter-Art SC 11 435 sehr stark in Form von aufgehäuf
ten, mucoiden schleimigen Kolonien. Ähnliches Wachstum wird
auf Malz-Hefeextrakt-Agar (jeweils 1%) erhalten, der auf
einen pH-Wert von 4,5 eingestellt ist.
In einem Medium mit 1% Hefeextrakt, 10% Glucose, 3%
Calciumcarbonat und 2,5% Agar bildet sich aus der Glucose
soviel Säure, daß eine durchsichtige Zone um die Kolonie
gebildet wird, was auf die Auflösung des Calciumcarbonats
hinweist. Dies ist ein charakteristisches Merkmal für
Acetobacter- und Gluconobacterarten.
Bei der Vermehrung der Gluconobacterart SC 11 435 bildet
sich
- (a) auf Hefeextrakt-Glycerin- und Hefeextrakt-Calciumlactat-Agar platten ein braunes lösliches Pigment;
- (b) in Gegenwart von Glucose, Fructose, Galactose, Mannose, Xylose, Mannit und Arabinose bildet sich Säure. Keine Vermehrung oder Säurebildung erfolgt in Gegenwart von Rhamnose, Lactose, Sucrose oder Maltose, wenn diese Zucker Hugh- und Leifson's-Nährmedium einverleibt werden.
Die Bildung des Antibiotikums EM5210 auf fermentativem Wege
ist nicht auf die Gluconobacter-Spezies SC 11 435 be
schränkt, sondern ist ziemlich verbreitet bei den Essig
säurebakterien. Es können folgende Stämme zur Herstellung
des Antibiotikums verwendet werden:
Acetobacter pasteurianus subsp. pasteurianum ATCC Nr. 6033;
Acetobacter aceti subsp. aceti ATCC Nr. 15973;
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC Nr. 19357;
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC Nr. 23773;
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC Nr. 15178;
Acetobacter aceti subsp. liquefaciens ATCC Nr. 23751;
Acetobacter peroxydans ATCC Nr. 12874;
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC Nr. 19441;
Acetobacter sp. ATCC Nr. 21780 und
Gluconobacter oxydans subsp. industrius ATCC Nr. 11894.
Acetobacter pasteurianus subsp. pasteurianum ATCC Nr. 6033;
Acetobacter aceti subsp. aceti ATCC Nr. 15973;
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC Nr. 19357;
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC Nr. 23773;
Gluconobacter oxydans subsp. oxydans ATCC Nr. 15178;
Acetobacter aceti subsp. liquefaciens ATCC Nr. 23751;
Acetobacter peroxydans ATCC Nr. 12874;
Gluconobacter oxydans subsp. suboxydans ATCC Nr. 19441;
Acetobacter sp. ATCC Nr. 21780 und
Gluconobacter oxydans subsp. industrius ATCC Nr. 11894.
Das Antibiotikum EM5210 kann folgendermaßen hergestellt
werden:
Gluconobacter-Art SC 11 435 (ATCC Nr. 31581) oder einer der anderen vorstehend aufgeführten Mikroorganismen wird bei etwa 25°C unter submers-aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium vermehrt, das assimilierbare Kohlen stoff- und Stickstoffquellen enthält. Die Fermentation wird so lange durchgeführt, bis das Medium eine erhebliche antibiotische Aktivität aufweist. Dies erfordert im all gemeinen 16 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden.
Gluconobacter-Art SC 11 435 (ATCC Nr. 31581) oder einer der anderen vorstehend aufgeführten Mikroorganismen wird bei etwa 25°C unter submers-aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium vermehrt, das assimilierbare Kohlen stoff- und Stickstoffquellen enthält. Die Fermentation wird so lange durchgeführt, bis das Medium eine erhebliche antibiotische Aktivität aufweist. Dies erfordert im all gemeinen 16 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 20 Stunden.
Nach beendeter Fermentation wird die Kulturflüssigkeit zur
Abtrennung der Bakterien zentrifugiert. Der Überstand
wird auf einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und das Anti
biotikum an einem Anionenaustauscherharz, wie Dowex 1-X2
adsorbiert. Hierauf wird das Antibiotikum aus dem Austau
scherharz mit einer wäßrigen Kochsalzlösung bei einem
pH-Wert von etwa 4 eluiert. Das Eluat wird eingedampft und
der Rückstand auf eine mit Aktivkohle gefüllte Säule ge
geben. Danach wird das Antibiotikum EM5210 mit einem 1 : 1-Ge
misch von Wasser und Methanol eluiert. Die aktiven Frak
tionen werden aufgefangen, vereinigt und eingedampft.
Hierauf wird der Rückstand auf eine mit einem Anionenaus
tauscher, z. B. Dowex 1-X2, gefüllte Säule gegeben und mit
einem auf einen pH-Wert von 4 gepufferten Natriumchlorid-Gra
dienten eluiert. Die aktiven Fraktionen werden ver
einigt, eingedampft und an einem macroretikulären Styrol-Di
vinylbenzol-Copolymerisat Diaion HP20AG in einer
Säule entsalzt. Die aktiven Fraktionen werden mit Wasser
eluiert. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet.
Es hinterbleibt das Natriumsalz des Antibiotikums EM5210.
Andere Salze können durch Verwendung eines anderen Salzes
zum Eluieren des an den Ionenaustauscher gebundenen
Antibiotikums hergestellt werden. Bei Verwendung von
Kaliumchlorid wird das Kaliumsalz erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Raney-Nickel wird mehrere Stunden mit Wasser gewaschen.
Die Waschlösungen werden jeweils dekantiert. Das Waschen
wird so lange fortgesetzt, bis der pH-Wert des Wassers
7,6 beträgt. Hierzu ist das 5- bis 6-fache Volumen des
Raney-Nickels erforderlich.
54 g (90 ml) Raney-Nickel werden mit einer Lösung von
9,0 g Penicillin G Natriumsalz in 500 ml Wasser versetzt.
Das Reaktionsgefäß ist mit einem Rückflußkühler ausge
rüstet und wird in ein Ölbad bei 155°C eingetaucht. Das
Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird der Kolbeninhalt langsam in einem Eiswasserbad ab
gekühlt und das Raney-Nickel durch Kieselgur abfiltriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 3 eingestellt und die wäßrige Lösung auf etwa
150 ml eingedampft und dann abgekühlt. Beim Anreiben
kristallisiert die ölige Schicht. Nach dem Waschen mit
Wasser und 3stündigem Troc 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003104145 00004 99880knen bei 50°C unter verminder
tem Druck werden 3,83 g der Titelverbindung erhalten.
Durch eine Suspension von 608 mg (2 mMol) der in (A) erhal
tenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird
unter Rühren 15 Minuten Stickstoff hindurchgeleitet. Zum
Auflösen der gesamten Säure wird das Reaktionsgefäß eini
ge Minuten in ein 40 bis 45°C heißes Wasserbad eingetaucht.
Danach wird das Wasserbad entfernt, und es werden 132 mg
(1 mMol) gepulvertes Kupfer(II)-acetat-monohydrat sowie
nach 1minütigem Rühren 886 mg (2 mMol) Bleitetraacetat ein
getragen. Das Gemisch wird sodann 20 Minuten bei Raumtem
peratur gerührt. Hierauf wird die Acetonitrillösung von der
Fällung dekantiert. Die Feststoffe werden mit Äthylacetat
gewaschen. Die Acetonitrillösung und die Äthylacetatlösung
werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser aufgenom
men. Die Äthylacetatlösung wird nacheinander dreimal mit
Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung vom pH-Wert 7 und
Wasser gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 515 mg
der Titelverbindung als Rückstand erhalten, der ohne wei
tere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Eine Lösung von 911 mg (2,86 mMol) der in (B) erhaltenen
Verbindung in 21 ml Methanol wird mit 3,5 ml Wasser und
danach mit 383 mg (2,86 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Das
Gemisch wird 1 Minute unter Stickstoff als Schutzgas ge
rührt. Sodann werden 160 mg (4,30 mMol) Natriumborhydrid
eingetragen. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtempera
tur gerührt. Danach wird das Diethanol unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat auf
genommen, das eine geringe Menge Wasser enthält. Das Ge
misch wird auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Die
Äthylacetatlösung wird bei einem pH-Wert von 7,0 mit einer
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung sowie anschließend mit
einer geringen Menge Wasser gewaschen. Schließlich wird sie
über Natriumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Es
werden 493 mg Rohprodukt erhalten. Nach Zugabe von wenig
Äthylacetat werden 250 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung
in kristalliner Form erhalten. Weitere Mengen des Produkts
können durch Kristallisation oder Chromatographie erhalten
werden.
Eine Lösung von 251 mg (1,23 mMol) der in (C) erhaltenen Ver
bindung, in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 2 ml was
serfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutz
gas bei Raumtemperatur mit 215 mg (1,35 mMol) Pyridin-Schwe
feltrioxidkomplex unter Rühren versetzt. Danach wird das
Gemisch noch weitere 3 Stunden gerührt. Hierauf werden die
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und
der Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und
Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird mit 2 n Natronlauge
auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Me
thylenchlorid gewaschen, sodann filtriert und das Filtrat
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Methanol
gerührt. Danach wird das entstandene Kaliumsulfat abfiltriert.
Das Filtrat wird eingedampft und der erhaltene Rückstand mit
10 bis 15 ml Methanol verrührt. Der erhaltene Feststoff wird
abfiltriert. Es werden 49 mg der Titelverbindung vom F. 189°C
(Zers.) erhalten.
C11H11N2O5SK:
berechnet:
C 40,99; H 3,44; N 8,69; S 9,93;
gefunden:
C 45,96; H 3,83; N 9,86; S 8,99.
C11H11N2O5SK:
berechnet:
C 40,99; H 3,44; N 8,69; S 9,93;
gefunden:
C 45,96; H 3,83; N 9,86; S 8,99.
Die Verbindung hat die gleichen spektralen Eigenschaften wie
das nach Methode II erhaltene Produkt.
Eine Lösung von 660 mg Kaliumsalz der (S)-2-Oxo-3-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(vgl. Beispiel 3) in 13 ml Wasser wird mit 200 mg 10prozen
tigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 Stunden in
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat mit dem gleichen Volumen Aceton
verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Innerhalb 30 Minu
ten werden 8 Anteile von jeweils 40 µl Phenylacetylchlorid
sowie 10prozentige Kaliumbicarbonatlösung zugegeben. Der
pH-Wert wird zwischen 5,2 und 5,8 gehalten. Nach 40 Minuten
wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck einge
dampft und danach auf eine mit 200 ml HP-20 gefüllte Säule
gegeben. Danach wird mit Wasser und hierauf mit einem
9 : 1-Gemisch von Wasser und Aceton eluiert. Das Eluat wird einge
dampft. Es werden 160 mg Rohprodukt erhalten. Das Produkt
wird der Dünnschichtchromatographie unterworfen, und die
Rydon-positiven Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol
und Diäthyläther werden 101 mg der Titelverbindung vom
F. 210°C (Zers.) erhalten.
C11H11N2O5SK.0,5 H2O:
berechnet:
C 39,86; H 3,65; N 8,45; S 9,68; K 11,80;
gefunden:
C 40,01; H 3,37; N 8,59; S 9,59; K 11,98.
NMR(D20) 3,66 (s, 3), 3,67 (d von d, /= 6,4), 3,90 (t, /=/), 4,90 (d von d, /=6,4), 7,36 ppm (m.5).
C11H11N2O5SK.0,5 H2O:
berechnet:
C 39,86; H 3,65; N 8,45; S 9,68; K 11,80;
gefunden:
C 40,01; H 3,37; N 8,59; S 9,59; K 11,98.
NMR(D20) 3,66 (s, 3), 3,67 (d von d, /= 6,4), 3,90 (t, /=/), 4,90 (d von d, /=6,4), 7,36 ppm (m.5).
Eine Lösung von 121 mg (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6 A) in 3 ml was
serfreiem Methylenchlorid wird mit 40 mg Phenylessigsäure
sowie 61 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch
wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der
entstandene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Hierauf wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der erhaltene Rückstand in Aceton aufgenommen. Die
Acetonlösung wird filtriert und die Titelverbindung durch
Zusatz von 5 ml mit Kaliumjodid gesättigtem Aceton ausge
fällt. Der Überstand wird dekantiert und der Rückstand drei
mal mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 48 mg
Produkt erhalten, das in seine spektralen Eigenschaften
übereinstimmt mit den Produkten der Methode I und II.
Eine Lösung von 2,83 g Pyridinsalz der (S)-2-Oxo-3-[[(phe
nylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure (vgl.
Beispiel 2) in 36 ml Wasser wird mit 707,5 mg 10prozenti
gem Palladium-auf-Kohlenstoff in Wasserstoffatmosphäre ge
rührt. Nach 2 Stunden sind 175 ml Wasserstoff aufgenommen.
Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
auf 0°C abgekühlt und mit 46 ml Aceton verdünnt. Anfängli
cher pH-Wert 4,25, eingestellt auf einen pH-Wert von 6,7 mit
kalter 10prozentiger Kaliumbicarbonatlösung. Sodann wird
eine Lösung von 2,4 ml Phenylacetylchlorid in 10 ml Aceton
innerhalb 15 Minuten eingetropft. Der pH-Wert wird durch
gleichzeitige Zugabe kalter 10prozentiger Kaliumbicarbonat
lösung auf 5,2 bis 5,8 eingestellt. Nach 45 Minuten wird
die Aufschlämmung mit 93 ml 0,5 molarer Kaliumphosphatlö
sung vom pH-Wert 4,2 verdünnt und zur Abtrennung des Acetons
eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
werden vereinigt und auf eine 450 ml HP-20 Säule aufgesetzt.
Die Säule wird mit 1 Liter 0,5 molarer Kaliumphosphatlö
sung (pH-Wert 4,2), 1 Liter Wasser und danach mit 2,5 Liter
eines 9 : 1-Gemisches von Wasser und Aceton eluiert. Es
werden 1,285 g der Titelverbindung in den Fraktionen 14
bis 19 erhalten. Die Fraktionen 1 bis 15 hatten ein Volumen
von 200 ml, die Fraktionen 16 bis 21 von 100 ml. Die spektra
len Werte stimmen überein mit den nach den vorstehenden
Methoden erhaltenen Produkt.
Eine Aufschlämmung von 12,98 g (0,06 Mol) 6-Aminopenicillan
säure in 140 ml Wasser, das 5,18 g Natriumbicarbonat enthält,
und etwa 10 Minuten gerührt worden war, ohne das vollstän
dige Lösung eintritt, wird rasch zu einer kräftig gerühr
ten Suspension von 260 ml (130 g) Raney-Nickel in einem
70°C heißem Ölbad gegeben. Das Raney-Nickel wurde mit Was
ser auf einen pH-Wert von 8,0 gewaschen. Nach 15 Minuten
wird die Aufschlämmung abgekühlt, filtriert und das
Filtrat mit 5,18 g Natriumbicarbonat sowie einer Lösung von
11,94 g (0,07 Mol) Chlorameisensäurebenzylester in 12 ml
Aceton versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf einen
pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extra
hiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft
und in einem Gemisch aus Diäthyläther und Hexan digeriert.
Es werden insgesamt 6,33 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 6,83 g (0,0213 mol) der in (A) erhaltenen
Verbindung in 213 ml Acetonitril wird mit 1,95 g (0,0107
Mol) Kupfer(II)-acetat-monohydrat und 9,5 g (0,0213 Mol)
Bleitetraacetat versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung
wird in einem 65°C heißen Ölbad erwärmt und gerührt, wobei
Stickstoff durch die Aufschlämmung geleitet wird, bis die
Ausgangsverbindung verbraucht ist. Danach wird die Auf
schlämmung filtriert, und die Feststoffe werden mit Äthyl
acetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden
vereinigt und unter verminderten Druck eingedanpft.
Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Äthylacetat
und 100 ml Wasser aufgenommen und auf einen pH-Wert von 7
eingestellt. Danach wird die Äthylacetatphase abgetrennt,
getrocknet und eingedampft. Es werden 6,230 g der Titelver
bindung erhalten.
Eine Lösung von 3,12 g (0,0093 Mol) der in (B) erhaltenen
Verbindung im 70 ml Methanol und 7 ml Wasser wird auf
-15°C abgekühlt und mit 1,33 g Kaliumcarbonat sowie 349 mg
Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei -15° bis
0°C berührt. Nach beendeter Umsetzung (nach etwa 2 Stunden)
wird das Gemisch mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 7
eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das
Konzentrat wird auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt, mit
Kochsalz gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermin
derten Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit
Material aus einem ähnlichen Versuch vereinigt und mit
Diäthyläther digeriert. Es werden 3,30 g der Titelverbin
dung erhalten.
Eine Lösung von 440 mg (0,002 mMol) der in (C) erhaltenen
Verbindung in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2 ml was
serfreiem Dimethylformamid wird 2 Stunden unter Stickstoff
als Schutzgas mit 350 mg (0,0022 Mol) Pyridin-Schwefeltri
oxidkomplex gerührt. Danach wird die Hauptmenge des Lösungs
mittels unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand mit Äthylacetat digeriert. Es werden 758 mg eines
Feststoffs erhalten, der zur Hauptsache aus der Titelver
bindung besteht.
NMR (D20-CD30D) 3,63 (1H, d von d, /=6,4), 3,90 (1H, t, /=6), 4,85 (1H, d von d, /=6,4), 5,10 (2H, S), 7,27 (5H, S), 8-0-9,0 ppm (m's 5H).
NMR (D20-CD30D) 3,63 (1H, d von d, /=6,4), 3,90 (1H, t, /=6), 4,85 (1H, d von d, /=6,4), 5,10 (2H, S), 7,27 (5H, S), 8-0-9,0 ppm (m's 5H).
7,9 g wasserfreies Pyridin werden unter Rühren und unter
Stickstoff als Schutzgas mit 18,87 g Chlorsulfonyltrime
thylsilylester tropfenweise bei -20°C versetzt. Nach be
endeter Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei Raum
temperatur gerührt. Hierauf wird das Trimethylchlorsilan
unter vermindertem Druck abdestilliert. Danach wird eine
Lösung von 20 g des gemäß Methode I, Stufe (C) erhaltenen
Azetidinons in 120 ml Dimethylformamid und 120 ml Methylen
chlorid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 1/2 Stun
den bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungs
mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige
Rückstand durch Zusatz von Äthylacetat zur Kristallisa
tion gebracht. Es werden 31 g der Titelverbindung erhal
ten. Die NMR-Werte sind identisch mit der des Produkts von
Methode I.
135 mg Pyridinsalz der (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-car
bonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure (vgl. Beispiel 2) wer
den in 2 ml einer 0,5 molaren Lösung von einbasischem Ka
liumphosphat (eingestellt auf pH 5,5 mit 2 n Kalilauge)
gelöst und auf eine 25 ml HB-20 AG-Säule gegeben. Die Säule
wird mit 100 ml der Pufferlösung, 200 ml Wasser sowie
100 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Aceton und Wasser eluiert.
Die Fraktionen 14 und 15 (25 ml) sind stark Rydon-positiv.
Nach dem Eindampfen werden 80 mg Produkt erhalten, das zur
Hauptsache aus der Titelverbindung besteht. Die spektralen
Daten sind identisch mit den auf die nachstehend beschrie
bene Methode erhaltenen Produkt.
600 mg Pyridinsalz der (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbo
nyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure (vgl. Beispiel 2) werden
in 2 ml Wasser gelöst und mit 15 ml eines einbasischen
Kaliumphosphatpuffers vom pH-Wert 5,5 vermischt. Es bildet
sich eine Fällung. Die Aufschlämmung wird auf 0°C abge
kühlt, abfiltriert und mit kalter Pufferlösung, kaltem
50prozentigem Äthanol, reinem Athanol und Diäthyläther ge
waschen. Es werden 370 mg der Titelverbindung erhalten, die
aufgrund der Analyse überschüssige Kaliumionen enthält.
Eine Lösung von 280 mg des Salzes in 10 ml Wasser wird auf
eine mit 100 ml HP-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule
wird mit 200 ml Wasser und sodann mit einem 9 : 1-Gemisch
von Wasser und Aceton eluiert. Es werden Fraktionen von
jeweils 50 ml aufgefangen. Durch Eindampfen der 7. Fraktion
wird ein Feststoff erhalten, der mit Aceton digeriert, ab
filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Es
werden 164 mg der Titelverbindung vom F. 193 bis 196°C er
halten.
C11H11N2O6SK.0,5 H2O;
berechnet:
C 38,02; H 3,48; N 8,06; S 9,23; K 11,25;
gefunden:
C 38,19; H 3,24; N 8,15; S 9,12; K 11,53.
NMR(D20) 3,69 (1H, d von d, /=6,4), 3,91 (1H, t, /=6), 4,76 (1H, m), 5,16 (2H, S), 7,43 ppm (5H, S).
C11H11N2O6SK.0,5 H2O;
berechnet:
C 38,02; H 3,48; N 8,06; S 9,23; K 11,25;
gefunden:
C 38,19; H 3,24; N 8,15; S 9,12; K 11,53.
NMR(D20) 3,69 (1H, d von d, /=6,4), 3,91 (1H, t, /=6), 4,76 (1H, m), 5,16 (2H, S), 7,43 ppm (5H, S).
20,0 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäurephenylester
(vgl. Beispiel 2C) werden in 200 ml Acetonitril suspendiert
und mit 25,3 g (26,1 ml) Monotrimethylsilyltrifluoracet
amid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf
50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad auf 0°C
werden 17,2 g Trimethylsilylchlorsulfonat eingetropft und
die Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hier
auf wird die Lösung mit einer Lösung von 24,2 g Kaliumäthyl
hexanoat in 100 ml Butanol versetzt und eine weitere Stunde
gerührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird in 1 Liter was
serfreiem Diäthyläther gegossen und die entstandene Fällung
abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Die
Verbindung wird in 500 ml Wasser aufgelöst und in die Lö
sung mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 einge
stellt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und das
Filtrat wird gefriergetrocknet. Es werden 19,4 g Rohpro
dukt erhalten. Die Verbindung enthält geringe Mengen
Kaliumchlorid, das durch Chromatographie abgetrennt wird.
Die spektralen Daten der Verbindung sind identisch mit den
Daten des Produkts, das gemäß Methode II erhalten wird.
34,3 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-aze
tidinsulfonsäure-pyridinsalz (1 : 1) (vgl. Beispiel 2)
werden in 800 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktiv
kohle geklärt, sodann mit einer Lösung von 30,7 g Tetra
butylammoniumhydrogensulfat in 80 ml Wasser versetzt und
der pH-Wert mit 1 n Kalilauge auf 5,5 eingestellt. Sodann
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt,
bis das Volumen etwa 200 ml beträgt. Das ausgefällte Tetra
butylammoniumsalz wird abfiltriert und unter vermindertem
Druck getrocknet. Die Verbindung kann als Wasser umkristal
lisiert oder in Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert
und durch Zusatz von Diäthyläther zum Filtrat die Verbin
dung ausgefällt werden. Ausbeute 34,3 g der Titelverbin
dung vom F. 108 bis 110°C.
20,2 g (S)-2-Oxo-3-(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]aze
tidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1 : 1) (vgl. Beispiel 3)
werden in 500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert
und das Filtrat mit eIner Lösung von 20,3 g Tetrabutyl
ammoniumhydrogensulfat in 100 ml Wasser versetzt. Die
Lösung wird mit 1 n Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5
eingestellt. Sodann wird die Lösung unter vermindertem
Druck auf etwa 100 ml eingedampft und das ausgefällte
Tetrabutylammoniumsalz abfiltriert. Die Verbindung wird in
30 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung filtriert und
das Filtrat mit Diäthyläther versetzt. Die Titelverbindung
wird ausgefällt und abfiltriert. Ausbeute 21 g vom
F. 109 bis 111°C.
3 g (S)-(2-Oxo-3-azetidinyl)-carbaminsäure-phenylmethyl
ester (vgl. Beispiel 2C) in 100 ml Methanol werden mit
1 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Nach
Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene ein
gedampft. Beim Stehen kristallisiert die Titelverbindung
aus. Ausbeute 1,1 g.
3,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in 100 ml
Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abge
kühlt, mit 4,5 g N-Methylmorpholin und sodann tropfenweise
mit einer Lösung von 10,8 g α-(Chlorcarbonyl)-phenylessig
säure-phenylmethylester in 50 ml Acetonitril unter Rühren
versetzt. Danach wird das Gemisch noch weitere 16 Stunden
bei 5°C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter ver
mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml
Wasser versetzt. Die erhaltene wäßrige Suspension wird zwei
mal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumbicarbo
natlösung, 2 n Phosphorsäure und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene einge
dampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat und
Petroläther umkristallisiert. Es werden 8,7 g der Titelver
bindung vom F. 164 bis 166°C erhalten.
6,9 g der in (B) erhaltenen Verbindung werden in 150 ml
Acetonitril suspendiert. Nach Zusatz von 5,7 g Monotri
methylsilyltrifluoracetamid wird die Lösung 30 Minuten
unter Rühren auf 50°C erhitzt. Danach wird die Lösung auf
0°C abgekühlt und tropfenweise mit 3,9 g Trimethylsilyl
chlorsulfonat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Ge
misch weitere 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf 20°C wird eine Lösung von 7,6 g Kaliumäthylhexanoat
in 10 ml Butanol zugegeben und das Gemisch weitere 30 Minu
ten gerührt. Sodann werden 300 ml Diäthyläther zugegeben.
Die Titelverbindung fällt aus und wird abfiltriert. Das
Rohprodukt wird mit 100 ml wasserfreiem Acetonitril 30 Minu
ten verrührt und danach abfiltriert. Es werden 4,5 g der
Titelverbindung vom F. 118 bis 120°C erhalten. Durch wei
tere chromatographische Reinigung des Rohprodukts an
HP-20 und anschließendes Gefriertrocknen wird die reine
Verbindung vom F. 188 bis 190°C erhalten.
(S)-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azeti
dinsulfonsäure-Kaliumsalz
2 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 4)
werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1 g 10prozen
tigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und etwa 30 Minu
ten hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und
die Lösung eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung
als Öl.
NMR (CDCl3) 3,82 (1H, t, =5,5), 4,05 (d. 1H, d von d, =5,5, 2,5 cps).
NMR (CDCl3) 3,82 (1H, t, =5,5), 4,05 (d. 1H, d von d, =5,5, 2,5 cps).
2,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung, 0,5 g 2-Amino-4-thia
zolylessigsäure und 0,4 g Hydroxybenzotriazol werden
in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 0°C gerührt
und tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Dicyclohexyl
carbodiimid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach been
deter Zugabe wird das Gemisch weitere 12 Stunden bei 20°C
gerührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexyl
harnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lö
sung von Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton 15 Mi
nuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 200 ml
Dimethyläther wird die ausgefällte Titelverbindung ab
filtriert, getrocknet und an einer mit 300 ml HP-20 ge
füllten Säule chromatographisch gereinigt. Die Säule wird
mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden
850 mg der Titelverbindung vom F. <300°C erhalten.
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6 A) in 100 ml Dimethylforma
mid werden mit 2 ml Propylenoxid versetzt und auf 0°C ab
gekühlt. Sodann wird unter Rühren eine Lösung von O-For
mylmandelsäurechlorid in 10 ml Acetonitril eingetropft.
Die Temperatur wird 1 Stunde bei 0°C gehalten. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung von 2 g Kalium
perfluorbutansulfonat in 15 ml Aceton versetzt. Nach Zu
satz von 200 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung
kristallin aus und wird abfiltriert. Ausbeute 1,5 g.
Das Produkt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt.
F. 180 bis 185°C (Zers.).
F. 180 bis 185°C (Zers.).
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von D-O-Formyl
mandelsäurechlorid wird die Titelverbindung erhalten, die
nach dem Gefriertrocknen bei 120 bis 125°C schmilzt.
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von L-O-Formyl
mandelsäurechlorid wird die Titelverbindung erhalten, die
1 Mol Wasser enthält; F. 203 bis 205°C. Nach sorgfältigem
Trocknen schmilzt die Verbindung bei 228 bis 230°C.
1,5 (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 100 ml Dimethylforma
mid werden mit 2 ml Propylenoxid versetzt und auf 0°C ab
gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 0,8 g
Caprylsäurechlorid in 20 ml wasserfreiem Aceton einge
tropft. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Hier
auf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
destilliert und der ölige Rückstand mit 2 g Kaliumper
fluorbutansulfonat in 15 ml Aceton behandelt. Danach wird
das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der er
haltene Rückstand wird in 5 ml Wasser aufgenommen und an
300 ml HP-20 chromatographiert. Es wird ein 9 : 1-Gemisch
von Wasser und Aceton zum Eluieren verwendet. Das Eluat
wird eingedampft und gefriergetrocknet. Es werden 0,9 g
der Titelverbindung vom F. 173 bis 180°C erhalten.
0,8 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 30 ml Dimethylforma
mid werden mit 0,9 g (Z)-2-Amino-α-[[(hydroxy-(phenyl-meth
oxy)-phosphinyl]-methoxy]-imino]-4-thiazolylessigsäu
re, 0,3 g Hydroxybenzotriazol und 0,7 g Dicyclohexylcar
bodiimid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der ölige Rückstand wird mit einer äquiva
lenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml Aceton
behandelt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und an
HP-20 chromatographisch gereinigt. Wasser wird zum Eluieren
verwendet. Nach dem Eindampfen des Eluats werden 500 mg der
Titelverbindung vom F. 210 bis 215°C (Zers.) erhalten.
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6 A in 100 ml Dimethylformamid
werden mit 0,6 g Hydroxybenzotriazol, 1,3 g Dicyclohexyl
carbodiimid und 0,8 g (Z)-2-Amino-d-(äthoxyimino)-4-thia
zolylessigsäure versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und
der Rückstand in 30 ml Aceton aufgenonmmen. Der auskristalli
sierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat
mit einer Lösung von 2 g Kaliumperfluorbutansulfonat in
20 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von 200 ml Diäthyläther
fällt die Titelverbindung aus. Die Fällung wird abfiltriert
und getrocknet. Das Produkt wird an HP-20 chromatographisch
gereinigt. Wasser wird zum Eluieren verwendet. Das Eluat
wird eingedampft. Es werden 1,1 g der Titelverbindung vom
F. 180 bis 185°C (Zers. erhalten.
Beispiel 12 wird mit (E)-2-Amino-α-(äthoxyimino)-4-thia
zolylessigsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung er
halten, die nach dem Gefriertrocknen bei 160 bis 170°C
schmilzt.
Beispiel 12 wird mit (Z)-2-Amino-α-[(2,2,2-trifluoräthoxy)-imi
no]-4-thiazolessigsäure wiederholt. Es wird die Titelver
bindung erhalten, die nach dem Gefriertrocknen bei 160 bis
170°C schmilzt.
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem
Dimethylformamid werden mit 4 ml Propylenoxid und unter
Rühren auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine
Lösung von 0,5 g Propionsäurechlorid in 10 ml Acetonitril
eingetropft und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der ölige Rückstand mit einer äquivalenten Menge
Kaliumperfluorbutansulfonat in 5 ml Aceton behandelt. Nach
Zusatz von Diäthyläther kristallisiert die Titelverbindung
aus und wird abfiltriert. Es werden 0,8 g Produkt erhalten,
das nach dem Gefriertrocknen bei 135 bis 140°C schmilzt.
4 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azeti
dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 4) wer
den in 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und mit
1 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Die
Hydrierung ist nach 2 1/2 Stunden beendet. Hierauf wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 2 ml Propylen
oxid versetzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird eine Lösung von
0,5 g Propionsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Diäthylen
glykoldimethylester unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minu
ten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil
liert und der ölige Rückstand mit einer äquivalenten Menge
Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt. Da
nach wird das Gemisch mit Diäthyläther versetzt. Die Titel
verbindung kristallisiert aus und wird abfiltriert. Nach dem
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Aceton
werden 0,9 g Produkt vom F. 156 bis 160°C (Zers.) erhalten.
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Di
methylformamid werden mit 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid,
0,5 g Hydroxybenzotriazol und 0,6 g Mandelsäure versetzt
und etwa 16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in
20 ml Aceton gelöst. Der auskristallisierte Dicyclohexyl
harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit einer äquiva
lenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zu
satz von Diäthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird
abfiltriert. Es werden 1,4 g Rohprodukt erhalten. Nach dem
Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung bei
138 bis 140°C.
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) und 0,72 g [(Cyanometh
yl)-thio]-essigsäure werden in 70 ml Acetonitril gelöst und
tropfenweise mit einer Lösung von 1,04 g Dicyclohexylcarbo
diimid in Acetonitril versetzt. Danach wird das Gemisch
16 Stunden bei 0°C gerührt. Hierauf wird der auskristalli
sierte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat einge
dampft und der ölige Rückstand in Aceton aufgenommen. Nach
Zusatz einer gesättigten Lösung von Kaliumjodid in Aceton
fällt die Titelverbindung aus. Es werden 1,1 g Produkt vom
F. 150 bis 155°C erhalten.
Eine Lösung von 0,005 Mol (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in
70 ml Dimethylformamid wird mit 0,77 g 1H-Tetrazol-1-es
sigsäure sowie einer Lösung von 1,13 g Dicyclohexylcarbo
diimid in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird
etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
ölige Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst und mit einer
Lösung von 0,006 Mol Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton
versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther fällt die Titelver
bindung aus. Es werden 1,5 g vom F. 170 bis 175°C (Zers.)
erhalten.
Beispiel 18 wird mit 2H-Tetrazol-2-essigsäure wiederholt.
Es wird die Titelverbindung vom F. 175 bis 177°C (Zers.)
erhalten.
Beispiel 18 wird mit 2-Thiophenessigsäure wiederholt. Es
wird die Titelverbindung vom F. 180 bis 190°C (Zers.)
erhalten.
Eine Lösung von (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetra
butylammoniumsalz (hergestellt gemäß Beispiel 6A aus
7,9 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz) in 100 ml was
serfreiem Dimethylformamid wird auf 0°C abgekühlt und mit
3,53 g (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thiazolessigsäure
und sodann mit einer Lösung von 3,27 g Dicyclohexylcarbo
diimid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird
16 Stunden bei 5°C gerührt, danach filtriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wird in Aceton aufgenommen und filtriert. Das
Filtrat wird mit 60 ml einer 10prozentigen Lösung von
Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Die rohe
Titelverbindung kristallisiert aus. Ausbeute 4,7 g. Das
Rohprodukt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt.
Es werden schließlich 3,0 g der Titelverbindung vom F. 235°C
erhalten.
100 mg (3S)-α-[[(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbo
nyl]phenylessigsäure-phenylmethylester-Kaliumsalz (vgl.
Beispiel 5) werden in wasserfreiem Methanol gelöst. Danach
werden 10 mg 10prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugege
ben, und das Gemisch wird 15 Minuten mit Wasserstoff
hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das
Methanol unter vermindertem Druck destilliert. Der erhal
tene Rückstand wird in 5 ml Wasser aufgenommen und der
pH-Wert mit 1 n Kalilauge auf 6 eingestellt. Nach dem Ge
friertrocknen wird das erhaltene Rohprodukt an HP-20
chromatographiert. Es wird mit Wasser eluiert. Das Eluat
wird eingedampft und es werden 60 mg der Titelverbindung
vom F. 80 bis 85°C erhalten.
169 mg (S)-3-(Benzyloxycarbonylamino)-2-oxo-1-azetidinsul
fonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 3) werden in 4,0 ml Was
ser gelöst, mit 37 mg 10prozentigem Palladium-auf-Kohlen
stoff als Katalysator versetzt und 1 Stunde und 40 Minuten
hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit
1 ml 50prozentigem wäßrigem Aceton ausgewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Es wird
eine Lösung der Titelverbindung erhalten.
Die in (A) erhaltene Lösung des freien Amins wird mit 3,5 ml
Aceton verdünnt und in einem Eisbad gerührt. Sodann werden
innerhalb 15 Minuten in kleinen Anteilen insgesamt 320 µl
Acetylchlorid und festes Kaliumbicarbonat eingetragen,
um den pH-Wert bei 6,5 bis 7,2 zu halten. Nach 30 Minuten
zeigt die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem
19 : 1-Gemisch von Aceton und Essigsäure als Laufmittel
sowie der Rydon-Test, das die Umsetzung praktisch beendet
ist. Hierauf werden 6 ml einer 0,5 molaren Lösung von ein
basischem Kaliumphosphatpuffer vom pH-Wert 5,5 zugegeben,
und die Lösung wird mit 2 n Salzsäure auf einen pH-Wert von
4,8 angesäuert. Danach wird das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert und die verbleibende wäßrige Lösung
auf eine mit 50 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben. Es
wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es wer
den 2,197 g Feststoff erhalten. Der Feststoff wird mit Me
thanol digeriert. Es werden 282 mg extrahierbares Material
erhalten, das noch etwas Salz enthält. Das Produkt wird
nochmals an einer mit IRC-50 gefüllten Säule gereinigt. Das
Eluat wird auf einen pH-Wert von 3,8 angesäuert und danach
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
mit Aceton digeriert. Es werden 64 mg der Titelverbindung
erhalten, die etwa 0,5 Äquivalent anorganische Kaliumsal
ze enthält. Schließlich wird das Produkt an einer mit 200 ml
HP-20 AG gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Das
Eluat wird aus 0,5 ml Wasser gefriergetrocknet. Es werden
22 mg der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten.
Nach 2stündigem Trocknen bei 50°C unter vermindertem Druck
schmilzt die Verbindung bei 170 bis 180°C. Bei 100°C erfolgt
Erweichen.
C5H7O5N2SK;
berechnet:
C 24,38; H 2,87; N 11,37; K 15,9;
gefunden:
C 26,06; H 3,14; N 9,96; K 18,04.
C5H7O5N2SK;
berechnet:
C 24,38; H 2,87; N 11,37; K 15,9;
gefunden:
C 26,06; H 3,14; N 9,96; K 18,04.
Eine Lösung von 2,0 g Pyridinsalz der (S)-2-Oxo-3-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure (vgl. Bei
spiel 2) in 25 ml Wasser wird mit 500 mg 10prozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Nach 2 Stun
den wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf 0°C
abgekühlt und mit 40 ml Aceton versetzt. Sodann werden
gleichzeitig Acetylchlorid und kalte 10prozentige Kalium
bicarbonatlösung zugegeben, um den pH-Wert der Lösung bei
5,2 bis 5,8 zu halten. Nach beendeter Zugabe wird der
pH-Wert der Lösung mit Acetylchlorid auf pH 4,2 eingestellt
und die Lösung in einem Drehverdampfer eingedampft. Der
Rückstand wird an einer mit 300 ml HP-20 AG gefüllten Säule
chromatographisch gereinigt. Es wird mit Wasser eluiert und
Fraktionen von jeweils 25 ml werden aufgefangen. Das Pro
dukt liegt in den Fraktionen 13 und 14 vor. Diese Fraktionen
werden eingedampft. Ausbeute 900 mg der Titelverbindung, das
mit etwas Kaliumacetat verunreinigt ist. Nach nochmaliger
Chromatographie an HP-20 AG wird das Analysenpräparat vom
F. 205 bis 210°C erhalten.
C5H7N2O5SK;
berchnet:
C 24,38; H 2,86; N 11,38; S 13,02; K 15,88;
gefunden:
C 24,23; H 2,81; N 11,25; S 12,86; K 15,74.
C5H7N2O5SK;
berchnet:
C 24,38; H 2,86; N 11,38; S 13,02; K 15,88;
gefunden:
C 24,23; H 2,81; N 11,25; S 12,86; K 15,74.
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Di
methylformamid werden auf 0°C abgekühlt, mit 2 ml Propylen
oxid sowie tropfenweise und unter Rühren mit 1 g Phenoxy
acetylchlorid versetzt, die Umsetzung ist innerhalb 1 Stun
de beendet. Danach wird das Lösungsmittel unter verminder
tem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer äquiva
lenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton
versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit Diäthyläther ver
setzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird ab
filtriert und getrocknet. Ausbeute 1 g. Nach dem Umkristal
lisieren aus siedendem Wasser schmilzt die Verbindung bei
176 bis 178°C.
Eine Lösung von 3 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbo
nyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) in 100 ml Dimethylformamid wird mit 1,5 g
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. Nach
30 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
mit 1,8 g Dicyclohexylcarbodiimid, 2 g (R)-α-[[[3-[(Fura
nylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phen
ylessigsäure und 0,9 g Hydroxybenzotriazol versetzt.
Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Trockene ein
gedampft. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Aceton
aufgenommen und der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff ab
filtriert. Das Filtrat wird mit einer äquivalenten Menge
Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt. Hier
bei fällt die Titelverbindung teilweise aus.
Die Suspension wird mit weiteren 20 ml Diäthyläther ver
setzt. Die vollständig ausgefällte Titelverbindung wird ab
filtriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 2 g vom
F. 220 bis 225°C (Zers.).
Eine Lösung von 3 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbo
nyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wird mit 1,5 g Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und
hydriert. Nach 30 Minuten wird der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat wird mit 1,8 g (R)-α-[[(2-Oxo-1-imidazolidinyl)-car
bonyl]-amino]-phenylessigsäure, 1,3 g Dicyclohexylcarbo
diimid und 0,9 g Hydroxybenzotriazol versetzt und die Lö
sung wird 2 1/2 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungs
mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück
stand mit 50 ml Aceton versetzt. Der auskristallisierte
Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit
einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in
20 ml Aceton versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert
teilweise aus. Die Suspension wird mit weiteren 200 ml
Diäthyläther versetzt, die vollständig ausgefällte Titelver
bindung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser
und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 1,8 g vom F. 210 bis
215°C.
Eine Lösung von 3,58 g (Z)-α-(Methoxyimino)-phenylessig
säure in Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und mit
einer Lösung von 4,53 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml
Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
50°C gerührt und danach mit einer Lösung von 1,72 g
3-Amino-2-azetidinon (vgl. Beispiel 5A) in 100 ml Methylen
chlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei
5°C sowie weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelas
sen. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexylharn
stoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es hinter
bleiben 6,6 g Rohprodukt, das an 750 g Kieselgel mit einem
7 : 3-Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Lauf
mittel chromatographisch gereinigt wird. Ausbeute 2,9 g Pro
dukt.
Eine Lösung von 0,5 ml Pyridin in 5 ml wasserfreiem Methy
lenchlorid wird auf -30°C abgekühlt und mit einer Lösung von
0,93 ml Trimethylsilylchlorsulfonat in 5 ml Methylenchlorid
versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur ge
rührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene ein
gedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml Dimethyl
formamid gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
1,23 g des in (A) erhaltenen Produkts in 10 ml Dimethyl
formamid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird die Lösung zur Trockene eingedampft. Es werden 2,1 g
der Titelverbindung in Form des Pyridinsalzes erhalten.
Die Umsetzung des Pyridinsalzes mit Tetrabutylammoniumhydro
gensulfat liefert das entsprechende Tetrabutylammoniumsalz,
das mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Methylenchlo
ridextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl.
Die Behandlung des Tetrabutylammoniumsalzes mit einer äquimo
laren Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton, Eindamp
fen der Lösung und Behandlung des Rückstandes mit Diäthyl
äther liefert 1,6 g des Kaliumsalzes der Titelverbindung,
das durch Chromatographie an HP-20 gereinigt wird. Es wird
mit einem 90 : 10-Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert.
Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbin
dung vom F. 220°C (Zers.).
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[2-(diphenylmethoxy)-1,1-di
methyl-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Kaliumsalz (1 : 1)
Eine Lösung von 0,005 Mol (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsul
fonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) und
0,006 Mol (Z)-2-Amino-α-[[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimeth
yl-2-oxo-äthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure in 60 ml Dimethyl
formamid wird mit 0,7 g Hydroxybenzotriazol und 1,13 g Di
cyclohexylcarbodiimid versetzt und etwa 16 Stunden bei Raum
temperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und
das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Aceton
aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit 20 ml einer
10prozentigen Lösung von Kaliumperfluorbutansulfonat in Ace
ton versetzt. Nach Zusatz von Petroläther fällt die Titel
verbindung teilweise aus. Die Suspension wird mit Diäthyl
äther versetzt und das Produkt abfiltriert. Ausbeute 3,8 g
vom F. 190°C (Zers.).
Eine Suspension von 2 g [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazol
yl)-[[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2-oxoäthoxy]-imino]-ace
tyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
(vgl. Beispiel 28) in 5 ml Anisol wird bei -10°C mit 25 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 10 Mi
nuten bei -10°C gerührt. Hierauf werden bei -10°C langsam
100 ml Diäthyläther und anschließend 50 ml Petroläther zuge
geben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden
1,6 g des Trifluoracetats der Titelverbindung erhalten. Die
ses Salz wird in 20 ml Wasser bei 0°C suspendiert, mit ver
dünnter Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt
und auf eine mit HP-20 gefüllte Säule gegeben und chromato
graphisch gereinigt. Die Titelverbindung wird mit Wasser
eluiert und das Eluat eingedampft. F. 225°C (Zers.).
Beispiel 28 wird mit (Z)-2-Amino-α-[[2-(diphenylmeth
oxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure wiederholt. Es wird
die Titelverbindung vom F. 180°C (Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 2,15 g (S)-3-Amino-2-azetidinon (vgl. Bei
spiel 5A) und 2,1 g Natriumbicarbonat in 50 ml eines
2 : 1-Gemisches aus Aceton und Wasser wird tropfenweise bei
0 bis 5°C mit einer Lösung von 5 g (±)-α-Azidophenylace
tylchlorid in 10 ml Aceton versetzt. Der pH-Wert wird da
bei mit Natriumbicarbonat bei 6,8 gehalten. Nach 1stündi
gem Rühren wird das Azeton abdestilliert und die verblei
bende wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat auf einen
pH-Wert von 8 eingestellt und dreimal mit jeweils 50 ml Me
thylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinter
bleiben 3,6 g der Titelverbindung als Öl, das nach dem Di
gerieren mit Diäthyläther kristallisiert. Das Produkt wird
aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther um
kristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt bei 97 bis
100°C.
Eine Lösung von 2,45 g der in (A) erhaltenen Verbindung und
3 g Monosilyltrifluoracetamid in 20 ml Acetonitril wird 1
Stunde auf 40°C erwärmt. Danach wird die Lösung abgekühlt,
mit 1,88 g Trimethylsilylchlorsulfonat versetzt und 5 Stun
den unter Argon als Schutzgas gerührt. Schließlich wird
das Reaktionsgemisch mit 6,12 ml einer 2 n Lösung von
Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol versetzt und weitere
45 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung in 300 ml
Di-Äthyläther eingegossen und die entstandene Fällung ab
filtriert.
1,2 g der erhaltenen Fällung werden in einem Phosphatpuf
fer-Wert 5,5 gelöst und filtriert. Das Filtrat wird an
100 ml H-20 chromatographiert. Eluiert wird mit (1) 20 ml
Pufferlösung, (2) 200 ml Wasser, (3) 200 ml eines
9 : 1-Gemisches aus Wasser und Aceton und (4) 200 ml eines
3 : 1-Gemisches aus Wasser und Aceton. Die Eluierung wird
durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Rydon-Test)
an SiO2. Es werden 25 ml Fraktionen aufgefangen. Aus den
Fraktionen 15 und 16 werden 280 mg der Titelverbindung er
halten. Eine zweite Säulenchromatographie dieser Substanz
liefert 120 mg der Titelverbindung vom F. 148°C (Zers).
Eine Lösung von 2,03 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsul
fonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) und
0,9 g (±)-α-Azidophenylessigsäure in 30 ml Acetonitril
werden mit einer Lösung von 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 10 ml Acetonitril versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei
0°C und 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige
Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und mit einer
Lösung von 1,70 g Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton
versetzt. Nach Zusatz von 10 ml Diäthyläther kristalli
siert die Titelverbindung aus. F. 149°C (Zers.).
Eine Lösung von 4,06 g 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäu
re-tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) und 5 g Pro
pylenoxid in 30 ml Acetonitril werden mit 2,5 g α-Azido
phenylacetylchlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Da
nach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
destilliert und der ölige Rückstand mit 1 Äquivalent
Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Nach Zuga
be von Diäthyläther kristallisiert die Titelverbindung aus
und wird abfiltriert. F. 148 bis 149°C (Zers.).
Eine Lösung von 2,03 g 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetra
butylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) und 1,58 g
D-α-[[[(4-Methoxyphenyl)-methoxy]-carbonyl]-amino]-phenyl
essigsäure in 50 ml Acetonnitril wird tropfenweise mit
einer Lösung von 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml
Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 5°C
und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach
wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff abfil
triert und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt die
Titelverbindung als Öl. Das Öl wird in Aceton aufgenommen
und mit einer Lösung von Kaliumperfluorbutansulfonat in
Aceton versetzt. Danach wird das Gemisch mit Diäthyläther
versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus. Aus
beute 2,4 g vom F. 108 bis 111°C (Zers.).
Beispiel 32 wird mit den in Spalte I aufgeführten Verbin
dungen wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführ
ten Produkte erhalten.
Eine Lösung von 1,03 g (±)-α-[[(Methylthio)-thioxometh
yl]-thio]-phenylessigsäure und 1,63 g (3-Amino-2-oxo-1-azeti
dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A
in 30 ml Acetonitril wird bei -5°C mit einer Lösung von
0,8 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Acetonitril ver
setzt. Nach 16stündigem Rühren wird der auskristallisier
te Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat ein
gedampft. Der ölige Rückstand wird an 400 g Kieselgel mit
einem 8,5 : 1 : 0,5-Gemisch aus Äthylacetat, Methanol und
Wasser als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird
eingedampft. Es werden 1,3 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 1,3 (3S)-3-[[[[(Methylthio)-thioxometh
yl]-thio]-phenylacetyl]-amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-tetra
butylammoniumsalz (vgl. Beispiel 38) in Aceton wird
mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat
behandelt. Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisiert die
Titelverbindung aus. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute
0,18 g vom F. 157°C (Zers.).
Eine Lösung von 3,25 g (D)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pipera
zinyl)-carbonyl]-amino]-2-thiophenessigsäure, 4,20 g 3-Ami
no-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl.
Beispiel 6A) und 1,3 g N-Hydroxybenzotriazol in 25 ml
Acetonitril werden tropfenweise innerhalb 20 Minuten mit
einer Lösung von 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml
Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden
gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Aceton auf
genommen und mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluor
butansulfonat versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert
aus und wird abfiltriert. F. 185 bis 187°C (Zers.).
Eine Lösung von 5 mMol 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetra
butylammoniumsalz und 3 g Propylenoxid in Acetonitril
wird bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g
α-Bromphenylacetylchlorid in 10 ml Acetonitril versetzt.
Nach 3stündigem Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der ölige Rückstand in 30 ml Aceton gelöst. Sodann
wird eine äquivalente Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in
Aceton zugegeben. Nach Zusatz von Diäthyläther kristalli
siert die Titelverbindung aus und wird abfiltriert.
F. 135 bis 137°C (Zers.).
Eine Lösung von 2 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäu
re-Tetrabutylammoniumsalz und 1,5 g Propylenoxid in Aceto
nitril wird mit 1,1 g (±)-2-Amino-4-(2-thienyl)-5(4H)-oxa
zolon-hydrochlorid versetzt und 3 Stunden bei 0°C so
wie 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand in
30 ml Aceton aufgenommen. Nach Zusatz der äquivalenten Men
ge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton kristallisiert
die Titelverbindung aus. Das Produkt wird durch Säulen
chromatographie an HP-20 mit Wasser als Laufmittel ge
reinigt. Das Eluat wird eingedampft. Die Titelverbindung
schmilzt bei 218 bis 222°C (Zers.).
Eine Suspension von 2 g (±)-α-[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thio
phenessigsäure, 10 mMol (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz und 10 mMol N-Hydroxy
benzotriazol in 50 ml Acetonitril wird bei 0°C unter Rüh
ren mit einer Lösung von 10 mMol Dicyclohexylcarbodiimid
in 15 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei -15°C und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Danach wird der auskristallisierte Dicyclohexyl
harnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige
Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und mit der
äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton
versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus und wird
durch Säulenchromatographie an HP-20 mit Wasser als Lauf
mittel gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats wird die
Titelverbindung vom F. 220 bis 223°C erhalten.
Eine Lösung von 0,54 g (±)-α-[[(Methylamino)-carbonyl]-ami
no]-2-thiophenessigsäure und 1,0 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Bei
spiel 6A) werden in 20 ml Acetonitril wird bei 0°C mit
0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 8stündigem
Rühren wird der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff
abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rück
stand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und mit der äquiva
lenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Das
auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und durch
Chromatographie an HP-20 mit Wasser als Laufmittel ge
reinigt. Das Eluat wird eingedampft. Die Titelverbindung
schmilzt bei 205°C (Zers.).
Beispiel 42, Methode II, wird mit (±)-α-[(Aminooxoacetyl)-ami
no]-2-thiophenessigsäure wiederholt. Es wird die Titel
verbindung vom F. 218 bis 222°C erhalten.
Beispiel 40 wird mit (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pipera
zinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure wiederholt. Es
wird die Titelverbindung vom F. 155 bis 157°C (Zers.) er
halten.
Eine Lösung von 172 mg 3-(Acetylamino)-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 23) in 17 ml Metha
nol, das 4% Natriumborat-decahydrat enthält, wird bei -15
bis -10°C mit 110 ml tert.-Butylhypochlorid versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde und 45 Minuten in der Kälte gerührt
und sodann in 50 ml einer 0,5 molaren Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat gegossen. Der pH-Wert wird auf 5,5 einge
stellt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in möglichst wenig
Wasser gelöst und an 140 ml HP-20 AG chromatographiert. Es
wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es
werden 63 g eines Öls erhalten, das beim Stehen kristalli
siert. Durch Digerieren mit einem Gemisch von Methanol
und Diäthyläther und sodann mit Diäthyläther werden 53 g
eines Feststoffs vom F. 124°C erhalten. Beim Schmelz
punkt erfolgt langsame Zersetzung.
Eine Lösung von 37 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in
1,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei -78°C in
eine Lösung von 50 mg Lithiummethoxid in 1 ml Methanol ge
geben. Nach 15minütigem Rühren bei -78°C werden 10 ml einer
0,5 molaren Lösung von einbasischem Kaliumphosphat zugege
ben. Sodann wird die erhaltene Lösung mit 1 n Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Hierauf werden 70 mg
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat eingetragen und die Lö
sung wird 4mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methy
lenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat ge
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleiben 55 mg eines Öls. Dieses Öl wird an 5,5 g
Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch
aus 8% Methanol und 92% Methylenchlorid. Das Eluat wird
eingedampft. Es werden 41 mg eines Öls in Form des Tetra
butylammoniumsalzes erhalten.
31 mg des Öls werden in Wasser gelöst und auf 5 ml eines
Ionenaustauschers AG 50W-X2 in der Kaliumform gegeben
(06 mÄq/ml). Das Eluat wird unter vermindertem Druck ein
gedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Umkristallisie
ren aus Methanol und Diäthyläther kristallisiert. Nach
zweimaligem Digerieren mit Diäthyläther fällt das Produkt
als farbloses Pulver an. Ausbeute 11 mg vom F. 182 bis
183°C (Zers.).
Eine Suspension von 30 mg 10prozentigem Palladium-auf-Kohlen
stoff in 2 ml Methanol wird mit 100 ml einer 4pro
zentigen Lösung von Natriumborat-decahydrat in Methanol
versetzt und 15 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt.
Sodann werden 60 mg 3-Methoxy-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-car
bonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammonium
salz (vgl. Beispiel 49) in 2 ml Methanol zugegeben, und
das Gemisch wird 15 Minuten unter Wasserstoffatmosphäre
kräftig gerührt. Hierauf wird der Katalysator durch
Diatomeenerde auf einem Millipore-Filter 0,5 mµ abfiltriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und
der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methy
lenchloridextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 35 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
Eine Lösung von 35 mg 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 10 ml Methylenchlorid
wird bei 0°C mit einer Lösung von 74 µl Acetylchlorid in
2 ml Propylenoxid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Lösungs
mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige
Rückstand an 4 g Kieselgel chromatographiert. Es wird mit
6% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Es werden 18 mg
eines Öls erhalten, das in Wasser gelöst und durch 3 ml eines
Ionenaustauscherharzes AG 50W-X2 in der Kaliumform (0,6 mÄq/ml)
geleitet. Es wird mit Wasser eluiert. Das Eluat wird unter
vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 10 mg der
Titelverbindung.
Eine Lösung von 50 mg (S)-N-(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phen
ylacetamid-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 1) in 5 ml einer
4prozentigen Lösung von Natriumborat-decahydrat in Methanol
wird bei -5°C mit 20 µl tert.-Butylhypochlorid versetzt.
Nach 32minütigem Rühren wird das Gemisch bei 0°C in 0,5 mola
rem Kaliumphosphatpuffer vom pH-Wert 5,5 eingegossen. Die er
haltene Lösung (pH-Wert 5,9) wird auf einen pH-Wert von
4,5 eingestellt und zur Abtrennung des Methanols unter ver
mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 100 ml
HP-20 AG chromatographiert. Die Säule wird mit 100 ml des
0,5 molaren Kaliumphosphatpuffers sowie mit Wasser gewaschen.
Danach wird das Produkt mit einem 9 : 1-Gemisch aus Wasser
und Aceton eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Es hinterbleiben 50 mg der Titelverbindung.
Eine Lösung von 160 mg Lithiuminethoxid in 5 ml Methanol wird
auf -78°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von
149 mg N-Chlor-N-(2-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-2-phenylacet
amid-Kaliumsalz in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid ver
setzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten
bei -78°C gerührt und sodann in 100 ml einer 0,5 normalen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gegossen. Hierauf
wird das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid gewaschen.
Die wäßrige Phase wird mit 213 mg Tetrabutylammoniumbisulfat
versetzt und sodann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natrium
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 271 mg eines Öls erhalten, das an 25 g Kieselgel
chromatographiert und mit einem 4 : 1-Gemisch aus Metha
nol und Methylenchlorid eluiert wird. Das Eluat wird einge
dampft. Es werden 149 mg des Produkts als Öl erhalten.
Eine Lösung von 91 mg N-(3-Methoxy-2-oxo-1-sulfo-3-aze
tidinyl)-2-phenylacetamid-Tetrabutylammoniumsalz (vgl.
Beispiel 47) in Wasser wird durch eine mit 10 ml des
Ionenaustauschers AG 50W-X2 in der Kaliumform gefüllte
Säule gegeben. Das Eluat wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Di
gerieren mit einem Gemisch aus Methanol, Aceton und Di
äthyläther. Nach zweimaligem Digerieren mit Diäthyläther
wird das Produkt als Feststoff erhalten. Ausbeute 53 mg.
IR-Absorptionsspektrum νmax 1762, 1665 cm-1; NMR (CD3OD) δ 3,41 (S, 3H, OCH3), 3,59 (S, 2H, CH2), 3,84 (ABq, J=6,3 Hz, 2H, H4), 7,30 (m, 5H, aromatisch).
C12H13N2O6.0,5 H2O:
berechnet:
C 39,88; H 3,62; N 7,75;
gefunden:
C 39,62; H 3,65; N 7,60.
IR-Absorptionsspektrum νmax 1762, 1665 cm-1; NMR (CD3OD) δ 3,41 (S, 3H, OCH3), 3,59 (S, 2H, CH2), 3,84 (ABq, J=6,3 Hz, 2H, H4), 7,30 (m, 5H, aromatisch).
C12H13N2O6.0,5 H2O:
berechnet:
C 39,88; H 3,62; N 7,75;
gefunden:
C 39,62; H 3,65; N 7,60.
Eine Lösung von 0,9 g (S)-2-Oxo-3-[[(Phenylmethoxy)-carbo
nyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
(vgl. Beispiel 4) in 80 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis
5°C in eine Lösung von 3,17 g Natriumborat-decahydrat und
11,8 ml einer 5,25prozentigen Natriumhypochloridlösung in
70 ml Wasser eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 55 Minu
ten unter Eiskühlung kräftig gerührt. Danach wird das Ge
misch mit einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat verdünnt und das Gemisch dreimal mit je
weils 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlo
ridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrock
net und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinter
bleiben 0,94 g der Titelverbindung als Öl.
Eine Lösung von 667 mg Lithiummethoxid in 10 ml wasserfreiem
Methanol wird bei -78°C unter Rühren mit einer Lösung von
0,94 g 2-Oxo-3-[N-Chlor-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-ami
no]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 10 ml was
serfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 1stündigem Rühren
bei -78°C wird das Gemisch in eine 0,5 molare wäßrige Lö
sung von einbasischem Kaliumphosphat gegossen und dreimal
mit jeweils 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen
chloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat ge
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinter
bleiben 0,83 g eines Öls. Die Titelverbindung wird durch
Chromatographie des Öls an 100 g Kieselgel und Eluieren mit
4- bis 5prozentigem Methanol in Methylenchlorid erhalten.
Nach dem Eindampfen des Eluats werden 513 mg eines Öls er
halten.
IR-Absorptionsspektrum νmax 1767, 1720 cm-1;
NMR (CDCl3) δ 3,40 (S, OCH3), 3,03 (ABq, J=6,5 Hz, H4), 5,08 (S, CH2), 6,00 (S, NH), 7,27 (S, aromatisch).
IR-Absorptionsspektrum νmax 1767, 1720 cm-1;
NMR (CDCl3) δ 3,40 (S, OCH3), 3,03 (ABq, J=6,5 Hz, H4), 5,08 (S, CH2), 6,00 (S, NH), 7,27 (S, aromatisch).
Eine Lösung von 400 mg 3-Benzyloxycarbonylamino-3-meth
oxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz in Wasser wird mit
10,9 ml einer 0,1 molaren wäßrigen Lösung von Tetrabutyl
ammoniumbisulfat versetzt, die mit Kalilauge auf einen
pH-Wert von 4,3 eingestellt worden ist. Das Gemisch wird
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid
extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
625 mg eines Schaums, dessen spektrale Eigenschaften denen
des gemäß Methode I erhaltenen Produkts gleichen.
Eine Lösung von 1,0 g (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbo
nyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel
3), in 90 ml einer 4prozentigen Lösung von Natriumborat-deca
hydrat in Methanol wird bei -10°C mit 420 µl tert.-Bu
tylhypochlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei
-10°C gerührt, sodann mit 100 ml einer 0,5 molaren wäßrigen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt und mit
1 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Danach
wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf 30 ml einge
engt. Das erhaltene wäßrige Konzentrat wird an 200 ml HB-20 AG
chromatographiert. Zunächst wird eine Lösung von 50 g einba
sischem Kaliumphosphat in 1000 ml Wasser gefolgt von 2000 ml
Wasser durch den Austauscher geleitet. Schließlich wird das
Produkt mit einem 10 : 90-Gemisch von Aceton und Wasser
eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft
und die Titelverbindung aus Wasser umkristallisiert. Es wer
den 530 mg vom F. 173 bis 175°C erhalten.
Eine Lösung von 874 mg Lithiummethoxid in 10 ml wasserfreiem
Methanol wird bei -78°C mit einer Lösung von 857 mg
2-Oxo-3-[N-chlor-N-[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-aze
tidinsulfonsäure-Kaliumsalz in 13 ml wasserfreiem Dimethyl
formamid versetzt. Nach 15 Minuten bei -78°C wird das Ge
misch in 200 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einba
sischem Kaliumphosphat gegeben und der pH-Wert mit 1 n
Salzsäure auf 5,5 eingestellt. Das wäßrige Gemisch wird
dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid gewaschen und so
dann mit 1,169 g Tetrabutylammoniumbisulfat versetzt. Das
Produkt wird dreimal mit 200 ml Anteilen Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermin
dertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 150 g
Kieselgel chromatographiert und das Produkt mit 2 bis 4%
Methanol in Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird einge
dampft. Es werden 701 mg des Tetrabutylammoniumsalzes der
Titelverbindung erhalten. 51 mg des Öls werden in Wasser ge
löst und durch eine mit 3 ml des Ionenaustauschers AG 50WX 2
in der Kaliumform (0,6 mÄq/ml) gefüllte Säule gegeben. Durch
Eindampfen des Eluats unter vermindertem Druck werden 30 mg
eines Öls erhalten, das beim Anreiben mit Aceton kristalli
siert.
IR-Absorptionsspektrum: νmax (KBr) 1760, 1725 cm-1;
NMR (D2O) δ 3,48 (S, 3H, OCH3), 3,92 (S, 2H, H4); 5,20 (S, 2H, CH2), 7,42 (S, 5H, aromatisch); F. 196-198°C.
IR-Absorptionsspektrum: νmax (KBr) 1760, 1725 cm-1;
NMR (D2O) δ 3,48 (S, 3H, OCH3), 3,92 (S, 2H, H4); 5,20 (S, 2H, CH2), 7,42 (S, 5H, aromatisch); F. 196-198°C.
Eine Lösung von 440 mg 3-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-ami
no]-2-azetidinon (vgl. Beispiel 2C) in 40 ml einer 4prozenti
gen Lösung von Borax in Methanol wird auf 0°C abgekühlt und
mit 0,5 ml tert,-Butylhypochlorid versetzt. Nach 30minüti
gem Rühren bei 0°C wird die Lösung in 200 ml kaltes Wasser
gegossen und zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extra
hiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermin
dertem Druck eingedampft. Es werden 546 mg der Titelver
bindung als Öl erhalten.
Eine Lösung von 730 mg (0,0025 Mol) 1-Chlor-3-[N-chlor-N-[(phen
ylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-azetidinon in 5 ml
Tetrahydrofuran wird auf -78°C abgekühlt und mit einer Lö
sung von 285 mg Lithiummethoxid in 4 ml Methanol versetzt.
Nach 20minütigem Rühren bei -78°C werden 0,6 ml Essigsäure
und 0,6 ml Trimethylphosphit zugegeben. Die erhaltene Lö
sung wird 5 Minuten bei -78°C gerührt, sodann auf Raumtem
peratur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Hierauf wird
die Lösung mit Äthylacetat verdünnt, mit 5prozentiger wäßri
ger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 5prozentiger wäßriger
Kaliumbisulfatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel ab
destilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das auf 4 Kieselgel
platten mit Abmessungen 20 × 20 cm × 1 mm aufgetragen wird.
Es wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Benzylacetat
entwickelt. Die Hauptbande im UV-Licht mit einem Rf-Wert
von 0,25 wird isoliert und aufgearbeitet. Es werden 91 mg
eines Öls erhalten, das in Diäthyläther kristallisiert. Der
erhaltene Feststoff wird aus Diäthyläther umkristallisiert.
Die Titelverbindung schmilzt bei 112 bis 114°C.
Eine Lösung von 25 mg 3-Methoxy-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-ami
no]-2-azetidinon in 0,175 ml Dichlormethan und 0,175 ml
Dimethylformamid wird 24 Stunden mit 55,4 mg des Pyridin-Schwefel
trioxidkomplexes gerührt. Danach wird die erhaltene
Aufschlämmung mit 5 ml einer kalten, 0,5 molaren wäßrigen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat verdünnt, die auf
einen pH-Wert von 4,5 eingestellt worden ist. Hierauf wird
das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase
wird auf 40 ml einer mit HP-20 AG gefüllten Säule aufge
bracht. Eluiert wird mit weiterer Pufferlösung, Wasser und
einem 9 : 1-Gemisch von Wasser und Aceton. Nach dem Eindamp
fen des Eluats werden 32 mg der Titelverbindung als Öl er
halten, das sich langsam verfestigt. Nach dem Umkristal
lisieren aus Aceton schmilzt die Titelverbindung bei 196
bis 198°C (Zers.).
3-[[1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenylmethoxy)-propyl]-amino]-3-meth
oxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
431 mg rohes 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetra
butylammoniumsalz (vgl. Beispiel 74), das Borax ent
hält, wird in 30 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Nach
Zugabe von 317 µl wasserfreiem Pyridin wird die Lösung bei
-10°C unter wasserfreiem Stickstoff als Schutzgas kräftig
gerührt. Sodann wird eine Lösung von 568 mg α-(Benzyloxy
carbonyl)-phenylacetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Aceto
nitril eingetropft. Die Dünnschichtchromatographie zeigt an,
daß diese Umsetzung innerhalb 15 Minuten beendet ist. Da
nach wird das Reaktionsgemisch mit 17 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von Kaliumphosphatpuffer (pH-Wert 5,5)
versetzt und der größte Teil des Acetonitrils unter vermin
dertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser
verdünnt und dreimal mit gleichen Volumina Methylenchlorid
extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein
gedampft. Es hinterbleiben 1,032 g Rohprodukt, das in 3 ml
Methylenchlorid gelöst und an einer mit Kieselgel gefüllten
Säule mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol
aus Laufmittel chromatographiert wird. nach dem Eindampfen
hinterbleiben 470 mg der Titelverbindung.
Eine Lösung von 470 mg 3-[[1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenyl
methoxy)-propyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz in 15 ml 30% Aceton enthal
tendem Wasser wird auf eine mit dem Ionenaustauscher Dowex
50WX2 in der Kaliumform gefüllte Säule gegeben. Es wird mit
dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Das gesamte Eluat wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 345 mg eines
amorphen Feststoffs erhalten, der zu einem amorphen Pulver
mit einem F. 100 bis 120°C gefriergetrocknet wird.
C20H19O8N2SK;
berechnet:
C 49,37; H 3,94; N 5,76; S 6,59;
gefunden:
C 49,08; H 4,00; N 5,58; S 6,29.
C20H19O8N2SK;
berechnet:
C 49,37; H 3,94; N 5,76; S 6,59;
gefunden:
C 49,08; H 4,00; N 5,58; S 6,29.
Eine Lösung von 414 mg 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 74) in
50 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei -20°C mit 210 µl Di
äthylanilin und 169 mg Cyanomethylthioacetylchlorid ver
setzt. Nach 10 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermin
dertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 22,8 ml
einer 0,1 molaren wäßrigen Lösung von Tetrabutylammonium
sulfat versetzt, die mit Kalilauge auf einen pH-Wert von
4,3 eingestellt worden ist. Das Produkt wird dreimal mit
jeweils 50 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert, sodann
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einge
dampft. Der ölige Rückstand wird an 60 g Kieselgel gereinigt.
Das Produkt wird mit 4% Methanol enthaltendem Methylenchlo
rid eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 294 mg.
Das gereinigte Produkt wird durch 16 ml eines Ionenaustau
scherharzes (AG 50W-X2 in der Kaliumform (0,6 mÄq/ml gelei
tet. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 164 mg
teilweise gereinigtes Produkt. Das Produkt wird weiter ge
reinigt auf 100 ml Diaion AG HP-20 unter Verwendung von
Wasser als Elutionsmittel. Das Eluat wird unter verminder
tem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 126 mg Produkt, das
mit Diäthyläther digeriert wird. Es werden schließlich 76 mg
der Titelverbindung vom F. 110 bis 125°C erhalten.
C8H10N3S2O6K;
berechnet:
C 27,66; H 2,88; N 12,10; S 18,44;
gefunden:
C 27,25; H 3,00; N 10,84; S 17,53.
C8H10N3S2O6K;
berechnet:
C 27,66; H 2,88; N 12,10; S 18,44;
gefunden:
C 27,25; H 3,00; N 10,84; S 17,53.
Beispiel 42, Methode II, wird mit den in Spalte I aufge
führten Verbindungen wiederholt. Es werden die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
Beispiel 31, Methode II wird mit (±)-2-Methylthio)-pro
pansäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 173°C
(Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 0,7 g (R)-α-[[[2,3-Dioxo-4-[(phenylmethylen)-ami
no]-1-piperazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure und
0,8 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6a) in 20 ml Acetonitril wird
bei 0°C unter Rühren mit 0,4 g Dicyclohexylcarbodiimid
tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird weitere 18 Stunden
gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird eingedampft.
Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der in Aceton gelöst
und mit Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt wird. Die ent
standene Fällung der Titelverbindung wird abfiltriert und
durch Säulenchromatographie an HP-20 mit Wasser als Elutions
mittel weiter gereinigt. Es wird die Titelverbindung vom
F. 193 bis 194°C erhalten.
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-](2-methoxy-2-oxoäthoxy)-imi
no]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidin-sulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,3 g (Z)-2-Amino-α-[(2-methoxy-2-oxoäthoxy)-imi
no]-4-thiazolessigsäure und 2,03 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A)
in 50 ml Acetonitril wird bei 0°C tropfenweise mit einer Lö
sung von 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Acetonitril
versetzt. Nach 15stündigem Rühren wird der auskristallisier
te Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat einge
dampft. Der ölige Rückstand wird in Aceton aufgenommen und
mit der äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat ver
setzt. Die Titelverbindung wird isoliert und durch Säulen
chromatographie an HP-20 mit Wasser als Elutionsmittel ge
reinigt. Es wird die Titelverbindung vom F. 195 bis 198°C
erhalten.
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-2-oxo-1-imi
dazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-1-aze
tidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 100 ml
wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 1,5 g
(R)-α-[[[3-[[(4-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-2-oxo-1-imi
dazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure, einer
äquivalenten Menge Dicyclohexylcarbodiimid sowie 0,5 g
Hydroxybenzotriazol versetzt und 12 Stunden gerührt. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil
liert und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand
in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchlorid
lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie wäß
riger Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Methylen
chloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene
eingedampft und durch Zusatz von Diäthyläther ausgefällt.
Das Produkt wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyl
äther umkristallisiert. Das erhaltene weiße kristalline
Pulver wird in Aceton gelöst und mit einer äquivalenten Men
ge Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton versetzt. Die Titel
verbindung fällt aus und wird abfiltriert. Es werden 1,4 g
Produkt vom F. 217 bis 222°C erhalten.
2,25 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 6A) in 100 ml wasserfreiem Di
methylformamid wird mit einer äquivalenten Menge Dicyclo
hexylcarbodiimid, 2,5 g (R)-α-[[[2-Oxo-3-[(phenylmethylen)-
amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure
und 0,85 g Hydroxybenzotriazol versetzt und 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch unter ver
mindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 50 ml Ace
ton aufgenommen. Der auskristallisierte Diphenylharnstoff
wird abfiltriert und das Filtrat mit einer äquivalenten
Menge Kaliumperfluorbutansulfonat in 20 ml Aceton versetzt.
Nach Zusatz von 100 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung
aus und wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Auf
lösen der Verbindung in einem Gemisch aus Dimethylformamid
und Aceton und Ausfällung mit Wasser. Ausbeute 1,5 g vom
F. 224 bis 226°C (Zers.).
[3S(R*)]-3-[[[[[3-(Methylsulfonyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl]-car
bonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsul
fonsäure-Kaliumsalz
2,25 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz in 60 ml Dimethylformamid werden mit 1,9 g
(R)-α-[[[(Methylsulfonyl)-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbon
yl]-amino]-phenylessigsäure, 0,75 g Hydroxybenzotriazol und
2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 12 Stunden ge
rührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck ein
gedampft und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird mit 1,87 g Kaliumperfluorbutan
sulfonat in 20 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von Diäthyl
äther fällt die Titelverbindung aus. Ausbeute 2,0 g. Nach
dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung
bei 240 bis 245°C (Zers.).
1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden
mit 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,5 g Hydroxybenzotria
zol und 0,6 g R-α-Hydroxyphenylessigsäure versetzt und
16 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermin
dertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml Aceton
aufgenommen. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert und das Filtrat mit einer äquivalenten
Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach Zugabe von Di
äthyläther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert.
Ausbeute 1,3 g. Das Produkt wird durch Chromatographie an
HP-20 und mit einem 9 : 1-Gemisch von Wasser und Aceton als
Eluierungsmittel gereinigt. F. 145 bis 150°C (Zers.).
Beispiel 63 wird mit (S)-α-Hydroxyphenylessigsäure wieder
holt. Es wird die Titelverbindung vom F. 195 bis 197°C er
halten.
2,25 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz in 100 ml wasserfreiem Diäthylenglykoldimethyl
äther werden mit 2,4 g Triäthylamin und 0,3 g Dimethyl
aminopyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Sodann wird
eine Lösung von 1,8 g (R)-α-Chlorcarbonyl)-phenylmethan
sulfonsäure in 20 ml Diäthylenglykoldimethyläther einge
tropft. Die Temperatur wird 2 Stunden bei 0°C gehalten. Da
nach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
destilliert und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Un
lösliche Substanzen werden abfiltriert, und das Filtrat
wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfo
nat versetzt. Nach Zusatz von Diäthyläther fällt die Titel
verbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute 1,4 g. Nach
dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und
Aceton schmilzt die Verbindung bei 240 bis 245°C unter Zer
setzung.
Eine Lösung von 2,25 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz in 100 ml wasserfreiem Dime
thylformamid wird mit 1,87 g (Z)-2-Amino-α-[[(diäthoxy
phosphinyl)-methoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure, 0,75 g
Hydroxybenzotriazol und 2,29 g Dicyclohexylcarbodiimid ver
setzt und 12 Stunden gerührt. Danach wird der ausgefällte
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand
wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutan
sulfonat und 20 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von Diäthyl
äther fällt die Titelverbindung aus und wird abfiltriert.
Ausbeute 2,77 g. Das Produkt wird durch Säulenchromatogra
phie an HP-20 und einem 9 : 1-Gemisch von Wasser und Aceton
als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung
schmilzt bei 155 bis 160°C (Zers.).
Eine Lösung von 2,25 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz in 60 ml Dimethylformamid wird
mit 2,4 g (Z)-2-Amino-α-[[2-(1,1-dimethyläthoxy)-2-oxo-1-phen
yläthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure, 1 g Hydroxybenzo
triazol und 1,5 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lö
sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen. Der ausgefällte Di
cyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat mit
einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansulfonat ver
setzt. Nach Zusatz von Diäthyläther kristallisiert die
Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Die Reinigung der
Verbindung erfolgt durch Chromatographie an HP-20 mit einem
7 : 3-Gemisch von Wasser und Aceton als Eluierungsmittel.
Es werden 1 g Produkt vom F. <250°C unter Zersetzung).
Eine Lösung von 1,9 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz in 60 ml Dimethylformamid wird
mit 1,4 g (Z)-2-Amino-α-[(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)-imi
no]-4-thiazolessigsäure, 0,7 g Hydroxybenzotriazol und 1,4 g
Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 24 Stunden gerührt.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
destilliert, der Rückstand in Aceton aufgenommen und der
ausgefällte Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat
wird mit einer äquivalenten Menge Kaliumperfluorbutansul
fonat in 10 ml Aceton versetzt. Durch Zusatz von 200 ml
Diäthyläther wird die Titelverbindung ausgefällt. Die Rei
nigung erfolgt durch Chromatographie an HP-20 und mit Was
ser als Eluierungsmittel. Es werden 1,05 g Produkt vom
F. 250°C (Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 1,5 g (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Tetrabutylammoniumsalz, 1,23 g (Z)-2-Amino-α-[(phe
nylmethoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure, 0,57 g Hydroxy
benzotriazol und 1,14 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml
Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Danach wird der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff ab
filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck einge
dampft und der Rückstand mit einer äquivalenten Menge
Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml Aceton versetzt. Nach
Zugabe von 200 ml Diäthyläther fällt die Titelverbindung
aus und wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch
Chromatographie an HP-20 mit einem 9 : 1-Gemisch aus
Wasser und Aceton als Eluierungsmittel. Es werden 1 g Pro
dukt vom F. 200°C (Zers.) erhalten.
Ein Gemisch von 1,3 g [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazol
yl)-[[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-acetyl]-ami
no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (1 : 1) (vgl. Beispiel
30) und 5 ml Anisol wird bei -15°C mit 25 ml Trifluoressig
säure versetzt und 10 Minuten gerührt. Sodann werden bei
-10°C langsam 100 ml Diäthyläther eingetropft und an
schließend 50 ml Petroläther. Die entstandene Fällung wird
unter Kühlung in 20 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter
Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Das Pro
dukt wird durch Chromatographie an HP-20 gereinigt. Ausbeu
te 3,0 g der Titelverbindung vom F. 230 bis 235°C (Zers.).
Beispiel 28 wird mit (Z)-2-Amino-α-[[2-oxo-2-(phenylmeth
oxy)-äthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure wiederholt. Es
wird die Titelverbindung vom F. 170°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 28 wird mit (Z)-2-Amino-α-[(2-amino-2-oxoäth
oxy)-imino]-4-thiazolessigsäure wiederholt. Es wird die
Titelverbindung vom F. 205 bis 210°c (Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 0,6 g 90prozentigem Hydroxybenzotriazol
in 100 ml Dimethylformamid wird mit 10 g des Molekular
siebs 4A 1 Stunde gerührt. Danach wird filtriert und das
Filtrat zu einer Lösung von 0,004 Mol (S)-3-Amino-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in Dimethyl
formamid gegeben. Hierauf werden 0,89 g (Z)-2-Amino-α-(hy
droxyimino)-4-thiazolessigsäure und 0,91 g Dicyclohexyl
carbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden
gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgenommen und
filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Kalium
perfluorbutansulfonat versetzt. Dabei fällt die Titelver
bindung aus. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie
an HP-20. Ausbeute 0,44 g vom F. 240°C.
Eine Lösung von 143 mg (±)-3-Methoxy-3-[[(phenylmethoxy)-car
bonyl]-amino 1-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (vgl. Beispiel 49) in 15 ml wasserfreiem
Methanol wird mit 12 mg (0,1 Äquivalent) Na2B4O7.10 H2O
und anschließend mit 72 mg 10prozentigem Palladium-auf-Koh
lenstoff versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 1 at
hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden
114 mg der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 102 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in
10 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 56,5 µl wasser
freiem Pyridin versetzt und unter wasserfreiem Stickstoff
als Schutzgas bei -10°C stark gerührt. Sodann wird eine
Lösung von 44 µl Thienylacetylchlorid in 1 ml wasserfreiem
Acetonitril eingetropft. Nach 15 Minuten ist die Umsetzung
beendet, was sich durch dünnschichtchromatographische Ana
lyse ergibt. Sodann werden 4,2 ml einer 0,5 molaren
Kaliumphosphatpufferlösung von pH-Wert 5,5 und 8,5 mg
(0,1 Äquiv.) Tetrabutylammoniumsulfat zugegeben, und der
größte Teil des Acetonitrils wird unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und
dreimal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsul
fat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 107 mg einer Schmiere. Das Rohprodukt wird
durch Chromatographie an Kieselgel und mit einem Gemisch
aus Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute 66 mg der Titelverbindung.
Ausbeute 66 mg der Titelverbindung.
Eine Lösung von 154 mg der in (B) erhaltenen Verbindung in
3 ml eines 30prozentigen Gemisches von Aceton und Wasser
wird auf eine mit dem Kationenaustauscher Dowex 50WX2 in
der Kaliumform gefüllte Säule gegeben und mit dem gleichen
Lösungsmittel eluiert. Das gesamte Eluat wird unter ver
mindertem Druck eingedampft. Es werden 95 mg Produkt er
halten, das zu einem amorphen Pulver gefriergetrocknet
wird. F. 120 bis 135°C.
C10H11N2O6S2K;
berechnet:
C 33,51; H 3,09; N 7,82; S 17,89;
gefunden:
C 33,46; H 3,08; N 7,92; S 17,64.
C10H11N2O6S2K;
berechnet:
C 33,51; H 3,09; N 7,82; S 17,89;
gefunden:
C 33,46; H 3,08; N 7,92; S 17,64.
Eine Lösung von 0,1 g [3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazol
yl)-[[2-oxo-2-(phenylmethoxy)-äthoxy]-imino]-acetyl]-ami
no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 71)
in einem Gemisch von 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser wird
in Gegenwart von 0,2 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlen
stoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach 2 Stunden wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet.
Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei 235°C unter
Zersetzung schmilzt.
3-[[(S)-[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thienylacetyl]-ami
no]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz, Isomer A
Eine Lösung von 277 mg 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 46,
Methode II, Teil A) in 15 ml wasserfreiem Acetonitril wird
bei -20°C mit 71 µl (0,88 mMol) Pyridin sowie 166 mg
(D)-2-Amino-4-(2-thienyl)-5-(4H)-oxazolin-hydrochlorid ver
setzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Sodann wird
ein zweiter Anteil von 71 µl Pyridin und 166 mg Oxazolin
zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird das Gemisch unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einem
Gemisch aus Wasser und Aceton aufgenommen und auf eine mit
20 ml des Kationenaustauschers AG 50W-X2 in der Kaliumform
gefüllte Säule gegeben. Nach dem Eindampfen der Fraktionen
2 und 3 werden 248 mg eines Diastereomerengemisches erhal
ten.
Das Produkt wird gereinigt und die Diastereomeren werden an
130 ml Diaion AG HP 20 voneinander getrennt und mit Wasser
eluiert. Das Isomer A liegt in den Fraktionen 23 bis 28 vor
(30 mg), während das Isomer B in den Fraktionen 35 bis 45
vorliegt (30 mg). Es werden jeweils 8 ml Fraktionen aufge
fangen. Die mittleren Fraktionen (10 mg) werden mit den
Fraktionen der anderen Versuche vereint. Insgesamt werden
35 mg Isomer A und 59 mg Isomer B isoliert.
Isomer A schmilzt bei 158 bis 165°C.
C11H13N4O7S2.K.0,5 H2O;
berechnet:
C 31,05; H 3,29; N 13,18;
gefunden:
C 30,95; H 2,97; N 12,98.
Isomer B schmilzt bei 160 bis 170°C unter Zersetzung.
C11H13N4O7S2.K.0,5 H2O;
berechnet:
C 31,05; H 3,29; N 13,18; S 15,05;
gefunden:
C 31,17; H 3,09; N 13,13; S 15,09.
Isomer A schmilzt bei 158 bis 165°C.
C11H13N4O7S2.K.0,5 H2O;
berechnet:
C 31,05; H 3,29; N 13,18;
gefunden:
C 30,95; H 2,97; N 12,98.
Isomer B schmilzt bei 160 bis 170°C unter Zersetzung.
C11H13N4O7S2.K.0,5 H2O;
berechnet:
C 31,05; H 3,29; N 13,18; S 15,05;
gefunden:
C 31,17; H 3,09; N 13,13; S 15,09.
3-Methoxy-2-oxo-3-[(phenylsulfoacetyl)-amino]-1-azetidin
sulfonsäure-Dikaliumsalz
Eine Lösung von 366 mg rohem 3-Amino-3-methoxy-2-Oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel
74a) und 38 mg Borax in 35 ml wasserfreiem Acetonitril wird
unter Stickstoff als Schutzgas bei -10°C und unter Rühren
mit 0,53 ml wasserfreiem Pyridin sowie anschließend inner
halb 2 Minuten mit einer Lösung von 348 mg α-Sulfophenyl
acetylchlorid-monoätherat in 8 ml Acetonitril versetzt.
Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abfiltriert und der Rückstand mit 35 ml einer 0,5 mo
laren Kaliumphosphatpufferlösung vom pH-Wert 5,5 versetzt.
Danach werden 383 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ein
getragen, und das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinter
bleiben 685 mg Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird mit 115 mg Rohprodukt aus einem zwei
ten Versuch vereinigt und an einer mit SILICAT CC-4-Säule
gereinigt. Zunächst wird Methylenchlorid und sodann 2, 4,
6, 8 und 10% Methanol enthaltendes Methylenchlorid als
Eluierungsmittel verwendet. Das Produkt, ein etwa 6 : 1-Ge
misch der razemischen Diastereomeren in der Tetrabutyl
ammoniumsalzform wird in 20% Aceton enthaltendem Wasser
gelöst und mit dem Kationenaustauscher Dowex SOW-X2 in der
Kaliumform in das Kaliumsalz überführt. Das Eluat wird ge
friergetrocknet. Es werden 171 mg der Titelverbindung vom
F. 205 bis 210°C (Zers.) erhalten.
C12H12N2O9S2K2.H2O;
berechnet:
C 29,51; H 2,89; N 5,74; S 13,10;
gefunden:
C 29,45; H 2,74; N 5,51; S 12,82.
C12H12N2O9S2K2.H2O;
berechnet:
C 29,51; H 2,89; N 5,74; S 13,10;
gefunden:
C 29,45; H 2,74; N 5,51; S 12,82.
Eine Lösung von 39 mg 3-[[1,3-Dioxo-2-phenyl-3-(phenyl
methoxy)-propyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure-Kaliumsalz (vgl. Beispiel 51) in 5 ml Methanol wird
mit 3,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 19 mg 10prozenti
gem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 20 Minuten bei
Atmosphärendruck hydriert. Danach wird der Katalysator ab
filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einge
dampft. Es hinterbleiben 34 mg eines glasartigen Produkts,
das zu einem amorphen Pulver gefriergetrocknet wird.
F. 178 bis 190°C /Zers.).
C13H12O8N2S K2.0,5 H2O;
berechnet:
C 35,20; H 3,18; N 6,32; S 7,23;
gefunden:
C 35,51; H 2,96; N 6,29; S 6,92.
C13H12O8N2S K2.0,5 H2O;
berechnet:
C 35,20; H 3,18; N 6,32; S 7,23;
gefunden:
C 35,51; H 2,96; N 6,29; S 6,92.
Beispiel 73 wird mit (Z)-2-Amino-α-[[2-(1,1-dimethyläth
oxy)-1-(methylthio)-2-oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 130°C (Zers.)
erhalten.
Eine Lösung von 185 mg 2-Oxo-3-[N-chlor-N-[(phenylmeth
oxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammonium
salz (vgl. Beispiel 49A) in 1 ml Dimethylformamid wird auf
-78°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 3,8 ml einer
0,73 n Lösung von Lithium-n-butoxid in n-Butanol versetzt.
Nach 15 Minuten wird eine 0,5 molare Lösung von einbasischem
Kaliumphosphatpuffer zugegeben, und das Gemisch wird dreimal
mit jeweils 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan
extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hin
terbleiben 179 mg des Tetrabutylammoniumsalzes der Titelver
bindung.
Eine Lösung von 109 mg des Tetrabutylammoniumsalzes in Ace
ton wird mit 60 mg Kaliumsalz der Perfluorbutylsulfonsäure
in Aceton versetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter ver
mindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthyl
acetat versetzt. Die Titelverbindung kristallisiert aus,
wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 66 mg vom F. 186,5
bis 187,5°C (Zers.).
Eine Suspension von 0,175 mMol 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 46,
Methode II A) und 0,017 mMol Natriumborat in 2 ml Dichlor
methan wird bei 0°C mit 28 ml Pyridin sowie 0,175 mMol
(E)-α-(Methoxyimino)-2-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-4-thia
zolylacetylchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird das Ge
misch mit Dichlormethan verdünnt und in Wasser gegossen. Die
organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalz
lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird an 20 SilicAR CC-4 Kiesel
gel gereinigt. Es werden 43 mg des entsprechenden Tetrabu
tylammoniumsalzes der Titelverbindung erhalten.
43 mg Tetrabutylammoniumsalz werden in 0,5 ml Aceton ge
löst und mit einer Lösung von 20 mg Kaliumperfluorbutan
sulfonat in 0,5 ml Aceton versetzt. Nach Zusatz von 3 ml
Diäthyläther wird der auskristallisierte Feststoff abfil
triert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute
28 mg der Titelverbindung vom F. 144 bis 146°C (Zers.).
Beispiel 81 wird mit (Z)-α-(Methoxyimino)-2-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-4-thiazolylacetylchlorid wieder
holt. Es wird die Titelverbindung vom F. 168 bis 172°C
(Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 0,69 mMol 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azeti
dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 30 ml wasserfreiem
Acetonitril wird bei -20°C unter Stickstoff als Schutzgas
und unter Rühren mit 242 µl wasserfreiem Pyridin und sodann
mit einer Lösung von 352 mg (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pi
perazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetylchlorid in 4 ml
Acetonitril versetzt. Nach 1 Stunde werden 84 µl Pyridin
und anschließend nochmals 117 mg des Säurechlorids in 1 ml
Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten
gerührt, sodann mit 24 ml einer 0,5 molaren Lösung von ein
basischem Kaliumphosphatpuffer pH-Wert 5,5 versetzt und zur
Abtrennung des Acetonitrils unter vermindertem Druck kon
zentriert. Der wäßrige Rückstand wird dreimal mit Methy
lenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleiben 546 mg eines Rückstandes, der an Kieselgel
mit Methylenchlorid sowie mit einem Gemisch aus 2%, 4% und
6% Methanol in Methylenchlorid als Laufmittel chromato
graphiert wird. Es werden zwei Fraktionen (285 mg und
173 mg) des entsprechenden Tetrabutylammoniumsalzes der
Titelverbindung erhalten.
Die 173 mg-Fraktion wird auf 4,5 g des Kationenaustauscher
Dowex 50-X2 in der Kaliumform gegeben und mit einem Gemisch
aus Aceton und Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft.
Es werden 119 mg der Titelverbindung erhalten. 104 mg dieser
Substanz werden in Wasser gelöst und auf eine mit HP-20-AG
gefüllte Säule gegeben. Durch Eluieren mit Wasser, einer
5prozentigen Lösung von Aceton in Wasser sowie einer 10pro
zentigen Lösung von Aceton in Wasser werden schließlich
60 mg Produkt als Gemisch ungefähr gleicher Teile
Diastereomeren erhalten. Durch Gefriertrocknen der 60
mg-Fraktion wird ein Feststoff vom F. 171 bis 172°C (Zers.)
erhalten.
Beispiel 80 wird mit N-Chlor-N-(2-oxo-1-sulfo-3-azetidin
yl)-2-phenylacetamid-Tetrabutylammoniumsalz (vgl. Beispiel 47A
zur Herstellung des entsprechenden Kaliumsalzes) wieder
holt. Es wird die Titelverbindung als Öl erhalten.
NMR (CDCl3) 3,62 (s, 2H, C6H5CH2), 4,03 (ABq, H, ν07cps, C-4 CH2), 6,98 (s, 1H, NH) und 7,30 ppm (S5H, C6H5).
NMR (CDCl3) 3,62 (s, 2H, C6H5CH2), 4,03 (ABq, H, ν07cps, C-4 CH2), 6,98 (s, 1H, NH) und 7,30 ppm (S5H, C6H5).
Es wird eine 1 molare Lösung des Dimethylformamid-Schwe
feltrioxidkomplexes hergestellt durch langsame Zugabe von
Trimethylsilylchlorsulfonat zu Dimethylformamid bei 0°C
und anschließendes 30minütiges Evakuieren auf einen Druck
von 0,1 Torr bei 0 bis 25°C. Unter Argon als Schutzgas wer
den 50 mg (R)-N-(3-Methoxy-2-oxo-1-azetidinyl)-phenylacet
amid in 0,2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und
auf 0°C abgekühlt. Sodann werden 0,428 ml kalte 1 molare
Dimethylformamid-Schwefeltrioxid-Komplexlösung zugegeben,
und das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das
Gemisch in 15 ml einer 0,5 n wäßrigen Lösung von einbasi
schem Kaliumphosphat gegossen. Das Gemisch wird zweimal
mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte
werden verworfen. Hierauf werden 73 mg Tetrabutylammonium
bisulfat eingetragen. Danach wird das Gemisch dreimal mit
jeweils 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan
extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter verminder
tem Druck eingedampft. Der erhaltene viskose ölige Rückstand
wird an Mallincrodt CC-4 Kieselgel (50 : 1) mit 2% Methanol
enthaltendem Dichlormethan als Eluierungsmittel chromato
graphiert. Es werden 34 mg (R)-3-Methoxy-2-oxo-3-[(phenyl
acetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammonium
salz erhalten. Durch Ionenaustausch an Dowex 50W-X2 in der
Kaliumform (10 Äquivalente) wird die Titelverbindung erhal
ten. Das wäßrige Eluat wird gefriergetrocknet. F. 130°C
(Zers.). [α]D +520 (C=0,5 in Wasser).
Beispiel 73 wird mit α-[[(1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-py
razolo-[3,4-b]-pyridin-5-yl)-carbonyl]-amino]-phenylessig
säure wiederholt. Es wird (S)-3-[[[[(1-Äthyl-4-hydroxy-3-methyl-1H-pyrazo
lo-[3,4-b]-pyridin-5-yl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Kaliumsalz vom F. 233 bis 236°C (Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 650 mg (6R-cis)-7-Acetylamino-7-methoxy-3-meth
yl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon
säure und 191 mg Natriumbicarbonat in Wasser wird mit 11 ml
einer Aufschlämmung von technischem Raney-Nickel, (0,6 g/ml)
versetzt, die bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen wor
den ist. Das Reaktionsgefäß mit dem Gemisch wird in ein
auf 170°C vorerhitztes ölbad eingetaucht und beginnt inner
halb 2 bis 3 Minuten unter Rückfluß zu kochen. Die Ölbad
temperatur wird bei 150 bis 170°C gehalten. Nach 15minüti
gem Rückflußkochen wird die Umsetzung durch Abkühlen in
einem Eisbad abgebrochen. Der Katalysator wird durch Kiesel
gur abfiltriert und das Filtrat (pH-Wert 11) wird mit 1 n
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die wäßrige
Lösung wird fünfmal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl
acetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat ge
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hin
terbleiben 487 mg eines Öls. Durch Chromatographie an Kiesel
gel und Eluieren mit Chloroform wird das Produkt als Öl
erhalten. Ausbeute 381 mg.
464 mg des in (A) erhaltenen Produkts werden in 15 ml was
serfreiem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird 15 Minuten
mit Argon gespült. Sodann werden 359 mg Kupferacetat einge
tragen, und das Gemisch wird 1 Minute gerührt, um das Salz
zu lösen. Sodann werden 797 mg Bleitetraacetat eingetragen.
Durch das Gemisch wird weiterhin Argon hindurchgeleitet,
und die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Ein
stellen des Reaktionsgefäßes in ein auf 55 bis 65°C heißes
Ölbad erhöht. Das Gemisch wird 15 Minuten auf diese Tempera
tur erhitzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur ab
gekühlt, durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand
gründlich mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat und die
Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem wruck
eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und
viermal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 382 mg der
Titelverbindung als Öl.
Das aus (B) erhaltene Öl wird in einem Gemisch aus 10 ml
Methanol und 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird in einem
Eis-Methanolbad auf -10 bis -15°C abgekühlt und mit 194 mg
Kaliumcarbonat und danach mit 53 mg Natriumborhydrid ver
setzt. Anschließend wird das Gemisch 110 Minuten bei -15 bis
-8°C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermin
dertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufge
nommen und die Lösung mit 1 n Salzsäure auf einen pH-Wert
von 6 eingestellt. Die Lösung wird sodann erschöpfend mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermin
dertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 224 mg eines
Öls. Das Öl wird an Kieselgel chromatographiert und mit
einem Gemisch aus 5% Methanol und 95% Methylenchlorid
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 169 mg eines
Öls erhalten. Die Titelverbindung kristallisiert aus einem
Gemisch von Diäthyläther und Pentan. Ausbeute 131 mg vom
F. 106 bis 112°C. Bei 103,5°C erfolgt Sintern.
Unter Argon als Schutzgas werden 50 mg (R)-3-Acetylamino-3-meth
oxy-2-oxo-1-azetidin in einem Kolben vorgelegt und auf
0°C abgekühlt. Hierauf werden 0,95 ml einer 1 molaren Lö
sung von Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplex in Dime
thylformamid zugegeben, und die Lösung wird 15 Minuten ge
rührt. Danach wird der Kolbeninhalt in 40 ml einer 0,5 n
K2HPO4-Lösung gegossen und die Lösung zweimal mit jeweils
10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrak
te werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit 1,2 Äquiva
lenten Tetrabutylammoniumsulfat versetzt und das Gemisch
viermal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsul
fat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 39 mg Pro
dukt. Das Tetrabutylammoniumsalz wird durch Ionenaustausch
an Dowex 50-X2 in der Kaliumform in die Titelverbindung
überführt. Durch Eindampfen der wäßrigen Fraktion werden
19 mg Kaliumsalz erhalten, dessen NMR-Spektrum identisch
ist mit dem Produkt von Beispiel 46/IB und dem aus natürli
chen Quellen isolierten Produkt.
Eine Lösung von 202 mg 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 20 ml wasserfreiem
Acetonitril wird bei -20°C unter was serfreiem Stickstoff
als Schutzgas und unter kräftigem Rühren mit 167 ml was
serfreiem Pyridin und 96 µl α-Azidophenylacetylchlorid ver
setzt. Nach 20 Minuten werden 12 ml einer 0,5 molaren wäßri
gen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer, pH-Wert
5,5 zugegeben, und das Acetonitril wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 281 mg
Rohprodukt als Schmiere. Das Produkt wird an 30 g Kieselgel
mit Methylenchlorid und Gemischen aus Methylenchlorid und
Methanol bis zu 6% Methanol chromatographisch gereinigt.
Es werden 231 mg der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 231 mg (±)-3-[(Azidophenylacetyl)-ami
no]-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammonium
salz in 15 ml eines Gemisches aus 30% Aceton und 70% Was
ser wird auf eine mit 3 ml Dowex 50W-X2 in der Kaliumform
gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das gesamte
Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinter
bleiben 168 mg eines farblosen Glases als 1 : 1-Gemisch von
Diastereomeren. Dieses Produkt wird auf eine mit 60 ml
HP20-AG gefüllte Säule aufgesetzt und mit Wasser sowie 10%
Aceton enthaltendem Wasser eluiert. Es werden 71 mg eines
1 : 1-Gemisches razemischer Diastereomeren und 70 mg eines
1 : 3-Gemisches razemischer Diastereomeren erhalten. Das
1 : 1-Gemisch wird gefriergetrocknet und bei 40°C unter ver
mindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung als
Hemihydrat vom F. 130°C (Zers.) erhalten.
C12H12N5O6.K.0,5 H2O;
berechnet:
C 35,90; H 3,26; N 17,45; S 7,98;
gefunden:
C 35,94; H 3,07; N 17,24; S 8,02.
C12H12N5O6.K.0,5 H2O;
berechnet:
C 35,90; H 3,26; N 17,45; S 7,98;
gefunden:
C 35,94; H 3,07; N 17,24; S 8,02.
Das in Beispiel 88B erhaltene 1 : 3-Gemisch wird bei Raum
temperatur in deuteriertem Wasser stehengelassen. Es
kristallisiert das Isomer A aus. Nach dem Abkühlen wird die
Mutterlauge abgetrennt, und die Kristalle (28 mg) werden
bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt
schmilzt bei 130°C unter Zersetzung. Es handelt sich um
ein Monodeuterat.
Eine Lösung von 0,69 mMol 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azeti
dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 30 ml wasserfreiem
Acetonitril wird bei -20°C unter Stickstoff und unter Rüh
ren mit 242 ml wasserfreiem Pyridin und danach mit einer
Lösung von 352 mg (R)-α-[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-car
bonyl]-amino]-phenylacetylchlorid in 4 ml Acetonitril
versetzt. Nach 1 Stunde werden 84ml Pyridin sowie 117 mg
weiteres Säurechlorid in 1 ml Acetonitril zugegeben. Das Ge
misch wird weitere 20 Minuten gerührt, danach mit 24 ml
einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kalium
phosphatpuffer, pH-Wert 5,5 verdünnt und zur Abtrennung des
Acetonitrils eingedampft. Der wäßrige Rückstand wird dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrak
te werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und ein
gedampft. Der erhaltene Rückstand (546 mg) wird auf eine
SilicAR CC-4 gefüllte Säule aufgesetzt und mit Methylen
chlorid, sowie mit 2%, 4% und schließlich 6% Methanol
enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Es werden zwei Frak
tionen (285 mg und 173 mg) gereinigtes Produkt in der Tetra
butylammoniumsalzform erhalten.
Die Behandlung der 173 mg Fraktion an 4,5 g Dowex 50-X2 in
der Kaliumform mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser als
Eluierungsmittel liefert 119 mg des Kaliumsalzes. 104 mg die
ser Substanz werden auf eine mit HP20-AG gefüllte Säule in
Wasser aufgesetzt. Das aufeinanderfolgende Eluieren mit Was
ser, 5% Aceton in Wasser und schließlich 10% Aceton in
Wasser liefert 60 mg Produkt als 1 : 1-Gemisch der Diaste
reomeren und 21 mg Produkt als 9 : 1-Gemisch der Diastereo
meren. Die Gefriertrocknung der 60 mg Fraktion liefert die
Titelverbindung vom F. 171 bis 172°C (Zers.).
C19H22N5O9SK.H2O;
berechnet:
C 41,23; H 4,37; N 12,65; S 5,78;
gefunden:
C 41,39; H 4,12; N 12,58; S 5,63.
C19H22N5O9SK.H2O;
berechnet:
C 41,23; H 4,37; N 12,65; S 5,78;
gefunden:
C 41,39; H 4,12; N 12,58; S 5,63.
Die Gefriertrocknung der 21 mg Fraktion liefert die Titel
verbindung vom F. 171 bis 172°C (Zers.).
C19H22 N5O9SK.H2O;
berechnet:
C 41,23; H 4,37; N 12,65;
gefunden:
C 41,43; H 4,11; N 12,28.
C19H22 N5O9SK.H2O;
berechnet:
C 41,23; H 4,37; N 12,65;
gefunden:
C 41,43; H 4,11; N 12,28.
Die Behandlung der 285 mg-Fraktion des Tetrabutylammonium
salzes mit Dowex 50-X2 in der Kaliumform liefert 145 mg
Kaliumsalz, das mit den restlichen 15 mg der vorstehend er
wähnten 119 mg Fraktion des Kaliumsalzes vereinigt wird. Die
ses Material wird auf die vorstehend beschriebene an
HP 20-AG behandelt. Es werden weitere 31 mg Produkt als
1 : 1-Gemisch der Diastereomeren und weitere 42 mg Produkt
als 9 : 1-Gemisch der Diastereomeren erhalten. Die Gesamtmenge
des 1 : 1-Gemisches der Diastereomeren beträgt 91 mg und die
Gesamtmenge des 9 : 1-Gemisches der Diastereomeren 63 mg.
Eine Lösung von 0,170 mMol (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz und 0,170 mMol Natrium
borat in 2 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit 62 µl Pyri
din und 0,51 mMol (Z)-α-(Methoxyimino)-2-[[(phenylmethoxy)-car
bonyl]-amino]-4-thiazolylacetylchlorid versetzt. Nach
40 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid
und Wasser verdünnt und danach mit 5,1 ml einer 0,1 molaren
Lösung von Tetrabutylammoniumsulfat, abgepuffert auf einen
pH-Wert von 4, versetzt. Die organische Phase wird abge
trennt, mit Wasser vom pH-Wert 2 und Wasser vom pH-Wert 7
gewaschen, danach mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermin
dertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an
10 g SilicAR CC-4 Kieselgel gereinigt und mit 10% Methanol
enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird einge
dampft. Das erhaltene Tetrabutylammoniumsalz wird nach dem
Auflösen in einem Gemisch aus Aceton und Wasser auf 8 ml
des Ionenaustauscher AG 50W-X2 in der Kaliumform gegeben
und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird aus den Fraktionen
1 und 2 abdestilliert. Es hinterbleiben 40 mg der Titelver
bindung vom F. 172 bis 174°C (Zers.).
C17H16N5O8S2K.H2O;
berechnet:
C 37,84; H 3,33; N 12,99; S 11,87;
gefunden:
C 37,95; H 3,30; N 12,73; S 11,53.
C17H16N5O8S2K.H2O;
berechnet:
C 37,84; H 3,33; N 12,99; S 11,87;
gefunden:
C 37,95; H 3,30; N 12,73; S 11,53.
Eine Lösung von 350 mg (S)-2-Oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbo
nyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz
in 3 ml Methylenchlorid wird bei 0°C zu einer Suspension
von 1,27 g Natriumborat in 4,72 ml einer 5,25prozentigen
Lösung von Natriumhypochlorid und 20 ml Wasser gegeben.
Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 25 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt
und das Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermin
dertem Druck eingedampft. Es werden 344 mg der Titelverbin
dung erhalten.
Eine Lösung von 344 mg 3-[Chlor-(phenylmethoxy)-carbonyl]-ami
no]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 5 ml
Dimethylformamid wird mit 6 ml einer 0,73 n Lösung von
n-Lithiumbutoxid in n-Butanol und 1 ml Dimethylformamid bei
-78°C unter Stickstoff als Schutzgas versetzt. Nach 10 Mi
nuten wird das Gemisch mit 175 ml einer 0,5 molaren wäßrigen
Lösung von einbasischem Kaliumphosphat verdünnt und dreimal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an 80 g SilicAR CC-4 Kieselgel gereinigt und
mit 4 bis 8% Methanol enthaltendem Methylenchlorid eluiert.
Das Eluat wird eingedampft. Es werden 130 mg der Titelver
bindung erhalten.
Eine Lösung von 43 mg (±)-3-Butoxy-2-oxo-3-[(phenylacetyl)-ami
no]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in
einem 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton wird auf eine mit
5 g des Kationenaustauschers Dowex AGMP 50W-X2 in der Kalium
form gefüllte Säule gegeben. Das Produkt wird mit Wasser
eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 20 mg der Titelverbindung vom F. 122 bis 125°C
erhalten.
C15H19N2O6SK.0,5 H2O;
berechnet:
C 44,66; H 4,96; N 6,95; S 7,94;
gefunden:
C 44,77; H 4,76; N 6,76; S 7,75.
C15H19N2O6SK.0,5 H2O;
berechnet:
C 44,66; H 4,96; N 6,95; S 7,94;
gefunden:
C 44,77; H 4,76; N 6,76; S 7,75.
Eine Lösung von 200 mg 3-[Chlor-(phenylacetyl)-ami
no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 4 ml
Dimethylformamid wird mit 10,2 ml einer 0,5 normalen Lösung
von Lithiumäthoxid in Äthanol bei -78°C unter Stickstoff
als Schutzgas versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch
mit 15 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden ver
einigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an 20 g SilicAR CC-4 Kieselgel gereinigt
und das Tetrabutylammoniumsalz mit 2% Methanol in Methylen
chlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden
40 mg Produkt erhalten.
Das Tetrabutylammoniumsalz wird in einem 9 : 1-Gemisch aus
Wasser und Aceton gelöst und auf eine mit 5 g des Kationen
austauscher Dowex AGMP 50W-X2 in der Kaliumform gefüllte
Säule gegeben. Das Produkt wird mit Wasser eluiert und das
Eluat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 25 mg
der Titelverbindung vom F. 94 bis 96°C erhalten.
C13H15 N2 O6SK;
berechnet:
C 42,62; H 4,10; N 7,65; S 8,74;
gefunden:
C 40,36; H 3,66; N 6,77; S 8,44.
C13H15 N2 O6SK;
berechnet:
C 42,62; H 4,10; N 7,65; S 8,74;
gefunden:
C 40,36; H 3,66; N 6,77; S 8,44.
Eine Lösung von 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäu
re-Tetrabutylammoniumsalz in 20 ml Acetonitril und 1 ml
Pyridin wird unter kräftigem Rühren bei 0 bis 5°C in eine
Suspension von (Z)-α-(Methoxyimino)-2-amino-4-thiazolylace
tylchlorid in 20 ml Acetonitril eingetragen. Nach 1stündi
gem Rühren in der Kälte wird das Gemisch mit 100 ml einer
0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat
verdünnt. Der pH-Wert des Gemisches beträgt 4,8. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in möglichst wenig Wasser aufgenommen,
das eine geringe Menge Aceton enthält. Durch Chromato
graphie an 200 ml des Kationenaustauschers AG 50WX2 in der
Kaliumform und Eluieren mit Wasser und Eindampfen des
Eluats wird das Rohprodukt als Kaliumsalz erhalten. Die
weitere Reinigung an 200 ml HP 20-AG mit Wasser als Eluie
rungsmittel, Eindampfen des Eluats, Digerieren des Produkts
mit einem Gemisch aus Acetonitril und Diäthyläther und da
nach zweimal mit Diäthyläther liefert 59 mg des Produkts
als amorphes Pulver, das langsam schmilzt und sich oberhalb
150°C zersetzt.
C10H12N5O7SK;
berechnet:
C 28,77; H 2,90; N 16,78; S 15,36; K 9,37;
gefunden:
C 27,77; H 2,82; N 15,87; S 13,63; K 10,11.
C10H12N5O7SK;
berechnet:
C 28,77; H 2,90; N 16,78; S 15,36; K 9,37;
gefunden:
C 27,77; H 2,82; N 15,87; S 13,63; K 10,11.
Eine Lösung von 209 mg (±)-3-[(Azidophenylacetyl)-amino]-3-meth
oxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz; vgl. Bei
spiel 88 in 60 ml wasserfreiem Methanol werden mit 0,6 ml
wasserfreier Trifluoressigsäure und 105 mg 10prozentigem
Palladium auf Kohlenstoff versetzt und 1 Stunde hydriert.
Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 271 mg
Rohprodukt.
Eine Lösung von 271 mg der in (A) erhaltenen Verbindung in
6,5 ml Wasser wird mit 87 mg Kaliumcyanat versetzt und
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lö
sung unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml eingedampft und
an 100 ml HP 20-AG mit Wasser als Eluierungsmittel chromato
graphiert. Nach dem Gefriertrocknen werden 29 mg Isomer A
vom F. 160°C (Zers.) erhalten.
C13H15N4O7SK.H2O;
berechnet:
C 36,44; H 3,99; N 13,07; S 7,48;
gefunden:
C 36,35; H 3,79; N 12,81; S 7,32.
C13H15N4O7SK.H2O;
berechnet:
C 36,44; H 3,99; N 13,07; S 7,48;
gefunden:
C 36,35; H 3,79; N 12,81; S 7,32.
Neben den beiden in Beispiel 95 gebildeten Kaliumsalzen
entstehen 21 mg der Titelverbindungen, die nach dem Gefrier
trocknen bei 160°C unter Zersetzung schmelzen.
C13H15N4O7SK.Sesquihydrat;
berechnet:
C 35,69; H 4,14; N 12,81; S 7,33;
gefunden:
C 35,98; H 3,87; N 12,50; S 7,32.
C13H15N4O7SK.Sesquihydrat;
berechnet:
C 35,69; H 4,14; N 12,81; S 7,33;
gefunden:
C 35,98; H 3,87; N 12,50; S 7,32.
Eine Lösung von 306 mg rohem 3-Amino-3-methoxy-2-oxo-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz (vermutlich ent
haltend 274 mg organisches Material; hergestellt gemäß
Beispiel 74) in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter
Stickstoff als Schutzgas bei -20°C mit 0,30 m1 (3,72 mMol)
wasserfreiem Pyridin und anschließend mit 484 mg
(S)[[[[(2-Oxo-3-phenylmethylen)-amino]-1-imidazolidinyl]-carbon
yl]-amino]-2-thienylacetylchlorid in 10 ml wasserfreiem Aceto
nitril versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei
die Temperatur langsam auf 0°C ansteigt. Danach wird das Re
aktionsgemisch mit einem großen Volumen Methylenchlorid
verdünnt und mit 22 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung
von einbasischem Kaliumphosphatpuffer pH-Wert 5,5 versetzt.
Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die
Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewa
schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es
werden 508 mg eines Rückstandes erhalten, der an 50 g
SilicAR CC-4 chromatographiert wird. Als Eluierungsmittel
wird Methylenchlorid sowie 2% und 4% Methanol enthalten
des Methylenchlorid verwendet. Es werden 251 mg Tetrabutyl
ammoniumsalz der Titelverbindung erhalten.
251 mg des Salzes in Aceton werden mit einer Lösung von
107 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in mehreren ml Aceton
versetzt. Nach Zugabe von Äthylacetat wird die entstandene
Fällung abfiltriert und dreimal durch Zentrifugieren mit
Äthylacetat gewaschen. Danach wird der Rückstand unter ver
mindertem Druck bei 40°C/1 Torr während 2 Stunden getrock
net. Es werden 95 mg Kaliumsalz als 1 : 2-Gemisch der
Diastereomeren vom F. 200°C (Zers.) erhalten.
C21H21N6O8S2K;
berechnet:
C 42,85; H 3,60; N 14,28; S 10,87;
gefunden:
C 43,02; H 3,74; N 13,94; S 10,71.
C21H21N6O8S2K;
berechnet:
C 42,85; H 3,60; N 14,28; S 10,87;
gefunden:
C 43,02; H 3,74; N 13,94; S 10,71.
Eine Lösung von 6,9 g d,l-tert.-Boc-allothreonin und dem
freien Amin aus 5,3 g O-Benzylhydroxylamin-HCl (0,033 Mol;
Freisetzung mit Äthylacetat-Natriumbicarbonat) in 80 ml
Tetrahydrofuran wird mit 4,82 g N-Hydroxybenzotriazol und
6,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Nach etwa 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird die Aufschlämmung filtriert, das Filtrat unter ver
mindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 400 ml Kie
selgel chromatographiert. Es wird mit 5 bis 10% Äthylace
tat enthaltendem Chloroform eluiert. Es werden jeweils Frak
tionen von 200 ml aufgefangen. Die produkthaltigen Frak
tionen 7 bis 22 werden eingedampft. Es werden 6,8 g der
Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 6,8 N-Benzyloxy-tert.-box-allothreoninamid
in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,24 g Triphenylphosphin
und 3,2 ml Azodicarbonsäurediäthylester versetzt und
16 Stunden gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 500 ml
Kieselgel chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid
eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand als
Diäthyläther umkristallisiert. Es werden insgesamt 2,65 g
des Azetidinons erhalten. Die nochmalige Chromatographie
der Mutterlaugen und gemischten Fraktionen liefert weitere
0,6 g Produkt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Di
äthyläther (abgekühlt auf -20°C wird eine Analysenprobe
der Titelverbindung vom F. 140 bis 142°C erhalten.
Anm.:
* Boc bedeutet die Butoxycarbonylgruppe.
Anm.:
* Boc bedeutet die Butoxycarbonylgruppe.
Eine Lösung von 3,2 g cis-N-Benzyloxy-3-tert.-butoxycarbo
nylamino-4-methylazetidinon in 200 ml 95prozentigem Äthanol
wird mit 0,7 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff ver
setzt und in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 40 Minuten
sind 249 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird
abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit
Diäthyläther digeriert. Es werden in zwei Anteilen insgesamt
2,05 g der Titelverbindung vom F. 134 bis 136°C erhalten.
Eine Lösung von 2,05 g cis-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-1-hy
droxy-4-methylazetidinon in 60 ml Methanol wird mit insge
samt 90 ml einer 4,5 molaren Ammoniumacetatlösung (40, 20
und 30 ml Anteile) sowie 45 ml einer 1,5 molaren Titantri
chloridlösung (20, 10 und 50 ml Anteile) versetzt. Die zweite
und dritte Zugabe erfolgen nach 15 bzw. 120 Minuten. Nach
135 Minuten wird die Lösung mit dem gleichen Volumen 8pro
zentiger Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit jeweils
300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wer
den vereinigt, mit einem Gemisch von jeweils 100 ml 5prozen
tiger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlö
sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden in zwei Anteilen
1,65 g eines Feststoffes erhalten. Ein Anteil der ersten
Kristallmenge wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es
wird die Analysenprobe vom F. 176 bis 179,5°C erhalten.
Eine Lösung von 1,55 g cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-meth
ylazetidinon in 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Anisol wird
auf 0°C abgekühlt und mit 50 ml kalter Trifluoressigsäure
versetzt. Nach 90 Minuten werden die Lösungsmittel unter ver
mindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Benzol
versetzt und erneut eingedampft. Dies wird noch zweimal wie
derholt. Danach wird der Rückstand in 25 ml Aceton aufgenom
men, der anfängliche pH-Wert von 2,5 mit 5prozentiger wäßri
ger Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7 eingestellt und
das Gemisch mit 2 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt.
Die Lösung wird 4 Stunden bei 0°C und einem pH-Wert von 7
stehengelassen. Danach wird das Aceton unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert.
Das Filtrat wird mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlo
rid extrahiert. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst
und die Lösung getrocknet. Die organischen Schichten werden
vereinigt, konzentriert und der Rückstand an 200 ml Kiesel
gel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 3 : 1-Gemisch
aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils 100 ml-Frak
tionen aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen 4 bis 11
werden eingedampft. Es werden 850 mg der Titelverbindung er
halten. Nach dem Umkristallisieren einer Probe aus Diäthyl
äther wird die Analysenprobe vom F. 165 bis 166°C erhalten.
Eine Suspension von 0,75 g cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-meth
ylazetidinon in 7 ml Dimethylformamid (getrocknet mit
Molekularsieb 4A, das 15 Stunden im Argonstrom bei 320°C
aktiviert worden ist) und 7 ml Methylenchlorid (getrocknet
mit basischem Al2O3) wird mit 1,66 g Pyridin-Schwefeltrioxid
komplex versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur
unter Stickstoff als Schutzgas werden weitere 1,66 g des
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes zugegeben. Das Gemisch wird
weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff ge
rührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es werden 4,6 g eines Rückstandes erhal
ten, der mit 300 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von
einbasischem Kaliumphosphat versetzt und 10 bis 15 Minuten
auf 10 bis 40°C erwärmt und gelöst wird. Die erhaltene Lösung
wird abgekühlt, auf eine mit HP20-AG gefüllte Säule mit den
Abmessungen 3 × 60 cm gegeben und mit 400 ml einer 0,5 mola
ren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat, 1 Liter
Wasser und einem 14 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert.
Es werden Fraktionen von jeweils 100 ml aufgefangen. Die
produkthaltigen Fraktionen 13 bis 26 werden eingedampft. Es
werden 280 mg der Titelverbindung erhalten, die aus einem Ge
misch von Methanol und Petroläther umkristallisiert wird.
Ausbeute 257,5 mg analytisch reiner Verbindung vom F. 214 bis 215,5°C (Zers.).
C12H13H2SO6K;
berechnet:
C 40,90; H 3,72; N 7,95; S 9,10; K 11,10;
gefunden:
C 40,43; H 3,60; N 7,89; S 8,69; K 10,82.
Ausbeute 257,5 mg analytisch reiner Verbindung vom F. 214 bis 215,5°C (Zers.).
C12H13H2SO6K;
berechnet:
C 40,90; H 3,72; N 7,95; S 9,10; K 11,10;
gefunden:
C 40,43; H 3,60; N 7,89; S 8,69; K 10,82.
Beispiel 98 wird mit 1-tert.-Boc-threonin wiederholt. Es wird
die Titelverbindung vom F. 133 bis 135°C erhalten.
C12H13N2O6SK;
berechnet:
C 40,90; H 3,72; N 7,95; S 9,10; K 11,10;
gefunden:
C 40,72; H 3,60; N 7,99; S 8,80; K 10,82.
C12H13N2O6SK;
berechnet:
C 40,90; H 3,72; N 7,95; S 9,10; K 11,10;
gefunden:
C 40,72; H 3,60; N 7,99; S 8,80; K 10,82.
Eine Lösung von 352,4 mg (4S-trans-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
in 20 ml destilliertem Wasser wird mit 373,5 mg (1 mMol)
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Nach 10minütigem
Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumchlorid
gesättigt und dreimal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid ex
trahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck einge
dampft. Es werden 536 mg Tetrabutylammoniumsalz erhalten.
Das Produkt wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 270 mg
10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert.
Danach wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und
das Filtrat zweimal mit jeweils 2,5 ml Anteilen Dimethyl
formamid gewaschen. Es wird die Titelverbindung in Lösung
erhalten.
Das in Stufe (4) erhaltene Rohprodukt (das Filtrat und die
Waschlösungen) wird bei 0°C mit 206 mg Dicyclohexylcarbodi
imid, 153 mg N-Hydroxybenzotriazol sowie 138 mg Phenylessig-
Säure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C
und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird die entstandene Fällung abfiltriert, das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton
aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 25 ml Aceton
versetzt, das mit Kaliumjodid gesättigt ist. Sodann werden
200 ml Diäthyläther zugegeben. Der erhaltene Feststoff
(752,7 mg) ist ein Gemisch aus dem Kaliumsalz und dem Tetra
butylammoniumsalz der Titelverbindung. Der Feststoff wird in
50 ml einer 0,5 normalen wäßrigen Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat gelöst und auf eine HP-20-Säule gegeben. Es
wird mit Wasser sowie mit wäßrigem Aceton eluiert. Es werden
mehrere produkthaltige Fraktionen erhalten, die vereinigt und
eingedampft werden. Es hinterbleibt das gereinigte Tetrabutyl
ammoniumsalz. Eine wäßrige Lösung des Produkts wird mit dem
Kationenaustauscher Dowex 50W-X2 in der Kaliumform behandelt.
Das Eluat wird eingedampft. Es werden 121,4 mg der Titelver
bindung erhalten. Nach dem Digerieren mit einem Gemisch aus
Aceton und Hexan werden 104,6 mg der Titelverbindung vom
F. 211 bis 213°C erhalten.
C12H13N2O5SK.0,5H2O;
berechnet:
C 41,72; H 4,09; N 8,11; S 9,28; K 11,32;
gefunden:
C 41,70; H 4,01; N 8,07; S 9,01; K 11,02.
C12H13N2O5SK.0,5H2O;
berechnet:
C 41,72; H 4,09; N 8,11; S 9,28; K 11,32;
gefunden:
C 41,70; H 4,01; N 8,07; S 9,01; K 11,02.
Eine Lösung von 320 mg (±-cis-)-4-Methyl-2-oxo-3-[[(Phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
in 20 ml Wasser wird mit 483 mg Tetrabutylammoniumhydrogen
sulfat versetzt und auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt.
Danach wird die Lösung 6 mal mit jeweils 25 ml Methylen
chlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden ver
einigt und eingedampft. Es werden 517,3 mg eines Öls erhal
ten. Eine Lösung dieses Öls in 15 ml Dimethylformamid wird
mit 400 mg 10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt
und 90 Minuten in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 150 mg Phe
nylessigsäure, 169 mg N-Hydroxybenzotriazol und 247 mg Di
cyclohexylcarbodiimid versetzt und 7 1/2 Stunden gerührt.
Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
destilliert und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen
und filtriert. Das Filtrat wird mit 25 ml einer 0,044 molaren
Kaliumjodidlösung in Aceton versetzt. Nach dem Verdünnen mit
dem gleichen Volumen Diäthyläther wird eine Fällung erhalten,
die abfiltriert wird (330 mg). Das Produkt wird in 20 ml
einer 0,05 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kalium
phosphat aufgenommen und auf eine mit 50 ml HP-20 gefüllte
Säule gegeben. Eluiert wird mit 200 ml Wasser und danach mit
einem 1 : 9-Gemisch aus Aceton und Wasser. Es werden Fraktionen
von jeweils 50 ml aufgefangen. Das Rydon-positive Material
findet sich in den Fraktionen 6 bis 10. Durch Eindampfen der
Fraktionen 7 bis 9 werden 81 mg eines Feststoffs erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril
und Wasser werden 46 mg der Titelverbindung erhalten, die
sich oberhalb 205°C versetzt. Eine zweite Ausbeute von 6 mg
wird aus dem Filtrat erhalten. Eine weitere Ausbeute von 5 mg
wird durch Eindampfen der Fraktionen 6 und 10 und Umkristal
lisieren erhalten.
C12H13N2O5SK;
berchnet:
C 42,84; H 3,89; N 8,33; S 9,53; K 11,62;
gefunden:
C 42,76; H 3,82; N 8,32; S 9,26; K 11,63.
C12H13N2O5SK;
berchnet:
C 42,84; H 3,89; N 8,33; S 9,53; K 11,62;
gefunden:
C 42,76; H 3,82; N 8,32; S 9,26; K 11,63.
Eine Lösung von 352,4 g (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phe
nylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kalium
salz in 20 ml Wasser wird mit 373,5 mg Tetrabutylammonium
hydrogensulfat versetzt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wer
den vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und einge
dampft. Es werden 534,6 mg der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 534,6 mg der Verbindung von Stufe (A) in
20 ml Dimethylformamid wird mit 220 mg 10prozentigem
Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 3/4 Stunden bei
Atmosphärendruck hydriert. Danach sind 26,3 ml Wasserstoff
aufgenommen. Das Gemisch wird filtriert und zweimal mit
2,5 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die
Waschlösungen werden vereinigt (25 ml) und unter Stick
stoff mit 161 mg (Z)-α-(Methoxyimino)-2-amino-4-thiazolessig
säure, 136 mg N-Hydroxybenzotriazol und 164,8 mg Dicyclo
hexylcarbodiimid versetzt und gerührt. Das Gemisch wird weitere
16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach
wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestil
liert, und der gummiartige Rückstand in Aceton aufgenommen
und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 272 mg
(0,8 mMol) Kaliumperfluorbutansulfonat in 0,8 ml Aceton ver
setzt. Die Aufschlämmung wird mit dem gleichen Volumen Di
äthyläther verdünnt und filtriert. Es werden 325,5 mg Roh
produkt erhalten, das durch Chromatographie an 85 ml H-20 AG
gereinigt wird. Eluiert wird mit 400 ml Wasser, sowie 400 ml
eines 9 : 1-Gemisches aus Wasser und Aceton. Es werden 50 ml
Fraktionen aufgefangen. Aus den Fraktionen 3 bis 10 werden
335 mg Produkt erhalten. Die Fraktionen 3 bis 5 werden einge
dampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Aceton und
Hexan digeriert. Es werden 97,3 mg der Analysenprobe erhal
ten. Die Fraktionen 6 bis 10 werden ebenfalls eingedampft
und in gleicher Weise digeriert. Es werden weitere 90,4 mg
Produkt als Feststoff erhalten.
C10H12N5O6S2K;
berechnet:
C 29,92; H 3,01; N 17,45; S 15,97; K 9,74;
gefunden:
C 30,32; H 3,49; N 15,82; S 13,95; K 10,45.
NMR(D20) 1,57 (3H, d, /=7), 3,97 (3H,S), 4,30 (1H, d von q, /=7,3), 4,70 (1H, d, /=7), 6,95 ppm (1H, S).
C10H12N5O6S2K;
berechnet:
C 29,92; H 3,01; N 17,45; S 15,97; K 9,74;
gefunden:
C 30,32; H 3,49; N 15,82; S 13,95; K 10,45.
NMR(D20) 1,57 (3H, d, /=7), 3,97 (3H,S), 4,30 (1H, d von q, /=7,3), 4,70 (1H, d, /=7), 6,95 ppm (1H, S).
Eine Lösung von 8,76 g tert.-Boc-threonin und dem freien Amin
aus 6,4 g O-Benzylhydroxylamin-HCl (Freisetzung mit Äthyl
acetat-Natriumbicarbonat) in 100 ml Tetrahydrofuran wird
6,12 g N-Hydroxybenzotriazol und 8,24 g Dicyclohexylcarbo
diimid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird
26 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt, danach
filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einge
dampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatogra
phiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem 3 : 1-Ge
misch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 7,2 g der
Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
Diäthyläther und Hexan werden 4,18 g der Titelverbindung er
halten.
Eine Lösung von 12,67 g N-Benzyloxy-tert.-boc-threoninamid,
11,5 g Triphenylphosphin und 6,23 ml Azodicarbonsäuredi
äthylester in 380 ml Tetrahydrofuran wird etwa 16 Stunden
unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die
Lösung eingedampft und an 900 g Kieselgel chromatographiert.
Eluiert wird mit einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform und
Äthylacetat. Es werden 13,69 g Produkt erhalten, die aus
einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert
wird. Ausbeute 9,18 g der Titelverbindung.
Eine Lösung von 9,18 g (3S-trans)-N-Benzyloxy-3-tert.-butoxy
carbonylamino-4-methylazetidinon in 300 ml 95prozentigem
Äthanol wird mit 1,85 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohlen
stoff versetzt und in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach
141 Minuten wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristalli
siert. Es werden 5,12 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 4,98 g (3S-trans)-3-tert.-Butoxycarbonyl
amino-1-hydroxy-4-methylazetidinon in 200 ml Methanol wird
mit 132 ml einer 4,5 molaren Lösung von Ammoniumacetat und
danach mit 66 ml einer 1,5 molaren Lösung von Titantrichlo
rid versetzt und 4 1/2 Stunden gerührt. Danach wird die wäß
rige Lösung mit dem gleichen Volumen 8prozentiger wäßriger
Kochsalzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es werden 3,48 g
Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther
und Hexan umkristallisiert wird. Es werden 3,3 g der Titel
verbindung erhalten.
Eine Lösung von 3,3 g (3S-trans)-3-tert.-Butoxycarbonyl
amino-4-methylazetidinon in 10 ml Dichlormethan und 10 ml
Anisol wird auf 0°C abgekühlt und mit 112 ml Trifluoressig
säure versetzt. Die Lösung wird 90 Minuten gerührt und da
nach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Diese Maß
nahme wird zweimal wiederholt. Danach wird der Rückstand
in 70 ml Aceton aufgenommen und die Lösung mit 5prozentiger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7
eingestellt. Hierauf werden innerhalb 1 Stunde bei einem
pH-Wert von 6,5 bis 7,5 insgesamt 5,33 g Chlorameisensäure
benzylester zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten beim
pH-Wert 7 gerührt, danach mit 100 ml gesättigter Kochsalz
lösung gewaschen und dreimal mit jeweils 400 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und
eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 1 Liter Kiesel
gel gefüllten Säule chromatographiert. Eluiert wird mit
einem 4 : 1-Gemisch aus Äthylacetat. Es werden 2,19 g Pro
dukt erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und
Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 1,125 g der Titelver
bindung.
Eine Lösung von 600 mg (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonyl
amino-4-methylazetidinon in 2 ml Dimethylformamid wird auf
0°C abgekühlt und mit 4 ml einer 0,8 molaren Lösung von
Schwefeltrioxid in Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas bei
Raumtemperatur gerührt und danach in 80 ml einer 0,5 mola
ren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom
pH-Wert 5,5 eingegossen. Die Lösung wird dreimal mit jeweils
50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridex
trakte werden verworfen. Hierauf werden 868 mg Tetrabutyl
ammoniumbisulfat zugegeben. Die erhaltene Lösung wird vier
mal mit jeweils 75 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 8prozen
tiger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,54 g
der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 1,54 g der in Stufe (F) erhaltenen Verbin
dung in 45 ml Dimethylformamid wird mit 800 mg 10prozenti
gem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 Stunden in
Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat mit 1,24 g (Z)-2-Amino-α-[(1-di
phenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolyl
essigsäure, 0,4 g N-Hydroxybenzotriazol und 580 mg Dicyclo
hexylcarbodiimid versetzt und etwa 16 Stunden gerührt. An
schließend wird die erhaltene Aufschlämmung unter verminder
tem Druck eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Aceton
digeriert und filtriert. Das Filtrat sowie 2 ml der Waschlö
sung wird mit 868 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in 3 ml
Aceton versetzt. Danach wird das Gemisch mit 75 ml Diäthyl
äther verdünnt. Der Überstand wird von der Fällung dekan
tiert, mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Es werden
0,91 g der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wird
mit weiteren 100 ml Diäthyläther verdünnt. Dabei werden
nochmals 0,45 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Aufschlämmung von 140 mg der in Stufe (G) erhaltenen
Verbindung (erste Kristallausbeute) in 0,5 ml Anisol wird
bei -12°C mit 2,5 ml einer auf -10°C abgekühlten Trifluor
essigsäure unter Stickstoff als Schutzgas versetzt und
gerührt. Nach 10 Minuten werden 10 ml Diäthyläther und 5 ml
Hexan zugegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wird 5 Mi
nuten bei -12°C gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raum
temperatur erwärmt. Der Feststoff wird abzentrifugiert und
zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Der feste Rückstand
wird in 5 ml kaltem Wasser gelöst, sofort mit 0,4 n Kalilau
ge auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und danach auf
ein mit 80 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben. Eluiert wird
mit Wasser. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml aufge
fangen. Die Fraktionen 7 bis 11 werden eingedampft, Der
Rückstand wird mit Aceton versetzt und nochmals eingedampft.
Dies wird weitere zweimal wiederholt. Der Rückstand wird
mit Diäthyläther digeriert. Es werden 72 mg der Titelver
bindung vom F. 350°C (Zers.) erhalten.
C13H15N5O8S2K2;
berechnet:
C 30,51; H 2,95; N 13,69; S 12,53; K 15,28;
gefunden:
C 29,63; H 3,20; N 12,96; S 11,94; K 12,78.
NMR(D2O) 1,46 (5, 6H), 1,58 (1H, d, /=7) 4,28 (1H, d von q, /=7, 2,5), 4,67 (1H, d, /=2), 6,95 ppm (S, 1H).
C13H15N5O8S2K2;
berechnet:
C 30,51; H 2,95; N 13,69; S 12,53; K 15,28;
gefunden:
C 29,63; H 3,20; N 12,96; S 11,94; K 12,78.
NMR(D2O) 1,46 (5, 6H), 1,58 (1H, d, /=7) 4,28 (1H, d von q, /=7, 2,5), 4,67 (1H, d, /=2), 6,95 ppm (S, 1H).
Die verbleibenden 1,22 g [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thia
zolyl)-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imi
no]-acetyl]-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Ka
liumsalz (Kristallausbeute 1 und 2) werden auf die vor
stehend beschriebene Weise mit 4,2 ml Anisol und 16 ml
Trifluoressigsäure versetzt und 13 Minuten bei -15°C be
handelt. Das Rohprodukt wird an einer mit 300 ml HP-20 AG
gefüllten Säule chromatographiert. Es werden Fraktionen von
jeweils 60 ml aufgefangen. Aus den Fraktionen 6 bis 9 wer
den nach Behandlung auf die vorstehend beschriebene Weise
694 mg der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte 1
angegebenen Verbindungen eingesetzt. Es werden die in Spal
te II angegebenen Produkte erhalten.
Beispiel 70 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I
angegebenen Verbindungen verwendet. Es werden die in Spalte
II angegebenen Produkte erhalten.
Eine Lösung von 51,8 mg (cis-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kalium
salz und 51 mg Tetra-n-Butylammoniumbisulfat in 5 ml Was
ser wird 4 mal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extra
hiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt
und eingedampft. Es hinterbleiben 81 mg eines Öls. Dieses
Öl wird in 4 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 40 mg
10prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 Stun
den in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Ka
talysator abfiltriert und mit 1 ml Dimethylformamid aus
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden ver
einigt, mit 31 mg (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thia
zolylessigsäure, 27 mg N-Hydroxybenzotriazol und
31,5 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und etwa 16 Stun
den gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand mit 3 ml Aceton dige
riert. Die erhaltene Aufschlämmung wird zentrifugiert und
der Überstand mit 51 mg Kaliumperfluorbutansulfonat ver
setzt. Nach dem Verdünnen mit 5 ml Diäthyläther wird der
ausgefällte Feststoff abfiltriert, in Wasser gelöst und
an 40 ml HP-20 AG chromatographiert. Es wird mit Wasser
eluiert, und es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufge
fangen. In den Fraktionen 3 bis 5 ist Rydon-positives Ma
terial enthalten. Diese Fraktionen werden eingedampft, und
der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden
23 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff
erhalten.
C10H12N5O6S2K;
berechnet:
C 29,91; H 3,01; N 17,44;
gefunden:
C 29,30; H 3,31; N 16,66.
NMR (D2O) 1,40 (3H, d, )7), 3,97 (3H, S), 4,46 (1H, =7), 5,37 (1H, d, =7), 6,97 ppm (1H, S).
C10H12N5O6S2K;
berechnet:
C 29,91; H 3,01; N 17,44;
gefunden:
C 29,30; H 3,31; N 16,66.
NMR (D2O) 1,40 (3H, d, )7), 3,97 (3H, S), 4,46 (1H, =7), 5,37 (1H, d, =7), 6,97 ppm (1H, S).
Eine Suspension von 6,72 g 1-Allothreonin in 70 ml 50pro
zentigem wäßrigem dioxan wird mit 9,45 ml Triäthylamin und
18,1 g tert.-Butylpyrocarbonat versetzt. Das Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 70 ml
Wasser und 140 ml Äthylacetat verdünnt. Nach gründlichem
Schütteln werden die Schichten voneinander getrennt, und
die organische Schicht wird mit 30 ml eines Gemisches aus
2 Teilen Wasser und 1 Teil Kochsalzlösung gewaschen. Die
wäßrigen Phasen werden vereinigt und sodann mit 70 ml Äthyl
acetat rückextrahiert. Die wäßrige Phase wird in einem
Eisbad abgekühlt und mit 10prozentiger Kaliumbisulfitlö
sung auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt. Danach wird die
angesäuerte Lösung viermal mit jeweils 150 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
9,13 g der Titelverbindung.
9,13 g tert.-Boc-1-allothreonin werden in einem Gemisch aus
95 ml Wasser und 41 ml 1 n Kalilauge gelöst. Sodann werden
5,22 g Methoxyamin-hydrochlorid und 8,67 g 1-Äthyl-3,3-(Di
methylaminopropyl)-carbodiimid-HCl zugegeben. Das Gemisch
wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit
Natrium-Kaliumtartrat gesättigt. Das erhaltene Gemisch wird
viermal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Es werden 7,38 g der Titelver
bindung als Feststoff erhalten.
Eine Lösung von 7,32 g N-Methoxy-tert.-boc-allothreoninamid
in 40 ml Pyridin wird unter Stickstoff als Schutzgas auf
-20°C abgekühlt. Sodann werden innerhalb 5 Minuten durch
eine Injektionsspritze 3 ml Methansulfonylchlorid einge
tropft. Das erhaltene Gemisch wird langsam auf 0°C erwärmt
und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf werden
500 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wird mit 250 ml
eiskalter 3 n Salzsäure und hierauf mit 100 ml 5prozenti
ger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hin
terbleiben 8,64 g der Titelverbindung als weißer Feststoff.
Eine Lösung von 8,64 g O-Methansulfonyl-N-methoxy-tert.-boc-1-allo
threoninamid in 530 ml Aceton wird mit 11 g festem
Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff
als Schutzgas langsam auf 65°C erhitzt und 1 Stunde bei
dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit
Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wer
den vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird
in 250 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 100 ml
1 n Salzsäure und 100 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlö
sung gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
6,63 g rohe Titelverbindung.
1,35 g Natrium werden in etwa 300 ml flüssigem Ammoniak bei
-50°C gelöst. Sodann wird mittels einer Injektionsspritze
eine Lösung von 5,87 g (3S-cis)-3-tert.-Butoxycarbonyl
amino-1-methoxy-4-methylazetidinon in 35 ml Tetrahydrofuran
eingetropft. Danach werden noch weitere 10 ml Tetrahydro
furan durch die Spritze zugegeben. Gegen Ende der Zugabe
werden etwa 100 ml weites Natrium zugegeben. Das Gemisch
wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann rasch mit
3,35 g festem Ammoniumchlorid versetzt. Das Ammoniak wird
im Stickstoffstrom verdampft und der Rückstand mit 250 ml
Äthylacetat versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und
mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung
werden vereinigt und eingedampft. Es werden 4,82 g der
Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 4,98 g [3S,4R]-3-tert.-Butoxycarbonyl
amino-4-methylazetidinon in 30 ml Dimethylformamid wird
mit 11,9 g Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex versetzt und
unter Stickstoff 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach werden weitere 1,8 g des Pyridin-Schwefeltrioxid
komplexes zugegeben, und das Gemisch wird nochmals 80 Stun
den gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 700 ml
einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Ka
liumphosphat eingegossen und dreimal mit jeweils 300 ml
Methylenchlorid gewaschen. Danach wird die wäßrige Lösung
mit 8,45 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und das
Gemisch viermal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid ex
trahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden
10,76 g der Titelverbindung als Schmiere erhalten.
Eine Lösung von 10,76 g der in (F) erhaltenen Verbindung
in 50 ml 95- bis 97prozentiger Ameisensäure wird 4 Stunden
unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird eine
geringe Menge des Produkts aus einer vorhergehenden Umset
zung zum Animpfen zugegeben und das Gemisch wird eine weite
re Stunde gerührt. Hierauf wird das Gemisch etwa 16 Stunden
in einer Tiefkühltruhe stehengelassen. Danach wird das ge
frorene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere
Stunde gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert
und mit Methylenchlorid gewaschen. Es werden 982 mg der Ti
telverbindung erhalten. Das Filtrat wird mit 1 Liter Methy
lenchlorid verdünnt und 4 Stunden bei -20°C stehengelassen.
Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Ge
misch von Wasser, Methanol und Aceton umkristallisiert. Es
werden weitere 167 mg der Titelverbindung erhalten.
NMR(D2O) 1,63 (3H, d, /=6,5 cps); IR-Absorptionsspektrum (Nujol) 1775 cm-1.
NMR(D2O) 1,63 (3H, d, /=6,5 cps); IR-Absorptionsspektrum (Nujol) 1775 cm-1.
Eine Lösung von 201 mg (Z)-2-Amino-α-methoxyimino)-4-thia
zolylessigsäure und 153 mg N-Hydroxybenzotriazol-mono
hydrat in 3 ml Dimethylformamid wird mit 206 mg Dicyclo
hexylcarbodiimid versetzt. Danach wird das Gemisch 20 Mi
nuten unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur ge
rührt und hierauf mit einer Lösung von 180 mg (3S-cis)-ami
no-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und 0,14 ml
Triäthylamino in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Weitere
1 ml Dimethylformamid werden zum Spülen zugegeben. Das Ge
misch wird etwa 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die er
haltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit 12 ml Aceton digeriert und abge
schleudert. Die überstehende Lösung wird mit 338 mg
Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und mit 10 ml Diäthyl
äther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert
und an 200 ml HP-20 AG chromatographiert. Es wird mit Was
ser eluiert und jeweils 20 ml Fraktionen werden aufgefangen.
Die Fraktionen 18 bis 30 werden vereinigt und gefrierge
trocknet. Es werden 274 mg der Titelverbindung als
hygroskopischer Feststoff erhalten.
C10H12N5O6S2K;
berechnet:
C 29,91; H 3,01; N 17,44;
gefunden:
C 30,03; H 3,21; N 17,06.
NMR(D2O) 1,40 (3H, d; =6,5), 3,98 (3H, S), 4,48 (1H, d von t, =6,4, 5,5), 5,36 (1H, d, =5,5) 6,97 (1H, S).
C10H12N5O6S2K;
berechnet:
C 29,91; H 3,01; N 17,44;
gefunden:
C 30,03; H 3,21; N 17,06.
NMR(D2O) 1,40 (3H, d; =6,5), 3,98 (3H, S), 4,48 (1H, d von t, =6,4, 5,5), 5,36 (1H, d, =5,5) 6,97 (1H, S).
In einem Kolben werden 500 ml Methanol vorgelegt und auf
-5°C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Unter Stickstoff
als Schutzgas werden 130 ml Thionylchlorid in derartiger
Geschwindigkeit eingetragen, daß die Temperatur des Reak
tionsgemisches zwischen 0 und 10°C bleibt. Nach dem erneu
ten Abkühlen auf -5°C werden 59,5 g 1-Threonin zugegeben,
und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und
16 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch einge
dampft und 2 Stunden bei einem Druck von 10 Torr eva
kuiert. Es hinterbleibt ein viskoses Öl. Das Produkt wird
unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
Das Rohprodukt von Stufe (a) wird in 2,5 Liter Methanol ge
löst und auf -5°C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Die
erhaltene Lösung wird mit Ammoniakgas gesättigt. Danach wird
das Kühlbad entfernt, das Reaktionsgefäß verschlossen und
3 Tage stehengelassen. Hierauf wird der größte Teil des
nicht umgesetzten Ammoniaks an der Wasserstrahlpumpe ent
fernt. Der Rückstand wird mit 100 g Natriumbicarbonat und
50 ml Wasser versetzt und das Gemisch eingedampft. Es hin
terbleibt ein viskoses Öl.
Das Rohprodukt der Stufe (B), das bereits die erforderliche
Menge Natriumbicarbonat enthält, wird mit Wasser auf 1 Li
ter verdünnt. Danach wird die Lösung unter starkem Rühren
innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 94 g (88 ml
90prozentig reines Material) Benzyloxycarbonylchlorid in
80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Reaktions
gemisch weitere 16 Stunden gerührt und hierauf zunächst mit
500 ml und danach zweimal mit jeweils 250 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene
kristalline Rückstand wird in 250 ml heißem Äthylacetat ge
löst, mit 300 ml Hexan versetzt und aufgekocht, bis eine
klare Lösung erhalten wird. Nach dem Abkühlen werden die ent
standenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden
104 g der Titelverbindung erhalten.
Unter Argon als Schutzgas werden 100 g Benzyloxycarbonyl
threoninamid in 400 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und in
einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt. Danach wird die erhaltene
Lösung unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 36,8 ml
(54,5 g) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird
weitere 2 Stunden gerührt und danach nochmals mit 0,3 Äqui
valenten Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde gerührt, sodann in ein Gemisch aus 1,5 Liter
Eis und 2 Liter Wasser gegossen. Die erhaltene Aufschläm
mung wird noch weitere 30 Minuten gerührt und danach
filtriert. Hierauf wird das Rohprodukt etwa 16 Stunden bei
60°C in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es werden
109 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 17,8 ml 2-Picolin in 90 ml Methylenchlorid
wird auf -5°C in einem Eis-Kochsalzbad abgekühlt und mit
5,97 ml Chlorsulfonsäure in derartiger Geschwindigkeit ver
setzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 5°C
bleibt. Hierauf wird die erhaltene Lösung mittels einer
Injektionsspritze mit einer Suspension von 7,56 g Benzyl
oxycarbonylthreoninamid-O-mesylat in 120 ml Methylenchlo
rid versetzt. Das erhaltene heterogene Gemisch wird etwa
16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandene klare
Lösung wird in 500 ml einer 0,5 molaren Phosphatpufferlö
sung vom pH-Wert 4,5 gegossen und mit 120 ml Methylenchlo
rid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und
einmal mit 100 ml der Phosphatpufferlösung gewaschen. Die
wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit 10,2 g Tetra-n-butyl
ammoniumhydrogensulfat behandelt und einmal mit
300 ml sowie zweimal mit jeweils 150 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung
eingedampft. Es hinterbleiben 12,7 g eines Schaums.
Ein Gemisch aus 5,52 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser und
160 ml 1,2-Dichloräthan wird unter Rückfluß erhitzt und
mit einer Lösung von 15,5 mMol N-Sulfonylbenzyloxycarbo
nylthreoninamid-O-mesylat-Tetrabutylammoniumsalz in 20 ml
1,2-Dichloräthan versetzt. Weitere 20 ml werden zum Spülen
verwendet. Danach wird das Gemisch 30 Minuten unter Rück
fluß erhitzt, sodann in einen Scheidetrichter gegeben,
mit 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verdünnt und
zur Phasentrennung stehengelassen. Die erhaltene organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es wird rohes (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-meth
yl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz erhal
ten. Das Rohprodukt wird in 250 ml Äthanol gelöst, mit
0,8 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und
Wasserstoff durch die Lösung geleitet. Nach 90 Minuten
wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert. Der Fil
terrückstand wird mit 50 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat
und die Waschlösung werden vereinigt und mit 1,2 ml Amei
sensäure versetzt. Es scheidet sich die Titelverbindung
aus. Das Gemisch wird noch 1 Stunde gerührt und danach
filtriert. Das Produkt wird 1 Stunde bei 10 Torr-1 getrock
net. Ausbeute 1,1 g. eine zweite Kristallausbeute wird
nach dem Eindampfen des Filtrats und Zusatz weiterer
Ameisensäure zum Rückstand erhalten. Es werden 1,3 g der
Titelverbindung erhalten. Die Verbindung schmilzt oberhalb
218°C unter Zersetzung. [α]D-41,1 (c=1 in H2O).
NMR(D2O) 1,58 (3H, d =7), 4,80 (2H, M).
NMR(D2O) 1,58 (3H, d =7), 4,80 (2H, M).
Beispiel 138 wird mit (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure und den in Spalte I aufgeführten Säu
ren wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten Pro
dukte erhalten.
Eine Aufschlämmung von 0,36 g (3S-trans)-3-Amino-4-meth
yl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure in 30 ml wasserfreiem Dimethyl
formamid wird unter Stickstoff als Schutzgas bei 26°C mit
309 µl Triäthylamin versetzt. Nach etwa 5 Minuten wird eine
klare Lösung erhalten. Hierauf werden 0,816 g (Z)-2-Amino-α-[[1,1-di
methyl-2-[(4-nitrophenyl)-methoxy]-2-oxoäthoxy]-imi
no]-4-thiazolylessigsäure, 0,334 g N-Hydroxybenzotriazol
und 0,453 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Gemisch
wird 12 Stunden bei 26°C gerührt. Anschließend wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und
der Rückstand mit 30 ml Aceton digeriert. Nach 5minütigem
Rühren werden die Feststoffe abfiltriert, und das Filtrat
wird mit 3,680 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 5 ml Ace
ton versetzt. Die Titelverbindung wird durch Zusatz von
etwa 40 ml Diäthyläther ausgefällt, abfiltriert und unter
vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,073 g Produkt
erhalten. Aus dem Filtrat wird eine zweite Menge von
0,066 g der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute
beträgt 1,14 g.
C20H21N6O10S2K.H2O;
berechnet:
C 38,33; H 3,70; N 13,41; S 10,23; K 6,24;
gefunden:
C 38,30; H 3,63; N 13,41; S 9,88; K 5,98.
C20H21N6O10S2K.H2O;
berechnet:
C 38,33; H 3,70; N 13,41; S 10,23; K 6,24;
gefunden:
C 38,30; H 3,63; N 13,41; S 9,88; K 5,98.
Eine Lösung von 201 mg (cis-4-Methyl-2-oxo-3-[[(phenyl
methoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz (hergestellt gemäß Beispiel 136 aus dem in
Beispiel 98 beschriebenen Kaliumsalz) in 5 ml Dimethylform
amid wird mit 90 mg 10prozentigem Palladium-auf-Calcium
carbonat versetzt und 2 Stunden in Wasserstoffatmosphäre
gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das
Filtrat unter Stickstoff als Schutzgas mit 146 mg (Z)-2-Ami
no-α-[1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thia
zolylessigsäure, 73 mg Dicyclohexylcarbodiimid und
51 mg N-Hydroxybenzotriazol versetzt und 16 Stunden ge
rührt. Sodann wird die erhaltene Aufschlämmung unter ver
mindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 4 ml
Aceton digeriert. Die Aufschlämmung wird filtriert und
der Filterrückstand zweimal mit jeweils 2 ml Aceton gewa
schen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt
und mit 113 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Da
nach wird das Gemisch mit 24 ml Diäthyläther verdünnt. Der
ausgefällte Feststoff wird abzentrifugiert und dreimal mit
Diäthyläther gewaschen. Es werden 186 mg der Titelverbin
dung erhalten.
Eine Aufschlämmung von 186 mg der in (A) erhaltenen Ver
bindung in 0,6 ml destilliertem Anisol wird auf -12°C ab
gekühlt und bei -10°C mit 3,0 ml destillierter Trifluor
essigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 10 Minuten
gerührt und danach mit 12 ml Diäthyläther und 6 ml Hexan
versetzt. Nach 5minütigem Rühren bei -10°C und 15minütigem
Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Feststoff
zentrifugiert und viermal mit Diäthyläther gewaschen. Es
werden 141 mg Substanz erhalten. Das Produkt wird unter
vermindertem Druck getrocknet, pulverisiert, in 5 ml kaltem
Wasser gelöst und sofort mit 0,4 n Kalilauge auf den pH-Wert
von 5,6 eingestellt. Danach wird die Lösung auf eine mit
100 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben und mit Wasser elu
iert. Es werden 10 ml Fraktionen aufgefangen. Die Frak
tionen 8 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt
und eingedampft. Dies wird noch weitere zweimal wiederholt.
Danach wird der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther dige
riert und der Feststoff abfiltriert. Es werden 101,7 mg
der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.
C13N15N6O8S2.2K;
berechnet:
C 30,51; H 2,95; N 13,69; S 12,53; K 15,28;
gefunden:
C 30,11; H 3,26; N 13,35; S 12,12; K 15,02.
C13N15N6O8S2.2K;
berechnet:
C 30,51; H 2,95; N 13,69; S 12,53; K 15,28;
gefunden:
C 30,11; H 3,26; N 13,35; S 12,12; K 15,02.
Eine Lösung von 87,3 mg [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thia
zolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-ami
no]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz,
(vgl. Beispiel 103) in 1,38 ml Wasser wird auf 0°C abge
kühlt und mit 0,34 ml 1 n Salzsäure versetzt. Die entstan
dene kristalline Fällung wird zentrifugiert. Der feuchte
Feststoff wird in Methanol gelöst und die Lösung filtriert.
Das Filtrat wird auf etwa 0,5 ml eingeengt und mit 1 ml Was
ser versetzt. Die ausgefäl1te Verbindung wird, abfiltriert.
Es werden 55,9 mg der Titelverbindung erhalten.
99,7 mg [3S-(3α-Z)-4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carb
oxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure werden mit 0,207 ml 1 n Natronlauge
vermischt und gelinde erwärmt, bis alles in Lösung gegan
gen ist. Danach wird das Wasser durch azeotrope Destilla
tion mit Acetonitril abgetrennt und der Rückstand aus
einem Gemisch von 0,5 ml Methanol und 1 ml Acetonitril um
kristallisiert. Es werden 81,8 mg Feststoff erhalten. Nach
nochmaliger Umkristallisation aus 0,8 ml Methanol werden
47,9 mg Produkt erhalten. Bei einer dritten Umkristalli
sation aus 0,24 ml Methanol und 0,24 ml wasserfreiem Ätha
nol werden 44,8 mg Produkt erhalten. Bei einer vierten Um
kristallisation aus 0,225 ml Methanol und 0,225 ml wasser
freiem Äthanol werden 38,8 mg Produkt erhalten. Der Fest
stoff wird 18 Stunden bei 20°C/0,01 Torr getrocknet und da
nach 24 Stunden mit der Luftfeuchtigkeit ins Gleichge
wicht gebracht. Es werden 40,9 mg der Titelverbindung er
halten.
3,0 g des Produkt von Beispiel 146 werden in 30 ml Wasser
suspendiert und mit 1 n Natronlauge titriert. Dies erfor
dert 12,0 ml. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Der pH-Wert wird mit einer geringen Menge des Kationenaus
tauschers Dowex 50W-X2 in der H⁺-Form auf 6,5 eingestellt.
Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit
66,3 ml Wasser verdünnt. Ein Anteil von 6,63 g wird für
andere Zwecke entnommen. Das restliche Filtrat wird gefrier
getrocknet. Es werden 2,38 g Feststoff erhalten. Das Pro
dukt wird 24 Stunden mit Luftfeuchtigkeit ins Gleichge
wicht gebracht. Es werden 2,54 g der Titelverbindung erhal
ten.
Beispiel 138 wird wiederholt. Es werden die in Spalte I
aufgeführten Verbindungen verwendet und die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
Eine Lösung von 440 mg (Z)-2-Amino-α-[(1-carboxy-1-methyl
äthoxy)-iminol-4-thiazolylessigsäure und 153 mg N-Hydroxy
benzotriazol-monohydrat in 3 ml Dimethylformamid wird mit
206 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und unter Stick
stoff als Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird eine Lösung von 180 mg (3S-cis)-3-Amino-4-meth
yl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure (vgl. Beispiel 137) und
0,14 ml Triäthylamin in 2 ml Dimethylformamid zugegeben.
Weitere 1 ml Dimethylformamid werden zum Spülen zugesetzt.
Das Gemisch wird etwa 16 Stunden gerührt. Hierauf wird die
erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand mit 12 ml Aceton digeriert. Die Aufschläm
mung wird abfiltriert und der Reststoff zweimal mit jeweils
3 ml Aceton ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
werden vereinigt und mit 338 mg Kaliumperfluorbutansulfonat
versetzt. Nach dem Verdünnen mit 30 ml Diäthyläther fällt ein
schmieriger Feststoff aus, der sich langsam verfestigt.
Das Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen.
Es werden 656 mg der Titelverbindung erhalten.
Eine Aufschlämmung von 656 mg der in (A) erhaltenen Verbin
dung in 2,3 ml destilliertem Anisol wird auf -12°C abgekühlt
und mit 11,5 ml auf -10°C gekühlter Trifluoressigsäure ver
setzt. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt und danach mit
46 ml Diäthyläther und 23 ml Hexan versetzt. Nach 5minütigem
Rühren bei -10°C und 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur
wird der entstandene Feststoff abfiltriert und mit Diäthyl
äther gewaschen. Es werden 457 mg einer stark hygroskopischen
Schmiere erhalten. Das Produkt wird in 6 ml kaltem Wasser
gelöst und sofort mit 0,4 n Kalilauge auf einen pH-Wert von
5,6 eingestellt. Die Lösung wird auf 200 ml HP-20 AG aufge
setzt und mit Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von 50 ml
aufgefangen. Die Fraktionen 7 bis 11 werden vereinigt und
gefriergetrocknet. Dabei werden 239 mg der Titelverbindung
als Feststoff erhalten.
C13H15O8N5S2K2.0,5 H2O;
berechnet:
C 29,99; H 3,10; N 13,45; S 12,32;
gefunden:
C 29,94; H 3,30; N 13,30; S 11,93.
NMR(D2O) 1,44 (3H d, /=75), 1,46 (6H, S), 4,48 (1H, d von t, /,=75, 5,5), 5,34 (1H, d, /=5,5) 6,96 ppm (1H, S).
C13H15O8N5S2K2.0,5 H2O;
berechnet:
C 29,99; H 3,10; N 13,45; S 12,32;
gefunden:
C 29,94; H 3,30; N 13,30; S 11,93.
NMR(D2O) 1,44 (3H d, /=75), 1,46 (6H, S), 4,48 (1H, d von t, /,=75, 5,5), 5,34 (1H, d, /=5,5) 6,96 ppm (1H, S).
Eine Lösung von 40,5 ml tert.-Butylchlordiphenylsilan in
112 ml Dimethylformamid wird auf 0°C abgekühlt und mit 22 ml
Triäthylamin versetzt. Danach wird die abgekühlte Lösung
innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
12,87 g 4,4-Dimethyl-2-azetidinon in 25 ml Dimethylformamid
versetzt. Die erhaltene trübe Lösung wird unter Argon als
Schutzgas 18 Stunden bei 5°C gerührt. Hierauf wird das Ge
misch in 400 ml Eiswasser eingegossen und dreimal mit je
weils 150 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Diäthyläther und
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und
viermal mit jeweils 100 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung
von einbasischem Kaliumphosphatpuffer, einmal mit 150 ml
wäßriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit jeweils 150 ml
Wasser und einmal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung ge
waschen. Danach wird die organische Lösung über Natriumsul
fat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
werden 33,03 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten
In einem 100 ml Dreihalskolben wird unter Argon als Schutzgas
und bei -50°C eine Lösung von 4,25 ml einer 1,6 molaren Lö
sung von n-Butyllithium in Hexan und 11 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran hergestellt. Sodann wird eine Lösung von
0,083 g Triphenylmethan in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird auf -60°C abgekühlt und mittels
einer Injektionsspritze tropfenweise mit 1,0 ml Diisopropyl
amin versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten gerührt
und auf -78°C abgekühlt. Hierauf wird mittels einer Injek
tionsspritze langsam eine Lösung von 2,3 g (±)-4,4-Dimeth
yl-2-oxo-1-azetidin-tert.-butyldiphenylsilan in 8 ml Tetra
hydrofuran eingetragen. Die erhaltene Lösung wird 20 Minu
ten bei -78°C gerührt. Während dieser Zeit bildet sich eine
starke Fällung, und ein gleichmäßiges Rühren wird schwierig.
Es wird eine Lösung von 1,33 g p-Toluolsulfonylazid in 5 ml
Tetrahydrofuran eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird
20 Minuten bei -78°C gerührt. Hierauf werden 2 ml Trimethyl
silylchlorid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raum
temperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Ge
misch auf 0°C abgekühlt und in 150 ml auf 0°C abgekühltes
Äthylacetat gegossen. Sodann wird eine 0,5 molare wäßrige
Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer in solcher Men
ge zugegeben, daß sowohl die wäßrige Phase als auch die orga
nische Phase sich klärt. Die beiden Schichten werden vonein
ander getrennt, und die organische Phase-wird dreimal mit
jeweils 150 ml der 0,5 molaren wäßrigen Lösung des einbasi
schen Kaliumphosphatpuffers, einmal mit 150 ml Kochsalzlö
sung und einmal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewa
schen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lö
sung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
2,83 g eines Öls, das sich nach dem Digerieren mit Hexan ver
festigt. Ausbeute 1,67 g der Titelverbindung.
In einem 50 ml fassenden Dreihalskolben werden 1,52 g
(±)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidin-tert.-butyldiphe
nylsilan in 25 ml Acetonitril gelöst. Sodann wird die Lö
sung mit 0,25 ml 48prozentiger Fluorwasserstoffsäure ver
setzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. in Ab
ständen von 60 Minuten werden 0,5 ml Anteile 48prozentiger
Fluorwasserstoffsäure zugegeben. Nach 6 1/2 Stunden sind
insgesamt 3,25 ml 48prozentiger Fluorwasserstoffsäure zuge
setzt worden. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 0°C ab
gekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und mit 120 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatex
trakt wird danach mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 1,34 g eines Öls, das an 27 g Kieselgel
chromatographiert wird. Zunächst wird mit Hexan und danach
mit 33% Äthylacetat enthaltendem Hexan eluiert. Das Eluat
wird eingedampft. Es werden 0,358 g der Titelverbindung als
Feststoff erhalten.
0,10 g (±)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidin werden unter
Argon als Schutzgas bei 0°C mit 2,8 ml einer 0,5 molaren Lö
sung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplexes versetzt.
Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten ge
rührt. Danach wird die Lösung in 20 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer vom
pH-Wert 5,5 gegossen. Dieses Gemisch wird dreimal mit jeweils
20 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösun
gen werden verworfen. Danach werden 0,237 g Tetrabutyl
ammoniumhydrogensulfat zugegeben. Die wäßrige Lösung wird
viermal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 20 ml 8pro
zentiger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wer
den 0,31 g eines Öls erhalten. Aus dem NMR-Spektrum ergibt
sich, daß das Produkt ein Gemisch aus 50% Dimethylformamid
und 50% der Titelverbindung ist.
Eine Lösung von 0,155 g (+)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 06 ml Metha
nol wird in Gegenwart von 10prozentigem Palladium-auf-Koh
lenstoff während 20 Minuten bei Normaldruck hydriert. Da
nach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methylenchlo
rid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden
vereinigt und mit 0,123 ml 97prozentiger Ameisensäure be
handelt. Die erhaltene trübe Lösung wird 1 Stunde bei 5°C
stehengelassen. Danach wird der auskristallisierte Fest
stoff abfiltriert. Ausbeute 0,0664 g der Titelverbindung
vom F. 200 bis 202°C (Zers.)
NMR(D2O) 1,64 (3H, S), 1,68 (3H, S), 4,42 (1H, S);
IR-Absorptionsspektrum (KBR) 1765 cm-1.
NMR(D2O) 1,64 (3H, S), 1,68 (3H, S), 4,42 (1H, S);
IR-Absorptionsspektrum (KBR) 1765 cm-1.
Eine Lösung von 50 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
0,323 mMol (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thiazolylessig
säure in 0,5 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutz
gas bei Raumtemperatur mit 67 mg Dicyclohexylcarbodiimid
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann
werden 57 mg (±)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure und danach 0,05 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird
das Dimethylformamid bei 30°C im Hochvakuum abdestilliert
und der Rückstand in 4ml Aceton aufgeschlämmt und filtriert.
Der Filterrückstand wird mit 4 ml Aceton gewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 85 mg
Kaliumperfluorbutansulfonat und anschließend mit Diäthyl
äther versetzt. Die erhaltene Schmiere wird mit Diäthyläther
digeriert. Es werden 40 mg eines weißlichen Feststoffs er
halten, der an einer mit 70 ml HP-20 AG gefüllten Säule chro
matographiert wird. Es wird mit Wasser eluiert und es wer
den 5 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 16 bis 40
werden eingedampft. Es hinterbleiben 20 mg der Titelver
bindung. Das Produkt wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus Aceton
und Hexan digeriert und getrocknet. F. 225°C (Zers.).
C11H14N5O6S2.K:
berechnet:
C 31,80; H 3,40; N 16,86; S 15,43;
gefunden:
C 29,47; H 3,48; N 14,98; S 13,35.
C11H14N5O6S2.K:
berechnet:
C 31,80; H 3,40; N 16,86; S 15,43;
gefunden:
C 29,47; H 3,48; N 14,98; S 13,35.
Eine Lösung von 45 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und 40 mg
Phenylessigsäure in 0,5 ml Dimethylformamid wird unter Argon
als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 61 mg Dicyclohexylcar
bodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann
werden 52 mg (±)-3-Amino-4, 4-dimethyl-2-oxo-azetidinsulfon
säure und danach 0,04 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch
wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gertihrt. Danach wird das
Dimethylformamid bei 30°C im Hochvakuum abdestilliert und
der Rückstand in Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Das
Filtrat wird mit Kaliumperfluorbutansulfonat und danach mit
Diäthyläther versetzt und das Gemisch abgekühlt. Der ent
standene Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton und Hexan
gewaschen und getrocknet. Es wird die Titelverbindung als Pul
ver erhalten.
C13H15N2O5SK:
berechnet:
C 44,55; H 4,32; N 8,00; S 9,15; K 11,16;
gefunden:
C 43,83; H 4,16; N 7,96; S 8,76.
NMR(D2O) 1,33 (S, 3H), 1,58 (S, 3H), 3,68 (S, 3H), 4,70 (S, 1H), 7,56 ppm (breit S, 5H).
C13H15N2O5SK:
berechnet:
C 44,55; H 4,32; N 8,00; S 9,15; K 11,16;
gefunden:
C 43,83; H 4,16; N 7,96; S 8,76.
NMR(D2O) 1,33 (S, 3H), 1,58 (S, 3H), 3,68 (S, 3H), 4,70 (S, 1H), 7,56 ppm (breit S, 5H).
Eine Lösung von 1,85 g Diphenylphosphinylchlorid in 15 ml
wasserfreiem Dimethylformamid wird in einem Eis-Methanolbad
auf -15 bis -20°C abgekühlt und mit 2,14 g (2-Ami
no-4-thiazolyl)-glyoxylsäure-Triäthylaminsalz versetzt. Nach
30minütigem Rühren wird die kalte Lösung des gemischten An
hydrids mit einer Lösung von 1,08 g (3S-trans)-3-Amino-4-meth
yl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und 1,92 ml Ztiäzhxl
smin in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das-
Gemisch wird 24 Stunden bei 5°C gerührt. Danach wird das Lö
sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das ver
bleibende dunkle Öl in Wasser gelöst und an 200 ml des
Kationenaustauschers Dowex 50 X 2-400 in der Kaliumform
chromatographiert. Es wird mit Wasser eluiert, und es wer
den 15 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 13 bis 27
werden eingedampft und es werden 3,37 g Rohprodukt erhalten.
Nach nochmaliger Chromatographie an 200 ml HP-20 AG und
Eluieren mit Wasser (15 ml Fraktionen) wird das Produkt in
den Fraktionen 18 bis 26 erhalten. Das Wasser wird unter ver
mindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelver
bindung als amorphes Pulver.
C9H9N4O6S2K;
berechnet:
C 29,02; H 2,44; N 15,04; S 17,22; K 10,50;
gefunden:
C 28,87; H 2,62; N 14,85; S 15,09; K 10,81.
C9H9N4O6S2K;
berechnet:
C 29,02; H 2,44; N 15,04; S 17,22; K 10,50;
gefunden:
C 28,87; H 2,62; N 14,85; S 15,09; K 10,81.
Die Behandlung der in Beispiel 127 erhaltenen Verbindung mit
Trifluoressigsäure und Anisol liefert die Titelverbindung
vom F. 165°C (Zers.).
(3S-trans)-3-Methoxy-4-methyl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-car
bonyl]-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 2,5 g (0,0106 Mol) (3R-trans)-4-Meth
yl-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azetidin (herge
stellt aus d-Threonin in 12,6prozentiger Ausbeute auf die
in Beispiel 98C beschriebene Weise) in 112 ml einer 4pro
zentigen Lösung von Borax in Methanol wird auf 0°C abgekühlt
und mit 3,5 ml tert.-Butylhypochlorid versetzt. Nach 20 Mi
nuten wird die Lösung in 1 Liter kaltes Wasser eingegossen
und zweimal mit jeweils 750 kaltem Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit je
weils 750 ml kaltem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
3,05 g des rohen N,N'-Dichloramids.
Eine Lösung von 426 mg Lithiummethoxid in 20 ml wasserfreiem
Methanol wird auf -78°C abgekühlt und mit 40 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran verdünnt. Innerhalb 30 Sekunden wird mit
tels einer Injektionsspritze eine Lösung des erhaltenen
N,N'-Dichloramids in 20 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zuge
geben. Nach 20minütigem Stehen bei -78°C werden jeweils 2 ml
Essigsäure und 2 ml Trimethylphosphit zugegeben. Nach
40minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in
500 ml Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 300 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden ver
einigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 200 ml Kieselgel chromato
graphiert. Es wird mit einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform
und Äthylacetat extrahiert. Das Eluat wird eingedampft. Es
werden 1,25 der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 800 mg (0,00303 Mol) (3S-trans)-4-Meth
yl-3-methoxy-2-oxo-4-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-azeti
din in 2 ml Dimethylformamid wird auf 0°C abgekühlt und mit
4 ml Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplex versetzt.
Danach wird die Lösung 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Lösung in
80 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem
Kaliumphosphat pH-Wert 5,5 gegossen und zweimal mit jeweils
50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrak
te werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit 1,04 g
Tetrabutylammoniumsulfat versetzt und mit Dichlormethan ex
trahiert. Der Extrakt wird eingedampft. Es werden 1,42 g
eines Öls erhalten. Das Öl wird in Aceton gelöst und mit
einer Lösung von 1,04 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml
Aceton versetzt. Sodann wird die Lösung mit 250 ml Diäthyl
äther verdünnt. Der entstandene ölige Feststoff wird mit
Diäthyläther digeriert. Es werden 584 mg Rohprodukt erhal
ten, das an 200 ml HP-20 AG chromatographiert wird. Eluiert
wird mit 1 Liter Wasser und danach mit einem 9 : 1-Gemisch
aus Wasser und Aceton. Es werden Fraktionen von jeweils
100 ml aufgefangen. Die Fraktionen 13 bis 16 werden einge
dampft. Es hinterbleiben 418 mg gereinigtes Produkt. 114 mg
dieses Produkts werden mit Diäthyläther digeriert. Es wer
den 104 mg der Analysenprobe erhalten.
C13H14N2O7SK.H2O;
berechnet:
C 39,06; H 4,04; N 7,01; S 8,03; K 9,78;
gefunden:
C 38,91; H 3,62; N 6,91; S 8,06; K 9,51.
NMR(D2O) 1,33 (3H, d, /=7), 3,46 (3H, S), 4,22 (2H, d von d, /=6), 5,18 (2H, S), 7,43 ppm (SH, 5).
C13H14N2O7SK.H2O;
berechnet:
C 39,06; H 4,04; N 7,01; S 8,03; K 9,78;
gefunden:
C 38,91; H 3,62; N 6,91; S 8,06; K 9,51.
NMR(D2O) 1,33 (3H, d, /=7), 3,46 (3H, S), 4,22 (2H, d von d, /=6), 5,18 (2H, S), 7,43 ppm (SH, 5).
Das Produkt von Beispiel 158 wird in das Tetrabutyl
ammoniumsalz überführt und danach hydriert. Aus dem erhal
tenen (3S-trans)-3-Amino-3-methoxy-4-methyl-2-oxo-1-azeti
dinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz und Phenylacetyl
chlorid wird die Titelverbindung hergestellt.
C13H15N2O6SK;
berechnet:
C 42,61; H 4,31; N 7,65;
gefunden:
C 39,67; H 4,09; N 7,30.
NMR (D2O) 1,29BH, d, /=7), 3,45 (3H, S), 3,73 (2H, S), 4,36 (2H, d von d, /=6), 7,38 ppm (5H, S).
C13H15N2O6SK;
berechnet:
C 42,61; H 4,31; N 7,65;
gefunden:
C 39,67; H 4,09; N 7,30.
NMR (D2O) 1,29BH, d, /=7), 3,45 (3H, S), 3,73 (2H, S), 4,36 (2H, d von d, /=6), 7,38 ppm (5H, S).
Beispiel 138 wird mit (Z)-2-Amino-α-[[2-(diphenylmeth
oxy)-2-oxoäthoxyl-imino]-4-thiazolylessigsäure wiederholt. Zu
nächst wird die (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure mit Triäthylamin behandelt. Es wird die Titel
verbindung erhalten, die bei 155 bis 160°C unter Zersetzung
schmilzt.
Die Behandlung des Produkts von Beispiel 160 mit Trifluor
essigsäure und Anisol liefert die Titelverbindung, die sich
oberhalb 250°C zersetzt.
Die Acylierung des (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Te
trabutylammoniumsalzes mit [(2,6-Dichlor-4-pyridin
yl)-thio]-essigsäure-4-nitrophenylester und anschließende Be
handlung mit Kaliumperfluorbutansulfonat liefert die Titel
verbindung vom F. 212 bis 214°C.
Das Produkt von Beispiel 149 wird in Gegenwart von 10prozen
tigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert.
Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei 165°C unter
Zersetzung schmilzt.
Das Produkt von Beispiel 28 wird mit Trifluoressigsäure und
Anisol behandelt. Das Produkt wird mit Natronlauge behandelt
und an HP-20 gereinigt. Es wird das Dinatriumsalz erhalten,
das bei 185°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 11 wird wiederholt. jedoch werden die in Spalte I
aufgeführten Säuren verwendet. Es werden die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
Eine Lösung von 1,33 g threo-D,L-β-Äthylserin in 10 ml 2 n
Kalilauge und 5 ml tert.-Butanol wird mit 2,46 g Di-tert.-bu
tylpyrocarbonat versetzt. Das zweiphasige Gemisch wird
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 1,25 g
O-Methylhydroxylammoniumchlorid zugegeben, und der pH-Wert
wird mit 1 n Salzsäure auf 4 eingestellt. Anschließend wer
den 1,92 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid
hydrochlorid zugegeben, und der pH-Wert wird erneut auf 4
eingestellt. Nach 1stündigem Rühren wird das Reaktionsge
misch mit Kochsalz gesättigt und viermal mit jeweils 50 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden
vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Es hinterbleiben 1 g der Titelverbindung.
Eine Lösung von 10,5 g tert.-Boc-N-methoxy-β-threo-äthyl
serinamid in 65 ml Pyridin wird bei 0°C tropfenweise mit
4,65 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 3stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in
200 g Eis und 300 ml 1 n Salzsäure gegossen. Der pH-Wert
wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Danach
wird dreimal mit jeweils 85 ml Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff behan
delt und erneut eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit
Diäthyläther digeriert und filtriert. Es werden 6,9 g der
Titelverbindung erhalten.
Ein Gemisch aus 4,15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und
125 ml wasserfreiem A 89004 00070 552 001000280000000200012000285918889300040 0002003104145 00004 88885ceton wird unter Rückfluß erhitzt und
mit einer Lösung von 4,3 g tert.-Boc-O-methansulfonyl-N-meth
oxy-β-threo-propionamid in 25 ml Aceton versetzt. Nach
1 Stunde wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der
erhaltene ölige Rückstand wird mit Hexan digeriert. Es
werden 2,2 g der Titelverbindung erhalten.
170 ml flüssiges Ammoniak werden bei -78°C unter Stickstoff
als Schutzgas mit 3 g (trans)-3-tert.-Butoxycarbonylami
no-4-äthyl-1-methoxy-2-azetidinon sowie innerhalb 5 Minuten in
5 Anteilen mit insgesamt 1,68 g Natrium unter Rühren ver
setzt. Das Gemisch wird noch weitere 30 Minuten gerührt.
Danach wird Ammoniumchlorid langsam zugegeben, bis die blaue
Farbe des Reaktionsgemisches verschwunden ist. Anschließend
wird das Ammoniak im Stickstoffstrom verdampft. Der zurück
bleibende Feststoff wird zweimal mit jeweils 100 ml Äthyl
acetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft
und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es
werden 2,7 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 2 ml wasserfreiem Pyridin in 20 ml wasser
freiem Dichlormethan wird mit einer Lösung von 3,7 ml Tri
methylsilylsulfonylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dichlor
methan bei -30°C unter Stickstoff als Schutzgas innerhalb
10 Minuten versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtem
peratur wird der Kolben evakuiert. Es hinterbleibt der
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex. Sodann wird der Kolben mit
2,67 g (trans)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-äthyl-2-azeti
dinon und 20 ml was serfreiem Pyridin versetzt und in ein auf
90°C erhitztes Ölbad eingestellt. Nach 15 Minuten wird eine
klare Lösung erhalten, die in 200 ml einer 1 molaren wäßri
gen Lösung von zweibasischem Kaliumphosphat gegossen wird.
Nach Zugabe von 27 g zweibasischem Kaliumphosphat und 100 ml
Wasser wird eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wird zwei
mal mit jeweils 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylace
tatextrakte werden verworfen. Danach wird die wäßrige Phase
mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und dreimal
mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlorme
thanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrock
net und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterblei
ben 6,9 g der Titelverbindung.
Eine Lösung von 6,75 g (trans-3-tert.-Butoxycarbonylami
no-4-äthyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in
40 ml 98prozentiger Ameisensäure wird 3 Stunden bei Raumtem
peratur gerührt. Danach werden 60 ml Dichlormethan zugegeben,
und das Gemisch wird etwa 16 Stunden im Kühlschrank stehen
gelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und
unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,85 g der
Titelverbindung vom F. 185°C (Zers.).
Eine Lösung von 0,55 g (trans)-3-Amino-4-äthyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure und 335 mg Triäthylamin in 50 ml wasser
freiem Dimethylformamid wird bei 0°C unter Rühren mit
1,14 g (Z)-2-Amino-α-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyl
äthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure und danach mit 450 mg
Hydroxybenzotriazol und 0,69 g Dicyclohexylcarbodiimid ver
setzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 0°C gerührt. Danach
wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der
feste Rückstand wird mit 25 ml was serfreiem Aceton versetzt
und gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit
0,94 g Kaliumperfluorbutansulfonat sowie 100 ml Äther ver
setzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C stehengelassen. Der
entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther
gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wer
den 1,58 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Suspension von 1,31 g der in (A) erhaltenen Verbindung
in 10 ml Anisol wird bei -15°C innerhalb 10 Minuten mit 5 ml
Trifluoressigsäure versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei
-10°C wird eine klare Lösung erhalten. Danach wird das Ge
misch auf -30°C abgekühlt und mit 80 ml wasserfreiem Di
äthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfil
triert und danach mit 5 ml Wasser behandelt. Der pH-Wert
wird bei 0°C mit 1 n Kalilauge auf 5,5 eingestellt. Hierauf
wird das Gemisch filtriert, um nicht umgesetztes Ausgangs
material abzutrennen. Das Filtrat wird an HP-20 chromato
graphiert. Zum Eluieren wird Wasser verwendet. Das Eluat
wird gefriergetrocknet. Ausbeute 185 mg der Titelverbindung
vom F. 160°C (Zers.).
Das Produkt von Beispiel 166 wird mit Trifluoressigsäure und
Anisol behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die
oberhalb 200°C schmilzt.
Die Behandlung des (S)-2-Oxo-3-[[2-[[[(phenylmethoxy)-car
bonyl]-amino]-methyl]-benzoyl]-amino]-1-azetidinsulfon
säure-Kaliumsalz mit Wasserstoff in Gegenwart von Palla
dium-auf-Kohlenstoff und danach mit Salzsäure liefert die Titelver
bindung vom F. 162 bis 165°C.
Das (S)-3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutyl
ammoniumsalz wird mit 2-(4-Formyl-1-piperazinyl)-5-hy
droxy-6-[(4-nitrophenoxy)-carbonyl]-pyrido]-2,3-d]-pyrimidin und
danach mit Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton umgesetzt.
Es wird die Titelverbindung vom F. 290°C (Zers.) erhalten.
Das Produkt von Beispiel 139 wird mit α-(Carboxy)-phenyl
acetylchlorid umgesetzt und danach mit Triäthylamin und
Kaliumperfluorbutansulfonat behandelt. Es wird die Titelver
bindung vom F. 147°C (Zers.) erhalten.
Eine Suspension von 15 g β-Cyclohexyl-α-amino-β-hydroxy
threo-propionsäure in 150 ml Acetonitril und 70 ml Wasser
wird mit 17,8 g Triäthylamin versetzt und unter Rühren auf
60°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird eine klare Lösung
erhalten. Es werden 21,0 g Di-tert.-butylpyrocarbonat zuge
geben, und das Gemisch wird weitere 90 Minuten bei 60°C
gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Wasser ver
setzt. Die wäßrige Lösung wird mit 3 n Salzsäure auf einen
pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetatextrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das restliche
kristalline Material wird mit Petroläther filtriert. Es
werden 20,4 g der Titelverbindung vom F. 113 bis 115°C er
halten.
Eine Suspension von 20,2 g (1-(tert.Butoxycarbonylamino)-β-cy
clohexyl-β-hydroxy-threo-propionsäure und 7,6 g O-Methyl
hydroxylamin-hydrochlorid in 350 ml Wasser und 175 ml
tert.-Butanol wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert
von 4,0 eingestellt. Danach werden 16,4 g 1-Äthyl-3-(3-di
methylaminopropyl)-carbodiimid zugegeben, und das Gemisch
wird 90 Minuten gerührt. Der pH-Wert wird bei 4 gehalten.
Hierauf wird das tert.-Butanol unter vermindertem Druck
abdestilliert und die verbleibende wäßrige Lösung mit Koch
salz gesättigt und zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der
kristalline Rückstand wird abfiltriert und mit Benzoläther
gewaschen. Es werden 18,6 g der Titelverbindung vom F. 125
bis 127°C erhalten.
18,3 g der in (b) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren
in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter
Rühren auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 9,3 g Methan
sulfonylchlorid versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C
werden weitere 3,3 g Methansulfonylchlorid versetzt und das
Gemisch wird noch eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird
die Lösung in 300 ml Eiswasser gegossen, und es werden
200 ml Äthylacetat zugegeben. Der pH-Wert wird mit ver
dünnter Schwefelsäure auf 3 eingestellt. Die organische
Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rück
stand wird mit Petroläther digeriert und abfiltriert. Aus
beute 19,0 g der Titelverbindung vom F. 150 bis 152°C.
18,7 g der in (C) erhaltenen Verbindung werden in 500 ml
wasserfreiem Aceton gelöst, mit 9,8 g Kaliumcarbonat ver
setzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt.
Unlösliche anorganische Substanzen werden abfiltriert, und
das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil
liert. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat aufge
nommen und mit Petroläther versetzt. Dabei fällt die Titel
verbindung aus und wird abfiltriert. Ausbeute 12,9 g vom
F 110 bis 112°C.
1 g der in (D) erhaltenen Verbindung werden unter Rühren
in 50 ml flüssiges Ammoniak eingetragen. Sodann werden in
nerhalb 5 Minuten in 5 bis 6 Anteilen insgesamt 0,154 g
Natrium eingetragen. Danach werden nochmals 0,025 g
Natrium zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 Minuten
gerührt. Anschließend werden 0,89 g Ammoniumchlorid einge
tragen, und das Ammoniak wird verdampft. Der erhaltene
Rückstand wird mit warmem Äthylacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft und der
kristalline Rückstand mit Petroläther digeriert und
filtriert. Es werden 0,5 g der Titelverbindung vom F. 130
bis 132°C erhalten.
5,3 g der in (E) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml
Methylenchlorid und 80 ml Dimethylformamid gelöst. Nach
Zusatz von 60 mMol Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex wird
die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil
liert. Es werden 11,3 g der Titelverbindung als Öl erhal
ten.
11,3 g der in (F) erhaltenen Verbindung werden in 250 ml
Wasser gelöst. Sodann werden unter Rühren 9,0 g Tetra
butylammoniumhydrogensulfat eingetragen, und der pH-Wert
wird mit 1 n Kalilauge auf 6,5 eingestellt. Die wäßrige Lö
sung wird zweimal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid ex
trahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Es hinterbleiben 8 g der Titelverbindung
vom F. 135 bis 138°C.
Ein Gemisch von 3,8 g der in (G) erhaltenen Verbindung in
20 ml Ameisensäure wird 3 Stunden gerührt. Danach werden
20 ml Methylenchlorid zugegeben. Die entstandene Fällung
wird abfiltriert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung vom
F. 217 bis 219°C.
0,25 g [3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure werden unter Rühren in 30 ml wasserfreiem Di
methylformamid und 0,12 g Triäthylamin gelöst. Danach wer
den 0,2 g (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thiazolylessig
säure, 0,16 g Hydroxybenzotriazol und 0,42 g Dicyclohexyl
carbodiimid zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wird der auskristallisier
te Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in
10 ml Aceton gelöst und mit 0,41 g Kaliumperfluorbutansulfo
nat versetzt. Nach Zusatz von 50 ml Diäthyläther fällt die
Titelverbindung aus und wird abfiltriert. Das produkt wird
an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 9 : 1-Ge
misch aus Wasser und Aceton verwendet. Nach dem Gefrier
trocknen werden 0,36 g der Titelverbindung vom F. 200 bis
205°C erhalten.
0,2 g des Produkts von Beispiel 175 werden 30 ml Dimethyl
formamid und 0,09 g Triäthylamin unter Rühren gelöst. Da
nach werden 0,12 g Hydroxybenzotriazol, 0,30 g (Z)-2-Ami
no-α-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thia
zolylessigsäure und 0,33 g Dicyclohexylcarbodiimid zuge
geben, und das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff
wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst, mit 0,3 g
Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und in 100 ml Diäthyl
äther eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert.
Es werden 0,61 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Suspension von 0,61 g der in (A) erhaltenen Verbindung
in 6 ml Anisol wird auf -15°C abgekühlt und unter Rühren
tropfenweise mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Tem
peratur wird 1 Stunde bei -15°C gehalten und danach auf
-30°C vermindert. Sodann werden 100 ml wasserfreier Diäthyl
äther in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Tempera
tur -10°C nicht übersteigt. Die ausgefällte Verbindung wird
abfiltriert und an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren
wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Nach
dem Gefriertrocknen werden 0,3 g der Titelverbindung vom
F. 115 bis 120°C (Zers.) erhalten.
0,1 g [3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsul
fonsäure; vgl. Beispiel 175 werden in einem Gemisch aus
30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 0,05 g Triäthylamin
unter Rühren gelöst. Danach werden 0,14 g [[[[(2-Furanylme
thylen)-amino]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phen
ylessigsäure, 0,06 g Hydroxybenzotriazol und 0,17 g
Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und die Lösung wird 5 Ta
ge bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmit
tel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rück
stand in 10 ml Aceton aufgenommen. Der ausgefällte Dicyclo
hexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit
0,15 g Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und mit 50 ml
Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird ab
filtriert und an HP-20 chromatographisch gereinigt. Zum
Eluieren wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton
verwendet. Das Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet.
Es werden 0,14 g der Titelverbindung vom F. 195 bis 200°C
(Zers.) erhalten.
0,1 g [3S-trans]-3-Amino-4-cyclohexyl-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure werden in 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Triäthyl
amin unter Rühren gelöst. Sodann werden 0,14 g (R)-α-[((4-Äth
yl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenyles
sigsäure, 0,06 g Hydroxybenzotriazol und 0,17 g Dicyclo
hexylcarbodiimid eingetragen, und das Gemisch wird etwa
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lö
sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der
ölige Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Der auskristalli
sierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat
mit 0,15 g Kaliumperfluorbutansulfonat verrührt und mit
50 ml Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird
abfiltriert und an HP-20 chromatographiert. Zum Eluieren
wird ein 9 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Das
Eluat wird eingedampft und gefriergetrocknet. Es werden
0,15 g der Titelverbindung vom F. 175 bis 180°C erhalten.
Beispiel 170 (A) wird mit (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thia
zolylessigsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung
vom F. 190°C (Zers.) erhalten.
Eine Lösung von 20,56 g tert.-Butylchlordiphenylsilan in
45 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas auf
0°C abgekühlt und mit 10,4 ml Triäthylamin und sodann mit
(±)-2-Oxo-4-phenyl-1-azetidin versetzt. Nach mehrstündigem
Stehen bei 0°C wird das erhaltene Gemisch nochmals mit 1 ml
Triäthylamin sowie 2,11 g tert.-Butylchlordiphenylsilan ver
setzt und 65 Stunden bei 5°C gerührt. Danach wird das Reak
tionsgemisch in 300 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit
jeweils 125 ml eines 3 : 1-Gemisches aus Diäthyläther und
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, drei
mal mit jeweils 50 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert
4,5, mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal
mit jeweils 50 ml Wasser und gesättigter Kochsalzlösung ge
waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die
organische Lösung filtriert und das Filtrat unter verminder
tem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit
Hexan digeriert und danach im Hochvakuum getrocknet wird. Es
werden 15 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
In einem 50 ml fassenden Kolben, der mit einem Rührstab, Gas
einleitungsrohr und einem Septum versehen ist, und der unter
Argon als Schutzgas getrocknet worden ist, werden 0,65 ml
einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan vorge
legt. Die Lösung wird auf -40°C abgekühlt und mit 2 ml Tetra
hydrofuran vermischt. Sodann werden 0,16 ml Diisopropylamin
eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt
und auf -78°C abgekühlt. Hierauf wird innerhalb 5 Minuten
eine Lösung von 400 mg (±)-(trans)-2-Oxo-4-phenyl-1-azeti
din-tert.-butyldiphenylsilan in 1,5 ml Tetrahydrofuran einge
tropft. Nach weiterem 20minütigem Rühren wird die Lösung mit
einer Lösung von 204 mg p-Toluolsulfonylazid in 0,5 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Mi
nuten bei -78°C gerührt und danach tropfenweise mit 0,4 ml
Chlortrimethylsilan versetzt. Nach weiterem 10minütigem Rüh
ren wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch
2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und zunächst mit 20 ml
Äthylacetat und hierauf mit 8 ml einer Phosphatpufferlösung
vom pH-Wert 4,5 versetzt. Die organische Lösung wird noch
zweimal mit jeweils 8 ml der Pufferlösung, dreimal mit je
weils 10 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonat
lösung, 10 ml 50prozentiger Kochsalzlösung und schließlich
mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleiben
500 mg eines Öls, das mit 5% Äthylacetat enthaltendem Hexan
der Entspannungschromatographie unterworfen wird. Es wer
den 253 mg der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 17 g der rohen, in (B) erhaltenen Verbindung
in 240 ml Methanol wird bei 0°C tropfenweise mit 25 ml kon
zentrierter Salzsäure versetzt. Danach wird das Kältebad
entfernt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtempera
tur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch erneut auf
0°C abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbo
natlösung neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird einmal
mit 300 ml und viermal mit jeweils 100 ml Äthylacetat ex
trahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit
einem 1 : 1-Gemisch aus Sprozentiger wäßriger Natriumbicar
bonatlösung und 50prozentiger Kochsalzlösung, und schließ
lich gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium
sulfat getrocknet. Danach wird die Lösung filtriert und
unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 15 g eines
schweren Öls erhalten, das an 100 g Kieselgel chromato
graphiert wird. Zum Eluieren wird 20% Äthylacetat enthal
tendes Hexan verwendet. Es werden 460 mg der Titelverbin
dung erhalten.
Eine Lösung von 300 mg (±)-trans)-3-Azido-2-oxo-4-phen
yl-1-azetidin in 3 ml Dimethylformamid wird unter Argon als
Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit 4,78 ml einer 0,5 mola
ren Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxidkomplexes
in Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Danach wird das
Kä1tebad entfernt, das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raum
temperatur gerührt und hierauf in 80 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom
pH-Wert 5,5 gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlor
methan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird verworfen.
Danach werden 541 mg Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert.
Der Dichlormethanextrakt wird mit 10prozentiger Kochsalzlö
sung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach
wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck ein
geengt. Es werden 800 mg eines Öls erhalten, das zu etwa
40% aus der Titelverbindung, Rest Dimethylformamid besteht.
Dieses Gemisch wird ohne weitere Reinigung in die nächste
Stufe eingesetzt.
Eine Lösung von (±)-(trans)-3-Amino-4-phenyl-1-azetidinsul
fonsäure-tetrabutylammoniumsalz in 4 ml Methanol wird in
Gegenwart von 30 mg Platinoxid bei Atmosphärendruck und
Raumtemperatur hydriert. Nach 15 Minuten wird an das System
Unterdruck angelegt und frischer Wasserstoff eingeleitet.
Nach weiteren 45 Minuten ist die Hydrierung beendet und das
System wird mit Stickstoff gespült. Nach mehrtägigem Stehen
bei Raumtemperatur in 200 ml eines 4 : 1-Gemisches aus
Dichlormethan und Methanol hat sich der Katalysator zusammen
geballt und läßt sich filtrieren. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck auf 18 ml eingeengt und das erhaltene
Konzentrat wird mit 0,2 ml 97prozentiger Ameisensäure ver
setzt. Nach mehrstündigem Kühlen bei 5°C wird der erhaltene
Feststoff abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Nach
dem Trocknen werden 150 mg der Titelverbindung erhalten.
C9H19N2O4S;
berechnet:
C 44,62; H 4,17; N 11,57; S 13,23;
gefunden:
C 43,36; H 4,31; N 11,09; S 13,02.
C9H19N2O4S;
berechnet:
C 44,62; H 4,17; N 11,57; S 13,23;
gefunden:
C 43,36; H 4,31; N 11,09; S 13,02.
Eine Lösung von 52 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und
46 mg Phenylessigsäure in 0,3 ml Dimethylformamid wird mit
70 mg Dicyclohexylcarbodiimid bei 0°C unter Argon als
Schutzgas versetzt. Danach wird das Kältebad entfernt und
das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
wird das Gemisch mit 0,3 ml Dimethylformamid verdünnt und
mit 75 mg (±)-(trans)-3-Amino-2-oxo-4-phenyl-1-azetidinsul
fonsäure sowie tropfenweise mit 0,05 ml Triäthylamin ver
setzt. Das Gemisch wird 23 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt, danach filtriert und der Filterrückstand mit Dime
thylformamid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung
werden vereinigt und in 20 ml einer 0,5 molaren Lösung von
einbasischem Kaliumphosphat vom pH-Wert 4,5 gegeben. Das Ge
misch wird dreimal mit jeweils 8 ml Äthylacetat gewaschen.
Die Äthylacetatextrakte werden verworfen. Danach werden
105 mg (0,31 mMol) Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird dreimal mit jeweils 15 ml Dichlor
methan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden zweimal
mit jeweils 15 ml 10prozentiger Kochsalzlösung und schließ
lich 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung filtriert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Schließlich wird im
Hochvakuum auf 32°C erhitzt. Es werden 165 mg eines Öls er
halten. Etwa 40% des Öls besteht aus der Titelverbindung,
der Rest ist Dimethylformamid.
Eine Lösung von (±)-trans-2-Oxo-4-phenyl-3-[(phenylacetyl)-ami
no]-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 1,5 ml
Aceton wird mit 41 mg (0,121 mMol) Kaliumperfluorbutansul
fonat versetzt und danach mit 12 ml Diäthyläther verdünnt.
Es bildet sich ein Glas, aus dem beim Digerieren mit Di
äthyläther 43 mg eines Feststoffs erhalten werden, der etwa
20% einer Verunreinigung mit einem Tetrabutylammoniumrest
enthält. Der Feststoff wird in 50prozentigem wäßrigem Ace
ton gelöst und auf 1 ml des Kationenharzaustauscher
Dowex 50W-X2 in der Kaliumform aufgesetzt. Eluiert wird mit
dem gleichen Lösungsmittelsystem. Das Eluat wird eingedampft.
Es hinterbleibt ein Feststoff, der mit Aceton und Hexan ge
waschen und danach bei 60°C im Hochvakuum getrocknet wird.
Ausbeute 15 mg der Titelverbindung.
C17H15N2O5S.K;
berechnet:
C 51,23; H 3,80; N 7,03; S 8,05; K 9,81;
gefunden:
C 50,44; H 4,20; N 7,01; S 7,59; K 9,40.
C17H15N2O5S.K;
berechnet:
C 51,23; H 3,80; N 7,03; S 8,05; K 9,81;
gefunden:
C 50,44; H 4,20; N 7,01; S 7,59; K 9,40.
Eine Lösung von 52 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
69 mg (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure
in 0,3 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas
bei Raumtemperatur mit 70 mg Dicyclohexylcarbodiimid ver
setzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt und so
dann mit 75 mg (±)-(trans)-3-Amino-2-oxo-4-phenyl-1-aze
tidinsulfonsäure sowie tropfenweise mit 0,05 ml Triäthylamin
versetzt. Danach wird das Gemisch 23 Stunden bei Raumtem
peratur gerührt. Hierauf wird das Dimethylformamid im
Hochvakuum bei 30°C entfernt und der erhaltene Rückstand
mit 2 ml Aceton digeriert und filtriert. Der Filterrückstand
wird noch zweimal mit jeweils 3 ml Aceton gewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit
86 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Verdün
nen mit 10 ml Diäthyläther fällt ein gummiartiger Feststoff
an, der mit Aceton und Hexan digeriert und gewaschen wird.
Nach dem Trocknen werden 82 mg der Titelverbindung als Fest
stoff erhalten.
C15H14N5O6S2.K;
berechnet:
C 40,26; H 3,16; N 15,65; S 14,33; K 8,74;
gefunden:
C 38,60; H 3,19; N 15,07; S 13,87; K 7,5.
C15H14N5O6S2.K;
berechnet:
C 40,26; H 3,16; N 15,65; S 14,33; K 8,74;
gefunden:
C 38,60; H 3,19; N 15,07; S 13,87; K 7,5.
100 ml 1 n Natronlauge werden mit 12,0 g 2,4-Dimethoxy
benzylamin-hydrochlorid versetzt und das Gemisch wird mit
125 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinter
bleiben 10,2 g 2,4-Dimethoxybenzylamin als Öl. Das Amin
wird in 150 ml Benzol gelöst und mit 6,47 g Benzaldehyd
sowie 0,6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Da
nach wird das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, wobei das
Wasser in einem Wasserabscheider abgetrennt wird. Nach
2 Stunden ist die berechnete Menge Wasser (1,1 ml) abge
trennt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abge
kühlt. Beim weiteren Abkühlen der Benzollösung bildet sich
eine Fällung. Das Benzol wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der Rückstand mit 60 ml Petroläther ver
setzt. Es scheidet sich eine ölige Phase und eine Fällung
ab. Nach Zusatz von 10 ml Benzol werden die Schichten homo
gen und die entstandene Fällung wird filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Es hinterbleiben 14,2 g der Titelverbin
dung als Öl.
1,62 g α-Azidoessigsäure werden unter Stickstoff als Schutz
gas in 25 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit
3,24 g Triäthylamin sowie einer Lösung von 1,02 g (4,0 mMol)
N-Benzyliden-2,4-dimethoxybenzylamin in 10 ml Methylenchlo
rid versetzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und
langsam mit 3,36 g Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Da
bei färbt sich die Lösung dunkel. Nach einstündigem Rühren
in einem Eisbad wird das Gemisch auf Raumteperatur erwärmt
und weitere 15 Minuten gerührt. Hierauf wird die Lösung mit
60 ml Wasser, zweimal mit jeweils 50 ml 5prozentiger Natrium
bicarbonatlösung und 60 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die or
ganische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einge
dampft. Es hinterbleiben 1,72 g Rohprodukt als dunkle Schmie
re. Diese Schmiere wird mehrmals mit Aktivkohle behandelt.
Das erhaltene braune Gemisch wird an 40 g Kieselgel chroma
tographisch gereinigt. Eluiert wird mit einem 1 : 1-Gemisch
aus Petroläther und Äthylacetat. Die Fraktionen werden ver
einigt. Beim raschen Einfrieren in einem Trockeneis-Aceton
bad bilden sich Kristalle. Unter Verwendung dieser Kristal
le als Impfkristalle wird das Produkt aus einem Gemisch von
Petroläther und Äthylacetat umkristalllsiert. Es werden
817 mg der Titelverbindung in Nadeln erhalten, die beim Er
wärmen auf Raumtemperatur schmelzen.
737 mg (±)-(cis)-4-phenyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxo-3-azi
doazetidin werden in 25 ml Acetonitril gelöst und unter
Stickstoff als Schutzgas auf 80 bis 83°C erhitzt. Danach
wird die Lösung innerhalb 1 Stunde mit 943 mg Kaliumpersul
fat sowie 570 mg Kaliummonohydrogenphosphat in 25 ml Wasser
gelöst und versetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch wei
tere 7 Stunden auf 80 bis 83°C erhitzt. Hierauf wird das
Gemisch abgekühlt und mit festem Kaliummonohydrogenphosphat
auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Der größte Teil
des Acetonitrils wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Das verbleibende Gemisch wird mit 60 ml Chloroform extra
hiert. Der Chloroformextrakt wird mit 60 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinter
bleibt ein Öl. Dieses Rohprodukt wird an 40 g Kieselgel
chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 1-Gemisch aus
Petroläther und Äthylacetat. Die Fraktionen werden ver
einigt und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus
einem Gemisch von Petroläther und Äthylacetat umkristal
lisiert. Es werden 267 mg der Titelverbindung erhalten.
162 mg (±)-(cis)-4-phenyl-2-oxo-3-azidoazetidin werden unter
Stickstoff als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit 3,5 ml
einer etwa 0,5 molaren Lösung des Dimethylformamid-Schwe
feltrioxidkomplexes in Dimethylformamid tropfenweise mittels
einer Spritze versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird
15 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wird das Gemisch in 50 ml
einer 0,5 molaren wäßrigen einbasischen Kaliumphosphatlösung
gegossen und dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid ex
trahiert. Die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Die
wäßrige Lösung wird mit 292 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat
versetzt und das Gemisch wird sechsmal mit jeweils 50 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wer
den vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleiben 272 mg der Titelverbindung als Schmiere.
Eine Lösung von 293 mg (±)-(cis)-4-phenyl-2-oxo-3-azido-1-aze
tidinsulfonsäure-Tetrabutylaammoniumsalz in 4 ml Äthanol
wird mit 80 mg Platinoxid versetzt und bei Atmosphärendruck
hydriert. Nach 1stündigem Rühren wird der Katalysator ab
filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einge
dampft und der Rückstand in 4 ml Dimethylformamid gelöst,
mit 81 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat, 78 mg Phenyles
sigsäure und 117 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und
16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Die er
haltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck einge
dampft und der Rückstand mit 10 ml Aceton digeriert. Die er
haltene Aufschlämmung wird abfiltriert und das braune
Filtrat mit 193 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt.
Nach Zusatz von 20 ml Diäthyläther scheidet sich eine Schmie
re aus. Die Flüssigkeit wird abgetrennt und die Schmiere mit
Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die Schmiere in 10 ml
Methanol gelöst und mit Diäthyläther versetzt. Es bildet
sich in geringer Menge eine Fällung. Das Gemisch wird
filtriert und das gefärbte Filtrat mit weiteren Mengen an
Äther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und
zweimal aus einem Gemisch von Äther und Methanol umkristal
lisiert. Es werden 26 mg der Titelverbindung erhalten.
C17H15O5N2SK.2H2O;
berechnet:
C 46,99; H 4,41; N 6,45;
gefunden:
C 47,24; H 4,19; N 6,34.
C17H15O5N2SK.2H2O;
berechnet:
C 46,99; H 4,41; N 6,45;
gefunden:
C 47,24; H 4,19; N 6,34.
Eine Lösung von 560 mg des Produktes vom Beispiel 184 (D) in
5 ml Äthanol wird mit 110 mg Platinoxid versetzt und bei
Atmosphärendruck hydriert. Nach 1stündigem Rühren wird der
Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird unter verminder
tem Druck eingedampft und der Rückstand in 4 ml Dimethylfor
mamid gelöst. Die Lösung wird mit 168 mg N-Hydroxybenzotria
zol-monohydrat, 221 mg (Z)-2-Amino-α(methoxyimino)-4-thiazol
essigsäure und 227 mg Dicyclohexylcarbodiimid vermischt. Das
Gemisch wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt.
Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand mit 15 ml Aceton digeriert. Die
erhaltene Aufschlämmung wird durch Kieselgur filtriert und
das Filtrat mit 372 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt.
Nach Zusatz von 15 ml Diäthyläther scheidet sich eine
Schmiere ab. Die Flüssigkeit wird dekantiert und die
Schmiere mit Diäthyläther gewaschen. Danach wird die
Schmiere in 5 ml Wasser gelöst und auf eine mit 150 ml
HP-20 gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert.
Es werden Fraktionen von jeweils 30 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 16-34 werden gereinigt und gefrierge
trocknet. Es werden 201 mg der Titelverbindung als Fest
stoff erhalten.
C15H14O6N5S2K. 1,5 H2O;
berechnet:
C 36,73; H 3,49; N 14,28; S 13,07; K 7,97;
gefunden:
C 36,65; H 3,00; N 13,99; S 13,48; K 8,30.
C15H14O6N5S2K. 1,5 H2O;
berechnet:
C 36,73; H 3,49; N 14,28; S 13,07; K 7,97;
gefunden:
C 36,65; H 3,00; N 13,99; S 13,48; K 8,30.
Eine Lösung von 12,32 g p-Anisidin in 160 ml Methylenchlorid
wird mit 20 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Das Ge
misch wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 13,22 g trans-Zimt
aldehyd versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Stick
stoff als Schutzgas gerührt und danach filtriert. Das Filtrat
wird eingedampft. Es wird ein Feststoff erhalten, der aus
einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther umkristal
lisiert wird. Es werden 20,96 g der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 24,26 g 2-Azidoessigsäure in 100 ml Methylen
chlorid wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 48,57 g Tri
äthylamin sowie einer Lösung von 14,24 g N-(3-phenyl-2-pro
penyliden)-4-methoxyanilin in 250 ml Methylenchlorid ver
setzt. Hierauf werden innerhalb 1 Stunde 50,41 g Trifluores
sigsäureanhydrid eingetropft. Nach einstündigem Rühren im
Eisbad wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa
16 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch mit 250 ml Methy
lenchlorid verdünnt und mit 750 ml Wasser, zweimal jeweils
750 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
750 ml 1 n Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt
wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 11,39 g
der Titelverbindung erhalten.
Eine Lösung von 10,22 g Cerammoniumnitrat in 13 ml Wasser wird
bei 0°C innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 1,99 g
(±)-(cis)-3-Azido-1-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-4-(2-phenyl
äthenyl)-azetidin in 65 ml Acetonitril versetzt. Weitere 10 ml
Acetonitril werden zum Spülen verwendet. Das Gemisch wird
wietere 15 Minuten bei 0°C gerührt, danach mit 750 ml Äthyl
acetat verdünnt, 6 mal mit jeweils 600 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige
Rückstand wird an 90 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert
wird zunächst mit 250 ml 30% Äthylacetat enthaltendem Petrol
äther und sodann mit 50% Äthylacetat enthaltendem Petrol
äther. Es werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 11 bis 16 werden vereinigt und eingedampft
Es werden 802 mg der Titelverbindung als Öl erhalten.
Eine Lösung von 334 mg (±)-(Cis)-Azido-2-oxo-4-(2-phenyl
äthenyl)-azetidin in 3 ml Dimethylformamid wird mit 868 mg
Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex versetzt. Das Gemisch wird
unter Stickstoff als Schutzgas 40 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, danach in 200 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lösung
von einbasischem Kaliumphosphat gegossen und mit 30 ml Methy
lenchlorid gewaschen. Danach wird die wäßrige Lösung mit
530 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und viermal
mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen
chloridextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 100 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge
dampft. Es hinterbleiben 824 mg der Titelverbindung als
Schmiere.
Eine Lösung von 300 mg der in (D) erhaltenen Verbindung in
4 ml Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren mit 600 mg
Zinkstaub und danach mit 0,8 ml einer 1 n wäßrigen Lösung
von einbasischem Kaliumphosphat versetzt. Das Gemisch wird
auf 45°C erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur ge
rührt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit
40 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt und ausge
schüttelt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit jeweils
40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrak
te werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 256 mg
eines Schaums. Das erhaltene Rohprodukt wird in einer ge
ringen Menge etwa 30% Aceton enthaltendem Wasser gelöst
und auf 7,5 ml eines Kationenaustauschers in der Kaliumform
(0,7 mÄq/vnl) aufgesetzt und mit 40 ml Wasser eluiert. Das
Eluat wird eingedampft. Es hinterbleiben 151 mg eines
Schaums, der in 2 ml Wasser gelöst und mit 1 n Salzsäure
auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wird. Eine geringe Menge
Acetonitril wird zum Auflösen der Fällung zugesetzt. Die er
haltene Lösung wird auf 15 ml HP-20 aufgesetzt und mit
150 ml Wasser und danach mit 10% Aceton enthaltendem Was
ser eluiert. Es werden Fraktionen von 15 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 2 bis 13 werden vereinigt und eingedampft.
Es werden 101 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten.
Eine Lösung von 68 mg (Z)-2-Amino-α-(methoxyimino)-4-thia
zolessigsäure und 51 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat
in 2 ml Dimethylformamid wird mit 69 mg Dicyclohexylcarbo
diimid versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als
Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wer
den 90 mg (cis)-3-Amino-2-oxo-4-(2-phenyläthenyl)-1-azeti
dinsulfonsäure und 34 mg Triäthylamin zugesetzt, und das
Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 20 Stunden ge
rührt. Die erhaltene Aufschlämmung wird unter vermindertem
Druck eingedampft und der Rückstand mit 10 ml Aceton dige
riert. Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat
mit 113 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Hierauf
wird das Gemisch mit 30 ml Diäthyläther verdünnt und
filtriert. Es werden 169 mg eines Feststoffs erhalten, der
in einer geringen Menge von 10% Acetonitril enthaltendem
Wasser gelöst und auf 34 ml HP-20 aufgesetzt wird. Es wird
mit 150 ml Wasser und danach mit 10% Aceton enthaltendem
Wasser eluiert. Es werden Fraktionen von 15 ml aufgefan
gen. Die Fraktionen 16 bis 19 werden vereinigt und einge
dampft. Es werden 110 mg der Titelverbindung als Feststoff
erhalten.
C17H16O6N5S2K.H2O;
berechnet:
C 40,23; H 3,57; N 13,80; S 12,63; K 7,70;
gefunden:
C 40,03; H 3,05; N 13,61; S 12,31; K 7,56.
C17H16O6N5S2K.H2O;
berechnet:
C 40,23; H 3,57; N 13,80; S 12,63; K 7,70;
gefunden:
C 40,03; H 3,05; N 13,61; S 12,31; K 7,56.
In einem 1 Liter fassenden trockenen Dreihalskolben, der
mit einem Stickstoffeinleitungsrohr und Rührwerk versehen
ist, werden 56,88 g Magnesiumsulfat sowie eine Lösung von
19,43 g umkristallisiertem Anisidin in 250 ml Dichlormethan
vorgelegt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird innerhalb 90 Minu
ten eine Lösung von 19,92 g Glyoxylsäuremethylester-halb
acetal in 250 ml Dichlormethan zugegeben. Nach weiterem
20minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch ab
filtriert, das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck auf ein Viertel
seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit
300 ml Hexan versetzt und die Lösung eingedampft. Es hinter
bleibt ein Öl, das sich beim Stehen im Hochvakuum bei
5°C teilweise verfestigt.
In einem 500 ml fassenden trockenen Dreihalskolben, der mit
einem Rührwerk, Tropftrichter, Septum und Stickstoffeinlei
tungsrohr ausgerüstet ist, wird eine Lösung von 21,09 g
[(4-Methoxyphenyl)-imino]-essigsäuremethylester in 150 ml
Dichlormethan vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Sodann wer
den 19,2 ml (0,14 Mol) Triäthylamin eingetropft, und hier
auf wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g N-Phthal
imidoacetylchlorid in 150 ml Dichlormethan zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wird 90 Minuten bei 0°C gerührt und da
nach mit 2,5 Liter Dichlormethan verdünnt. Die organische
Lösung wird zweimal mit jeweils 500 ml einer 0,5 molaren
wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat pH 4,5,
zweimal jeweils 500 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbi
carbonatlösung und 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewa
schen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird
filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einge
dampft. Es hinter bleibt ein Feststoff, der mit Äthylacetat,
kaltem Aceton und Hexan gewaschen wird. Es werden 18,65 g
der Titelverbindung erhalten.
Ein 500 ml fassender trockener Dreihalskolben, der mit einem
Stickstoffeinleitungsrohr, Rührwerk und Septum ausgerüstet
ist, wird mit 18,65 g (cis)-3-(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-4-meth
oxycarbonyl-2-oxo-1-(4-methoxyphenyl)-azetidin und
325 ml Dichlormethan beschickt. Die erhaltene Suspension
wird auf -30°C abgekühlt und tropfenweise mit 3,52 ml Me
thylhydrazin versetzt. Hierauf wird das Gemisch auf 0°C er
wärmt und 1 Stunde gerührt. Nach Zusatz von weiteren 0,4 ml
Methylhydrazin wird das Gemisch noch 10 Minuten gerührt.
Diese Maßnahme wird mit insgesamt 7,7 ml (2,9 Äquivalente)
Methylhydrazin wiederholt. Danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit
200 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch erneut konzen
triert. Diese Maßnahme wird noch zweimal wiederholt. Der er
haltene Schaum wird 20 Minuten im Hochvakuum getrocknet,
in 225 ml Dichlormethan gelöst und etwa 16 Stunden bei Raum
temperatur stehengelassen. Während dieser Zeit bildet sich
eine beträchtliche Menge einer Fällung. Das Gemisch wird
unter Stickstoff als Schutzgas filtriert und das Filtrat
unter Stickstoff als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit
17 ml Diisopropyläthylamin und 7 ml Chlorameisensäurebenzyl
ester tropfenweise versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Mi
nuten bei 0°C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Hierauf wird das Gemisch zweimal mit jeweils 300 ml einer
0,5 molaren wäßrigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat
pH 4,5, zweimal mit jeweils 300 ml 5prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und 300 ml gesättigter Kochsalzlö
sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es
hinterbleibt ein Schaum, der mit Diäthyläther digeriert
wird. Es werden 9,9 g der Titelverbindung als Feststoff er
halten.
Eine Lösung von 8,59 g Cerammoniumnitrat in 60 ml eines
1 : 1-Gemisches aus Acetonitril und Wasser wird mit einer
Aufschlämmung von 2 g (cis)-4-(Methoxycarbonyl)-1-(4-meth
oxyphenyl)-2-oxo-3-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-aze
tidin in 50 ml Acetonitril innerhalb 10 Minuten versetzt.
Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur ge
rührt, danach mit 100 ml Äthylacetat verdünnt. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 40 ml Äthyl
acetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt
und dreimal mit jeweils 70 ml 50prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die alkalischen Waschlö
sungen werden mit 50 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die
organischen Extrakte werden vereinigt, mit wäßriger
Natriumsulfitlösung, 100 ml 5prozentiger wäßriger Natrium
carbonatlösung, zweimal mit jeweils 100 ml 5prozentiger Koch
salzlösung und zweimal mit jeweils 50 ml gesättigter Koch
salzlösung gewaschen und 30 Minuten mit Aktivkohle ver
rührt. Danach wird Natriumsulfat zugegeben und das Gemisch
filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck einge
dampft. Es hinterbleibt ein Öl, das mit Diäthyläther dige
riert wird. Es werden 685 mg der Titelverbindung als Fest
stoff erhalten.
Ein Gemisch von 100 ml (cis)-4-(Methoxycarbonyl)-2-oxo-3-[[(phen
ylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-azetidin und 172 mg
Pyridin-Schwefeltrioxidkomplex in 1 ml Pyridin wird unter
Argon als Schutzgas 3 Stunden bei 80°C gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch in 70 ml einer 0,5 molaren wäßrigen Lö
sung von einbasischem Kaliumphosphat (pH 5,5) gegossen und
viermal mit jeweils 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die
Dichlormethanextrakte werden verworfen. Danach wird die
wäßrige Lösung mit 122 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
versetzt und anschließend viermal mit jeweils 30 ml Di
chlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden
vereinigt, mit 8prozentiger Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 186 mg der
Titelverbindung als viskoses Öl erhalten.
Eine Lösung von 186 mg der in (E) erhaltenen Verbindung in
2 ml Methanol wird mit 95 mg 10prozentigem Palladium-auf-Koh
lenstoff versetzt und 90 Minuten bei Atmosphärendruck
hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit
Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung
werden vereinigt, mit 97prozentiger Ameisensäure behandelt
und auf -50°C abgekühlt. Die Gegenwart von Impfkristallen
auf dieser Stufe ist zur Einleitung der Kristallisation er
forderlich. Nach beginnender Kristallisation wird das Ge
misch etwa 16 Stunden bei 10°C stehengelassen. Der erhalte
ne Feststoff wird mit Dichlormethan und Hexan gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 50 mg der
Titelverbindung.
Eine Lösung von 34 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
101 mg 2-Amino-α-[[1-(diphenylmethoxycarbonyl)-1-methyläth
oxy]-imino]-4-thiazolylessigsäure in 0,5 ml Dimethylforma
mid wird mit 45 mg festen Dicyclohexylcarbodiimid versetzt
und unter Argon als Schutzgas 45 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Danach werden 45 mg (cis)-3-Amino-4-(methoxycarbo
nyl)-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und anschließend 0,03 ml
Triäthylamin tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird etwa
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Di
methylformamid im Hochvakuum bei 30°C abdestilliert und der
Rückstand mit Aceton digeriert. Der Überstand wird dekan
tiert und mit 67 mg Kaliumperfluorbutansulfonat behandelt.
Nach dem Verdünnen mit Diäthyläther bildet sich eine feste
Fällung, die abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 93 mg
der Titelverbindung.
Eine Aufschlämmung des Kaliumsalzes der (cis)-3-[(2-Amino-4-thia
zolyl)-[[l-(diphenylmethoxycarbonyl)-1-methyläthoxy]-imi
no]-acetyl]-amino]-4-(methoxycarbonyl)-2-oxo-1-azetidin
sulfonsäure in 0,4 ml Anisol wird unter Argon als Schutzgas
bei -12°C gerührt und mit 0,9 ml Trifluoressigsäure ver
setzt, die auf -10°C vorgekühlt ist. Nach 90 Minuten werden
4 ml Diäthyläther und 2 ml Hexan zugegeben, und die erhalte
ne Aufschlämmung wird 15 Minuten bei -10°C und weitere
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Fest
stoff wird abzentrifugiert und mit Diäthyläther gewaschen.
Sodann wird die Substanz in 0,5 ml kaltem Wasser suspendiert
und mit 1 n Kalilauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt.
Danach wird die Lösung an 30 ml HP-20 AG chromatographiert.
Eluiert wird mit Wasser. Nach dem Eindampfen des Eluats wird
der Rückstand mit Acetonitril versetzt und zweimal einge
dampft. Es werden 30 mg der Titelverbindung erhalten.
C14H15K2N5O9S2;
berechnet:
C 31,15, H 2,81; N 12,98;
gefunden:
C 29,08, H 3,03, N 12,19.
C14H15K2N5O9S2;
berechnet:
C 31,15, H 2,81; N 12,98;
gefunden:
C 29,08, H 3,03, N 12,19.
In einem 50 ml fassenden trockenen Kolben, der unter posi
tivem Stickstoffdruck steht, werden 20 ml wasserfreies
Tetrahydrofuran, 2,20 ml Trimethylsilylacetylen und 5,05 ml
einer 3,06 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Di
äthyläther vorgelegt. Das Gemisch wird 140 Minuten gerührt.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
In einem 250 ml fassenden trockenen Dreihalskolben werden
6,0 g (S)-(cis)-4-(Methylsulfonyl)-2-oxo-3-[(triphenylme
thyl)-amino]-azetidin vorgelegt. Der Kolben wird mit Stick
stoff gespült und sodann unter positivem Stickstoffdruck ge
ohalten. Der Kolben wird in einem Trockeneis-Isopropanolbad
abgekühlt, und sodann werden mittels einer Injektions
spritze unter raschem Rühren 4,65 ml einer 3,06 molaren Lö
sung von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther eingetropft.
Die in (A) hergestellte Lösung von 2-Trimethylsilyl-äthin
ylmagnesiumbromid wird durch einen Schlauch aus Poly
tetrafluoräthylen unter positivem Stickstoffdruck in den
Kolben gegeben. 7 ml Tetrahydrofuran werden noch zum Spü
len verwendet. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad ent
fernt und nach 45 Minuten wird eine Lösung von 3,5 g
Kaliumbisulfat in 20 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird der
größte Teil des Tetrahydrofurans in einem Drehverdampfer ab
destilliert. Der Rückstand wird zusammen mit Diäthyläther
und Wasser in einen Scheidetrichter gegeben. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt und zweimal mit Diäthyläther extra
hiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, einmal mit ge
sättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungs
mittels hinterbleibt ein Schaum, der an Kieselgel chromato
graphiert wird. Eluiert wird mit 2 Liter Dichlormethan,
1 Liter 1% Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan, 2 Li
ter 2% Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan und 1,5 Li
ter 10% Diäthyläther enthaltendem Dichlormethan. Die erste
Fraktion besteht aus 1000 ml, die zweite und dritte Frak
tion aus jeweils 500 ml und die vierte Fraktion und die
folgenden Fraktionen aus jeweils 250 ml. Die Fraktionen 2
bis 8 werden vereinigt und eingedampft. Es werden 1,30 g der
Titelverbindung erhalten. Des gleichen werden die Fraktionen
12 bis 19 vereinigt und eingedampft. Es werden 1,80 g des
entsprechenden trans-Isomeren erhalten. Die Fraktionen 9
bis 11 enthalten 1,19 g eines Gemisches des cis-und
trans-Isomeren.
Eine Lösung von 2,97 g der in (B) erhaltenen Verbindung in
30 ml Dichlormethan wird mit 330 mg Tetrabutylammoniumfluorid
(Wassergehalt 20 bis 25%) versetzt. Nach 20 Minuten wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat und Wasser aufgenom
men. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit Was
ser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird
das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl,
das 15 Minuten mit 60 ml Pentan gerührt wird. Das Produkt
wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Es werden 2,35 g der Titelverbindung als Pulver erhalten.
In einem 25 ml fassendem Kolben werden 404 mg der in (C)
erhaltenen Verbindung und 560 mg Pyridin-Schwefeltrioxid
komplex vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült,
sodann mit 4,0 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und das
erhaltene Gemisch 3 Stunden auf 80 bis 85°C erhitzt. Hier
auf wird das Gemisch unter kräftigem Rühren in ein Gemisch
aus 4,0 ml konzentrierter Salzsäure, 50 ml Wasser und
50 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert wird mit Natriumcar
bonat auf 3,15 eingestellt. Die wäßrige Phase wird abge
trennt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die organi
schen Phasen werden vereinigt, einmal mit gesättigter Koch
salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es hinterbleibt ein Schaum, der in 10 ml
Dichlormethan aufgenommen wird. Sodann werden 8 ml 98prozen
tige Ameisensäure zugegeben und nach 15 Minuten wird das
Gemisch auf 4 ml eingeengt und mit 10 ml Dichlormethan
versetzt. Hierbei scheidet sich ein Feststoff aus. Die er
haltene Fällung wird abfiltriert. Es werden 100 mg der Titel
verbindung erhalten, die <180°C unter Verfärbung schmilzt.
In einem 10 ml fassenden Kolben werden 100 mg (Z)-2-Ami
no-α-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure, 85 mg N-Hydroxy
benzotriazol-monohydrat und 113 mg Dicyclohexylcarbodiimid
vorgelegt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült und in
einem Eiswasserbad abgekühlt. Sodann werden 0,6 ml Dimethyl
formamid zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt.
Hierauf werden weitere 0,6 ml Dimethylformamid und sodann
95 mg (S)-(trans)-3-Amino-4-äthinyl-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure als Feststoff und 1,0 ml Dimethylformamid und 56 µl
Triäthylamin zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das
Gemisch 22 Stunden gerührt. Dann werden 3 ml Aceton zugege
ben, und die auskristallisierten Feststoffe werden abfil
triert und mit weiteren 4 ml Aceton ausgewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml
Methanol aufgenommen und mit 162 mg Kaliumperfluorbutansul
fonat versetzt. Nach dem Stehen scheidet sich ein Feststoff
ab, der abzentrifugiert wird. Es werden 68 mg der Titelver
bindung erhalten, die oberhalb 230°C schmilzt.
100 mg 3-Amino-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure werden in 2 ml
wasserfreiem Dimethylformamid und 0,083 ml Triäthylamin ge
löst. Sodann werden 123 mg (0,602 mMol) 2,5-Dichlorphenyl
thioessigsäure, 81 mg N-Hydroxybenzotriazol und 124 mg Di
cyclohexylcarbodiimid eingetragen, und das Gemisch wird
2 Stunden bei Raumtemperatur sowie 2 Tage bei 5°C gerührt.
Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab
destilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen, durch
Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Äthylacetat gewa
schen. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan versetzt,
dann werden 612 mg Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben, der
pH-Wert wird mit 1 n Kalilauge auf 3 eingestellt und das Ge
misch wird insgesamt dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanextrakte werden über Natriumsulfat getrock
net und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt
ein Öl, das in Aceton aufgenommen und zu einer Lösung von
612 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in Aceton gegeben wird.
Es erfolgt eine Fällung. Nach Zusatz einer geringen Menge
Diäthyläther wird der Feststoff abfiltriert, mehrmals mit
Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 206 mg der Titel
verbindung als Pulver erhalten.
C11H9N2O5S2Cl2K;
berechnet:
C 31,21; H 2,14; N 6,62; Cl 16,75;
gefunden:
C 27,90, H 2,11; N 5,84; Cl 18,04.
C11H9N2O5S2Cl2K;
berechnet:
C 31,21; H 2,14; N 6,62; Cl 16,75;
gefunden:
C 27,90, H 2,11; N 5,84; Cl 18,04.
250 mg (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure werden in 2 ml Dimethylformamid zusammen mit 193 µl
Triäthylamin gelöst. Sodann werden 285 mg 2,5-Dichlorphe
nylthioessigsäure, 213 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und
287 mg Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen. Nach 16stün
digem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen und filtriert. Das
Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen, mit Dichlormethan
überschichtet und mit 4,2 mMol Tetrabutylammoniumbisulfat
versetzt. Danach wird das Gemisch dreimal mit Dichlor
methan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben
920 mg eines Öls. Das Öl wird in Aceton gelöst und mit
einer Lösung von 946 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in
Aceton versetzt. Es bildet sich langsam eine Fällung, die
schließlich abfiltriert, zweimal mit Diäthyläther gewa
schen und getrocknet wird. Es werden 306 mg eines Pulvers
erhalten. Das Pulver wird an 100 ml HP-20 chromatographiert.
Eluiert wird mit einem Gemisch aus 20% Acetonitril und
80% Wasser. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand
mit Aceton digeriert. Es werden 233 mg der Titelverbindung
als Pulver vom F. 212 bis 213°C (Zers.) erhalten.
C12H11N2O5Cl2S2K;
berechnet:
C 32,95; H 2,54; N 6,41; Cl 16,21; S 14,66;
gefunden:
C 32,91; H 2,60; N 6,42; Cl 16,50; S 13,77.
C12H11N2O5Cl2S2K;
berechnet:
C 32,95; H 2,54; N 6,41; Cl 16,21; S 14,66;
gefunden:
C 32,91; H 2,60; N 6,42; Cl 16,50; S 13,77.
Beispiel 138 wird mit (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure wiederholt. Es werden die in Spalte I
aufgeführten Säuren verwendet. Es werden die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
Beispiel 28 wird mit (R)-[(Aminooxoacetyl)-amino]-(4-hydro
xyphenyl)-essigsäure wiederholt. Es wird die Titelverbin
dung vom F. 128°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 6 wird mit (R)-2-Amino-α-[[[3-[(2-furanylmethylen)-ami
no]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-4-thiazolyl
essigsäure wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhal
ten, die oberhalb 250°C schmilzt.
Chromobacterium violaceum SC 11 378 (ATCC Nr. 31532) wird
auf einem sterilisiertem Agar-Medium (A) folgender Zusam
mensetzung gehalten:
Hefeextrakt | 1 g |
Rindfleischextrakt | 1 g |
NZ-Amin A | 2 g |
Glucose | 10 g |
Agar | 15 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter |
Der pH-Wert des Mediums wird auf 7,3 eingestellt. Danach
wird das Medium 30 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Jeweils eine Platinöse von Oberflächenwachstum des Mikro
organismus wird zum Beimpfen von drei 500 ml fassenden
Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils 100 ml eines
sterilisierten Nährmediums (B) folgender Zusammensetzung
enthalten:
Hafermehl | 20 g |
Tomatenmark | 20 g |
Leitungswasser auf 1 Liter |
Das Nährmedium wird auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt
und 15 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Die Erlenmeyer-Kolben werden bei 25°C auf einer Drehschüttel
maschine mit 300 U/min und einem Hub von 5 cm 24 Stunden
inkubiert.
Nach der Inkubierung werden 1 volumprozentige Übertragun
gen von den Wachstumskulturkolben auf einhundert 500 ml
fassende Erlenmeyer-Kolben durchgeführt, die 100 ml des
sterilisierten Nährmediums C folgender Zusammensetzung ent
halten:
Hafermehl | 20 g |
Tomatenmark | 20 g |
Glucose | 30 g |
Leitungswasser auf 1 Liter. |
Der pH-Wert des Nährmediums wird auf 7,0 eingestellt, und
danach wird das Nährmedium 15 Minuten bei 121°C sterili
siert. Nach dem Beimpfen werden die Kolben bei 25°C auf einer
Drehschüttelmaschine (300 U/min; 5 cm Hub) etwa 18 bis
24 Stunden inkubiert. Sodann wird der Kolbeninhalt ver
einigt und die Kulturbrühe wird zentrifugiert. Es werden
etwa 9 Liter Überstand erhalten.
Jeweils eine Platinöse von Oberflächenwachstum aus einem
Agar-Schrägröhrchen (Nährmedium A) von Chromobacterium
violaceum SC 11 378 (ARCC Nr. 31532) wird zum Beimpfen von
fünf 500 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwendet, die je
weils 100 ml des sterilisierten Nährmediums (B) enthalten.
Die Kolben werden dann bei 25°C auf einer Drehschüttelmaschi
ne (300 U/min; 5 cm Hub) etwa 24 Stunden inkubiert. Nach
der Inkubierung werden 1volumprozentige Übertragungen aus
den Wachstumskulturkolben auf fünf 4 Liter fassende Erlen
meyer-Kolben durchgeführt, die jeweils 1,5 Liter des steri
lisierten Nährmediums (B) enthalten. Die beimpften Kolben
werden bei 25°C auf einer Drehschüttelmaschine (300 U/min;
5 cm Hub) etwa 24 Stunden inkubiert. Nach der Inkubierung
werden 1volumprozentige Übertragungen in einen Schüttelfer
menter durchgeführt, der 250 Liter des sterilisierten Nähr
mediums (C) enthält. Die Fermentation wird unter folgenden
Bedingungen fortgesetzt:
Temperatur 25°C: Druck 0,7 at; Belüftung 283 Liter/min; Schüttelgeschwindigkeit 155 U/min. Erforderlichenfalls wird ein Schaumbrecher zugesetzt. Nach etwa 18 bis 24 Stunden ist die Fermentation beendet. Die Kulturbrühe wird mit Salz säure auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und zentrifu giert. Es werden etwa 230 Liter Überstand erhalten.
Temperatur 25°C: Druck 0,7 at; Belüftung 283 Liter/min; Schüttelgeschwindigkeit 155 U/min. Erforderlichenfalls wird ein Schaumbrecher zugesetzt. Nach etwa 18 bis 24 Stunden ist die Fermentation beendet. Die Kulturbrühe wird mit Salz säure auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und zentrifu giert. Es werden etwa 230 Liter Überstand erhalten.
Der erhaltene Überstand wird mit Schwefelsäure auf einen
pH-Wert von 5 eingestellt und unter Zusatz von 3 bis 5%
Diatomeenerde filtriert. Danach wird das Filtrat zweimal
mit jeweils 30 Liter einer 0,005 molaren Cetyldimethylben
zylammoniumchloridlösung in Methylenchlorid extrahiert.
Die untere Phase wird vereinigt und mit 6 Liter einer
0,05 molaren wäßrigen Natriumjodidlösung extrahiert, die
mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt worden
ist. Die untere Phase wird verworfen und die obere Phase
unter vermindertem Druck auf 500 ml eingeengt. Das Konzentrat
wird mit 400 ml n-Butanol extrahiert. Die obere Phase wird
verworfen und die untere Phase untere vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird so gut wie möglich
in 150 ml Methanol gelöst. Unlösliche Substanzen werden
verworfen, und die Methanollösung wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Es werden 38,6 g rohes Anti
biotikum erhalten.
Das Rohprodukt wird in 10 ml eines 1 : 1-Gemisches von Metha
nol und Wasser gelöst und an einer mit 500 ml eines ver
netzten Dextrangels (Sephadex G-10) gefüllten Säule im glei
chen Lösungsmittelgemisch chromatographiert. Die Eluierungs
geschwindigkeit beträgt 2 ml/min. Es werden Fraktionen von
jeweils 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 19 bis 26 mit dem
antibiotisch aktiven Material werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,23 g eines Rück
standes erhalten, der mit 500 ml Methanol vermischt wird.
Unlösliche Substanzen werden abfiltriert und verworfen. Das
Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 5,0 g Substanz als Rückstand erhalten, die in
10 ml einer 0,01 molaren Natriumphosphatpufferlösung vom
pH-Wert 5 gelöst und auf eine mit DEAE-Cellulose (Whatman
DE52 Cellulose) gefüllte Säule aufgesetzt werden. Die Säule
wird im gleichen Puffer äquilibriert. Die Säule wird in
einer Geschwindigkeit von 5 ml/min mit einem linearen
Gradienten eluiert, der aus 4 Liter einer 0,01 molaren
Natriumphosphatpufferlösung von pH-Wert 5 und 4 Liter einer
0,1 molaren Natriumphosphatpufferlösung vom pH-Wert 5 herge
stellt worden ist. Es werden 20 ml Fraktionen aufgefangen.
Die Fraktionen 192 bis 222 mit dem antibiotisch aktivem Ma
terial werden vereinigt und unter vermindertem Druck einge
dampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Metha
nol-unlösliches Material wird abgetrennt und gründlich mit
Methanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden
vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 576 mg Substanz.
576 mg dieser Substanz werden in 4 ml Wasser gelöst und der
pH-Wert wird mit etwa 1 ml einer 0,1 n Natronlauge auf 5 ein
gestellt. Die erhaltene Lösung wird an einer mit einem alky
lierten vernetzten Dextrangel (Sephadex LH-20) gefüllten
Säule in Wasser chromatographiert. Die Eluierungsgeschwin
digkeit beträgt 1 ml/min. Es werden 10 ml Fraktionen aufge
fangen. Die aktiven Fraktionen 38 bis 44 werden vereinigt
und eingedampft. Es werden 459 mg eines Rückstandes erhalten.
348 mg dieses Rückstandes werden in Wasser gelöst. Die Lö
sung wird auf eine mit einem macroretikulären Styrol-Divi
nylbenzol-Copolymerisat (Diaion HP-20-AG) gefüllte Säule auf
gesetzt. Dieses Copolymerisat wird zunächst mit einer Lösung
von Kaliumhydroxid in Methanol, danach in Methanol, einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol, Methanol und Wasser
gewaschen und schließlich mit Wasser eingeschlämmt. Eluiert
wird mit Wasser in einer Geschwindigkeit von 1 ml/min. Es wer
den 10 ml Fraktionen aufgefangen. Die aktiven Fraktionen 36
bis 43 werden vereinigt und konzentriert. Es werden 186,4 mg
Substanz erhalten. Weitere 100 mg des 459 mg Rückstandes der
vorhergehenden Stufe werden in gleicher Weise chromatogra
phiert. Es werden 51,5 mg Substanz erhalten. Auf dieser Stufe
sind die 186,4 mg Substanz und die 51,5 mg Substanz nahezu
reines EM5117. Dies ergibt sich aus der Dünnschichtchromato
graphie und dem NMR-Spektrum.
Der 186,4 mg-Anteil von EM5117 wird in Wasser gelöst und auf
eine mit dem Kationenaustauscher Dowex 50W-X2 in der Kalium
form gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit zwei
Bettvolumen Wasser gewaschen. Das Eluat wird eingedampft. Es
hinterbleiben 189 mg kristallines Produkt. Das Produkt wird
in 0,38 ml Wasser aufgelöst und mit 3,42 ml Methanol ver
setzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad abge
kühlt. Dabei erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden ab
filtriert. Ausbeute 145 mg. Nach zwei weiteren Umkristalli
sationen auf diese Weise aus einem 1 : 9-Gemisch von Wasser
und Methanol werden 95,9 mg EM5117 als Kaliumsalz vom
F. 194°C (Zers.) erhalten.
Drehwert bei 21°C (c = 1 in H2O)
Drehwert bei 21°C (c = 1 in H2O)
λ (mn) | |
[α] | |
589 | +94,3 |
579 | +98,6 |
546 | +113,1 |
436 | +203 |
365 | +348 |
Zur Herstellung von EM5117 können auch die nachstehend aufge
führten Nährmedien anstelle des Nährmediums (B) und (C) ver
wendet werden:
Nährmedium D | |
Nutrisoy-Mehl | 30 g |
Glucose | 50 g |
Yeastamine | 2,5 g |
CaCO3 | 7 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter. |
Nährmedium E | |
Hefeextrakt | 5 g |
Malzextrakt | 10 g |
Glucose | 30 g |
Glycerin | 2 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter |
Vor dem Sterilisieren wird der pH-Wert auf 7,3 ein
gestellt.
Nährmedium F | |
Glycerin | 10 g |
L-Asparagin | 5 g |
KH2PO4 | 1 g |
Na2HPO4 | 2 g |
Glucose | 50 g |
MgSO4.7 H2O | 0,2 g |
Hefeextrakt | 2,5 g |
Leitungswasser auf 1 Liter |
Nährmedium G | |
(NH4)2SO4 | 2 g |
L-Asparagin | 5 g |
Glucose | 50 g |
Glycerin | 10 g |
KH2PO4 | 3 g |
K2HPO4 | 7 g |
MgSO4.7 H2O | 0,2 g |
Hefeextrakt | 2,5 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter@ | pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt. |
Nährmedium H | |
K2HPO4 | 7 g |
KH2PO4 | 3 g |
Natriumcitrat | 0,5 g |
MgSO4 | 0,1 g |
(NH4)2SO4 | 1 g |
Glucose | 30 g |
Hefeextrakt | 2,5 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter |
Nährmedium I | |
Nutrisoy-Mehl | 10 g |
(NH4)2SO4 | 5 g |
Glucose | 50 g |
Hefeextrakt | 2,5 g |
CaCO3 | 5 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter |
Nährmedium J | |
Gerbers Kinderhafermehl | 20 g |
Contadina-Tomatenmark | 5 g |
Glucose | 20 g |
Leitungswasser auf 1 Liter@ | pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt |
Nährmedium K | |
Gerbers Kinderhafermehl | 5 g |
Contadina-Tomatenmark | 20 g |
Glucose | 20 g |
Leitungswasser auf 1 Liter@ | pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt |
Nährmedium L | |
Hefeextrakt | 4 g |
Maisextrakt | 10 g |
Glucose | 34 g |
Nährmedium M | |
Amberex (1003) | 5 g |
Glucose | 30 g |
Leitungswasser auf 1 Liter |
Nährmedium N | |
Amberex | 5 g |
Cerelose | 33 g |
Leitungswasser auf 1 Liter |
Die Gluconobacter-Art SC 11 435 ATCC Nr. 31581 wird auf
einem sterilisierten Agar-Nährmedium (A) folgender Zusam
mensetzung gehalten:
Hefeextrakt | 1 g |
Rindfleischextrakt | 1 g |
NZ-Amine A | 2 g |
Glucose | 10 g |
Agar | 15 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter. |
Der pH-Wert des Nährmediums wird auf 7,3 eingestellt. So
dann wird das Nährmedium 30 Minuten bei 121°C sterili
siert.
Jeweils eine Platinöse Oberflächenwachstum der Agarschräg
röhrchen (Nährmedium A) von Gluconobacter wird zum Be
impfen von drei 500 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwen
det, die jeweils 100 ml eines sterilisierten Nährmediums
(B) folgender Zusammensetzung enthalten:
Hefeextrat | 4 g |
Malzextrakt | 10 g |
Dextrose | 4 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
Der pH-Wert wird auf 7,3 eingestellt, danach wird das Nähr
medium 15 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Die beimpften Kolben werden bei 35°C auf einer Drehschüt
telmaschine (300 U/min; 5 cm Hub) etwa 24 Stunden inku
biert. Danach werden 1volumprozentige Übertragungen auf
einhundert 500 ml fassende Erlenmeyer-Kolben durchgeführt,
die jeweils 100 ml eines sterilisierten Nährmediums (C)
folgender Zusammensetzung enthalten:
Hefeextrakt | 5 g |
Glucose | 10 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Nach dem Beimpfen werden die Kolben bei 25°C auf einer Dreh
schüttelmaschine (300 U/min; 5 cm Hub) 18 Stunden inku
biert. Hierauf wird der Inhalt der Kolben vereinigt und die
Kulturbrühe zentrifugiert. Es werden etwa 9 Liter Überstand
erhalten.
10 Liter des Überstandes werden an einer mit 500 g eines
stark basischen Anionenharzaustauschers gefüllten Säule ab
sorbiert. Bei dem Anionenaustauscherharz handelt es sich um
Dowex AGI-X2 in der Chloridform. Die Austauschersäule wird
mit Wasser und mit einer 5prozentigen Lösung von Kochsalz
in 0,01 molarer NaH2PO4-Lösung eluiert. Das Eluat wird unter
vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 250 g Aktivkohle adsorbiert, die mit
Wasser gewaschen wird. EM5210 wird mit einem 1 : 1-Gemisch
aus Methanol und Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen wer
den vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleibt rohes EM5210.
Das rohe EM5210 wird an einer mit 280 ml eines stark basi
schen Anionenaustauscherharzes gefüllten Säule chromato
graphiert. Bei diesem Austauscherharz handelt es sich um
Bio Rad AG1-X2 in der Chloridform. Es wird ein linearer
Gradient aus 1 Liter Wasser und 1 Liter Wasser und 1 Liter
einer 2 molaren Pyridiniumacetatlösung vom pH-Wert 4,5 ver
wendet. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingeengt.
Das teilweise gereinigte EM5210 wird weiter gereinigt durch
Gelfiltration des Rückstandes an einer mit 500 ml vernetz
ten Dextrangel (Sephadex G-10) gefüllten Säule und mit Was
ser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt und
konzentriert. Es werden 26 mg EM5210 erhalten. Das Kalium
salz von EM5210 wird durch Behandlung von EM5210 an einem
Kationenaustauscherharz (Dowex 50-X2) in der Kaliumform
hergestellt.
Das Kulturfiltrat einer 250 Liter Fermentation (pH 3,7)
von Gluconobacter Species SC 11 435 wird an 10,8 kg eines
stark basischen Anionenaustauscherharzes adsorbiert. Als
Anionenaustauscherharz wird Dowex 1-X8 in der Chloridform
verwendet. Das Austauscherharz wird mit Wasser gewaschen
und mit 5% Kochsalz enthaltender 0,01 molarer Lösung
von Natriumdihydrogenphosphat eluiert. Die aktiven Frak
tionen werden vereinigt und auf ein kleines Volumen konzen
triert. Das ausgefällte Salz wird abgetrennt und das
Filtrat mit Wasser versetzt und auf eine mit 1,1 kg Aktiv
kohle gefüllte Säule gegeben und entsalzt. Die Säule wird
mit Wasser gewaschen. Das EM5210 wird mit einem 1 : 1-Ge
misch aus Methanol und Wasser eluiert. Die aktiven Frak
tionen werden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand
(16 g) wird in Wasser gelöst und an 600 ml eines stark ba
sischen Anionenaustauscherharzes (Bio Rad AG 1-X2 in der
Chloridform chromatographiert. Eluiert wird mit einem
linearen Gradienten aus 1 Liter Wasser und 1 Liter einer
10prozentigen Kochsalzlösung in 0,01 molarer Natriumdihydro
genphosphatlösung. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt,
unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt,
und ausgefällte Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird
auf eine mit einem makroretikulärem Styrol-Divinylbenzol-Copo
lymerisat gefüllte Säule aufgesetzt. Die Säule wird mit
Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt,
auf ein kleines Volumen eingeengt und gefriergetrocknet.
Es werden 120 mg des Natriumsalzes von EM5210 erhalten.
Zur Umwandlung des Natriumsalzes in das Lithiumsalz wird
ein Kationenaustauscherharz (Dowex 50W-X2) in der Lithium
form verwendet. 100 mg des Natriumsalzes werden in 0,5 ml
Wasser gelöst, auf die Austauschersäule aufgesetzt und mit
Wasser eluiert. Die aktiven Fraktionen werden vereinigt
und unmittelbar gefriergetrocknet. Es werden 95 mg des
Lithiumsalzes von EM5210 als amorpher Feststoff erhalten.
Die freie Säure (das innere Salz) von EM5210 wird durch Be
handlung eines Salzes von EM5210 mit einem schwach sauren
Kationenaustauscherharz in der H⁺-Form hergestellt. Bei
spielsweise können etwa 2,5 mg des Lithiumsalzes auf eine
mit dem Austauscher Bio.Rad Bio.Rex 70 in der H⁺-Form ge
füllte Säule aufgesetzt und mit Wasser eluiert werden. Das
Eluat wird eingedampft. Es werden 1,45 mg der freien Säure
erhalten.
- 1) Ninhydrin-positiv.
- 2) Die Saure Hydrolyse (6 n Salzsäure während 16 Stunden bei 115°C) ergibt zwei starke Ninhydrin-positive Flec ken in der Papierchromatographie (Whatman Nr. 1; Butanol-Essigsäure-Wasser 5 : 1 : 4) und einen schwach Ninhydrin-positiven Fleck. Die zwei stark Ninhydrin-po sitiven Flecken sind D-Glutaminsäure und D-Alanin.
- 1) UV-Absorptionsspektrum des Natriumsalzes in Wasser:
Endabsorption. - 2) IR-Absorptionsspektrum: Hauptbanden des Lithiumsalzes in KBr: 1770, 1640, 1530, 1384, 1242 und 1051 cm-1.
- 3) PMR-Spektrum Chemische Verschiebungen des Lithiumsal
zes in destilliertem Wasser, ppM down field von TSP:
1,40 (d, J=7 Hz), ca. 2,14 (m), ca. 2,44 (m), 3,49 (s), 3,73 (t, J=6 Hz), 3,94 (s), 4,28 (m).
Drehwert der freien Säure bei 24°C (c=0,15% in H2O; pH 2,7):
λ (mn) [α] 589 +73 578 +79 546 +91 436 +159 365 +263
Zur Herstellung von EM5210 eignen sich anstelle der Nähr
medien (B) und (C) noch folgende Nährmedien:
Nährmedium D | |
Hafermehl | 20 g |
Tomatenmark | 20 g |
Leitungswasser auf | 1 Liter |
Das Nährmedium wird auf einen pH-Wert von 7,0
eingestellt und danach 15 Minuten bei 121°C sterili
siert.
Nährmedium E | |
Eastamine | 5 g |
Cerelose | 11 g |
Leitungswasser auf | 1 Liter |
Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Nährmedium F | |
Glucose | 5 g |
Weinsäure | 2 g |
Hefeextrakt | 0,5 g |
(NH4)2PO4 | 1 g |
(NH4)2SO4 | 2 g |
K2HPO4 | 0,5 g |
NaH2PO4 | 0,5 g |
MgSO4.7 H2O | 0,2 g |
CaCO3 | 1 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
Das Nährmedium wird auf einen pH-Wert von 6,0 einge
stellt und danach 15 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Nährmedium G | |
Nutrisoy-Mehl | 30 g |
Glucose | 50 g |
Yeastamine | 2,5 g |
CaCO3 | 7 g |
Destilliertes Wasser auf 1 Liter |
Das Nährmedium wird 30 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Nährmedium H | |
NZ-Amine A | 10 g |
Cerelose | 33 g |
Yeastamine | 2,5 g |
Leitungswasser auf | 1 Liter |
Das Nährmedium wird 15 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Nährmedium I | |
Nutrisoy-Mehl | 15 g |
Lösliche Stärke | 15 g |
Glucose | 50 g |
CoCl2.6 H2O | 0,005 g |
CaCO3 | 10 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
Das Nährmedium wird 30 Minuten bei 121°C sterilisiert.
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Verbindungen der
Erfindung wird folgendermaßen bestimmt:
Die Testkeime werden in etwa 5 bis 20 ml Antibiotic Assay-Brühe (Difco) vermehrt. Die Nährbrühe in Reagenzgläsern wird mit einer Platinöse des Testkeimes aus einem BHI (Difco) Agar-Schrägröhrchen beimpft. Die beimpften Reagenz gläser werden 18 bis 20 Stunden bei 37°C inkubiert. Von diesen Kulturen wird angenommen, daß sie 109-Kolonie bil dende Einheiten (CFU) Pro ml enthalten. Die Kulturen werden 1 : 100 verdünnt bis zu einem Wert von 104 CFU; Verdünnun gen werden mit K-10 Nährbrühe *) durchgeführt.
Die Testkeime werden in etwa 5 bis 20 ml Antibiotic Assay-Brühe (Difco) vermehrt. Die Nährbrühe in Reagenzgläsern wird mit einer Platinöse des Testkeimes aus einem BHI (Difco) Agar-Schrägröhrchen beimpft. Die beimpften Reagenz gläser werden 18 bis 20 Stunden bei 37°C inkubiert. Von diesen Kulturen wird angenommen, daß sie 109-Kolonie bil dende Einheiten (CFU) Pro ml enthalten. Die Kulturen werden 1 : 100 verdünnt bis zu einem Wert von 104 CFU; Verdünnun gen werden mit K-10 Nährbrühe *) durchgeführt.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in dem geeigneten
Verdünnungsmittel zu einer Konzentration von 1000 µg/ml ge
löst. Zweifach-Verdünnungen werden in K-10 Nährbrühe durch
geführt. Dies ergibt einen Bereich von 1000 µg/ml bis
0,5 µg/ml. Jeweils 1,5 ml jeder Verdünnung werden in
einzelne quadratische Petrischalen gegeben und mit 13,5 ml
K-10 Agar **) versetzt. Die Endkonzentration der zu unter
suchenden Verbindung im Agar beträgt 1000 µg/ml bis
0,05 µg/ml. Wachstumskontrollplatten, die lediglich Agar ent
halten, werden hergestellt und vor und nach den Testplat
ten beimpft. Die Testkeime werden auf die Agaroberfläche je
der Platte mit einem Denley-Multipoint-Inoculator übertra
gen, der etwa 0,001 ml jedes Keims abgibt. Dies ergibt
einen Inoculum-Wert von 104 CFU auf der Agar-Oberfläche.
Die Platten werden 18 Stunden bei 37°C inkubiert. Sodann
wird die MHK bestimmt. Die MHK ist die niedrigste Konzen
tration der Verbindung, welche die Vermehrung der Testkeime
hemmt.
*) K-10-Nährbrühe ist eine Hefe-Rindfleisch-Nährbrühe
folgender Zusammensetzung
Rindfleischextrakt | 1,5 g |
Hefeextrakt | 3,0 g |
Pepton | 6,0 g |
Dextrose | 1,0 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
**) K-10-Agar
Rindfleischextrakt | 1,5 g |
Hefeextrakt | 3,0 g |
Pepton | 6,0 g |
Dextrose | 1,0 g |
Agar | 15,0 g |
Destilliertes Wasser auf | 1 Liter |
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte von Verbin
dungen der Erfindung gegenüber verschiedenen Testkeimen zu
sammengestellt. Die nach jedem Testkeim angegebene Zahl
bedeutet die Zahl des Testkeims in der Kultursammlung von
E. R. Squibb & Sons, Inc. Princeton, New Jersey.
Ein Strich (-) in der Tabelle bedeutet, daß die untersuch
te Verbindung keine Aktivität gegenüber dem Testkeim bei
einer Konzentration von 100 kg/ml hat. Die Abkürzung N.T.
bedeutet, daß kein Versuch durchgeführt wurde.
Claims (56)
1. β-Lactame der allgemeinen Formel I
in der R1 einen Acylrest bedeutet, wie er auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika einschließlich der 6-Aminopenicillansäure, deren Derivate oder der 7-Aminocephalosporinsäure und deren Derivate verwendet wird, und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome, C1-10-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylreste oder Phe nylgruppen, die gegebenenfalls mit bis zu drei Halogen atomen oder Amino-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nieder alkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sind, be deuten, oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff atom und der andere Rest eine C2-10-Alkenyl-, Styryl-, Alkinyl-, C1-10-Alkoxy-, C1-10-Alkylthio- oder Carboxylgruppe oder einen C1-10-Alkylester der Carboxyl gruppe, eine Hydroxymethyl-, Niederalkylsulfonyl methyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe bedeutet,
wobei die Phenylgruppe durch Methyl oder Halogen sub stituiert sein kann oder eine Halogenmethyl-, Mercapto methyl- oder Benzylgruppe oder dessen Triphenyl methylthioderivat oder eine Azidomethyl- oder Amino methylgruppe darstellt und M+ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist,
mit der Maßgabe, daß falls R2, R3 und R4 Wasserstoff atome bedeuten oder R2 eine Methoxygruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, dann bedeutet R1,
in der R1 einen Acylrest bedeutet, wie er auf dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika einschließlich der 6-Aminopenicillansäure, deren Derivate oder der 7-Aminocephalosporinsäure und deren Derivate verwendet wird, und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff atome, C1-10-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylreste oder Phe nylgruppen, die gegebenenfalls mit bis zu drei Halogen atomen oder Amino-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nieder alkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sind, be deuten, oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoff atom und der andere Rest eine C2-10-Alkenyl-, Styryl-, Alkinyl-, C1-10-Alkoxy-, C1-10-Alkylthio- oder Carboxylgruppe oder einen C1-10-Alkylester der Carboxyl gruppe, eine Hydroxymethyl-, Niederalkylsulfonyl methyl- oder Phenylsulfonylmethylgruppe bedeutet,
wobei die Phenylgruppe durch Methyl oder Halogen sub stituiert sein kann oder eine Halogenmethyl-, Mercapto methyl- oder Benzylgruppe oder dessen Triphenyl methylthioderivat oder eine Azidomethyl- oder Amino methylgruppe darstellt und M+ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist,
mit der Maßgabe, daß falls R2, R3 und R4 Wasserstoff atome bedeuten oder R2 eine Methoxygruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten, dann bedeutet R1,
- a) einen Acylrest der allgemeinen Formel
wobei R5 einen C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-10-Alkoxy-, C2-10-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkenyl- oder Cyclo hexadienylrest oder einen durch mindestens ein Halogen atom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, C1-10-Al kylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substituierten C1-10-Alkyl- oder C2-10-Alkenylrest darstellt; - b) einen Acylrest mit einer der allgemeinen Formeln
wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, und R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine mit einer üblichen Esterschutzgruppe geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydrazino-, C1-10-Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(C1-10-Alkylthio)-thioxometh yl)-thiogruppe darstellt; - c) einen Acylrest mit einer der allgemeinen Formeln
wobei n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 die vorstehende Bedeutung hat und R10 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1 bis 4 Stick stoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen bedeutet, der mit bis zu drei Halogenatomen oder Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl- C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyresten substituiert sein kann, - d) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R11 entweder
(α) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R6, R7 und R8 jeweils die vorstehende Bedeutung besitzen, ist oder
(β) ein 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ist, der mit bis zu drei Halogenatomen oder Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Niederalkyl-, oder Nie deralkoxyresten substituiert sein kann, und R12 eine Gruppe -N=CH-R11, eine Gruppe
eine C1-10-Alkylcar bonylaminogruppe oder einen C1-10-Alkylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten C1-10-Alkyl rest darstellt; - e) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R13 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C1-10-Alkylaminocarbonyl- oder Arylamino carbonylrest der allgemeinen Formel;
ist oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, C1-10-Alkylthiogruppe,
eine Gruppe R11,
eine Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine Amido-, C1-10-Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxy carbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxy-C1-10-al koxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy-(phen ylmethoxy)-phosphinyl- oder Di-C1-10-alkoxy phosphinylgruppe substituierten C1-10-Alkylrest bedeutet; - f) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt
und R14 eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, oder R14 eine Amino-, (Cyano-C1-10-alkyl)-amino-, Amido-, C1-10-Alkylamido-, (Cyano-C1-10-alkyl)-amidogruppe oder eine Gruppe der Formeln
bedeutet; - g) eine Gruppe der allgemeinen Formel
bedeutet, in der R11 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R15 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
ist,
wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein C1-10-Alkylrest oder ein halogensubstituierter C1-10-Alkylrest ist, oder R15 den Rest R11, einen C1-10-Alkylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten C1-10-Alkylrest be deutet,
aber ausschließlich der β-Lactame der allgemeinen Formel I in der R2, R3, und R4 Wasserstoffatome oder R2 eine Methoxygruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten und R1- I) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z1 eine Cyanogruppe ist oder einen Acylrest der allgemeinen Formel
darstellt, in der Z2 einen C1-3-Alkylrest bedeutet,
II) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z4, Z5, Z6 jeweils Wasserstoff ist, oder
einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z7 eine Sulfo-, Carboxyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxy-car bonylgruppe darstellt, wobei die Substituenten C1-3-Alkyl- und/oder C1-3-Alkoxyreste sind, Z8 und Z9 Wasserstoffatome und Z10 ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl- oder einen C1-3-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Hydroxylgruppe darstellen,
III) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der, falls n=0, Z17 ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom ist, der mit bis zu 3 Halogenatomen, Amino-, C1-3-Alkyl- und/oder C1-3-Alkoxyresten substituiert sein kann,
und, in der, falls n=1, Z17 ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 Schwefel- oder 1 bis 4 Stickstoffatomen oder ein 5- bis 6-gliedriger Ring mit einem Schwefel- und einem Stickstoffatom ist, der gegebenenfalls mit bis zu 3 C1-3-Alkyl- und/oder C1-3-Alkoxyresten, Halogenatomen, Hydroxyl- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann,
IV) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z20 eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der Z22, Z23 und Z24 jeweils Wasserstoffatome sind, oder in der Z20 einen 5-gliedrigen Heterozyklus mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet und, in der der Heterozyklus gegebenenfalls mit bis zu 3 C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Amino- und/oder Hydroxylresten substituiert sein kann
und Z21 ein Wasserstoffatom, einen C1-3-Alkyl- oder einen C1-3-Alkylenrest, der mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stick stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen substituiert ist, darstellt, - V) einen Acylrest der allgemeinen Formel
bedeutet, in der Z25 ein gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxyresten, Halogenatomen, Hydroxylgruppen substituierter Phenylrest ist oder ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger Heterozyklus mit einem Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter 5-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, der gegebenenfalls mit bis zu 3 C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxyresten, Halogenatomen, Ami no- oder Hydroxylgruppen substituiert ist
und Z26 ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring mit 2 bis 4 Stickstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring mit 2 Stickstoffatomen und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, wobei die heterocyclischen Ringe jeweils an einen Benzolring anel liert sein können, und die Substituenten C1-12-Alkyl-, Hydroxyl-, Oxo-, Amino, 4-Formyl-1-piperazinylreste sind oder Z26 eine Aminogruppe oder ein C1-3-Alkylaminorest ist, oder
VI) eine
bedeutet
aber zusätzlich noch β-Lactame der Formeln
[3S(Z)]-3[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(äthoxyimino)-acetyl]-ami no-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(E)]-3[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(äthoxyimino)-acetyl]- amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Chlorphenyl)-methylen]-amino]-2- oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]- amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-2-oxo-3-[[[[[2-Oxo-3-[(phenylmethylen)-amino]-1- imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-1- azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidin sulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(hydroxyimino)- acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3±(S*)]-3-Methoxy-3-[[[[[2-oxo-3-[(phenylmethylen)- amino]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-2-thienyl acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[1,4-Cyclohexadien-1-yl-[[(4-äthyl-2,3- dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-acetyl]-amino]-2- oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-methyl-äthoxy)/imino]- acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure- Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[[(4-Hydroxyphenyl)-methylen)]-amino]- 2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]- amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-2-Oxo-3-[[[[[2-oxo-3-[(4-pyridinylmethylen)-ami no]-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-ami no]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(S)-3-[(2-Furanylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfon säure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[4-(1Methyläthyl)-2,3-dioxo-1-pi perazinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-ami no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(Z)]-3-[[(2-Furanyl)-(methoxyimino)-acetyl]-ami no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[4-(1-Methyläthyl)-2,3-dioxo-1-pi perazinyl]-carbonyl]-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl]-ami no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(S)-3-[[(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-carbonyl]-ami no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(3S)-α-[[(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl]-phen ylessigsäure-phenylmethylester-Kaliumsalz,
(S)-3-[[[(Cyanomethyl)-thio]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-aze tidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
(3S)-α-[[(2-Oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)-amino]-carbonyl]-phen ylessigsäure-Dikaliumsalz,
[3S(R*)]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imi dazolidinyl]-carboyl]-amino]-phenylacetyl]-ami no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
[3S(D)]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-ami no]-2-thienylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfon säure-Kaliumsalz,
(±)-3-[[[(Cyanomethyl)-thio]-acetyl]-amino]-3-methoxy-2-oxo-1-aze tidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
3-[(Carboxyphenylacetyl)-amino]-3-methoxy-2-Oxo-1-azetidin sulfonsäure-Dikaliumsalz,
[3S(±)]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-4-piperazinyl)-car bonyl]-amino]-2-furanylacetyl]-amino]-2-oxo-1-aze tidinsulfonsäure-Kaliumsalz.
- I) einen Acylrest der allgemeinen Formel
2. β-Lactame nach Anspruch 1 mit einem C1-10-Alkylrest in
der 4-Stellung.
3. β-Lactame nach Anspruch 1 mit einer Methylgruppe in der
4-Stellung.
4. β-Lactame nach Anspruch 1, wobei R2 ein Wasserstoff
atom ist.
5. β-Lactame nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 Methyl
gruppen sind.
6. β-Lactame nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 Wasserstoff
atome sind.
7. β-Lactame nach Anspruch 1, wobei R3 ein Wasserstoff
atom und R4 eine Methylgruppe ist.
8. β-Lactame nach Anspruch 1, wobei R3 eine Methylgruppe
und R4 ein Wasserstoffatom ist.
9. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 ein Acyl
rest der allgemeinen Formel
ist, und R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substi tuierten Alkyl- oder Alkenylrest darstellt.
ist, und R5 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexadienylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substi tuierten Alkyl- oder Alkenylrest darstellt.
10. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 ein Acyl
rest der allgemeinen Formel
ist, n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethyl gruppen bedeuten und R9 eine Amino- oder Hydroxylgrup pe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschütz te Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfo gruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydra zino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(-Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe darstellt.
ist, n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethyl gruppen bedeuten und R9 eine Amino- oder Hydroxylgrup pe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschütz te Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfo gruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine Hydra zino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(-Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe darstellt.
11. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 ein Acyl
rest der allgemeinen Formel
ist, n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salz form, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxy gruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine Sulfo aminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Ha logenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenyl hydrazino- oder [(-Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe und R10 einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwe felatomen bedeutet.
ist, n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, R9 eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salz form, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxy gruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine Sulfo aminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Ha logenatom, eine Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenyl hydrazino- oder [(-Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe und R10 einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwe felatomen bedeutet.
12. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 eine Gruppe
der allgemeinen Formel
ist, in der R11 entweder
ist, in der R11 entweder
- (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel
in der R6, R7 und- R6 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Al koxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, oder - (b) ein substituierter oder unsubstituierter 5-,
6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis
4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen
ist und R12 die Gruppe
-N=CH-R11, die Gruppe
eine Alkylcarbonylaminogruppe oder einen Alkylrest oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten Alkylrest darstellt.
13. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 eine Gruppe
der allgemeinen Formel
ist, in der R11 entweder
ist, in der R11 entweder
- (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der R6, R7 und R8 jeweils Wasser stoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen be deuten, oder - (b) einen substituierten oder unsubstituierten 5-,
6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt,
der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel
atome enthält, und R13 ein Wasserstoffatom, einen
Alkyl, Cycloalkyl- oder
Alkylaminocarbonylrest,
die Gruppe
oder einen durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mer capto-, Alkylthiogruppe, eine Gruppe R11, eine Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Hydroxyphosphinyl-, Hydroxy- (phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet.
14. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 eine Gruppe
der allgemeinen Formel
ist, in der R11 entweder
ist, in der R11 entweder
- (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, in der R6, R7 und R8 jeweils Wasser stoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen be deuten, oder - (b) ein substituierter oder unsubstituierter 5-,
6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring ist,
der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel
atome enthält, und R14 eine Gruppe der allgemeinen
Formel
in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, oder R14 eine Amino-, Alkylamino, (Cyanoalkyl)-amino, Amido-, Alkylamido-, (Cyanoalkyl)-amidogruppe oder eine Gruppe der Formel
bedeutet.
15. β-Lactame nach Anspruch 1 bis 8, wobei R1 eine Grup
pe der allgemeinen Formel
ist, in der R11 entweder
ist, in der R11 entweder
- (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel
- (b) einen substituierten oder unsubstituierten 5-,
6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt,
der 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefel
atome enthält und R15 ein Wasserstoffatom, eine Al
kylsulfonylgruppe, die Gruppe -N=CH-R11 oder die
Gruppe
wobei R16 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein halogensubstituierter Alkylrest ist, oder R15 den Rest R11 einen Alkylrest oder einen durch min destens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierten Alkylrest bedeutet
16. β-Lactame nach Anspruch 13, wobei R11 eine 2-Amino-4-thia
zolylgruppe darstellt.
17. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S(Z)]-3-[[(2-Ami
no-4-thiazolyl)-[(carboxymethoxy)-imino]-acetyl]-ami
no]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
18. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S(Z)]-3-[[(2-Ami
no-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-ace
tyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
19. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S-[3α-(Z),4β]]-3-[[(2-Ami
no-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-4-meth
yl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
20. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[[(Car
boxymethoxy)-imino]-(2-amino-4-thiazolyl)-ace
tyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
21. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Ami
no-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imi
no]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure.
22. β-Lactame nach Anspruch 16 als Dikaliumsalz der
[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-meth
yläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure.
23. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S-[3α(Z),4α]]-3-[[2-Ami
no-4-thiazolyl)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-4-meth
yl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
24. β-Lactame nach Anspruch 16 als Salz der [3S-[3α(Z),4α]]-3-[[(2-Ami
no-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imi
no]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfon
säure.
25. β-Lactame nach Anspruch 15, wobei R1 eine Gruppe der all
gemeinen Formel
ist.
ist.
26. β-Lactame nach Anspruch 25, wobei R1 eine Gruppe der
allgemeinen Formel
ist.
ist.
27. β-Lactame nach Anspruch 25 in Form eines Salzes der
[3S-[3α(R*),4β]]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-ami
no]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-ami
no]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
28. β-Lactame nach Anspruch 25 in Form eines Salzes der
[3S-[3α(R*),4α]]-3-[[[[[3-[(2-Furanylmethylen)-ami
no]-2-oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacet
yl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure.
29. β-Lactame nach Anspruch 12, wobei R1 eine Gruppe der
Formel
ist.
ist.
30. β-Lactame nach Anspruch 29 in Form eines Salzes der
[3S-[3α(R*),4β]]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-car
bonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure.
31. β-Lactame nach Anspruch 29 in Form eines Salzes der
[3S-[3α(R*),4α]]-3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-car
bonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-aze
tidinsulfonsäure.
32. Verfahren zur Herstellung von β-Lactamen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes
β-Lactam mit einem Wasserstoffatom als Substituent in
der 1-Stellung und einer geschützten Aminogruppe in
der 3-Stellung sulfoniert und gegebenenfalls die
Aminoschutzgruppe abspaltet.
33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Aminogruppe in der 3-Stellung acyliert,
und daß man die Acylierung ent weder vor oder nach der Sulfonierungsreaktion durch führt.
und daß man die Acylierung ent weder vor oder nach der Sulfonierungsreaktion durch führt.
34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeich
net, daß das Produkt einen Alkylrest in der
4-Stellung enthält.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 32-34, dadurch gekennzeichnet, daß das
Produkt die allgemeine Formel
hat, in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder die Gruppe R1-NH- eine geschützte Aminogruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken-1-yl, Alkin-1-yl-, 2-Phenyl äthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe bedeutet und M⊕, ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, und daß man die Sulfonierung an einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder einem Vorläufer der allgemeinen Formel
der cyclisiert wird, durchführt und man die Sulfonie rung entweder vor oder nach der Cyclisierung durch führt, die Gruppe R1-NH- eine geschützte Aminogruppe oder R1 eine Acylgruppe nach Anspruch 1 ist, V eine Leaving-Gruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
hat, in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder die Gruppe R1-NH- eine geschützte Aminogruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Alkoxyrest und R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten oder einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Alkoxycarbonyl-, Alken-1-yl, Alkin-1-yl-, 2-Phenyl äthenyl- oder 2-Phenyläthinylgruppe bedeutet und M⊕, ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist, und daß man die Sulfonierung an einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder einem Vorläufer der allgemeinen Formel
der cyclisiert wird, durchführt und man die Sulfonie rung entweder vor oder nach der Cyclisierung durch führt, die Gruppe R1-NH- eine geschützte Aminogruppe oder R1 eine Acylgruppe nach Anspruch 1 ist, V eine Leaving-Gruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Sulfonierung mit einem
Schwefeltrioxidkomplex oder einem äquivalenten Sulfo
nierungsmittel durchführt.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Schwefeltrioxidkomplex den Pyridin-Schwefeltri
oxidkomplex verwendet.
38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Schwefeltrioxidkomplex den Dimethylform
amid-Schwefeltrioxidkomplex verwendet.
39. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß
die Aminogruppe in der 3-Stellung in Form einer Azido
gruppe vorliegt.
40. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß
die Gruppe R1-NH in Form einer Azidogruppe vorliegt.
41. Verfahren nach Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeich
net, daß die Azidogruppe zur Aminogruppe reduziert wird.
42. Verfahren nach Anspruch 32 und 34, dadurch gekennzeich
net, daß die Aminoschutzgruppe eine Benzyloxycarbonyl- oder
Butyloxycarbonylgruppe ist.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 42, da
durch gekennzeichnet, daß das Kation M⊕ ein Pyridinium-,
Tetrabutylammonium- oder Kaliumion ist.
44. Verfahren zur Herstellung eines Salzes der (R)-3-(Ace
tylamino)-3-methoxy-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure, da
durch gekennzeichnet, daß man Chromobacterium violaceum
ATTC 31532 in einem wäßrigen Nährmedium züchtet, das
assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen
enthält, und das Produkt aus der Kultur isoliert.
45. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem
β-Lactam gemäß Anspruch 1 und
üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
und/oder Hilfsstoffen.
46. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
in der R1, R3, R4 und M⊕ die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und V eine Leaving-Gruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
in der R1, R3, R4 und M⊕ die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und V eine Leaving-Gruppe, vorzugsweise eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
47. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXXII
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und M⊕ ein Wasserstoff oder ein Kation ist.
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und M⊕ ein Wasserstoff oder ein Kation ist.
48. β-Lactame der allgemeinen Formel
in der R2, R3, R4 und M⊕, die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und deren innere Salze.
in der R2, R3, R4 und M⊕, die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung besitzen und deren innere Salze.
49. β-Lactame nach Anspruch 48, wobei R2 ein Wasserstoff
atom ist.
50. β-Lactame nach Anspruch 49, wobei R3 und R4 Methylgrup
pen sind.
51. β-Lactame nach Anspruch 50, wobei R3 ein Wasserstoff
atom und R4 eine Methylgruppe ist.
52. β-Lactame nach Anspruch 50, wobei R3 eine Methylgruppe
und R4 ein Wasserstoffatom ist.
53. β-Lactame nach Anspruch 48 bis 52, wobei die Amino
gruppe in der 3-Stellung geschützt ist.
54. β-Lactame nach Anspruch 53, wobei die Aminogruppe in
Form einer Azidogruppe vorliegt.
55. β-Lactame der allgemeinen Formel
in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten und M⊕ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.
in der R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten und M⊕ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist.
56. β-Lactame nach Anspruch 55, wobei R3 und R4 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder
Methylgruppen bedeuten.
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