DE69129750T2 - Neue medizinische anwendung eines gewissen indolderivates und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitung - Google Patents
Neue medizinische anwendung eines gewissen indolderivates und dieses enthaltende pharmazeutische zubereitungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung für ein bestimmtes Indol-Derivat und pharmazeutische Zusammensetzungen, die es enthalten. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von 3-[2-(Dimethylamino) ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid und dessen physiologisch akzeptablen Salzen und Solvaten bei der Behandlung von bestimmten Arten von Kopfweh.
- 3-[2-(Dimethylamino)ethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, das sich durch die Formel:
- darstellen läßt, und dessen physiologisch akzeptable Salze und Solvate sind in der GB-PS Nr. 2162522 offenbart.
- Die in der vorerwähnten Patentschrift offenbarten Verbindungen werden als verwendbar bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Schmerz aufgrund von Dilatation der Schädelgefäße, insbesondere Migräne und verwandten Störungen wie z.B. Cluster-Kopfweh beschrieben.
- Wir entdecken nun, daß die Verbindung mit der Formel (I) auch bei der Behandlung von Spannungskopfschmerzen und Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder dem Entzug dieser Substanzen verbunden sind, von Nutzen ist. Die exakten Mechanismen des spannungsartigen Kopfschmerzes sind nicht bekannt, obwohl eine unfreiwillige Anspannung der Muskeln, die mental oder physisch verursacht wird, ebenso wichtig ist wie rein psychogene Mechanismen wie z.B. Streß. Die Exposition an oder der Entzug von bestimmten Substanzen verursacht ebenfalls bekanntermaßen Kopfschmerz. Drogen mit einem vasokonstriktorischen Effekt, die bei der Behandlung von Migräne verwendet werden, sind nicht allgemein bei der Behandlung von Spannungskopfschmerzen oder Kopfschmerz, der mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden ist, anwendbar, die herkömmlich durch Verabreichung von einfachen Analgetika wie Aspirin und Paracetamol behandelt werden. Überraschenderweise ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei der Linderung solcher Kopfschmerzen.
- Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt stellen wir daher die Verbindung der Formel (I):
- oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Spannungskopfschmerz oder Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, zur Verfügung.
- Gemäß einem alternativen oder weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren der Behandlung eines Säugers, einschließlich des Menschen, der an Spannungskopfschmerz oder Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, leidet oder dazu neigt, zur Verfügung, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon umfaßt.
- Es versteht sich, daß während die Verbindung der Formel (I) primär bei der Linderung von bereits aufgetretenen Symptomen von Nutzen sein wird, auch die Prophylaxe nicht ausgeschlossen ist.
- Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Spannungskopfschmerzen oder Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, zur Verfügung.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Spannungskopfschmerzen oder Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, zur Verfügung, die als Wirkstoff eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon umfassen.
- Die hier bezeichneten Kategorien von Kopfschmerzen sind gemäß der Klassifikation und diagnostischen Kriterien für Kopfschmerz-Störungen, Schädelneuralgien und Gesichtsschmerzen definiert, die vom Headache Classification Committee of the International Headache Society, Cephalgia 1988, 8 suppl. 7: 1-96 aufgestellt wurden.
- Die Klassifizierung von Spannungskopfschmerzen umfaßt sowohl chronische Kopfschmerzen (mehr als 15 Tage pro Monat) als auch episodische Kopfschmerzen. Solche Kopfschmerzen können mit Störungen der perikranialen Muskeln verbunden oder auch nicht verbunden sein.
- Die Klassifikation von Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, umfaßt Kopfschmerz, der durch akute oder chronische Anwendung von oder Exposition an Substanzen induziert wird, und Kopfschmerzen, die mit Substanzentzug nach akuter oder chronischer Verwendung verbunden sind. Kopfschmerzen können beispielsweise durch Verwendung von oder Exposition an Substanzen wie Alkohol, Kohlenmonoxid, Mononatriumglutamat, Analgetika und Nitraten oder Nitriten induziert werden. Kopfschmerzen können auch durch Entzug von bestimmten Drogen, z.B. Narkotika, Alkohol, Koffein und Ergotamin induziert werden. Die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon bei der Behandlung von Drogenentzug-Kopfschmerz, insbesondere Entzug von Ergotamin oder Analgetika, ist bevorzugt.
- Geeignete physiologisch akzeptable Salze der Verbindung der Formel (I) schließen Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säure gebildet wirden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Formiate, Mesylate, Citrate, Benzoate, Fumarate, Maleate und Succinate ein.
- In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (I) als das Succinat (1:1)-Salz verwendet.
- Die Verbindung zur erfindungsgemäßen Verwendung kann als Rohchemikahe verabreicht werden, die die Wirkverbindung in einer Menge von 0,1 mg bis 300 mg enthält.
- Vorteilhaft kann die Verbindung zur erfindungsgemaßen Verwendung auf herkömmliche Weise mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Hilfsstuffen formuliert werden. So kann die Verbindung zur erfindungsgemäßen Verwendung z.B. zur oralen, sublingualen, bukkalen, parenteralen, rektalen oder intranasalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form (entweder durch den Mund oder die Nase) formuliert werden.
- Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, z.B. Bindemitteln (z.B. vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Tablettensprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (z .B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch fachbekannte Methoden überzogen werden. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspension annehmen oder können als Trockenprodukt zur Anrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Anwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Präparate können durch herkömmliche Mittel mit geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Additiven wie z.B. Suspendiermitteln (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgiermitteln (z.B. Lecithin oder Akazia); nicht-wäßrigen Vehikeln (z.B. Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure) hergestellt werden.
- Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, annehmen.
- Die Verbindung zur erfindungsgemaßen Anwendung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, vorteilhaft intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Dosierungseinheitenform, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, gegebenfalls mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargereicht werden.
- Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können Formen wie z.B. Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in trockener Form vorliegen wie z.B. als Pulver, kristalliner oder gefriergetrockneter Feststoff zur Anrichtung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung vor der Anwendung. Sie können z.B. in sterilen Ampullen oder Gefäßen hergerichtet werden.
- Die Verbindung zur erfindungsgemäßen Verwendung kann auch zu rektalen Zusammensetzungen, wie z.B. Suppositorien oder Retentionsmitteln, die z.B. herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid enthalten, formuliert werden.
- Tabletten zur sublingualen Verabreichung können auf herkömmliche Weise formuliert werden.
- Zur intranasalen Verabreichung kann die Verbindung zur erfindungsgemäßen Verwendung z.B. als Flüssigkeit in Form von beispielsweise einer Lösung, Suspension oder Emulsion, präsentiert in Form eines Sprays oder von Tropfen, oder als Pulver verwendet werden. Vorzugsweise wird das Präparat zur intranasalen Verabreichung in Form eines Sprays oder Aerosols aus einem Insufflator oder aus einer unter Druck stehenden Packung oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels geliefert.
- Zur Verabreichung durch Inhalation wird die Verbindung zur erfindungsgemäßen Verwendung vorteilhaft in der Form einer Aerosol-Spraydarreichung aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas verabreicht. Im Fall eines Druck-Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge determiniert werden. Kapseln und Patronen aus z.B. Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können mit einem Gehalt einer Pulvermischung einer erfindungsgemaßen Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis wie z.B. Lactose oder Stärke formuliert werden.
- Es versteht sich, daß die genau verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängen wird, und am Ende im Ermessen des behandelnden Arztes steht. Die Verbindung kann in Einzel- oder Teildosen verabreicht werden, und kann einoder mehrmals, z.B. ein- bis viermal täglich gegeben werden.
- Eine vorgeschlagene Wirkstoffdosis zur Verwendung gemäß der Erfindung für die orale, sublinguale, parenterale, bukkale, rektale oder intranasale Verabreichung an Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) zur Behandlung von Spannungskopfschmerz oder Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, kann 0,1 bis 300 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit betragen, die z.B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden können.
- Zur oralen Verabreichung wird eine Dosierungseinheit vorzugsweise 2 bis 200 mg, stärker bevorzugt 20 bis 100 mg Wirkstoff enthalten. Dosierungen der Verbindung zur erfindungsgemaßen Verwendung zur rektalen oder sublingualen Verabreichung sind denen zur oralen Verabreichung ähnlich. Eine Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung wird vorzugsweise 0,1 bis 10 mg, stärker bevorzugt 0,2 bis 5 mg Wirkstoff enthalten. Zur intranasalen Verabreichung kann eine Dosierungseinheit 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
- Aerosol-Formulierungen werden vorzugsweise so hergerichtet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Puff", der aus einem Druck-Aerosol abgegeben wird, 0,2 mg bis 2 mg einer Verbindung zur erfindungsgemäßen Verwendung enthält. Kapseln und Patronen, die zur Verwendung in einem Insufflator oder Inhalator geeignet sind, können 0,2 mg bis 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Die Gesamttagesdosis wird bei Inhalation mit einem Aerosol im Bereich von 1 mg bis 100 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z.B. 2- bis 8-mal, wobei z.B. 1, 2 oder 3 Dosen jedesmal gegeben werden.
- Die neue erfindungsgemaße Verwendung wurde in Einzentren-, randomisierten placebo-kontrollierten Doppelblind-Kreuzstudien demonstriert.
- In der ersten Studie wurden 42 Patienten mit einem Alter von 18 bis 65 Jahren, die wenigstens ein Jahr lang chronische Spannungskopfschmerzen erfahren hatten, und eine sich entwickelnde oder bereits aufgetretene Attacke an chronischem Spannungskopfschmerz zeigten, rekrutiert. Die Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie irgendwelche andere rezidivierende Kopfschmerzstörungen hatten.
- Die Patienten erhielten eine subkutane Injektion von 015 ml isotonischer Kochsalzlösung (Placebo) oder einer isotonischen Lösung, enthaltend 4 mg/ml oder 8 mg/ml 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H- indol-5-methansulfonamid-Base als Succinatsalz in einem Molverhältnis von 1:1 (2 oder 4 mg Wirkstoff) bei drei separaten Gelegenheiten, die wenigstens 72 h getrennt waren, gemäß einem randomisierten Plan. Falls die symptomatische Linderung 2 h nach Einnahme der Untersuchungsmedikation unzureichend war, wurde den Patienten eine Hilfsmedikation angeboten.
- Die Schmerzlinderung wurde 10, 20, 30, 40, 60 und 120 min nach der Dosierung unter Verwendung einer 6-Punkte-Bewertungsskala (Noten 1 bis 6) und von Patienten bewertet, die visuelle Analogskalen-Schmerzbewertungen vor der Behandlung und in den gleichen Intervallen nach der Behandlung ausfüllten (± 5 cm).
- 31 und 28 % der Patienten berichteten eine "viel bessere" (Note 5) oder "vollständige Linderung" von Kopfschmerzen (Note 6) 60 min nach der Dosierung von 2 bzw. 4 mg Wirkstoff, verglichen mit nur 8 % der Patienten nach Placebo. Die Patienten hatten auch signifikant niedrigere gewichtete mittlere visuelle Analogskalenwerte über die ersten 120 min nach einer Dosierung mit 2 mg und 4 mg Wirkstoff (4,0 cm bzw. 3,9 cm, p=0,028 bzw. 0,009) im Vergleich zu Placebo (4,5 cm). Außerdem verlangte ein niedrigerer Prozentsatz der Patienten eine Hilfsmedikation nach 120 min nach der Verabreichung von 2 mg und 4 mg Wirkstoff (15 % bzw. 13 %) im Vergleich zu Placebo (27 %).
- Die Ergebnisse dieses klinischen Versuchs zeigen eindeutig die Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze oder Solvate zur Verwendung bei der Behandlung von Spannungskopfschmerzen.
- In der zweiten Studie wurden sechs Patienten in einem Alter zwischen 18 bis 65 Jahren, die im Krankenhaus zum Entzug von der chronischen Verwendung aller Analgetika oder Antimigränemittel behandelt worden waren, von denen eines Ergotamin war, rekrutiert. Die Patienten hatten eine Migränehistorie, wobei jedoch außerdem diagnostiziert wurde, daß sie einen chronischen Kopfschmerz hatten, der mit der chronischen Verwendung von Drogen (während mehr als 6 Monaten) verbunden war.
- Die Patienten erhielten eine 0,5 ml subkutane Injektion von isotonischer Kochsalzlösung (Placebo) oder einer isotonischen Lösung von 8 mg/ml 3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid- Base als Succinatsalz in einem Molverhältnis von 1:1 (4 mg Wirkstoff) bei separaten Gelegenheiten gemäß einem randomisierten Plan.
- Die Intensität des Kopfschmerzes wurde durch die Patienten vor der Behandlung und bis zu 120 min nach der Dosierung beurteilt.
- Bei allen sechs Patienten nahm die Schwere des Kopfschmerzes nach einer einzigen subkutanen Injektion des Wirkstoffs (4 mg) rapide ab. Keine vergleichbaren Abnahmen wurden beobachtet, als die gleichen Patienten Placebo erhielten.
- Die Ergebnisse dieses klinischen Versuches zeigen die Wirksamkeit der Verbindung der Formel (I) oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze oder Solvate zur Verwendung bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind, insbesondere bei der Behandlung von Kopfschmerz, der mit dem Entzug von Drogen, z.B. Ergotamin-Entzug, verbunden ist.
Claims (9)
- Verwendung der Verbindung der Formel (I):oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Spannungskopfschmerz oder Kopfschmerzen, die mit Substanzen oder ihrem Entzug verbunden sind.
- 2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung oder Vorbeugung von chronischem oder episodischem Spannungskopfschmerz.
- 3. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung oder Vorbeugung von Kopfschmerzen, die mit Drogenentzug verbunden sind.
- 4. Verwendung gemäß Anspruch 3 zur Behandlung oder Vorbeugung von Kopfschmerz, der mit dem Entzug von Ergotamin oder Analgetika verbunden ist.
- 5. Verwendung gemaß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung angepaßt ist.
- 6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das Medikament eine Dosierungseinheit von 2 bis 200 mg der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon enthält.
- 7. Verwendung gemaß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament zur parenteralen Verabreichung angepaßt ist.
- 8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament zur intranasalen Verabreichung angepaßt ist.
- 9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die verwendete Verbindung der Formel (I) das Succinatsalz (1:1) ist.
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