TW212756B - - Google Patents

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6 5 7 ¾ 嚐 c< ΛΠ 五、發明説明u)

,NS〇2H2C 本發明偽關於一種持定吲 組合物之一種新箱發學用途 (二甲按基）-乙基]甲基_ 生理學上可接受之鹽頷與i容 之用途。 3- [2 -(二甲按基）-乙基]_ 按，其可以下式表示 h3c^

ο朵衍生物及含有此物質之竪笔 。待定言之.其铬關於3 - [ 2 -« 1 Η -吲哚-5 -甲烷磺匿按，及其 合物，於治療某種頭痛類型上 Ν -甲基-1. Η -时Μ朵_5_甲院辑Ϊ1 ch3 ch2 ch2 Ns

(D 先 閱 ifi 背 而 之 ;主 t- 事 項 孙-艰—· % 本 Ιί 裝 Η及其生理學上可接受之鹽頷 説明書第2 1 6 2 5 2 2號中， 於上述專利說明書中所渴 以治麼及/或防止由於頭蓋 磲.持别是煸頭痛砭相閩病 吾人目前己發現式（I ) it 痛以及與物質或其戒除有閗 镩轉.並非已知，惟心智上 S3费罘迫惑，係如同纯淬堉 要，赛兹於某呰物質或戎除 ，於編頭+¾治療上所用的骂 不®甲於治埽緊張型頭；残 « .其在傳.¾上珞羿由投予 與溶合均，偽掲示於英國專利 示之化 症，_刻 合物， 聯之頭 或身韹 ；：甲性陳 某些物 有血馊 音·铒物 甜橥ih 5' -¾ 分佈之灌 .70詳笔咋 亦可用以 嗝，，緊張 h所引致 η (洌如 質，亦己 聚满作用 筲或其戎 fm ¥..咧 tjrt L·**· Ά ίχ m 張所造m m 治療緊 型頭痛 的叽肉 暫力） 知t造 之華物 .¾阿妍 ^ ασ Τ73 一- -~Π 成之疼 張型頭 之正確 上之不 一樣if 成頭痛 .通常 聯之頭 匹林! 線 經濟部屮央標準A A工消f,·-合作社印31 本紙張尺度边用中a 8家详準（CNS) T4規岱（210X297公延) 212756 五、發明説明（ aspi「丨η)及巴位西_ (paracetamol),進行枯療，v人袋 訝的是，式（I)化合物可有效地用於_舒解此種頭塥： 根辣本發明之一方面，吾人因而提供式（I)化合物

CH2CH2N、 CH, ;ίί郎 t'/ic'f-r,n 工消 ο 合(Ff.t^^ 或其生理學 型頭墦或者 在另一或 (S括人類 張型頭痛或 投予一有效 ,3 合 *明瞭的 立之麽状， 於其他方 可接受之鹽 以治厣或防 本發明之 或者與物筲 一揷式I I ) 為活性成份 上可接受之卺或溶 與均質或其戎除有 其他方面中，本發 )之方法，該哺乳 者與物質或其戒除 童之式U )化合物 是，雖然式（I >化 但並不排除可用於 面，本發明偽提供 或i容合物，於砮笔 止緊張型頭译或考 其此方面，偽提供 戎其戒除有罚舔之 七合物或其主理辑 合物.用以治宰或預防緊張 閱銻之頭痛：. 明偽提供一锺治療哺乳動物 動物涤逋受或易於®受到緊 有關鞯之頭俑.該方法岜括 或其生理學上可接受之發或 合物主要洛使用於缓和已建 頊防- 式（[)化合物或其生理學上 裂造上之弔途，該兹藥溱用 與物質或其戒除有關聯之頭 用以治厣或防止緊張型頭痛 領€之强笔組合物，其芭活 上可接受之發或，容合物，作 【讣先ΚΙίί背面之注-«:/事邛再填寫本頁) k. • J".- 本纸伕尺度適用中® 3家樣準（CNS)甲4規格（210X297公货） 212756 A6 B6 s,-·»'·?郎十I··、Gs-q- Ηχ^ί'ί^^ί.ι:.?-¾ 五、诠明説明（3) 本文中所指之頭痛種頚.偽根據國際頭痛協會之頭痛分 頚委g會，Cephalgia 1988, 8_補充版^:1-96所出版的闋 於頭痛病症、腦神绖痛及面部疼痛之分類與診新漂準作定 義0 緊張型頭痛之分類.傜包括漫性頭《(每茴月超過15天 )與偶發性頭痛，此種頭痛可能與頰骨楔叽肉有關聯或無 與物質或其戒除有關鞯之頭痛，其分類偽S活因急性或 漫性物貢（吏用或暴露所引致之頭痛，及與急性或慢性丨吏用 後之物質戒除有閿聯之頭痛，頭塥可因使用或暴露於下述 物霣下而引致.例如諄、一氣化碩、麩胺駿單納、止痛_ 及硝酸鹽或亞硝菡鹽，頭墦亦可因戒除某呰藥物而引致， 例如麻辞藥、酒精、咖啡因及麥角胺..於藥物戒除之頭痛 ，持别1芙角按或止塥項戒涂之冶写上.麽弔弍：I '化合 物或其生理學上可接受之锂或溶合物，傜為較佳者： 式（[)化合物之画窖生理犖上可接专之顎謂·备至括变 用有機或無機酸所形成之遨加成鹽頚.冽如鹽酸鹽、氫·漠 酸發、硫駿鹽、硝酸13、链薛貊、甲駿鹽、甲院辑瑟鹽、 擰發、苯甲酸鹽、窖馬酸鹽、馬來酸鹽及琥泊薛發， 於本發明之一槿持丨圭具趕Η施例中.所用之式（[)化合 物為其琥珀韵（1:1>鹽， 供根拣本發明用途（吏用之化合物，可以含有此；舌性成{分 化合物之嗫始化犖物質.以〇 . 1毫芫至3 0 0爱克置投笔。 供根搾本技明用淦使用之化合物，5Τ合宜地丨吏用一或多 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •R. •ft·: ·一 線- 本纸炫尺度適用中國a家蜞準（CNS)f 4境格（210x297公鳘） 212756

A B -;1'郎 t"、^f-r)ur-i/i-'''-',>:-;ft.M,製 五、發明說明（4) 種發學上可接受之載劑或賦形劑，以習用方式進行調配。 因此，供根據本發明用途使用之化合句，可以缇諏配成例 如供口服、舌下、面瑱、非绖腸、直腸或#内投ϋ使用， 或呈適合经由吸入或吹入（.经過口或#)進行投藥之形式 Ο 對口服投蕖而言.此醫藥組合物可揉取例如片劑或鏐囊 之形式，其偽《習用方式，使用藥學上可接受之賦形割製 成.例如鈷结剤（网50預，疑瘳化之玉米潑粉、聚乙烯基四 S吡咯調或羥丙基甲荃绻维素 >;请钭（洌如乳薄、澈晶性 缕维袤或链駿筘）：潤滑割（洌如硬脂駿鎂、滑石或矽石） ;分解剤（例如馬鈐薯澱扮或澱粉乙薛酸筘 > ;或潤濕割 (例如月桂基硫酸納）。Η剤可葙此項技《中習知之方法 進行塗沛。供口服投藥用之液證裂剤，可採取冽如洛液、 渖贷或怒浮液之形式，或其可呈現一種乾馍産物形式，於 使手前，使用水或其他適當媒質溝成液體製劑.，此等液鳢 裂劑可薙習用方式.使用笔學上可接受之添加到裂成，例 如懸浮剤（例如花揪諄塘漿、甲基雏维袤或氫化食用脂防 );乳化劑（冽如卵sn旨或***瘳 > :非水性唭質（例 如杏仁油、油脂或乙諄）：及防铒剞（例如對-涇基苯甲 詩酯或丙酯，或己二烯詾）， 對頊服投藥而言，比組合物可剷或錠劑形式，以 習用方式调配：. 供根搾本發明用途使用之化合物.苟绖调配以供非經揭 投笔使用庄射投_ •可合宜池為靜哌内、肌内残皮下 -6 - 本纸伕尺度通用中國困家浮毕（CN‘S)f 4梘格（210><297公鳘） {請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 訂…·一 ." A 6 B6 212756 五、發明說明（5) 庄射，例如绖由大丸剩注射或連缅靜脈内潘注。注射用配 方可呈現單一剞量形式.例如装在安瓶或多劑置容器中， 可滢择性ί吏用一種外加防铒剤，， 供非绖播投藥用之組合物.可採取冽如想浮液、溶液或 乳液（在油性或水性媒質中）之形式，且可含有調配割， 例如懸浮剞、安定及/或分散剤，或者，此活性成份可呈 乾燥形式.例如份末、结晶性或凍乾固饅，於使用前，使 用適酋媒質，洌如無®不含热罨之氷或等張食卺水溝成i容 液，其可以1現茌洌如潔闺安钣或小藥极甲2 供根據本發明用途使用之化合物，亦可绖調E在直稱組 合物中，例如拴劑或蒱留灌腸剞，例如含有習用洤爾基材 ，如可可奶油或其他甘油酯 供舌下投藥用之Η剤，可以習用方式進行調配。 對《内投瑪而言.浩士發明用迮芰吊之汜合功.可 作成例如液謾使用，呈洌如；容液、懸浮液戎乳液之肜式. 3現嚯苻或滴液之形式，或作成粉末使用.供#内投華用 之製剤.铰佳偽從一種吹入器或從一種加壓包装或嘹葙器 中，使用一種適當推進劑，以噴孩或氣溶穋形式進行輸送 對於Μ吸入投菴而言.洪根搾本發明用途使用之化合物 ，可合直地從加《包装或噃孩器中，使闬適當推進劑，例 如二氮二氣甲垸、三氮氣甲烷、二氛四氣乙垸、二氧化頊 或其他睡當氣證，以氣溶穋噴苻形式.進行瞒送，在加暫 氣溶穋之情況中，其剤量單位可經由提供一隨用以输送計 本纸伕尺度適用中國a家樣準(CNS)^規格（210x297公货） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，装. * 訂 st;Ii郎屮处cHl"u工消资合作!1印% 21^^56 經濟部屮央找準X;A工消f«··合作社印51 五、發明説明u ) 置之閥門而定。供使用於吸入器或吹入器中之嘐囊或藥商 (例如明瞜），可绖諷配成含有本發|明化合物與適當粉末 基S (例如乳耱或澱粉）之粉末混合物。 «明瞭的是，所投予之精確剩置，俱依病人之年龄與病 情.及投第之頻率與途徑而定，且将依負費B師之最後判 斷而定。此化合物可以單一或分割劑量投藥，且可以一或 多次投藥，例如每天1至4次。 供根據本發明用途使用之活性成份，以供口服、舌下、 非缕腸、面頬、直腸或鼻内投藥至成人（约70公庁趕重） ，以治療緊張型頭痛或番與物質或其戒除有關聯之頭偁， 其建謙劑量可為毎簟位劑量0.1至300毫克活性成份，其可 以例如毎天1至4次進行投_ 3 對口服投蕖而言，單位劑量較佳偽含有2至200¾克，更 佳為20至100毫克活性成份，供根拽本發明甩於I骑或舌 下投ϋ之化合物剤量.偽類似供口服投藥之薄I量。供非經 •睹投_用之單位剤置，較佳偽含有0.1至10薏克，更佳為 0.2至5毫克活性成份.， 對鼻内投藥而言.單一割量可含有1至100毫克，較佳為 2至50毫克活性成份 氣溶辍配方偽绖較佳地安排，以致使從加S氣溶嘐所輸 送之毎次計量之剖營或”噴煙”.偽含有0.2¾克至2¾克供 根據本發明用途使用之化合物，圃用於吹入器或吸入器中 之謬囊與藥茼.可含有0 · 2¾克至20¾克本發明化合物， 使用氣溶穋，砀吸入投_之金部曰服剞1,偽在1¾克至 -8 - (請先閲讀背而之注总苹項外填艿本頁) 裝< 線- Ί 本紙5fc尺度边用中HH家樣iMCNS)>fM规 Λ f? Π 6 212*75® 五、發明説明（了） 1〇〇€克範圍内，投藥可以每日數次，例如2至3次，毎次 服用例如1 ,2或3_剤量。 . 根镰本發之新潁用途，己在單一集中、燹盲、安慰剌控 制、随機、交叉研究中証實， ,^τ- 在第一項研究中，偽激募四十二位病人，年龄18-65歲， 其已绖歴過慢性緊張型頭痛逢至少一年，並具有正發展或 已建立之慢性緊張型頭痛侵害若病人具有任何其他*發 之頭痛病症.則將其排除在本研究之外。根據随機計劃. 於間隔至少7 2小時之三次®别時機，使病人接受〇 · 5毫升 等張食鹽水（安慰劑）或一種等張溶液之皮下注射.該等 張溶液中含有4*克/毫升或8毫克/毫升3-[2-(二甲胺基 )乙基]-N -甲基-1 Η -吲垛-5 -甲垸_辑IS按基質.以荑耳比 1:1作成其琥琯酸鹽（2或4¾克活性成份若在服用研究 笔窃後兩小時，负吠舒解不完f .則:對病人提洪浦救笔沟 治療，， 苳痛舒解偽以下述方式評估，於眼_浚丨()、2 0、3 0、4〇 、60及120分簏，使用六點分级規格（1-6级）.及在冶療 前及相同的治療後間隔下，箱病人完成目視頜似規格疼译 計分（士 5公分）。 經濟部十央標準^.JA工消fr合作社印rt'14 於個別使用2®克與4毫克活性成份浚，於服用後60分拽 ,31%與28%病人報告頭痛舒解情況”奸多了 "（第5级） 或”完全舒解”（第6级）.與服用安慰剷後僅為8 %病人作 比較，於服用2¾茫與4¾克活性成份，安，在最初1 20分择 内.病人具有潁筈較低加權平均目視現似規格丨3 (値別為 本紙尺度边用中a a家樣孕（CNS) f 4規格（210x297公货） 212756 經：^郎屮央桴準而卩工消^合作社印31 五、發明説明（8 ) 4.0公分與3.9公分，Ρ = 〇.08與ρ = 0.009).與安恝劑（4.5 公分）作比較。此外.於服用2毫克與.4毫克活性成份後120 分鐘，有校低百分比之病人需要補救藥物治療（値別為15 %與13%),與安慰劑（27%)作比較。 此項臨床試驗结果，明頚地証實式（I )化合物或其生理 學上可接受之鹽類或溶合物•對於用以治療緊張型頭痛之 有效性。 於第二項研究中，偽激募六泣病人，年龄為18-65歲， 其已绖杧許進入S院.以戒除漫注使用所有止痛笔或抗鲭 頭痛藥物，其中一種笔物為麥角按，病人具有鵠頭痛之病 歷，但已绖進一步診斷為具有與慢性使用_物（起過六値 月）有鼷瞄之慢性頭痛3 _ 根據随機計副，於傾別時機下，使病人接受0.5毫升皮 下注射等張t翌（安怼到ί或一種等張涪茂.此等？I 容詨 中含有8毫克/毫升3-[2-(二甲按基 > -乙基]-Ν -甲《-1Η-H4I哚-5 -甲垸磺醯按基質，以莫耳比1:1作成其琥珀菡留< 4毫克活性成份）。 頭塥之強度，偽由病人在治療前及服藥後至高120分逹 時，作評估， 在全部六位病人中，於一次皮下丨主射此活性成份（4毫克 )後，頭痛之蔌重性迅速降飫。於f目同病人接受安慰剤時 ,未見及（=目當之降低， 比項臨床试驗之结果，証莨式（[)化合物其生理择上 可接受之鹽頟或溶合物，可有效地用以治療與物質或其戎 -10 ~ (請先閲請背而之注念事項#碣窵本頁) 裝- 線 本紙5fc尺度边用中a困家楳準（CNS)IM規格（210x297公址） 212^¾6 Λ fi Ιϊ 6 五、發明説明（9) 除有關聯之頭痛，持別是用以治療與藥物戒除（洌如麥角 胺戒除）有關睇之頭痛。 ........装.....叮.：.線 (請先閲請背而之注总.卞項孙堝寫本頁) 經濟部屮央榣準--:ΓΑ工消f.··合作杜印31 本紙5良尺度边用中國國家详準（CNS)f Ί規IM210X297公及）

Claims (1)

1. * 丨手· 本年η 補充

   六、申請專利範gr 一湩可闬於治療或預防緊張型頭痛之醫藥沮合钧，其包 括式（I)化合物作為活性成份 H,C. SSOzHzC \ / CHj ci-1-, H . w CD 2 . 3 . 5 . 6 . 或其生理學上可接受之鹽或溶劑ib物3 根逋申請專利範圍第1項之發藥组合物，其可用於治療 或預防慢性或偶發性緊張型頭痛。 根據申請專利範圍第1或2項之酱藥姐合物，其適合口 服投藥。 、 根據申請專利範圍第i或2項之醫藥姐合物.•其適合口 服投槩，且含有單一劑量2至200毫克之式（I )化合物或 其生理學上可接受之鹽或溶劑化物。 根據申請專利範圍第1或2項之豁藥组合物•其適合非 经揚投藥。 根據申請專利範圍第1或2項之豁築组合物，其適合鼻 内投藥。 根據申請專利範圍苐1或2項之醫藥姐合物’其中所用 之式（I)化合物為其琥珀酸（1 ·· 1)鹽。 (請先聞讀背面之注意事巧再填茸本頁) 短濟部中央揉準局印¾. 甲4(210X 297公省）