DE4209989A1 - Verbesserte verwendung von b(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-bronchienerweiternden arzneimitteln - Google Patents
Verbesserte verwendung von b(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-bronchienerweiternden arzneimittelnInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und ver
besserte Verwendung selektiver β2-sympathomimetischer bron
chienerweiternder Arzneimittel für die Therapie obstruk
tiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, insbesondere
Asthma.
Bronchienerweiternde Arzneimittel, die für die Therapie
obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkrankungen, zum
Beispiel Asthma, angewendet werden, können in drei Klassen
eingeteilt werden:
- 1. adrenergische oder sympathomimetische Arzneimittel (die Ausdrücke "adrenergisch" und "sympathomimetisch" werden auf diesem Gebiet austauschbar verwendet);
- 2. anticholinergische Arzneimittel und
- 3. Methylxanthinarzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erste dieser Arz
neimittelklassen.
Adrenergische oder sympathomimetische Arzneimittel werden
so genannt, da man annimmt, daß ihre Wirkung in ihrer
Aktion auf die adrenergischen Rezeptoren des Körpers be
ruht, von denen es drei funktionell verschiedene Arten
gibt, die α-, β1- und β2-Rezeptoren. Auf Basis ihrer Wech
selwirkung mit diesen drei Rezeptorarten, sind die adre
nergischen oder sympathomimetischen Arzneimittel wiederum
in drei Gruppen klassifizierbar:
- 1.1 nicht-selektive sympathomimetische Arzneimittel;
- 1.2 nicht-selektive β-sympathomimetische Arzneimittel und
- 1.3 selektive β₂-sympathomimetische bronchienerweiternde Arzneimittel.
Arzneimittel der Gruppe 1.1 haben sowohl α- als auch β-sym
pathomimetische Wirkungen. Sie schließen die Arzneimittel
substanzen Adrenalin und Ephedrin ein. Sowohl Adrenalin als
auch Ephedrin sind als Bronchodilatatoren in der Klinik
bekannt. Obwohl Adrenalin, trotz der über seine α-sympatho
mimetischen Eigenschaften induzierten Nebenwirkung, immer
noch von einigen praktizierenden Ärzten für die Behandlung
von akutem Asthma verwendet wird, sind sowohl Adrenalin als
auch Ephedrin größtenteils in der Asthmatherapie überholt.
Die Arzneimittel der Gruppe 1.2 haben sowohl β1- als auch
β2-sympathomimetische Aktivität, aber keine, oder nur eine
begrenzte, α-sympathomimetische Aktivität. Von den Arznei
mitteln der Gruppe 1.2 ist Isoprenalin der am besten be
kannte Repräsentant. Isoprenalin unterscheidet sich von den
Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in einem schnelleren Ein
setzen, aber einer kürzeren Dauer der Wirkung und der herz
stimulierenden Wirkungen, die größtenteils aus seiner β1-
Aktivität resultieren. obwohl Isoprenalin früher in hohem
Maße in der bronchienerweiternden Therapie bei Asthma ver
wendet wurde, ist seine Verwendung heutzutage klinisch ein
geschränkt. So wurde ein Anstieg der Rate an Asthmatoten in
den 60-er Jahren in Großbritannien mit der Isoprenalinver
wendung spezifisch in Zusammenhang gebracht und führte zu
einem Abbruch der klinischen Anwendung.
Die selektiven ß2-sympathomimetischen bronchienerweiternden
Arzneimittel der Gruppe 1.3 (insgesamt der Einfachheit hal
ber als "Arzneimittel der Gruppe 1.3" bezeichnet) wirken,
wie ihr Name nahelegt, selektiv auf die 2-adrenergischen
Rezeptoren. Die Arzneimittel der Gruppe 1.3 schließen zum
Beispiel die folgenden Arzneimittelsubstanzen ein: a) Ter
butalin, b) Albuterol (auch bekannt als Salbutamol), c)
Fenoterol, d) Hexoprenalin, e) Rimiterol, f) Isoetharin, g)
Metaproterenol, h) Reproterol, i) Clenbuterol, j) Pro
caterol, k) Carbuterol, 1) Tulobuterol, m) pirbuterol, n)
Bitolterol und die neueren sogenannten "langwirkenden
selektiven β₂-sympathomimetischen bronchienerweiternden
Arzneimittelsubstanzen" o) Formoterol, p) Bambuterol und q)
Salmeterol [(R,S)-1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-[6-
(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol]. Alle oben wiedergegebenen
Arzneimittel der Gruppe 1.3 sind im Handel erhältlich
und werden klinisch verwendet, allgemein in pharmazeutisch
annehmbarer Salzform, zum Beispiel als Sulfat
[(a), (b), (d) und (g)], Hydrobromide [(c) und (e)], Hydrochloride
[(f), (h) bis (l) und (p)], Dihydrochloride [(d)
und (m)], Fumarate [(o)], Methansulfonate [(n)], Hydroxynaphthoate
[(q)] oder, falls geeignet, in der einen oder
anderen Hydratform davon - siehe zum Beispiel Merck Index,
11. Ausgabe (1989), Nummer 9089 (a), 209 (b), 3927 (c),
4628 (d), 8223 (e), 5053 (f), 5836 (g), 8142 (h), 2347 (i),
7765 (j), 1840 (k), 9720 (l), 7461 (m), 1317 (n), 4159 (o)
und 963 (p) und die darin zitierten Literaturstellen und
für (q) Am. Rev. Resp. Dis. 137 (4; 2/2) 32 (1988).
Weitere Arzneimittel der Gruppe 1.3, die derzeit in der
Entwicklung sind, schließen zum Beispiel die Arzneimittelsubstanzen
r) Broxaterol, s) Etanterol, t) Imoxiterol,
u) Naminterol, v) Picumeterol, w) RP 58 802 [Rhne-Poulenc],
x) RU 42 173 [Hoechst Roussel-Uclaf] und y) ZK 90 055
[Schering] ein.
Die Arzneimittel der Gruppe 1.3 enthalten charakteristi
scherweise als Teil ihrer Struktur einen Ethanolamin- oder
2-Aminoethanolrest der Formel I
worin R₁ eine aromatische Gruppe ist.
Allgemein ist R₁ ein 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenylrest, wie
im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (a), (c), (d), (e),
(f), (g) und (h) oben, oder ein 4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenylrest,
wie im Fall der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (b)
und (q). R₁ kann zum Beispiel auch ein 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-pyridyl-;
3,4-Ditoluoyloxyphenyl-; 3-Formylamino-4-hydroxyphenyl-;
3,5-N,N-Dimethylcarbamoyloxyphenyl-; 4-
Amino-3,5-dichlorphenyl-; 4-Hydroxy-3-ureidophenyl- oder 2-Chlorphenylrest
sein, wie im Fall der Arzneimittel der
Gruppe 1.3 (l), (m), (o), (p), (i), (k) bzw. (l).
R₃ in Formel I ist gewöhnlich H. Eine Ausnahme in dieser
Hinsicht ist das Arzneimittel der Gruppe 1.3 (e) oben. In
diesem Fall sind R₂ und R₃ zusammen eine Gruppe der Formel
-(CH₂)₄-.
R2 in Formel I ist gewöhnlich H. Ausnahmen in dieser Hin
sicht sind die Arzneimittel der Gruppe 1.3 (e), wie oben
angegeben, ebenso wie beide Arzneimittel (f) und (j), bei
denen R2 ein Ethylrest ist.
Da der Rest der Formel I mindestens ein asymmetrisches Koh
lenstoffatom umfaßt (C1 in Formel I), existieren alle Arz
neimittel der Gruppe 1.3 in optisch aktiver isomerer Form,
wobei das besagte Kohlenstoffatom die (R)- oder (S)-Konfi
guration hat (bezeichnet unter Verwendung des Cahn-Ingold-
Prelog-Systems (Angew. Chem. Intern. Ed. 5, 385-415
(1966)). Wenn das besagte Kohlenstoffatom das einzige vor
handene asymmetrische Kohlenstoffatom ist, existieren somit
die Arzneimittel der Gruppe 1.3 als individuelle (R)- oder
(S)-Enantiomere oder in razemischer ((RS))-Form, d. h. als
50 : 50-Mischung der (R)- und (S)-Enantiomeren.
Einzelne Arzneimittel der Gruppe 1.3, worin R2 in dem Rest
der Formel I etwas anderes als H bedeutet oder worin der
Rest des Moleküls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ein
schließt, existieren in einer Vielzahl von isomeren Formen,
d. h. individuell als (R,R)-, (S,S)-, (R,S)- und (S,R)-Isomer,
in Form razemischer [(RS,RS)- und (RS,SR)]-Mischungen,
die die (R,R) plus (S,S) und (R,S) plus (S,R) Enantiomerenpaare
umfassen, ebenso wie in Form von diastereomeren
Mischungen, die alle vier isomeren Formen umfassen.
Dies ist zum Beispiel bei den Arzneimitteln der
Gruppe 1.3 (c), (d), (e), (f) und (o) oben der Fall.
Einzelne Enantiomere (zum Beispiel (R)- oder (S)-, oder
(R,R)- oder (S,S)-Enantiomere) der Arzneimittel der Gruppe
1.3 sind bekannt und wurden in der Literatur beschrieben
zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung. Pharmakolo
gische Studien und klinische, zum Beispiel metabolische,
Untersuchungen unter Anwendung gesunder Freiwilliger wurden
auch durchgeführt unter Verwendung einzelner Enantiomere
der Arzneimittel der Gruppe 1.3. Es ist weiterhin bekannt,
daß die β2-sympathomimetische/bronchienerweiternde Aktivi
tät der Arzneimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich auf ein
zelnen Enantiomeren beruht, bei denen das die Hydroxygruppe
tragende Kohlenstoffatom, C1 in Formel I, die (R)-
Konfiguration hat. Das entsprechende (S)-Enantiomer hat im
Gegensatz dazu keine oder wenig bronchienerweiternde
Aktivität. (Siehe zum Beispiel Murase et al., Chem. Pharm.
Bull., 26 (4), 1123-1129 (1976); Hartley et al., J. Med.
Chem. 14 (9), 895-896 (1971); Okamoto et al., J. Liq.
Chromatogr. 11, 2147-2163 (1988); Koster et al., Biochem.
Pharmacol., 35 (12), 1981-1985 (1986); Borgström et al.,
Br. J. Clin. Pharmac., 27, 49-56 (1989) und die darin ange
gebenen Literaturstellen.)
Trotz dieses Wissens werden Arzneimittel der Gruppe 1.3 für
die regelmäßige klinische Verwendung, zum Beispiel zur
Behandlung obstruktiver oder entzündlicher Atemwegserkran
kungen, in razemischer ((RS))-Form auf den Markt gebracht
und angewendet, d. h. als Mischung der bronchienerweiternd
aktiven (R)- und inaktiven (S)-Enantiomerenpaare. (Im Fall
von Arzneimitteln der Gruppe 1.3, die zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten, ist die klinisch angewendete
razemische Mischung gewöhnlich die, die das (R,R) plus
(S,S) Enantiomerenpaar umfaßt, d. h. das (RS,RS)-Razemat,
wie im Fall des sogenannten "A-Razemats" von Fenoterol -
siehe Merck Index, siehe oben.)
Die Arzneimittel der Gruppe 1.3 können oral, parenteral
oder (hauptsächlich) durch Inhalation verabreicht werden,
zum Beispiel unter Verwendung von Verneblern oder dosieren
den Aerosolvorrichtungen oder als inhalierte Pulver. Die
Inhalation von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 stellt derzeit
die Hauptstütze der bronchienerweiternden Therapie zur
Behandlung von Asthma in allen Schweregraden dar. Die Dauer
der Bronchienerweiterung, die durch die meisten Arzneimit
tel der Gruppe 1.3 induziert wird, ist relativ kurz und sie
werden angewendet, um eine Asthmaattacke zu lindern, wenn
und sobald sie auftritt. Wie oben angegeben, sind die in
letzter Zeit eingeführten Arzneimittel der Gruppe 1.3, zum
Beispiel (o), (p) und (q) oben, durch ihre längere Wir
kungsdauer gekennzeichnet und somit durch eine scheinbar
verminderte Frequenz der erforderlichen Dosierung.
Obwohl die Arzneimittel der Gruppe 1.3 wirksam sind und
allgemein gut toleriert zu werden scheinen, wurde ihre
Sicherheit, insbesondere bei hohen Dosierungen, viele Jahre
lang in Frage gestellt und zahlreiche Berichte erschienen
zu schädlichen Wirkungen der Therapie mit Arzneimitteln der
Gruppe 1.3 (siehe zum Beispiel Paterson et al: "American
Review of Respiratory Disease", 120, 844 bis 1187 (1979),
insbesondere auf Seite 1165 ff.). Kürzlich haben zwei in
Lancet erschienene Fallstudien aus Neuseeland, wo ein fort
gesetzter Anstieg von Todesfällen durch Asthma aufgezeich
net wurde, den Anstieg in der Sterberate für Asthma mit der
Verwendung eines Arzneimittels der Gruppe 1.3, Fenoterol in
Verbindung gebracht - siehe insbesondere: Leitartikel "β2
agonists in asthma: relief, prevention, morbidity", Lancet,
336, 1411-1412 (1990). In einer anschließend wiedergegebe
nen kanadischen Studie wurde gefunden, daß die Verwendung
von inhalierten Arzneimitteln der Gruppe 1.3, hauptsächlich
Fenoterol und Albuterol, in Zusammenhang steht mit "einem
erhöhten Risiko der damit verbundenen Folge von tödlichem
oder fast tödlichem Asthma ebenso wie eines Todesfalles
durch Asthma allein" - siehe Spitzer et al., New England J.
of Med., 326 (8), 501-506 (1992) und den Leitartikel zum
selben Thema auf Seite 560.
Verschiedene mögliche Erklärungen für die beobachteten Epi
soden einer erhöhten Atemwegsobstruktion, arteriellen Hypo
xämie oder eines "anormalen" oder "paradoxen" Broncho
spasmus ebenso wie eine erhöhte Sterblichkeit in Verbindung
mit der Verwendung von Arzneimitteln der Gruppe 1.3, insbe
sondere bei Langzeitverwendung/hochdosierter Verwendung
wurden vorgeschlagen.
Diese schlossen zum Beispiel einen reaktiven myogenen
Tonus, eine erhöhte entzündliche Belastung, eine Adreno
zeptortachyphylaxie und die Induktion einer Atemwegs
hyperreaktivität ebenso ein wie die Beteiligung spasmogener
metabolischer Arzneimittelprodukte oder den Langzeiteinfluß
der Aerosolspraytreibmittel - siehe zum Beispiel Paterson
et al. oben und Morley et al., Eur. Respir. J., 3, 1-5
(1990).
Wie bereits angegeben, wurde ein Ansteigen von Todesfällen
bei Asthma früher in Verbindung gebracht mit der Verwendung
des Arzneimittels Isoprenalin der Gruppe 1.2. Isoprenalin
wird teilweise von dem Enzym Catechol-O-methyltransferase
metabolisiert zu einem 3-Methoxyderivat, das eine Aktivität
als β-Adrenozeptorantagonist hat. Es wurde beispielsweise
vorgeschlagen, daß es dieser Metabolit ist, der die Schwie
rigkeiten verursacht. Vor kurzem wurde vorgeschlagen, daß
eine isoprenalininduzierte asthmatische Verschlimmerung auf
einer Verschlimmerung der Atemwegshyperreaktivität oder des
Entzündungszustandes beruht, die den (S)- (oder (+)) und
(R)- (oder (-)) -Enantiomeren von Isoprenalin gemeinsam ist
(siehe zum Beispiel: Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol.,
91, 326 (1987); Morley et al., J. Physiol., 390, 180 P
(1987) und Lancet, 16. Juli 1988, Seite 160; und Sanjar et
al., J. Physiol., 425, 43-54 (1990) - isoprenalinartige
Arzneimittel der Gruppe 1.3 wurden klinisch angewendet in
razemischer (RS) (oder (±)) Form.) Es wurde jedoch keine
Übereinstimmung innerhalb der wissenschaftlichen Gemein
schaft über diesen Punkt erreicht und es wurde bisher kein
Hinweis gefunden, der die Erfahrung mit Isoprenalin mit den
Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in Verbindung bringen könnte.
Gleichzeitig besteht ein steigendes Interesse bei den Medi
zinern an den möglichen Gefahren der Verwendung von Arznei
mitteln der Gruppe 1.3 für die Asthmatherapie. Als Beispiel
sei der Leitartikel in Lancet, auf den bereits Bezug genom
men wurde, zitiert:
"Diese Untersuchungen erheben schwerwiegende Fragen bezüg
lich der Verwendung von β2-Agonisten (d. h. Arzneimitteln
der Gruppe 1.3). Die Entdeckungen von Sears et al. könnten
so interpretiert werden, daß sie den derzeitigen Trend zu
einer früheren Verwendung von Corticosteroiden und anderen
Mitteln zur Verhütung von Entzündungen (für die Asthma
therapie) stützen statt einem Fortfahren mit sich steigern
den bronchienerweiternden Maßnahmen. Die Entdeckungen der
Gruppen von Nottingham und Dunedin deuten auch darauf hin,
daß es Wege gibt, die beschritten werden können, bevor
langwirkende β2-Agonistpräparate wie Salmeterol und Formo
terol ohne Vorbehalt für die Routineverwendung zur Behand
lung von Asthma empfohlen werden können. Es scheinen klare
Vorteile in bezug auf die Dehnbarkeit und möglicherweise
die entzündungshemmende Aktivität mit diesen Mitteln ver
bunden zu sein, aber das Potential für schädliche Wirkungen
kann nicht ignoriert werden. Klinische Forscher und Pharma
firmen müssen nun versuchen, die Verwendung von β2-
Agonisten für Asthma neu zu definieren." (Unterstreichung
ergänzt.)
Ebenso bestand eine offensichtliche Unfähigkeit oder Ab
neigung sich vorzustellen, daß irgendein Problem in bezug
auf eine Therapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 den Arz
neimitteln der Gruppe 1.3 selbst oder ihrer bisherigen An
wendung inhärent ist - siehe folgende Stellungnahme, die
dem Leitartikel des New England Journal of Medicine, auf
den vorher auch Bezug genommen wurde, entnommen ist:
"Obwohl . . zu viel auf die beta-Agonisten (Arzneimittel
der Gruppe 1.3) vertraut wird, ist es schwierig zu glauben,
daß das Problem direkt mit der regelmäßigen Verwendung
inhalierter beta-Agonisten in Beziehung steht."
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß
das/der bronchienerweiternd weniger aktive oder inaktive
Enantiomer/Antipode eine schädliche Wirkung, zum Beispiel
bei Asthma, induziert, wohingegen die bronchienerweiternde
Wirksamkeit von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 mit einem
optisch aktiven Enantiomer oder hauptsächlich mit einem
optisch aktiven Enantiomer verbunden ist. (Dies schließt
natürlich nicht die Möglichkeit aus, daß das Isomer mit
bronchienerweiternder Wirksamkeit auch schädliche pharma
kologische Eigenschaften besitzen kann, die durch die vor
teilhafte bronchienerweiternde Wirksamkeit maskiert oder
kompensiert werden.) Die vorliegende Erfindung lehrt somit
überraschenderweise, daß die lange bestehenden Probleme,
die einer Therapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in
härent sind, unerwarteterweise relativ einfach dadurch
gelöst oder verbessert werden können, daß man Arzneimittel
der Gruppe 1.3 nicht, wie bisher, in Form einer razemischen
Mischung, sondern in Form des individuellen bronchienerwei
ternd wirksamen Enantiomers (im folgenden der Einfachheit
halber als "bronchienerweiterndes Enantiomer" bezeichnet)
verarbreicht.
Während die Eignung insbesondere einer hochdosierten oder
Langzeittherapie mit Arzneimitteln der Gruppe 1.3 lange
Gegenstand von Diskussionen war und kürzlich akuter Frage
stellungen war, wurde die Praxis des Verabreichens von Arz
neimitteln dieser Gruppe als razemische Mischungen fortge
setzt. Diese Praxis wurde von den Arzneimittelregistrie
rungsbehörden weltweit akzeptiert und sogar die erst vor
kurzem eingeführten Arzneimittel der Gruppe 1.3 wurden für
die klinische Verwendung als razemische Mischungen ent
wickelt.
Diese Praxis basiert auf der Annahme oder dem Verständnis,
daß die nicht-bronchienerweiternde Komponente der razemi
schen Mischung, d. h. das/der weniger bronchienerweiternd
aktive oder inaktive Enantiomer/Antipode des bronchien
erweiternden Enantiomers überhaupt keine relevante Arznei
mittelwirkung hat und deshalb zusammen mit dem bronchiener
weiternden Enantiomer verabreicht werden kann, im wesent
lichen als inaktiver Ballast und ohne ein Risiko für den
Patienten. Die Lehre der Erfindung steht somit in krassem
Gegensatz zu einer lange und weitverbreiteten fortgesetzten
Praxis.
Die vorliegende Erfindung läuft daher, obwohl ihr Konzept
einfach ist, in eine dem Wissen des Standes der Technik
entgegengesetzte Richtung. Da die Arzneimittel der Gruppe
1.3 offensichtlich einen sehr beträchtlichen potentiellen
Nutzen für die bronchienerweiternde Verwendung bei Asthma
bieten, ist das Bedürfnis, ein Mittel zu finden, um die bei
seiner Verwendung inhärenten Nachteile zu vermeiden, zu
verbessern oder einzuschränken, dringend und entscheidend.
Indem dieses Bedürfnis befriedigt wird, kann angenommen
werden, daß die vorliegende Erfindung sowohl der Medizin
als auch weltweit den Asthmatikern einen nicht meßbaren
Nutzen bringt.
Somit liefert die vorliegende Erfindung:
- A ein verbessertes (d. h. sichereres) Verfahren zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen oder ein Verfahren zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankungen unter Vermeidung, Verbesserung oder Einschränkung schädlicher Nebenwirkungen für einen menschlichen Patienten, der einer Behandlung bedarf, wobei das Verfahren umfaßt, daß man dem Patienten ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 verabreicht, wobei das Arzneimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers verabreicht wird, oder alternativ:
- B ein Arzneimittel der Gruppe 1.3, hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers zur Verwendung für eine verbesserte (d. h. sicherere) Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen bei Menschen oder zur Verwendung für die Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen bei Menschen, um schädliche Nebenwirkungen zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, oder zur Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung für eine solche Behandlung.
Arzneimittel der Gruppe 1.3, auf die die vorliegende Erfin
dung Anwendung findet, schließen jedes selektive β2-sympa
thomimetische bronchienerweiternde Arzneimittel ein, das
einen Ethanolaminrest enthält, zum Beispiel gemäß Formel I,
wie oben dargestellt, worin R1 eine aromatische Gruppe ist,
zum Beispiel ein Rest der Formel I, wie oben dargestellt,
worin R1, R2 und R3 unabhängig oder gemeinsam eine oder
mehrere der oben angegebenen Bedeutungen haben.
Spezifische Arzneimittel der Gruppe 1.3, für die die vor
liegende Erfindung Anwendung findet, schließen jedes der
Arzneimittelprodukte (a) bis (y) ein, insbesondere (a) bis
(q), wie sie vorher bezeichnet wurden, und insbesondere (b)
Albuterol und die "lang wirkenden" Arzneimittel der Gruppe
1.3, insbesondere (o) Formoterol, (p) Bambuterol und (q)
Salmeterol. Es versteht sich, daß die Erfindung sich sowohl
auf Arzneimittel der Gruppe 1.3 in freier Form als auch in
Form pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze be
zieht, zum Beispiel wie vorher für die Arzneimittel der
Gruppe 1.3 (a) bis (q) angegeben, unter Einschluß ihrer
Hydratformen. Alle Bezugnahmen auf Arzneimittel der Gruppe
1.3, ob einzeln oder insgesamt und auf welche Weise auch
immer, in bezug auf die vorliegende Erfindung sowohl hier
als auch in den beigefügten Ansprüchen soll so verstanden
werden, daß sie die Salz- und Hydratformen einschließt.
Wie vorher in Beziehung zu Formel I beschrieben, hat Cl in
dem bronchienerweiternden Enantiomer der Arzneimittel der
Gruppe 1.3 charakteristischerweise die (R)-Konfiguration.
Im Fall von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 mit einem einzigen
asymmetrischen Kohlenstoffatom ist daher das bronchiener
weiternde Enantiomer das (R)-Enantiomer. Im Fall von Arz
neimitteln der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlen
stoffatomen ist das bronchienerweiternde Enantiomer das
(R,R)- oder (R,S)-Isomer. In der Praxis wurden Arzneimittel
der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen
bisher in der Klinik allgemein in Form der razemischen
(RS,RS)-Mischung verwendet und es ist das (R,R)-Enantiomer,
das im allgemeinen die größte bronchienerweiternde Wirksam
keit hat (siehe zum Beispiel Murase et al., oben). Im Fall
der Arzneimittel der Gruppe 1.3 mit zwei asymmetrischen
Kohlenstoffatomen ist somit das bronchienerweiternde Enan
tiomer gewöhnlich das (R,R)-Enantiomer.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung wird das Arz
neimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bron
chienerweiternden Enantiomers angewendet. Vorzugsweise wird
das Arzneimittel der Gruppe 1.3 in Form des reinen oder im
wesentlichen reinen bronchienerweiternden Enantiomers ange
wendet, d. h. in einer Form, die frei ist oder im wesentli
chen frei ist von anderen isomeren Formen, insbesondere
frei ist von dem chiral entgegengesetzten ("nicht-bron
chienerweiternden") Antipoden. Geeigneterweise umfassen die
Arzneimittel der Gruppe 1.3 mindestens <75%, vorzugsweise
mindestens 90%, zum Beispiel <95% oder <98%, bronchiener
weiterndes Enantiomer. Wie vorher angegeben, sind Arznei
mittel der Gruppe 1.3 in reiner oder im wesentlichen reiner
isomerer Form bekannt (siehe zum Beispiel Murase et al. und
Hartley et al. oben und andere im vorher zitierten Merck
Index angegebene Literaturstellen) oder können analog er
halten werden, zum Beispiel durch Auftrennung von dia
stereomeren Salzformen/chromatographische Verfahren.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Ver
wendung für die Behandlung von entzündlichen Atemwegser
krankungen, insbesondere zum Bewirken einer Bronchiener
weiterung, zum Beispiel als Mittel zur Linderung einer
Atemwegsobstruktion, insbesondere einer akuten Atemwegsob
struktion, zum Beispiel einer Asthmaattacke, die bei dieser
Krankheit auftritt. Die Erfindung liefert somit eher eine
symptomatische als prophylaktische Therapie für diese Er
krankung.
Die Lehre der vorliegenden Erfindung ist anwendbar auf die
Therapie entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkran
kungen, insbesondere jede solche Krankheit, für die eine
Therapie mit einem Arzneimittel der Gruppe 1.3 allgemein
angewendet wird, zum Beispiel eine chronische obstruktive
Lungenerkrankung, zum Beispiel als Folge einer Mukovis
zidose, eines Emphysems und insbesondere einer chronischen
Bronchitis und ganz besonders Asthma.
Die vorliegende Erfindung vermeidet die schädlichen Neben
wirkungen, die bisher aufgrund der üblichen klinischen Ver
wendung von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 als razemische
Mischungen zum Beispiel bei asthmatischen Patienten resul
tierten oder beobachtet wurden. Insbesondere liefert die
Erfindung Mittel, um schädliche Nebenwirkungen zu vermei
den, zu verbessern oder einzuschränken, zum Beispiel
Nebenwirkungen, die für die Atemwege schädlich sind. Somit
liefert die Erfindung ein Mittel, um eine Verschlimmerung
des Krankheitszustandes, zum Beispiel der Grunderkrankung,
zum Beispiel des zugrundeliegenden asthmatischen Zustands,
zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken oder eine
Schädigung der Lungenfunktion oder irgendeine andere Neben
wirkung, die mit der üblichen klinischen Verwendung einher
geht, zu vermeiden, zu verbessern oder einzuschränken, zum
Beispiel "anomale", "verstärkte" oder "paradoxe" Broncho
spasmen und insbesondere eine Erhöhung der Atemwegs
obstruktion, eine Verschlimmerung der späten asthmatischen
Reaktion oder eine nicht-spezifische Bronchienreaktivität
oder arterielle Hypoxämie. Ohne die Erfindung auf irgend
eine spezifische Theorie oder Wirkungsweise zu beschränken,
ist die vorliegende Erfindung insbesondere dahingehend zu
verstehen, daß sie ein Mittel liefert, um eine Verschlimme
rung der Atemwegshyperreaktivität und/oder des entzünd
lichen Zustandes oder eines anderen Ereignisses, das mit
einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung,
zum Beispiel Asthma, verbunden ist oder eine aetiologische
Komponente davon ist, zu verhindern, zu verbessern oder
einzuschränken. Solche Ereignisse sollen zum Beispiel eine
Infiltration der Lungen oder Atemwege mit Entzündungszel
len, eine Ablagerung von Bindegewebe oder eine Hyperplasie
der glatten Muskulatur in den Lungen oder Atemwegen oder
eine andere morphologische Veränderung, die mit dem asthma
tischen Zustand einhergeht, einschließen. Die vorliegende
Erfindung liefert auch ein Mittel zur Verhütung oder Ver
minderung der Sterblichkeit, zum Beispiel der Sterblichkeit
bei Asthma, die der üblichen, d. h. hochdosierten oder lang
zeitigen Verwendung von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 zuzu
schreiben ist.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere anwendbar für
die Therapie von Asthma bronchiale welchen Typs oder Genese
auch immer. Sie ist anwendbar sowohl für endogenes als auch
exogenes Asthma. Sie ist insbesondere anwendbar für die Be
handlung von allergischem oder atopischem (d. h. IgE-ver
mitteltem) Asthma oder nicht-atopischem Asthma ebenso wie
Belastungsasthma, berufsbedingtem Asthma, durch eine bak
terielle Infektion oder Einnahme eines Arzneimittels, zum
Beispiel Aspirin, induziertem Asthma, und andere nicht
allergische Asthmaformen. Unter Behandlung von Asthma soll
auch die Behandlung von Patienten verstanden werden, die
weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, die chronische Husten-
oder Keuchsymptome aufweisen, insbesondere in der Nacht,
und als "keuchende Kinder" diagnostiziert werden oder
diagnostizierbar sind, d. h. es soll darunter auch die
Behandlung des "keuchenden Kind-Syndroms" verstanden wer
den. Andere Erkrankungen, für die die vorliegende Erfindung
insbesondere anwendbar ist, schließen zum Beispiel chroni
sche obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankungen ein
(COPD oder COAD).
Wie vorher angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung die
Erkenntnis, daß bronchienerweiternde Enantiomere der Arz
neimittel der Gruppe 1.3 selbst schädliche pharmakologische
Eigenschaften haben können gemeinsam mit den nicht-bron
chienerweiternden Antipoden, die maskiert oder kompensiert
werden durch ihre bronchienerweiternde Wirksamkeit. Als
direkte Folge davon und durch das Verständnis dieser schäd
lichen Wirkungen, wie es durch die Erfindung gelehrt wird,
kann der therapeutische Nutzen der bronchienerweiternden
Enantiomere jedoch weiter verbessert werden durch gleich
zeitige Verabreichung von Arzneimittelsubstanzen, die die
Entwicklung einer Atemwegshyperreaktivität umkehren oder
hemmen können insbesondere die Arzneimittelsubstanz Keto
tifen (siehe Merck Index oben Nr. 5187). Somit liefert
ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung:
- C ein Verfahren, wie unter A oben definiert, wobei das Verfahren zusätzlich die Verabreichung von Ketotifen umfaßt oder
- D ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers, zur Verwendung wie unter B oben definiert, wobei diese Verwendung die Verwendung zusammen mit der Verwendung von Ketotifen einschließt, d. h. zusätzlich die Verabreichung von Ketotifen umfaßt.
Ketotifen ist bekannt und im Handel erhältlich, zum Bei
spiel in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi
tionssalzes, zum Beispiel als Hydrogenfumarat, zur Ver
wendung u. a. als prophylaktisches Asthmaarzneimittel.
Bezugnahmen auf Ketotifen sind so zu verstehen, daß sie
Ketotifen sowohl in Form der freien Base als auch in Form
irgendeines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
umfassen.
Für die obigen Zwecke wird Ketotifen allgemein in einer
antiasthmatisch wirksamen Menge verabreicht, d. h. mit einer
Dosierung, die üblicherweise für die Prophylaxe von Asthma,
wie im folgenden beschrieben, verabreicht wird. Bei Durch
führung der Erfindung kann Ketotifen entweder gleichzeitig
mit oder unabhängig von dem bronchienerweiternden Enantio
mer des Arzneimittels der Gruppe 1.3 verabreicht werden,
zum Beispiel nach einem separaten täglichen Plan während
des Verlaufs der Therapie unter Anwendung des bronchiener
weiternden Enantiomers des Arzneimittels der Gruppe 1.3.
Die schädlichen Wirkungen des nicht-bronchienerweiternden
Enantiomers (d. h. des Antipoden des bronchienerweiternden
Enantiomers) der Arzneimittel der Gruppe 1.3 können zum
Beispiel mit (S)-Albuterol und (S)-Terbutalin (die dextro-
oder optisch aktiven (+)-Isomeren) ebenso wie die Vorteile,
die sich aus der Anwendung der vorliegenden Erfindung erge
ben, an üblichen Tiermodellen gezeigt werden ebenso wie in
klinischen Versuchen, zum Beispiel wie folgt:
Meerschweinchen (ca. 500 g) werden durch eine intraperito
neale Injektion von Natriumphenobarbiton (100 mg/kg) und
Natriumpentobarbiton (30 mg/kg) anaesthesiert und dann
durch intramuskuläre Injektion von Gallamin (10 mg/kg)
paralysiert. Die Tiere werden ventiliert (8 ml/kg, 1 Hz)
über eine Trachealkanüle unter Verwendung einer Mischung
von Luft und Sauerstoff (50 : 50, V/V). Die Ventilation wird
in der Luftröhre durch einen Pneumotachograph (Typ 0000,
Fleisch, Zabona A.G., CH), der mit einem Differentialdruck
wandler (Typ MP 4514871, Validyne, USA) verbunden ist,
überwacht. Entsprechende Druckänderungen innerhalb des
Thorax werden über eine intrathorakale Kanüle unter Verwen
dung eines Differentialdruckwandlers (Typ MP4524, Validyne,
USA) gemessen; Blutdruck und Pulszahl werden von der
Arteria carotis aufgezeichnet unter Verwendung eines Druck
wandlers Typ P23Dd, Gould, USA). Aus den Meßergebnissen für
Expirationsstärke und intrathorakalen Druck können sowohl
der Atemwegswiderstand (RL) als auch die Dehnbarkeit (Cdyn)
für jeden Atemzyklus berechnet werden unter Verwendung
eines digitalen elektronischen Lungenüberwachungssystems
(PMS, Mumed Ltd., London, Großbritannien) und aufgezeichnet
werden. Blutdruck, intrathorakaler Druck, Expirationsstärke
und berechnete RL und Cdyn in Echtzeit werden auf einer
visuellen Displayeinheit (Modell AT3, IBM, USA) gezeigt.
Die Untersuchungsdaten werden elektronisch gespeichert und
erhaltene Kurven oder verarbeitete Daten werden auf einem
Laserdrucker (Laser Jet Series II, Hewlett Packard, USA),
falls erforderlich, gedruckt.
- 1) In einer ersten Untersuchungsreihe wird das Ansprech vermögen der Atemwege auf eine intravenöse Injektion von Histamin (0,56 bis 1,8 µg/kg in 10-Minuten-Inter vallen) vor und 20 Minuten nach einer intravenösen Infusion von (S)-Albuterol über 1 Stunde (Gesamtdosis 100 µg/kg) definiert. Der Anstieg des Atemwegswider standes nach der intravenösen Injektion von Histamin (0,56, 1,0 und 1,8 µg/kg) in einem Versuchsdurchlauf wird aufgezeichnet mit (10±1,8, 41,03±9,14 & 223± 69,91 cmH2O/l/sek) vor und (60,01±12,86, 149 06± 31,64 & 539±185,14 cmH2O/l/sek) nach Infusion von (S)-Albuterol (100 µg/kg). Zunehmende Unterschiede für aufeinanderfolgende Dosen von Histamin, die aufge zeichnet wurden, sind 50,1, 108,03 & 316 cmH2O/l/sek. Im Vergleich wird ein erhöhter Atemwegswiderstand als Reaktion auf die intravenöse Injektion von Histamin (0,56, 1,0 & 1,8 µg/kg) vor und nach der intravenösen Infusion eines Trägers (0,9% Kochsalzlösung) aufge zeichnet mit (7,05±1,17, 21,68±3,05, 86,45±14,13 und 15,04±2,57, 30,42±5,39 bzw. 101±20), so daß die zunehmenden Unterschiede für aufeinanderfolgende Dosen von Histamin 7,99, 8,74 & 14,75 cmH2O/l/sek sind.
- 2) In einer zweiten Versuchsreihe unter Anwendung von Meerschweinchen, die aktiv gegen Ovalbumin sensibili siert wurden (wie von Sanjar et al. in Br. J. Pharmacol. 99, 679-686 (1990) beschrieben), wird das Ansprechvermögen der Atemwege auf die intravenöse In jektion von Histamin (wie unter 1 oben) vor und nach einer intratrachealen Einflößung von Tragant (0,2 ml) allein oder mit (S)-Albuterol (10 µg) oder (S)-Ter butalin (10 µg) definiert. Bei diesem Testmodell wurde gefunden, daß sowohl (S)-Albuterol als auch (S)-Ter butalin einen signifikanten Anstieg des Atemwegswider standes bei einer intravenösen Injektion von Histamin induzieren, verglichen mit Tieren, die Tragant allein erhielten.
Ähnliche oder äquivalente Ergebnisse werden erhalten unter
Anwendung des nicht-bronchienerweiternden Enantiomers von
anderen Arzneimitteln der Gruppe 1.3, zum Beispiel den (S)-
oder (S,S)-Enantiomeren der Arzneimittel der Gruppe 1.3 (c)
bis (q), wie vorher angegeben, bei gleichen oder äquivalen
ten Dosierungsraten.
Der Versuch wird durchgeführt als plazebokontrollierter
Doppelblindversuch. Die Patienten sind stabile Asthmatiker
mit offensichtlicher fortschreitender Kompensation der Lun
genfunktion. Typische Patienten schließen allergische Asth
matiker oder nicht-allergische (endogene Asthmatiker) ohne
Hinweis auf eine Atopie ein, die klinisch stabil sind und
regelmäßig eine Therapie mit üblichen vernebelten Arz
neimitteln der Gruppe 1.3 verwenden. Die Asthmamedikation
wird 12 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt und die Lun
genfunktion (FEV1) wird in regelmäßigen Intervallen vor und
während der Verabreichung der Testsubstanz oder eines
Plazebos (Träger) überwacht. Zusätzlich wird die PD20 für
Histamin bestimmt, indem die Wirkung von inhalierten Aero
solen von Histaminlösungen (0,0625 bis 8 mg/ml) 0,5 Stunden
vor ebenso wie 2,5 und 7,5 Stunden nach Kontakt mit der
Testsubstanz/dem Träger gemessen wird.
Die Testsubstanz enthält ein Arzneimittel der Gruppe 1.3
verabreicht auf dem Inhalationsweg entweder in razemischer
Form (gemäß üblicher Praxis) mit einer einzelnen Dosis in
üblicher Höhe oder in Form eines im wesentlichen reinen
nicht-bronchienerweiternden Enantiomers in einer Dosis, die
dem 0,25- bis 0,5-fachen einer üblichen Einzeldosis ent
spricht.
Bei Patienten, die ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 in übli
cher razemischer Form erhalten, die zum Beispiel (R,S)-
Albuterol, (R,S)-Terbutalin oder (RS,RS)-Fenoterol erhal
ten, wird eine dosisabhängige Reduktion der Atemwegsob
struktion beobachtet, verglichen mit Patienten, die ein
Plazebo erhalten. Die Ergebnisse stehen somit in Einklang
mit den üblichen Beobachtungen bei einer Therapie mit Arz
neimitteln der Gruppe 1.3.
Bei Patienten, die ein Arzneimittel der Gruppe 1.3 in Form
eines im wesentlichen reinen nicht-bronchienerweiternden
Enantiomers erhalten, die zum Beispiel (S)-Albuterol, (S)-
Terbutalin oder (S,S)-Fenoterol erhalten, zeigen einzelne
Patienten nach einer potentiellen vorübergehenden Reduktion
der Atemwegsobstruktion, die dem in dem verabreichten Mate
rial vorhandenen bronchienerweiternden Enantiomer zuge
schrieben werden kann, einen anhaltenden Abfall des FEV1
zusammen mit einem erhöhten Keuchen und Unbehagen ver
glichen mit Ergebnissen, die mit Patienten erhalten werden,
die ein Plazebo erhielten.
Bei Durchführung der vorliegenden Erfindung kann das bron
chienerweiternde Enantiomer des Arzneimittels der Gruppe
1.3 in irgendeiner bekannten Form oder auf irgendeinem
bekannten Weg verabreicht werden oder angewendet werden,
wie es in bezug auf die Verwendung ausgewählter Arzneimit
tel der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer Form üblich ist,
zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen,
Granulaten und Mikrogranulaten etc., intravenös in Form von
injizierbaren Lösungen oder auf dem pulmonalen Weg. Vor
zugsweise wird das bronchienerweiternde Enantiomer des Arz
neimittels der Gruppe 1.3 über den pulmonalen Weg verab
reicht, zum Beispiel durch Inhalation aus einer geeigneten
Dispensiervorrichtung, zum Beispiel wie vorher angegeben
oder wie ansonsten auf diesem Gebiet bekannt oder verwen
det.
Dosierungen des bronchienerweiternden Enantiomers des Arz
neimittels der Gruppe 1.3, die bei Durchführung der vorlie
genden Erfindung angewendet werden, variieren zum Beispiel
abhängig von dem jeweiligen ausgewählten Arzneimittel der
Gruppe 1.3, dem ausgewählten Verabreichungsweg, dem jewei
ligen zu behandelnden Zustand, der Schwere des zu be
handelnden Zustandes und der gewünschten Wirkung. Im allge
meinen liegen jedoch die Dosierungen für das bronchiener
weiternde Enantiomer des ausgewählten Arzneimittels der
Gruppe 1.3 im Bereich von etwa 40 bis 60%, zum Beispiel
etwa 50%, der Dosierung, die verabreicht wird, wenn das
selbe Arzneimittel der Gruppe 1.3 in üblicher razemischer
Form verabreicht wird. Dieses Absenken der Dosierung kann
leicht erreicht werden, zum Beispiel indem galenische For
men hergestellt werden, die das bronchienerweiternde Enan
tiomer des ausgewählten Arzneimittels der Gruppe 1.3 als
aktiven Inhaltsstoff in derselben Konzentration enthalten
wie üblicherweise angewendete Dosierungsformen und die täg
liche erforderliche Dosierung um ca. 50% reduziert wird
oder indem galenische Formen hergestellt werden, die das
bronchienerweiternde Enantiomer als aktiven Inhaltsstoff in
einer Konzentration von etwa 50% der üblicherweise für ein
Arzneimittel der Gruppe 1.3 angewendeten Konzentration ent
halten und die übliche tägliche Dosierung aufrechterhalten
wird. Im letzeren Fall wird die Reduktion des Gehalts des
aktiven Inhaltsstoffs um 50% kompensiert durch die Zugabe
der gleichen Menge eines geeigneten inerten pharmazeutisch
annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägers.
Somit wird bei Verabreichung durch Inhalation (R,S)-Albute
rol üblicherweise verabreicht, zum Beispiel als abgemessene
Dosis eines Aerosols, die 100 µg razemischer Arz
neimittelsubstanz pro Betätigung liefert. Für Erwachsene
wird die Verabreichung üblicherweise drei- bis viermal pro
Tag mit zwei Betätigungen bei jeder Verabreichung bewirkt,
was eine Dosierung pro Verabreichung von 200 µg Arzneimit
telsubstanz ergibt. Die für die Abgabevorrichtung ange
wendeten Behälter enthalten ca. 20 mg (R,S)-Albuterol oder
ausreichend Substanz für 200 Betätigungen.
Bei Anwendung des reinen oder im wesentlichen reinen (R)-
Albuterols gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verab
reichung bewirkt werden unter Anwendung der identischen für
das Razemat verwendeten Maßnahmen, aber unter Verwendung
von Behältern, die ca. 10 mg (R)-Albuterol enthalten, was
eine abgemessene Dosis von 50 µg Arzneimittelsubstanz pro
Betätigung oder eine Dosierung von 100 µg Arzneimittelsub
stanz drei- bis viermal pro Tag ergibt oder bei Verwendung
von Behältern, die ca. 20 mg (R)-Albuterol enthalten, was
eine abgemessene Dosis von 100 µg Arzneimittelsubstanz pro
Betätigung ergibt und bei Anwendung von nur einer anstelle
von zwei Betätigungen bei jeder Verabreichung.
Aus dem Vorhergehenden läßt sich entnehmen, daß geeignete
galenische Präparate für die Durchführung der vorliegenden
Erfindung in jeder Hinsicht identisch sind mit denen, die
für die Abgabe üblicher razemischer Arzneimittel der Gruppe
1.3 angewendet werden, wobei die Reduktion des Gehalts an
aktivem Inhaltsstoff, falls erforderlich, in geeigneter
Weise kompensiert wird.
Wie vorher angegeben, wird bei Durchführung der vorliegen
den Erfindung das bronchienerweiternde Enantiomer des Arz
neimittels der Gruppe 1.3 über den pulmonalen Weg verab
reicht, zum Beispiel durch Inhalation. Angewendete Zusam
mensetzungen sind daher vorzugsweise in einer Form, die
eine Verabreichung über den pulmonalen Weg zuläßt, ermög
licht oder dazu angepaßt ist. Solche Formen schließen ins
besondere frei fließende oder frei fließbare dispergierbare
Formen ein, zum Beispiel flüssige oder feinverteilte Pul
ver, die als inhalierbare Sprays, Nebel oder Dispersionen
in Luft freigesetzt werden können oder dazu angepaßt werden
können, zum Beispiel nach Abgabe aus einer geeigneten Vor
richtung, zum Beispiel einer Aerosol-, Sprüh- oder Trocken
pulverdispensiervorrichtung oder ähnlichen Vorrichtung. Die
Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel etc., die für solche
Zusammensetzungen angewendet werden, werden daher vorzugs
weise aus solchen ausgewählt, die bekannt sind, angewendet
werden und/oder anerkannt sind als geeignet für die pulmo
nale Verabreichung.
Die folgenden Beispiele sollen Zusammensetzungen erläutern,
die geeignet sind zur Verwendung gemäß der vorliegenden Er
findung:
3.1 Tabletten oder Kapseln können das aktive Mittel in
Mischung mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstof
fen enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie
Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, Gra
nulierungsmitteln und Sprengmitteln, zum Beispiel Stärke
und Alginsäure, Aroma-, Farb- und Süßstoffen, Bindemitteln,
zum Beispiel Stärke, Gelatine und Gummi arabikum, und
Gleitmitteln, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure
und Talkum, zum Beispiel wie folgt:
Inhaltsstoffe | |
Gewicht/Dosis | |
(R)-Metaproterenol (als Sulfat) in im wesentlichen reiner Form|20,00 mg | |
Lactose (200 mesh) | 90,00 mg |
Maisstärke | 35,00 mg |
Siliciumdioxid (Aerosil 200) | 1,75 mg |
Magnesiumstearat | 3,25 mg |
Insgesamt | 150,00 mg |
Die Inhaltsstoffe werden innig vermischt unter Anwendung
üblicher galenischer Verfahren, in Hartgelatinekapseln ge
füllt und die Kapseln werden versiegelt.
Die Kapseln sind gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet
für die Therapie von Asthma bei Verabreichung an Erwachsene
zweimal täglich, was eine tägliche Dosis von 40 mg/Tag/p.o.
ergibt. Alternativ können Kapseln hergestellt werden, die
10,00 mg (R)-Orciprenalin (als Sulfat) enthalten, zur Ver
abreichung an Erwachsene viermal täglich.
[* Für die Arzneimittelsubstanzen Terbutalin, Fenoterol und
Carbuterol enthalten zum Beispiel übliche orale Einheitsdosierungsformen
(die razemisches Material enthalten) 2,5
oder 5,0 mg; 5,0 oder 10,0 mg bzw. 2,3 mg razemisches Material
für eine Verabreichung zwei- bis viermal täglich.]
Äquivalente orale Zusammensetzungen können hergestellt werden,
die ein bronchienerweiterndes Enantiomer irgendeines
Arzneimittels der Gruppe 1.3 enthalten, zum Beispiel wie
vorher angegeben, entweder in einer Arzneimittelkonzentration
in üblicher Einheitsdosierung* für die Verabreichung
mit 50% der üblichen Dosierungsrate* oder mit einer Arzneimittelkonzentration,
die 50% der üblichen Einheitsdosierung
entspricht für die Verabreichung mit üblicher Dosierungsrate.
3.2 Inhalierbare wäßrige Lösungen können auch in üblicher
Weise hergestellt werden, zum Beispiel gegebenenfalls unter
Zugabe von Ethanol als Lösungsvermittler und mit säure
puffernden Mitteln auf einen End-pH von 4,0. Stabilisie
rungs- und Konservierungsmittel können auch gegebenenfalls
zugegeben werden. Geeignete Zusammensetzungen für die pul
monale Verabreichung aus einer üblichen abmessenden Abgabe
vorrichtung können zum Beispiel wie folgt hergestellt
werden:
Wäßrige Lösungen werden hergestellt, die (a) 0,5, (b) 1,0
oder (c) 2,0 mg (R)-Albuterol in Form des Sulfats pro ml
enthalten und auf einen pH von 4,0 eingestellt sind durch
Zugabe von H2SO4. Die Zusammensetzungen werden in Mengen
von 2,5 ml, die 0,5%, 1,0% und 2,0% (R)-Albuterol ent
halten, in Kunststoffampullen zum Einsetzen in eine übliche
Abmeßvorrichtung gefüllt, zum Beispiel zur Verwendung für
Zusammensetzung (a) mit einer zweimaligen Betätigung, was
insgesamt 100 µg (R)-Albuterol liefert, zwei- bis viermal
täglich, in bezug auf Zusammensetzung (b) mit einmaliger
Betätigung, was insgesamt 100 µg (R)-Albuterol liefert,
zwei- bis viermal täglich, und bezüglich Zusammensetzung
(c) mit einmaliger Betätigung, was insgesamt 200 µg (R)-
Albuterol liefert, ein- bis zweimal täglich.
[** Für die Arzneimittelsubstanzen Isoetharin, Metaproterenol,
Terbutalin, Fenoterol und Carbuterol zum Beispiel
sind übliche inhalierte Dosen (pro Stoß) 350 µg; 650 µg;
250 µg; 200 µg bzw. 100 µg Razemat für die Verwendung von
zwei Stößen, die allgemein zwei- bis vier- oder bis zu
sechsmal täglich verabreicht werden.]
Gleiche Zusammensetzungen können hergestellt werden, die
ein bronchienerweiterndes Enantiomer irgendeines Arzneimittels
der Gruppe 1.3 enthalten, zum Beispiel wie vorher
angegeben, entweder in einer üblichen Einheitsarzneimittelkonzentration**
für die Verabreichung mit 50% der üblichen
Dosierungsrate oder mit 50% der üblichen Arzneimittelkonzentration
für eine Verabreichung mit üblicher Dosierungsrate.
Somit liefert die vorliegende Erfindung auch:
- E eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Arzneimittel der Gruppe 1.3, das hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enantiomers vorliegt, als aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
Unter pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Zusammen
setzungen verstanden, von denen die einzelnen Komponenten
nicht nur für die therapeutische Verwendung geeignet oder
zugelassen sind, sondern die unter Bedingungen der Steri
lität hergestellt und verarbeitet wurden, wie sie für die
therapeutische Verwendung geeignet und erforderlich sind.
Wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung zusammen mit
einer Ketotifen-Therapie durchgeführt wird, liegen die
Dosierungen von Ketotifen allgemein im gleichen oder ähn
lichen Bereich von Ketotifen-Dosierungen, wie sie üblicher
weise für die Prophylaxe oder Behandlung von Asthma ange
wendet werden, d. h. im Bereich von 1 bis 4 mg, vorzugsweise
2 oder 4 mg/Tag/p.o., geeigneterweise verabreicht in Dosen
von 1 oder 2 mg, vorzugsweise ein- oder zweimal täglich,
oder in flüssiger Form, zum Beispiel Sirupform. Geeignete
orale Dosierungsformen, zum Beispiel 1 mg und 2 mg Tab
letten und Kapseln ebenso wie Siruppräparate, die Ketotifen
als aktiven Inhaltsstoff enthalten, zur Verwendung für die
Durchführung der vorliegenden Erfindung sind bekannt und im
Handel erhältlich.
Die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung kann auch ge
zeigt werden in klinischen Versuchen, die zum Beispiel wie
folgt durchgeführt werden:
Versuchspatienten werden aus Patienten ausgewählt, die eine
Krankengeschichte bezüglich Asthma und eine nachweisbare
Atemwegsobstruktion haben (zum Beispiel FEV1 geringer als
in Standardtabellen vorgeschrieben), die durch Inhalation
klinischer Dosen von Arzneimitteln der Gruppe 1.3 in übli
cher razemischer Form (zum Beispiel als (R,S)-Albuterol)
gelöst werden kann. Die Patienten zeigen auch einen nach
weisbaren Anstieg der Atemwegsreaktivität auf inhaliertes
Histamin oder Methacholin. Typischerweise sind die ausge
wählten Patienten junge Erwachsene (ca. 15 bis 25 Jahre
alt), die allergisch sind gegenüber Pollen, Tierschuppen
oder Hausstaubmilben, die eine übliche Therapie mit einem
razemischen Arzneimittel der Gruppe 1.3 diskontinuierlich
in inhalierter Form anwenden (zum Beispiel bei subjektiver
Wahrnehmung von Symptomen) mit oder ohne zusätzliche Anti-
Asthmatherapie, wie zum Beispiel Inhalation von Steroiden,
Cromoglycat oder Ketotifen.
Die Versuchspatienten werden in getrennte Gruppen aufge
teilt, die entweder ein übliches razemisches Arzneimittel
der Gruppe 1.3 (zum Beispiel (R,S)-Albuterol) in einer
üblichen Dosierung von 200 µg oder ein bronchienerweitern
des Enantiomer eines Arzneimittels der Gruppe 1.3 (zum Bei
spiel (R)-Albuterol) in einer 50%-Dosis von 100 µg erhal
ten, wobei alle Dosen regelmäßig durch Inhalation verab
reicht werden, zum Beispiel zwei- bis viermal täglich über
einen Zeitraum von 1 bis 6 Monaten. Eine gleichzeitige
zusätzliche Therapie, wie oben erwähnt, wird, falls verwen
det, beibehalten. Die Patienten werden in monatlichen
Intervallen während des Verlaufs des Versuchszeitraumes
überwacht bezüglich der Atemwegshyperreaktivität, vorzugs
weise unter Verwendung von Leukotrien C4 oder E4 als Test
spasmogen, zum Beispiel wie in den bereits vorher angegebe
nen Literaturstellen berichtet.
Eine Erhöhung der Atemwegshyperreaktivität ist offensicht
lich bei Patienten, die ein übliches razemisches Arznei
mittel der Gruppe 1.3 erhalten. Patienten, die ein bron
chienerweiterndes Enantiomer erhalten, zeigen im Gegensatz
dazu eine eindeutig eingeschränkte Tendenz zu einem Anstieg
der Hyperreaktivität, zeigen aber einen gleichen Nutzen in
bezug auf die bronchienerweiternde Wirkung während einer
Verschlimmerung. Bei Patienten, die gleichzeitig Ketotifen
erhalten, wird jedoch ein weiter eingeschränkter Trend zu
einer Zunahme der Hyperreaktivität beobachtet.
Es werden Patienten ausgewählt aus Patientengruppen, wie
für Versuch I beschrieben. Die Patienten erhalten ein übli
ches razemisches Arzneimittel der Gruppe 1.3 (zum Beispiel
(R,S)-Albuterol mit 200 µg durch Inhalation) oder ein bron
chienerweiterndes Enantiomer eines Arzneimittels der Gruppe
1.3 (zum Beispiel (R)-Albuterol mit 100 µg durch Inhala
tion). Die alternativen Therapien werden mit einzelnen
Patienten durchgeführt als statistischer Doppelblindver
such. Die pulmonale Funktion (zum Beispiel FEV1) und die
Empfindlichkeit gegenüber einem Test der Atemwegshyperreak
tivität (zum Beispiel inhaliertem Histamin in Form eines
Aerosols) wird bestimmt vor der Verabreichung des Arznei
mittels und in Intervallen (zum Beispiel 2 und 5 Stunden)
nach der Arzneimittelverabreichung.
Im Fall der Patienten, die übliches razemisches Arzneimit
tel der Gruppe 1.3 erhalten, wird ein offensichtliches Miß
verhältnis zwischen beobachteter bronchienerweiternder
Wirksamkeit des Arzneimittels und Unterdrückung der Mani
festation einer Hyperreaktivität aufgezeichnet, so daß kein
Schutz beobachtet werden konnte gegenüber einer Manifesta
tion der Hyperreaktivität, auch wenn eine wesentliche bron
chienerweiternde Reaktion bestehen bleibt. Bei Patienten,
die das bronchienerweiternde Enantiomer erhalten, ist der
Grad des Mißverhältnisses wesentlich vermindert, während
die bronchienerweiternde Wirksamkeit aufrechterhalten wird.
Claims (10)
1. Selektives β2-sympathomimetisches bronchienerweitern
des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron
chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung für die
verbesserte Behandlung von entzündlichen oder obstruk
tiven Atemwegserkrankungen bei Menschen.
2. Selektives β2-sympathomimetisches bronchienerweitern
des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron
chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung wie in
Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die
verbesserte Behandlung eine Behandlung umfaßt, um das
Auftreten von Nebenwirkungen, die für die Atemwege
schädlich sind, zu verhindern, zu verbessern oder ein
zuschränken.
3. Selektives β2-sympathomimetisches bronchienerweitern
des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron
chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung wie in
Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß die
verbesserte Behandlung eine Behandlung umfaßt, um eine
Verschlimmerung der Grunderkrankung oder eine
Schädigung der Lungenfunktion zu verhindern, zu
verbessern oder einzuschränken.
4. Selektives β2-sympathomimetisches bronchienerweitern
des Arzneimittel hauptsächlich in Form seines bron
chienerweiternden Enantiomers zur Verwendung wie in
einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Verwendung die Verwendung zusammen
mit Ketotifen umfaßt.
5. Bronchienerweiterndes Enantiomer eines selektiven β2-
sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimit
tels in reiner oder im wesentlichen reiner Form zur
Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 defi
niert.
6. Verwendung eines selektiven β2-sympathomimetischen
bronchienerweiternden Arzneimittels hauptsächlich in
Form des bronchienerweiternden Enantiomers oder Ver
wendung des bronchienerweiternden Enantiomers eines
selektiven β2-sympathomimetischen bronchienerweitern
den Arzneimittels in reiner Form oder im wesentlichen
reiner Form für die Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur
Behandlung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 defi
niert.
7. Selektives β2-sympathomimetisches bronchienerweitern
des Arzneimittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Terbutalin, Albuterol, Fenoterol, Hexoprenalin,
Rimiterol, Isoetharin, Orciprenalin, Reproterol, Clen
buterol, Procaterol, Carbuterol, Tolobuterol, Pir
buterol, Bitolterol, Formoterol, Bambuterol und Sal
meterol hauptsächlich in Form des bronchienerweitern
den Enantiomers oder das bronchienerweiternde Enan
tiomer eines selektiven β2-sympathomimetischen bron
chienerweiternden Arzneimittels ausgewählt aus der
vorher angegebenen Gruppe in reiner oder im wesent
lichen reiner Form zur Verwendung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4 oder 6.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein β2-
sympathomimetisches bronchienerweiterndes Arzneimittel
hauptsächlich in Form des bronchienerweiternden Enan
tiomers oder das bronchienerweiternde Enantiomer eines
selektiven β2-sympathomimetischen bronchienerweitern
den Arzneimittels in reiner oder im wesentlichen
reiner Form zusammen mit einem pharmazeutisch annehm
baren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, daß das β2-sympathomimetische
bronchienerweiternde Arzneimittel ausgewählt ist aus
der in Anspruch 7 definierten Gruppe.
10. Ketotifen zur Verwendung zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung, um
die Verwendung eines selektiven β2-sympathomimetischen
bronchienerweiternden Arzneimittels in Form des
bronchienerweiternden Enantiomers oder des
bronchienerweiternden Enantiomers eines selektiven β2-
sympathomimetischen bronchienerweiternden Arzneimit
tels in reiner oder im wesentlichen reiner Form nach
einem der Ansprüche 1 bis 3 zu verbessern.
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