DE69129460T2 - Verwendung von Anti-ICAM Antikörpern zur Herstellung eines Präparats für die BEHANDLUNG VON ENDOTOXINSCHOCK - Google Patents
Verwendung von Anti-ICAM Antikörpern zur Herstellung eines Präparats für die BEHANDLUNG VON ENDOTOXINSCHOCKInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung eines Anti-ICAM-1-Antikörpers oder eines Fragments davon bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung eines Endotoxin-Schocks.
- Zelladhäsion ist ein Prozess, durch welchen sich Leukocyten an Zellsubtrate wie Endothelzellen heften, um von der Zirkulation zu Stellen zu wandern, an denen eine Entzündung stattfindet, und den Wirtsorganismus gegen fremde Eindringlinge wie Bakterien oder Viren richtig zu verteidigen. Eine ausgezeichnete Übersicht des Verteidigungssystems wird von Eisen, H.W. in Microbiologv, 3. Ausgabe, Harper & Row, Philadelphia PA (1980), Seiten 290-295 und 381-418 gegeben.
- Eines der Moleküle an der Oberfläche der am Adhäsionsprozesse beteiligten Endothelzellen ist das Molekül ICAM-1 der Zwischenzelladhäsion ("Intercellular adhesion molecule"). Vgl. Rothlein et al., J. Immunol. 137: 1270 (1986), was durch Zitat in das Vorliegende aufgenommen wird. Es wurde nachgewiesen, dass dieses Molekül Adhäsion vermittelt, indem es an Moleküle der CD18-Familie von Glykoproteinen bindet, die sich an den Zelloberflächen von Leukocyten befinden [Sanchez-Madrid et al., J. Exper. Med. 158: 1785 (1983); Keiser et al., Eur. J. Immunol. 15: 1142 (1985)]. Diese Familie von Glykoproteinen besteht aus Heterodimeren mit einer Alpha-Kette und einer Beta-Kette. Obschon die Alpha-Ketten aller dieser Proteine voneinander verschieden sind, wurde festgestellt, dass die Beta-Kette in hohem Grade beibehalten wird (Sanchez-Madrid et al., vgl. oben). Es wurde gefunden, dass die Beta- Kette der Familie von Glykoproteinen (auf die manchmal mit "CD18" verwiesen wird) ein Molekulargewicht von 95 kd aufweist, während gefunden wurde, dass die Alpha-Kette zwischen 150 kd und 180 kd variiert [Springer, T., Fed. Proc. 44: 2660 (1985)]. Obwohl die Alpha-Untereinheiten der membranproteine untereinander nicht die weitgehende Homologie der Beta-Untereinheiten untereinander aufweisen, zeigte eine nähere Analyse der Alpha-Untereinheiten der Glykoproteine, dass zwischen ihnen weitgehende Ähnlichkeiten bestehen. Es gibt in der CD18-Familie drei Hauptmitglieder: Mac-1, LFA-1 und p150,95. Mac-1 ist ein Heterodimer, das in Makrophagen, Granulocyten und grossen granularen Lymphocyten zu finden ist. LFA-1 ist ein Heterodimer, das auf den meisten Lymphocyten zu finden ist (Springer et al., Immunol. Rev. 68: 111 (1982)]. p150,95 ist im Gewebe auf ähnliche Weise wie Mac-1 verteilt, und es spielt auch bei der Zelladhäsion eine Rolle (Keiser et al., Eur. J. Immunol. 15: 1142 (1985)]. Übersichten über die Ähnlichkeiten zwischen den Alpha-Untereinheiten und den Beta- Untereinheiten der mit LFA-1 verwandten Glykoproteine werden von Sanchez-Madrid et al. (vgl. oben) und von Sanchez-Madrid et al., J. Exper. Med. 158: 586 (1983) gegeben.
- Es wurden beschrieben, dass Anti-CD18-Antikörper zur Behandlung von hämorrhagischem Schock bei Kaninchen verwendbar sind. Vedder et al., J. Clin. Invest. 81: 939 (1988). Es wurde nachgewiesen, dass Anti-CD18-Antikörper die Empfindlichkeit auf Sepsis nicht erhöhen, wenn sie bei Kaninchen zur Hemmung der Neutrophiladhäsion verwendet werden. Mileski et al., Surgical Forum, Infection and its Mediators, Seite 107 (1989).
- Das Patent US-4388318 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung eines Endotoxin-Schocks unter Verwendung eines Pyrimido-Pyrimidin-Derivats. Die Patente US-4472420 und US-4472431 beschreiben ein Verfahren zur Behandlung von Schock unter jeweiliger Verwendung von Benoxaprofen und Fenoprofen.
- Die am 10. Mai 1989 veröffentlichte Patentanmeldung EP- 0314863 beschreibt die Verwendung von Anti-CD18-Antikörpern oder Anti-CD18-Antikörpern zur Behandlung von multiplem Organschaden sekundär zur Septikämie.
- Die am 13. Dezember 1989 veröffentlichte Patentanmeldung EP-0346078 beschreibt ein Verfahren zur Hemmung des Zustromes von Leukocyten und besonders polymorphonuclearen (PMN) Leukocyten und zur Behandlung einer sich aus einem endotoxischen Schock ergebenden Entzündung unter Verwendung eines Anti- CD18-Antikörpers.
- Vor der vorliegenden Erfindung war jedoch kein Verfahren zur Behandlung eines Endotoxin-Schocks unter Verwendung von Anti-ICAM-1-Antikörpern bekannt.
- Demzufolge ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine neuartige Verwendung eines Anti-ICAM-1-Antikörpers oder eines Fragments davon bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung eines Endotoxin-Schocks zur Verfügung zu stellen.
- Fig. 1 ist eine zeichnerische Darstellung des Überlebensrate von einen septischen (Endotoxin-) Schock erleidenden Kaninchen, die mit Salzlösung oder monoklonalem Anti-ICAM-1- Antikörper R6.5 behandelt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Anti-ICAM-1-Antikörpers oder eines Fragments davon bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung eines Endotoxin- Schocks.
- Der bei der vorliegenden Erfindung verwendete Anti-ICAM-1-Antikörper kann unter Verwendung von bekannten Vorgehensweisen hergestellt werden, beispielsweise durch Immuno-Reinigung von polyklonalem Serum, durch Hybridom-Technologie oder durch Techniken der rekombinanten DNA. Vgl. beispielsweise Kohler et al., PNAS USA 77(4): 2197 (1980) und das Patent US- 4816397.
- Vorzugsweise ist der Anti-ICAM-1-Antikörper ein monoklonaler Antikörper. Ein monoklonaler Antikörper kann auf folgende Weise hergestellt werden. Es werden Mäuse mit ICAM-1 oder mit ICAM-1 enthaltenden Zellen immunisiert. Die Mäuse werden später geopfert, und deren Milz wird entfernt. Milzzellen werden mit Myelomzellen fusioniert, um Hybridome zu produzieren. Die Hybridome werden kultiviert, und man unterzieht deren jeweiligen Überstand einem Screening nach Anti- ICAM-1-Aktivität beispielsweise durch ELISA oder RIA, oder noch durch Aggregations-Untersuchung (Aggregations-Assay), wie es von Rothlein et al. (vgl. oben) beschrieben wird. Hybridome, welche monoklonale Antikörper mit der gewünschten Anti-ICAM-1-Aktivität sekretieren, werden geklont und kultiviert.
- Zur Verabreichung des Anti-ICAM-1-Antikörpers an den Patienten können verschiedene Verfahren angewendet werden, darunter beispielsweise intradermale, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale und intravenöse Wege. Vorzugsweise wird zur Verabreichung des Anti-ICAM-1-Antikörpers eine subkutane oder intramuskuläre Injektion des Anti-ICAM-1-Antikörpers in Gegenwart von verschiedenen Adjuvantien verwendet. Die Menge der zu verabreichenden Anti-ICAM-1-Antikörpers variiert in Abhängigkeit von der Schwere des Schocks, vom Verabreichungsweg usw., jedoch kann dem Patienten im allgemeinen 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg des Antikörpers oder noch mehr verabreicht werden. Der Anti-ICAM-1-Antikörper kann mit einem geeigneten Adjuvans formuliert werden, darunter beispielsweise anorganische Gele wie Aluminiumhydroxid, Tenside wie Lysolecithin, Pluronic-Polyole, Polyanione, Peptide, oder Öl- Emulsionen.
- Beim erfindungsgemässen Verfahren können die Anti-ICAM- 1-Antikörper als gesamte Antikörper oder als Fragmente verwendet werden. Die Fragmente des Anti-ICAM-1-Antikörpers müssen zumindest die Bindungsstelle des Anti-ICAM-1-Antikörpers enthalten. Verwendbare Fragmente des Anti-ICAM-1-Antikörpers umfassen die Fab- und F(ab)&sub2;-Fragmente. Fragmente des Anti- ICAM-1-Antikörpers können unter Verwendung von bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise durch Digerieren des Antikörpers mit proteolytischen Enzymen oder durch Techniken der rekombinanten DNA.
- Nachstehendes Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
- Der monoklonale Anti-ICAM-1-Antikörper R6.5 wurde aus dem Hybridom-Zellstamm R6'506'E9'B2 (ATCC HB 9580) hergestellt, wie es in der Patentanmeldung EP-289949 beschrieben wird.
- Erwachsene männliche Neuseeland-Kaninchen (Hazelton Research, Denver PA) mit einem Gewicht zwischen 2,0 und 4,0 kg erhielten eine intravense Injektion mit einem vom Nachstehenden:
- i) Sterile Salzlösung (0,2 ml/kg); oder
- ii) R6.5 (2,0 mg/kg).
- Das R6.5 befand sich in steriler Salzlösung. Nach einer Wartezeit von 0,5 Stunden wurden die Kaninchen mit 20 ug/kg Lipopolysaccharid (LPS) (Sigma E. Coli LPS, Serotyp 0111:B4, Los 39F4030) durch intravenöse Injektion in die rechte marginale Ohrvene belastet. Nach 18 Stunden wurden die Kaninchen intramuskulär mit Ketamin (50 mg/kg) / Xylazin (6 mg/kg) anästhesiert, danach wurde ihnen eine konstante Infusion von Xylazin (0,32 mg/kg/min) verabreicht. Der systemische Blutdruck wurde mit einem Druckwandler P23.10 Gould/ /Statham über die rechte Karotis beobachtet. Den Kaninchen, die anfänglich sterile Salzlösung erhalten hatten, wurde dann eine zweite intravenöse Injektion von sterilen Salzlösung (0,2 mg/kg) in die rechte marginale Ohrvene verabreicht. Tieren, die als Belastungsdosis R6.5 erhalten hatten, wurde dann eine zweite intravenöse Injektion von R6.5 (2,0 mg/kg) in steriler Salzlösung verabreicht. 0,5 Stunden danach wurde den Kaninchen eine zusätzliche intravenöse Injektion von LPS (400 ug/kg) verabreicht, und sie wurden während 2 Stunden beobachtet.
- Den Kaninchen wurden Blutproben von 1,0 ml über den Karotis-Katheter entnommen: vor der anfänglichen Injektion von steriler Salzlösung oder von R6.5; vor der zweiten Injektion entweder von steriler Salzlösung oder von R6.5; vor der zweiten (zusätzlichen) Injektion von LPS; sowie 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden nach der zweiten Injektion von LPS.
- Nur eines der 4 mit Salzlösung behandelter Kaninchen überlebte das gesamte protokollierte Verfahren (Fig. 1). Bei sämtlichen mit Salzlösung behandelten Kaninchen entwickelte sich nach der anfänglichen Injektion von LPS eine Entzündungsantwort (Bindehaut-Ausfluss, Rhinorrhö). Zwei dieser mit Salzlösung behandelten Kaninchen starben vor der zweiten Injektion von LPS.
- Alle 5 mit R6.5 behandelten Kaninchen überlebten bis zur zweiten Injektion von LPS. Nach der anfänglichen Injektion von LPS entstand bei den mit R6.5 behandelten Kaninchen eine deutlich geringere Entzündungsantwort. Vier der 5 mit R6.5 behandelten Kaninchen überlebten das gesamte protokollierte Verfahren (Fig. 1). Eines der mit R6.5 behandelten Kaninchen starb 30 Minuten nach der zweiten Injektion von LPS. Bei den 4 mit R6.5 behandelten Kaninchen, welche überlebten, war der arterielle Druck am Ende des Experiments nur leicht (16±5 mmHg) gesunken.
Claims (6)
- -1. Verwendung eines Anti-ICAM-1-Antikörpers oder eines Fragments davon bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung eines Endotoxin-Schocks.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, bestehend in der Verwendung des gesamten Anti-ICAM-1-Antikörpers.
- 3. Verwendung nach Anspruch 1, bestehend in der Verwendung eines Fragments des Anti-ICAM-1-Antikörpers.
- 4. Verwendung nach Anspruch 3, bei welcher das Fragment ein Fab-Fragment oder F(ab)&sub2;-Fragment ist.
- 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welcher das Mittel sich zur intravenösen Verabreichung eignet.
- 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welcher der Anti-ICAM-1-Antikörper R6.5 ist.
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