DE69129410T2 - Oligomere mit wirkung gegen herpes- und zytomegaliviren - Google Patents

Oligomere mit wirkung gegen herpes- und zytomegaliviren

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Oligomere zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung von durch das Herpes Simplex-Virus (HSV) vom Typ 1 und 2 und das Zytomegalievirus verursachte Erkrankungen nützlich ist.
  • Die Forschung ist weltweit gegenwärtig im Begriff Behandlungsverfahren und Kuren für das Herpes-Simplex-Virus (HSV) vom Typ 1 und 2 zu entwickeln. Die HSV-Typen 1 und 2 zeigen beide eine Vorliebe für die Infektion ektodermaler Gewebe, wobei solche durch das Virus bewirkte Infektionen Lasionen in der Haut, Mundhöhle, Vagina, Bindehaut und im Nervensystem verursachen. Im allgemeinen ist die Infektion durch den HSV-Typ 1 (HSV-1) mit oralen, facialen und okularen Läsionen assoziiert. Die Infektion durch den HSV- Typ 2 (HSV-2) hat im allgemeinen Genital- und Anal-Läsionen zur Folge. Unbehandelte HSV-Infektionen führen oft zur Erblindung, Todesfällen im ersten Lebensmonat und Encephalitis. Durch venerische Übertragung hervorgerufene Infektionen mit dem HSV-Typ 2 haben in den USA ein epidemisches Ausmaß angenommen. Mehr als etwa zwanzig Millionen Menschen leiden in diesem Land gegenwärtig an der Krankheit, wobei die Zahl neuer Fälle und Rückfälle jährlich eine halbe Million überschreitet. Die jährlichen Kosten von HSV-Infektionen führen zu einem beträchtlichen wirtschaftlichen Verlust aufgrund Diagnose und Behandlung. Die epidemiologische Kontrolle von HSV ist unzulänglich, da die Mehrheit der Bevölkerung, bis zu 90%, dem Virus ausgesetzt waren.
  • Der Mensch dient als natürlicher Wirt für Infektionen mit den HSV-Typen 1 und 2, wobei das Virus während engem persönlichem Kontakt übertragen wird. Erst- oder Primärinfektionen durch die HSV-Typen 1 und 2 werden über Risse in der Schleimhaut übertragen. In dem gesunden Träger kann das Virus aus Tränen, Speichel, vaginalen oder anderen Sekreten isoliert werden, auch während der Abwesenheit der sichtbaren Erkrankung. In der Schleimhaut können sie replizieren und sich in die regionalen Lymphknoten ausbreiten. Diese Viren können gelegentlich Zellen des hämopoetischen Systems infizieren und eine Virämie verursachen.
  • Ein Teil der Schwierigkeit bei der Behandlung von HSV-Infektionen ergibt sich aus der Fähigkeit dieser Viren, daß sie in einer latenten oder ruhenden Form verharren können. Wenn die Primärinfektion nachläßt oder zurückgeht, liegt das Virus im allgemeinen in einer latenten Form in den sensorischen Nervenganglien vor, die die Stelle der Primärinfektionen innervieren. Bei Augen- oder Mundinfektionen mit dem HSV-Typ 1 ruht das Virus im allgemeinen in den Trigeminus-Ganglien. Beim HSV-Typ 2 ruht das Virus im allgemeinen in den Sakralganglien, die die Genitalien und das unter Abdomen versorgen. Der die Dauer der Latenz des HSV-Virus bestimmende Zeitraum ist unbekannt, wobei jedoch dieser Zeitraum durch Hitze, Kälte, Sonnenlicht, hormonale und emotionale Erregungen oder durch immunsuppressive Mittel geändert werden kann, was im allgemeinen eine wiederkehrende Infektion zur Folge hat.
  • Die Behandlung von HSV-Infektionen war größtenteils wirkungslos. Eine Anzahl von Strategien wurden entwickelt, um das Virus zum Stillstand zu bringen. Diese Mittel hemmen im allgemeinen irgendeine der spezifischen Virusfunktionen, wie (1) Adsorption, (2) Freisetzung der viralen Nudeinsäure ("Uncoating"), (3) Transkription, (4) Proteinsynthese, (5) Nucleinsäurereplikation, (6) Reifung und (7) Freisetzung.
  • Die meisten der bis jetzt zur Behandlung von HSV-Infektionen verwendeten Antivirusmittel waren Verbindungen, die die Virus-DNA beeinträchtigen. Diese Verbindungen umfassen Idoxuridin, Cytosinarabinosid, Adeninarabinosid und Trifluorthymidin. Solche Mittel beeinträchtigen auch entsprechende Wirtsfunktionen, was im allgemeinen Probleme durch Zelltoxizität und bei der systemischen Anwendung beim Menschen zur Folge hat. Gegenwärtig ist Acyclovir die bevorzugte Medikation zur Behandlung von Infektionen mit HSV-1 und HSV-2, wegen dessen starken antiviralen Wirkung und geringen Toxizität. Die schlechte Löslichkeit bei hoher Dosierung und das Auftreten Wirkstoff-resistenter Viren begrenzt jedoch die Anwendung dieses Wirkstoffs.
  • Eine Anzahl von RNA und DNA enthaltenden Viren besitzen Hüllen ("envelopes"), in die Virus-codierte Glykopeptide eingebaut sind. HSV und Zytomegalievirus (CMV) sind zwei solcher "Envelope"-Viren. Die Infektion einer Wirtszelle durch "Envelope"-Viren beruht am Anfang auf der Wechselwirkung verschiedener Rezeptoren auf der Wirtszelloberfläche mit den Hüllglykoproteinen der Virusmembran. Anschließend fusionieren die Virus- und Zellmembranen miteinander und die Virioninhalte werden in das Wirtszellcytoplasma freigesetzt. Die Glykoprotein-haltige Hülle des Virus spielt eine wichtige Rolle sowohl bei der ersten Wechselwirkung des Virions und der Wirtszelle als auch bei der späteren Fusion der Virus- und Wirtszellmembranen. Die Virushülle scheint von der Zellmembran zu stammen, jedoch ist die Spezifität auf die Virus-codierten Glykopeptide zurückzuführen. Deshalb könnte ein Hemmstoff, der die Bildung der Virus-spezifischen Membranen stören kann, die Bildung infektiöser Virusnachkommen verhindern.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die sulfatierten Oligomere, welche zur Herstellung eines Arzneimittel verwendet werden, das für die Behandlung einer Herpes-Virus-Infektion nützlich ist, werden durch eine der folgenden Formeln dargestellt.:
  • A) ein Polyharnstoff der Formel:
  • wobei:
  • R ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 2 R¹-Einheiten und bis zu 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Chlor- oder Bromatom oder einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, substituiert ist;
  • R -SO&sub3;R², -CO&sub2;R², -PO&sub3;(R²)&sub2; oder -OPO&sub3;R² darstellt;
  • R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt;
  • m eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe daß, wenn m 0 ist, R ein Wasserstoffatom ist;
  • X die Reste
  • darstellt;
  • Y -CO&sub2;-, C C-, -N=N,
  • bedeutet;
  • n eine ganze Zahl von 3 bis 50 ist; und
  • R³ -R oder -X-NH&sub2; darstellt, wobei R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
  • B) ein Polycarbonat der Formel:
  • wobei:
  • X und n die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben;
  • X¹ einen HO-X-Rest darstellt, wobei X die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung hat oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt. die mit 1 bis 2 R¹-Einheiten und bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander gewählt aus einem Chlor- oder Bromatom oder einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, substituiert ist; und
  • X² ein Wasserstoffatom oder -CO&sub2;X¹ darstellt, wobei X¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
  • C) ein Polyester der Formel:
  • wobei:
  • X und n die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben;
  • R&sup4; -R² mit der in Formel I angegebenen Bedeutung darstellt, oder -X¹ mit der in Formel II angegebenen Bedeutung ist;
  • R&sup5;
  • darstellt, wobei R&sup4; die vorstehend in Formel III angegebene Bedeutung hat, oder -R², wobei -R² die in Formel I angegebene Bedeutung hat;
  • X³ die Reste
  • darstellt, wobei R¹ und Y die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben; oder
  • D) ein Polyamid der Formel:
  • wobei:
  • X und n die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben; X³ die vorstehend in Formel III angegebene Bedeutung hat;
  • R&sup6; H&sub2;N-X-NH-, R²O-, RNH- oder R-C(O)-NH-X-NH- darstellt, wobei R, R² und X die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom,
  • darstellt, wobei
  • R und R² die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben; und
  • X³ die vorstehend in Formel III angegebene Bedeutung hat.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Oligomere werden veranschaulicht durch Polyhamstoffe, Polycarbonate, Polyester oder Polyamide mit einem Molekulargewichtszahlenmittel Mn von < 10 000, umfassend regelmäßig wiederkehrende Einheiten, die über Carbonyl-Brücken miteinander verbunden sind, wobei das Oligomer anionische Gruppen und überwiegend eine lineare Geometrie aufweist, so daß regelmäßige Abstände zwischen den anionischen Gruppen in einem wäßrigen Medium vorliegen. Die Oligomere weisen vorzugsweise ein lineares Gerüst auf und können auch in ihrer Salzform vorliegen. Besonders bevorzugte Salze sind jene, die pharmazeutisch verträglich sind.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Kation" bezieht sich auf ein für die pharmazeutische Anwendung verträgliches Kation. Solche Kationen, die bei der zur Erzielung der gewünschten Wirkung verabreichten Dosis im wesentlichen nicht toxisch sind und alleine keine bedeutende pharmakologische Aktivität besitzen, sind in dem Begriff "pharmazeutisch verträgliches Kation" eingeschlossen. Erläuternd umfassen diese Salze jene der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium; Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, Ammonium; Leichtmetalle der Gruppe IIIA, einschließlich Aluminium; und organische, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Trialkylamine, einschließlich Triethylamin, Procain, Dibenzylain N,N'-Dibenzylethylendiamin Dihydroabietylamin, N-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylpiperidin und jedes andere, geeignete Amin. Natrium- und Kaliumsalze werden bevorzugt. Der Begriff "pharmazeutisch verträglich" bedeutet, daß sie für die Verabreichung an warmblütige Tiere, insbesondere Menschen, geeignet sind und schließt ein, daß sie nicht toxisch sind; d.h., daß sie z.B. für die pharmazeutische Anwendung geeignet und für das warmblütige Tier nicht giftig sind. Die pharmazeutisch verträglichen Kationen der erfindungsgemäßen Oligomere werden durch herkömmliche Ionenaustauscherverfahren oder durch die Behandlung der R¹- Säure mit einer geeigneten Base hergestellt.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Oligomere sind niedermolekulargewichtige, wasserlösliche Polymere mit einem starren Gerüst. Zusätzlich weisen die Oligomere einen regelmäßigen Anionenabstand auf. Der hier verwendete Begriff "regelmäßiger Anionenabstand" oder "regelmäßiger Abstand zwischen anionischen Gruppen" bedeutet, daß die anionischen Gruppen (R¹) in dem Polymergerüst in Intervallen vorliegen, die durch das als Ausgangsmaterial verwendete Reagens bestimmt werden, und das Vorkommen der anionischen Gruppen wird in einer vorauszusagenden Weise reguliert. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, daß die anionischen Gruppen der Oligomere der Anteil ist, der an die HIV-Membran bindet und auf diese Weise die Fähigkeit des Virus sich zu replizieren beeinträchtigt.
  • Der Begriff" überwiegend lineare Geometrie" in einem wäßrigen Medium bezieht sich auf die Konfiguration des Oligomers in Lösung. Ein auf dem Fachgebiet gut bekanntes Verfahren zur Charakterisierung der Konfiguration polymerer Moleküle in Lösung beruht auf der folgenden, als Mark-Houwink-Gleichung ["Indroduction to Physical Polymer Science", Hrsg. Sperling L.H., veröffentlicht von John Wiley & Sons (1985), 81-83] bezeichneten Formel:
  • [&eta;] = KM&alpha;
  • wobei &eta; die dynamische Viskosität; M durchschnittliches Molekulargewicht; K eine sich auf den Grad der Kettenbindung beziehende Konstante und &alpha; eine durch die Polymerkonfiguration bestimmte Konstante bedeuten. Die dynamische Viskosität (&eta;) beträgt für ein statistisch aufgewickeltes Polymer 0,5 < &alpha; < 0,9 und für ein lineares Polymer 0,98 < = &alpha; < 1,8. Diese Formel stellt eine Beziehung zwischen der Viskosität "&eta;" in Lösung und dem Molekulargewicht "M" her. Für diese Erfindung wird definiert, daß lineare Polymere "&alpha;"-Werte größer als oder gleich 0,9 besitzen. Für ein starres, stäbchenförmiges Polymer beträgt die theoretische obere Grenze 1,8. Für ein bestimmtes Molekulargewicht erhält man bei Polymeren mit einer linearen Konfiguration eine größere Viskosität in Lösung, verglichen mit denjenigen Polymeren, die als Zufallsstrang vorliegen. Ein weiterer Gesichtspunkt ist, daß der Wert "&alpha;" eine Funktion des verwendeten Lösungsmittels ist. Der Wert "&alpha;" für ein bestimmtes wasserlösliches Polymer kann bei verschiedenen Salzkonzentrationen unterschiedlich sein. Für dieses Erfindung wird die Salzkonzentration auf Mengen festgelegt, die in Serum vorliegen (etwa 80 g/l NaCl, 4 g/l KCl).
  • Der hier verwendete Begriff "Oligomer" umfaßt alle möglichen Werte für n, z.B. 3 bis 50. Die Oligomere sind vorzugsweise linear, wobei n einer ganzen Zahl von 3 bis 50, vorzugsweise 3 bis 20 und stärker bevorzugt 3 bis 15 entspricht. Selbstverständlich steht der Wert n direkt mit dem Molekulargewicht des erhaltenen Oligomers in Beziehung. Es ist erforderlich, daß diese Oligomere ein ausreichend niedriges Molekulargewicht aufweisen, damit sie die exkretorische Nierenmembran passieren, jedoch das Virus hemmen können. Das durchschnittliche Molekulargewicht wird durch die Stöchiometrie der Reagentien bestimmt. Das Molekulargewichtszahlenmittel (Mn) beträgt < 10 000, vorzugsweise etwa 400 bis etwa 10 000 und besonders bevorzugt etwa 1000 bis etwa 6000.
  • Erfindungsgemäß werden die hier beschriebenen Oligomere und die physiologisch verträglichen Salzen davon als äquivalent angesehen. Der Begriff "physiologisch verträgliche Salze" bezieht sich auf die Salze jener Basen, die ein Salz mit mindestens einer saueren Gruppe des R¹-Restes bilden und die keine bedeutsam ungünstigen, physiologischen Wirkungen haben, wenn sie verabreicht werden, wie hier beschrieben wird. Geeignete Basen umfassen zum Beispiel die Alkalimetal- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumcarbonat und ähnliches; Ammoniak; primäre, sekundäre und tertiäre Amine und ähnliches.
  • Bevorzugte Definitionen für die vorstehend beschriebenen Formeln I bis IV sind die folgenden:
  • R und R³ stellen eine 4-Methylphenylgruppe dar;
  • m hat den Wert 1;
  • n hat den Wert 3 bis 15;
  • R&sup4; und R&sup5; bedeuten Wasserstoff;
  • R&sup6; ist eine Phenylgruppe;
  • R&sup7; stellt eine Benzoylgruppe dar;
  • X¹ ist eine 4-Methylphenylgruppe;
  • ² stellt eine -CO&sub2;-(4-Methylphenyl)-Gruppe dar;
  • X³ bedeutet
  • X bedeutet
  • wobei
  • besonders bevorzugt wird.
  • Die Oligomere werden durch Modifikation des Verfahrens von Kershner (US-Patent Nummer 4,895,660, dessen Offenbarung davon ist hier unter Bezugnahme eingeschlossen und wird nachstehend beschrieben) hergestellt, indem ein Teil eines der difunktionellen Monomere durch ein die Enden mit einer monofunktionellen Schutzgruppe versehenden Mittel ("mono-functional end capping agent") ersetzt und die Reaktion in Abwesenheit eines grenzflächenaktiven Mittels durchgeführt wird. Das Molekulargewichtszahlenmittel (Mn) wird durch die Stöchiometrie der Reaktanten bestimmt.
  • Die Oligomere werden durch verschiedene, nachstehend beschriebene Reaktionen hergestellt.
    • Polyharnstoffe und Polyamide (der vorstehenden Formeln I und III)
  • Das bevorzugte Verfahren für die Polyhamstoffe und Polyamide der vorstehenden Formeln I und III wird auf dem Fachgebiet beschrieben (Kershner, US-Patent 4,824,916) und wird nachstehend weiterhin erläutert. Die verschiedenen Reaktanten und Bedingungen werden ebenfalls beschrieben.
    • Diamine:
  • Eine große Vielzahl aliphatischer und aromatischer Diamine ist eingeschlossen. Die Kohlenwasserstoffdiradikale aus denen die Diamine zusammengesetzt sind, können Methylen, Ethylen, Butylen, Isopropyliden, Phenylen, Biphenylen und andere Diradikale einschließen. Der Bereich der möglichen Substituenten ist entsprechend breit und umfaßt Hydroxyl-, Alkenyl- und Niederalkyleinheiten, sowie Carboxylate, Sulfonate und Halogene. Die Substituenten sind nicht notwendigerweise bei einem neutralen pH-Wert in Wasser anionisch.
    • Difunktionelle, elektrophile Stoffe:
  • Phosgen (Carbonyldichlorid), Carbonyldibromid, Cl&sub3;COCOCl, Cl&sub3;COCO&sub2;CCl&sub3;, zweifach sauere Halogenide aliphatischer und aromatischer, zweifach basischer Säuren, wie Oxal-, Malon-, Bernsteinsäure-, Glutar-, Adipin-, Sebacin-, Phthal-, Isophthal- und 2,6- Naphthalinsäuren.
    • Säureakzeptoren:
  • Mehrere Basen wurden verwendet, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Tributylamin.
    • Verschiedenartige Zusätze:
  • Verschiedene grenzflächenaktive Mittel können zugegeben werden. Geeignete grenzflächenaktive Mittel können nichtionisch sein, wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonostearat, Ethylenglykoldistearat oder ein Polyethylenoxy/Polypropylenoxy-Polymer. Es kann schwierig sein, solche grenzflächenaktiven Mittel aus dem Produkt zu entfernen und deshalb wird die Verwendung grenzflächenaktiver Mittel nicht bevorzugt.
    • Lösungsmittel:
  • Ein Verfahren mit einem Lösungsmittel verwendet polare, aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylacetamid und N,N-Dimethylformamid. Ebenfalls verwendbar ist eine Kombination von Wasser und einem zweiten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Aceton, Ethylendichlond und ähnliches. Übliche Verhältnisse von organischen zu wäßrigen Lösungsmitteln betragen etwa 0,5 bis etwa 2.
  • Gemäß den auf dem Fachgebiet beschriebenen Verfahren wird das zweifach saure Halogenid zu einer gerührten Lösung oder Suspension der anderen Ausgangsstoffe zugegeben. In einigen Fällen wird die Base während der Zugabe des Carbonyldihalogenids zugegeben. Die Temperatur wird zwischen 0 und 50ºC, vorzugsweise zwischen 20 und 30ºC, gehalten. Ein Reaktanten-Verhältnis (Molverhältnis von Diamin zu zweifach saurem Halogenid) von etwa 0,9 bis 1,2 kann verwendet werden, wobei im wesentlichen äquivalente Mengen bevorzugt werden.
  • Das Reaktionsgemisch wird bei einer Geschwindigkeit gerührt, die ausreichend ist, um das Vermischen der Reaktanten zu bewirken. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist zum Teil abhängig vom Grenzflächenbereich zwischen den Phasen und deshalb wird starkes Rühren bevorzugt. Für diesen Zweck kann ein im Handel erhältliches Mischgerät verwendet werden.
  • Bei dem zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polyharnstoffe angewendeten Verfahren handelt es sich um eine Modifikation des vorstehend beschriebenen Verfahrens.
    • Diamine:
  • Die erfindungsgemäßen Diamine sind hauptsächlich aromatisch und weisen die in den vorhergehenden Abschnitten beschriebenen Formeln auf. Solche Diamine sind mit mindestens einer Gruppe substituiert, die bei neutralem pH geladen ist, eine Sulfonatgruppe wird bevorzugt. Einwertige aliphatische Substituenten sind zulässig. Eine kleiner Satz aliphatischer Brückengruppen, die aromatische Reste miteinander verbinden, kann verwendet werden, wie trans-substituiertes Ethylen und Acetylen. Bevorzugte Diamine sind jene, worin die Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen in eine parallele Anordnung gezwungen werden, wie PDS, BPDS, STDS und 2,5-Diaminobenzolsulfonsäure.
    • Difunktionelle, elektrophile Stoffe:
  • Zur Herstellung der Polyharnstoffe können Phosgen (Carbonyldichlorid) und Carbonyldibromid sowie andere Hamstoffvorläufer verwendet werden, wie Carbonyldiimidazol, Hexachloraceton, Cl&sub3;COCO&sub2;CCl&sub3;, CCL&sub3;COCl und Cl&sub3;OCOCl. Zur Herstellung von Polyamiden können aromatische Disäuren verwendet werden, wie Isophthal- und Terephthalsäure (TPC) und 2,6-Naphthalindionsäure. Diese Disäuren können neutrale oder geladene Substituenten aufweisen, wie einwertige Alkylreste (Methyl, Ethyl oder Butyl) und/ oder geladene Gruppen, wie Sulfonate, Phosphate und ähnliches. Ein Beispiel eines solchen geladenen, difunktionellen, elektrophilen Stoffs ist Natrium-2,5-bis(chlorcarbonyl)benzolsulfonat (TPCS).
    • Säureakzeptoren:
  • Eine Vielzahl anorganischer Basen kann verwendet werden, wie Alkalimetall- oder zweiwertige Metallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate und -phosphate. Säureakzeptoren mit Pufferkapazität werden bevorzugt, wenn die gesamte Base vor der Zugabe des difunktionellen, elektrophilen Stoffs zugegeben wird. Organische Basen, wie Trialkylamine, können verwendet werden, werden jedoch nicht bevorzugt.
    • Die Enden mit einer monofunktionellen Schutzgruppe versehendes Mittel:
  • Eine Vielzahl solcher das Molekulargewicht begrenzender Mittel kann verwendet werden. Solche Mittel können aliphatische oder aromatische Verbindungen sein, die mit den Diaminen oder den difunktionellen, elektrophilen Stoffen reagieren. Beispiele geeigneter monofunktioneller Mittel sind Amine, wie Anilin, Methylanilin, Methylamin, Ethylamin, Butylamin, Diethylamin, Ammonium-N-methylanilin, Phenol und Cresol. Beispiele monofunktioneller, mit Amin reagierender Stoffe sind Benzoylchlorid, Methylbenzoylchlorid, Acetylchlorid und Phenylchlorformiat. Diese die Enden mit einer Schutzgruppe versehenden Mittel können auch geladene Substituenten enthalten, zum Beispiel Kalium-2-sulfophenol oder Kalium-4-sulfoanilin.
    • Verschiedenartige Zusätze:
  • Die Zugabe grenzflächenaktiver Mittel ist nicht erforderlich und wird nicht bevorzugt und kann das Isolierungsverfahren erschweren.
    • Lösungsmittel:
  • Ein einziges Lösungsmittel, Wasser, wird bevorzugt, wenn der difunktionelle, elektrophile Stoff bei der Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist. Ein Beispiel eines solchen difunktionellen, elektrophilen Stoffs ist Phosgen. Werden feste, wasserunlösliche Reaktanten verwendet, wird die Verwendung einer kleinen Menge eines mit Wasser nicht mischbaren Colösungsmittels bevorzugt. Beispielsweise wird bei der Verwendung von Terephthaloylchlorid eine sehr kleine Menge Methylenchlond zugesetzt, um den Kontakt zwischen den Reaktanten zu verbessern. Beispiele solcher nicht mit Wasser mischbaren Colösungsmittel sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol und Methylenchlorid. Übliche Verhältnisse von organischen zu wäßrigen Lösungsmitteln sind 0 bis 1, wobei 0 bis 0,1 bevorzugt wird.
  • Das Verfahren wird bei Temperaturen ausgeführt, die es ermöglichen, daß die Reaktion voransehreitet, üblicherweise im Bereich von 0 bis 100ºC. Bevorzugte Temperaturen sind 0 bis 25ºC. Bei der Verwendung von Ausgangsstoffen mit einem niedrigen Siedepunkt, zum Beispiel Phosgen (Siedepunkt 6ºC), ist es vorteilhaft, bei Temperaturen bei oder unter dem Siedepunkt zu arbeiten. Der Druck ist nicht wichtig und üblicherweise wird Umgebungsdruck verwendet. Der pH-Wert der Reaktion muß für ein optimales Verfahren sorgfältig beibehalten werden. Bei einem niedrigen pH-Wert (< 6) schreitet die Reaktion sehr langsam voran, während der difunktionelle, elektrophile Stoff bei einem hohen pH-Wert (> 10) nicht stabil genug ist, um durch ein Hydroxid oder eine andere Base angegriffen zu werden.
  • Bei einem hohen pH-Wert kann auch ein Abbau des Polyharnstoffs erfolgen. Der pH-Wert wird vorzugsweise zwischen 7 und 9 gehalten.
  • Falls kein die Enden mit einer Schutzgruppe versehendes Mittel verwendet wird, kann die Kontrolle des Molekulargewichts durch sorgfältiges Einstellen der Stöchiometrie der Reaktanten erzielt werden. Entweder kann das Diamin oder der difunktionelle, elektrophile Stoff im Überschuß verwendet werden, zum Beispiel in einem molaren Überschuß von 1 bis 100%. Diese Stöchiometrie muß für jeden beliebigen difunktionellen, elektrophilen Stoff berücksichtigt werden, der durch Hydrolyse vor der Reaktion mit dem Diamin zerstört wird. Zum Beispiel, wenn Phosgen bei einem hohen pH-Wert verwendet wird, ist ein hoher Überschuß erforderlich, um die schnelle Reaktion mit dem Hydroxid zu kompensieren, das es zerstört. Da der Umfang dieser Nebenreaktion schwierig zu regulieren ist, wird vorzugsweise ein die Enden mit einer monofunktionellen Schutzgruppe versehendes Mittel zur Regulierung des Molekulargewichts verwendet. Obwohl die erwähnten Verfahren zur Kontrolle des Molekulargewichtszahlenmittels angewendet werden können, handelt es sich bei den Produkten um Mischungen aus Polymeren mit verschiedenen Molekulargewichten, die durch eine bestimmte Verteilung gekennzeichnet sind.
  • Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten ist nicht entscheidend. Jedoch wird bei der bevorzugten Reihenfolge der difunktionelle, elektrophile Stoff zuerst zugegeben. Bei der Verwendung von Säureakzeptoren, die keine Puffer sind, wie Hydroxid, wird bevorzugt, zu Beginn einen Teil davon zuzugeben, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen, und im Anschluß daran den Rest gleichzeitig mit dem difunktionellen, elektrophilen Stoff zuzugeben.
  • Schließlich ist es wünschenswert, diese Polymerisierungsreaktionen bei hohen Konzentrationen durchzuführen. Dies verringert die Menge des Lösungsmittels, die entfernt werden muß, um das Produkt zu isolieren. In bestimmten Fällen fällt das Produkt aus der Reaktionslösung nahe dem Endpunkt der Reaktion aus und kann durch einfaches Dekantieren des Lösungsmittels isoliert werden. Bei diesem Verfahren wird der größte Teil des anorganlschen Salzes entfernt, das aus der Reaktion des Säureakzeptors erhalten wird. Die Konzentration ist nicht entscheidend und kann 0,5 bis 50 Gew.-% betragen, ausgedrückt als Verhältnis des Gewichts von Diamin zu dem Gewicht des Lösungsmittels. Ein bevorzugter Bereich ist 5 bis 20 Gew.-%.
  • Das Produkt kann durch Ausfällung der Reaktionslösung in einem Lösungsmittel isoliert werden, das mit Wasser mischbar ist, jedoch für das Produkt ein schlechtes Lösungsmittel ist. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Aceton, Methanol, Ethanol und Isopropanol.
    • Polycarbonate und Polyester (der vorstehenden Formeln II und IV)
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren für die Polyharnstoffe und Polyamide wurde angewendet, mit folgenden Ausnahmen: anstelle von Diaminen wurden Dipenole verwendet; geeignete aromatische Diphenole enthalten mindestens einen Substituenten, der bei pH 7 anionisch ist. Diese Diphenole weisen Strukturen auf, die jenen der Diamine entsprechen, außer daß die Amine durch Hydroxylgruppen ersetzt sind. Es ist möglich, die Diole mit ein oder zwei Molen einer Base vorzubehandeln, um die Mono- oder Diphenoxide herzustellen. Einige spezifische Beispiele sind Dikalium-4,4'-dihydroxy-(1,1'-biphenyl)-2,2'-disulfonat (HBPDS) und Dikalium-2,5-dihydroxy-1,4-benzoldisulfonat (HBDS).
  • Die Verfallrensbedingungen sind wegen der Instabilität der Produkte in wäßrigen Lösungen viel entscheidender. Von besonderer Wichtigkeit ist die pH-Kontrolle. Bei pH- Werten unter 7 ist die Polymerisierungsgeschwindigkeit sehr gering, während bei einem hohen pH-Wert (> 9) die Carbonat- oder Estergruppen in dem Polymer der Hydrolyse unterliegen. Ein bevorzugter pH-Bereich ist 7 bis 8 und es ist wünschenswert, einen automatischen pH-Regler zur Verfügung zu haben, um diesen aufrechtzuerhalten. Der geeignete Temperaturbereich, in dem die Polymerisierung durchgeführt werden kann, ist enger und liegt im Bereich von 0 bis 40ºC und vorzugsweise im Bereich von 0 bis 25ºC.
  • Nachdem die Zugabe des Disäurechlorids beendet ist, wird bevorzugt, einen bestimmten Zeitraum abzuwarten, üblicherweise 15 bis 120 Minuten, um sicherzustellen, daß die Umwandlung der Ausgangsstoffe beendet ist. Während diesem Zeitraum kann zusätzliche Base zugegeben werden, jedoch darf der pH-Wert nie die vorstehend beschriebenen Grenzen überschreiten. Das Produkt wird als eine Verteilung von Produkten isoliert, wie vorstehend beschrieben.
    • Herpes-Virus-Infektionen
  • Die Fähigkeit der sulfatierten Oligomere, die in dieser Erfindung verwendet werden, als Antivirusmittel wirksam zu sein, kann durch ihre Fähigkeit gezeigt werden, das Wachstum und die Replikation des HSV-Virus zu hemmen. Der hier verwendete Begriff "Herpes-Virus-Infektion" bezieht sich auf eine Infektion mit dem Herpes-Virus, entweder mit Typ 1 oder Typ 2. Außerdem ist auch selbstverständlich, daß sich der Begriff "Virusinfektion" auf jeden Zustand oder jede Bedingung bezieht, der bzw. die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Virus in den Zellen oder im Körper des Patienten vorkommt.
  • Die antivirale Aktivität der Verbindungen von Formel (I) kann durch den Plaquereduktionstest nachgewiesen werden, der vorher von Tyms et al., J. Antimicrobial Chemotherapy 8 (1981), 65-72, beschrieben wurde. Kurz zusammengefaßt, wurden menschliche Embryofibroblastenzellen (MRC5) in Gewebekulturschalen mit 24 Vertiefüngen in Gegenwart von essentiellem Eagles Minimalmedium (MEM), angereichert mit 10% foetalem Kälberserum, gezüchtet. Wenn die einzelligen Zellschichten semikonfluent waren, wurden sie mit 30 bis 50 Plaque-bildenden Einheiten des HSV-2-Stamms HG52 oder des HSV-1- Stamms 17i beeimpft (Davison & Wilkie, J. General Virology 55 (1981), 315-331). Nach dem Adsorptionszeitraum von einer Stunde bei Raumtemperatur wurden die einzelligen Schichten mit MEM überschichtet, das 2% foetales Kälberserum, 0,5% bei niedriger Temperatur gelierende Agarose und die antivirale Verbindung in Konzentrationen innerhalb eines bestimmten Bereichs enthielt. Nach einem Inkubationszeitraum von 3 Tagen wurden die Zellen in 10% Formalin in physiologischer Kochsalzlösung fixiert und anschließend mit 0,3% Methylenblau gefärbt. Dosis-Antwort-Geraden wurden gezeichnet, wobei die mittlere Anzahl der vorhandenen Plaques gegen den Logarithmus der Konzentration der Verbindung aufgetragen wurde. Die 50%-Wirkungsdosis (ED&sub5;&sub0;) wurde mit einer linearen Regressionsanalyse berechnet.
  • Die Anmelder vermuten, daß die Verwendung der erfindungsgemäßen sulfatierten Oligomere zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung von HSV-Infektionen beim Menschen nützlich ist, von größter Wichtigkeit ist. Der hier verwendete Begriff "Patient" bezieht sich auf Säugetiere, wie Primaten, einschließlich Mensch, Schaf, Pferd, Vieh, Schwein, Hund, Katze, Raffe und Maus. Die Anmelder beziehen sich mit dem hier verwendeten Begriff "Herpes-Virus-Infektion" auf Infektionen, die entweder durch das Herpes-Virus vom Typ 1 oder das Herpes-Virus vom Typ 2 verursacht wurden.
  • Die in einem Arzneimittel enthaltene Menge des sulfatierten Oligomers der Formeln (I-IV) kann gemäß der verwendeten einzelnen Dosiseinheit, dem Behandlungszeitraum, dem Alter und Geschlecht des zu behandelnden Patienten, der Art und dem Umfang der behandelten Krankheit und dem einzelnen sulfatierten Oligomer, das ausgewählt wurde, sehr variieren. Außerdem kann das sulfatierte Oligomer in Verbindung mit anderen Mitteln verwendet werden, die dafür bekannt sind, daß sie bei der Behandlung von HSV- und CMV- Infektionen nützlich sind, und mit Mitteln, die dafür bekannt sind, daß sie für die Behandlung der Symptome und Komplikationen nützlich sind, welche mit den durch das Virus verursachten Krankheiten und Zuständen assoziiert sind. Die anti-Herpes-Virus- und anti-Zytomegalievirus-wirksame Menge des zu verabreichenden sulfatierten Oligomers der Formel I liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 15 mg/kg bis 500 mg/kg. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg des sulfatierten Oligomers enthalten und kann mehrmals pro Tag eingenommen werden. Das sulfatierte Oligomer kann mit einem pharmazeutischen Träger unter Verwendung von herkömmlichen Dosiseinheitsformen entweder oral, parenteral oder topisch verabreicht werden.
  • Die bevorzugte Verabreichungsweise ist die orale Verabreichung. Für die orale Verabreichung kann das sulfatierte Oligomer in festen oder flüssigen Präparaten formuliert werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Dragees, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die festen Dosiseinheitsformen können eine Kapsel vom üblichen Hart- oder Weichgelatine-Typ sein, enthaltend zum Beispiel grenzflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke. Gemäß einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, tablettiert werden, in Verbindung mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; Sprengmitteln, die dazu gedacht sind, das Aufbrechen und Auflösen der Tablette nach der Verabreichung zu unterstützen, wie Kartoffelstärke, Algininsäure, Maisstärke und Guargummi; Gleitmitteln, die dazu gedacht sind, den Tablettengranulationsfluß zu verbessern und der Adhäsion des Tablettenmaterials an den Oberflächen der Tablettenpressen und -stempel vorzubeugen, zum Beispiel Talkum, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat; Farbstoffen; Färbemitteln; und Geschmacksstoffen, die dazu gedacht sind, die ästhetischen Qualitäten der Tabletten zu steigern und sie für den Patienten annehmbarer zu machen. Geeignete Excipienten für die Verwendung in oralen, flüssigen Dosierungsformen umfassen Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen, grenzflächenaktiven Mittels, Suspendiermittels oder eines Emulgiermitteis.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten sulfatierten Oligomere können auch parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder interperitoneal, als injizierbare Dosierungsformen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten sein kann, wie Wasser; physiologische Kochsalzlösung; wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen; ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol; Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol; Glycerinketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol; Ether, wie Poly(ethylenglykol) 400; ein Öl; eine Fettsäure; ein Fettsäureester oder -glycerid; oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid, mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch verträglichen, grenzflächenaktiven Mittels, wie eine Seife oder ein Detergens; eines Suspensionsmittels, wie Pectin, Carbomere Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose; oder eines Emulgiermittels und anderen pharmazeutischen Adjuvantien. Beispiele von Ölen, die in den erfindungsgemäßen parenteralen Formulierungen verwendet werden können, sind jene, die aus Petroleum. Tieren, Pflanzen oder synthetisch abgeleitet werden können, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren umfassen Oleinsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure Geeignete Fettsäurester sind zum Beispiel Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen umfassen fettige Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminsalze, und geeignete Detergentien umfassen kationische Detergentien, zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate; anionische Detergentien, zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und Sulfosuccinate; nichtionische Detergentien, zum Beispiel Fettsäureaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylen-Copolymere; und amphotere Detergentien, zum Beispiel Alkyl-&beta;-aminopropionate und quatemäre 2-Alkylimidazolinammoniumsalze; sowie Gemische davon. Die erfindungsgemäßen parenteralen Zusammensetzungen enthalten üblicherweise etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% des sulfatierten Oligomers der Formel I in Lösung. Konservierungsmittel und Puffer können ebenfalls vorteilhafterweise verwendet werden. Um Reizungen an der Injektionsstelle auf ein Minimum zu verringern oder zu eliminieren, können solche Zusammensetzungen ein nichtionisches, grenzflächenaktives Mittel mit einem HLB- Wert (hydrophile-lipophile balance) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des grenzflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das grenzflächenaktive Mittel kann eine einzige Komponente mit dem vorstehenden HLB-Wert sein oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Komponenten mit dem gewünschten HLB-Wert. Beispiele für die in parenteralen Formulierungen verwendeten grenzflächenaktiven Mittel sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und die hochmolekulargewichtigen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol hergestellt werden.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten sulfatierten Oligomere können auch topisch verabreicht werden, und in diesem Fall kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, einen Salben- oder Gelgrundstoff umfassen. Der Grundstoff kann zum Beispiel einen oder mehrere der folgenden umfassen: Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol, und Emulgiermittel und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können des sulfatierte Oligomer oder dessen pharmazeutisches Salz auch in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%/Vol. (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
    • Definitionen:
  • Die in der vorliegenden Anmeldung verwendeten Begriffe sind wie folgt definiert:
  • n stellt das Zahlenmittel der Wiederholungslänge der Verteilung in allen Formeln dar;
  • DHPG bedeutet Ganciclouir; und
  • PFU bedeutet Plaque-bildende Einheiten.
  • MDL 101,028 bedeutet Poly{imino[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'-diyl]iminocarbonyl}, alpha-{[(4-methylphenyl)amino]carbonyl}-omega-[(4-methylphenyl)-amino]- und wird durch die vorstehende Formel I dargestellt, wenn R 4-Methylphenyl, R² Wasserstoff, X
  • und n die Zahl 6 bedeuten.
  • MDL 101,508 bedeutet Poly{imino[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'-diyl]iminocarbonyl}, alpha-{[(4-methylphenyl)amino]carbonyl}-omega-[(4-methylphenyl)-amino]- und wird durch die vorstehende Formel I dargestellt, wenn R 4-Methylphenyl, R² Wasserstoff, X
  • und n die Zahl 9 bedeuten.
  • MDL 29,900 bedeutet Poly{imino[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'-diyl]iminocarbonyl} und wird durch die vorstehende Formel I dargestellt, wenn m 0 ist, R Wasserstoff, R² Natrium, X
  • R³
  • und n die Zahl 100 bedeuten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen verschiedene Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiel 1 Wirkung von MDL101028 (U6) auf die HCMV-Replikation
  • Einzellige Schichten von MRC5-Zellen wurden bis zur Konfluenz auf Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen gezüchtet. Man erlaubte dem Virus (AD169/HCMV) die Adsorption in Gegenwart von entweder der Testverbindung oder von DHPG während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Impfmaterial wurde entfernt und durch einen die geeignete Konzentration des Wirkstoffs enthaltenden Agaroseüberzug ersetzt. Nach einem Inkubationszeitraum von 10 Tagen bei 37ºC wurden die Zellen in 10% Formalin fixiert und mit Methylenblau nach Entfernung der Agarose gefärbt. Plaquezählungen wurden durchgeführt, der Prozentsatz der Hemmung wurde berechnet und die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden mit einer linearen Regressionsanalyse berechnet.
    • Beispiel 2 Wirkung von 29,900, 101,028 und 101,508 auf die Replikation von HSV-2
  • Vero-Zellen wurden bis zur Konfluenz in Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen gezüchtet. Die Zellen wurden mit HSV-2 mit einer Infektionsmultiplizität von 50 PFU/Vertiefüng infiziert. Die Infektion wurde entweder in Gegenwart oder Abwesenheit verschiedener Konzentrationen der Verbindung durchgeführt. Nach einem Adsorptionszeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Impfmaterial entfernt und die Zellen wurden mit einem die geeignete Konzentration des Wirkstoffs enthaltenden Agaroseüberzug inkubiert. Nach einem Inkubationszeitraum von 2 Tagen bei 37ºC wurden die Zellen fixiert und mit Methylenblau gefärbt. Die Plaques wurden gezählt und der Prozentsatz der Hemmung wurde für jede Konzentration der Verbindung berechnet. Der ED&sub5;&sub0;-Wert für jede Verbindung wurde unter Anwendung einer linearen Regressionsanalyse berechnet.
    • Beispiel 3
  • Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
  • MDL 29900 250 mg
  • Stärke 40 mg
  • Talkum 10 mg
  • Magnesiumstearat 10 mg
    • Beispiel 4
  • Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
  • MDL 101028 400 mg
  • Talkum 40 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 40 mg
  • Stärke 120 mg
    • Beispiel 5
  • Injizierbare Dosierungsformen mit der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
  • MDL 101508 0,500 g
  • Polyoxyethylensorbitanmonooleat 2,000 g
  • Natriumchlorid 0,128 g
  • Wasser für die Injektion q.s. auf 20,000 ml
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung werden dem Fachmann unter Berücksichtigung dieser Beschreibung oder der Anwendung der hier offenbarten Erfindung deutlich. Es ist selbstverständlich, daß die Beschreibung und die Beispiele nur exemplarisch sind, wobei der Schutzumfang und der Geist der Erfindung durch die folgenden Patentansprüche angezeigt wird.

Claims (30)

1. Verwendung eines Oligomers, das
A) ein Polyharnstoff der Formel:
ist, wobei:
R ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, eine Phenylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 2 R¹-Einheiten und bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Chloroder Bromatom oder einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, substituiert ist;
R¹ -SO&sub3;R², -CO&sub2;R², -PO&sub3;(R²)&sub2; oder -OPO&sub3;R² darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt;
m eine ganze Zahl 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß wenn m 0 ist, R ein Wasserstoffatom ist;
X die Reste
darstellt,
Y -CO&sub2;-, -C C-, -N=N,
bedeutet;
n eine ganze Zahl von 3 bis so ist; und
R³ -R oder -X-NH&sub2; darstellt, wobei R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
B) ein Polycarbonat der Formel:
ist, wobei
X und n die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben;
X¹ einen HO-X-Rest darstellt, wobei X die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung hat oder einen C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest, eine Phenylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 2 R¹-Einheiten und bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Chlor- oder Bromatom oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest substituiert ist; und
X² ein Wasserstoffatom oder -CO&sub2;X¹ darstellt, wobei X¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat;
C) ein Polyester der Formel
ist, wobei
X und n die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben;
R&sup4;-R² mit der in Formel I angegebenen Bedeutung darstellt, oder -X¹ mit der vorstehend in Formel II angegebenen Bedeutung ist;
R&sup5;
darstellt, wobei R&sup4; die vorstehend in Formel III angegebene Bedeutung hat, oder -R², wobei R² die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung hat;
X³ die Reste
darstellt, wobei R¹ und Y die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben; oder
D) ein Polyamid der Formel:
ist, wobei
X und n die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben;
X³ die vorstehend in Formel III angegebene Bedeutung hat;
R&sup6; H&sub2;N-X-NH-, R²O-, RNH- oder R-C(O)-NH-X-NH- darstellt, wobei R, R² und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben;
R&sup7; ein Wasserstoffatom
darstellt, wobei
R und R² die vorstehend in Formel I angegebene Bedeutung haben; und
X³ die vorstehend in Formel III angegebene Bedeutung hat,
für die Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung einer Herpes-Virus-Infektion nützlich ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin n den Wert 3 bis 50 hat.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin n den Wert 3 bis 15 hat.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Oligomer Polyharnstoff der Formel 1 ist, wobei R und R³ eine 4- Methylphenylgruppe sind; m 1 ist; n 3 bis 15 ist; X die Reste
darstellt; und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Oligomer Poly[imino(3-sulfo-1,4-phenylen)-1,2-ethendiyl-(2-sulfo-1,4- phenylen)iminocarbonyl], &alpha;-{{(4-methylphenyl)aminocarbonyl}-&omega;-[(4-methylphenyl)amino- ist und durch Formel I in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn R 4-Methylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist und X
ist, worin n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin n 6 ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, worin n 9 ist.
8. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Oligomer Poly[imino(2,5-disulfo-1,4-phenylen)iminocarbonyl], &alpha;- (4-methylphenyl)amino]carbonyl}-&omega;-[(4-methylphenyl)amino]- ist und durch Formel I in Anspruch 1 dargestellt
ist, wenn R 4-Methylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist, X
ist
und n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
9. Verwendung nach Anspruch 8, worin n 9 ist.
10. Verwendung nach Anspruch 8, worin n 15 ist.
11. Verwendung nach Anspruch 4, worin X
ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, worin das Oligomer Poly{imino[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'-diyl]iminocarbonyl}, &alpha;-{[(4-methylphenyl)amino]carbonyl}-&omega;-[(4-methylphenyl)amino]- ist und durch Formel I in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn R 4-Methylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist und X
ist,
worin n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
13. Verwendung nach Anspruch 12, worin n 6 ist.
14. Verwendung nach Anspruch 12, worin n 9 ist.
15. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Oligomer ein Polycarbonat der Formel II ist, worin X¹ eine 4-methylphenylgruppe ist; X² eine -CO&sub2;-(4-methylphenyl)-Gruppe ist, n 3 bis 15 ist; und X die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat.
16. Verwendung nach Anspruch 15, worin das Oligomer Poly[oxy(2,5-disulfo-1,4-phenylen)oxycarbonyl], &alpha;-[(4-methylphenoxy)carbonyl]-&omega;-(4-methylphenoxy)- ist und durch Formel II in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn X¹ 4- Methylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist, X
ist und n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
17. Verwendung nach Anspruch 16, worin n 6 ist.
18. Verwendung nach Anspruch 15, worin das Oligomer Poly{oxy[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'-diyl]oxycarbonyl}, &alpha;-[(4-methylphenoxy)carbonyl]-&omega;-(4-methylphenoxy)- ist, und durch Formel II in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn X¹ 4-Methylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist,
ist und n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
19. Verwendung nach Anspruch 18, worin n 6 ist.
20. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Oligomer ein Polyester der Formel III ist, worin R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome sind; n 3 bis 15 ist; und X³
darstellt
und X
darstellt.
21. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Oligomer Poly{oxy[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'- diyl]oxycarbonyl-1,4-phenylencarbonyl}- ist und durch Formel III in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome sind, X³ p-Phenylen ist, und X
ist, worin n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
22. Verwendung nach Anspruch 21, worin n 4 ist.
23. Verwendung nach Anspruch 20, worin das Oligomer Poly[oxy(2,5-disulfo-1,4-phenylen)-oxycarbonyl-1,4- phenylencarbonyl]- ist und durch Formel III in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn R&sup4; und R&sup5; Wasserstoffatome sind und X³ p-Phenylen ist, X
ist, worin n die für Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
24. Verwendung nach Anspruch 23, worin n 3 ist.
25. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Oligomer ein Polyamid der Formel IV ist, worin R&sup6; Phenyl ist; R&sup7; Benzoyl ist; n 3 bis 15 ist; und X³
darstellt; und X die Reste
darstellt.
26. Verwendung nach Anspruch 25, worin das Oligomer Poly{imino[2,2'-disulfo(1,1'-biphenyl)-4,4'- diyl]iminocarbonyl-1,4-phenylencarbonyl}, &alpha;-{(4- methylphenyl)amino]carbonyl}-&omega;-[(4-methylphenyl)amino]- ist und durch Formel IV in Anspruch 1 dargestellt ist, wenn R&sup6; R-C(O)-NH-X-NH- ist, R 4-Methylphenyl ist, R² ein Wasserstoffatom ist, R&sup7; 4-Methylbenzoyl ist, X³ p- Phenylen ist, X
ist, worin n die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
27. Verwendung nach Anspruch 26, worin n 6 ist.
28. Verwendung nach Anspruch 26, worin n 3 ist.
29. Verwendung nach Anspruch 26, worin n 9 ist.
30. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das für die Behandlung einer Herpes-Virus-Infektion nützlich ist, umfassend die Kombination eines Oligomers gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 29 mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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