(Technisches Gebiet)
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein künstliches
Blutgefäß, das eine hervorragende Durchgängigkeit über eine
lange Zeit aufweist und im lebenden Körper stabil für eine
lange Zeit verwendet werden kann, und ein Verfahren zu dessen
Herstellung. Genauer gesagt betrifft die vorliegende
Erfindung ein künstliches Blutgefäß mit einer verbesserten
Haltbarkeit unter Pulsation und wiederholter Funktion, und
ein Verfahren zu dessen Herstellung.
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Die Implantation eines künstlichen Blutgefäßes in
einen lebenden Körper verursacht zuerst Thromben, die an
dessen inneren Oberflächen, die mit dem Blut in Berührung
kommen, wachsen, und Zellen vermehren sich darauf, um ein
Neointima zu bilden, welches ein antithrombotisches
Intimagewebe wird. Somit kann das künstliche Blutgefäß keine Rolle
als Ersatz für ein lebendes Blutgefäß spielen, bevor die
innere Wand des künstlichen Blutgefäßes vitalisiert wird.
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Im Hinblick auf die Durchführung von Operationen ist
es bei einem künstlichen Blutgefäß auch erforderlich, daß es
die Eigenschaft hat, von einer Operationsnadel leicht
durchstochen zu werden, wenn es an ein lebendes Blutgefäß
anastomosiert werden soll. Da die Funktion für den Zutritt
des Bluts bei einer Hämodialyse, welche für die Verbindung
von Arterien und Venen verwendet wird, oft wiederholt wird,
ist es andererseits erforderlich, daß die Gefäßwand gegen
wiederholte Funktion haltbar sein muß, um die Bildung von
Hämatomen, welche durch die Blutung nach der Punktion
induziert werden, zu verhindern, und daß sie eine
Blutundurchlässigkeit aufweisen muß, um die Bildung von Seromen
aufgrund der Penetration von Serum durch die Gefäßwände zu
verhindern. Die Bezeichnung "Blutundurchlässigkeit", die hier
verwendet wird, bedeutet, daß die Forosität (die Menge des
durchgesickerten Wassers/cm².Min. < 16.0 kPa> (120 mm Hg))
praktisch gleich Null ist.
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Die JP-A-60-182959/1985 beschreibt ein künstliches
Blutgefäß aus einem Elastomer mit einer Netzstruktur, das
über die gesamte Dicke Poren (1 bis 100 µm) von der inneren
Oberfläche zu der äußeren Oberfläche der Gefäßwand enthält.
Es wird beschrieben, daß die Netzstruktur, die Poren enthält,
welche die Gefäßwand von der inneren Oberfläche zu der
äußeren Oberfläche penetrieren, es ermöglicht, daß der Aufbau
des künstlichen Blutgefäßes bei seiner Implantation in einen
lebenden Körper rasch und dauerhaft von statten geht.
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Bei diesem Typ eines künstlichen Blutgefäßes hängt
die Immobilisierung des Intimagewebes von dem sogenannten
Ankereffekt ab, das ist das Eindringen des Intimagewebes in
die Poren der Netzstruktur. Ein solches Eindringen und
Wachstum des Intimagewebes kann jedoch nicht bis zu einer
ausreichenden Tiefe erreicht werden, so daß kein hoher
Ankereffekt erwartet werden kann. Überdies verursachen die
die Gefäßwand penetrierenden Poren unvermeidlich eine
Hyperplasie, welche ihre Immobilisierung schwieriger machen.
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Die obige Patentliteratur offenbart auch, daß die
Oberfläche des künstlichen Blutgefäßes, welche mit dem Blut
in Kontakt gebracht wird, das heißt die innere Oberfläche des
Blutgefäßes, mit Albumin, Gelatine, Chondroitinsulfat oder
mit heparinhaltigem Material beschichtet werden kann, um die
antithrombotische Beschaffenheit des künstlichen Blutgefäßes
im Anfangsstadium der Implantation in einen lebenden Körper
zu verbessern. Es ist jedoch richtig, daß die
antithrombotische Beschaffenheit des künstlichen Blutgefäßes im
Anfangsstadium der Implantation mit diesem Verfahren verbessert
werden kann, aber das Intimagewebe wird daran gehindert, in
die Poren einzudringen, zeigt daher ein schlechtes
Haftvermögen und löst sich leicht ab. Somit wächst das
abgelöste Intimagewebe weiter und bildet einen Pannus, der
den Blutstrom blockiert, und verursacht dann wieder die
Bildung von Thromben.
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EPA-0 308 102 beschreibt ein aus einem Elastomer
hergestelltes künstliches Blutgefäß, das über seine gesamte
Struktur hinweg eine Vielfalt von Zellen enthält und eine
erste Schicht umfaßt, die geschlossene Zellen enthält, welche
untereinander keine Kommunizierbarkeit aufweisen, und eine
zweite Schicht, welche offene Zellen enthält, welche
untereinander eine wechselseitige Kommunizierbarkeit haben,
wobei eine Oberfläche der zweiten Schicht der inneren
Oberfläche der ersten Schicht anliegt.
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JP-A-62-258666/1987 und ebenso US-A-4.784.659 und
US-A-4.902.290, die Glieder der gleichen Patentfamilie sind,
beschreiben ein künstliches Blutgefäß, das aus porösem
Material hergestellt wurde, dessen Poren mit Gelatine, die
mit Diisocyanat vernetzt ist, durch Imprägnierung gefüllt
sind. Die Gelatine zersetzt sich in einem lebenden Körper, um
das Hineinwachsen des Gewebes in das poröse Material zu
ermöglichen. In dem künstlichen Blutgefäß, das in der obigen
Patentliteratur beschrieben wird, wird das Optimum der
Zersetzungsgeschwindigkeit der Gelatine abhängig von dem
Gleichgewicht zwischen der Geschwindigkeit des Eindringens
oder des Wachstums des Gewebes und dem Grad von Freiheit vom
Durchsickern des Bluts durch die Gefäßwand, die eine
Kommunizierbarkeit aufweist, bestimmt. Es besteht jedoch ein
weiter individueller Unterschied bei der
Wachstumsgeschwindigkeit des Neointimagewebes und es ist unmöglich, das
Gleichgewicht gleichmäßig zu bestimmen. Und somit ist es
schwierig, es zu ermöglichen, daß das künstliche Blutgefäß
die Beschaffenheit aufweist, eine Gefäßwand an den
individuellen Unterschied anzupassen.
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Die EP-A-0 157 178, basierend auf der JP-A-61-
185271/1986, beschreibt ein künstliches Blutgefäß, das aus
einem elastomeren porösen Material, welches die Struktur des
Blutgefäßes bildet, und aus einem schlauchartigen Material
aus Faserstoff, welcher in Kontakt mit oder gebunden an
einige Teile des porösen Materials ist, besteht. Die Poren,
die in dem porösen Material in diesem künstlichen Blutgefäß
vorhanden sind, kommunizieren jedoch untereinander von der
inneren Oberfläche zu der äußeren Oberfläche, so daß nach der
Implantation in einen lebenden Körper das Serum durch die
Gefäßwand penetriert und aus der Gefäßwand heraussickert,
wodurch es für die Bildung von Seromen verantwortlich ist.
Die Poren, die durch die Gefäßwand kommunizieren, neigen
dazu, zerrissen oder durch Kriechdehnung, die durch die
wiederholte Pulsation über eine lange Zeit induziert wird,
ausgedehnt zu werden, was zu dem Risiko der Erweiterung zu
einem Aneurysma oder zum Bruch führen. Ferner krankt das
obige künstliche Blutgefäß an dem Problem, daß es, wenn es
für die Hämodialyse verwendet wird, zur Bildung von Hämatomen
neigt oder daß es durch Blutung durch die Löcher, welche
durch eine Funktion gebildet werden, infiziert wird, so daß
seine Haltbarkeit durch Wiederholung einer solchen lokalen
Funktion über lange Zeit hindurch beträchtlich verringert
wird.
(Offenbarung der Erfindung)
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Das künstliche Blutgefäß gemäß der vorliegenden
Erfindung besteht aus einem Elastomer,
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das eine Vielfalt von Zellen über seine gesamte Struktur
hinweg enthält und mindestens:
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- eine Schicht (A) mit geschlossenen Zellen, die
untereinander keine Kommunizierbarkeit aufweisen,
und
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- eine Schicht (B) mit offenen Zellen, die
untereinander eine wechselseitige Kommunizierbarkeit
aufweisen,
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worin eine Oberfläche der Schicht (B) anliegend an die
innere Oberfläche der Schicht (A) ist, enthält,
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dadurch gekennzeichnet, daß die andere Oberfläche der Schicht
(B) und die Wandoberflächen der genannten offenen
Zellen mit einem dünnen Film eines vernetzten
Polymers biologischen Urprungs beschichtet sind.
sind.
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In die Schicht (A) kann ein verstärkendes Material,
wie ein gestrickter oder gewebter Stoff, eingearbeitet sein,
der im lebenden Körper nicht abbaubar ist (im folgenden als
künstliches Blutgefäß B bezeichnet).
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Für das künstliche Blutgefäß B kann ferner eine
faltige Form zulassig sein.
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Nebenbei gesagt kann die Schicht (B) des künstlichen
Blutgefäßes A oder B ferner ein in ihr verteiltes
kurzfasriges synthetisches Harz enthalten.
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Die künstlichen Gefäße der vorliegenden Erfindung
können wie folgt hergestellt werden:
< Künstliches Blutgefäß A>
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(a) Eine Lösung eines elastomeren Materials, das in
einem Lösungsmittel gelöst ist, wird gleichmäßig auf dem
Umfang eines Spritzdorns aufgetragen, gefolgt von der
Verfestigung und Entfernung des Lösungsmittels in Wasser, um
einen Schlauch zu liefern.
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(b) Mit der Elastomerlösung wird mindestens die
innere Oberfläche des Schlauchs beschichtet, und ein
wasserlösliches Pulver wird auf die beschichtete Oberfläche
aufgetragen. Nachdem der so behandelte Schlauch über eine
vorbestimmte Zeit stehen gelassen wurde, wird das elastomere
Material, das mindestens auf die innere Oberfläche des
Schlauchs aufgetragen wurde, verfestigt und das Lösungsmittel
in Wasser entfernt, um eine neue Schicht zu liefern.
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(c) Das in der Stufe (b) aufgetragene wasserlösliche
Pulver wird durch Lösen in heißem Wasser entfernt, um offene
Zellen zu bilden, die eine wechselseitige Kommunizierbarkeit
untereinander in der neuen Schicht, die in der Stufe (b)
gebildet wurde, aufweisen.
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(d) Die offenen Zellen, die in der Stufe (c)
gebildet wurden, werden mit einer wäßrigen Lösung eines
polymeren Materials biologischen Ursprungs unter vermindertem
Druck impragniert und dann schnell gekühlt, gefolgt von der
Impragnierung mit einem Vernetzungsmittel, um eine vernetzte
Beschichtung des polymeren Materials auf der Oberfläche der
Schicht und auf den Wandoberflächen der offenen Zellen, die
in der Stufe (c) gebildet wurden, zu bilden.
< Künstliches Blutgefäß B>
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Ein künstliches Blutgefäß wird im Grunde auf die
gleiche Weise hergestellt wie im Falle des künstlichen
Blutgefäßes A, mit der Ausnahme, daß das Stäbchen
vorbereitend in der Stufe (a) der folgenden Behandlung unterworfen
wird:
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Ein schlauchförmiger gestrickter oder gewebter
Stoff, der im lebenden Körper nicht abbaubar ist,
wird auf dem Spritzdorn angebracht, und der Stoff,
welcher die schlauchförmige Struktur bildet, wird
mit der Lösung eines elastomeren Materials
imprägniert, um die hier vorhandenen Lücken zu füllen und
um eine gleichmäßige Schicht auf der Oberfläche des
Stoffs zu bilden, gefolgt von der Verfestigung und
Entfernung des Lösungsmittels des elastomeren
Materials.
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Nebenbei gesagt ist es auch möglich, vor der Stufe
(b) einen Faden spiralförmig mit einem konstanten Abstand
über den Umfang des Schlauchs, die der obigen vorbereitenden
Behandlung unterworfen und an dem Spritzdorn angebracht
wurde, zu winden und nach dem Eintauchen des resultierenden
Schlauchs in einen Alkohol den Schlauch in der Längsrichtung
unter aeroben Bedingungen zusammenzupressen, gefolgt von
einem erneuten Eintauchen in den Alkohol, von der Entfernung
des Fadens, von der Entfernung des Alkohols durch Austausch
mit Wasser, von der Einstellung des Abstands und vom
Trocknen. Bei der Produktion sowohl des Blutgefäßes (A) als
auch des Blutgefäßes (B) ist es üblich, daß in der Stufe (d)
der Schlauch zuerst mit der wäßrigen Lösung eines
Vernetzungsmittels und dann mit einer wäßrigen Lösung eines
polymeren Materials biologischen Ursprungs imprägniert werden
kann. Ferner kann das wasserlösliche Pulver, das in der Stufe
(b) verwendet wird, durch eine homogene Mischung des
wasserlöslichen Pulvers und eines kurzfasrigen synthetischen Harzes
ersetzt werden.
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Als elastomeres Material, aus dem das künstliche
Blutgefäß der vorliegenden Erfindung besteht, werden
bevorzugt jene Polymere verwendet, die eine hervorragende
Verträglichkeit mit Blut oder Gewebe aufweisen und über einen
ausgedehnten Zeitraum nach der Implantation keine Entzündung
des Gewebes um das implantierte Gefäß herum induzieren.
Beispiele für solche Polymere können Polyvinylhalogenide,
Polystyrole und deren Derivate, Polyolefine, Polyester,
Cellulosen, Polyurethane, Polysulfone und Polyamide sein.
Diese Polymere können auch eine Form eines Copolymeres oder
einer Mischung annehmen. Wenn man die mechanischen
Eigenschaften, die Stabilität in einem lebenden Körper, die
antithrombotischen Eigenschaften usw. in Betracht zieht,
werden Polymere der Polyurethangruppe bevorzugt, welche als
bevorzugte Beispiele Polyurethan, Polyurethanharnstoff,
Mischungen solcher Polymere mit Siliconpolymeren oder solche
Polymere, welche mit Siliconpolymeren eine verflochtene
netzartige Struktur bilden, umfassen. Die Polymeren der
Polyurethangruppe können aus Segmenten bestehende
Polyurethane oder Polyurethanharnstoffe umfassen, solche, die in der
Hauptkette Polydimethylsiloxan enthalten und solche, die
Fluor im harten oder weichen Segnent enthalten. Die
Polyurethane vom Polyethertyp werden gegenüber denen vom
Polyestertyp bevorzugt, da die ersteren kaum anfällig für einen
biologischen Abbau sind.
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Als Lösungsmittel zur Herstellung von Lösungen des
elastomeren Materials werden gute Lösungsmittel für diese
bevorzugt, insbesondere solche, die leicht gehandhabt und
entfernt werden können, und typische Beispiele umfassen
Tetrahydrofuren, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid und
Dimethylacetamid. Diese Lösungsmittel können
erforderlichenfalls in Mischung mit einem schlechten Lösungsmittel
verwendet werden.
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Obwohl die Konzentration eines elastomeren Materials
in der Lösung nicht speziell begrenzt ist, solange wie die
Lösung eine Lösungsschicht bilden kann, beträgt sie
gewöhnlich 5 bis 35 Gew.%, bevorzugt 5 bis 25 Gew.%. Wenn die
Konzentration des elastomeren Materials zu hoch ist, wird die
Geschwindigkeit, mit der die Elastomerenlösung in die
Hohlräume zwischen den wasserlöslichen Pulvern, die als
porenbildendes Mittel dienen, oder zwischen den homogenen
Mischungen solcher Pulver mit einer verstärkenden Kurzfaser,
in ungünstiger Weise zu langsam sein, obwohl das
resultierende künstliche Blutgefäß eine höhere Festigkeit aufweisen
kann; während, wenn die Konzentration zu niedrig ist, das
resultierende künstliche Blutgefäß eine niedrige Festigkeit
entwickelt, obwohl es eine ausreichende Dicke aufweisen kann.
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Als verstärkendes Material für die Schicht (A)
können gestrickte oder gewebte Stoffe, wie eine Strickware
oder gemischte Webart, von Polyester, Polypropylen,
Polyethylen und Fluorharzen verwendet werden. Das Monofil
eines solchen Stoffes weist 100 D (Denier) oder weniger auf;
während das Multifil 10 bis 1.000 D, bevorzugt 20 bis 800 D,
mehr bevorzugt 30 bis 500 D aufweist und mindestens aus einem
Filament besteht. Wenn das Multifil größer ist als 1.000 D,
oder wenn das Monofil größer ist als 100 D, wird die Dicke
des verstärkenden Materials, das in die Schicht (A)
eingearbeitet werden soll, zu groß sein und liefert ein sehr
schlechtes Vernähverhalten, wenn es an ein lebendes Blutgefäß
anastomosiert werden soll. Insbesondere liefert ein solches
künstliches Blutgefäß, wenn es für die Hämodialyse verwendet
wird, bei der Durchführung der Hämodialyse ein schlechtes
Punktionsverhalten. Wenn das Multifil weniger als 10 D
beträgt, wird das resultierende verstärkende Material zu
dünn, und liefert eine ungenügende Festigkeit, wenn die
Pulsation eine lange Zeit hindurch wiederholt wird. Es ist
insbesondere schwierig, wenn ein solches künstliches
Blutgefäß für die Hämodialyse verwendet wird, eine ausreichende
Festigkeit beizubehalten, da der Teil der Gefäßwand zwischen
einem Loch und einem anderen danebenliegenden, der durch
Punktion an der Stelle, wo die lokalisierte Punktion für eine
lange Zeit wiederholt wird, allmählich durch die
Kriechdehnung gestreckt wird und schließlich zerreißt. Während die
Gegenwart des verstärkenden Materials es ermöglicht, daß das
künstliche Blutgefäß eine faltige Form aufweist und die Form
beibehält, macht es die Verwendung eines Multifil von weniger
als 10 D schwierig, daß das künstliche Blutgefäß eine faltige
Form erhält und die faltige Form beibehält. Der gestrickte
oder gewebte Stoff, der hier verwendet wird, kann in der Form
einer Folie oder eines Schlauchs mit einer Dicke von 0,01 bis
2,0 mm vorliegen. Der gestrickte oder gewebte Stoff sollte an
der Stelle, mindestens mit Ausnahme von den beiden Endteilen
(wobei die Endteile 20% oder weniger der gesamten Länge
betragen) des künstlichen Blutgefäßes vorhanden sein,
insbesondere an der Stelle, wo es, wie die Blutzufuhr, einer
Punktion unterworfen ist.
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Als synthetisches Kurzfaserharz, das als
verstärkendes Material für die Schicht (B) oder (C) verwendet werden
soll, können Polyester, Polypropylen, Polyethylen, Nylon
(lineares aliphatisches Polyamid), Teflon
(Polytetrafluorethylen) verwendet werden.
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Die Schicht (A) hat unabhängige geschlossene Zellen
mit einem Durchmesser von 0,01 bis 500 µm, bevorzugt von 0,01
bis 100 µm, unter denen große geschlossene Zellen mit einem
Durchmesser von 10 µm oder mehr vorhanden sind. Für diese
geschlossenen Zellen ist es charakteristisch, daß sie keine
Kommunizierbarkeit aufweisen. Wenn der Durchmesser einer
solchen geschlossenen Zelle kleiner ist als 0,01 µm, wird die
Schicht (A) verdichtet und nimmt einen Zustand an, bei dem im
wesentlichen keine Zellen vorhanden sind, so daß die
Gefäßwand steif wird und ein schlechtes Nähverhalten und schlechte
Antiknickeigenschaften liefert. Wenn der Durchmesser einer
solchen geschlossenen Zelle größer ist als 500 µm, können
leicht nadelfeine Löcher gebildet werden und die Zellen
können nicht die fehlende Kommunizierbarkeit über die Dicke
der Gefäßwand beibehalten. Darüberhinaus verursacht nach
einem Gebrauch über einen längeren Zeitraum die durch die
Pulsation induzierte Kriechdehnung, daß die feinen
Nadellöcher um die Löcher herum vergrössert werden oder
zerreissen, was leicht zur Bildung von Seromen, Hämatomen oder
Aneurysmen führt. Insbesondere hat das künstliche Blutgefäß,
wenn es für die Hämodialyse verwendet wird, keine
ausreichende Festigkeit gegen eine lokalisierte Punktion über
einen ausgedehnten Zeitraum.
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Wenn die Schicht (A) gebildet werden soll, z.B. im
Falle des künstlichen Blutgefäßes A, wird beispielsweise eine
Lösung eines elastomeren Materials, gelöst in einem für
dieses guten Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid oder eine
Lösungsmittelmischung aus Dimethylacetamid und
Tetrahydrofuran, auf den Umfang eines mit Chrom plattierten Spritzdorn
aus rostfreiem Stahl aufgebracht, der einen der gewünschten
Größe des künstlichen Blutgefäßes entsprechenden Durchmesser
aufweist, und in Wasser getaucht, um die Verfestigung schnell
zu bewirken und um auch daraus das Lösungsmittel zu
entfernen, gefolgt vom Abziehen des verfestigten elastomeren
Materials vom Spritzdorn, Waschen und Trocknen (um eine
Pseudoschicht (A) zu bilden). Anschließend wird mindestens
die innere Oberfläche der Pseudoschicht (A) mit der Lösung
eines elastomeren Materials beschichtet (dieser Arbeitsgang
ermöglicht es, daß die Oberfläche der Pseudoschicht (A), auf
welche die Lösung eines elastomeren Materials aufgetragen
wurde, teilweise gelöst wird), und ein wasserlösliches Pulver
oder eine homogene Mischung eines wasserlöslichen Pulvers und
eines synthetischen Kurzfaserharzes werden auf die
beschichtete Oberfläche aufgetragen. Nachdem das später aufgetragene
elastomere Material über eine vorbestimmte Zeit stehen
gelassen wurde, wird es in Wasser verfestigt und das
Lösungsmittel wird entfernt, um eine neue Schicht zu bilden [Schicht
(B)] (dieser Arbeitsgang bewirkt auch die Verfestigung und
Entfernung des Lösungsmittels der teilweise gelösten Schicht
der Pseudoschicht (A), um eine Schicht (A) zu bilden, welche
ihre Oberfläche anliegend an die physikalisch modifizierte
Schicht (B) hat).
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Inzwischen wird im Falle des künstlichen Blutgefäßes
B z.B. ein gestrickter Polyesterschlauch als verstärkendes
Material an dem Spritzdorn angebracht und mit einer relativ
verdünnten Lösung eines elastomeren Materials, welches in
einem guten Lösungsmittel hierfür, wie Tetrahydrofuran,
gelöst ist, impragniert und anschließend getrocknet (um ein
poröses Elastomer zu bilden, das einen gestrickten oder
gewebten Stoff, der in die Schicht eingearbeitet ist,
enthält, die nachfolgend als Primärschicht (A) bezeichnet
wird). Dann wird der Spritzdorn in eine Lösung eines
elastomeren Materials, das in einem guten Lösungsmittel
gelöst ist, z.B. in Dimethylacetamid oder in einer
Lösungsmittelmischung aus Dimethylacetamid und Tetrahydrofuran,
getaucht, aus der Lösung herausgezogen und in Wasser
getaucht, um die Verfestigung schnell zu bewirken und auch um
das Lösungsmittel hieraus zu entfernen, und anschließend
getrocknet. Durch Wiederholung der obigen Arbeitsweisen, bis
eine vorbestimmte Dicke erhalten wird, kann eine Schicht mit
einer Vielfalt von Zellen (im folgenden als Zusatzschicht
bezeichnet) auf der äußeren Oberfläche der Primärschicht (A)
gebildet werden. Die Bildung der zusätzlichen Schicht kann
erforderlichenfalls durchgeführt werden, nachdem die
Primärschicht (A) von dem Spritzdorn abgezogen wurde, um so
gleichzeitig zusätzliche Schichten auf den inneren und
äußeren Oberflächen der Primärschicht (A) zu bilden.
Alternativ kann die gleiche Lösung eines elastomeren
Materials auf die innere Oberfläche der Primärschicht (A)
aufgetragen werden, nachdem diese von dem Spritzdorn
abgezogen wurde, und das überschüssige Lösungsmittel wird
entfernt. Der Schlauch wird dann in Wasser getaucht, gefolgt
von den gleichen Arbeitsgängen, wie sie oben beschrieben
werden, um eine zusätzliche Schicht auf der inneren
Oberfläche der Primärschicht (A) zu bilden (das hier
erhaltene Produkt entspricht der Pseudoschicht (A)).
Anschließend wird mindestens die innere Oberfläche der
Pseudoschicht (A) mit der Lösung des elastomeren Materials
beschichtet (dieser Arbeitsgang ermöglicht es, daß die
Oberfläche der Pseudoschicht (A), auf welche die Lösung des
elastomeren Materials aufgetragen wurde, teilweise gelöst
wird), und ein wasserlösliches Pulver oder eine homogene
Mischung des wasserlöslichen Pulvers und eines synthetischen
Kurzfaserharzes wird auf die beschichtete Oberfläche
aufgetragen. Nachdem das später aufgetragene elastomere
Material über eine vorherbestimmte Zeit stehen gelassen
wurde, wird es in Wasser verfestigt und das Lösungsmittel
entfernt, um eine neue Schicht zu bilden
(dieser Arbeitsgang bewirkt auch die Verfestigung und
Entfernung des Lösungsmittels der teilweise gelösten Schicht
der Pseudoschicht (A), um eine Schicht (A) zu bilden, welche
ihre Oberfläche anliegend zu der physikalisch modifizierten
Schicht (B) hat).
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Die so gebildete Schicht (A) weist eine Vielfalt von
geschlossenen Zellen auf, so daß sie dem resultierenden
künstlichen Blutgefäß eine Flexibilität verleihen und zur
Verhinderung des Knicken beitragen kann. Nebenbei gesagt
beträgt die Dicke der Schicht (A) 5 bis 500 µm, besonders
bevorzugt 50 bis 300 µm (im Falle eines künstlichen
Blutgefäßes mit einem Durchmesser von 5 bis 6 mm).
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Nun dient, bezugnehmend auf das künstliche Blutgefäß
B, das verstärkende Material, welches in die Primärschicht
(A) eingearbeitet wurde, dazu, eine die Form beibehaltende
Funktion aufzuweisen. Dementsprechend wird dann die
Primärschicht (A) erforderlichenfalls einer Faltenbälge bildenden
Behandlung unterworfen. Die Behandlung zur Bildung der Falten
kann durchgeführt werden, indem die oben erhaltene
Pseudoschicht (A) auf einem Spritzdorn angebracht wird und ein
Faden, der aus einem geeigneten Material wie Polyester,
Polytetrafluorethylen (Teflon ), Polypropylen usw. besteht,
spiralförmig mit einem Abstand von 0,5 bis 10 mm, bevorzugt
von 1,0 bis 8,0 mm, mehr bevorzugt von 1,5 bis 6 mm,
herumgewunden
wird. Wenn der Abstand größer ist als 10,0 mm, kann
das künstliche Blutgefäß seine Antiknickeigenschaften nicht
beibehalten und neigt zu einem Zusammenfallen während oder
nach der Operation in einem lebenden Körper; während das
resultierende künstliche Blutgefäß ein schlechtes
Vernähungsverhalten und insbesondere ein schlechtes Punktionsverhalten
bei der Dialyse zeigt, wenn das künstliche Blutgefäß für die
Hämodialyse verwendet wird, falls der Abstand kleiner als 0,5
mm ist. Der so behandelte Schlauch wird dann in ein
Lösungsmittel, z.B. in einen Alkohol, getaucht, in dem die
Pseudoschicht (A) quellen kann, der aber die Pseudoschicht
(A) und den Faden nicht lösen kann. Anschließend wird der
Schlauch aus dem Lösungsmittel herausgezogen, in der
Längsrichtung unter aeroben Bedingungen zusammengepreßt, um
eine faltige Form zu erhalten, und wieder als solches in das
Lösungsmittel getaucht (für mindestens 12 Stunden, um ein
ausreichendes Quellen zu erreichen). Der so behandelte
Schlauch wird dann in ein Lösungsmittel getaucht, das mit dem
obigen Lösungsmittel kompatibel ist, aber die Pseudoschicht
(A) und den Faden nicht auflösen kann, bevorzugt in Wasser,
um das vorherige Lösungsmittel zu entfernen, und der Faden
wird entfernt, anschließend wird der Abstand der Faltenbälge
eingestellt, um mit dem Abstand des Fadens, der spiralförmig
um den Schlauch gewunden ist, übereinzustimmen.
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Das Verfahren zur Bildung von offenen Zellen in der
Schicht (B), um es zu ermöglichen, daß die Schicht (B) ihre
geplante Funktion aufweist, wird zumindest an der inneren
Oberfläche der Schicht (A) angewandt, da die Hauptrolle der
Schicht (B) darin besteht, eine gute Bindung mit dem
Intimagewebe zur Verfügung zu stellen. Dieses Verfahren kann gemäß
der Methode durchgeführt werden, wie sie in der
JP-A-64-65143/1989 beschrieben wird. Genauer gesagt wird die Lösung
eines elastomeren Materials, das in einem Lösungsmittel
gelöst ist, dünn auf die innere Oberfläche oder auf die
inneren und äußeren Oberflächen der Pseudoschicht (A)
aufgetragen und ein wasserlösliches Pulver mit einer mittleren
Teilchengröße von 5 bis 150 µm, z.B. ein Salz wie
Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumcarbonat und Natriumacetat,
eine wasserlösliche Stärke und ein Casein, bevorzugt eine
wasserlösliche Stärke oder eine homogene Mischung einer
wasserlöslichen Stärke und eines synthetischen
Kurzfaserharzes (Länge etwa 0,5 mm), wie eine Polyesterkurzfaser, wird
auf die beschichtete Schicht mittels Sprayen unter
Verwendung eines Trägergases wie N&sub2; aufgetragen, um eine Schicht
mit gleichmäßiger Dicke zu bilden, und anschließend eine Zeit
lang stehen gelassen. Während dieser Zeit dringt die
elastomere Lösung, mit der die Oberfläche der Schicht (A)
beschichtet wurde, in die Hohlräume zwischen dem Pulver oder der
Mischung des Pulvers und der Faser (Pulver/Kurzfaser-
Mischung) durch die Kapillarwirkung ein, und die Schicht der
Elastomerlösung nimmt einen Zustand an, wie wenn das Pulver
oder die Pulver/Kurzfaser-Mischung homogen in der ganzen
Schicht verteilt wäre. Dementsprechend wird die Menge des
Pulvers oder des Pulvers und der Kurzfaser, die aufgetragen
werden soll (Dicke der Schicht des Pulvers oder der
Pulver/Faser-Mischung) in Korrelation mit der Menge der
Elastomerlösung, die in die Hohlräume eindringen soll, bestimmt.
Obwohl die Stehzeit nach dem Auftragen des Pulvers oder der
Pulver/Kurzfaser-Mischung von Faktoren wie der Viskosität der
Elastomerlösung, der Benetzbarkeit des Pulvers oder der
Pulver/Kurzfaser-Mischung und dem Packungszustand des Pulvers
oder der Pulver/Kurzfaser-Mischung abhängen kann, beträgt sie
gewöhnlich mehrere Sekunden bis mehrere Minuten.
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Als nächstes wird der so behandelte Schlauch in
Wasser eingetaucht, um die Verfestigung des verwendeten
elastomeren Materials zu bewirken, und dann in heißes Wasser,
um aus ihm das Pulver herauszulösen und zu entfernen, und
anschließend getrocknet, um eine Schicht (B) zu bilden, die
offene Zellen mit einem Durchmesser von 5 bis 150 µm enthält,
welche untereinander mit den Poren mit einem Durchmesser von
3 µm oder mehr verbunden sind (wenn die Elastomerlösung nur
an der inneren Oberfläche der Pseudoschicht (A) aufgetragen
wird), oder ähnliche Schichten (B) und (C) zu bilden (wenn
die Elastomerlösung an den inneren und äußeren Oberflächen
der Pseudoschicht (A) aufgetragen wird.
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Falls das künstliche Blutgefäße B einer
faltenbildenden Behandlung unterworfen wurde, kann die Stufe, mit der
eine gleichförmige Schicht(B) oder Schichten (B) und (C)
gebildet werden, durchgeführt werden, während die Falte, die
in der vorhergehenden Stufe gebildet wurde, in der
Längsrichtung gestreckt wird (wobei der Abstand der Falte gestreckt
wird). In diesem Falle wird der Abstand der Faltenbälge so
eingestellt, um dem Abstand des Fadens, der spiralförmig
herumgewunden wurde, nachdem die Schicht (B) oder die
Schichten (B) und (C) gebildet wurden, zu entsprechen.
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Um eine vernetzte Beschichtung zu bilden, wird der
Schlauch, in dem die Schicht (B) oder die Schichten (B) und
(c) anliegend an die Schicht (A) gebildet wurden, unter
vermindertem Druck in eine wäßrige Lösung eines polymeren
Material biologischen Ursprungs getaucht, die eine
Konzentration von 0,01 bis 20 Gew.% aufweist, bevorzugt 0,1
bis 10 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.%, wie Gelatine,
Kollagen, Atherokollagen und Albumin, um den Schlauch mit der
wäßrigen Lösung zu imprägnieren, und nachdem der Schlauch
daraus herausgezogen wurde, wird er schnell auf 5ºC oder
darunter gekühlt, um die Gelierung der imprägnierten wäßrigen
Lösung zu bewirken, gefolgt vom Eintauchen bei Raumtemperatur
in eine wäßrige Lösung eines Vernetzungsmittels (> 1 Gew.%),
wie Glutaraldehyd, über mindestens 1 Minute, um eine
Vernetzung zu bewirken. Der Grund, warum das Eintauchen in
die wäßrige Lösung des polymeren Materials biologischen
Ursprungs unter vermindertem Druck durchgeführt wird, ist, um
die Luft, die in der Struktur mit offenen Zellen enthalten
ist, zu evakuieren, und um es der wäßrigen Lösung zu
ermöglichen, tief in die Struktur einzudringen. Somit kann
die Wandoberfläche der Struktur mit offenen Zellen tief mit
dem vernetzten Polymer biologischen Ursprungs beschichtet
werden, so daß das Intimagewebe tief in die Struktur mit
offenen Zellen eindringen und auf dem künstlichen Blutgefäß
fest immobolisiert werden kann. Der Grund, warum der Schlauch
nach der Imprägnierung mit der wäßrigen Lösung eines
polymeren Materials biologischen Ursprungs gekühlt wird, ist,
um die Gelierung der wäßrigen Lösung zu bewirken und um zu
verhindern, daß die wäßrige Lösung, welche in die Struktur
mit offenen Zellen eingedrungen ist, erschlafft, sondern eine
Schicht mit gleichmäßiger Dicke bildet, ohne die offenen
Zellen zu verstopfen. Somit wird die gelierte wäßrige Lösung,
die in die Zellen eingedrungen ist, in der wäßrigen Lösung
des Vernetzungsmittels schwer löslich gemacht, wenn es mit
dieser in dem nachfolgenden Vernetzungsverfahren in Berührung
gebracht wird, wobei der gewünschte Grad der Vernetzung ohne
Diffusion der gelierten Schicht erreicht werden kann.
-
Die Vernetzung kann auch folgendermaßen durchgeführt
werden: Der Schlauch wird in die wäßrige Lösung eines
Vernetzungsmittels eingetaucht, die eine wie oben genau
angegebene Konzentration aufweist, und nachdem sie in
laufendes Wasser getaucht wurde, um die überschüssige Lösung
hieraus zu entfernen, wird sie in die wäßrige Lösung eines
polymeren Materials biologischen Ursprungs getaucht, die
vorher auf die oben genau angegeben Konzentration eingestellt
wurde.
-
Der Schlauch, der unter Verwendung eines der oben
genannten Verfahren einer Vernetzung unterworfen wurde, wird
schließlich in einen Alkohol getaucht, um die überschüssige
wäßrige Lösung des Vernetzungsmittel zu entfernen, und
anschließend getrocknet. Diese Schlußbehandlunbg ermöglicht
es, den Schlauch mit einem vernetzenden Polymer auf der
inneren Oberfläche oder auf den inneren und äußeren
Oberflächen zu beschichten, wobei die wechselseitige
Kommunizierbarkeit der offenen Zellen, die vorbereitend auf
der Oberfläche oder auf den Oberflächen hiervon gebildet
wurden, beibehalten wird, ohne die offenen Zellen zu
verstopfen. Es sollte hier bemerkt werden, daß, obwohl die
Konzentration der wäßrigen Lösung des polymeren Materials
biologischen Ursprungs zweckdienlich aus dem oben genau
angegebenen Bereich abhängig von der gewünschten Dicke der
Beschichtung ausgewählt werden kann, es schwierig sein wird,
eine gleichmäßige Dicke der Beschichtung zu bilden, wenn sie
20 Gew.% übersteigt; und daß, wenn die Dicke der Beschichtung
zu groß ist, die offenen Zellen oder die Poren, welche die
offenen Zellen verbinden, verstopft werden und die
wechselseitige Kommunizierbarkeit in nachteiliger Weise
beeinträchtigen. Andererseits kann die Beschichtung Risse
bekommen, wenn die Konzentration unter 0,01 Gew.% liegt.
-
Falls das künstliche Blutgefäß B einer
faltenbildenden Behandlung unterworfen wurde, kann die Stufe der
Bildung einer gleichförmigen Dicke der Beschichtung
durchgeführtwerden, während die Faltenbälge, die in der
vorhergehenden Stufe gebildet wurden, in der Längsrichtung
gestreckt werden (wobei der Abstand der Falte gestreckt
wird). In diesem Fall wird der Abstand der Falte so
eingestellt, daß er nach Bildung der Beschichtung mit dem
Abstand des Fadens, der spiralförmig herumgewunden wurde,
übereinstimmt.
-
Das so erhaltene künstliche Blutgefäß (A oder B)
kann ferner einer Biegungsbehandlung unterworfen werden, so
daß die Form des künstlichen Blutgefäßes in Übereinstimmung
mit der Stelle gebracht wird, an welcher es implantiert wird.
Z.B. wird das künstliche Blutgefäß an die gewünschte Form
eines Metallstabs angebracht und dann in ein Lösungsmittel
getaucht, in welchem das künstliche Blutgefäß quellen kann,
aber nicht gelöst wird, z.B in einen Alkohol (für mindestens
12 Stunden, um ein ausreichendes Quellen zu bewirken).
Anschließend wird das künstliche Blutgefäß in ein
Lösungsmittel getaucht, welches mit dem vorigen Lösungsmittel
kompatibel ist, aber das künstliche Blutgefäß nicht lösen
kann, bevorzugt in Wasser, um das vorige Lösungsmittel zu
entfernen, gefolgt vom Trocknen. Das so behandelte
künstliche Blutgefäß kann leicht an die gewünschte Stelle ohne
Anwendung eines weiteren Biegungsarbeitsgangs implantiert
werden und es kann seine Form für eine lange Zeit
beibehalten, ohne daß man ein Zusammenfallen nach der Implantation in
einen lebenden Körper befürchten muß. Auch bei dem
künstlichen Blutgefäß A, welches nicht einer Faltenbalg bildenden
Behandlung unterworfen wurde, liegt keine Gefahr des
Einknickens in einem lebenden Körper vor, wenn es einer
Biegungsbehandlung unterworfen wurde.
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Da die Schicht (A) des vorliegenden künstlichen
Blutgefäßes eine Struktur von geschlossenen Zellen aufweist,
besitzt es eine Porosität (Menge des auslaufenden
Wassers/cm².Min. bei 16,0 kPa (120 mm Hg)) von praktisch Null. Der
Prozentgehalt an Hohlraum der gesamten Gefäßwand beträgt 10
bis 80%, bevorzugt 20 bis 60%. Wenn der Prozentgehalt an
Hohlraum größer ist als 80%, ist es wahrscheinlich, daß die
Poren durch die Kriechdehnung, induziert durch die Pulsation
über eine lange Zeit, ausgedehnt werden oder zerreißen;
während, wenn er kleiner ist als 10%, das künstliche
Blutgefäß ein schlechtes Vernähungsverhalten, insbesondere
ein schlechtes Punktionsverhalten aufweisen wird.
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Das vorliegende künstliche Blutgefäß besitzt eine
Komplianz, berechnet aus der nachfolgenden Gleichung, von 0,3
oder weniger, bevorzugt von 0,1 oder weniger. Wenn die
Komplianz größer ist als 0,3, unterliegt das künstliche
Blutgefäß leicht in ungünstiger Weise dem Einfluß einer
Kriechdehnung, die durch die über eine lange Zeit wiederholte
Pulsation induziert wird.
-
Komplianz = (V&sub1;&sub5;&sub0; - V&sub5;&sub0;)/V&sub5;&sub0;
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V&sub1;&sub5;&sub0;: Volumen des Lumens des künstlichen
Blutgefäßes, wenn ein Innendruck von 150 mm Hg
angewandt wird.
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V&sub5;&sub0;: Volumen des Lumens des künstlichen
Blutgefäßes, wenn ein Innendruck von 50 mm Hg
angewandt wird.
[Kurze Beschreibung der Zeichnungen]
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Die Figur 1 zeigt schematisch den Querschnitt des
künstlichen Blutgefäßes A, hergestellt gemäß Beispiel 1 der
vorliegenden Erfindung.
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Die Figur 2 zeigt schematisch den Querschnitt des
künstlichen Blutgefäßes B, hergestellt gemäß Beispiel 3
der vorliegenden Erfindung.
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A .. Schicht (A) B .. Schicht (B) C .. Schicht (C)
1 .. Kurzfaser 2 .. geschlossene Zelle 3 .. offene Zelle
4 .. Schicht des vernetzten Polymers
5 .. Gestrickter Stoff
[Beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung]
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Beispiele zur Herstellung des künstlichen
Blutgefäßes gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend
beschrieben.
(Beispiel 1)
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(1) Ein Polytetramethylethylenglycol mit
Hydroxylgruppen an beiden Enden und einem Molekulargewicht von 1.500
wurde mit 4,4'-Diphenylmethanisocyanat zur Reaktion gebracht,
um ein Vorpolymer mit endständigen Isocyanatgruppen an beiden
Enden zu erhalten. Anschließend wurde das Vorpolymer mit
Butandiol zur Reaktion gebracht, um ein Polyurethan zu
erhalten (mittleres Molekulargewicht: 1,2 x 10&sup4;). Das so
erhaltene Polyurethan wurde gereinigt, indem es insgesamt
dreimal in einer Lösungsmittelmischung eines Tetrahydrofuran-
Ethanol-Systems umgefällt wurde. Das gereinigte Polyurethan
wurde in einer Lisungsmittelmischung von Dimethylacetamid
(60%) und Tetrahydrofuran(40%) gelöst, um eine Lösung mit
einer Polyurethankonzentration von 17 Gew.% herzustellen.
-
(2) In die in der Stufe (1) hergestellte
Polyurethanlösung, die mit konstanter Geschwindigkeit durch eine
Blende mit einem inneren Durchmesser von 7 mm extrudiert
wurde, wurde ein mit Chrom plattierter Spritzdorn aus
rostfreiem Stahl mit einem äußeren Durchmesser von 5,5 mm und
einer Oberflächenrauhtiefe von 0,3 µm koaxial mit der Blende
eingesetzt, um so die Polyurethanlösung über den gesamten
Umfang des Spritzdorns mit einer gleichmäßigen Dicke
aufzutragen. Der so behandelte Spritzdorn wurde sofort in
Wasser von 25ºC eingeführt, um das Polyurethan, das darauf
aufgetragen worden war, schnell von der äußeren Oberfläche
her zu verfestigen, und eine Zeit lang darin gehalten, um das
Lösungsmittel daraus zu entfernen. Nachdem der Spritzdorn aus
dem Wasser herausgezogen wurde, wurde das verfestigte
Polyurethan von ihm abgezogen, gewaschen und in einem Windofen
bei 30ºC (6 Stunden lang) getrocknet, um einen Schlauch-I mit
einem inneren Durchmesser von 5,3 mm und einem äußeren
Durchmesser von 6,8 mm zu erhalten.
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(3) Nachdem die innere und äußere Oberflächen des
Schlauchs-I mit der Polyurethanlösung beschichtet worden war,
wurde die überschüssige Lösung entfernt und die Mischung
einer wasserlöslichen Stärke (Teilchengröße: 20 bis 100 µm)
mit einer Polyesterkurzfaser mit einer Länge von 0,5 mm wurde
mittels Sprayen unter Verwendung eines Trägergases
aufgetragen und anschließend eine Minute stehen gelassen. Der
so behandelte Schlauch-I wurde in Wasser eingetaucht, um eine
Verfestigung des darauf auf getragenen Polyurethans und auch
eine Entfernung des Lösungsmittels zu bewirken. Anschließend
wurde der so behandelte Schlauch-I 3 Stunden in Wasser von
60ºC getaucht, um die Stärke zu lösen und zu entfernen, mit
Wasser gewaschen und dann in einem Windofen, der auf etwa
30ºC erhitzt war, getrocknet, um einen Schlauch-II zu
erhalten, der aus neuen Schichten [Schichten (B) und (C)],
die beide an den inneren und äußeren Oberflächen des
Schlauchs-I gebildete offene Zellen enthielten, und einer
Schicht (Schicht A), die geschlossene Zellen enthielt,
anliegend an die Schichten (B) und (C).
-
(4) Der Schlauch-II wurde unter vermindertem Druck
in eine wäßrige Gelatinelösung von 1 Gew.% getaucht, um so
den Schlauch mit der wäßrigen Lösung zu imprägnieren, und
schnell auf 5ºC gekühlt, um die Gelierung der imprägnierten
Gelatine zu bewirken. Anschließend wurde der so behandelte
Schlauch-II 10 Minuten in eine wäßrige Glutaraldehydlösung
von 15 Gew.% getaucht, um die Vernetzung der Gelatine zu
bewirken. Der so behandelte Schlauch-II wurde in einen
Alkohol getaucht, um daraus den überschüssigen Glutaraldehyd
zu entfernen, und dann in Wasser, um den Alkohol durch
Austausch mit Wasser zu entfernen. Der Schlauch-II wurde
schließlich in einem Windofen von 30ºC 3 Stunden getrocknet,
um ein künstliches Blutgefäß (innerer Durchmesser: 5,0 mm,
äußerer Durchmesser: 6,5 mm) zu erhalten, wobei die
Oberflächen der Schichten (B) und (C) und die Wandoberflächen der
offenen Zellen mit einem dünnen Film von vernetzter Gelatine
beschichtet waren. Anschließend wurde das künstliche
Blutgefäß an einen U-förmigen Metallstab angebracht und in
einen Alkohol getaucht (24 Stunden), und nachdem der Alkohol
durch Wasser ersetzt worden war, wurde es getrocknet (um ein
gebogenes künstliches Blutgefiß zu erhalten).
-
Der Querschnitt des so erhaltenen künstlichen
Blutgefäßes (künstliches Blutgefäß A) wird in der Figur 1
schematisch gezeigt.
-
Die Schichten (B) und (C) dieses künstlichen
Blutgefäßes hatten beide eine Dicke von 150 µm, worin eine
Polyesterkurzfaser regellos mit kleinen Zellen verteilt war
(mittlerer Durchmesser: 15 bis 70 µm; Prozentgehalt an
Hohlraum: 96 bis 98%), die sich gegen jede Oberfläche der
Gefäßwand öffnen; und worin jede Zelle durch Polyurethan in
Form von Fasern oder dünnen Folien getrennt war. Die
Beobachtung des Querschnitts dieses künstlichen Blutgefäßes
ließ erkennen, daß die Zellen miteinander durch Poren mit
einem Durchmesser von 3 µm verbunden sind und daß die offenen
Zellen, die in der Stufe (3) gebildet wurden, und die diese
Zellen verbindenden Poren als solche beibehalten sind, selbst
wenn sie mit der vernetzten Gelatine beschichtet werden. Es
ließ sich auch erkennen, daß die inneren und äußeren
Schichten
an jeder Stelle die gleiche Struktur aufweisen, und daß
eine Schicht (A), welche eine Dicke von 300 µm aufweist und
eine Vielfalt von unabhängigen sphärischen geschlossenen
Zellen mit einem Durchmesser von etwa 10 bis 100 µm enthält,
zwischen den Schichten (B) und (C), von diesen abgegrenzt,
vorhanden ist.
-
Wenn das Lumen des künstlichen Blutgefäßes mit
Rinderblut gefüllt wurde und ein innerer Druck 40 kPa (300 mm
Hg) 48 Stunden darauf ausgeübt wurde, wurde keine Permeation
von Serum durch die Gefäßwand beobachtet. Das für den obigen
Test verwendete künstliche Blutgefäß wurde mit
physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und mit Glutaraldehyd fixiert.
Wenn das so behandelte Gefäß als Probe benutzt wurde und sein
Querschnitt unter Verwendung eines metallographischen
Mikroskops einer Beobachtung unterzogen wurde, ließ sich erkennen,
daß kein Blut in die geschlossenen Zellen, die in der Schicht
(A) vorhanden sind, eingedrungen ist und somit die Gefäßwand
des vorliegenden künstlichen Blutgefäßes blutundurchlässig
ist.
-
Das so erhaltene künstliche Blutgefäß mit einer
Länge von 10 cm wurde subcutan als Bypass einem erwachsenen
Bastardhund zwischen eine Arteria carotis und eine Vena
jugularis implantiert. Nach 2 Wochen wurde ein Teil des
anastomosierten Teils des künstlichen Blutgefäßes an der
Seite der Arterie reseziert. Wenn der Zustand des resezierten
Stücks des künstlichen Blutgefäßes beobachtet wurde, ließ es
erkennen, daß die vernetzte Gelatine, mit der die Schichten
(B) und (C) beschichtet waren, vorhanden war, ohne zersetzt
worden zu sein. Wenn nach drei Wochen das künstliche
Blutgefäß von außen mit einer Injektionsnadel No. 18G durchstochen
wurde, penetrierte die Nadel glatt die Gefäßwand Wenn die
Nadel 4 Stunden so gelassen und dann herausgezogen wurde,
hörte die Blutung nach etwa 10 Sekunden völlig auf, und somit
wurde identifiziert, daß das vorliegende künstliche Blutgefäß
ein hervorragendes hämostatisches Verhalten aufweist. Wenn
danach eine fünfmalige Punktion pro Tag bei dem gleichen
künstlichen Blutgefäß 6 Monate lang wiederholt wurde, zeigte
das vorliegende künstliche Blutgefäß ein hervorragendes
Verhalten hinsichtlich des Blutzutritts für die Hämodialyse,
frei von Hämatomen und Seromen. Wenn das künstliche Blutgefäß
nach 10 Monaten reseziert wurde, um seinen Zustand zu
beobachten, wurde gefunden, daß das Bindegewebe, das sich auf
der äußeren Oberfläche gebildet hatte, fest an dieses
künstliche Blutgefäß gebunden war, während die innere
Oberfläche frei von Pannus oder Thrombus war. Es ließ sich
auch erkennen, daß die Intima, insbesondere an dem
anastomosierten Teil dieses künstlichen Blutgefäßes, in eine
Tiefe von etwa 120 µm von der Oberfläche der Schicht (B)
eingedrungen und stark an das künstliche Blutgefäß gebunden
war. Es wurde ferner beobachtet, daß kein Knicken auftrat.
Obwohl ein Zerreißen in diesem künstlichen Blutgefäß
beobachtet wurde, das durch die Punktionslöcher, die
untereinander an der Stelle, die der lokalisierten Punktion
ausgesetzt waren, verbunden waren, hervorgerufen wurde, war
indessen der Grad des Zerreissens nicht so schwer, als daß er
komplizierende Krankheiten, z.B. die Bildung von Hämatomen,
verursachen könnte.
(Beispiel 2)
-
Ein künstliches Blutgefäß mit einem inneren
Durchmesser von 3,5 mm und einem äußeren Durchmesser von 5 mm
wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 hergestellt,
mit der Ausnahme, der Spritzdorn aus rostfreiem Stahl, der in
der Stufe (2) des Beispiels 1 verwendet wurde, durch einen
mit kleinerem Durchmesser ersetzt wurde und daß keine
Biegungsbehandlung angewendet wurde. Das so erhaltene
künstliche Blutgefäß mit einer Länge von 10 cm wurde in die
Arteria iliaca eines erwachsenen Bastardhundes implantiert.
Das künstliche Blutgefäß wurde leicht ohne Blutung durch die
Nadellöcher vernäht. Das implantierte Stück des künstlichen
Blutgefäßes zeigte selbst nach 16 Monaten eine gute
Durchgängigkeit. Nach 18 Monaten wurde das implantierte Stück
des künstlichen Blutgefäßes reseziert, um seinen Zustand zu
beobachten, und es ließ erkennen, daß die Oberfläche der
Schicht (C) mit Bindegewebe von einer Dicke von etwa 0,2 mm
bedeckt war. Es wurde eine so feste Adhäsion erreicht, daß es
nicht vollständig abgelöst werden konnte. Es ließ sich
erkennen, daß die innere Oberfläche des anastomosierten Teils
glatt mit dem lebenden Blutgefäß verbunden war, daß eine
dünne Intima mit einer Dicke von 0,1 bis 2 mm die gesamte
Oberfläche der Schicht (B) bedeckte und daß das Intimagewebe
auch in eine Tiefe von etwa 150 µm von der Oberfläche der
Schicht (B) eindrang, um so fest an das künstliche Blutgefäß
gebunden zu sein. Das künstliche Blutgefäß, das gemäß dem
vorliegenden Verfahren hergestellt wurde, zeigte ein
hervorragendes Verhalten als ein künstliches Blutgefäß mit
einem kleinen Durchmesser, um an einer solchen Stelle
implantiert zu werden, wo es nicht einer häufigen Punktion
ausgesetzt ist.
(Beispiel 3)
-
(1) Auf einen mit Chrom plattierten Spritzdorn aus
rostfreiem Stahl mit einem äußeren Durchmesser von 5,5 mm
wurde ein gestrickter Polyesterschlauch (bestehend aus 50 D
Multifil) mit einer Dicke von 0,2 mm und einem inneren
Durchmesser, der im wesentlichen der gleiche war wie der
äußere Durchmesser des Spritzdorns, aufgetragen und der
Spritzdorn wurde bei Raumtemperatur in eine Lösung des
gereinigtem Polyurethans, das in der Stufe (1) des Beispiels
(1) erhalten worden war, in Tetrahydrofuran getaucht (20
Sekunden), um die Fasern, aus denen der Schlauch bestand, mit
der Lösung zu impragnleren und um so die in ihm vorhandenen
Lücken zu füllen, und auch um den inneren Umfang des
Schlauchs zu beschichten, um eine gleichförmigen Dicke der
Lösungsschicht zu bilden. Der so behandelte Schlauch wurde in
einem Windofen von 20ºC getrocknet (3 Stunden), um einen
Schlauch-III (Primärschicht (A)) zu liefern.
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(2) Der Spritzdorn mit dem darauf angebrachten
Schlauch-III wurde in eine Lösung des gereinigten
Polyurethans, gelöst in Dimethylacetamid (Polyurethankonzentration:
20 Gew.%) getaucht (20 Sekunden), um so die Polyurethanlösung
auf den Umfang der Primärschicht (A) aufzutragen, um eine
gleichförmige Dicke der Lösungsschicht, (das heißt eine
zusätzliche Schicht) zu bilden. Der resultierende Schlauch
wurde sofort in Wasser von 35ºC eingetragen, um eine
Verfestigung des darauf aufgetragenen Polyurethans schnell von der
äußeren Oberfläche her zu bewirken, und darin eine Zeit lang
belassen, um das Lösungsmittel zu entfernen. Anschließend
wurde der Spritzdorn aus dem Wasser herausgezogen und in
einem Windofen bei 35ºC über 3 Stunden getrocknet. Der obige
Arbeitsgang wurde wiederholt, bis eine gewünschte Dicke der
zusätzlichen Schicht erreicht war, und der Schlauch wurde
schließlich von dem Spritzdorn abgezogen, um einen Schlauch
IV (Pseudoschicht (A))(innerer Durchmesser: 5,3 mm, äußerer
Durchmesser: 6,8 mm.) zu erhalten, der aus dem Schlauch-III
mit einer zusätzlichen Schicht, die auf dessen äußerer
Oberfläche gebildet wurde, bestand.
-
(3) Nachdem der Schlauch-IV wieder auf dem
Spritzdorn angebracht war, wurde ein Teflon -Faden
spiralförmig um den Umfang des Schlauchs-IV gewunden und in einen
Alkohol (3 Stunden) getaucht. Der Spritzdorn wurde aus dem
Alkohol herausgezogen und der Schlauch-IV wurde in der
Längsrichtung zusammengepreßt, um eine faltige Form zu
ergeben (der resultierende Schlauch wird als Schlauch-V
bezeichnet). Anschließend wird der Schlauch-V wieder in den
Alkohol eingetaucht, um ein ausreichendes Quellen zu
bewirken, und dann in warmes Wasser getaucht, um den Alkohol
durch Austausch mit Wasser zu entfernen. Der herumgewundene
Faden wurde entfernt und dann wurde der Schlauch-V in der
Längsrichtung gestreckt, so daß der Abstand der Faltenbälge
mit dem des herumgewundenen Fadens übereinstimmen kann,
gefolgt vom Trocknen in einem Windofen von 35ºC über 3
Stunden. Der Spritzdorn wurde schließlich von dem so
behandelten Schlauch, der einen vorbestimmten Abstand der
Falten aufwies, abgezogen (Schlauch-VI oder Pseudoschlauch
(A) mit einer faltigen Form).
-
(4) Der Schlauch-VI wurde mit der Polyurethanlösung,
die in der Stufe (2) verwendet wurde, auf seiner inneren und
äußeren Oberflächen mit der in der Längsrichtung gestreckten
Faltung beschichtet (mit dem Abstand der gestreckten Falte),
wobei die wesentliche Menge der hier aufgetragenen
Polyurethanlösung schließlich die Schichten (B) und (C) bildet
(dieser Arbeitsgang löst teilweise die Oberfläche der
Pseudoschicht (A)). Ein wasserlösliches Stärkepulver
(Teilchengröße: 5 bis 150 µm) wurde auf der beschichteten
Oberfläche durch Aufsprühen unter Verwendung eines Trägergases
aufgetragen, anschließend wurde eine Minute stehen gelassen.
Der resultierende Schlauch wurde in Wasser getaucht, um die
Verfestigung des Polyurethans zu bewirken (wobei die
teilweise gelöste Oberfläche der Pseudoschicht (A) bei diesem
Arbeitsgang auch verfestigt werden kann und schließlich die
Pseudoschicht (A) in die Schicht (A) umgewandelt wird),
anschließend wurde 5 Stunden in Wasser von 60ºC getaucht, um
das Stärkepulver aufzulösen und zu entfernen, und dann in
einem Windofen von 35ºC über 3 Stunden getrocknet, um die
Schichten (B) und (C) zu bilden, welche über die gesamten
Schichten offene Zellen enthalten und an die inneren und
äußeren Oberflächen der Schicht(A) anliegen (der erhaltene
Schlauch wird als Schlauch-VII bezeichnet).
-
(5) Der Schlauch-VII wurde unter vermindertem Druck
in eine wäßrige Gelatinelösung von 1 Gew.% mit der Faltung,
die in Längsrichtung gestreckt worden war, eingetaucht (mit
dem Abstand der gestreckten Falten). Nachdem der Schlauch mit
der wäßrigen Lösung impragnlert worden war, wurde er rasch
auf 5ºC gekühlt, um die Gelierung der imprägnierten Gelatine
zu bewirken, und anschließend in eine wäßrige
Glutaraldehydlösung von 15 Gew.% 10 Minuten eingetaucht, um die Vernetzung
der Gelatine zu bewirken. Der so behandelte Schlauch wurde in
einen Alkohol getaucht, um den überschüssigen Glutaraldehyd
vollständig zu entfernen, und dann in Wasser, um den Alkohol
durch Austausch mit Wasser zu entfernen, anschließend wurde
schließlich 3 Stunden in einem Windofen von 35ºC getrocknet,
der Abstand der Falten eingestellt, so daß er mit dem Abstand
übereinstimmt, der in der Stufe (3) erreicht worden war, um
ein künstliches Blutgefäß zu ergeben (innerer Durchmesser:
5,0 mm, äußerer Durchmesser: 6,5 mm), wobei die Oberflchen
der Schichten (B) und (C), und die Wandoberflä-chen der
offenen Zellen mit einem dünnen Film von vernetzter Gelatine
beschichtet sind.
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Der Querschnitt des so erhaltenen künstlichen
Blutgefäßes (künstliches Blutgefäß B) wird schematisch in der
Figur 2 gezeigt.
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Das so erhaltene künstliche Blutgefäß mit einer
Länge von 10 cm wurde subkutan als Bypass zwischen eine
Arteria carotis und eine Vena jugularis einem erwachsenen
Bastardhund implantiert. Wenn nach 2 Wochen eine
Injektionsnadel No. 18G das künstliche Blutgefäß von außen durchbohrte,
penetrierte die Nadel glatt die Gefäßwand. Wenn die Nadel, so
wie sie war, 4 Stunden stehen gelassen und dann herausgezogen
wurde, hörte die Blutung nach 10 Sekunden vollständig auf,
wodurch ein hervorragendes hämostatisches Verhalten gezeigt
wurde. Wenn danach eine fünfmalige Punktion pro Tag bei dem
gleichen künstlichen Blutgefäß 6 Monate lang wiederholt
wurde, zeigte das vorliegende künstliche Blutgefäß ein
hervorragendes Verhalten hinsichtlich des Blutzutritts für
die Hämodialyse, frei von Hämatomen und Seromen. Wenn das
künstliche Blutgefäß nach 10 Monaten reseziert wurde, um
seinen Zustand zu beobachten, wurde gefunden, daß das
Bindegewebe, das sich auf der äußeren Oberfläche gebildet
hatte, fest an dieses künstliche Blutgefäß gebunden war. Die
innere Oberfläche des künstliche Blutgefäßes war glatt mit
dem lebenden Blutgefäß ohne bemerkenswerte Bildung von Pannus
verbunden. Ferner wurden bei dem vorliegenden künstlichen
Blutgefäß weder ein Knicken noch eine Bildung von
Pseudoaneurysmen beobachtet.
(Vergleichsbeispiel)
-
Ein künstliches Blutgefäß wurde in der gleichen
Weise wie im Beispiel 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß
das verstärkende Material in die Schicht, die der Schicht (A)
entspricht, nicht eingearbeitet wurde, daß weder die
faltenbildende Behandlung noch die Biegebehandlung durchgeführt
wurde, und daß die Schichten, die den Schichten (B) und (C)
entsprechen, und die Wandoberflächen der offenen Zellen nicht
mit vernetzter Gelatine beschichtet wurden.
-
Das so erhaltene geradlinige künstliche Blutgefäß
mit einer Länge von 10 cm wurde subkutan mit einer U-Form als
Bypass einem erwachsenen Bastardhund zwischen eine Arteria
carotis und eine Vena jugularis implantiert. Wenn nach 3
Wochen eine fünfmalige Punktion pro Tag bei dem gleichen
künstlichen Blutgefäß 6 Monate lang wiederholt wurde, war
nach 3 Wochen das vorliegende künstliche Blutgefäß frei von
Hämatomen und Seromen. Wenn jedoch das künstliche Blutgefäß
mittels Angiographie untersucht wurde, wurde im
anastomosierten Teil eine Vasokonstriktion beobachtet und das
künstliche Blutgefäß war nach weiteren 2 Monaten
verschlossen. Wenn das künstliche Blutgefäß reseziert wurde,
um seinen Zustand zu beobachten, wurde gefunden, daß das
Bindegewebe, welches an der äußeren Oberfläche gebildet
wurde, dieses künstliche Blutgefäß mit keinem abgelösten Teil
umgab. Wenn jedoch an dem Bindegewebe mit den Fingern gezogen
wurde, löste es sich teilweise ab.
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Ferner wurde an der inneren Oberfläche um den
anastomosierten Teil des künstlichen Blutgefäßes herum eine
Hyperplasie, wobei sich der periphere Teil des Gewebes
ablöste, und eine Verstopfung des künstlichen Blutgefäßes mit
Thromben beobachtet. Ferner wurde kein Eindringen oder
Wachstum des Intimagewebes in den inneren Teil der Schicht,
entsprechend der Schicht (B), beobachtet.
-
Indessen wurden einige zerrissene Teile gefunden,
die durch die Verbindung der Punktionslöcher an der Stelle,
die einer lokalisierten Punktion unterworfen war, gebildet
wurden, und ferner hatte das implantierte künstliche
Blutgefäß, das eine U-Form aufwies, einen flachen Querschnitt im
mittleren Längsteil. Das künstliche Blutgefäß war jedoch in
diesem Teil nicht so vollständig zusammengefallen, daß sein
Lumen verschlossen wurde.
(Industrielle Anwendungsmglichkeit)
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Das künstliche Blutgefäß gemäß der vorliegenden
Erfindung weist folgende charakteristische Eigenschaften auf.
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(1) Da die gesamte Gefäßwand eine Struktur hat, die
eine Vielfalt von Zellen aufweist, wird an der
abgeschnittenen Endfläche eine kleine Kontaktfläche mit einem lebenden
Blutgefäß zur Verfügung gestellt, so daß die Heilung des
lebenden Blutgefäßes beschleunigt werden kann und der Reiz
reduziert wird, der dürch die Abwehrreaktion gegen einen
fremden Körper erzeugt wird. Überdies zeigt das künstliche
Blutgefäß ein verbessertes Vernähungsverhalten mit einer
chirurgischen Nadel.
-
(2) Mindestens die Schicht, die in einen direkten
Kontakt mit Blut kommt , besitzt eine Struktur
mit einer Vielfalt von offenen Zellen über die ganze Schicht
hinweg, und die Oberfläche der Schicht (B) und die
Wandoberflächen der offenen Zellen sind mit einem dünnen Film eines
vernetzten Polymers biologischen Ursprungs beschichtet, so
daß das vorliegende künstliche Blutgefäß eine verbesserte
Adhäsion an ein lebendes Gewebe zeigen kann, um eine feste
Bindung zwischen ihnen zu bilden. Ferner kann eine
Granulation der abgeschnittenen Endflächen oder eine Hyperplasie an
der inneren Oberfläche des künstlichen Blutgefäßes verhindert
werden, so daß das vorliegende künstliche Blutgefäß in einem
lebenden Körper stabil bleiben kann, mit einer verbesserten
Durchgängigkeit über einen langen Zeitraum.
-
(3) Da die Schicht (A) eine Struktur mit einer
Vielfalt von geschlossenen Zellen ohne Kommunizierbarkeit
durch die Dicke der Gefäßwand aufweisen, gibt es kein
Auslaufen von Plasma oder Blut durch die Gefäßwand, was zu
einer verringerten Blutung nach der Punktion führt. Ferner
besitzt das vorliegende künstliche Blutgefäß flexible
Gefäßwände und kann somit ein verbessertes
Vernähungsverhalten mit einer chirurgischen Nadel zeigen.
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(4) Das synthetische Kurzfaserharz, das mindestens
über die Schicht (B) verteilt ist, verbessert wirkungsvoll
die Festigkeit des vorliegenden künstlichen Blutgefäßes,
insbesondere die Festigkeit der Struktur mit offenen Zellen
der Schicht (B), wobei es sich an der Bindung mit dem
Intimagewebe beteiligt.
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(5) Da insbesondere das künstliche Blutgefäß B in
der Schicht (A) ein verstärkendes Material eingearbeitet
enthält, kann es hervorragende die Form beibehaltende
Eigenschaften und eine Haltbarkeit bei Pulsation und
wiederholter Punktion und auch eine große mechanische
Festigkeit aufweisen. Wenn das künstliche Blutgefäß an einer
Stelle für die Hämodialyse über einen langen Zeitraum
verwendet wird, kann dementsprechend nicht nur das Auftreten
von Nebenwirkungen, wie die Bildung von Seromen, Hämatomen
oder Aneurysmen, verhindert werden, sondern es kann auch
leicht ermöglicht werden, daß es eine faltige Form hat und
seine Form beibehält.
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(6) Wenn das vorliegende künstliche Blutgefäß einer
faltenbildenden oder biegenden Behandlung unterworfen wurde,
zeigt es hervorragende Antiknick-Eigenschaften.