DE69120715T2 - 21-Substituierte Pregnan-Derivate - Google Patents

21-Substituierte Pregnan-Derivate

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DE69120715T2
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Kimihiko Hori
Tomoki Morioka
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    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroidverbindungen.
  • Steroidverbindungen sind äußerst wichtige Arzneistoffe, die für die Behandlung und Heilung von Hauterkrankungen und allergischen Erkrankungen, wie bronchialem Asthma und Rheumatismus usw., wesentlich sind. Sie sind auf alle allergischen und entzündlichen Erkrankungen in breitem Maß anwendbar, einschließlich beispielsweise Kontaktdermatitis, konstitutionellem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, münzenförmigem Ekzem, Neurodermitis circumscripta, Hausfrauenekzem, Prurigo, Arzneimittelekzem, Toxiderntie, Psoriasis, Pustolosis palmaris et plantaris, Lichen planus, Lichen nitidus, Stachelflechte, Pityriasis rosea Gibert, Erythemgruppe, Hautrötung, scheibenartiger Schmetterlingsflechte, Blasenausschlag, Pemphigusartige, Duhring dermatitis herpetiformis, Alopecia areata, Vitiligo vulgaris, Sarcoidosis, Keloid, Narbenvergrößerung, Adrenalinmangel, Rheumatismus, Bronchialasthma, Ulcerus intestinalis, allergischem Schnupfen, Konjunktivitis und dergleichen.
  • Viele der Patienten, an die diese Steroidverbindungen zu verabreichen sind, leiden unter hartnäckiger Entzündung, allergischen Erkrankungen oder Rheumatismus, welche Behandlung auf großflächigen und unterschiedlichen Körperteilen, die sich über einen langen Zeitraum erstreckt, erfordern. Trotz ärztlicher Bemühungen bei der Bestimmung und Anweisung der Verabreichungsweise für die Steroidarzneimittel, beispielsweise als Einkapselungen, dumit Nebenwirkungen des Arzneistoffes verhindert werden, bleibt das Problem der Nebenwirkungen noch zu lösen. Solche Nebenwirkungen schließen beispielsweise lokalisierte Nebenwirkungen, z.B. dermale Atrophie, Steroidakne, Steroidrosacea, Depigmentation usw., sowie in der inneren Medizin jene systemische Nebenwirkungen, die sich über den gesamten Körper des Patienten erstrecken, z.B. Zeichen von Cushing-Krankheit, Kleinkinderunterentwicklung, infektiöse Erkrankungen, Osteoporose usw., ein.
  • Steroidderivate mit einem Rest einer Aminosäure in 21-Stellung sind aus EP-A-254 655 und FR-A- 2 077 750 bekannt.
  • Mit Acylthiogruppen von Thiocarbonsäure substituierte Steroidverbindungen verringern bekanntlich die Gefahr von Nebenwirkungen (Japanische Patentanmeldung Offenlegungsschrift (Kokai) Nrn. 7939911980, 26899/1983, 48999/1985, 36273/1976 usw.). Aufgrund ihrer ziemlich schwachen pharmakologischen Aktivität und unzureichenden Wirkung bei der Verminderung von Nebenwirkungen sind diese Verbindungen jedoch nicht immer befriedigend.
  • Die Entwicklung einer Steroidverbindung mit pharmakologischer Aktivität, stark genug für eine schnelle Heilung hartnäckiger Entzündung, allergischer Erkrankungen oder Rheumatismus ohne Nebenwirkungen, ist daher erwünscht.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Im Hinblick auf diese Situation haben die Autoren der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Untersuchungen unternommen und gefunden, daß eine Steroidverbindung der nachstehenden Formel (I), worin die 21-Stellung der Steroidstruktur durch eine Acylthio- oder Amidgruppe, abgeleitet von N-Acylaminosäure, substituiert ist, ausgezeichnete pharmakologische Wirkung gegen Entzündung, allergische Erkrankungen oder Rheumatismus und dergleichen ohne auch die kleinsten Nebenwirkungen zeigt. Diese Erkenntnis führte zum Abschluß der vorliegenden Erfindung.
  • Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine 21-substituierte Steroidverbindung der Formel (I) bereitzustellen,
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Phenylgruppe darstellt, R² eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt, oder R² und R³ zusammen eine Niederalkylidendioxygruppe bilden können, X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und einzeln ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wiedergeben, Y¹ und Y² gleich oder verschieden sein können und einzeln eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom wiedergeben, Z ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe darstellt, die Wellenlinie bedeutet, daß die Konfiguration von R³ entweder α oder β sein kann, und die gepunktete Linie zwischen Stellung 1 und 2 bedeutet, daß die Bindung eine Doppelbindung sein kann.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Heilen von Entzündungen (insbesondere äußere Anwendung), allergischen Erkrankungen (beispielsweise bronchialem Asthma, allergischem Schnupfen usw.) oder Rheumatismus oder fur Augentropfen, umfassend eine wirksame Menge der vorstehenden Steroidverbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereitzustellen.
  • Andere und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Figuren 1 und 2 sind aus dem Versuch unter Einsatz von Meerschweinchen erhaltene Diagramme, die die Inhibitorwirkung für Infiltration von Eosinophilen zeigen, welche einen Indikator der antiallergischen Aktivitäten der Steroidverbindung der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • Figur 3 ist ein aus dem Versuch unter Einsatz von Meerschweinchen erhaltenes Diagramm, die die Inhibierungswirkung für Interleukin-1-Erzeugung zeigt, welche einen Indikator für die Antirheumatismusaktivitäten der erfindungsgemäßen Steroidverbindung, darstellt.
    • Beschreibung der Erfindung im einzelnen und bevorzugte Ausfüshrungsformen
  • Beispiele von Niederalkylgruppen, die durch R¹ und R² in Formel (I) wiedergegeben werden, schließen lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl- oder Amylgruppen, ein. Eine Niederalkoxygruppe, die durch R¹ wiedergegeben wird, kann eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, 2-Propyloxy-, n-Butyloxy-, t-Butyloxy- oder Pentyloxygruppe sein. Als Beispiel einer Acyloxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die durch R² wiedergegeben wird, werden beispielsweise Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butanoyloxy-, Pentanoyloxy- und Hexanoyloxygruppen angegeben. Die Isopropylidendioxygruppe, 3-Pentylidendioxygruppe und dergleichen können die Niederalkylidendioxygruppen sein, die gemeinsam von R² und R³ gebildet werden. Chlor, Fluor, Brom und Jod sind typische Beispiele für das durch X¹ und X² wiedergegebene Halogenatom.
  • 21-substituierte Steroidverbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können beispielsweise durch Umsetzen des 21-Mercapto-(oder Amino)-Steroids der Formel (II) und einer N-Acylaminosäure der Formel (III) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden
  • worin R¹, R², R³, X¹, X², Y¹, Y² und Z die gleichen Bedeutungen wie vorstehend für Formel (I) definiert aufweisen.
  • Das 21-Mercapto-Steroid der Formel (II) kann durch ein bekanntes Verfahren, beispielsweise das Verfahren, beschrieben in der Japanischen Patentveröffentlichung (Kokoku) Nrn. 40470/1974, 42080/1982, der Japanischen Patentanmeldung Offenlegung (Kokal) Nrn. 215695/1988, 303994/1988 und dergleichen, hergestellt werden.
  • Das 21-Amino-Steroid der Formel (II) kann durch ein bekanntes Verfahren, beispielsweise das Verfahren, beschrieben in US-A-3 020 275, und dergleichen hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zur Herstellung von Verbindung (1) kann unter Verwendung von 1 - 10 Mol N- Acylaminosäure der Formel (III) pro einem Mol des 21-Mercapto-(oder Amino)-Steroids der Formel (II) in Gegenwart von 1 - 10 Mol Kondensationsmittel und gegebenenfalls einem basischen Katalysator in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise 10 bis 50ºC, ausgefuhrt werden.
  • Als Kondensationsmittel kann N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicylohexylcarbodiimid mit N- Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid mit 1-Hydroxybenzotriazol oder dergleichen verwendet werden. Beispiele des basischen Katalysators sind 4-Pyrrodinopyridin, Dimethylaminopyridin, Pyridin, Triethylamin und dergleichen. Ein beliebiges Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Essigsäureethylester, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen, kann verwendet werden, sofern es zur Reaktion inert ist.
  • Die in dieser Weise hergestellten 21-substituierten Steroidverbindungen der Formel (I) können aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und durch ein bekanntes Verfahren, beispielsweise Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen, gereinigt werden.
  • Die so hergestellten 21-substituierten Steroidverbindungen der Formel (I) zeigen ausgezeichnete pharmakologische Wirkung gegen Entzündung, allergische Erkrankungen oder Rheumatismus und dergleichen, ohne geringe Nebenwirkungen, und sind als Wirkstoff für pharmazeutische Zusammensetzungen zur Heilung von Entzündung, allergischen Erkrankungen oder Rheumatismus und für Augentropfen wirksam.
  • Sie werden dem Patienten durch orale Verabreichung, durch intravenöse oder lokale Injektion oder durch äußere Anwendung verabfolgt.
  • Wenn die 21-substituierte Steroidverbindung der Formel (I) als Wirkstoff in einem Mittel zur äußeren Anwendung verwendet wird, wird die Zusammensetzung in verschiedenen Formen zubereitet, beispielsweise flüssigen Zubereitungen, Olzubereitungen, Lotion, Liniment, Öl-Salben-Grundlagen, Emulsions- Salben-Grundlagen, wasserlösliche Salben, Pasten, Pflaster, Umschlag usw.. Pharmakologische und pharmazeutisch verträgliche Grundbestandteile, Lösehilfsstoffe, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Tenside und dergleichen können in diesen Zubereitungen eingesetzt werden.
  • Eine bevorzugte Konzentration der 21-substituierten Steroidverbindung der Formel (I) in dem entzündungshemmenden Mittel zur äußeren Anwendung liegt im Bereich von 0,01-2,0 Gew. % und vorzugsweise 0,1 - 1,0 Gew. %. Das Mittel wird gewöhnlich auf einen Teil der Erkrankung einmal oder mehrere Male täglich angewendet.
  • Obwohl es möglich ist, daß die 21-substituierte Steroidverbindung der Formel (I) als Wirkstoff eines antiallergischen Mittels zur oralen Verabreichung verwendet wird, sind bevorzugtere Formen jene zur nichtoralen Verabreichung, wie Nasentropfen, Inhalationszubereitung und dergleichen. Beliebige pharmakologische und pharmazeutisch verträgliche Grundkomponenten, Lösungsvermittler, Lösehilfsstoffe, Stabilisatoren, Süßungsmittel, Parfums, Tenside und dergleichen können in diese Zubereitungen eingemischt werden. Eine bevorzugte Form der Inhalationszubereitung ist die Sprühform, in der der Wirkstoff in einen Druckbehälter zusammen mit einem Trägergas, wie Flongas oder dergleichen, gefüllt wird. Ein derartiges antiallergisches Mittel wird vorzugsweise einmal oder mehrere Male täglich mit einer bevorzugten Dosis der 21-substituierten Steroidverbindung der Formel (I) pro Tag von 0,1 bis 50 mg verabreicht, obwohl diese Menge in Abhängigkeit von Körpergewicht, Alter, Geschlecht und Art der Verabreichung und dem Symptom des Patienten variieren kann.
  • Zur Behandlung von Rheumatismus ist sowohl orale als auch nichtorale Verabreichung für das Mittel, das die 21-substituierte Steroidverbindung der Formel (I) umfaßt, möglich, jedoch ist die nichtorale Form, insbesondere Injektion, bevorzugt. Bei der Zubereitung derartiger oraler oder nichtoraler antirheumatischer Mittel können zusätzlich zu der 21-substituierten Steroidverbindung der Formel (I), die den Wirkstoff darstellt, eine pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Grundlagenkomponente, Lösungsvermittler, Lösehilfsstoffe, Stabilisatoren, Süßungsmittel, Parfums, Tenside und dergleichen eingemischt werden. Ein derartiges Antirheumamittel wird vorzugsweise ein oder mehrere Male täglich mit einer bevorzugten Dosis der 21-substituierten Steroidverbindung der Formel (I) pro Tag von 1 - 200 mg verabreicht, obwohl diese Menge in Abhängigkeit von Körpergewicht, Alter, Geschlecht, der Art der Verabreichung und dem Symptom des Patienten variieren kann.
  • Flüssige Augentropfen oder eine Augensalbe ist eine geeignete Form der Zubereitung, die die 21-substituierte Steroidverbindung der Formel (I) umfaßt. Sie können durch Einmischen pharmakologisch und pharmazeutisch verträglicher Grundlagenkomponenten, Lösungsvermittler, Lösehilfsstoffe, Stabilisatoren, Süßungsmittel, Parfums, Tensiden und dergleichen hergestellt werden. Ein derartiges Mittel zur Augenbehandlung wird vorzugsweise ein oder mehrere Male täglich gegeben, wobei die bevorzugte Dosierung der 21-substituierten Steroidverbindung der Formel (I) pro Tag 0,1 bis 50 mg beträgt, obwohl diese Menge in Abhängigkeit von Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Art der Verabreichung und dem Symptom des Patienten variieren kann.
  • Weitere Merkmale werden im Verlauf der nachstehenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen, die nur zur Erläuterung der Erfindung angegeben und nicht zu deren Begrenzung vorgesehen sind, ersichtlich.
    • Beispiele Synthesebeispiel 1 9-Fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 1)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Formyl-L-methionin (7,8 g) in trockenem Essigsäureethylester (120 mi) wurden 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-thiol (6,0 g) in trockenem Essigsäureethylester (100 ml) und Dicyclohexylcarbondiimid (18,2 g) in trockenem Essigsäureethylester (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Niederschlags filtriert. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform-Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Aceton-n-Hexan kristallisiert mit einer Ausbeute von 3,66 g der Titelverbindung. NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,86-2,80 (m, 15 H), 0,92 (s, 3 H), 0,99 (d, 3 H, J = 7Hz), 1,49 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 3,94 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,17 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,18 (s, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,22 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,18 (s, 1 H), 8,84 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3384, 2936, 1666, 1622, 1522, 1454, 1392, 1300, 1048, 894, 710
    • Synthesebeispiel 2 9-Fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 1)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Formyl-L-methionin (11,13 g) in trockenem Essigsäureethylester (200 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (9,71 g) in trockenem Essigsäureethylester (100 ml) und Dicyclohexylcarbondiimid (16,43 g) in trockenem Essigsäureethylester (100 ml) jeweils bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-thiol (12,95 g) und Triethylamin (35 ml) in trockenem Essigsäureethylester (600 ml) bei 0ºC über eine Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt. Die Titelverbindung (15,68 g) wurde durch Reinigung des erhaltenen Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
    • Synthesebeispiel 3 9-Chlor-21-[2-(formylamino)4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 2)
  • Die Titelverbindung (0,51 g) wurde aus 9-Chlor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20- dion-21-thiol (0,85 g) und N-Formyl-L-methionin (1,15 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,93 (s, 3 H), 1,01 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,10-2,73 (m, 15 H), 1,61 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 3,94 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,17 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,35 (s, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 5,43 (d, 1 H, J = 4Hz), 5,50 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H, J = 10Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,18 (s, 1 H), 8,82 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3368, 2932, 1662, 1618, 1526, 1392, 1298, 1044, 888, 716
    • Synthesebeispiel 4 9-Fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 3)
  • Zu einer gerührten Lösung von N-Formyl-L-methionin (1,9 g) in trockenem Methylenchlorid (70 ml) wurden 9-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-thiol (1,5 g) in trockenem Methylenchlorid (70 ml) und Dicyclohexylcarbondiimld (4,1 g) in trockenem Methylenchlorid (60 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Titelverbindung (0,28 g) wurde durch Reinigung des erhaltenen Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ; 0,90 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 H), 1,31-2,75 (m, 14 H), 1,44 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,90 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4,16 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4,42 (m, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 6,34 (d, 1 H, J = 10 Hz), 6,67 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,28 (s, 1 H). IR νmax (cm&supmin;¹); 3384, 2940, 1666, 1622, 1444, 1386, 1300, 1060, 989, 542.
    • Synthesebeispiel 5 9-Fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β,17-dihydroxy-16α-methylpregna- 1,4,dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 4)
  • Die Titelverbindung (0,34 g) wurde aus 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20- dion-21-thiol (1,00 g) und N-Formyl-L-methionin (1,30 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,78 (d, 3 H, J = 7 Hz), 0,87 (s, 3 H), 1,02-3,01 (m, 15 H), 1,49 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 3,81 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,16 (s, 1 H), 4,24 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,64 (m, 1 H), 5,24 (s, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,23 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,19 (s, 1 H), 8,83 (d, 1 H, J = 7 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3384, 2932, 1664, 1622, 1524, 1456, 1396, 1300, 1068, 896, 706
    • Synthesebeispiel 6 6,9-Difluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β,17-dihydroxy-16α-methylpregna- 1,4-dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 5)
  • Die Titelverbindung (0,027 g) wurde aus 6,9-Difluor-11β,17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien- 3,20-dion-21-thiol (0,06 g) und N-Formyl-L-methionin (0,175 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,79 (d, 3 H, J = 7 Hz), 0,86 (s, 3 H), 0,93-3,03 (m, 14 H), 1,49 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 3,81 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,16 (s, 1 H), 4,24 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,56-4,72 (m, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 6,29 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,27 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,18 (s, 1 H), 8,83 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3368, 2932, 1668, 1634, 1526, 1456,1392, 1298, 1068, 900, 708
    • Synthesebeispiel 7 9-Fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β-hydroxy-16β-methyl-17-(1-oxopentyloxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 6)
  • Die Titelverbindung (1,03 g) wurde aus 9-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-17-(1-oxopentyloxy)-pregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-thiol (4,80 g) und N-Formyl-L-methionin (6,15 g) in gleicher Weise wie Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ; 0,90-2,73 (m, 18 H), 0,92 (t, 3 H, J = 7 Hz), 0,95 (s, 3 H), 1,33 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,58 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,42 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3,40 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3,87 (s, 1 H), 3,99 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4,41 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 6,35 (dd, 1 H, J = 1,6, 10 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 7 Hz), 8,27 (s, 1 H). IR νmax (cm&supmin;¹); 3370, 2932, 1731, 1668, 1626, 1524, 1455, 1395, 1356, 891, 756.
    • Synthesebeispiel 8 21-[2-(Formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β,17-dihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion (Verbindung Nr.7)
  • Die Titelverbindung (0,38 g) wurde aus 11β,17-Dihydroxypregna-4-en-3,20-dion-21-thiol (1,00 g) und N-Formyl-L-methionin (1,41 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,75 (s, 3 H), 0,86-2,67 (m, 21 H), 1,36 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 3,79 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,24 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,30 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,84 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3422, 2920, 1659, 1521, 1442, 1389, 1271, 1059, 866, 716.
    • Synthesebeispiel 9 9-Fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-11β-hydroxy-16β-methyl-17-(1-oxopropyloxy)pregna-1,4-dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 8)
  • Die Titelverbindung (0,47 g) wurde aus 9-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-7-(1-oxopropyloxy)pregna- 1,4-dien-3,20-dion-21-thiol (0,80 g) und N-Formyl-L-methionin (0,99 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,84 (s, 3 H), 1,02 (t, 3 H, J = 8 Hz), 1,13-2,86 (m, 17 H), 1,23 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,49 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 3,60 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,74 (d, 1 H, J = 17 Hz), 4,22 (br, s, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 6,24 (dd, 1 H, J = 1,5, 10 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,19 (s, 1 H), 8,88 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR Vmax (cm&supmin;¹); 3376, 2940, 1732, 1668, 1624, 1520, 1456, 1396, 1357, 898, 760.
    • Synthesebeispiel 10 21-[2-(Acetylamino)4-methylthio-1-oxobutylthio]-9-fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 9)
  • Die Titelverbindung (0,38 g) wurde aus 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20- dion-21-thiol (0,50 g) und N-Acetyl-L-methionin (0,70 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,85-2,47 (m, 15 H), 0,92 (s, 3 H), 0,99 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,49 (s, 3 H), 1,93 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 3,91 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,14 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,18 (s, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,22 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,59 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3420, 2940, 1720, 1700, 1664, 1622, 1532, 1454, 1300, 1048, 894, 708.
    • Synthesebeispiel 11 21-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-4-methylthio-1-oxobutylthio]-9-fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 10)
  • Die Titelverbindung (1,50 g) wurde aus 1,20 g 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien- 3,20-dion-21-thiol und 2,20 g N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionin in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ; 0,76-2,79 (m, 16 H), 1,06 (s, 3 H), 1,12 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,46 (s, 9 H), 1,55 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 3,05 (s, 1 H), 3,91 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4,03 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4,36 (d, 1 H, J = 9 Hz), 4,51 (m, 1 H), 5,30 (d, 1 H, J = 9 Hz), 6,12 (s, 1 H), 6,33 (dd, 1 H, J = 1,5, 9 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 9 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3454, 2944, 1698, 1668, 1623, 1515, 1455, 1395, 1374, 1299, 1251, 1167, 1098, 1047, 1005, 981, 894, 780.
    • Synthesebeispiel 12 9-Fluor-21-(2-formylamino-1-oxobutylthio)-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 11)
  • Die Titelverbindung (0,28 g) wurde aus 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20- dion-21-thiol (0,05 g) N-Formyl-L-methionin (0,76 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,86 (t, 3 H, J = 6 Hz), 0,93 (s, 3 H), 1,00 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,08 - 2,73 (m, 17 H), 1,50 (s, 3 H), 3,92 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,16 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,18 (br, s, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,21 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,17 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3416, 2952, 1740, 1700, 1666, 1622, 1518, 1456, 1394, 1046, 892.
    • Synthesebeispiel 13 21-[2-(Acetylamino)-3-ethylthio-1-oxopropylthio]-9-fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 12)
  • Die Titelverbindung (0,21 g) wurde aus 9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20- dion-21-thiol (0,5 g) und N-Acetyl-S-ethylcystein (0,70 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,93 (s, 3 H), 1,00 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,08-3,00 (m, 15 H), 1,17 (t, 3 H, J = 7Hz), 1,50 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 3,95 (d, 1 H, J = 18Hz), 4,182 (d, 1 H, J = 18 Hz), 4,185 (br, s, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 6,22 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,28 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,68 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3336, 2932, 1700, 1685, 1628, 1576, 1440, 1312, 1246, 1090, 894, 642
    • Synthesebeispiel 14 17-Acetoxy-9-fluor-21-[2-(formylamino)-4-methylthio]-11β-hydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20- dion (Verbindung Nr. 13)
  • Die Titelverbindung (1,54 g) wurde aus 17-Acetoxy-9-fluor-11β-hydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien- 3,20-dion-21-thiol (4,10 g) und N-Formyl-L-methionin (4,46 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ; 0,89-2,78 (m, 14 H), 0,94 (s, 3 H), 1,33 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,57 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 3,40 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3,50 (s, 1 H), 4,02 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4,37 (m, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 6,34 (dd, 1 H, J = 2,9Hz), 7,15 (d, 1 H, J = 7Hz), 7,29 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,26 (s, 1 H). IR νmax (cm&supmin;¹); 3406, 2938, 1734, 1705, 1668, 1626, 1455, 1245, 891.
    • Synthesebeispiel 15 9-Fluor-21-(2-(formylamino)-4-methylthio-1-oxobutylamino]-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (Verbindung Nr. 14)
  • Die Titelverbindung (0,91 g) wurde aus 21-Amino-9-fluor-11β,17-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion (1,00 g) und N-Formyl-L-methionin (0,98 g) in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 1 hergestellt.
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ; 0,94 (s, 3 H), 1,03 (d, 3 H, J = 7 Hz), 1,10-2,92 (m, 15 H), 1,50 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 3,90-4,34 (m, 3 H), 4,50 (m, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,22 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,97-8,10 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H, J = 8 Hz). IR νmax (cm&supmin;¹); 3384, 2936, 1726, 1700, 1662, 1624, 1534, 1392, 1248, 1048, 890.
    • Experimentalbeispiel 1
  • Die entzündungshemmende Wirkung und die örflichen Nebenwirkungen wurden gemäß nachstehendem Testverfahren geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt.
    • < Testverfahren der entzündungshemmenden Wirkung (1)>
  • Proben, die Verbindungen Nr. 1, 3 und 5 gemäß vorliegender Erfindung und als Vergleichsarzneistoff Eetarnethason-17-valerat bei einer Konzentration von 10&supmin;³ M jeweils enthielten, wurden unter Verwendung einer entzündungsinduzierenden Grundlage, wie ein Gemisch, bestehend aus Crotonöl, Ether, Pyridin und Wasser (5:70:20:5), zubereitet. Männliche Wistar-Ratten im Alter von 5 Wochen, jeweils in Gruppen, bestehend aus 5, wurden für diesen Test herangezogen. Die Testproben und das entzündungsinduzierende Grundlagenmaterial (Kontrolle) wurden in Filzscheiben (jeweils 400 µl/Filz) infiltriert und auf speziell zubereiteten Pinzetten fixiert und die rechten Außenohren der Tiere wurden zwischen die Pinzetten gelegt, um die Proben (800 µl/Ohr) für 15 Sekunden bei konstantem Druck von 500 g aufzulegen. Nach 6 Stunden wurden beide Ohren gestanzt (&phi; 9 mm) und gewogen.
  • Die Ödeminhibitorrate, ermittelt durch nachstehende Gleichung, wurde als Index der entzündungshemmenden Wirkung der Steroidproben genommen.
  • Ödeminhibitorrate (%) = 100 - Y/Z x 100
  • worin Y die Gewichtsdifferenz (mg) vom rechten Außenohr, auf das der Probenarzneistoff aufgetragen wurde, und dem unbehandelten linken Außenohr ist und Z die Gewichtsdifferenz (mg) am rechten Außenohr der Ratte, auf das das entzündungsinduzierende Grundlagenmaterial aufgetragen wurde, und dem unbehandelten linken Außenohr ist.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Probe Ödeminhibitorrate (%) Verbindung Betamethason-17-valerat
  • Tabelle 1 zeigt ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkungen der erfindungsgemaßen Steroidverbindungen.
    • < Testverfahren der entzündungshemmenden Wirkung (2)>
  • Männliche Wistar-Ratten im Alter von 5 Wochen, jeweils in einer Gruppe von 5 bis 8 Ratten, wurden zu dem Test herangezogen. Ethanollösungen von Proben, Verbindungen 1 und 6 gemaß vorliegender Erfindung und als Vergleichsarzneistoff Betamethason-17-valerat in einer Konzentration von jeweils 10&supmin;² M, wurden in Antibiotikumtestfilterpapier (50 µl/Papier) infiltriert und getrocknet. Das Papier wurde am rechten Rücken der Ratten eingebettet. An der linken Rückenhalfte der Ratte wurde ein unbehandeltes Antibiotikumtestfilterpapier eingebettet. Nach 6 Tagen wurden die Tiere durch Ausbluten geopfert und die Rücken wurden inzisiert, um das um die Filter jeweils gebildete Granulom zu extrahieren. Das Granulom wurde getrocknet und gewogen. Auf die rechte Rückenhalfte der Kontrollgruppe wurde Antibiotikumtestfilterpapier, infiltriert mit 50 µl/Papier Ethanol und getrocknet, eingebettet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Proben Trockengewicht des Granuloms (mg) Granulierungsinhibierungsrate (%) Betamethason-17-valerat Kontrolle
  • Tabelle 2 zeigt ausgezeichnet entzündungshemmende Wirkungen der erfindungsgemäßen Steroidverbindungen.
    • < Testverfahren zur Bewertung lokaler Nebenwirkungen>
  • Männliche ddY-Mäuse mit einem Gewicht von etwa 30 g, jeweils in Gruppen von 8 bis 9, wurden zu dem Test herangezogen. 100 µl der Lösung der Testverbindungen und der Vergleichsverbindung (Hydrocortison) bei einer Konzentration von 5 x 10&supmin;³ M in einem Ethanol-Propylenglycol-(7:3)-Gemisch wurden auf die rechte Seite des geschorenen Abdomen der Mäuse nach dem Tag des Haarscherens (erster Tag) aufgetragen. Lediglich das Ethanol-Propylenglycol-(7:3)-Gemisch wurde auf die Kontrollgruppe der Mäuse aufgetragen. Das Auftragen wurde täglich bis zum 14. Tag, mit Ausnahme der Tage 4, 5, 11 und 12 ausgeführt. Am Tag des Haarscherens (0-Tag) und dem 3., 7., 10. und 14. Tag wurde die doppelt gefaltete Hautdicke der Tiere am rechten und linken Abdomen mit einer Lehre gemessen. Die Tiere wurden getrennt in einzelnen Käfigen wahrend des Testverfahrens gehalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 Differenzen in der Dicke der Haut von rechtem und linkem Abdomen (Mittelwert ± Standardfehler) (Unbehandelte Hautdicke) - (Behandelte Hautdicke) mm Tag Kontrollgruppe Verbindung Nr. Hydrocortison * P < 0,05 für Kontrolle ** P < 0,01 für Kontrolle
  • Die in Tabelle 3 dargestellten Ergebnisse weisen aus, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine geringere Nebenwirkung zeigt als die Vergleichsverbindung und sicherer ist, wenn sie auf die Haut oder dergleichen aufgetragen wird.
    • Experimentalbeispiel 2
  • Die antiallergische Wirkung der erfindungsgemäßen Steroidverbindung wurde gemäß nachstehenden Testverfahren geprüft.
    • < Testverfahren für antiallergische Wirkung>
  • In die Luftröhre im Nackenbereich von Meerschweinchen (männlich, Gewicht 200 - 300 g), die unter Anästhesie mit Nembutal standen (0,05 miltier, i.p.) wurde FMLP (10&supmin;&sup4; M), eine entzündungsinduzierende Verbindung, gelöst in 1 % Dimethylsulfoxidlösung in physiologischer Kochsalzlösung, einzeln oder zusammen mit der Testverbindung mit einer Nadel vom Kaliber 26 injiziert. Für die Negativkontrolle wurde lediglich Dimethylsulfoxid injiziert und für die Positivkontrolle wurde Betamethason verabreicht. Nach 6 oder 24 Stunden wurden die Tiere durch Ausbluten geopfert, die Luftröhren extrahiert und in 10 % phosphatgepufferter Formalinlösung für mehr als 24 Stunden fixiert. Eosinophile, infiltriert in die oberen, mitfleren und unteren Teile der Luftröhre, wurden unter dem Mikroskop gezählt. Die Zahl der Eosinophile, die in den Luftröhren gefunden wurde, in welche die Testverbindung injiziert wurde, wurde mit jenen verglichen, in die FMLP allein injiziert wurde. Die Ergebnisse sind in Figuren 1 und 2 dargestellt, wobei die Steroidverbindung der Formel (I) einen deutlichen Infiltrationsinhibitoreffekt für Eosinophile sowohl 6 als auch 24 Stunden nach der Verabreichung zeigt, während Betamethason, das die positive Kontrolle darstellt, nur eine geringe Wirkung nach 24 Stunden zeigt.
  • Die vorstehenden Ergebnisse sind Beweise dafür, daß die erfindungsgemäße Steroidverbindung zur Behandlung von Asthma, allergischem Schnupfen, Augenerkrankungen, beispielsweise konjunktivaler Entzündung und dergleichen, die durch Infiltration von Eosinophilen hervorgerufen werden, wirksam ist.
    • Experimentalbeispiel 3
  • Die Antirheumatismuswirkung der erfindungsgemäßen Steroidverbindung wurde gemäß nachstehenden Testverfahren geprüft. Die Inhibitorwirkung von Interleukin-1-(IL-1)-Erzeugung, die eine Ursache des Rheumatismus ist und die Erkrankung verschlimmert, wurde bestimmt und als Index der Antirheumawirkung herangezogen.
    • < Verfahren zur Bestimmung von Interleukin-1-Produktionsinhibitorwirkung>
  • Neutrophile von Meerschweinchen, induziert durch intraperitoneale Verabreichung von 12 % Proteosepepton, wurden in dem Medium, das 10&supmin;&sup5; M Testverbindung enthielt, gezüchtet. Nach Entfernung der Testverbindung durch Dialyse wurde die IL-1-Aktivitat des Überstands der Kulturbrühe unter Verwendung der Thymocytenwachstumsaktivität als Index bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 3 dargestellt, welche zeigt, daß die Steroidverbindung der Formel (I) wirksam die IL-1-Produktion, welche eine bedeutende Ursache für den Rheumatismus darstellt, inhibiert und so beweist, daß die Verbindung als Antirheumatismusarzneistoff wirksam ist.
    • Experimentalbeispiel 4
  • Systemische Nebenwirkungen der erfindungsgemaßen Verbindung wurden gemaß nachstehenden Verfahren bewertet.
  • Suspensionen der Testverbindungen (2 mM) in Erdnußöl wurden subkutan in den Rücken von männlichen ddY-Mäusen (Gewicht: etwa 30 g), 10 Mäuse machten eine Testgruppe aus, zweifach, einial täglich, in einem 24-Stunden-Intervall, injiziert. Nach 24 Stunden ab der letzten Injektion wurden die Mäuse geopfert und der Thymus extrahiert und sein Gewicht ausgewogen. Der Kontrollgruppe wurde nur Erdnußöl verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4 (Mittelwert ± Standardfehler) Probe Anfängliches Körpergewicht (g) Thymusgewicht/10 g Körpergewicht (mg) Kontrolle Betamethason Hydrocortison Verbindung Nr.
  • Tabelle 4 zeigt, daß die Steroidverbindung der Formel (I) das Gewicht des Thymus nicht beeinflußt und so eine geringere Nebenwirkung auf den Thymus ausübt als Betamethason oder Hydrocortison.
    • Experimentalbeispiel 5
  • Akute Toxizität (orale Verabreichung) der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurde gemaß nachstehendem Verfahren bewertet.
  • Suspensionen der Testverbindungen (Konzentration: 30 mg/0,5 ml, 75 mg/0,5 ml und 150 mg/0,5 ml) in Olivenöl (Japanische Pharmacopeia) wurden an ICR-Mäuse (männlich, 5 Wochen), gefastet für 24 Stunden, per Sonde in einer Menge von 500 µl/Körper verabreicht. Die Lebensfähigkeit 14 Tage nach der Verabreichung ist in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5 Verbindung Nr. Betamethason-17-valerat Dosis (mg/kg) Überlebensfähigkeit (%)
    • Zubereitungsbeispiel 1 < Flüssige Zubereitung>
  • Verbindung Nr. 1 0,1 g
  • Propylenglycol 30,0 ml
  • Die vorstehenden Komponenten wurden in Ethanol zu einem Gesamtvolumen von 100,0 ml gelöst.
    • Zubereitungsbeispiel 2 (Ölige Zubereitung)
  • Verbindung Nr. 1 0,5 g
  • Olivenöl 99,5 g
  • Eine Ölzubereitung wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren zubereitet.
    • Zubereitungsbeispiel 3 < Lotion>
  • Verbindung Nr. 1 0,5 g
  • Talkum 200,0 g
  • Glycerin 200,0 ml
  • gereinigtes Wasser Auffüllung
  • Gesamt 1000,0 ml
  • Die Lotion wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 4 < Liniment>
  • Verbindung Nr. 3 0,2 g
  • Tragacanth 25,0 g
  • CMC-Na 20,0 g
  • Ethanol 100,0 ml
  • Glycerin 30,0 ml
  • gereinigtes Wasser Auffüllung
  • Gesamt 1000,0 ml
  • Ein Liniment wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 5 < Ölige Salbe>
  • Verbindung Nr. 3 2,0 g
  • Glycerin 50,0 g
  • Bienenwachs 130,0 g
  • Olivenöl Auffüllung
  • Gesamt 1000,0 g
  • Eine ölige Salbe wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 6 < Hydrophile Salbe>
  • Verbindung Nr. 3 3,0 g
  • Talkum 100,0 g
  • Glycerin 100,0 ml
  • CMC-Na 0,8 g
  • Bentonit 20,0 g
  • gereinigtes Wasser 120,0 ml
  • hydrophiles Salbengrundlagenmaterial 500,0 g
  • Eine hydrophile Salbenzusammensetzung wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 7 < Pastöse Zubereitung>
  • Verbindung Nr. 5 1,0 g
  • Zinkstearat 25,0 g
  • Stärke 25,0 g
  • gereinigtes Lanolin Auffüllung
  • Gesamt 100,0 g
  • Eine pastöse Zubereitung wurde durch Vermischen der vorstehenden Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 8 < Kataplasma>
  • Verbindung Nr. 5 0,3 g
  • 10 % Polyacrylsäurelösung 30,0 g
  • Natriumpolyacrylat 4,0 g
  • Glycerin 34,0 g
  • Kaliumalaun 0,8 g
  • Natriumedat 0,2 g
  • Tensid 3,0 g
  • gereinigtes Wasser Auffüllung
  • Insgesamt 100,0 g
  • Eine Paste der Kataplasmazubereitung wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfähren hergestellt. Die Paste wurde dann auf ein Vlies oder Lint zur Herstellung eines Kataplasmas aufgetragen.
    • Zubereitungsbeispiel 9 < Nasentropfen>
  • Verbindung Nr. 1 20,0 mg
  • Flon 11 1000,0 mg
  • Flon 12 2000,0 mg
  • Flon 14 940,0 mg
  • Ölsäure 40,0 mg
  • Nasentropfen wurden durch Vermischen der vorstehenden Komponenten gemäß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 10 < Inhalationszubereitung>
  • Verbindung Nr. 1 20,0 mg
  • Flon 11 1000,0 mg
  • Flon 12 2000,0 mg
  • Flon 14 940,0 mg
  • Sorbitantrioleat 40,0 mg
  • Eine Inhalationszubereitung wurde durch Vermischen der vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfähren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 11 < Tablette>
  • Verbindung Nr. 1 10,0 mg
  • kristalline Cellulose 50,0 mg
  • Lactose 100,0 mg
  • Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Hydroxypropylcellulose 18,0 mg
  • Gesamt 180,0 mg
  • Tabletten wurden aus den vorstehend genannten Komponenten gemaß einem üblichen Verfahren hergestellt. Die Tabletten können, falls erforderlich, mit einem Film überzogen werden.
    • Zubereitungsbeispiel 12 < Kapseln>
  • Verbindung Nr. 2 10,0 mg
  • Lactose 148,0 mg
  • Stärke 50,0 mg
  • Magnesiumstearat 2,0 mg
  • Gesamt 210,0 mg
  • Hartkapseln wurden aus den vorstehend genannten Komponenten gemaß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 13 < Granulat>
  • Verbindung Nr. 3 10,0 mg
  • Lactose 240,0 mg
  • D-Mannit 200,0 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 18,0 mg
  • Hydroxypropylcellulose 130,0 mg
  • Gesamt 600,0 mg
  • Granulat wurde aus den vorstehend genannten Komponenten gemaß einem üblichen Verfahren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 14 < Puder>
  • Verbindung Nr. 4 10,0 mg
  • Lactose 283,0 mg
  • D-Mannit 200,0 mg
  • Hydroxypropylcellulose 5,0 mg
  • Talkum 2,0 mg
  • Gesamt 500,0 mg
  • Eine Puderzubereitung wurde aus den vorstehend genannten Komponenten gemäß einem üblichen Verfähren hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 15 < Injektion>
  • Verbindung Nr. 1 50,0 mg
  • hydriertes Rizinusöl 200,0 mg
  • Propylenglycol 150,0 mg
  • Glucose 100,0 mg
  • Die vorstehend genannten Komponenten wurden in gereinigtem Wasser gelöst unter Bereitstellung einer Injektionsflüssigkeit gemäß einem üblichen Verfahren.
    • Zubereitungsbeispiel 16 < Suppositorium>
  • Verbindung Nr. 1 20,0 mg
  • Hartfett 880,0 mg
  • Gesamt 900,0 mg
  • Die Suppositorien wurden in üblicher Weise aus den vorstehenden Bestandteilen hergestellt.
    • Zubereitungsbeispiel 17 < Augentropfenzubereitung>
  • Verbindung Nr. 1 3,0 mg
  • physiologische Salzlösung 1000,0 mg
  • Eine Augentropfenzubereitung wurde durch Vermischen der vorstehenden Bestandteile in üblicher Weise hergestellt.
  • Da 21-substituierte Steroidverbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete antientzündungs-, antiallergische und antirheumatische Aktivitäten besitzen, sind sie zur Verhinderung, Heilung und Behandlung von Kontaktdermatitis, konstitutionellem Ekzem, seborrhoischem Ekzem, münzenförmigem Ekzem, Neurodermitis circumscripta, Hausftauenekzem, Prurigo, Arzneimittelexanthem, Toxidermie, Psoriasis, bakteriziden Pusteln, Lichen planus, Lichen nitidus, Stachelfiechte, Pityriasis rosea Gibert, Erythemgruppe, Hautrötung, scheibenartiger Schmetterlingsflechte, Blasenausschlag, Pemphigusartigern, Duhring Dermatitis herpetiformis, Alopecia areata, Vitiligo vulgaris, Sarcoidosis, Keloid, Narbenvergrößerung, Nebennierenrindenhormonmangel, Adrenalinmangel, Rheumatismus, bronchialem Asthma, Ulcerus intestinalis, allergischem Schnupfen, Konjunktivitis und dergleichen verwendbar. Sie zeigen geringe Nebenwirkungen.
  • Es ist offensichtlich, daß zahkeiche Modifizierungen und Variationen der vorliegenden Erfindung im Licht der vorstehenden Lehren möglich sind. Es ist deshalb verständlich, daß im Bereich der anhängigen Ansprüche die Erfindung anders als in den Beispielen hierin beschrieben ausgeführt werden kann.

Claims (6)

1. 21-substituierte Steroidverbindung der Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy- oder Phenylgruppe darstellt, R² eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt, oder R² und R³ zusammen eine Niederalkylidendioxygruppe bilden können, X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und einzeln ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wiedergeben, Y¹ und Y² gleich oder verschieden sein können und einzeln eine Methylengruppe oder ein Schwefelatom wiedergeben, Z ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe darstellt, die Wellenlinie bedeutet, daß die Konfiguration von R³ entweder &alpha; oder &beta; sein kann, und die gepunktete Linie zwischen Stellung 1 und 2 bedeutet, daß die Bindung eine Doppelbindung sein kann.
2. Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge der in Anspruch 1 definierten Steroidverbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
3. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Steroidverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Entzündung.
4. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Steroidverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischen Erkrankungen.
5. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Steroidverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Rheumatismus.
6. Verwendung der in Anspruch 1 definierten Steroidverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Augenerkrankungen.
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