DE69013957T2 - 3-Keto-Steroide mit einer Amino-substituierten 17-Kette, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Präparate davon. - Google Patents
3-Keto-Steroide mit einer Amino-substituierten 17-Kette, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Präparate davon.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Ketosteroide mit einer Amino-substituierten Kette in 17-Stellung, ihr Herstellungsverfahren und die Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Anwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
- Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I)
- worin:
- - R&sub6; ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeutet,
- - R&sub9; und R&sub1;&sub1; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den C&sub9;- und C&sub1;&sub1;-Kohlenstoffen oder R&sub9; ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R&sub1;&sub1; ist ein Wasserstoffatom, ein Hydroxylrest oder ein Oxorest,
- - die punktierten Linien in den Ringen A und B zeigen die eventuelle Anwesenheit einer zusätzlichen Bindung in 1(2)- und 6(7)-Stellung an,
- und worin R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, und R'&sub1;&sub7; ist ein Rest
- worin Z eine einfache Bindung,
- ein Alkenylenrest oder ein Alkinylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und P bedeutet einen Pyrimidinylrest oder einen Pyridylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei identische oder verschiedene Reste, ausgewählt unter den Amino-, Alkyl- oder Dialkylaminoresten oder den Aminheterocyclen mit 5 oder 6 Kettengliedern, substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und die Salze dieser Verbindungen.
- Wenn R&sub1;&sub7; ein Acylrest ist, kann es sich um das Derivat einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Säure handeln, und insbesondere um eine Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, Valeriansäure oder Undecylsäure, eine Hydroxyalkansäure, wie Hydroxyessigsäure; eine Cycloalkylcarbonsäure oder (Cycloalkyl)Alkansäure, wie beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonsäure, Cyclopentyl- oder Cyclohexylessigsäure oder -propionsäure, um eine Benzoesäure oder eine Phenylalkansäure, wie Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure, eine Aminosäure, wie Diethylaminoessigsäure oder Asparaginsäure, oder um Ameisensäure; es handelt sich vorzugsweise um das Derivat der Essigsäure.
- In R'&sub1;&sub7;, wenn Z ein Alkenylenrest ist, handelt es sich vorzugsweise um einen Vinylenrest, wenn Z ein Alkinylenrest ist, handelt es sich vorzugsweise um einen Ethinylenrest, und wenn P durch einen Alkylaminorest substituiert ist, der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome trägt, kann es sich um die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butylamino, vorzugsweise den Methylrest oder Ethylaminorest handeln; wenn P durch einen Dialkylaminorest substituiert ist, die Alkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, kann es sich um Dimethyl-, Diethyl- oder Methylethylaminoreste handeln; wenn P durch ein oder zwei Aminheterocyclen substituiert ist, kann es sich um einen gesättigten Heterocyclus, vorzugsweise ein Pyrrolidin oder ein Piperidin, handeln, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, oder einen ungesättigten Heterocyclus, vorzugsweise ein Pyrrol, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest, wie einen Methylrest.
- Die Erfindung erstreckt sich selbstverständlich auf die Salze der Verbindungen der Formel (I), wie beispielsweise die Salze, gebildet mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie die Methan- oder Ethansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuren, und Arylcarbonsäuren, wie die Benzoesäure.
- Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man besonders die Verbindungen der Formel (I) nennen, für die P einen Pyrimidinylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, substituiert durch zwei identische oder verschiedene Reste, ausgewählt aus den Dialkylaminoresten oder den Aminheterocyclen mit 5 oder 6 Kettengliedern, und ganz besonders die Verbindungen der Formel (I), für die P einen 2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinylrest, einen 5,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridylrest oder einen 3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridylrest bedeutet.
- Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man besonders die Verbindungen der Formel (I) nennen, für die R&sub6; ein Wasserstoffatom ist.
- Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I), für die R&sub6; ein Methylrest ist, sowie diejenigen, für die die punktierte Linie in 6(7)-Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung anzeigt.
- Unter den bevorzugten Verbindungen der Erfindung kann man diejenigen nennen, für die R&sub9; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1;&sub1; ein Hydroxylrest ist, diejenigen, für die die punktierte Linie in 1(2)-Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung anzeigt, und insbesondere solche, für die R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom ist, und solche, für die R'&sub1;&sub7; einen Rest
- darstellt, worin Z einen Rest -C C- bedeutet.
- Unter den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung kann man demnach selbstverständlich die Verbindungen nennen, deren Herstellung weiter unten im Versuchsteil angegeben ist, nämlich:
- - das 17α-[3-[4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1- piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-androsta-4,6-dien- 3-on oder
- - das 17α-[3-[4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1- piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-androsta- 1,4,6-trien-3-on oder
- - das 17α-[3-[4-[5,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridyl]-1- piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-androsta- 1,4,6-trien-3-on oder
- - das 17α-[3-[4-[3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridyl]-1- piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-androsta- 1,4,6-trien-3-on
- und deren Salze.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem neutralen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base eine Verbindung der Formel (II)
- worin X ein Halogenatom ist und R&sub6;, R&sub9;, R&sub1;&sub1;, die gepunkteten Linien, R&sub1;&sub7; und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
- unterwirft, worin P die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, und gewünschtenfalls unterwirft man die erhaltenen Produkte der Einwirkung einer Säure, um das entsprechende Salz zu erhalten.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, indem eine Verbindung der Formel (II), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein kann, verwendet wird, und indem in einem neutralen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril, Ethylether oder Aceton in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise von Natrium oder Kalium, Triethylamin oder Diisopropylethylamin gearbeitet wird.
- Bei einer bevorzugten Durchführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel (II) entweder das:
- - 17α-(3-Brom-1-propinyl)-11β,17β-dihydroxy-androsta-4,6-dien- 3-on,
- oder das:
- - 17α-(3-Brom-1-propinyl)-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-androsta- 1,4,6-trien-3-on,
- das neutrale Lösungsmittel ist Aceton, die Base ist Kaliumcarbonat und die Verbindung der Formel (III) ist entweder das:
- - 2,4-Bis-(1-pyrrolidinyl)-6-(1-piperazinyl)-pyrimidin
- das gemäß der in der Patentanmeldung WO 87/01706 beschriebenen Herstellung erhalten werden kann,
- oder das:
- - N,N,N',N'-Tetraethyl-6-(1-piperazinyl)-2,3-pyridindiamin
- das, obzwar falsch benannt, nach der in der Patentanmeldung WO 87/01706 beschriebenen Herstellung erhalten werden kann, oder das:
- -N,N,N',N'-Tetraethyl-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridindiamin
- das in der französischen Patentanmeldung 89-03740 beschrieben ist, und dessen Herstellung weiter unten im Versuchsteil angegeben ist und das im Gegensatz zu dem, was angegeben ist, nicht nach der in der Patentanmeldung WO 87/01706 beschriebenen Herstellung erhalten werden kann.
- Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung können als Salze nach bekannten Methoden erhalten werden, die darin bestehen, die Verbindung (I) mit einer Mineralsäure umzusetzen, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, oder auch einer Alkansulfonsäure, wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder p- Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure.
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Säuren sind die Methansulfonsäure oder die Fumarsäure.
- Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, besonders eine antioxidierende Aktivität durch Inhibierung der Gewebs- Lipidperoxidation, beispielsweise in Höhe der Niere, des Herzens, besonders im Bereich des Gehirns und des Rückenmarks. Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze besitzen auch eine entgiftende Wirksamkeit bei akuten Intoxikationen, die mit der Peroxidation der Lipide der Gehirngewebe, wie das Gehirn oder das Rückenmark, verbunden sind.
- Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze weisen außerdem eine interessante antiinflammatorische Wirksamkeit auf, beispielsweise bei den Phänomenen der akuten Entzündung, verursacht durch die Derivate der Arachidonsäure.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen ihre Anwendung in der Therapie.
- Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
- Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 4 sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren nennen.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bei der Behandlung von biologischen Unordnungen als Folge von Traumen verwendet werden. Man versteht unter Traumen Gewebsschädigungen, in denen die Erzeugung von Lipidperoxiden eintritt, und welche durch verschiedene Ursachen hervorgerufen werden können, beispielsweise durch physische Ursachen wie Kontusionen bzw. Prellungen oder Quetschungen, insbesondere Gehirnquetschungen bzw. Zerebralkontusionen, verbunden oder nicht verbunden mit lokalen Hämorrhagien, oder chemische Ursachen, wie diejenigen, die in der Antitumorchemotherapie verwendet werden, wie Adriamycin, oder solche, die in der Krebsimmunotherapie verwendet werden, wie IL2 oder TNF.
- Sie sind besonders interessant bei der Behandlung der Zerebralischämie, insbesondere bei der Behandlung des Gehirninfarkts und bei der Vorbeugung seines Rezidivs, oder bei der Behandlung von medikamentösen Intoxikationen, hervorgerufen durch eine Chemotherapie oder eine Immunotherapie oder eine Assoziation von beiden.
- Sie können außerdem bei der Behandlung von entzündlichen Reaktionen verwendet werden; sie sind für die Behandlung von lokalen entzündlichen Reaktionen interessant, beispielsweise Ödemen, Dermatosen, Pruritus (Hautjucken), verschiedenen Formen von Ekzemen und Sonnenerythemen, und zur Behandlung von akuten entzündlichen Erkrankungen oder chronischen entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise rheumatoide Polyarthritis, Psoriasis oder Multiple Sklerose.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden, wie durch intramuskuläre, intraartikuläre, intrathekale, vorzugsweise intravenöse, Injektion als Bolus oder als kontinuierliche Perfusion, oder auf lokalem Wege als topische Applikation auf die Haut oder die Schleimhäute.
- Die Erfindung erstreckt sich auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche als Wirkstoff mindestens eines der obigen Arzneimittel enthalten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann Exzipienten, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, einverleibt werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die Salze der Produkte der Formel (I), die in Wasser löslicher sind, werden vorzugsweise zu wäßrigen Formulierungen verwendet, welche zur intravenösen Injektion bestimmt sind.
- Die geeignete Posologie, Häufigkeit und Dauer der Behandlung, welche von dem gewählten Aminosteroid und dem gewählten Verabreichungsweg abhängen, variieren insbesondere in Abhängigkeit von der Person, der Ursache und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung. Die Dosis kann zwischen 0,02 und 100 mg/kg/Tag liegen, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 mg/kg/Tag, auf intravenösem Wege oder auf intramuskulärem Wege und gegebenenfalls mehrmals wiederholt pro Tag.
- Die Verbindungen der Formel (II), welche als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind halogenierte 3-Ketosteroidderivate, welche neue Produkte sind, und die Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formel (II) als neue industrielle Produkte.
- Unter den erfindungsgemäßen bevorzugten neuen Produkten der Formel (II) kann man die Verbindungen nennen, deren Herstellung weiter unten im Versuchsteil angegeben ist, nämlich:
- - das 17α-(3-Brom-1-propinyl)-11β,17β-dihydroxy-androsta-4,6- dien-3-on
- oder
- - das 17α-(3-Brom-1-propinyl)-11β,17β-dihydroxy-6-methyl- androsta-1,4,6-trien-3-on.
- Die Verbindungen der Formel (II) werden nach einer Arbeitsweise hergestellt, von der zwei Beispiele weiter unten im Versuchsteil angegeben sind.
- Ganz allgemein können die Verbindungen der Formel (II) nach folgendem Schema hergestellt werden:
- Nach dem Verfahren, das in der Patentanmeldung FR 2 433 536 beschrieben ist, läßt man das Lithiumderivat des Produkts der Formel (IV)
- H-Z-CH&sub2;-OR (IV)
- worin Z die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Schutzgruppe der Alkoholfunktion bedeutet, auf ein Steroid der Formel (V)
- einwirken, worin R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und worin R&sub3; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, um ein Produkt der Formel (VI)
- zu erhalten, das man:
- - entweder einem Mittel unterwirft, das in der Lage ist, die Ketofunktion freizusetzen und das Bindungssystem Delta-4,6 zu schaffen, beispielsweise Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6- Dicyanobenzochinon (DDQ), um ein Produkt der Formel (VII) zu erhalten,
- - oder man entblockiert die Ketofunktion in 3-Stellung durch saure Hydrolyse, dann unterwirft man gewünschtenfalls das erhaltene 3-Keto-4-delta-Produkt einem Mittel zur Bildung der Doppelbindung in 1(2) wie einem Mikroorganismus, z.B. Arthrobacter Simplex, oder auch einer stöchiometrischen Menge von DDQ, dann gewünschtenfalls einer zweiten stöchiometrischen Menge von DDQ, um eine zusätzliche Bindung in 6(7)-Stellung zu erhalten, dann entblockiert man die Alkoholfunktion durch saure Hydrolyse, um das Produkt der Formel (VIII)
- zu erhalten, das man gewünschtenfalls, wenn Z ein Alkinylen- oder Acenylenrest ist, der teilweisen oder vollständigen Hydrierung unterwirft, beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle oder auf Bariumsulfat in Gegenwart oder nicht von Triethylamin, um die entsprechenden Produkte zu erhalten, die einen Alkenylen- oder Alkylenrest Z haben, und daß man einem Halogierungsmittel unterwirft wie einem Halogenid, wie Tetrabromkohlenstoff, um ein Produkt der Formel entsprechend einem Produkt der Formel (II) zu erhalten, worin R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom ist. Die erhaltenen Produkte können dann gewünschtenfalls einem Veresterungsmittel unterworfen werden, beispielsweise nach dem in der Patentanmeldung FR 2 433 536 beschriebenen Verfahren, das den Acylrest nur in 17-Stellung einführt.
- Die Produkte der Formel (V), welche zur Durchführung des Verfahrens notwendig sind, sind 17-Ketosteroide, welche bekannte Produkte sind, die beispielsweise in den US-Patenten 2,775,602, 2,793,218, 4,189,431, 3,505,365 oder 2,656,370 beschrieben werden.
- Die Steroide der Formel (V) mit einer Doppelbindung in 9(11)- Stellung sind bekannte Produkte oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Dehydratisierung eines entsprechenden 11-Hydroxylsteroids mit einem Gemisch von Methansulfonylchlorid und Thionylchlorid.
- Die Steroide der Formel (V) mit einem Methylrest in C&sub6; werden nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids auf ein entsprechendes 5(6)-Epoxysteroid, das ein Keton in 3-Stellung, beispielsweise durch eine Ketalgruppe blockiert, hat.
- Die Steroide der Formel (V) mit einem Fluoratom in C&sub6; werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Addition des Komplexes Fluorwasserstoffsäure-Dimethylformamid auf ein entsprechendes 5(6)-Epoxysteroid, das ein Keton in 3- Stellung, beispielsweise durch eine Ketalgruppe blockiert, hat.
- Die Steroide der Formel (V) mit einem Chloratom in C&sub6; werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Addition von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, gelöst in Essigsäure auf ein entsprechendes 5(6)-Epoxysteroid, das ein Keton in 3-Stellung, durch eine Ketalgruppe blockiert, hat.
- Die Steroide der Formel (V) mit einem Fluoratom in C&sub9; sind bekannte Produkte oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Addition des Komplexes Fluorwasserstoffsäure-Dimethylformamid auf ein entsprechendes 9(11)-Epoxysteroid mit einem Keton in 3-Stellung, gegebenenfalls blockiert beispielsweise durch eine Ketalgruppe.
- Die Verbindungen der Formel (III), die als Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden, worin P ein nicht-substituierter oder monosubstituierter Rest ist, werden nach der Patentanmeldung WO 87/1706 hergestellt, sowie die Verbindungen der Formel (III), worin P ein disubstituierter Rest ist, wie ein 2,6-(disubstituierter) 4-Pyrimidinylrest, beispielsweise der 2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinylrest
- oder ein 5,6-(disubstituierter) 2-Pyridylrest, beispielsweise der 5,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridylrest
- Im Gegensatz dazu sind die Verbindungen der Formel (III) worin P ein 3,6-(disubstituierter) 2-Pyridylrest ist, beispielsweise der 3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridylrest
- neue Produkte, welche hergestellt werden, wie in der französischen Patentanmeldung 89-03740 beschrieben, nach einer Arbeitsweise, von der ein Herstellungsbeispiel weiter unten im experimentellen Teil angegeben ist.
- Diese Verbindungen der Formel (III) können nach folgendem Schema hergestellt werden:
- Man läßt ein Produkt der Formel (IX)
- worin R' eine Schutzgruppe der Aminofunktion bedeutet, beispielsweise einen Acetylrest, auf ein Produkt der Formel (X)
- worin Hal ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chloratom, einwirken, um ein Produkt der Formel (XI)
- zu erhalten, auf das man ein Produkt der Formel (XII)
- einwirken läßt, worin R1B und R1B' entweder die oben für RB und RB' angegebene Bedeutung haben oder derart sind, daß entweder eines eine einwertige Schutzgruppe der Aminofunktion bedeutet, beispielsweise eine Benzylgruppe oder eine Tritylgruppe, und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet oder R1B und R1B' bedeuten zusammen eine zweiwertige Schutzgruppe, beispielsweise R1B und R1B' bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 2,5-Dimethylpyrrol, um ein Produkt der Formel (XIII)
- zu erhalten, das man einer Hydrierungsreaktion unterwirft, um ein Produkt der Formel (XIV)
- zu erhalten, ein Produkt, das man gewünschtenfalls:
- - entweder a) der Einwirkung von ein oder zwei Äquivalenten eines monohalogenierten Derivats von RA oder RA' unterwirft, um ein Produkt der Formel (XIV')
- zu erhalten, worin RA1 und RA1' entweder ein Wasserstoffatom und das andere einen Alkylrest bedeutet oder beide bedeuten den gleichen Alkylrest,
- - oder b) der Einwirkung eines monohalogenierten Derivats von RA oder RA' und dann der Einwirkung eines monohalogenierten Derivats von RA' oder RA unterwirft, um ein Produkt der Formel (XIV")
- zu erhalten, worin RA2 und RA2' verschiedene Alkylreste darstellen,
- - oder c) der Einwirkung eines dihalogenierten Derivats von Butan oder Pentan, gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unterwirft, um ein Produkt der Formel (XIV''')
- zu erhalten, worin RA3 und RA3' zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden,
- Produkte der Formel (XIV), (XIV'), (XIV") und (XIV'''), die man einer Entblockierungsreaktion der Gruppe R' und gegebenenfalls der Gruppen R1B und/oder R1B' unterwirft, um die entsprechenden Verbindungen der Formel (III) zu erhalten.
- Unter den erfindungsgemäßen bevorzugten neuen Produkten der Formel (III) kann man die Verbindung nennen, deren Herstellung weiter unten im experimentellen Teil angegeben ist, nämlich N,N,N',N'-Tetraethyl-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridindiamin, das, wie vorstehend angegeben, nach der in der Patentanmeldung WO 87/01706 beschriebenen Herstellung nicht erhalten werden kann. Nan kann auch die Verbindung der Formel (III), nämlich das N,N'-Dipyrrolidyl-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridindiamin, nennen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Zu 17,2 cm³ einer 1,6 M Lösung von Methyllithium in Ether, die auf -5ºC/-7ºC abgekühlt ist, gibt man unter Rühren eine Lösung von 4,27 g Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran in 13 cm³ Ethylether. Nach 30 Minuten Rühren bei -5ºC/-7ºC gibt man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 2, 03 g 3-Ethoxy-11β- hydroxy-androsta-3,5-dien-17-on (hergestellt nach der JP-PS 9577/71) in 14 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man läßt auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt 4 Stunden. Man kühlt ab und fügt 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu. Man extrahiert mit Ethylacetat und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man erhält 5,5 g Rohprodukt, das man über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (6-4)). Man erhält 1,57 g des erwarteten Produkts. IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Zu einer Lösung von 8,2 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 164 cm³ Aceton mit 5 % Wasser gibt man 8,2 g Chloranil und rührt 4 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch in 400 cm³ eines Gemisches aus gleichen Teilen Kaliumbicarbonat in gesättigter wäßriger Lösung und Natriumthiosulfat zu 10 % in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, man erhält 8,6 g Rohprodukt, das man über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (4- 6)). Man gewinnt 6,65 g des gesuchten Produkts.
- 4,6-Delta-3-on 1654 cm&supmin;¹
- 1618 cm&supmin;¹
- 1584 cm&supmin;¹
- 878 cm&supmin;¹
- starke OH-Bande 3611 cm&supmin;¹
- C-O-C
- Zu einer Lösung von 8,9 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 178 cm³ Ethanol gibt man 44 cm³ 2 N Salzsäure, man rührt während 1 Stunde und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man kühlt ab und gibt 10 cm³ konzentrierten Ammoniak zu. Man destilliert das Ethanol unter vermindertem Druck, extrahiert mit Ethylacetat und bringt unter vermindertem Druck zur Trockene. Der Rückstand (7,89 g) wird über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (9-1)). Man erhält 6,16 g Rohprodukt, das man durch Anteigen in 10 Vol. Isopropylether reinigt, man gewinnt 5,94 g des gesuchten Produkts, F = 218ºC.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub4;:
- Berechnet: C % 74,12 H % 7,91
- Gefunden: 73,8 8,0
- 4,6-Delta-3-on 1655 cm&supmin;¹ (F)
- 1608 cm&supmin;¹
- 1584 cm&supmin;¹
- 878 cm&supmin;¹
- OH 3611 cm&supmin;¹ (F)
- Zu einer Lösung von 5 g des in Stufe C erhaltenen Produkts in 75 cm³ Methylenchlorid gibt man 6,96 g Tetrabromkohlenstoff. Bei -5ºC gibt man langsam eine Lösung von 5,5 g Triphenylphosphin in 27 cm³ Methylenchlorid zu. Man rührt 30 Minuten, wobei man die Temperatur auf +5ºC zurückkommen läßt, man chromatographiert das Reaktionsmilieu über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat (1-1)). Man erhält 9,92 g Produkt, das man von neuem über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (95-5)). Man erhält 5,43 g des gesuchten Produkts, F = 210ºC nach Umkristallisieren auf einem Gemisch von Methylenchlorid- Isopropylether.
- Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;O&sub3;Br:
- Berechnet: C % 63,0 H % 6,49 Br % 19,05
- Gefunden: 62,8 6,5 19,0
- 4,6-Delta-3-on 1654 cm&supmin;¹
- 1618 cm&supmin;¹
- 1584 cm&supmin;¹
- 878 cm&supmin;¹
- OH 3611 cm&supmin;¹
- Zu 183 cm³ einer 1,6 M Lösung von Methyllithium in Ether, die auf -5ºC/-7ºC abgekühlt ist, gibt man innerhalb 40 Minuten eine Lösung von 45,75 g Tetrahydro-2-(2-propinyloxy)-2H-pyran in 13 cm³ Ethylether. Man rührt 30 Minuten bei -5ºC/-7ºC, dann gibt man innerhalb 50 Minuten eine Lösung von 22, 5 g 11β- Hydroxy-3-ethyloxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on (hergestellt nach der FR-PS 2 430 95) in 157 cm³ Tetrahydrofuran zu, man rührt 15 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gibt bei 0ºC/+5ºC eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, dekantiert und extrahiert mit Ethylacetat. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein und gewinnt 70 g Produkt, das man über Siliciumdioxid chromatographiert, wobei nacheinander mit Cyclohexan-Ethylacetat (8-2, 7-3, 6-4, 5-5, Triethylamin 1 ) eluiert wird, man erhält so 22,6 g Produkt, das als solches für die nächste Stufe verwendet wird.
- Zu einem Gemisch von 37,7 g Dichlordicyano-hydrochinon und 867 cm³ Toluol gibt man innerhalb 5 Minuten bei 20ºC/22ºC eine Lösung von 22,6 g Produkt erhalten in Stufe A, in 406 cm³ Toluol. Nach 1 Stunde Rühren gießt man das Reaktionsgemisch auf 1 l wäßrige, mit Natriumbicarbonat gesättigte Lösung, trennt durch Dekantieren ab und wäscht mit mit Natriumbicarbonat gesättigtem Wasser, dann mit einer wäßrigen Lösung mit 15 % Natriumthiosulfat. Man engt die organische Fraktion unter vermindertem Druck zur Trockene ein und isoliert 19,2 g 3-Keto-1,4,6-trien-Zwischenprodukt.
- Man rührt während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur das oben erhaltene Produkt in 288 cm³ Methanol und 96 cm³ eisgekühlter 2 N Salzsäure, dann fügt man langsam 150 cm³ einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, bringt zur Trockene und chromatographiert den Rückstand (16,3 g) über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid- Methanol (8-2)), man erhält 12,63 g des gesuchten Produkts, das als solches für die nächste Stufe verwendet wird. 1,740 g des oben erhaltenen Produkts werden aus Methylenchlorid kristallisiert, dann aus Ethylacetat umkristallisiert, was es ermöglicht, 1,36 g reines Produkt zu erhalten, F ≈ 175ºC. [α]D= -93,5º + 3º (c = 0,5 % Ethanol)
- Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;O&sub4;:
- Berechnet: C % 74,97 H % 7,65
- Gefunden: 75,2 7,8
- Konjugiertes Keton 1647 cm&supmin;¹
- 1596 cm&supmin;¹
- 891 cm&supmin;¹
- freies OH 3609 cm&supmin;¹
- Man arbeitet wie in Stufe D der Herstellung 1, ausgehend von 10 g des oben in Stufe B erhaltenen Produkts. Man erhält 8,813 g des gewünschten Produkts. 1,83 g des obigen Produkts werden von neuem über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat-Cyclohexan (8-2)). Man erhält 794 mg Produkt.
- [α]D= -93,5º ± 3º (c = 0,5 % Ethanol)
- Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;O&sub3;Br:
- Berechnet: C % 63,26 H % 6,53 Br % 17,03
- Gefunden: 63,4 6,7 17,4 IR-Spektrum: 1607 cm&supmin;¹ Max OH 3611 cm&supmin;¹ (+ assoziiert)
- Zu einem Gemisch von 78 g 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, 600 cm³ Acetonitril und 66,3 g Kaliumcarbonat gibt man innerhalb 50 Minuten bei 0ºC eine Lösung von 51,22 g N-Acetylpiperazin in 200 cm³ Acetonitril. Man läßt auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt 1 Stunde 15 Minuten. Man filtriert die Mineralsalze ab, gibt zu dem Filtrat 180 cm³ N-Diethylamin und 76 g Kaliumcarbonat und erhitzt das Gemisch 1 Stunde 15 Minuten zum Rückfluß, nach dem Abkühlen filtriert man die Mineralsalze ab und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein, der Rückstand (166,9 g) wird aus 200 cm³ Ethylacetat umkristallisiert, und man erhält 87,4 g des erwarteten Produkts, F = 120ºC.
- O 1637 cm&supmin;¹
- Konjugiertes System 1593 cm&supmin;¹
- 1. Bande NO&sub2; 1569 cm&supmin;¹ - 1510 cm&supmin;¹
- 2. Bande NO&sub2; 1346 oder 1299
- Man hydriert unter einem maximalen Druck von 1250 mbar Quecksilber bei 25ºC ein Gemisch von 70 g des in Stufe A erhaltenen Produkts, 1 500 cm³ Methanol, 61,5 cm³ Acetaldehyd und 10 g Aktivkohle mit 10 % Palladium. Man absorbiert etwa 20 l Wasserstoff, filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand (89,8 g) mit 500 cm³ n-Propanol und 91,3 g Kaliumhydroxidpastillen auf und erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß. Man gießt die abgekühlte Lösung in 1 l Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet, filtriert und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand (58,9 g) über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak (95-5- 0,5)). Man erhält 48,35 g des erwarteten Produkts, das man als solches verwendet.
- Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub5;
- Berechnet: C % 66,84 H % 10,23 N % 22,93
- Gefunden: 66,9 10,5 22,6
- C = C 1596 cm&supmin;¹
- C = N 1560 cm&supmin;¹
- Heteroaromatische 1531 cm&supmin;¹
- 1487 cm&supmin;¹
- Zu einer Lösung von 4,741 g des in Stufe D der Herstellung 1 erhaltenen Produkts gibt man 6,834 g 2,4-Bis-(1-pyrrolidinyl)- 6-(1-piperazinyl)-pyrimidin (hergestellt nach dem Patent WO/87-01706) und 3,180 g Kaliumcarbonat. Man rührt während 1 Stunde, dann filtriert man das Unlösliche und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak (95-5-0,5)). Man erhält 6,52 g Produkt, das man in 500 cm³ Methylenchlorid löst, filtriert das Unlösliche, gibt 100 cm³ Isopropanol zu und verdampft das Methylenchlorid. Man kühlt die Suspension mit Eis auf 0ºC, saugt ab und erhält 5,66 g freie Base, F = 266ºC.
- Man löst 1 g der oben erhaltenen Base in 600 cm³ Methanol und gibt 10,4 cm³ einer 0,3 M Lösung von Methansulfonsäure in Ethylacetat zu. Man engt unter vermindertem Druck bis auf 100 cm³ ein, wobei das Methanol durch Zugabe von Ethylacetat während der Destillation ersetzt wird. Man saugt das kristallisierte Salz vom Ethylacetat bei 0ºC ab und erhält 1,163 g des gesuchten Produkts, F = 225ºC (wenig deutlich).
- Analyse für C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub2;O&sub3;N&sub6;, 2CH&sub3;SO&sub3;H:
- Berechnet: C % 57,66 H % 7,25 N % 10,08 S % 7,69
- Gefunden: 57,35 7,3 9,9 7,7
- OH 3610 cm&supmin;¹ (+ assoziiert)
- 4,6-Delta-3-on 1654 cm&supmin;¹
- 1617 cm&supmin;¹
- 878 cm&supmin;¹
- Konjugiertes System der Kupplung 1559 cm&supmin;¹ (F)
- 1552 cm&supmin;¹ (F)
- 1487 cm&supmin;¹ (F)
- Man rührt während 3 Stunden 45 Minuten bei Umgebungstemperatur ein Gemisch von 1,509 g des in Stufe C der Herstellung 2 erhaltenen Produkts in 22 cm³ Aceton, 2,116 g 2,4-Bis-(1- pyrrolidinyl)-6-(1-piperazinyl)-pyrimidin (hergestellt nach Patent WO 87/01706) und 0,986 g Kaliumcarbonat. Man filtriert das Unlösliche, wäscht es mit Aceton, dann mit Methylenchlorid mit 5 % Methanol. Man bringt das Filtrat zur Trockene, chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (95-5)) und erhält 1,872 g des erwarteten Rohprodukts. Zu dem oben erhaltenen Produkt gibt man 741 mg einer vorhergehenden Herstellung und chromatographiert das ganze über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Methanol (95-5)). Der gewonnene trockene Extrakt (2,331 g) wird aus 10 cm³ Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 2,2 g des gesuchten Produkts,
- F ≈ 275ºC.
- Analyse für C&sub3;&sub9;H&sub5;&sub2;O&sub3;N&sub6;
- Berechnet: C % 71,74 H % 8,02 N % 12,87
- Gefunden: 71,7 8,2 12,5 IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
- Konjugiertes System 1564 cm&supmin;¹ (Max. F.)
- 1554 cm&supmin;¹ (ep.)
- 1522 cm&supmin;¹ (ep.)
- 1487 cm&supmin;¹ (ep.)
- Man arbeitet wie in Beispiel 2, ausgehend von 2 g des in Stufe C der Herstellung 2 erhaltenen Produkts und unter Verwendung von 2,828 g N,N,N',N'-Tetraethyl-6-(1-piperzinyl)-2,3- pyridindiamin (hergestellt gemäß Patent WO 87/01706). Man erhält 4,684 g Rohprodukt, das man über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (95-5), dann Ethylacetat-Methanol (95-5)). Man erhält 2,65 g des gesuchten Produkts.
- [α]D = -72,5º ± 2,5º (c = 0,5 % Ethanol)
- Analyse für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub7;O&sub3;N&sub5;
- Berechnet: C % 72,43 H % 8,77 N % 10,22
- Gefunden: 72,3 8,8 10,1
- OH 3611 cm&supmin;¹
- Konjugiertes Keton 1651 cm&supmin;¹
- 1607 cm&supmin;¹ Typ
- 891 cm&supmin;¹
- Konjugiertes System 1586 cm&supmin;¹
- 1565 cm&supmin;¹
- 1477 cm&supmin;¹
- Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 2 g des in Stufe C der Herstellung 2 erhaltenen Produkts und unter Verwendung von 2,83 g N,N,N',N'-Tetraethyl-6-(1-piperazinyl)-2,5- pyridindiamin (hergestellt gemäß Patentanmeldung 89-03740 und erhalten gemäß Stufe B der Herstellung 3). Man erhält 1,75 g des erwarteten Produkts, das man ein drittes Mal über Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Ethylacetat- Methanol (96-4)). Man isoliert 1,458 g des gesuchten Produkts.
- [α]D = -83,5º ± 2,5º (c = 0,5 % Ethanol)
- Analyse für C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub7;O&sub3;N&sub5;:
- Berechnet: C % 72,8 H % 8,76 N % 10,43
- Gefunden: 72,6 8,8 10,4 IR-Spektrum (CHCl&sub3;) Konjugiertes System
- Die antioxidierende Wirksamkeit wird in vitro durch den Bildungstest von Malonyldialdehyd (MDA) festgestellt, welches die ausgelöste Lipidperoxidation mißt entweder a) in nicht-enzymatischer Weise mit Eisensulfat in
- 1) Gehirnhomogenaten oder
- 2) hepatischen Mikrosomen der Ratte
- oder b) auf enzymatischem Wege mit NADPH und Tetrachlorkohlenstoff in hepatischen Rattenmikrosomen.
- 1.1: Die Bildung von MDA wird auf Homogenaten zu 1/10 (Vol./Vol.) von Rattengehirnen S.D (200 g) gemessen, die in Krebs-Puffer pH 7,4 nach den in J. Biol. Chem. 262 (1987) 10438-10440 beschriebenen Bedingungen hergestellt wurden. Man inkubiert 1 ml Homogenat während 60 Minuten bei 37ºC in Gegenwart von 25 Mikroliter Ethanol oder Wasser oder einem Gemisch beider, gemäß dem Produkt, das das zu testende Produkt enthält oder nicht, nach Zugabe von 25 Mikroliter Eisen (II)- sulfatlösung, frisch hergestellt in mit Argon entgastem Wasser (200 Mikromol endgültig). Man entnimmt 0,25 ml inkubiertes Gemisch und gibt 1,5 ml 1 % ige Phosphorsäure, 0,25 ml 200 Mikromol Deferoxamin-Lösung (Desferal , Ciba-Geigy) in Wasser, 10 Mikroliter tert.-Butylhydroxytoluol (BHT) mit 8,7 mg/ml in Ethanol und 0,5 ml Thiobarbitursäure (TBA) zu 0,6 % in Wasser zu. Man erhitzt das Gemisch während 45 Minuten auf 100ºC, kühlt ab, gibt 4 ml n-Butanol zu, zentrifugiert während 15 Minuten bei 4000 U/min, dann liest man die DO bei 535 nm der überstehenden Fraktion ab. Man inkubiert unter den gleichen Bedingungen die Kontrollreaktion in Abwesenheit von Fe++. Man berechnet den Prozentsatz Inhibierung:
- Prozentsatz Inhibierung = DO in Gegenwart von Produkt/DO in Abwesenheit von Produkt Ergebnisse: Prozentsatz Inhibierung Konzentration Getestetes Produkt Produkt, erhalten in Beispiel
- 1.2: Die Bildung von MDA wird auf hepatischen Mikrosomen der Ratte S.D (200 g) gemessen, die, ausgehend von der Fraktion, sedimentiert bei 100 000 G, eines Leberhomogenats in einem Sucrose-Puffer hergestellt sind, wovon man die Fraktion verwendet, welche bei 100 000 G in einem Natriumpyrophosphat- Puffer 100 mM pH 7,4 unlöslich bleibt und die man in einem Natriumphosphat-Puffer 100 mM pH 7, 4 zu 20 % Glycerin homogenisiert und dann bei -80ºC aufbewahrt.
- Man inkubiert die Mikrosomen während 15 Minuten bei 37ºC in 1 ml enthaltend Tris-Puffer, HCl 35 mM, KCl 0,1 M pH 7,4, 1 mg mikrosomales Protein, 5 Mikroliter Ethanol, enthaltend oder nicht das zu prüfende Produkt, 250 Mikroliter Ascorbatlösung in Tris-Puffer (0,5 mM endgültig), nach Zugabe von 250 Mikroliter Eisen(II)-sulfat, frisch hergestellt in Tris-Puffer (6 Mikromol endgültig). Man stellt die Reaktion ab durch Zugabe von 2 ml einer 1 M Trichloressigsäurelösung in 0,25 M Salzsäure, enthaltend 0,4 % Thiobarbitursäure. Man erhitzt das Gemisch während 25 Minuten auf 85ºC, kühlt ab, zentrifugiert während 15 Minuten bei 3 500 U/min, dann liest man die DO bei 535 nm der überstehenden Fraktion ab. Man bewirkt gleichzeitig die Kontrollreaktion in Abwesenheit von Fe++. Man berechnet den Prozentsatz Inhibierung wie vorstehend. Ergebnisse: Prozentsatz Inhibierung Konzentration Getestes Produkt Produkt erhalten in Beispiel
- 2: Die Bildung von MDA wird auf hepatischen Mikrosomen von mit Phenobarbital vorbehandelten Ratten (80 mg/kg durch tägliche intraperitoneale Injektion während 4 Tagen) hergestellt wie vorstehend beschrieben, gemessen. Man inkubiert die Mikrosomen während 15 Minuten bei 37ºC in 1 ml enthaltend Phosphat-Puffer 0,1 M pH 7,4, 1 mg mikrosomales Protein, 5 Mikroliter Ethanol, enthaltend oder nicht das zu untersuchende Produkt, 5 Mikroliter Tetrachlorkohlenstoff (5, 5 mM endgültig) nach Zugabe von 50 Mikroliter NADPH-Lösung in Phosphat-Puffer (1 mM endgültig). Man stellt die Reaktion ab, dann bewirkt man die Bestimmung nach den vorstehend beschriebenen Bedingungen. Ergebnisse: Prozentsatz Inhibierung Konzentration Getestetes Produkt Produkt erhalten in Beispiel
Claims (17)
1. Verbindungen der Formel (I)
worin:
- R&sub6; ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, ein Fluoratom
oder ein Chloratom darstellt,
- R&sub9; und R&sub1;&sub1; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen
den C&sub9;- und C&sub1;&sub1;-Kohlenstoffen oder R&sub9; ist ein
Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R&sub1;&sub1; ist ein
Wasserstoffatom, ein Hydroxylrest oder ein Oxorest,
- die punktierten Linien in den Ringen A und B zeigen die
eventuelle Anwesenheit einer zusätzlichen Bindung in
1(2)- und 6(7)-Stellung an,
und worin R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest,
abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18
Kohlenstoffatomen, ist, und R'&sub1;&sub7; ist ein Rest
worin Z eine Einfachbindung ist,
ein Alkenylenrest oder ein Alkinylenrest mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen und P bedeutet einen Pyrimidinylrest
oder einen Pyridylrest, gegebenenfalls substituiert durch
ein oder zwei identische oder verschiedene Reste,
ausgewählt unter den Resten Amino, Alkyl oder
Dialkylamino oder den Aminheterocyclen mit 5 oder 6
Kettengliedern, substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert,
für die P einen Pyrimidinylrest oder einen Pyridylrest,
substituiert durch zwei identische oder verschiedene
Reste, ausgewählt unter den Dialkylaminoresten oder den
Aminheterocyclen mit 5 oder 6 Kettengliedern, bedeutet.
3. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2
definiert, für die P einen 2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-
pyrimidinyl-, einen
5,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridyl- oder einen 3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridylrest bedeutet.
4. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 3 definiert, worin R&sub6; ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 3 definiert, worin R&sub6; ein Methylrest ist.
6. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 5 definiert, worin die punktierte Linie in 6(7)-
Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung anzeigt.
7. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 6 definiert, worin R&sub9; ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub1; ein
Hydroxylrest ist.
8. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 7 definiert, worin die punktierte Linie in 1(2)-
Stellung die Anwesenheit einer zweiten Bindung anzeigt.
9. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 8 definiert, worin R&sub1;&sub7; ein Wasserstoffatom ist.
10. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 9 definiert, worin R'&sub1;&sub7; einen Rest
bedeutet, worin Z einen Rest -C
C- darstellt.
11. Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1
bis 10 definiert, entsprechend einer der Formeln:
- 17α-[3-[4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-
piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-androsta-4,6-
dien-3-on oder
- 17α-[3-[4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-
piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-
androsta-1,4,6-trien-3-on oder
- 17α-[3-[4-[5,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridyl]-1-
piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-
androsta-1,4,6-trien-3-on oder
- 17β-[3-[4-[3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridyl]-1-
piperazinyl]-1-propinyl]-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-
androsta-1,4,6-trien-3-on
und ihre Salze.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet,
daß man in einem neutralen Lösungsmittel und in
Anwesenheit einer Base eine Verbindung der Formel (II)
worin X ein Halogenatom ist und R&sub6;, R&sub9;, R&sub1;&sub1;, die
punktierten Linien, R&sub1;&sub7; und Z die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben, der Einwirkung einer Verbindung der
Formel (III)
unterwirft, worin P die gleiche Bedeutung wie in Anspruch
1 hat, und daß man gewünschtenfalls die Produkte der
Formel (I) der Einwirkung einer Säure unterwirft, um das
entsprechende Salz zu erhalten.
13. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie in
einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, und ihre Salze
mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
14. Als Arzneimittel gemäß Anspruch 13 eine der in Anspruch
11 definierten Verbindungen und ihre Salze mit
pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als
Wirkstoff mindestens ein Arzneimittel, wie in Anspruch 13
oder 14 definiert.
16. Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der
Formel (II).
17. Neue industrielle Produkte gemäß Anspruch 16,
entsprechend der Formel:
- 17α-(3-Brom-1-propinyl)-11β,17β-dihydroxy-androsta-4,6-
dien-3-on,
oder entsprechend der Formel:
- 17α-(3-Brom-1-propinyl)-11β,17β-dihydroxy-6-methyl-
androsta-1,4,6-trien-3-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8903741A FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1989-03-22 | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
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