DE3853415T2 - Makrocyclische Chelatisierungsmittel und daraus hergestellte Chelate. - Google Patents
Makrocyclische Chelatisierungsmittel und daraus hergestellte Chelate.Info
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Classifications
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue makrocyklische Chelatbildner, die sich ableiten von
- 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan der allgemeinen Formel I
- worin
- A = eine Gruppe der Formel
- bei welcher
- R = H oder eine C&sub1;-C&sub5; gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe, oder eine Benzyl-Gruppe, die bei dem aromatischen Ring mono- oder substituiert werden kann durch Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Sulphyamoyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-, Amino-, Acylamino-, Acyl-, Hydroxyacyl-Gruppen, oder eine Gruppe der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-, oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-,
- X = eine O-R&sub1;-Gruppe, bei welcher R&sub1; = H oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyhydroxyalkyl- Gruppe, oder eine Polyoxaalyl-Gruppe mit 1 bis 15 Sauerstoff-Atomen und 3 bis 45 Kohlenstoffatomen, oder X = eine -NR&sub2;R&sub3;-Gruppe, bei welcher R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkyl-Gruppen mit bis zu 5 Hydroxy-Gruppen sind und
- B&sub1;, B&sub2; und B&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, dieselbe Bedeutung haben wie A oder H oder eine Gruppe sind mit der Formel
- bei welcher
- R&sub4; = H oder eine C&sub1; -C&sub5; gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe, Y = eine O-R&sub5;-Gruppe, bei welcher R&sub5; = H oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkyl-Gruppe, oder eine Polyoxaalkyl-Gruppe mit 1 bis Sauerstoffatomen und 3 bis 45 Kohlenstoffatomen, oder Y = eine -NR&sub6;R&sub7; Gruppe, bei welcher R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein können, H oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkyl-Gruppen sind mit bis zu 5 Hydroxy-Gruppen, wobei die Derivate, falls erforderlich, mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen versalzt sind und die Komplexsalze der vorerwähnten Chelatbildner mit geeigneten Metallionen in der sauren, basischen oder neutralen Form oder, falls erforderlich, mit anorganischen oder organischen Säure- oder Baseionen neutralisiert und evtl. mit Makromolekülen chemisch konjugiert oder in geeignete Träger eingeschlossen sind.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Komplexsalze davon, auf ihren Gebrauch und, wenn erwähnt, auf die pharmazeutischen und diagnostischen Zusammensetzungen davon.
- Die chelatbildenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Komplexsalze davon können einen breiten Bereich an Anwendungen haben. Keine beschränkenden Beispiele der Verwendung der Chelatbildner sind die Entdeckung, die Trennung, die selektive Extraktion von Metallionen selbst bei sehr geringen Konzentrationen, ihre therapeutische Verwendung als Entgiftungsmittel in den Fällen einer unabsichtlichen körperlichen Einnahme von Metallen oder Radioisotopen, ihre Verwendung als Tonenträger oder die anderen, welche den Fachleuten auf diesem Gebiet geläufig sind. Bei diesen Anwendungen können die Chelatbildner direkt angewendet werden, oder sie sind oft kovalent oder nicht-kovalent an Makromoleküle oder unlösbare Oberflächen gebunden oder sind sonstwie in Strukturen eingeschlossen, die sie an spezielle Orte tragen können. Insbesondere sind die Komplexsalze der Chelatbildner der Formel I mit den Metallionen der Elemente mit den Ordnungszahlen 20 bis 31, 39, 42, 43, 44, 49 oder 57 bis 83 und fakultativ durch physiologisch bioverträgliche Ionen von organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen oder Aminosäure versalzt überraschend geeignet zur Verwendung als Kontrastmittel bei der medizinischen Diagnose in der Nuklearmedizin und bei der N.M.R., E.S.R., Röntgenstrahl- und/oder Ultraschall- Diagnose. Die Derivate können für den Zweck einer optimalen Diagnoseanwendung auch kovalent oder nicht-kovalent in Biomoleküle, Makromoleküle oder Molekularaggregate gebunden oder eingeschlossen sein, gekennzeichnet dadurch, daß sie selektiv in dem Organ oder in dem überprüften Gewebe konzentriert werden können.
- Die Abbildung von inneren Strukturen von lebenden Subjekten wird bei der medizinischen Diagnose mehr und mehr gebräuchlich. Unter den jüngsten Techniken sollte die Verwendung von Radioisotopen als innere Taster bei den Organismen erwähnt werden. Eines der größten Probleme in Verbindung mit der Verwendung von Radioisotopen ist ihre Selektivität der Verteilung, während ein anderer wichtiger Aspekt ihre Ausscheidung in einer akzeptablen Zeit ist.
- Eine andere Abbildungstechnik betrifft die Verwendung von Ultraschall zur Messung des Unterschiedes bei den Reflektionen an den Grenzflächen zwischen Geweben verschiedener Dichte. Die Verabreichung einer geeigneten Menge eines dichten, nicht radioaktiven Elements oder Metallions kann einen solchen Unterschied bei dem Reflektionsverhalten ergeben, daß selbst kleine, sonst nicht auffindbare Verletzungen bedacht werden.
- Eine dritte Diagnosetechnik verwendet nukleare magnetische Resonanz zur Schaffung von inneren Bildern des menschlichen Körpers. Auf diesem Gebiet ist die Entwicklung von Kontrastmitteln von besonderer Wichtigkeit aus den folgenden Gründen:
- a) zur Verbesserung der Genauigkeit der Diagnose,
- b) zur Identifizierung einer frühen Stufe von kleinen Verletzungen,
- c) zur präziseren Bestimmung der Ausdehnung einer Tumormasse,
- d) zur Verbesserung des Verhältnisses zwischen dem Signal und dem Geräusch und zur Verkürzung der Zeit bei dem Erhalt der Bilder, sodaß auch eine bessere Anwendung der Instrumente ermöglicht wird,
- e) zur Vergrößerung des Kontrasts zwischen solchen benachbarten Flächen (bspw. am Unterleib oder am Becken) , wo es besonders schwierig ist, gut definierte Bilder zu erhalten,
- f) zum Erhalt von guten Informationen über die Blutströmung und die Gewebedurchströmung.
- In Bezug auf die N.M.R.-Diagnose sind Kontrastmedien, die paramagnetische Komplexsalze der Lanthaniden und der Übergangsmetalle enthalten, bereits beansprucht worden, bspw. in der EP 71 564 und in dem US-Patent 4 639 365 sowie in den Patentanmeldungen DE 3 401 052, EP-A 135 125, EP-A 130 934, DE 3 324 236, EP-A 124 766, EP-A 165 728, WO 87/02 893 und EP-A 230 893. Alle bis jetzt entwickelten Kontrastmittel für N.M.R ergeben jedoch einige Probleme in Bezug auf ihre Fähigkeit der Beeinflussung der Entspannungszeit der betroffenen Atomkerne, ihre oft unzureichende Selektivität bei der Bindung des Metallions, ihre Stabilität, ihre Selektivität für das untersuchte Organ oder ihre biologische Duldsamkeit. Die Tendenz vieler Komplexe, das zentrale Metallion gegen Spurenmetalle auszutauschen, die für den Organismus wichtig sind, oder mit Ionen, wie bspw. CA(2+), die im lebenden Organismus in relativ großen Mengen vorhanden sind (siehe hierzu P.M. May "The present status of chelating agents in Medicine", Seite 233) ("der gegenwärtige Status der Chelatbildner in der Medizin") begrenzt weiterhin ihre Möglichkeiten des Gebrauchs. Im Falle der unzureichenden Stabilität des Komplexen kann der Organismus tatsächlich von Spurenmetallen beraubt werden, die von vitaler Wichtigkeit sind, und kann unerwünschte oder giftige Schwermetalle empfangen, wie bspw. Gd, Eu oder Dy. Obwohl es wahr ist, daß die Giftigkeit des Komplexen oft aber nicht immer geringer ist als diejenige des freien paramagentischen Ions, ist es auch wahr, daß die Komplexbildung gewöhnlich eine Verringerung der magnetischen Entspannungswirkung bringt, verantwortlich für einige Kontrastwirkungen.
- Es verbleiben daher immer noch einige ungelöste Probleme in Verbindung mit einem optimalen Kontrastmittel, welche hauptsächlich betreffen: eine starke Wirkung auf die Entspannungszeit der relevanten Kerne, eine hohe Stabilität des Komplexen sowohl in der Lösung wie auch im Organismus, eine angemessene Wasserlösbarkeit, eine Spezifität der Verteilung in den verschiedenen Teilen des Organismus, eine geeignete Eliminierungsrate von dem betroffenen Organ und dem Gewebe.
- Eines der am meisten untersuchten paramagnetischen Metallionen ist Gd(3+), insbesondere wenn es mit dem Chelatbildner Diethylentriamin-Pentaessigsäure (DTPA) zu einem Komplex ausgebildet wird (Runge et al (1983) Am. J. Radiol. V 141, Seite 1209 und Weinman et al (1984) Am. J. Radiol. V 142, Seite 619) . Dieses mit D(-)N-Methyl-Glucamin versalzte Komplex wird derzeit als eines der am meisten befriedigenden unter dem Gesichtspunkt der Aktivität, der Giftigkeit und seiner Verwendung im allgemeinen angesehen.
- Trotz dieser positiven Merkmale kann diese Verbindung jedoch noch nicht als voll ansprechbar auf die Eigenschaften eines optimalen Kontrastmittels aus verschiedenen Gründen angesehen werden, unter welchen bspw. die Tatsache ist, daß Gd-DTPA/N-Methyl-D-Glucamin zu rasch aus der Blutströmung und aus den Verletzungen der untersuchten Gewebe entfernt wird. Unter dem diagnostischen Gesichtspunkt reduziert dies beträchtlich die verfügbare Zeit zum Erhalten von Bildern. Die Diffusion des Kontrastmittels zwischen dem gesunden Teil und dem krankhaften ist außerdem oft so schnell, daß der Kontrast zwischen den beiden Regionen zu schwach sein kann.
- Um diese Schwierigkeiten zu überwinden, wurde das Problem in vielen Arten angenähert, unter welchen die folgenden am meisten interessieren:
- a) Es wurden andere Chelatbildner untersucht, insbesondere makrocyclische, unter welchen 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N" '-Tetraessigsäure (DOTA) sich am wirksamsten erwies. Seine Komplexe ergeben jedoch fortgesetzt Probleme analog denjenigen von DTPA.
- b) Gadolinium und seine Chelatbildner wurden chemisch konjugiert zu Makromolekülen, wie bspw. Proteinen (Albumin, usw.), Immunglobulinen oder zu Zellulose oder anderen Polymermatrices. Dies hat einerseits das Entspannungsvermögen von Gd allgemein verbessert, jedoch war es andererseits notwendig begleitet von einer suboptimalen Dosierung wegen der Begrenzung bei dem Lösungsvermögen, der Giftigkeit und der Substitutionsdichte der Makromoleküle. Wenn eines der Ligand-Orte der Chelatbildner zur Formung der chemischen Bindung mit dem Makromolekül benutzt wird, ergibt sich dabei weiterhin normal eie Reduktion der Stabilität des resultierenden Komplexen.
- In den EP-A-272 751, Int.d.Rad/Appl. und Instr. PT 13 15(I), 1988, 9-15 sowie in der EP-A-255 471 sind 1,4,7,10- Tetraazadodecane beschrieben, die in den 1-, 4- und 7- Positionen durch Essigsäurereste substituiert sind, welche durch Alkylgruppen α-substituiert sind. Diese Verbindungen haben eine gute Fähigkeit zur Metallchelatbildung, jedoch niedrigere Werte des Entspannungsvermögens im Vergleich mit den Verbindungen am Anfang.
- Die Chelatbildner der Formel I haben eine ausgezeichnete Spülleistung für Metallionen selbst in sehr verdünnten Lösungen gezeigt. Ein bedeutsames Beispiel dieser Eigenschaft ist das Vermögen, das Cu(2+)-Ion von seiner wässrigen Lösung durch 2-[2,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure zu fangen, wobei das Verfahren der Synthese in den Beispielen 2 und 3 beschrieben ist. In Bezug auf ihre Verwendung bei der Diagnose haben sich die Metallkomplexe mit den Chelatbildnern gemäß der vorliegenden Erfindung als überraschend befriedigend erwiesen, bspw. in Bezug auf die Erfordernisse für ein N.M.R.-Kontrastmittel. Unter den Komplexen kommt den Komplexen von Gd(3+) eine besondere Bedeutung zu, die sich selbst absondern in Bezug auf ihre ausgezeichnete Stabilität, ihr Entspannungsvermögen und ihre Selektivität für das untersuchte Organ oder Gewebe.
- Diese Verbindungen haben ein breites Gebiet der Anwendung, erlauben eine Verabreichung über eine intravasale Route (bspw. intravenös, intraarteriell, intracoronar, intraventricular, usw.) wie auch intrathekale, intraperiotoneale, intralymphatikale, intracavitale und intraparenchymale Routen. Sowohl die lösbaren wie auch die wenig lösbaren Verbindungen sind für eine orale oder eine enterale Verabreichung geeignet und daher besonders geeignet für die Visualisierung des gastrointestinalen Trakts. Für die parenterale Verabreichung sind sie vorzugsweise als eine sterile wässrige Suspension oder Lösung formuliert, deren pH bspw. von 6.0 bis 8.5 reichen kann. Diese sterilen wässrigen Suspensionen oder Lösungen k6nnen in Konzentrationen verabreicht werden, die von 0.002 bis 1.0 Molar reichen.
- Die Ansätze können auch lyophilisiert und als solche geliefert werden, um zum Zeitpunkt ihres Gebrauchs rekonstituiert zu werden. Für den gastrointestinalen Gebrauch oder für ein Einspritzen in Körperhöhlen können diese Mittel als eine Suspension oder eine Lösung formuliert werden, welche Additive enthält, die bspw. für eine Erhöhung der Viskosität geeignet sind.
- Für die orale Verabreichung können sie in Übereinstimmung mit den Herstellungsverfahren formuliert werden, die in der pharmazeutischen Technologie allgemein angewendet werden, fakultativ auch als eine beschichtete Formulierung, sodaß sie einen zusätzlichen Schutz gegen den Säure-pH des Magens haben und auf diese Weise die Freigabe der Chelatmetallionen verhindern, was insbesondere beiden für die Magensäfte typischen pH-Werten stattfindet. Andere Vehikel, wie bspw. Süß- oder Geschmacksmittel, können in Übereinstimmung mit den bekannten pharmazeutischen Formulierungstechniken hinzugefügt werden.
- Die Suspensionen oder Lösungen der Komplexsalze können auch als Aerosole zur Verwendung bei der Aerosol-Bronchographie formuliert werden.
- Einige der Komplexverbindungen der Erfindung haben eine überraschende Organspezifität, indem sie sich insbesondere in der Leber, in der Milz oder nach der intralymphatischen, intraparenchymalen, intramuskulären oder subkutanen Anwendung in den Lymphgefäßen und in den Lymphknoten konzentrieren. Der resultierende Kontrast zwischendem untersuchten Organ und den benachbarten Geweben erlaubt eine verbesserte Abbildung dieses Organs durch N.M.R.
- Was ihre Verwendung bei der Diagnose anbetrifft, können die Metallkomplexe der Chelatbildner gemäß der vorliegenden Erfindung auch als Kontrastmittel in der Nuklearmedizin und für die elektronischen Wirbelresonanz oder echographischen Analysen benutzt werden.
- In diesen Fällen sind die zentralen Metallionen in den Chelatkomplexen jedoch ein Radioisotop, bspw. &sup5;¹Cr, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 99mTc, ¹&sup4;&sup0;La und ¹&sup6;&sup8;Yb oder ein Nicht-Radioisotop mit der Fähigkeit, als Folge der Dichte ihrer Lösungen die Geschwindigkeit der übermittelten und reflektierten Ultraschallwellen zu ändern.
- Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist A vorzugsweise eine β -Hydroxy- α-Propion-, β-Methoxy- α-Propion- oder β -Benzyloxy- α-Propion-Gruppe, welche fakultativ verestert oder vorzugsweise durch einen Amidrest substituiert ist, der frei sein kann, mono- oder bi-substituiert durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkyl- Gruppen.
- R kann vorzugsweise H oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe sein, wie bspw. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Iospropyl-, Butyl-, Iosbutyl-Gruppe oder eine Benzyl- oder eine substituierte Benzyl-Gruppe wie angegeben in der Formel I.
- R kann auch eine Acyl- oder Hydroxyacylgruppe sein. Auch kann R eine Polyoxaethylengruppe der Formel H(OHCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub4;- sein. X kann eine Hydroxygruppe oder auch eine a-O-R&sub1; -Gruppe sein, wobei R&sub1; wie in der Formel I definiert ist.
- Nichtbeschränkende Beispiele von R&sub1; sind die folgenden: Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyisopropyl, Polyoxaalkylgruppen.
- x kann vorzugsweise auch eine Hydroxyalkylaminogruppe der Formel -NR&sub2;R3 sein, bei welcher R&sub2; und R3 die in der Formel I definiert sind. Nichtbeschränkende Beispiele dieser Gruppen sind die folgenden:
- Amino-, 2-Hydroxyethylamino-, 2-Hydroxypropylamino-, 2,3-Dihydroxypropylamino-, 1,3-Dihydroxyisopropylamino-, 1,3-Dihydroxy-2-Methylisopropylamino-, 2,3,4-Trihydroxy-1- Butylamino-, 1,3,4-Trihydroxy-2-Butylamino-, 1,3-Dihydroxy- 2-Hydroxymethylisopropylamino-, N-Methyl-N-2-Hydroxyethylamino-, N-Methyl-N-2, 3-Dihydroxypropylamino-, N-Methyl-N- 1,3-Dihydroxyisopropylamino-, N-Methyl-N-2,3-4,5,6-Pentahydroxyhexylamino-, N-2-Hydroxyethyl-N-2,3-Dihydroxypropylamino-, N-2-Hydroxyethyl-N-1,3-Dihydroxyisopropylamino-, N,N-Bis-(2-Hydroxyethyl)Amino-, N,N-Bis-(2,3-Dihydroxypropyl)- Amino-, N,N-Bis-(1,3-Dihydroxyisopropyl)Amino-Gruppen.
- Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;-Gruppen vorzugsweise eine essigsaure oder eine α-Propiongruppe, evtl. verestert oder substituiert durch einen Amidrest, der in der freien Form sein kann oder durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyhydroxyalkyl- Gruppen substituiert sein kann.
- R&sub4; kann vorzugsweise Wasserstoff oder ein gerades oder verzweigtes niedriges Alkyl sein, vorzugsweise Methyl.
- Nichtbeschränkende Beispiele für R&sub4; sind die folgenden: Wasserstoff, Methyl, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl- und Pentyl-Gruppen, wie definiert in der Formel I.
- Y kann vorzugsweise eine Hydroxygruppe oder ein a-O-R&sub5;-Gruppe sein, bei welcher R&sub5; die oben definierten Bedeutungen der Formel I hat.
- Nichtbeschränkende Beispiele von R&sub5; sind die folgenden: Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyisopropyl, Polyoxaalkylgruppen.
- Y kann vorzugsweise ebenfalls eine Hydroxyalkylaminogruppe der Formel -NR&sub6;R&sub7; sein, bei welcher R&sub6; und R&sub7; die vorerwähnten Bedeutungen der Formel I haben.
- Nichtbeschränkende Beispiele dieser Gruppen sind die folgenden:
- Amino-, 2-Hydroxyethylamino-, 2-Hydroxypropylamino-, 2,3-Dihydroxypropylamino-, 1,3-Dihydroxyisopropylamino-, 1,3-Dihydroxy-2-Methylisopropylamino-, 2,3,4-Trihydroxy-1- Butylamino-, 1,3,4-Trihydroxy-2-Butylamino-, 1,3-Dihydroxy- 2-Hydroxymethylisopropylamino-, N-Methyl-N-2-Hydroxyethylamino-, N-Methyl-N-2, 3-Dihydroxypropylamino-, N-Methyl-N- 1,3-Dihydroxyisopropylamino-, N-Methyl-N-2,3-4,5,6-Pentahydroxyhexylamino-, N-2-Hydroxyethyl-N-2, 3-Dihydroxypropylamino-, N-2-Hydroxyethyl-N-1,3-Dihydroxyisopropylamino-, N,N-Bis-(2-Hydroxyethyl)Amino-, N,N-Bis-(2,3-Dihydroxypropyl)- Amino-, N,N-Bis-(1,3-Dihydroxyisopropyl)Amino-Gruppen.
- Die Metallinonen, die zur Bildung von Komplexsalzen mit den Chelatbildnern der allgemeinen Formel I geeignet sind, sind hauptsächlich die bi- oder trivalenten Ionen der Elemente mit den Ordnungszahlen von 20 bis 31, 39, 42, 43, 44, 49 oder von 57 bis 83 und sind bevorzugt insbesondere Fe(2+) Fe(3+), Cu(2+), Cr(3+), Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+) oder Mn(2+). Unter den Metallradioisotopen sind besonders bevorzugt &sup5;¹Cr, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 99mTc, ¹&sup4;&sup0;La und ¹&sup6;&sup8;Yb.
- Bevorzugte anorganische Säureanionen umfassen Ionen, wie bspw. Chloride, Bromide, Iodide oder andere Ionen, wie bspw. Sulfat. Bevorzugte organische Säureanionen umfassen Ionen der Säuren, die im allgemeinen pharmazeutisch verwendet werden, um basische Substanzen zu versalzen, wie bspw. Acetat, Succinat, Citrat, Fumarat, Maleat.
- Bevorzugte anorganische Basekationen umfassen Alkalimetallionen, wie bspw. Lithium, Kalium und Natrium, wobei letzteres besonders bevorzugt wird.
- Bevorzugte organische Basekationen umfassen primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie bspw. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und N-Methylglucamin, wobei letzteres bevorzugt wird.
- Bevorzugte Aminosäurekationen umfassen bspw. diejenigen von Lysin, Arginin und Ornithin.
- Nichtbeschränkende Beispiele der für die konjugierte Verbindung mit den Chelatkomplexen der Erfindung geeigneten Makromoleküle sind die folgenden: Biomoleküle, wie bspw. Hormone (Insulin), Prostaglandine, steroidale Hormone, Aminozucker, Peptide, Proteine (Albumin, menschliches Serum Albumin), Lipide, Antikörper, wie bspw. monoclonale Antikörper, Polysaccharidketten.
- Die Chelatkomplexe der Erfindung können auch in Liposome eingeschlossen sein, die in der Form von mono- oder multilamellaren Vescikeln verwendet werden.
- Die Chelatbildner der allgemeinen Formel I und die Komplexsalze davon werden vorzugsweise hergestellt durch die Reaktion von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (II), hergestellt nach dem Verfahren von Atkins et al (JACS 96, 2268 (1974)),
- mit dem gewünschten α-Halopropionylderivat III
- R-O-CH&sub2;- H-CO-X III
- worin Z ein Halogen ist und R und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, um das Zusatzprodukt IV zu ergeben
- oder die korrespondierenden polysubstituierten Produkte an den Stickstoffatomen von II, abhängig von dem verwendeten Überschuß von III. Die Verbindung IV kann bspw. auch erhalten werden durch einen Schutz des Diethylentriamins V mit einer geeigneten Schutzgruppe P, wobei P bspw. eine Phthaloylgruppe oder eine andere geeignete Schutzgruppe sein kann, die aus der Literatur bekannt ist (T.W. Green: "Protective groups in organic synthesis"- 1980) ("Schutzgruppen bei der organischen Synthese"- 1980)
- durch eine Alkylatbildung der resultierenden Verbindung VI mit dem passenden Haloderivat III
- und schließlich durch eine Kondensation des resultierenden Produkts VII nach der Aufhebung des Schutzes und eine anschließende Tosylation mit Tosyldiethanolamin.
- Die Verbindung IV oder die polysubstituierten Analogons davon können ihrerseits einer Kondensation mit dem geeigneten α -haloessigsauren Derivat VIII oder mit einem geeigneten Vorläufer davon (wie bspw. ein Ester oder ein Nitril) unterworfen werden:
- R&sub4;- H-CO-Y VIII
- worin Z ein Halogen ist und R&sub4; und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben, um die gewünschten Chelatbildner der allgemeinen Formel I zu erhalten.
- Die Chelatbildung des gewünschten Metallions wird schließlich vorzugsweise erhalten durch die Reaktion des geeigneten Derivats der Formel I mit der stoichiometrischen Metallmenge in Form eines Salzes oder eines Oxides, möglicherweise in Gegenwart der für die Neutralisation erforderlichen Base- oder Säuremengen.
- Die Kondensation von II mit III wird vorzugsweise in Wasser oder in einem bipolaren protonenfreien organischen Lösemittel durchgeführt, wie bspw. Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid (DMAC) oder in einem Gemisch davon, bei einer Temperatur von 30 bis 150ºC, vorzugsweise 40 bis 100ºC.
- Die nachfolgende Kondensation von IV mit VIII kann in einem wässrigen Medium oder in einem organischen Lösemittel bewirkt werden, in Gegenwart einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, wie bspw. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid (TBAOH) bei einem pH von 8 bis 12, vorzugsweise von 9 bis 11. Die Temperatur kann von 80 bis 100ºC reichen, vorzugsweise von 50 bis 70ºC.
- Die Herstellung des Metallkomplexsalzes wird vorzugsweise in Wasser oder in einem geeigneten Wasser-Alkohol-Gemisch durchgeführt, wobei die Temperatur von 25 bis 100ºC reichen kann, vorzugsweise von 40 bis 80ºC.
- Die Auswahl des Metallions und falls erforderlich des Neutralisierungsions ist streng bezogen auf die Verwendung des resultierenden Komplexen.
- A) Natrium 2-Chlor-3-Benzyloxypropionat 85 g 2-Chlor-3-Benzyloxypropionsäure (0.396 Mol) wurden in 550 ml Wasser suspendiert und auf pH 7 mit 10 % Natriumhydroxid neutralisiert. Nach einem Umrühren für 15 Minuten wurde die resultierende wässrige Lösung mit Ethylether gewaschen und unter Vakuum auf eine Trockenheit verdampft, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. 90.6 g Natrium-2-Chlor-3-Benzyloxypropionat (0.383 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 96.7 %;
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 50.75; H 4.26; Cl 14.98
- % gefunden: C 50.68; H 4.33; Cl 14.89
- B) 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-l-yl)-3-Benzyloxypropionsäure, Trihydrochlorid.
- Eine Suspension von 17.2 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (0.1 Mol) und 71 g Natrium-2-Chlor-3-Benzyloxypropionat (0.3 Mol) in 70 ml Wasser wurde auf 50ºC für 24 Stunden erwärmt. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser auf 400 ml verdünnt, in 200 ml 2N HCl eingetropft, mehrere Male mit Ethylenchlorid extrahiert und dann unter Vakuum zu einer Trockenheit verdampft.
- Der rohe Rest wurde in 400 ml Wasser aufgenommen und auf Amberlit IR 120 adsorbiert, von wo er mittels 5N Natriumhydroxid eluiert wurde. Durch Konzentration des basischen Eluiermittels wurden 29 g eines Restes erhalten, der in 400 ml absoluten Ethanols bei 60ºC gelöst wurde; die Lösung wurde mit 200 ml 6N HCl/EtOH versäuert, und die resultierende Abscheidung wurde bei 60ºC für 1 Stunde umgerührt. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff gefiltert und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
- 33.5 g 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxypropionsäure-Trhydrochlorid (0.0729 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 72.9 % Schmelzpunkt 221-224ºC
- Titer: (NaOH) : 96.9 %
- (AgNO&sub3;) 99.0 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 47.01; H 7.23; Cl 23.13; N 12.18;
- % gefunden: C 47.13; H 7.32; Cl 22.92; N 12.09;
- TLC: Support: Silikalgelplatte (Merck G60)
- Eluiermittel: CHCl&sub3; : AcOH : H&sub2;O = 5 : 5 : 1
- Entwickler: Cl&sub2; + o-Toluidin
- Rf = 0.35
- ¹H-NMR, ¹³C-NMR und IR-Spektren stimmten mit der angedeuteten Struktur überein.
- Eine Lösung von 12 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (0.069 Mol) und 82.32 g Natrium 2-Chlor-3-Benzyloxypropionat (0.348 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 1-A, in 120 ml DMF wurde in einen abgedichteten Kessel eingebracht und auf 50ºC für 30 Stunden erwärmt. Das geformte Salz wurde abgefiltert, und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde in 300 ml Wasser eingebracht, der pH wurde auf 2.5 mit 10 % chlorwasserstoffsäure eingestellt, und das Gemisch wurde dann mit vier 50 ml Portionen von Methylenchlorid extrahiert.
- Die organische Phase wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rest wurde in 200 ml 0.01 N HCl gelöst und mit Ethylether gewaschen.
- Der pH-Wert wurde auf 6 mit 10 % Natriumhydroxid eingestellt, und die wässrige Lösung wurde auf Trockenheit verdampft. Der rohe Rest wurde in 30 ml Wasser aufgenommen und auf Amberlit IR 120 adsorbiert, von wo er mit 5N Ammoniumhydroxid eluiert wurde.
- Durch Konzentration des basischen Eluats wurde ein Rest von 7 g erhalten, der von Wasser kristallisiert war.
- 5.85 g 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-carboxy-2-Benzyloxyethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure (0.011 Mol) wurde erhalten.
- Ausbeute: 16 % Schmelzpunkt 170 - 175ºC
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 63.61; H 7.63; N 10.60
- % gefunden: C 63.48; H 7.82; N 10.51
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-carboxy-2-Benzyloxyethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-3-Benzyloxypropionsäure; 2-[1,4,7,10- Tetraaza-4,7-Di(1-Carboxy-2-Benzyloxyethyl)-Cyclododecan- 1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure.
- Zu einer Suspension von 23 g 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxypropionsäure-Trihydrochlorid (0.05 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 1, und 27.8 g Bromessigsäure (0.2 Mol) in 100 ml Wasser wurden etwa 60 ml 6N Natriumhydroxid unter Umrühren hinzugefügt, um pH=10 zu erreichen. Das Gemisch wurde auf 50ºC für 17 Stunden erwärmt, und der pH-Wert wurde bei 10 durch weitere Hinzufügungen von 6N Natriumhydroxid gehalten.
- Die Lösung wurde gekühlt und auf Amberlit IR 120 aufgebracht, von wo das Produkt mit 5N Ammoniumhydroxid eluiert wurde. Das basische Eluat wurde zur Trockenheit verdampft, die resultierende Rohverbindung wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde auf pH=3 mit 5 N HCl angesäuert. Die Abscheidung wurde abgefiltert und von Wasser kristallisiert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
- 15.3 g 2-[1,4,7,10-Tetraza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl] -3-Benzyloxypropionsäure (0.029 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 58.4 %; Schmelzpunkt: 173ºC mit dec.
- Titer:
- (NaOH) : 99.6 %
- (ZnSO&sub4;) : 99.5 %
- (HPLC) : 99.0 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 54.95; H 6.92; N 10.68
- % gefunden: C 54.77; H 6.96; N 10.77
- ¹H-NMR, ¹³C-NMR und IR-Spektren stimmten überein mit der angedeuteten Struktur.
- Ein Gemisch von 10 g 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)- 3-Benzyloxypropionsäure) (0.028 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 1, jedoch ohne die Bildung des Hydrochlorids, und 15.57 g Bromessigsäure (0.112 Mol) in 60 ml Wasser wurden in Übereinstimmung mit demselben Verfahren wie im Beispiel 3 behandelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
- 7.93 g 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure (0.015 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 54 %; Schmelzpunkt: 169 - 172ºC mit dec.
- Titer:
- (NaOH) : 99.3 %
- (ZnSO&sub4;) : 99.5 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 54.95; H 6.92; N 10.68
- % gefunden: C 54.71; H 7.00; N 10.64
- Die anderen chemo-physikalischen Eigenschaften stimmten mit denjenigen der Verbindung überein, die gemäß dem Verfahren A (Beispiel 3) erhalten wurde.
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(1-carboxyethyl)-Cyclododecan- 1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-Carboxy-2-Benzyloxyethyl)-7,10- Di (Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Benzyloxyethyl)-4,10- Di (Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-Di(1-Carboxy-2-Benzyloxyethyl)-10- (Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure.
- D(-)-N-Methylglucaminsalz von Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza- 4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl-3-Benzyloxypropionsäure-Komplex.
- Zu einer Suspension von 100 g 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10- Tri (Carboxymethyl)-Cyclododecan-1,yl]-3-Benzyloxypropionsäure (0.19 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 3, in 150 ml Wasser wurden 36.6 g D(-)-N-Methylglucamin (0.187 Mol) hinzugefügt. 19.47 g Gd&sub2;O&sub3; (0.095 Mol) wurden zu der Lösung hinzugefügt, und die resultierende Suspension wurde auf 50ºC für 4 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und der pH-Wert wurde auf 6.5 mittels einer 10 % wässrigen D(-)-N-Methylglucaminlösung eingestellt. Die resultierende Lösung wurde dann verdampft und getrocknet, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
- 159 g D(-)-N-Methylglucaminsalz von Gd(3+)/2-[1,4,7,10- Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3- Benzyloxypropionsäure-Komplex (0.182 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 95.8 %; Schmelzpunkt: 137ºC
- Titer:
- (HPLC) : 99.3 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 42.56; H 5.76; Gd 17.99; N 8.01
- % gefunden: C 42.42; H 5.96; Gd 17.63; N 7.92
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- Dy(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäuresalz von D(-)-N- Methylglucamin, erhalten mit Dy&sub2;O&sub3;.
- La(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri (Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäuresalz von D(-)-N- Methylglucamin, erhalten mit La&sub2;O&sub3;.
- Yb(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäuresalz von D(-)-N- Methylglucamin, erhalten mit Yb&sub2;O&sub3;.
- D(-)-N-Methylglucaminsalz von Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza- 4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure-Komplex.
- Eine Lösung von 92 g D(-)-N-Methylglucaminsalz von Gd(3+)/ 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan- 1-yl]-3-Hydroxypropionsäure-Komplex (0.105 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 5, in 550 ml Wasser, zu welcher 153 g 5% Palladium auf Holzkohle hinzugefügt worden war, wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert.
- Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die wässrige Lösung wurde unter Vakuum bei 50ºC verdampft. Nach dem Trocknen des Restes zu einem konstanten Gewicht wurde die gewünschte, von dem Benzyl befreite Verbindung erhalten. 67 g D(-)-N-Methylglucaminsalz von Gd (3+)/2-[1,4,7,10- Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3- Hydroxypropionsäure-Komplex (0.084 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 80 %; Schmelzpunkt 180ºC (dec.)
- Elementaranalyse: % berechnet: C 36.77; H 5.65; Gd 20.06; N 8.93 % gefunden: C 36.47; H 5.47; Gd 20.29; N 8.83
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxypropionsäure.
- 2- [1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-Carboxy-2-Hydroxyethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Hydroxyethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-Di (1-Carboxy-2-Hydroxyethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-Carboxy-2-Hydroxyethyl)-7,10-Di- (Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- 2-[,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Hydroxyethyl)-4,10-Di- (Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-Di(1-Carboxy-2-Hydroxyethyl)-10- Carboxymethyl-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri (Carboxymethyl)-Cyclododecan- 1-yl]-3-Hydroxypropionsäure.
- A) 3-Benzyloxy-2-Chlorpropionylchlorid. 119 g Thionylchlorid (1 Mol) wurden tropfenweise zu 107.3 g 3-Benzyloxy-2- Chlorpropionsäure (0.5 Mol) bei 30ºC hinzugefügt. Nach der Rückströmung des Reaktionsgemisches für 2 Stunden wurden 33 g zusätzliches Thionylchlorid (0.277 Mol) hinzugefügt, und das Gemmisch wurde dann für weitere 30 Minuten rückgeströmt.
- Überschüssiges Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die gewünschte Verbindung wurde unter Vakuum destilliert.
- 95.8 g 3-Benzyloxy-2-Chlorpropionylchlorid (0.41 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 82 %; Siedepunkt: 125 - 131ºC; 0.05 mbar
- Titer:
- (Reduktion mit Zn) : 99.9 %
- (Argentometrisch) : 96.0 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 51.53; H 4.32; Cl 30.42
- % gefunden: C 51.30; H 4.46; Cl 29.48
- ¹H-NMR, ¹³C-NMR und IR-Spektren stimmten überein mit der angedeuteten Struktur.
- B) 2-Chlor-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid.
- Eine Lösung von 70g 3-Benzyloxy-2-Chlorpropionylchlorid (0.3 Mol) in 150 ml Tetrahydrofuran wuden tropfenweise während etwa 2 Stunden einer Lösung von 32.6 g 2-Amino- 1,3-Dihydroxyisopropan (0.36 Mol) in 150 ml Wasser und 250 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Während der Hinzufügung des Chlorids wurde der pH-Wert der Lösung durch die Hinzufügung von 6N Natriumhydroxid konstant bei 10 gehalten.
- Zu dem Reaktionsgemisch wurden 250 ml Wasser hinzugefügt. Nach der Konzentration auf 450 ml ergab sich die Abscheidung eines weißen Produktes, welches gefiltert und von Wasser kristallisiert wurde, wodurch sich nach der Behandlung mit Carbopuron 4N die gewünschte Verbindung ergab.
- 62.2 g 2-Chlor-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)- Propionamid (0.218 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 72.6 %; Schmelzpunkt: 133 - 135ºC;
- Titer:
- (Argentometrisch) : 99.8 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 54.27; H 6.30; Cl 12,32; N 4.87
- % gefunden: C 54.19; H 6.38; Cl 12.24; N 4.84; H2O 0.22
- HPLC: 99 %
- ¹H-NMR, ¹³C-NMR und IR-Spektren stimmten überein mit der angedeuteten Struktur.
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N- (1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid-Trihydrochlorid.
- 51.6 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (0.3 Mol) und 258.75 g 2-Chlor-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)- Propionamid (0.9 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 7-B, wurden bei 70ºC in DMF für 24 Stunden reagiert.
- Nach der Verdampfung des Lösemittels unter Vakuum wurde der Rest in Wasser aufgenommen und an einem Ionenaustauschharz IR 120 adsorbiert, von wo es mittels 5N Ammoniumhydroxid eluiert wurde.
- Die Ammoniaklösung wurde zur Trockenheit verdampft, und der Rest wurde in das korrespondierende Trihydrochlorid umgeformt, wie beschrieben im Beispiel 1.
- 63.84 g 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid-Trihydrochlorid (0.120 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 40.0 %; Schmelzpunkt: 125ºC (dec.)
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 47.33; H 7.56; Cl 19.96; N 13.14
- % gefunden: C 47.41; H 7.68; Cl 19.85; N 13.08
- HPLC: 97.6 %
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 2- (1,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy- Propionamid.
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N- (2-Hydroxyethyl)-Propionamid.
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N- (2,3-Dihydroxypropyl)-Propionamid.
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N,N- Di(2-Hydroxyethyl)-Propionamid.
- Ein Gemisch von 16 g 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- 1-yl (Carboxymethyl)-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid (0.038 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 7, und von 21.13 g Bromessigsäure (0.152 Mol) in 100 ml Wasser wurden durch dasselbe Verfahren wie beschrieben im Beispiel 3 reagiert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. 12.4 g 2-[(1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cylcododecan-1-yl]-3-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid (0.0207 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 54.4 %; Schmelzpunkt: 137ºC (dec.)
- Titer:
- (NaOH) 98.8 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 53.98; H 7.72; N 11.66
- % gefunden: C 53.91; H 7.85; N 11.59
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 2-[(1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-Propionamid.
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(3-Hydroxyethyl)-Propionamid.
- 2-(1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cylcododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(2,3-Dihydroxypropyl)- Propionamid.
- 2-[(1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Garboxymethyl)-Cylcododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N,N-Di (2-Hydroxyethyl- Propionamid.
- Einer Suspension von 8 g 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10- Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(1,3- Dihydroxyisopropyl)-Propioanamid (0.013 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 8, in 30 ml Wasser wurden 1.33 g Gd&sub2;O&sub3; (0.0065 Mol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei 50ºC gemäß dem Verfahren des Beispieles 5 reagiert.
- Die resultierende Lösung wurde zur Trockenheit verdampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
- Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)- Propioanamid (0.012 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 92.3 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 42.95; H 5.74; N 9.28
- % gefunden: C 42.87; H 5.80; N 9.23
- HPLC: 97.5 %
- 9 g Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)- Propioanamid (0.012 Mol), erhalten gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 9, wurden in 60 ml Wasser gelöst. Nach der Hinzufügung von 15 g, 5 % Palladium auf Holzkohle wurde die Lösung gemäß dem Verfahren des Beispieles 6 hydriert, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
- 6.22 g Gd(3+ )/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propioanamid (0.0096 Mol) wurden erhalten.
- Ausbeute: 80 %
- Elementaranalyse:
- % berechnet: C 36.13 H 5.61; N 10.53
- % gefunden: C 36 06; H 5.64; N 10.48
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxypropionamid
- 2- (1,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N-(2- Hydroxyethyl)-Propionamid
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N-(2,3- Dihydroxypropyl)-Propionamid
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N,N-Di- (2-Hydroxymethyl)-Propionamid
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionamid
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N-(2-Hydroxyethyl)-Propionamid
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-Propionamid
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N-(1,3- Dihydroxyisopropyl)-Propionamid
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N-(1,3- Dihydroxyisopropyl)-Propionamid
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N,N-Di (2-Dihydroxyethyl)-Propionamid.
- Bestimmung des Entspannungsvermögens der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- A) Gerät: MINISPEC PC 120 (BRUCKER)
- B) Beobachtungsfrequenz: 20 MHz (Proton)
- C) Temperatur: 39ºC mit einer Vorwärmung des NMR- Testrohres für 10 Minuten bei der Betriebstemperatur
- D) Konzentrationen: in dem Bereich von 0 bis 5 mM mit den folgenden spezifischen Meßpunkten: 0/0.1/0.2/0.5/1.0/2.0/5.0 mM
- E) Lösungsmittel: 0.154 M NaOH (0.9%), Wasser
- F) pH: 7.3 mit einer wiederholten potentiometrischen Prüfung vor der Entspannungsmessung
- Die Messungen des in Längsrichtung wirkenden Entspannungsvermögens (R&sub1;) wurden berechnet unter Verwendung der Seguenz der "Umkehr - Rückgewinnung" mit einem Minimum von 8 Punkten und einer Passung von 3 Parametern in Übereinstimmung mit dem Programm, das für das MINISPEC 120 BRUKER-Gerät vorgesehen wird, mit welchem die Messungen durchgeführt wurden.
- Die Messungen des in Querrichtung wirkenden Entspannungsvermögens (R&sub2;) wurden berechnet unter Verwendung der Sequenz von Carr, Purcell, Meiboom und Gill in Übereinstimmung mit dem Programm, das für das MINISPEC 120 BRUKER-Gerät vorgesehen ist, mittels welchem diese Messungen durchgeführt wurden-wobei das Gerät derart eingestellt wurde, daß der Zerfall des Signalsauf etwa 1/3 des Ausgangswertes mit einer Einstellzahl höher oder gleich 10 und einer Passung von 2 Parametern beobachtet wurde.
- In der Tabelle I sind die für die Verbindungen A und B berechneten R&sub1; - und R&sub2;-Werte im Vergleich zu Gd/DTPA neutralisiert mit N-Methylglucamin als nichtbeschränkende Beispiele angegeben. TABELLE I
- A = Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri-(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure, neutralisiert mit N-Methylglucamin.
- B = Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri-(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure, neutralisiert mit N-Methylglucamin.
- * = neutralisiert mit N-Methylglucamin; R&sub1; und R&sub2;-Werte wurden in wässrigem Lösungsmittel bestimmt.
- Herstellung von Liposomen, welche den Gd(3+)/2-[1,4,7,10- Tetraaza-4,7,10-Tri-(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3- Benzyloxypropionsäure-Komplex, neutralisiert mit N-Methylglucamin, einschließen.
- Ein wasserfreies Lipid-Gemisch wurde hergestellt, welches die folgende Zusammensetzung hat: Ei-Phosphatidylcholin 75 Mol % und Cholesterin 25 Mol % unter Verwendung des REV-Verfahrens (F. Szoka et al., (1978), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75,4194).
- 400 mg des Gemisches wurden in 35 ml Chloroform gelöst, zu welchem 10 ml einer 0.05 M Lösung von N-MethylD-Glucaminsalz von Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri-(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropion-Komplexsäure tropfenweise unter einer Schalleinwirkung hinzugefügt wurden. Nach Beendigung der Hinzufügung wurde die Schalleinwirkung für 5 Minuten fortgesetzt, dann wurde die rohe Verbindung auf 50ºC erwärmt und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der resultierende gelartige Rest wurde in einer 1 % NaCl-Lösung suspendiert und von dem nicht eingeschlossenen Chelat mittels fünf aufeinanderfolgender Stufen der Zentrifugierung und der wiederholten Suspension befreit (26.000 g/10 Minuten).
- Bestimmung von LD&sub5;&sub0; in der Maus durch eine intravenöse Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
- In der Tabelle II sind als nichtbeschränkende Beispiele die LD&sub5;&sub0;-Werte für die Verbindung A und B der vorliegenden Erfindung angegeben im Vergleich zu GdCl&sub3; und zu Gd/DTPA neutralisiert mit N-Methylglucamin. Tabelle II LD&sub5;&sub0; in der Maus * in mmol/kg -intravenös
- * = männliche und weibliche Mäuse wurden benutzt, Belastung: Crl:CD1(ICR)BR
- ** = N-Methylglucaminsalz
- A = Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri-(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure, neutralisiert mit N-Methylglucamin.
- B Gd(3+)/2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-Tri-(Carboxymethyl)- Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxpropionsäure, neutralisiert mit N-Methylglucamin.
- Die Tabelle II zeigt, daß bei diesem pharmakologischen Test die Gadolinium-Komplexe mit den makrozyklischen Chelatbildnern der Erfindung die Giftigkeiten in Bezug auf GdCl&sub3; und Gd/DTPA wesentlich verringert haben.
- 436.8 g (0.500 Mol) der Verbindung, die gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 5 erhalten wurde, wurden in 300 ml für eine Injektion bestimmtes Wasser gelöst. Das Lösungsvolumen wurde durch die Hinzufügung dieses Wassers auf 500 ml aufgenommen, und die Lösung wurde dann gefiltert, in Glasfläschchen übernommen und sterilisiert.
- 398.8 g (0.500 Mol) der Verbindung, die gemäß dem Verfahren wie beschrieben im Beispiel 6 erhalten wurde, wurden in 300 ml des für eine Injektion bestimmten Wassers gelöst. Das Lösungsvolumen wurde durch Hinzufügung dieses Wassers auf 500 ml aufgenommen, die Lösung wurde dann gefiltert, in Glasfläschchen übernommen und sterilisiert.
- 218.4 g (0.250 Mol) des im Beispiel 14 angegebenen Salzes wurden in 260 ml des für eine Injektion bestimmten Wassers gelöst, 0.6 g Ascorbinsäure wurden hinzugefügt und die Lösung wurde mit dem Wasser auf 500 ml verdünnt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in Glasfläschchen übernommen.
- 218.4 g (0.250 Mol) des in Beispiel 14 angegebenen Salzes wurden in 200 ml des für eine Injektion bestimmten Wassers gelöst, 0.45 g Tromethaminhydrochlorid wurden hinzugefügt und die Lösung wurde mit Wasser auf 500 ml verdünnt. Die Lösung wurde gefiltert, in Glasfläschchen übernommen und sterilisert.
- 199.4 g (0.250 Mol) des im Beispiel 15 angegebenen Salzes wurden in 200 ml des für eine Injektion bestimmten Wassers gelöst, 0.6 g Ascorbinsäure wurden hinzugefügt und die Lösung wurde mit dem Wasser auf 500 ml verdünnt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und in Glasfläschchen übernommen.
- 199.4 g (0.250 Mol) des im Beispiel 15 angegebenen Salzes wurden in 200 ml des für eine Injektion bestimmten Wassers gelöst, 0.45 g Tromethaminhydrochlorid wurden hinzugefügt und die Lösung wurde mit dem Wasser auf 500 ml verdünnt. Die Lösung wurde gefiltert, in Glasfläschchen übernommen und sterilisiert.
Claims (10)
1. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan der allgemeinen Formel I
worin
A = eine Gruppe der Formel
bei welcher
R = H oder eine C&sub1;-C&sub5; gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe,
oder eine Benzyl-Gruppe, die bei dem aromatischen Ring
mono- oder substituiert werden kann durch Halogen-,
Hydroxy-, Carboxy-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl-,
Sulphamoyl-, niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-,
Amino-, Acylamino-, Acyl-, Hydroxyacyl-Gruppen, oder
eine Gruppe der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-, Me(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-,
oder Et(OCH&sub2;CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-,
X = eine O-R&sub1;-Gruppe, bei welcher R&sub1; = H oder eine C&sub1;-C&sub5;
Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyhydroxyalkyl-
Gruppe, oder eine Polyoxaalyl-Gruppe mit 1 bis 15
Sauerstoff-Atomen und 3 bis 45 Kohlenstoffatomen,
oder X = eine -NR&sub2;R&sub3;-Gruppe, bei welcher R&sub2; und R&sub3;,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub6; Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder
Alkoxyhydroxyalkyl-Gruppen mit bis zu 5 Hydroxy-Gruppen sind
und
B&sub1;, B&sub2; und B&sub3;, die gleich oder verschieden sein können,
dieselbe Bedeutung haben wie A oder H oder eine Gruppe
sind mit der Formel
bei welcher
R&sub4; = H oder eine C&sub1;-C&sub5; gerade oder verzweigte Alkyl-Gruppe,
Y = eine O-R&sub5;-Gruppe, bei welcher R&sub5; = H oder eine C&sub1;-C&sub5;
Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder
Alkoxyhydroxyalkyl-Gruppe, oder eine Polyoxaalkyl-Gruppe mit 1 bis
15 Sauerstoffatomen und 3 bis 45 Kohlenstoffatomen,
oder Y = eine -NR&sub6;R&sub7;-Gruppe, bei welcher R&sub6; und R&sub7;,
die gleich oder verschieden sein können, H oder C&sub1;-
C&sub6; Alkyl, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder
Alkoxyhydroxyalkyl-Gruppen sind mit bis zu 5 Hydroxy-Gruppen,
die Derivate, falls erforderlich, mit geeigneten organischen
oder anorganischen Basen versalzt sind, sowie die Chelate der
Verbindung der Formel I, mit Metallionen, wobei die Chelate
ihrerseits, falls nötig, mit anorganischer oder organischer
Säure oder Basen neutralisiert sein können.
2. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen
Formel II
worin
R,R&sub4;,X und Y die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben,
und die Chelate davon mit bi- oder trivalenten Ionen von
Metallelementen die Ordnungszahlen von 20 bis 31, 39, 42,
43, 44, 49 oder von 57 bis 83 haben.
3. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate der allgemeinen Formel III
worin R und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen
haben, und die Chelate davon mit bi- oder trivalenten
Ionen von Metallelementen die Ordnungszahlen von 20 bis 31,
39, 42, 43, 44, 49 oder von 57 bis 83 haben.
4. Serin-Derivat der allgemeinen Formel IV
worin R&sub8; = H oder Benzyl, X&sub1; = OH, -NH&sub2;, - NHCH&sub2;CH&sub2;OH,
-NHCH(CH&sub2;OH)&sub2;, -NHCH&sub2;CH(OH)CH&sub2;OH, -N(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;,
-NH-CH&sub2;-CH(OH)-CH&sub2;OCH&sub3; oder -NH-CH&sub2;-CH(OH)-CH(OH)-CH&sub2;OH,
und die Chelate davon mit mit bi- oder trivalenten Ionen von
Metallelementen die Ordnungszahlen von 20 bis 31, 39, 42,
43, 44, 49 oder von 57 bis 83 haben.
5. Chelat einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4, bei
welcher das Chelat-Metallinon Fe (2+), Fe(3+), Cu (2+),
Gd(3+), Eu(3+), Dy(3+) oder Mn(2+) ist.
6. Chelate nach Anspruch 2 mit den Ionen der folgenden
Radioisotope:
&sup5;¹Cr, &sup6;&sup8;Ga, ¹¹¹In, 99mTc, ¹&sup6;&sup8;La,
7. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 6, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus:
-
2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxypropionsa-ure,
-
2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-carboxy-2-Benzyloxy-Ethyl)-
Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-Carboxy-2-Hydroxy-Ethyl)-
Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Benzyloxy-Ethyl)-
Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Hydroxy-Ethyl)-
Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-di(1-Carboxy-2-Benzyloxy-Ethyl)-
Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-di(1-Carboxy-2-Hydroxy-Ethyl)-
Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-Carboxy-2-Benzyloxy-Ethyl)-
7,10-di
(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4-(1-carboxy-2-Hydroxy-Ethyl),-7,10-di
(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Benzyloxy-Ethyl)-
4,10-di(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-
Propionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-7-(1-Carboxy-2-Hydroxy-Ethyl)-
4,10-di
(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-di(1-Carboxy-2-Benzyloxy-Ethyl)-
10-Carboxymethyl-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7-di(1-Carboxy-2-Hydroxy-Ethyl)-
10-Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan
1-yl]-3-Benzyloxypropionsäure,
- 2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan
1-yl]-3-Hydroxypropionsäure,
-
2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-Propionamid,
-
2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-Proplonainid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N-
(2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N-
(2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N-
(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N-
(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N-
(2,3-Dihydroxypropyl)-Propionamid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N-
(2,3-Dihydroxypropyl)-Propionamid,
-
2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Benzyloxy-N-Ndi (2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
- 2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1-yl)-3-Hydroxy-N,N-
di (2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclodoecan-1-yl]-3-Hydroxy-N-(2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N-(1,3-Dihydroxyisopropyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Benzyloxy-N,N-di
(2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
-
2-[1,4,7,10-Tetraaza-4,7,10-tri(Carboxymethyl)-Cyclododecan-1-yl]-3-Hydroxy-N,N-di
(2-Hydroxyethyl)-Propionamid,
die betreffenden Chelatkomplexe mit Fe (3+), cu(2+), Mn (2+),
Gd(3+), Dy(3+), In(3+), La(3+), Yb(3+) und die entsprechenden
Salze mit D(-)-N-Metylglucamin.
8. Verfahren zur Herstellung von Metallchelaten der Verbindungen
der Formel I nach Anspruch 1, bei welchem ein Salz oder ein
Metalloxid, ausgewählt aus solchen mit den Ordnungszahlen von
20 bis 31, 39, 42, 43, 44, 49 oder von 57 bis 83, mit einer
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 reagiert wird,
gegebenenfalls in Anwesenheit der für die Neutralisation
benötigten Menge der Säure oder Base.
9. Diagnose-Präparat, bestehend aus
a) einem physiologisch akzeptablen Komplexsalz, bei welchem
das ein Chelat bildende Mittel eine Verbindung der allgemeinen
Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 4 ist und das Metallion aus
der Gruppe der Elemente ausgewählt ist, welche die
Ordnungszahlen von 20 bis 31, 38, von 42 bis 44, 49 oder 57 bis 83
haben,
b) falls nötig, einem Ion einer anorganischen oder organischen
Säure oder Base,
c) einem geeigneten physiologisch akzeptablen Träger,
d) eventuell physiologisch akzeptablen Additiven.
10. Diagnose-Präparat nach Anspruch 9, bei welchem das
Komplexsalz in einer Konzentration von 0,002 bis 1 mo1/l
anwesend ist.
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| US5310535A (en) * | 1992-04-24 | 1994-05-10 | The Dow Chemical Company | Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies |
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| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| IT1291624B1 (it) * | 1997-04-18 | 1999-01-11 | Bracco Spa | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' |
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| IT1293778B1 (it) * | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
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