JPH0797340A - Ｍｒｉ造影剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記式に示す 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-
1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-4,8,11-三酢
酸のカドリニウム錯体などのＦ原子を含むマクロ環式ポ
リアミンリガンドからなる常磁性金属錯化合物。 【化１】 【効果】Ｆ−ＭＲＩ診断造影剤として高い感度を持ち、
有用な画像情報を提供する為、様々な診断に用いること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＭＲＩ造影剤に関し、特
に、フッ素を検出核とするＭＲＩ造影剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】核磁気共鳴造影法（magnetic resonance
imaging（以下、ＭＲＩという））は、Ｘ線造影法（X-
ray imaging）、超音波造影法（ultrasonic imagin
g）、核医学造影法（nuclear medicine imaging）等と
同じく、画像診断法（imaging diagnosis）の一つであ
る。これら画像診断法によれば、生体の病理学的な形態
変化を可視的に画像化（visually imaging）することが
できる。従って、画像診断法は疾患の正確な診断を行な
うための極めて優れた手段であり、既に広範に用いられ
ている。なかでもＭＲＩは、近年急速な普及と発展を見
せている有望な画像診断法である。現在、臨床的に用い
られているＭＲＩは、¹Ｈを検出核に用いるものであ
る。このようなＭＲＩにおける測定ターゲットは、主
に、生体組織内に大量に存在する水分子であり、その原
理は次の通りである。水分子を構成する¹Ｈの緩和時間
（relaxation time）は、その水が存在する環境によっ
て変化するから、生体内の異なった組織中に存在する水
分子は¹Ｈの緩和時間の相違によって区別され得る。従
って、生体内に分布する多くの水分子について¹Ｈの緩
和時間を測定し、その相違を画像化することによって、
生体の種々の組織を画像化することができる。同様に、
正常な組織内の水分子および病理学的な異常組織内の水
分子もまた、両者における¹Ｈの緩和時間によって区別
され得るから、病理学的異常を生じた組織は正常な組織
とは異なったＭＲＩ像を示す。従って、ＭＲＩ像に基づ
いて病理学的異常を診断することが可能である。

【０００３】一方、近年では、検出核として¹Ｈ以外の
核種(nuclide) を用いたＭＲＩ診断もまた試みられつつ
ある。ＮＭＲ分光学的に検出可能な¹Ｈ以外の核種とし
ては、¹⁹Ｆ，²³Ｎａ，³¹Ｐ，¹³Ｃ等が挙げられるが、相
対感度および同位体存在比を考慮すると、ＭＲＩ診断に
応用可能な核種は¹⁹Ｆおよび³¹Ｐである。この両者につ
いては、既に臨床応用に向けた研究がなされている。例
えば、³¹Ｐを検出核としたＭＲＳ（magnetic resonance
spectroscopy）により、ＡＴＰ、ＡＤＰ、クレアチン
リン酸および無機リン酸等の生体内における分布組成を
観察し、その結果を診断に利用することが検討されてい
る。しかし、³¹Ｐの感度は¹Ｈの６％と低いため測定限
界があり、また画像化も困難である。従って、³¹Ｐの臨
床応用には限界がある。これに対して、¹⁹Ｆは以下のよ
うな特徴を具備しているため、最も臨床応用の可能性が
高い核種と考えられる。

【０００４】１， ¹Ｈの感度の８３％と高い感度を示
す。 ２， 共鳴周波数が¹Ｈのそれに近似しているため、¹Ｈ
用のＭＲＩ装置を用いて測定できる。 ３， 天然存在比１００％の安価な元素である。 ４， 歯以外の生体組織には全く存在しないため、フッ
素原子を含有する化合物を造影剤に用いることにより、
¹⁹Ｆをトレーサーとした画像診断が可能である。 ５， ¹⁹Ｆのケミカルシフトの変化から、生体組織の環
境および代謝状況等の機能的な情報を得ることも可能で
ある。そのためには、¹⁹Ｆを含む造影剤化合物として、
その化学構造が生体組織の環境変化や代謝状況の変化に
よって変化し、その結果¹⁹Ｆの周辺の化学環境が変化す
るものを用ればよい。

【０００５】¹⁹Ｆを検出核とするＭＲＩは、上記のよう
に¹Ｈを検出核とした従来のＭＲＩとは全く異なる特徴
を有し、診断に有用な新しい情報を得ることができるた
め、潜在的な利用価値は極めて高い。例えば、血液との
相溶性を有するフッ素化合を造影剤として用いれば、血
流の存在する部分だけを選択的に造影（imaging）する
ことが可能である。この血流選択的な造影は、虚血部位
や壊死組織の識別に応用することができる。また、特定
の臓器、特定の病巣または特定のレセプターを特異的に
認識する物質をフッ素で標識し、これを造影剤に用いる
ことによって、特定組織の選択的な造影が可能である。
上記のような潜在的利用価値に基づいて、¹⁹Ｆを検出核
としたＭＲＩ診断を臨床に応用するための研究例が既に
報告され、または開示されている。その幾つかを下記に
例示する。

【０００６】（ａ） 人工血液に用いられているパーフ
ルオロカーボンを、造影剤として投与することにより、
血管や臓器の造影を試みた例［インベスティゲイティブ
ラジオロジー（Investigative Radiology）,20,504-50
9(1985)、インベスティゲイティブ ラジオロジー（Inve
stigative Radiology）,23,S298-S301(1988)、ジャーナ
ル オブ コンプューター アシステッド トモグラフィー
（Journal of Computer Assisted Tomography）,9(1),8
-15(1985)］。 （ｂ） パーフルオロトリプロピルアミンを造影剤とし
て用い、生体内の酸素濃度の差をコントラストとして造
影した例［マグネティック レゾナンス イメージング
（Magnetic Resonance Imaging）,5, 279-285(198
7)］。

【０００７】（ｃ） ポジトロン エミッション トラン
スアクシャル トモグラフィー（positron emission tra
nsaxial tomography；ＰＥＴ）における造影剤として公
知の２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルココース
（2-fluoro-2-deoxy-D-glucose)を用いて、ラットの脳
の造影を行なった例［マグネティック レゾナンス イメ
ージング（Magnetic Resonance Imaging）,6,633-635(1
988)］。 （ｄ） 抗癌剤である５−フルオロウラシル（5-fluoro
uracil）を用いて造影を行なった例［エヌ・エム・アール
イン バイオメディシン（NMR in Biomedicine）,1(No.
3),113-120(1988)］。 （ｅ） フッ素置換ベンゼン誘導体を用いて、生体組織
のｐＨ分布を、¹⁹Ｆのケミカルシフトの差としてイメー
ジングする方法［特開平2-270832号公報］。 （ｆ） １００個以上のフッ素原子で修飾された抗体を
使用して、癌病巣等の組織特異的造影を行なう方法［特
開昭63-135337号公報］。

【０００８】上記以外にも、¹⁹Ｆを検出核とするＭＲＩ
診断の臨床応用を試みた例は数多く報告されているが、
¹⁹Ｆ−ＭＲＩが臨床的に普及するには至っていない。そ
の主な原因は、造影剤として投与するフッ素化合物の検
出感度が不十分なことにあると思われる。即ち、造影剤
の検出感度が不充分であるために、診断のために充分な
情報を得ようとすれば、臨床では余り普及していない高
磁場ＭＲＩ装置が必要になる。高磁場ＭＲＩ装置を用い
ず、臨床で常用されているＭＲＩ装置を用いて充分な情
報を得ようとすれば、極めて長い撮像時間を要すること
になる。このような事情が、¹⁹Ｆ−ＭＲＩの臨床での普
及を妨げている。

【０００９】一方、大量のフッ素化合物を用いて造影感
度を高めることも考えられるが、この場合には、該フッ
素化合物の毒性が問題となる。例えば、パーフルオロカ
ーボンを造影剤に用いた動物の血管造影実験（上記の報
告例（ａ））においては、良好な画像を得るために大量
の造影剤を必要とすることが報告されている。このよう
な造影法を人体に応用することは、毒性の点で大きな問
題を伴う。加えて、フッ素で修飾した特異的な組織親和
性を有する物質（例えばモノクローナル抗体、以下組織
特異性物質という）を造影剤に用い、組織特異的な造影
を行なう場合においては、大量の造影剤の使用によって
バックグラウンドとのコントラストが悪化するという問
題を生じる。一方、この組織特異性物質を多くのフッ素
原子で修飾して検出感度を高めることは、次の理由から
実際には不可能である。第一に、そのような多くのフッ
素原子で修飾することは、合成反応上極めて困難であ
る。第二に、たとえ可能であったとしても、そのような
多くのフッ素原子による修飾は組織特異性物質の組織特
異性を低下させ、また毒性の増大を招くことになる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第一の目的
は、¹⁹Ｆを検出核とするＭＲＩのための¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造
影剤であって、生理学的に許容され得る造影剤濃度領域
において充分な造影能力を有し、これにより臨床的ＭＲ
Ｉ診断で常用されているＭＲＩ装置を用いた場合にも、
診断に有用な画像情報を得ることができる¹⁹Ｆ−ＭＲＩ
造影剤を提供することである。本発明の第二の目的は、
上記¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤として有用な、フッ素原子を有
する金属錯化合物を提供することである。

【００１１】

【課題を解決しようとする手段】上記目的は以下の本発
明により達成される。 （１） １以上のフッ素原子を含むマクロ環式ポリアミ
ンリガンドが、常磁性金属のイオンに配位結合している
金属錯化合物からなり、¹⁹Ｆを検出核とするＭＲＩのた
めの¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （２） 前記常磁性金属が、クロム、マンガン、鉄、銅
およびガドリニウムからなる群から選択される上記
（１）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （３） 前記マクロ環式ポリアミンは複数のフッ素原子
を含む上記（１）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （４） 前記複数のフッ素原子のＮＭＲケミカルシフト
が、全て実質的に同一である上記（３）記載の¹⁹Ｆ−Ｍ
ＲＩ造影剤組成物。

【００１２】（５） 前記複数のフッ素原子のＮＭＲケ
ミカルシフトが、全て１.５Ｔの磁場強度においける共
鳴周波数で２０００Hzの範囲に分布している上記（４）
記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （６） 前記マクロ環式ポリアミンリガンドには、造影
すべき特定の生体組織に対して特異的な親和性を有する
組織特異性物質が結合されている上記（１）記載の¹⁹Ｆ
−ＭＲＩ造影剤組成物。 （７） 前記組織特異性物質が、適切なリンカーを介し
て前記マクロ環式ポリアミンリガンドに結合されている
上記（６）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （８） 前記組織特異性物質が、ペプチドおよび／また
は糖鎖を含む物質である上記（６）の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影
剤組成物。

【００１３】（９）前記組織特異性物質が、モノクロー
ナル抗体である上記（６）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組
成物。 （１０） 前記造影剤は、賦形剤、安定剤、界面活性
剤、緩衝剤、電解質、着色剤、香料および呈味料から選
ばれる、製剤技術において通常用いられる助剤または添
加剤を配合し、錠剤、粉剤または液剤に製剤化されてい
る上記（１）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （１１） 前記マクロ環式ポリアミン錯化合物が、一般
式Ｉで表わされる金属錯化合物およびその生理学的に許
容され得る塩からなる群から選択される上記（１）記載
の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。

【００１４】

【化１】

【００１５】（式IにおいてＭｅ、ｚ、Ａ、ｍ、Ｘ、ｎ
およびＹは各々つぎのものを意味する。 Ｍｅ：常磁性金属イオン。 ｚ：Ｍｅのイオン価であり、正の整数（好ましくは２〜
３）。 Ａ：同一でも異なってもよく、炭素原子数１〜６の直鎖
または分岐鎖アルキル基、-(ＣＨ₂)_l-Ｏ-(ＣＨ₂)_l-、-
(ＣＨ₂)_l-ＣＯ-(ＣＨ₂)_l-を意味する。ここで、ｌは１
〜６の整数である。 ｍ：１〜６の整数。 Ｘ：同一でも異なってもよく、-ＣＯＯＺ、-ＰＯ₃Ｈ
Ｚ、-ＣＯＮＨＷ または-ＯＨを意味する。 Ｚ：水素原子、または有機もしくは無機の塩基当量、ま
たは金属イオン（Ｍｅ）当量。 Ｗ：１以上の -ＯＨ基で置換された直鎖または分岐鎖の
アルキル基である。 ｎ：１〜６の整数。 Ｙ：ｎ＝１のとき；ＹはＲである。ここで、Ｒは１以上
のフッ素原子を有し、且つ上記で定義したＸを含んでも
よい置換基である。 ｎ＝２〜３のとき；少なくとも一つのＹは上記で定義し
たＲであり、残りのＹは -ＣＨ₂Ｘ、低級アルキル基ま
たは水素原子である。 但し、上記式におけるリガンドは、該リガンドに含まれ
る配位可能な窒素原子および／または酸素原子の少なく
とも一部を介して、前記常磁性金属イオンに対して配位
結合されている。）

【００１６】（１２） 前記 -Ｒが、 -Ｒ_1Fである上記
（１１）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。（但し、 -
Ｒ_1Fは１以上のフッ素原子で置換され、且つＸを含んで
もよい直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。）

【００１７】（１３） 前記 -Ｒが、-Ｒ₂-Ａｒ_F、 -Ｒ
₂-Φ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-ＳＯ₂-Ｒ_1F、 -ＳＯ₂-Ｒ₂-Ｒ_1F、-Ｓ
Ｏ₂-Ａｒ_F、 -ＳＯ₂-Ｒ₂-Ａｒ_F；-ＣＯ-Ｒ_1F、 -ＣＯ-
Ｒ₂-Ｒ_1F、-ＣＯ-Ａｒ_F、 -ＣＯ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＮＨ
-ＳＯ₂-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＮＨ-ＳＯ₂-Ａｒ_F、-Ｒ₂-ＮＨ-Ｓ
Ｏ₂-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＳＯ₂-ＮＨ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＳＯ₂-
ＮＨ-Ａｒ_F、-Ｒ₂-ＳＯ₂-ＮＨ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＮＨ-
ＣＯ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＮＨ-ＣＯ-Ａｒ_F、-Ｒ₂-ＮＨ-ＣＯ-
Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＣＯ-ＮＨ-Ａ
ｒ_F、-Ｒ₂-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ₂-Ａｒ_F；

【００１８】-Ｒ₂-Ｓ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｓ-Ａｒ_F、 -Ｒ₂-Ｓ
-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-Ｏ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｏ-Ａｒ_F、 -Ｒ₂-Ｏ
-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＮＨ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＮＨ-Ｒ₂-Ａｒ_F；
-Ｒ₂-Ｎ（Ｒ₃）-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｎ（Ｒ₃）-Ｒ₂-Ａｒ_F；-
Ｒ₂-Ｎ（Ｘ）-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｎ（Ｘ）-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-
Ｎ（Ｒ_1F）-Ｒ₂-Ａｒ_F、および -Ｒ₂−Ｎ（Ｒ₂-Ａｒ_F）
₂、からなる群から選択される上記（１１）記載の¹⁹Ｆ
−ＭＲＩ造影剤組成物。但し、上記の式のなかで、Ｘお
よび -Ｒ_1Fは先に定義した通りである。また、-Ｒ₂- 、
-Ｒ₃ 、 -Φ- および −Ａｒ_Fは、各々次のものを意味
する。 -Ｒ₂- ：飽和または不飽和の炭化水素鎖 -Ｒ₃ ：低級アルキル基 -Φ- ：フェニレン基 -Ａｒ_F：一般式IIまたは一般式III

【００１９】

【化２】

【００２０】

【化３】

【００２１】（一般式IIまたは一般式IIIにおいて、ｐ
は１〜５の整数を示し、ｐは０または１〜４の整数を示
す）

【００２２】（１４） 上記（１）〜（１３）に記載の
ＭＲＩ造影剤組成物を含有するＭＲＩ造影剤。

【００２３】本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤における最大
の特徴は、造影活性を有する化合物として、¹⁹Ｆを有す
るマクロ環式ポリアミンリガンドが常磁性金属イオンに
配位結合されたマクロ環式ポリアミン金属錯化合物を用
いる点にある。本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤において、
前記常磁性金属イオンは、常磁性を有し且つ安定な錯体
を形成するものである限り特に限定されない。例えば、
原子番号２１〜２９，４２，４４の遷移金属および原子
番号５８〜７０のランタナイド系列（lanthanoid serie
s）の金属の２価および３価のイオンを用いることがで
きる。これらのうち特に好ましいのは、より強い常磁性
を有するクロム、マンガン、鉄、銅およびガドリニウム
のイオンである。

【００２４】本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤において、前
記マクロ環式ポリアミンリガンドとは、前記常磁性金属
イオンに配位し得る複数のアミン窒素をもった有機リガ
ンドである。該マクロ環式ポリアミンリガンドに含まれ
るフッ素原子は、¹⁹Ｆ核を有するものであり、好ましく
は複数である。これら複数のフッ素原子は、夫々のＮＭ
Ｒケミカルシフトが実質的に同一であるのが好ましい。
ここで「ケミカルシフトが実質的に同一」とは、ＭＲＩ
測定時に全てのフッ素原子からの信号が有効にサンプリ
ングされ、アーティファクト像（articraft image）が
生じないように、全てのフッ素原子のケミカルシフト値
が充分に狭い範囲（好ましくは、１.５Ｔの磁場強度に
おける共鳴周波数で２０００Hzの範囲）内に分布してい
ることを意味する。

【００２５】本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤においては、
前記マクロ環式ポリアミンリガンドに、造影すべき特定
の生体組織に対して特異的親和性を有する物質（以下で
は組織特異性物質という）を結合することが望ましい。
本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤は、生体への投与に適する
ように、通常用いられる製剤技術によって錠剤、粉剤、
液剤等の剤形に処方して用いるのが望ましい。その際、
賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、電解質、着色
剤、香料、呈味料等の、製剤技術において通常用いられ
る助剤または添加剤を用いてもよい。

【００２６】本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤は、次のよう
な利点を有している。第一の利点は、¹⁹Ｆおよび常磁性
金属イオンが同一分子内に共存しているため、ＭＲＩ測
定において、信号強度を著しく増幅できることである。
これは、常磁性金属の影響によって、¹⁹Ｆの緩和時間が
短縮されることに起因する。より詳細に説明すれば次の
通りである。常磁性金属の磁気的性質は近傍に存在する
¹⁹Ｆの核スピンに影響を及ぼし、¹⁹Ｆ−ＮＭＲにおける
Ｔ₁値（縦緩和時間(longitudinal relaxation time)）
およびＴ₂値（横緩和時間（transverse relaxation tim
e））を短縮する。この効果は、常磁性金属と¹⁹Ｆとが
より近接しているほど大きい。本発明においては常磁性
金属と¹⁹Ｆとが同一分子内に存在し、両者が極めて近接
しているから、緩和時間を短縮する効果は極めて大き
い。

【００２７】その結果、本発明の造影剤においては、１
０mM水溶液中において数ミリ秒〜数十ミリ秒と極めて短
いＴ₁値およびＴ₂値が得られる。パーフルオロカーボン
等のような一般的フッ素化合物のＴ₁値およびＴ₂値は秒
オーダーであるから、本発明の造影剤における¹⁹Ｆの緩
和時間は、常磁性金属の影響によって １/１００〜１/
１０００ と大幅に短縮され得ることが示される。な
お、常磁性金属と¹⁹Ｆとが同一分子内に存在するため、
本発明の造影剤は如何なる濃度で用いた場合にも緩和時
間は一定である。このように緩和時間が大幅に短縮され
る結果、ＭＲＩのパルスシーケンスにおいては、次に述
べるように著しく大きな信号強度増幅を得ることができ
る。パルスシーケンス法として臨床的に最も一般的なス
ピンエコー法を用いた場合、パルス１回当たりの信号強
度は下記式に数Iで示される。なお、ＴＥはエコー時間
（echo time）であり、ＴＲは繰り返し時間（repetitio
n time）である。

【００２８】

【数１】信号強度 ∝ Ｆ原子密度・ｅｘｐ(−ＴＥ/Ｔ₂)・
[(１−ｅｘｐ(−ＴＲ/Ｔ₁)]（数I）

【００２９】上記式から明らかなように、パルス１回当
たりの信号強度はＴ₁が減少するほど高くなる。従っ
て、上記のように緩和時間（Ｔ₁値およびＴ₂値）が大幅
に短縮されることによって、パルス１回当たりについ
て、著しくの大きい信号強度を得ることができる。加え
て、Ｔ₁が短縮されるとパルス照射の繰り返し時間（Ｔ
Ｒ）を短く設定できるため、単位時間当たりに取り出せ
る信号数が多くなる。従って、最終的に取り出される信
号の強度は、より多くの信号を積算することよっても大
きく増幅され得る。

【００３０】一般的な撮像条件を用いたスピンエコー法
の場合、上記のようにＴ₁は短いほど有利である。これ
に対して、Ｔ₂が短くなるとＭＲＩ測定における信号強
度が低下するから、Ｔ₂は短いほど不利である。既述し
たように、常磁性金属による緩和時間短縮の効果は、Ｔ
₁およびＴ₂の両者に対して略均等に影響するから、本発
明の造影剤ではＴ₂も著しく短縮される。しかし、この
Ｔ₂短縮による不利益は、撮像条件をコントロールする
ことによって回避することができる。即ち、適切な撮像
パラメータを採用することによって、Ｔ₁短縮による利
点のみが顕著に現れ、Ｔ₂短縮による不利益は受け難い
ようなＭＲＩ測定を行なうことが可能である。即ち、エ
コー時間（ＴＥ）をなるべく短い値（好ましくはＴ₂よ
りも短い値）に設定し、また繰り返し時間（ＴＲ）をＴ
₁の１.５倍程度に設定することにより、上記のような望
ましい結果を得ることができる。

【００３１】しかし、ＭＲＩ装置には撮像条件の設定幅
に限界があるから、使用する装置および錯体化合物の種
類によっては、上記のような望ましい結果を得るための
撮像条件を採用できないこともある。特に、使用するＭ
ＲＩ装置にＴＥおよびＴＲの設定下限がある場合には、
緩和時間（Ｔ₁，Ｔ₂）が極端に短い造影剤を用いると、
上記のような望ましいＭＲＩ撮像を行なうことができな
い可能性もある。このような場合でも、造影感度を低下
させない範囲で、緩和時間をより長くした造影剤を用い
ることによって、上記のような望ましい撮像条件でのＭ
ＲＩを行なうことができる。このように、使用する造影
剤の緩和時間をコントロールできることも、本発明の利
点である。この緩和時間の制御は、本発明のに含まれる
マクロ環式ポリアミン金属錯化合物の分子設計によって
達成される。¹⁹Ｆの緩和時間を制御するための分子設計
において、第一の因子は常磁性金属イオンの種類であ
り、第二の因子は常磁性金属イオンと¹⁹Ｆとの間の距離
である。

【００３２】第一の因子は、遷移金属イオンの種類によ
って、緩和時間の短縮効果に差があることに基づいてい
る。常磁性金属による緩和効果は、その磁気モーメント
の大きさ（通常は金属イオンが有する不対電子の数）と
相関している。例えば、磁気モーメントの大きさはＧｄ
³⁺＞Ｍｎ²⁺＞Ｃｒ³⁺＞Ｆｅ³⁺＞Ｃｕ²⁺の序列であり、緩
和時間を短縮する効果の大きさもこの序列に一致する。
従って、本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤では、常磁性金属
イオンの種類を選択することによって、緩和時間を制御
することができる。即ち、磁気モーメントの大きい常磁
性金属を選択することによって緩和時間をより短くする
ことができ、磁気モーメントの小さい金属を選択するこ
とによって緩和時間をより長くすることができる。

【００３３】第二の因子は、常磁性金属イオンによる緩
和時間短縮の効果が、常磁性金属イオンと¹⁹Ｆとの間の
距離に相関することに基づいている。従って、この距離
を長くすることによって緩和時間を遅延させることがで
き、この距離を短くすることによって緩和時間をより短
くすることができる。常磁性金属イオンと¹⁹Ｆとの間の
距離は、マクロ環式ポリアミンリガンドの配位位置と¹⁹
Ｆ導入位置との間に適当なスペーサーを挿入することに
よって、容易に延長することができる。このようなスペ
ーサーは特に限定されず、アルキル鎖や芳香環などを用
いることができる。

【００３４】本発明による¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤の第二の
利点は、造影剤化合物の分子内に複数のフッ素原子を容
易に導入できることである。即ち、マクロ環式ポリアミ
ンリガンドは容易に置換基を導入できる１以上のＮ原子
を有している。従って、分子全体に複数のフッ素原子が
含まれるように、１以上のフッ素原子を有するフルオロ
アルキル基をこれらＮ原子に導入すればよい。こうして
複数のフッ素原子を導入することによって、より強いＭ
ＲＩ信号が得られ、造影剤の検出感度が向上するという
効果を得ることができる。何故なら、¹⁹Ｆ−ＭＲＩにお
けるＭＲＩ信号の強度はフッ素原子密度、即ち、含有さ
れるフッ素原子の数に比例するからである。

【００３５】第三の利点は、ケミカルシフトが実質的に
同一である複数のフッ素原子を、分子内に容易に導入で
きることである。即ち、マクロ環式ポリアミンをリガン
ドとする金属錯化合物は分子の対象性が良好であるた
め、ケミカルシフト的環境が実質的に同一である複数の
置換位置が存在し得る。このような置換位置を利用する
ことによって、実質的に同一なケミカルシフトを有する
複数のフッ素原子を分子内に導入することができる。複
数のフッ素原子のケミカルシフトが実質的に同一である
ことによって、ＭＲＩ測定時における信号サンプリング
効率を向上することができる。また、ＭＲＩ画像におい
て、診断の妨げになるケミカルシフトアーティファクト
像（chemical shift articraft image）が生じ難いとい
う効果が得られる。これに対して、パーフルオロカーボ
ン等のような複数のフッ素原子を有する従来の造影剤で
は、夫々のフッ素原子のケミカルシフトが実質的に異な
るため、全てのフッ素原子からの信号を有効にサンプリ
ングできず、またアーティファクト像を生じることが問
題になっていた。

【００３６】本発明による¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤の第四の
利点は、金属イオンを含有するにもかかわらず、毒性が
極めて低いことである。これは、例えばＥＤＴＡについ
て周知のように、ポリアミンリガンドは優れた多座配位
リガンドであり、金属イオンとの間でリガンドと安定な
錯体を形成することに起因する。多くの遊離金属イオン
は、代謝等の生体反応を阻害することによって毒性を示
す。従って、生体内で金属イオンを遊離させるような不
安定な錯体は、この遊離した金属イオンに起因する毒性
を示す。これに対して、本発明の造影剤に用いられるマ
クロ環式ポリアミン金属錯体の多くは、その錯形成定数
（ｌｏｇＫ_ML）が１５〜２５と高い。この数値は、生体
内の条件下では金属イオンの遊離が殆ど生じず、従って
金属イオンはその毒性を呈し得ないことを示している。

【００３７】本発明による¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤の第５の
利点は、造影活性物質である上記マクロ環式ポリアミン
金属錯体が、容易に化学修飾され得ることである。パー
フルオロカーボンのような反応性官能基が存在しない化
合物は、反応性に乏しいため、通常の化学反応によって
化学修飾することは極めて困難である。これに対して、
本発明におけるマクロ環式ポリアミン金属錯体は、その
マクロ環式ポリアミンリガンド部分に存在する窒素原子
を利用して容易に、目的に応じた種々の化学修飾を行な
うことができる。

【００３８】このような化学修飾の第一の目的は、本発
明の造影剤に組織特異性を付与することである。例え
ば、分子の大きさ、疎水性／親水性バランス、荷電をコ
ントロールすることによって、臓器特異性や病巣特異性
を付与することも可能である。しかし、この目的のため
に最も有用な例は、特定の生体組織に対して特異的な親
和性を有する物質（以下、組織特異性物質という）との
複合体を形成することである。このような組織特異性物
質としては、タンパク、糖、糖タンパク、脂質、その他
の有機化合物など、種々の物質が知られている。より具
体的に例示すれば、特定組織に対するモノクローナル抗
体もしくはそのフラグメント、ホルモン類、神経伝達物
質、特定のレセプターに結合する薬剤、臓器蓄積性物
質、代謝基質化合物などが挙げられる。これら物質は生
体由来物質であってもよく、また合成物質であってもよ
い。

【００３９】マクロ環式ポリアミン金属錯体と上記の組
織特異性物質との複合体を形成するためには、エステル
結合、アミド結合、イミド結合、ジスルフィド結合等の
適切な結合を介して、マクロ環式ポリアミンリガンドに
前記組織特異性物質を結合すればよい。そのための方法
としては、リガンド部分に適切な反応性基を導入したマ
クロ環式ポリアミン金属錯体と、組織特異性物質とを反
応させればよい。これにより、リガンド部分に導入され
た反応性基と、組織特異性物質に含まれる反応性基（例
えばアミノ用い、チオール基、水酸基、カルボキシル
基、イミダゾール基）とが反応して、両者の間に上記の
ような結合が形成される。マクロ環式ポリアミンリガン
ド部分に導入される反応性基は、組織特異性物質に含ま
れる反応性基に応じて、酸無水物基、酸ハロゲン化物
基、活性エステル基、ナイトレン基、イソシアネート
基、イソチオシアネート基、マレイミド基等から適宜選
択される。リガンド部分に導入される反応性基は適切な
保護基で保護した状態で導入しておき、組織特異性物質
と反応させる直前に保護基を脱離して活性化させるのが
好ましい。なお、可能な場合には、カルボジイミド等の
カップリング試薬を用いることにより、組織特異性物質
をマクロ環式ポリアミン金属錯体に結合させてもよい。

【００４０】上記のように組織特異性物質をマクロ環式
ポリアミン金属錯体に結合することによって、織特異的
造影が可能となる。その際のターゲット組織としては、
腫瘍組織、感染組織、炎症組織、壊死組織、代謝異常組
織、特定代謝物質蓄積組織、特定レセプター存在組織な
どが挙げられる。このような組織特異的な造影は、癌、
感染症、虚血性心疾患、動脈硬化、潰瘍、精神疾患など
の様々な疾患のＭＲＩ診断に極めて有用である。このよ
うな組織特異的造影をより詳細に例示すれば次の通りで
ある。

【００４１】腫瘍組織組の特異的造影では、通常は腫瘍
組織を抗原とする抗体が用いられる。腫瘍組織に対する
抗体については、多数の研究が報告されている。また、
体外診断や核医学の分野への応用が図られ、既に臨床で
用いられている。このような抗体を組織特異性物質に用
いたＭＲＩは、悪性黒色腫、大腸癌、膵臓癌、悪性リン
パ腫などの診断に有用である。炎症組織の特異的造影に
おいては、炎症部位で多数発現する活性化白血球に対し
て親和性を有する物質を、組織特異性物質として用いる
ことができる。また、白血球自体を組織特異性物質とし
て用いてもよい。心筋の壊死組織を特異的に造影するた
めには、ミオシンに対するモノクローナル抗体を組織特
異性物質として利用できる。

【００４２】更に、上記の組織特異的造影は、組織特異
性物質として、特定レセプターに作用するアゴニスト、
アンタゴニスト、ホルモン、化学伝達物質、またはレセ
プターに対する抗体を用いることによって、レセプター
マッピングにも応用することができる。上記の組織特異
的造影の目的において、最も応用範囲の広い組織特異性
物質は抗体である。この目的で使用する抗体は、下記の
性質を満たしているのが好ましい。

【００４３】<１> 目的組織に対する特異性が高く、且
つ他の組織との交差反応性がないこと。この観点から、
特にモノクローナル抗体が望ましい。 <２> 生体内に高濃度で存在する抗原に向けられ、且つ
該抗原に対する親和性が高いこと。 <３> 細胞膜などの組織中にのみ存在し且つ血中に遊離
しない抗原に向けられること。

【００４４】抗体は完全な抗体分子の形で用いてもよい
が、抗原認識部位を含む抗体フラグメントとして用いて
もよい。抗体フラグメントを用いることによって、次の
ようなメリットが得られる。第一は、バックグラウンド
信号の消失が早いため、短時間でターゲット組織への集
積を検出できることである。これは、抗体フラグメント
は体内半減期が短く、ターゲット組織以外での消失速度
が早いことによる。第二は、完全な抗体分子に比較し
て、連用による組織特異性の低下が生じ難いことであ
る。これは、抗体フラグメントに対する抗体は、完全な
抗体分子に対する抗体よりも産生され難いことによる。
このような抗体フラグメントとしては、抗体分子から抗
原認識に関与しないＦｃ部分を除去したものが多く用い
られている。例えば、完全な抗体分子をパパイン処理し
て得られるＦabフラグメントや、ペプシン処理して得ら
れるＦ(ab')フラグメントが挙げられる。

【００４５】本発明における造影活性物質（即ちマクロ
環式ポリアミン金属錯体）を化学修飾することの第二の
目的は、ｐＨ、酸素濃度および／または酸化還元電位な
どの組織環境の変化を、¹⁹Ｆのケミカルシフトの変化と
して検出することである。これによって、¹⁹Ｆのケミカ
ルシフトから組織環境に関する情報を得ることができ、
例えば異常代謝組織を造影することも可能になる。この
ような化学修飾の一例としては、例えばｐＨの変化によ
って閉環したり開環したりする化学構造を、¹⁹Ｆ近傍の
リガンド内に導入することが挙げられる。以上述べたよ
うに、本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤は、パーフルオロカ
ーボンのような従来の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤に比較して著
しく高感度であり、しかも低毒性である。従って、本発
明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤を用いれば、¹⁹Ｆ−ＭＲＩの臨
床応用が現実的に可能となり、¹Ｈ−ＭＲＩとは全く異
なった様々な目的でのＭＲＩ診断が可能となる。

【００４６】例えば、放射性同位元素を用いた血流シン
チグラフィーのような、現在は核医学的手段で行なわれ
ている画像診断に応用することができる。即ち、本発明
の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤（水溶性のもの）を血中に投与
し、これをトレーサーとして造影することにより、血流
の存在を画像化することができる。このようなＭＲＩ診
断は、血流シンチグラフィーと同様、壊死組織の発見、
虚血部位の判定および血管硬塞部位の発見に有用であ
る。しかも、放射性同位元素を使用しないから、放射線
被爆を回避でき、また粒子加速器やＲＩ実践設備が不要
であるなどの利点が得られる。更に、¹⁹Ｆ−ＭＲＩで得
られる画像情報は、多くの場合、コントラストおよび分
解能の点で核医学的手法よりも優れている。加えて、本
発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤は、組織特異的な造影や、代
謝異常等の機能的異常部位の画像化にも応用することが
可能であることは、既述した通りである。

【００４７】更に、本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤で造影
活性物質として用いられるマクロ環式ポリアミン金属錯
体は、上記のような造影剤として生体に投与する以外に
も、次のような使用態様も可能である。即ち、カテーテ
ルや人工臓器に塗布または混入して用いることにより、
ＭＲＩを用いてカテーテルや人工臓器の位置情報を得る
ことができる。次に、上記の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤に用い
るための、新規なマクロ環式ポリアミン金属錯化合物に
ついて説明する。本発明が提供するマクロ環式ポリアミ
ン錯化合物は、下記の一般式Ｉで表わされる金属錯化合
物およびその生理学的に許容され得る塩である。

【００４８】

【化４】

【００４９】（式IにおいてＭｅ、ｚ、Ａ、ｍ、Ｘ、ｎ
およびＹは各々つぎのものを意味する。 Ｍｅ：常磁性金属イオン。 ｚ：Ｍｅのイオン価であり、正の整数（好ましくは２〜
３）。 Ａ：同一でも異なってもよく、炭素原子数１〜６の直鎖
または分岐鎖アルキル基、-(ＣＨ₂)_l-Ｏ-(ＣＨ₂)_l-、-
(ＣＨ₂)_l-ＣＯ-(ＣＨ₂)_l-を意味する。ここで、ｌは１
〜６の整数である。 ｍ：１〜６の整数。 Ｘ：同一でも異なってもよく、-ＣＯＯＺ、-ＰＯ₃Ｈ
Ｚ、-ＣＯＮＨＷ または-ＯＨを意味する。 Ｚ：水素原子、または有機もしくは無機の塩基当量、ま
たは金属イオン（Ｍｅ）当量。 Ｗ：１以上の -ＯＨ基で置換された直鎖または分岐鎖の
アルキル基である。 ｎ：１〜６の整数。 Ｙ：ｎ＝１のとき；ＹはＲである。ここで、Ｒは１以上
のフッ素原子を有し、且つ上記で定義したＸを含んでも
よい置換基である。 ｎ＝２〜３のとき；少なくとも一つのＹは上記で定義し
たＲであり、残りのＹは -ＣＨ₂Ｘ、低級アルキル基ま
たは水素原子である。 但し、上記式におけるリガンドは、該リガンドに含まれ
る配位可能な窒素原子および／または酸素原子の少なく
とも一部を介して、前記常磁性金属イオンに対して配位
結合されている。）

【００５０】本発明のマクロ環式ポリアミン金属錯体に
おいて、常磁性金属イオンＭｅ^+zについては、既に述べ
た通りである。また、マクロ環式ポリアミンリガンドと
常磁性金属との間の配位結合には、マクロ環式ポリアミ
ンリガンド内の窒素原子および水酸基の酸素原子が関与
し得る。この水酸基は、Ｘ（Ｙに含まれるＸを含む）に
含まれる水酸基であってもよく、またＷに含まれる水酸
基であってもよい。Ｚが無機塩基または有機塩基を示す
とき、これらの塩基は、錯体を安定な中性塩の形で得る
ために使用される。塩の形にすることによって、毒性を
低減できる場合があるからである。無機塩基としては、
ナトリウム、カリウム、リチウム等が挙げられる。有機
塩基としては、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルグルカミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トロメタミン、３−アミノ−１,２−プロパンジオ
ール及びモルホリンのような各種アミン類や、リジン及
びアルギニンのような塩基性アミノ酸等が挙げられる。

【００５１】１以上の -ＯＨ基で置換された直鎖または
分岐鎖のアルキル基Ｗは、アルキル鎖の長さ及び水酸基
の数が特に限定されるものではない。しかし、炭素数１
〜６、水酸基数１〜５のものが好ましい。好ましいＷの
例として、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキ
シエチル基、２,３−ジヒドロキシプロピル基、ジヒド
ロキシイソプロピル基、２,３,４−トリヒドロキシブチ
ル基等が挙げられる。これらヒドロキシアルキル基Ｗに
含まれる -ＯＨ基の一部は、常磁性金属イオンＭｅに配
位結合していていもよい。また、ヒドロキシアルキル基
の代わりに、Ｗとして糖残基またはポリエーテル構造を
有する親水性基を用いてもよい。

【００５２】Ｙに少なくとも一つ含まれるＲ、即ち、１
以上のフッ素原子を有する置換基は、ポリアミン錯化合
物の分子中に、¹⁹Ｆ−ＭＲＩの検出核である¹⁹Ｆを導入
するためのものである。従って、この目的を達成し得る
ものであれば、Ｒは特に限定されない。しかし、好まし
くは、１以上のフッ素原子で置換された直鎖もしくは分
岐鎖のアルキル基である。勿論、全ての水素原子がフッ
素で置換されたパーフルオロアルキル基でもよい。これ
らアルキル基の炭素数は１〜１０が好ましい。このよう
なフッ素置換アルキル基の例としては、トリフルオロメ
チル基、パーフルオロエチル基、２,２,２−トリフルオ
ロエチル基、パーフルオロプロピル基、ビス（トリフル
オロメチル）メチル基、トリス（トリフルオロメチル）
メチル基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル
基、パーフルオロブチル基等が挙げられる。また、これ
らのフッ素置換アルキル基は、例えばビス（トリフルオ
ロメチル）ヒドロキシメチル基のように、水酸基等の官
能基を含んでいてもよい。更に、Ｒとしては、上記のフ
ッ素置換アルキル基以外にも、１以上の芳香族水素がフ
ッ素原子で置換されたアリール基、アラルキル基も好ま
しい。これらのアルキル基、アリール基およびアラルキ
ル基は、何れも上記で定義したＸを含む。

【００５３】上記の好ましいＲを、一般化した式で例示
すれば下記の通りである。-Ｒ_1F；-Ｒ₂-Ａｒ_F、 -Ｒ₂-
Φ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-ＳＯ₂−Ｒ_1F、 -ＳＯ₂-Ｒ₂-Ｒ_1F、 -Ｓ
Ｏ₂-Ａｒ_F、-ＳＯ₂-Ｒ₂-Ａｒ_F；-ＣＯ-Ｒ_1F、 -ＣＯ-Ｒ
₂-Ｒ_1F、 -ＣＯ-Ａｒ_F、-ＣＯ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＮＨ-
ＳＯ₂-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＮＨ-ＳＯ₂−Ａｒ_F、-Ｒ₂-ＮＨ-Ｓ
Ｏ₂-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＳＯ₂-ＮＨ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＳＯ₂-
ＮＨ-Ａｒ_F、-Ｒ₂-ＳＯ₂-ＮＨ-Ｒ₂-Ａｒ_F；

【００５４】-Ｒ₂-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ_1F、-Ｒ₂-ＮＨ-ＣＯ-Ａ
ｒ_F、-Ｒ₂-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＣＯ-ＮＨ-
Ｒ_1F、-Ｒ₂-ＣＯ-ＮＨ-Ａｒ_F、-Ｒ₂-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ₂−Ａ
ｒ_F；-Ｒ₂-Ｓ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｓ-Ａｒ_F、 -Ｒ₂-Ｓ-Ｒ₂−
Ａｒ_F；-Ｒ₂-Ｏ-Ｒ_1F、-Ｒ₂-Ｏ-Ａｒ_F、 -Ｒ₂-Ｏ-Ｒ₂-
Ａｒ_F；-Ｒ₂-ＮＨ-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-ＮＨ-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-
Ｎ（Ｒ₃）-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｎ（Ｒ₃）-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-Ｎ
（Ｘ）-Ｒ_1F、 -Ｒ₂-Ｎ（Ｘ）-Ｒ₂-Ａｒ_F；-Ｒ₂-Ｎ（Ｒ
_1F）-Ｒ₂-Ａｒ_F；および-Ｒ₂-Ｎ（Ｒ₂-Ａｒ_F）₂、

【００５５】但し、上記の式においてＸは先に定義した
通りである。また、 -Ｒ_1F、 -Ｒ₂-、-Ｒ₃、 -Φ- およ
び -Ａｒ_F は、次のものを意味する。 -Ｒ_1F ：１以上のフッ素原子で置換され、且つＸを含ん
でもよい直鎖または分岐鎖のアルキル基 -Ｒ₂- ：飽和または不飽和の炭化水素鎖 -Ｒ₃ ：低級アルキル基 -Φ- ：フェニレン基 -Ａｒ_F：一般式IIまたは一般式ＩＩＩ

【００５６】

【化５】

【００５７】

【化６】

【００５８】（一般式ＩＩまたは一般式IIIにおいて、
ｐは１〜５の整数を示し、ｐは０または１〜４の整数を
示す）

【００５９】上記のマクロ環式ポリアミン錯体は、既に
述べたような種々の優れた特徴を具備している。第一
に、¹⁹Ｆおよび常磁性金属イオンが同一分子内に共存し
ている。第二に、分子内に複数のフッ素原子を容易に導
入できる構造を有している。第三に、導入された複数の
フッ素原子のケミカルシフトを実質的に同一とし得るよ
うな、良好な分子の対象性を有している。第四に、マク
ロ環式ポリアミンは極めて優れたリガンドであり、しか
も常磁性金属に対してその配位座を全て満たすように配
位しているから、極めて安定である。第五に、マクロ環
式ポリアミンリガンドは置換基の導入が容易であるた
め、容易に多様な化学修飾を施すことが可能である。

【００６０】上記の特徴に加えて、本発明のマクロ環式
ポリアミン金属錯化合物の第六の特徴は、リガンドの末
端に多くの水酸基を有し得るため、分子全体の浸透圧を
低く保てることである。アミノ基やカルボキシル基とは
異なり、水酸基は水溶液中でイオンに解離しないから、
これを親水性基として用いても浸透圧を低く維持できる
のである。この特徴によって、造影剤を成体内に投与す
る場合に、造影剤の高浸透圧による副作用を回避するこ
とができる。本発明のマクロ環式ポリアミン金属錯化合
物は、市販のポリアミン及びアミノアルコール等の原料
を用い、当業者に周知の反応を用いることにより、下記
に表１示す合成経路に従って容易に製造することができ
る。

【００６１】

【表１】

【００６２】上記の経路で合成した最終化合物は、イオ
ン交換処理、活性炭処理、溶媒沈殿、蒸発乾固、再結
晶、スプレードライ等、有機合成で用いられる常法によ
り単離および精製することができる。また、最終目的物
を種々の塩の形で得たり、或いは生体のｐＨに調節する
ためには、遊離の化合物に当量のカウンターイオンを加
えて反応させた後、上記と同様にして単離および精製す
ればよい。

【００６３】

【実施例】以下に、実施例を示して本発明をさらに具体
的に説明する。 （実施例１） １-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１,４,８,１１-テ
トラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三酢酸のガド
リニウム錯体（化合物−１(式IV)）の合成

【００６４】

【化７】

【００６５】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２０ｇ(１００mmol)と２,２,２-トリフ
ルオロエチルブロマイド１６ｇ(１００mmol)をクロロホ
ルム２００mlに溶解し、室温で５時間反応後、減圧濃縮
を行い、濃アンモニア水１／メタノール９を溶離液とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行っ
た。収率５３％。

【００６６】［反応２］反応１生成物１５ｇ(５３mmol)
をジメチルホルムアミド２００mlに溶解し、トリエチル
アミン１２５ml(９００mmol)を加え、ブロモ酢酸エチル
１５０g(９００mmol)を３０分かけて滴下した。７０℃
で２時間反応後、減圧濃縮を行い、メタノール１／クロ
ロホルム９を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製を行った。収率８０％。

【００６７】［反応３］反応２生成物２３ｇ(４２mmol)
をエタノール５０mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム１
２７mlを加え、室温で１２時間撹拌反応した。反応物を
減圧濃縮し、陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ-
１２０Ｂ）で処理した。収率９０％。

【００６８】核磁気共鳴分析(ＮＭＲ) 装置：日本電子
製 ＥＸ-９０型 (９０MHz) 測定溶媒：重水またはＤＭＳＯ-ｄ₆ 標準物質：ＤＳＳまたはＴＭＳ（¹Ｈ） トリフルオロ酢酸（¹⁹Ｆ） 赤外分光分析(ＩＲ) 装置：日本分光製 ＩＲ-８１
０型 測定方法：ＫＢｒ錠剤法 質量分析(ＭＳ) 装置：日本電子製 Ｄ-３００
型 イオン化法：ＦＡＢ(塩酸含有グリセリンマトリック
ス）

【００６９】分子式：Ｃ₁₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.２（ｍ,ＣＨ₂Ｃ
Ｆ₃），３.５（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.１ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２４０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：４５７（ＭＨ⁺）

【００７０】［反応４］反応３生成物１０ｇ(２２mmol)
を１Ｎ水酸化ナトリウム３３mlを含有する蒸留水１００
mlに溶解し、酸化ガドリニウム４.０ｇ(１１mmol)を加
え、８０℃６時間加熱反応した。反応混合物を濾過して
未反応の酸化ガドリニウムを除去した後、濾液を減圧乾
固し、陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ-１２０
Ｂ）で処理し、減圧乾固した。収率９０％。錯化反応の
収率は、重量とＩＣＰ（誘導結合プラズマ発光分析）に
よる金属定量値より求めた。最終目的物は１２.８ｇ得
られた。全工程収率３４％。

【００７１】（実施例２） １-(１-カルボキシ-３,３,３-トリフルオロプロピル)-
１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,
１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−２(式V)）の
合成

【００７２】

【化８】

【００７３】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２０ｇ(１００mmol)と２-ヨード-４,４,
４-トリフルオロ酪酸２７ｇ(１００mmol)をクロロホル
ム２００mlに溶解し、室温で５時間反応後、減圧濃縮を
行い、濃アンモニア水１／メタノール９を溶離液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行っ
た。収率５６％。

【００７４】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８３％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８６％。

【００７５】分子式：Ｃ₂₀Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₈Ｆ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：１.９（ｍ,ＣＣＨ₂Ｃ
Ｆ₃）,２.３（ｍ,ＣＣＨ₂Ｃ）,３.０（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），
３.３（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ）,３.４（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.６
（ｍ,ＣＨ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.４ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２６０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：５１５（ＭＨ⁺）

【００７６】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率８９％。最終目的物は１２.２ｇ得られた。全工程
収率３６％。

【００７７】（実施例３） １-[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,８,１１
-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三酢酸の
ガドリニウム錯体（化合物−３(式VI)）の合成

【００７８】

【化９】

【００７９】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２０ｇ(１００mmol)と４-(トリフルオロ
メチル）ベンジルブロマイド２４ｇ(１００mmol)をクロ
ロホルム２００mlに溶解し、室温で５時間反応後、減圧
濃縮を行い、濃アンモニア水１／メタノール９を溶離液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を
行った。収率６３％。

【００８０】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率７９％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８２％。

【００８１】分子式：Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₃ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ₂Ｃ）,
２.７（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.２（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.３
（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ）,３.７（ｍ,Φ-ＣＨ₂）,７.４−７.８
（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.１ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２４０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：５３３（ＭＨ⁺）

【００８２】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９２％。最終目的物は１２.５ｇ得られた。全工程
収率３８％。

【００８３】（実施例４） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル］-１,
４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１
-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−４（式VII）の合
成

【００８４】

【化１０】

【００８５】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２０ｇ(１００mmol）と３,５-ビス(トリ
フルオロメチル)ベンジルブロマイド３１ｇ(１００mmo
l）をクロロホルム２００mlに溶解し、室温で５時間反
応後、減圧濃縮を行い、濃アンモニア水１／メタノール
９を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製を行った。収率５７％。

【００８６】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８４％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８６％。

【００８７】分子式：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.６（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.５（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.７（ｍ,Φ-Ｃ
Ｈ₂），７.９−８.２（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.２ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２５０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６０１（ＭＨ⁺）

【００８８】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９４％。最終目的物は１２.４ｇ得られた。全工程
収率３９％。

【００８９】（実施例５） １,８-ビス[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]
-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,１
１-二酢酸のガドリニウム錯体（化合物−５(式VIII）の
合成

【００９０】

【化１１】

【００９１】［反応１］３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルブロマイドを６２ｇ(２００mmol)用いる以
外は、実施例４の反応１と同じ手法で反応を行った。収
率３８％。 ［反応２］ブロモ酢酸エチルを８０ｇ(４８０mmol)用い
る以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行っ
た。収率９５％。 ［反応３］１Ｎ水酸化ナトリウムを７２ml用いる以外
は、実施例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率
８８％。

【００９２】分子式：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₁₂ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.４（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.６（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.５（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.７（ｍ,Φ-ＣＨ₂），７.９−８.２（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.１ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２５０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：７６９（ＭＨ⁺）

【００９３】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
こと、および１Ｎ水酸化ナトリウム１３mlを含有する蒸
留水１００mlを用いること以外は、実施例１の反応４と
同じ手法で反応を行った。収率９７％。最終目的物は１
０.１ｇ得られた。全工程収率３１％。

【００９４】（実施例６） １,４,８-トリス[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベン
ジル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-
１１-酢酸のガドリニウム錯体（化合物−６(式IX)）の
合成

【００９５】

【化１２】

【００９６】［反応１］３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルブロマイドを９３ｇ(３００mmol）用いる以
外は、実施例４の反応１と同じ手法で反応を行った。収
率４２％。 ［反応２］ブロモ酢酸エチルを４０ｇ(２４０mmol)用い
る以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行っ
た。収率９３％。 ［反応３］１Ｎ水酸化ナトリウムを３９ml用いる以外
は、実施例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率
８３％。

【００９７】分子式：Ｃ₃₉Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₁₈ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.２（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.６（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.５（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.７（ｍ,Φ-ＣＨ₂），７.９−８.２（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.２ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２５０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：９３７（ＭＨ⁺）

【００９８】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
こと、および１Ｎ水酸化ナトリウム５mlを含有する蒸留
水１００mlを用いること以外は、実施例１の反応４と同
じ手法で反応を行った。収率９４％。最終目的物は１
１.１ｇ得られた。全工程収率３０％。

【００９９】（実施例７） １,４,８,１１-テトラキス[３,５-ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテト
ラデカンのガドリニウム錯体（化合物−７(式X)）の合
成

【０１００】

【化１３】

【０１０１】［反応１］３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルブロマイドを１２４ｇ(４００mmol)用いる
以外は、実施例４の反応１と同じ手法で反応を行った。
収率５２％。

【０１０２】分子式：Ｃ₄₆Ｈ₄₀Ｎ₄Ｆ₂₄ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.２（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.６（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.７（ｍ,Φ-ＣＨ₂），
７.９−８.２（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.３ ＩＲ（νｃｍ^-1）：１２５０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：１１０５（ＭＨ⁺）

【０１０３】［反応２］反応１生成物１０ｇ(９mmol)を
メタノール５０mlを含有する蒸留水１００mlに溶解し、
酸化ガドリニウム３.３ｇ(９mmol)を加え、５０℃１２
時間加熱反応した。反応混合物を濾過して未反応の酸化
ガドリニウムを除去した後、濾液を減圧乾固し、陽イオ
ン交換樹脂（アンバーライトＩＲ-１２０Ｂ）で処理
し、減圧乾固した。収率８６％。最終目的物は９.８ｇ
得られた。全工程収率４５％。

【０１０４】（実施例８） 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,4,7,10-
テトラアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸のガドリニウ
ム錯体（化合物−８(式XI)）の合成

【０１０５】

【化１４】

【０１０６】［反応１］１,４,７,１０-テトラアザシク
ロドデカン１７ｇ(１００mmol)と３,５-ビス(トリフル
オロメチル)ベンジルブロマイド３１ｇ(１００mmol)を
クロロホルム２００mlに溶解し、室温で５時間反応後、
減圧濃縮を行い、濃アンモニア水１／メタノール９を溶
離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行った。収率６４％。

【０１０７】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８１％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８３％。

【０１０８】分子式：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.６（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），
３.５（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.
７（ｍ,Φ-ＣＨ₂），７.９−８.２（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.２ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２５０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：５７３（ＭＨ⁺）

【０１０９】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９６％。最終目的物は１２.８ｇ得られた。全工程
収率４１％。

【０１１０】（実施例９） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-５,７-ジオン-
４,８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−９(式
XII)）の合成

【０１１１】

【化１５】

【０１１２】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン-５,７-ジオン２３ｇ(１００mmol)と３,
５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド３１
ｇ(１００mmol)をクロロホルム２００mlに溶解し、室温
で５時間反応後、減圧濃縮を行い、濃アンモニア水１／
メタノール９を溶離液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行った。収率７４％。

【０１１３】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率７５％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８２％。

【０１１４】分子式：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₈Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.６−３.０（ｍ,ＣＨ₂
Ｎ），３.２（ｍ,ＣＨ₂,ＣＨ₂ＣＯ），３.６（ｓ,ＣＨ₂
ＣＯ），３.７（ｍ,Φ-ＣＨ₂），７.９−８.２（ｍ,
Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６５.０ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２４０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６２９（ＭＨ⁺）

【０１１５】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９１％。最終目的物は１１.９ｇ得られた。全工程
収率４１％。

【０１１６】（実施例１０） １-[４-[トリス(トリフルオロメチル)メチル]ベンジル]
-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,
１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−１０(式XII
I)）の合成

【０１１７】

【化１６】

【０１１８】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２０ｇ(１００ｍｍｏｌ）と４−［トリ
ス(トリフルオロメチル)メチル]ベンジルブロマイド３
９ｇ(１００mmol)をクロロホルム２００mlに溶解し、室
温で５時間反応後、減圧濃縮を行い、濃アンモニア水１
／メタノール９を溶離液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製を行った。収率５４％。

【０１１９】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８１％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８７％。

【０１２０】分子式：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₉ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.３（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.７（ｍ,Φ-Ｃ
Ｈ₂），７.２−７.５（ｍ,Φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６３.８ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２４０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６８３（ＭＨ⁺）

【０１２１】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９６％。最終目的物は１２.３ｇ得られた。全工程
収率３７％。

【０１２２】（実施例１１） １-(２,３,４,５,６-ペンタフルオロベンジル)-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三
酢酸のガドリニウム錯体（化合物−１１(式XIV)）の合
成

【０１２３】

【化１７】

【０１２４】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２０ｇ(１００mmol)と２,３,４,５,６-
ペンタフルオロベンジルブロマイド２６ｇ(１００mmol)
をクロロホルム２００mlに溶解し、室温で５時間反応
後、減圧濃縮を行い、濃アンモニア水１／メタノール９
を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製を行った。収率５０％。

【０１２５】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率７８％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９１％。

【０１２６】分子式：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₅ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ₂Ｃ）,
２.７（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.１（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.２
（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.６（ｍ,Φ-ＣＨ₂）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−１６０〜−１５０ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：５５５（ＭＨ⁺）

【０１２７】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９２％。最終目的物は１２.４ｇ得られた。全工程
収率３３％。

【０１２８】（実施例１２） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三
酢酸のガドリニウム錯体（化合物−１２(式XV)）の合成

【０１２９】

【化１８】

【０１３０】［反応１］実施例５の反応３生成物２８ｇ
(４１mmol)を２,３-ジヒドロキシプロピルアミン２７ｇ
(１８６mmol)と混合し、１００℃で２時間撹拌反応し
た。反応物を少量の水に溶解し、陽イオン交換樹脂（ア
ンバーライトＩＲ-１２０Ｂ）で処理した。収率７６％

【０１３１】分子式：Ｃ₃₄Ｈ₅₅Ｎ₇Ｏ₉Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.９（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.６（ｍ,φ-ＣＨ₂），
３.７（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.６−４.２（ｍ,アミド側
鎖)，７.６−７.９（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６４.８ ＩＲ（νｃｍ^-1）：３２００−３６００（ＯＨ）,１６
５０（ＣＯＮＨ），１２９０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：８２０（ＭＨ⁺）

【０１３２】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９０％。最終目的物は１０.７ｇ得られた。全工程
収率２９％。

【０１３３】（実施例１３） １-[４-[２-トランス-{３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)フェニル}ビニル]ベンジル]-１,４,８,１１-テトラ
アザシクロテトラデカン-４,８,１１-三酢酸のガドリニ
ウム錯体（化合物−１３(式XVI)）の合成

【０１３４】

【化１９】

【０１３５】［反応１］４-メチルベンジルブロマイド
５００ｇ(２７０mmol)を乾燥テトラヒドロフラン３００
mlに溶解し、トリフェニルホスフィン７１ｇ(２７０mmo
l)を加え８０℃で１時間反応した。冷却後、析出した固
体を濾過し、少量のテトラヒドロフランで洗浄後乾燥し
た。収率８５％。 ［反応２］反応１生成物１０３ｇ(２３０mmol)をメタノ
ール３５０mlに溶解し、２８％ナトリウムメトキシドメ
タノール溶液５２ml(２７０mmol)を加え、氷温に冷却下
３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンツアルデヒド５６
ｇ(２３０mmol)を滴下した。室温で２時間反応後、減圧
濃縮し、酢酸エチル１００mlを加え、水で２回、飽和食
塩水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行っ
た。酢酸エチル１／ｎ-ヘキサン１９を溶離液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。
収率６０％。

【０１３６】［反応３］反応２生成物４６ｇ(１３８mmo
l)を四塩化炭素300mlに溶解し、Ｎ-ブロモコハク酸イミ
ド３７ｇ(２０６mmol)を加え、３時間加熱還流した。反
応物を濾過後、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル１／ｎ-
ヘキサン１９を溶離液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行った。収率７５％。 ［反応４］ジエタノールアミン１３ｇ(１２４mmol)を乾
燥テトラヒドロフラン４００mlに溶解し、トリエチルア
ミン１３ｇ(１２４mmol)を加え、冷却下反応３生成物４
０ｇ(１０３mmol)を適下した。室温で３時間反応させた
後、蒸留水に投入し酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮を行
い、酢酸エチル３／ｎ-ヘキサン７を溶離液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。収
率８０％。

【０１３７】［反応５］出発物に反応４生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８２％。 ［反応６］出発物に反応５生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８９％。

【０１３８】分子式：Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.４（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.５（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.６（ｍ,ＣＨ₂），
６.８−７.３（ｍ,ＣＨ=ＣＨ），７.１−７.８（ｍ,
φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.１ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６２０−３４００，１７３０−１
７７０（ＣＯＯＨ），１２７０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：７０３（ＭＨ⁺）

【０１３９】［反応７］出発物に反応６生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９７％。最終目的物は１２.３ｇ得られた。全工程
収率２２％。

【０１４０】（実施例１４） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニ
ル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,
８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−１４(式X
VII)）の合成

【０１４１】

【化２０】

【０１４２】［反応１］ジエタノールアミン１０ｇ(９
５mmol)と炭酸カリウム６６ｇ(４８mmol)を蒸留水２０
０mlに溶解し、冷却下テトラヒドロフラン３００mlに溶
解した３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホ
ニルクロライド２５ｇ(８０mmol)を３０分かけて滴下し
た。室温で５時間反応後、有機層を取り、残った水層を
エーテル２００mlで２回抽出した。抽出液を有機層と合
わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧濃縮した。収率８９％。

【０１４３】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８４％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８９％。

【０１４４】分子式：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₈Ｆ₆Ｓ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.７（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.８（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.９−８.２（m,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６３.８ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１３５０（ＳＯ₂Ｎ），１２４０
（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６５１（ＭＨ⁺）

【０１４５】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９７％。最終目的物は１２.５ｇ得られた。全工程
収率６５％。

【０１４６】（実施例１５） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボニ
ル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,
８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−１５(式X
VIII)）の合成

【０１４７】

【化２１】

【０１４８】［反応１］ジエタノールアミン１０ｇ(９
５mmol)と炭酸カリウム６６ｇ(４８mmol)を蒸留水２０
０mlに溶解し、冷却下テトラヒドロフラン３００mlに溶
解した３,５-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸クロラ
イド２２ｇ(８０mmol)を３０分かけて滴下した。室温で
５時間反応後、有機層を取り、残った水層をエーテル２
００mlで２回抽出した。抽出液を有機層と合わせ飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。収率８１％

【０１４９】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率８７％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８８％。

【０１５０】分子式：Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₇Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ＣＣＨ₂Ｃ），
２.９（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.７（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.８
（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.９−８.２（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６４.９ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４００，１７２０−１
７６０（ＣＯＯＨ,ＣＯＮＨ），１２６０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６１５（ＭＨ⁺）

【０１５１】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９５％。最終目的物は１２.４ｇ得られた。全工程
収率５９％。

【０１５２】（実施例１６） １-[２-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニルスル
ホニルアミノ]エチル]-１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン-４,８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体
（化合物−１６(式XIX)）の合成

【０１５３】

【化２２】

【０１５４】［反応１］モノエタノールアミン１８ｇ
(３００mmol)を３００mlのテトラヒドロフランに溶解
し、炭酸ナトリウム２１ｇ(２００mmol)を溶解した水２
００mlを加え、３,５-ビス(トリフルオロメチル)スルホ
ニルクロライド６３ｇ(２００mmol)を適下した。室温で
15時間反応させた後、酢酸エチル２００mlを加え有機相
を分かち、蒸留水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。収率８７
％。

【０１５５】［反応２］反応１生成物５７ｇ(１７４mmo
l)を１００mlの乾燥ピリジンに溶解し、氷冷下塩化-ｐ-
トルエンスルホニル４０ｇ(２１０mmol)を１時間かけて
加え、さらに室温で１時間反応した。反応混合物を氷水
中に投入し、酢酸エチル２００mlで抽出した。有機相を
さらに希塩酸で２回、蒸留水で２回、飽和食塩水で１回
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。収率７１％。

【０１５６】［反応３］ジエタノールアミン１３ｇ(１
２３mmol)を乾燥ジメチホルムアミド１００mlに溶解
し、炭酸カリウム２０ｇ(１４８mmol)、反応２生成物５
９ｇ(１２３mol)を加え、７０℃で５時間反応させた。
反応混合物を濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチル抽出を
行い、さらに有機相を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮を行い、酢酸エ
チル３／ｎ-ヘキサン７を溶離液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製した。収率７７％。

【０１５７】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率７３％。 ［反応５］出発物に反応４生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９２％。

【０１５８】分子式：Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₈Ｆ₆Ｓ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.５（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.７−７.８（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.３ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６２０−３４１０，１７３０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１３４０（ＳＯ₂Ｎ），１２８０
（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６９４（ＭＨ⁺）

【０１５９】［反応６］出発物に反応５生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９８％。最終目的物は１２.５ｇ得られた。全工程
収率３１％。

【０１６０】（実施例１７） １-[２-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニルカル
ボニルアミノ]エチル]-１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン-４,８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体
（化合物−１７(式XX)）の合成

【０１６１】

【化２３】

【０１６２】［反応１］モノエタノールアミン１８ｇ
(３００mmol)を３００mlのテトラヒドロフランに溶解
し、炭酸ナトリウム２１ｇ(２００mmol)を溶解した水２
００mlを加え、３,５-ビス(トリフルオロメチル)安息香
酸クロライド６３ｇ(２００mmol)を適下した。室温で２
０時間反応させた後、酢酸エチル２００mlを加え有機相
を分かち、蒸留水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。収率８７
％。 ［反応２］出発物に反応１生成物を用いる以外は、実施
例１６の反応２と同じ手法で反応を行った。収率７２
％。

【０１６３】［反応３］出発物に反応２生成物を用いる
以外は、実施例１６の反応３と同じ手法で反応を行っ
た。収率７６％。 ［反応４］出発物に反応３生成物を用いる以外は、実施
例１の反応２と同じ手法で反応を行った。収率７４％。 ［反応５］出発物に反応４生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９０％。

【０１６４】分子式：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₇Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.５（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.６−７.８（ｍ，
φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.０ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２５８０−３４００，１７４０−１
７６０（ＣＯＮＨ），１２６０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６５８（ＭＨ⁺）

【０１６５】［反応６］出発物に反応５生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９５％。最終目的物は１２.２ｇ得られた。全工程
収率３０％。

【０１６６】（実施例１８） １-[２-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニルオキ
シ]エチル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデ
カン-４,８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−
１８(式XXI)）の合成

【０１６７】

【化２４】

【０１６８】［反応１］３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)フェノール４６ｇ(２００mmol)を３００mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム５ｇ
(２２０mmol)を加え、室温で３０分撹拌する。さらに、
エチレンジブロマイド１１３ｇ(６００mmol)を一度に加
え、８０℃で２時間反応した。反応混合物を１／４まで
減圧濃縮し、氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。
有機相を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、酢酸エチル１／ｎ-ヘキサン９を溶離液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を
行った。収率７２％。

【０１６９】［反応２］出発物に反応１生成物を用いる
以外は、実施例１６の反応３と同じ手法で反応を行っ
た。収率８３％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１の反応２と同じ手法で反応を行った。収率７２％。 ［反応４］出発物に反応３生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９３％。

【０１７０】分子式：Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₇Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.５（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.９（ｍ,ＣＨ₂Ｏ），
７.５−７.９（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.４ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６６０−３４３０，１７３０−１
７８０（ＣＯＯＨ），１２９０（ＣＦ₃），１２４０（-
Ｏ-） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６３１（ＭＨ⁺）

【０１７１】［反応５］出発物に反応４生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９３％。最終目的物は１２.１ｇ得られた。全工程
収率３７％。

【０１７２】（実施例１９） １-[２-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニルチ
オ]エチル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデ
カン-４,８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化合物−
１９(式XXII)）の合成

【０１７３】

【化２５】

【０１７４】［反応１］出発物に３,５-ビス(トリフル
オロメチル)チオフェノール４９ｇ(２００mmol)を用い
る以外は、実施例１８の反応１と同じ手法で反応を行っ
た。収率６８％。 ［反応２］出発物に反応１生成物を用いる以外は、実施
例１６の反応３と同じ手法で反応を行った。収率８１
％。

【０１７５】［反応３］出発物に反応２生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率６９％。 ［反応４］出発物に反応３生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９１％。

【０１７６】分子式：Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₆Ｓ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.４（ｔ,ＣＨ₂Ｓ），２.８（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），
３.５（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.
３−７.５（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.０ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４２０，１７２０−１
７４０（ＣＯＯＨ），１２５０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：６０８（ＭＨ⁺）

【０１７７】［反応５］出発物に反応４生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９０％。最終目的物は１１.６ｇ得られた。全工程
収率３１％。

【０１７８】（実施例２０） １-[Ｎ''''',Ｎ'''''-ビス[３,５-ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジル]アミノエチル]-１,４,８,１１-テトラア
ザシクロテトラデカン-４,８,１１-三酢酸のガドリニウ
ム錯体（化合物−２０(式XXIII)）の合成

【０１７９】

【化２６】

【０１８０】［反応１］エタノールアミン１２ｇ(２０
０mmol)を乾燥テトラヒドロフラン３００mlに溶解し、
トリエチルアミン４１ｇ(４００mmol)、３,５-ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジルブロマイド１２３ｇ(４００
mmol)を加え、３時間加熱還流した。反応後、反応混合
物を減圧濃縮し、酢酸エチルを３００mlを加え、蒸留水
で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。これを酢酸エチル３／ｎ-ヘキサン７を溶
離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行った。収率８１％。

【０１８１】［反応２］反応１生成物８３ｇ(１６２mo
l)を１００mlの乾燥ピリジンに溶解し、氷冷下塩化-ｐ-
トルエンスルホニル３４ｇ(１７８mmol)を１時間かけて
加え、さらに室温で１時間反応した。反応混合物を氷水
中に投入し、酢酸エチル２Lで抽出した。有機相をさら
に希塩酸で２回、蒸留水で２回、飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。収率
８８％。

【０１８２】［反応３］出発物に反応２生成物を用いる
以外は、実施例１６の反応３と同じ手法で反応を行っ
た。収率７５％。 ［反応４］出発物に反応３生成物を用いる以外は、実施
例１の反応２と同じ手法で反応を行った。収率７０％。 ［反応５］出発物に反応４生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９０％。

【０１８３】分子式：Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆Ｆ₁₂ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.９（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.４（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.５（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.７−７.９（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.３（ＣＦ₃） ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４１０，１７４０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２１０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：８７０（ＭＨ⁺）

【０１８４】［反応６］出発物に反応５生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９７％。最終目的物は１１.８ｇ得られた。全工程
収率３３％。

【０１８５】（実施例２１） １-[Ｎ'''''-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]アミノエチル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテ
トラデカン-４,８,１１-三酢酸のガドリニウム錯体（化
合物−２１(式XXIV)）の合成

【０１８６】

【化２７】

【０１８７】［反応１］３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルブロマイドを６１ｇ(２００mmol)用いる以
外は、実施例２０の反応１と同じ手法で反応を行った。
収率９７％。 ［反応２］反応１生成物５３ｇ(１９４mmol)を５００ml
のクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン２３ｇ(２
１３mmol)、o-ニトロベンジルブロマイド４８ｇ(２１３
mmol)を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を減圧
濃縮し、酢酸エチル３００mlを加え、蒸留水で２回、飽
和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
酢酸エチル３／ｎ-ヘキサン７を溶離液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。収率９
０％。

【０１８８】［反応３］出発物に反応２生成物を用いる
以外は、実施例２０の反応２と同じ手法で反応を行っ
た。収率８７％。 ［反応４］出発物に反応３生成物を用いる以外は、実施
例１６の反応３と同じ手法で反応を行った。収率７３
％。

【０１８９】［反応５］出発物に反応４生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率７０％。 ［反応６］出発物に反応５生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９３％。

【０１９０】分子式：Ｃ₃₄Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₈Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ｍ,ＣＣＨ
₂Ｃ），２.７（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.３（ｓ,ＣＨ₂Ｃ
Ｏ），３.４（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.７−７.９（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６７.８ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６１０−３４３０，１７４０−１
７８０（ＣＯＯＨ），１２３０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：７６５（ＭＨ⁺）

【０１９１】［反応７］出発物に反応６生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９８％。 ［反応８］反応７生成物１２.５ｇ（１３mmol）をメタ
ノール５００mlに溶解し、１０％パラジウムカーボン
１.０ｇを加え、常圧で接触水素添加反応を行った。５
時間反応後、触媒を濾除し、濾液を１/３程度まで減圧
濃縮した。これに、イソプロパノールを加え生じた沈殿
を濾別し、少量のイソプロパノールで洗浄し、乾燥し
た。収率９６％。最終目的物は１１.９ｇ得られた。全
工程収率３４％。

【０１９２】（実施例２２） １-[Ｎ'''''-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル]アミノエチル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテ
トラデカン-４,８,１１,Ｎ'''''-四酢酸のガドリニウム
錯体（化合物−２２(式XXV)）の合成

【０１９３】

【化２８】

【０１９４】［反応１］ｏ-ニトロベンジルブロマイド
の代わりにブロモ酢酸エチル３７ｇ（２１３mmol)を用
いる以外は、実施例２１の反応２と同じ手法で反応を行
った。収率９８％。 ［反応２］出発物に反応１生成物を用いる以外は、実施
例20の反応２と同じ手法で反応を行った。収率８６％。 ［反応３］出発物に反応２生成物を用いる以外は、実施
例１６の反応３と同じ手法で反応を行った。収率７４
％。

【０１９５】［反応４］出発物に反応３生成物を用いる
以外は、実施例１の反応２と同じ手法で反応を行った。
収率７２％。 ［反応５］出発物に反応４生成物を用いる以外は、実施
例１の反応３と同じ手法で反応を行った。収率９０％。

【０１９６】分子式：Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₈Ｆ₆ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：２.３（ＣＣＨ₂Ｃ），
２.７（ｍ,ＣＨ₂Ｎ），３.６（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），３.７
（ｓ,ＣＨ₂ＣＯ），７.４−７.７（ｍ,φ）¹⁹ Ｆ−ＮＭＲ（δppm,Ｄ₂Ｏ）：−６８.４ ＩＲ（νｃｍ^-1）：２６００−３４５０，１７３０−１
７６０（ＣＯＯＨ），１２４０（ＣＦ₃） ＦＡＢ−ＭＳ（M/Z）：７０２（ＭＨ⁺）

【０１９７】［反応６］出発物に反応５生成物を用いる
以外は、実施例１の反応４と同じ手法で反応を行った。
収率９５％。最終目的物は１２.１ｇ得られた。全工程
収率３８％。

【０１９８】（実施例２３） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１,
Ｎ'''''-四酢酸の銅錯体（化合物−２３(式XXVI)）の合
成

【０１９９】

【化２９】

【０２００】［反応１］実施例４の反応３生成物１０ｇ
(１７mmol)を１Ｎ水酸化ナトリウム３３mlを含有する蒸
留水１００mlに溶解し、酸化第２銅２.７ｇ(３３mmol)
を加え、８０℃で３時間反応した。反応混合物を濾過し
て未反応の酸化第２銅を除去し、濾液を陽イオン交換樹
脂（アンバーライトＩＲ-１２０Ｂ）で処理し、減圧乾
固した。収率９８％。最終目的物は１１.４ｇ得られ
た。全工程収率４１％。

【０２０１】（実施例２４）

【０２０２】１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベン
ジル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-
４,８,１１,Ｎ'''''-四酢酸のクロム錯体（化合物−２
４(式XXVII)）の合成

【０２０３】

【化３０】

【０２０４】［反応１］酸化第２銅の代わりに酸化クロ
ム（３）２.６ｇ(１７mmol)を用いる以外は、実施例２
３の反応１と同じ手法で反応を行った。収率９６％。最
終目的物は１１.４ｇ得られた。全工程収率４０％。

【０２０５】（実施例２５） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１,
Ｎ'''''-四酢酸のマンガン錯体（化合物−２５(式XXVII
I)）の合成

【０２０６】

【化３１】

【０２０７】［反応１］酸化第２銅の代わりに二酸化マ
ンガン２.８ｇ(３３mmol)を用いる以外は、実施例２３
の反応１と同じ手法で反応を行った。収率９７％。最終
目的物は１１.４ｇ得られた。全工程収率４１％。

【０２０８】（実施例２６） 緩和時間の測定 本発明の金属錯化合物を１０mM水溶液とし、９０MHz-Ｎ
ＭＲ(ＪＥＯＬ製,ＥＸ-９０)を用いて分子内フッ素原子
のＴ₁値、Ｔ₂値の測定を行った。結果を表２に示した。

【０２０９】

【表２】

【０２１０】（実施例２７） 造影感度の測定（ファントム実験） 種々の濃度の本発明の金属錯化合物水溶液を、それぞれ
内径１cm、高さ１０cmのアクリル製円筒型ファントムに
封入し撮像を行った。ＭＲＩ装置はＧＥ社製ＳＩＧＮＡ
(１.５Ｔ)を用い、直径１３cmのフッ素用サーフェイス
コイルを使用して造影を行った。パルスシークエンスは
グラス(ＧＲＡＳＳ)法を用い、エコー時間(ＴＥ)は２ｍ
秒、繰り返し時間(ＴＲ)は１０ｍ秒、フリップ角は９０
度、スライス幅は２.０cm、マトリックスは２５６×１
２８に設定した。２０分間測定し積算回数は９３７回で
あった。参照として種々の濃度の５-フルオロウラシル
のアルカリ性水溶液を同様の装置で撮像を行った。

【０２１１】最も撮像感度が高い条件を検討した結果、
パルスシークエンスはスピンエコー法、ＴＥは１００ｍ
秒、ＴＲは４.５秒に決定した。撮像時間は同様の２０
分で積算回数は２回である。結果は表３に示すように、
５-フルオロウラシル水溶液は５００mM以上の濃度がな
いと明瞭な画像として検出不可能であった。それに比較
して本発明の金属錯化合物は最低５００μM〜５mMの濃
度で明瞭に検出可能であった。その他の化合物もほとん
ど同様の感度を示した。

【０２１２】

【表３】

【０２１３】（実施例２８） モノクローナル抗体の金属錯化合物標識反応 ７.０mgの化合物-２１(１０.３μmol)を炭酸ナトリウム
緩衝液（pH=８.０）に溶解し、０℃でＮ-(３-ジメチル
アミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド２.５mg(１
３.１μmol)を加え、次にＰＢＳ１mlに溶解した抗ＣＥ
Ａモノクローナル抗体（マウスＩｇＧ１／日本バイオテ
スト研究所製）２mgを加えた。室温でさらに２時間反応
し、リン酸緩衝液を用いた透析と数回の遠心分離で過剰
の試薬と未反応物を除去した後、セファデックスＧ-１
００カラムで精製し凍結乾燥を行った。標識率は誘導結
合プラズマ発光分析法を用いて測定したＧｄ量と、ロー
リー法による蛋白質定量値から算出した。１抗体当たり
平均１２.７分子の化合物-２１が結合した複合体を得
た。

【０２１４】（実施例２９） マウスを用いた腫瘍組織の造影（核医学的手法との比較
実験） 実施例２８で作成した抗ＣＥＡ抗体の化合物−２１標識
物を少量のアルブミンを加えた生理食塩水に溶解し、Ｇ
ｄ濃度換算で１mMとなるよう調整した。この溶液２.０m
lをヒト大腸癌を移植したヌードマウスに静脈注射し
た。２４時間後、実施例２７と同様の撮像条件でＭＲＩ
撮像を行った。対照実験として同じ抗体をクロラミンＴ
法で１３１Ｉ標識したものを同様の方法で投与し、２４
時間後ガンマカメラ（ＧＥ社製、ＳＴＡＲＣＡＭ）で撮
影を行った。

【０２１５】その結果、本発明の金属錯化合物を用いた
手法で明確に腫瘍組織が画像として検出でき、画像アー
ティファクトもほとんど見られなかった。また、核医学
的手段による対照実験に比較し、バックグラウンドとの
コントラストが良く画像分解能もはるかに優れていた。

【０２１６】（造影剤の急性毒性試験）本発明の造影性
化合物を注射用水に溶解し、１Ｍ水溶液を得た。これに
トロメタミンを加えてｐＨを７.５に調整し、さらにエ
チレンジアミン四酢酸・二ナトリウムを０.０５(W/V)％
になるように加え、２０mlずつアンプルに分注した。こ
れをオートクレープで１２０℃、１０分間滅菌し、ＭＲ
Ｉ診断剤を得た。このＭＲＩ診断剤を、ラットを用いて
静脈注射における急性毒性試験を行ったところ、臨床使
用量よりはるかに大きいＬＤ₅₀値が得られ、高い安全性
が実証された。

【０２１７】

【発明の効果】上述したように、本発明によりフッ素原
子を有する常磁性金属錯化合物を含有し、かつ当該フッ
素原子を検出核とするＭＲＩ診断剤が得られる。また、
当該ＭＲＩ診断剤は高い造影性を有し、有用な画像情報
を提供する為、様々な診断に用いることができる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年１月６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１３４】

【化１９】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１９８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１９８】（実施例２３） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三
酢酸の銅錯体（化合物−２３(式XXVI)）の合成

【手続補正書】

【提出日】平成６年１月１２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２０２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２０２】１-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベン
ジル]-１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-
４,８,１１-三酢酸のクロム錯体（化合物−２４(式XXVI
I)）の合成

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２０５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２０５】（実施例２５） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三
酢酸のマンガン錯体（化合物−２５(式XXVIII)）の合成 ─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年６月８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１２】（５） 前記複数のフッ素原子のＮＭＲケ
ミカルシフトが、全て３０ppmの範囲に分布している上
記（４）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （６） 前記マクロ環式ポリアミンリガンドには、造影
すべき特定の生体組織に対して特異的な親和性を有する
組織特異性物質が結合されている上記（１）記載の¹⁹Ｆ
−ＭＲＩ造影剤組成物。 （７） 前記組織特異性物質が、適切なリンカーを介し
て前記マクロ環式ポリアミンリガンドに結合されている
上記（６）記載の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤組成物。 （８） 前記組織特異性物質が、ペプチドおよび／また
は糖鎖を含む物質である上記（６）の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影
剤組成物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２４】本発明の¹⁹Ｆ−ＭＲＩ造影剤において、前
記マクロ環式ポリアミンリガンドとは、前記常磁性金属
イオンに配位し得る複数のアミン窒素をもった有機リガ
ンドである。該マクロ環式ポリアミンリガンドに含まれ
るフッ素原子は、¹⁹Ｆ核を有するものであり、好ましく
は複数である。これら複数のフッ素原子は、夫々のＮＭ
Ｒケミカルシフトが実質的に同一であるのが好ましい。
ここで「ケミカルシフトが実質的に同一」とは、ＭＲＩ
測定時に全てのフッ素原子からの信号が有効にサンプリ
ングされ、アーティファクト像（articraft image）が
生じないように、全てのフッ素原子のケミカルシフト値
が充分に狭い範囲（好ましくは、３０ppmの範囲）内に
分布していることを意味する。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２８】（実施例１２） １-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-１,４,
８,１１-テトラアザシクロテトラデカン-４,８,１１-三
(酢酸-２,３-ジヒドロキシプロピルアミド)のガドリニ
ウム錯体（化合物−１２(式XV)）の合成

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１３６】［反応３］反応２生成物４６ｇ(１３８mmo
l)を四塩化炭素300mlに溶解し、Ｎ-ブロモコハク酸イミ
ド３７ｇ(２０６mmol)を加え、３時間加熱還流した。反
応物を濾過後、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル１／ｎ-
ヘキサン１９を溶離液とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製を行った。収率７５％。 ［反応４］１,４,８,１１-テトラアザシクロテトラデカ
ン２１ｇ(１２４mmol)を乾燥テトラヒドロフラン４００
mlに溶解し、トリエチルアミン１３ｇ(１２４mmol)を加
え、冷却下反応３生成物４０ｇ(１０３mmol)を適下し
た。室温で３時間反応させた後、蒸留水に投入し酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧濃縮を行い、酢酸エチル３／ｎ-ヘ
キサン７を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製を行った。収率８０％。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１４２】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン１６ｇ(９５mmol)と炭酸カリウム６６ｇ
(４８mmol)を蒸留水２００mlに溶解し、冷却下テトラヒ
ドロフラン３００mlに溶解した３,５-ビス(トリフルオ
ロメチル)ベンゼンスルホニルクロライド２５ｇ(８０mm
ol)を３０分かけて滴下した。室温で５時間反応後、有
機層を取り、残った水層をエーテル２００mlで２回抽出
した。抽出液を有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。収率８９％。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１４８】［反応１］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン１６ｇ(９５mmol)と炭酸カリウム６６ｇ
(４８mmol)を蒸留水２００mlに溶解し、冷却下テトラヒ
ドロフラン３００mlに溶解した３,５-ビス(トリフルオ
ロメチル)安息香酸クロライド２２ｇ(８０mmol)を３０
分かけて滴下した。室温で５時間反応後、有機層を取
り、残った水層をエーテル２００mlで２回抽出した。抽
出液を有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮した。収率８１％

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１５６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１５６】［反応３］１,４,８,１１-テトラアザシク
ロテトラデカン２１ｇ(１２４mmol)を乾燥ジメチホルム
アミド１００mlに溶解し、炭酸カリウム２０ｇ(１４８m
mol)、反応２生成物５９ｇ(１２３mol)を加え、７０℃
で５時間反応させた。反応混合物を濃縮し、蒸留水を加
え、酢酸エチル抽出を行い、さらに有機相を蒸留水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧濃縮を行い、酢酸エチル３／ｎ-ヘキサン７を溶離液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
た。収率７７％。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１６８】［反応１］３,５-ビス(トリフルオロメチ
ル)フェノール４６ｇ(２００mmol)を３００mlのジメチ
ルホルムアミドに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム５ｇ
(２０８mmol)を加え、室温で３０分撹拌する。さらに、
エチレンジブロマイド１１３ｇ(６００mmol)を一度に加
え、８０℃で２時間反応した。反応混合物を１／４まで
減圧濃縮し、氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。
有機相を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、酢酸エチル１／ｎ-ヘキサン９を溶離液
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を
行った。収率７２％。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２１３】（実施例２８） モノクローナル抗体の金属錯化合物標識反応 ７.０mgの化合物-２１(１０.３μmol)を炭酸ナトリウム
緩衝液（pH=８.０）に溶解し、０℃でＮ-(３-ジメチル
アミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド２.５mg(１
３.１μmol)を加え、次にＰＢＳ１mlに溶解した抗ＣＥ
Ａモノクローナル抗体（マウスＩｇＧ１／日本バイオテ
スト研究所製）２mgを加えた。室温でさらに２時間反応
し、リン酸緩衝液を用いた透析と数回の遠心分離で過剰
の試薬と未反応物を除去した後、セファデックスＧ-４
００カラムで精製し凍結乾燥を行った。標識率は誘導結
合プラズマ発光分析法を用いて測定したＧｄ量と、ロー
リー法による蛋白質定量値から算出した。１抗体当たり
平均９.８分子の化合物-２１が結合した複合体を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１以上のフッ素原子を含むマクロ環式ポリ
   アミンリガンドが、常磁性金属のイオンに配位結合して
   いる金属錯化合物からなり、¹⁹Ｆを検出核とするＭＲＩ
   造影剤組成物。