DE69107459T2 - Benzosäure substituierte derivate mit kardiovasculärer wirkung. - Google Patents

Benzosäure substituierte derivate mit kardiovasculärer wirkung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoesäure-substituierte Derivate der allgemeinen Formel (I)
  • worin:
  • X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NH bedeutet;
  • Y Ethylen oder eine C&sub3;-C&sub6;-geradkettige oder -verzweigtkettige Alkylen- oder eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder Cycloheptylengruppe bedeuetet;
  • R&sub1; die Gruppe OCOR&sub3;, worin R&sub3; für Methyl, Ethyl oder C&sub3;-C&sub5;-geradkettiges oder -verzweigtkettiges Alkyl steht, oder den Rest eines 5- oder 6-gliederigen monocyclischen Heterozyklus, der aromatisch oder teilweise oder vollständig hydriert sein kann, der ein oder mehrere Heteroatom(e), unabhängig ausgewählt aus O, N und S, enthält, bedeutet;
  • R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxyl, Trifluormethyl, Sulfo, Nitro, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino bedeutet;
  • R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn X NH bedeutet, Y Ethylen bedeutet und R&sub2; Wasserstoff bedeutet, R&sub1; nicht die Gruppe OCOR&sub3; in der 2-Stellung, wobei R&sub3; Methyl bedeutet, sein kann;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Säuresalze davon.
  • Verbindungen mit einer substituierten Amidogruppe mit einer O&sub2;NO- Alkylenkette sind aus der Literatur einschließlich der Patentliteratur bekannt. Beispielsweise sind Substanzen, in denen diese Gruppe mit einem heterocyclischen aromatischen Ring verbunden ist, in der EP-A-300 400 und in US-PS 4 200 640 beschrieben. Andererseits sind Verbindungen, in denen diese Gruppe mit einem Benzolring verknüpft ist, in EP-A-83 256 und in der japanischen publizierten Patentanmeldung 54-81222 beschrieben.
  • In den Verbindungen der Formel (I) steht Y vorzugsweise für Ethylen oder C&sub3;&submin;&sub6;-geradkettiges Alkylen; R&sub3; steht für eine Methyl-, Ethyl- oder eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus 2-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Thiazolidinyl, 2-Furyl; R&sub2; steht für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Methoxy oder Sulfo.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin X Sauerstoff oder NH bedeutet, R&sub1; Acetoxy (R&sub3; = Methyl) oder 4-Thiazolidinylcarbonyloxy bedeutet, Y und R&sub2; die oben definierten Bedeutungen haben.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin X Sauerstoff oder NH bedeutet, R&sub1; Acetoxy bedeutet, Y Ethylen bedeutet, R&sub2; Wasserstoff oder Halogen bedeutet. R&sub1; steht vorzugsweise in der 4- oder 3-Position
  • Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden, indem man die nachfolgend beschriebenen Techniker einsetzt.
  • So wird beispielsweise, wenn Verbindungen, in denen X die NH-Gruppe ist, angestrebt sind, eine molare Menge einer Benzoesäure der Formel
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, oder eines funktionellen reaktiven Derivats davon, wie einem Halogenid oder einem Anhydrid entweder derselben Säure von Formel (II) oder gemischt, mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines Aminoalkanolsalpetersäureesters der Formel
  • H&sub2;N-Y-ONO&sub2; III
  • worin Y wie oben definiert ist, oder eines Salzes davon, wie einem Halogenid oder einem Nitrat, umgesetzt.
  • Die Reaktion wird in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, durchgeführt oder in Gemischen Wasser/organisches Lösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur. Die Reaktion ist innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 h bis etwa 3 h vollständig abgelaufen. Wenn die Verbindung der Formel (III) in form eines ihrer Salze verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit auch einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. Generell wird ein molarer Überschuß eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats oder einer organischen Stickstoffbase, wie Trimiethylamin, Triethylamin, Pyridin und dgl. verwendet, wobei der Überschuß, bezogen auf die Verbindung der Formel (II), berechnet wird.
  • Manchmal kann es günstiger sein, die NO&sub2;-Gruppe am bereits gebildeten Amid der Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2; und Y die obigen Bedeutungen haben, einzuführen.
  • Diese Vorgehensweise kann anstelle der oben beschriebenen mit Vorteil verwendet werden, wenn Amide gemäß Formel (I), in der Y eine C&sub3;&submin;&sub6;- gerad- oder verzweigtkettige Alkylen- oder eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder Cycloheptylengruppe bedeutet, angestrebt sind.
  • In der Tat sind die entsprechenden Salpetersäureester der Aminoalkanole, die mit der Verbindung der Formel (II) oder mit einem funktionellen Derivat davon kondensiert werden sollen, unter den verwendeten Reaktionsbedingungen etwas instabil, so daß die Endprodukte in niedrigen Ausbeuten oder kontaminiert mit unerwünschten Verunreinigungen erhalten werden.
  • Nach diesem Verfahren wird dar Benzoesäure-Edukt nach Formel (II) in sein funktionelles Derivat umgewandelt, beispielsweise indem man es mit einem Alkylhaloformiat umsetzt, um ein gemischtes Anhydrid zu erhalten. Eine molare Menge dieses Anhydrids wird dann mit einer im wesentlichen äquivalenten molaren Menge eines Aminoalkanols der Formel
  • NH&sub2;-Y-OH V
  • worin Y wie oben definiert ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen (C&sub1;&submin;&sub4;)-Kohlenwasserstoff bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis etwa 10ºC umgesetzt. Ein Amid der Formel (IV) wird erhalten, das entweder gewonnen und charakterisiert oder als solches für die folgenden Stufen verwendet werden kann. So kann beispielsweise eine molare Menge dieser Substanz mit einem molaren Überschuß an Trifluormethansulfonsäureanhydrid und eines Tetraalkylammoniumnitrats bei einer Starttemperatur von -60 bis etwa -40ºC umgesetzt werden. Obwohl die Mengen an Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Tetraalkylammoniumnitrat nicht kritisch für das Voranschreiten der Reaktion sind, ist es bevorzugt, etwa 2 oder mehr molare Äquivalente dieser Reagentien pro mol Anhydrid-Edukt zu verwenden. Es wurde ebenfalls festgestellt, daß, wenn Y Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Cycloheptylen bedeutet, die Substitution der Hydroxygruppe durch die ONO&sub2;-Gruppe eine Inversion der sterischen Konfiguration mit sich bringen kann.
  • Die Reaktion kann in einer Anzahl von polaren oder unpolaren organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispielsweise können halogenierte aliphatische C&sub1;&submin;&sub4;-Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Niedrigalkylester von niederen aliphatischen Säuren, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylester, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril und Gemische davon, vorteilhafterweise verwendet werden.
  • Nach etwa 2 h wird die Reaktionstemperatur auf etwa 25 bis 50 ºC erhöht und für eine Zeit im Bereich von etwa 1 bis etwa 4 h beibehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch nach den üblichen Verfahren aufgearbeitet.
  • Die vorstehend beschriebenen Verfahren können mit Vorteil auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der Y, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und X ein Sauerstoffatom bedeutet, verwendet werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II) oder ein funktionelles Derivat davon entweder mit dem geeigneten Salpetersäuremonoester eines α,ω-Bis-alkanols der Formel
  • HO-Y-ONO&sub2; VI
  • oder einem 1',ω-Bis-alkanol selbst umsetzt, wobei in diesem fall die ONO&sub2;-Gruppe dann mit Hilfe der bereits beschriebenen Techniken eingeführt wird.
  • Alternativ kann die Ausgangsverbindung der Formel (II) oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Haloalkylamin oder einem Haloalkohol der Formel
  • H-X-Y-halo (VII)
  • worin X und Y die obigen Bedeutungen haben und halo ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel
  • zu erhalten, worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben; diese Verbindungen werden dann mit AgNO&sub3; umgesetzt.
  • Diese Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, bei Raumtemperatur durchgeführt unter Verwendung eines geringen molaren Überschusses an Verbindung (VII), bezogen auf das Benzoesäure-Edukt (II) oder eines funktionellen Derivats davon. Silbernitrat wird in etwa den zweifachen äquimolaren Mengen, bezogen auf Verbindung (VIII) verwendet, die entweder gewonnen und charakterisiert oder direkt für die folgende Stufe verwendet werden kann.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X NH bedeutet, Y und R&sub2; wie oben definiert sind und R&sub1; für eine OCOR&sub3;-Gruppe steht, in der R&sub3; wie oben definiert ist und die sich in der 2-Position befinden kann, wenn R&sub2; für Wasserstoff steht, Y Ethylen bedeutet und R&sub3; Methyl bedeutet, sind ihrerseits geeignete Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen.
  • Wenn daher die OCOR&sub3;-Gruppe dar Hydrolyse unterworfen wird, um Verbindungen der Formel
  • zu erhalten, worin Y und R&sub2; die obigen Bedeutungen haben, und die freie Hydroxylgruppe der resultierenden Verbindung mit einer Säure der Formel
  • R&sub3;-COOH X
  • worin R&sub3; wie oben definiert ist, oder mit einem funktionellen Derivat der Säure, wie einem Halogenid oder einem symmetrischen oder gemischten Anhydrid, acyliert wird, können andere Substanzen der Formel (I) hergestellt werden, in denen die R&sub3;-Gruppe, die sich von der Säure nach Formel (X) oder von einem funktionellen Derivat davon ableitet, sich von der des Ausgangsprodukts unterscheidet.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon haben kardiovaskuläre Aktivität und stellen daher einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
  • Das oben beschriebene Verfahren wird mit Vorteil, aber nicht ausschließlich, verwendet, wenn Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; ein Rest eines Heterozyklus ist, angestrebt sind.
  • Immer wenn
  • in dem heterocyclischen Rest vorhanden ist, wird Verbindung (X) bevorzugt in form eines funktionellen Derivats davon, wie eines gemischten Anhydrids, verwendet, wobei die genannte Gruppe ggf. vorher mittels herkömmlicher Agentien zur Einführung einer Schutzgruppe, wie Bis-tert-butyldicarbonat, tert-Butyldimethylsilylchlorid und dgl., geschützt worden ist.
  • Andere naheliegende Reaktionen, die es erlauben, Verbindungen der Formel (I) in andere Verbindungen derselben allgemeinen Formel umzuwandeln, sollten als zum Gebiet der Erfindung gehörig betrachtet werden.
  • Wie oben angegeben, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen kardiovaskuläre Aktivität. Insbesondere zeigten sie in vitro eine deutliche gefäßrelaxierende Aktivität und eine bemerkenswerte antianginale Aktivität bei dem Versuchstier. Diese günstigen biologischen Eigenschaften sind verbunden mit einem vernachlässigbaren hypotonischen Effekt, wohingegen es wohlbekannt ist, daß eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen der bereits bekannten und in der Therapie verwendeten Nitroderivate das Einsetzen einer deutlichen orthostatischen Hypotonie, die in einigen Fällen zur Bewußtlosigkeit führen kann, insbesondere, wenn der Patient in einer aufrechten Position verbleibt, führen kann (Goodman und Gilman, The Pharmacological Bases of Therapeutics, 7. Aufl., S. 813). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als potentielle Arzneimittel angesehen werden, mit einer spezifisch antianginalen Aktivität. Es erwies sich, daß sie auch antiarrhythmische Aktivität haben, ein weiteres wertvolles Merkmal, da Angina-Anfälle oft mit mehr oder weniger deutlichen Arrythmien verbunden sind.
  • Die gefäßrelaxierende Aktivität in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in dem Test mit dem Noradrenalin-kontrahierten Streifen der Rattenaorta bewertet. Der Versuch wurde nach dem von K. Murakami et al., Eur. J. Pharmacol., 141, 195, 1987, beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte, d.h. die Konzentration der aktiven Substanz, ausgedrückt in mol/l, die die Kontraktion des Aorthastreifens um 50 % inhibiert, wurden bewertet.
  • Die für einige repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Verbindung aus Beispiel Gefäß-relaxierende Aktivität in vitro IC&sub5;&sub0;
  • Die antianginale Aktivität in vivo wurde an anästhesierten Sprague Dawley-Ratten mit 350 bis 400 g Durchschnittsgewicht bestimmt, gemäß dem Verfahren von M. Leitold et al., Arzneim. Forsch. 36, 1454, 1986. Der Versuch wurde ausgeführt, indem man dem Tier eine I.E./kg (äquivalent 3 mg/kg) von Arg-Vasoprexin intravenös verabreichte, wodurch ein Choronarspasmus induziert wird, der reproduziert und elektrokardiographisch durch einen Anstieg der T-Welle nachgewiesen werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch eine Magensonde in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht, 1 h bevor Arg-Vasoprexin verabreicht wurde. Der antianginale Effekt wurde als prozentuale Inhibierung des Anstiegs der T-Welle, bezogen auf Kontrollexperimente, ausgedrückt.
  • Die für einige erfindungsgemäße repräsentative Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Verbindung aus Beispiel % Inhibierung des Anstiegs der T-Wellen gegenüber Kontrollen
  • Der hypotonische Effekt wurde an anästhesierten Ratten bewertet. Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 350 bis 400 g, anästhesiert mit Urethan (1,25 g/kg, i.p.) wurden verwendet. Der Arteriendruck wurde mittels eines in die linke Karotis eingeführten Katheters verfolgt, der seinerseits mit einem Druck-Transducer verbunden war. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als Bolus in die Oberschenkelvene mit steigenden Dosen verabreicht, und der hypotonische Effekt wurde als prozentuale Verminderung des mittleren arteriellen Drucks im Vergleich zu den Basiswerten ausgewertet. Anschließend wurde die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als ED&sub2;&sub0; gemessen, d.h. die Menge, die den Druck um 20 % vermindert.
  • An repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführte Versuche bewiesen, daß die ED&sub2;&sub0; höher als 0,5 mg/kg Körpergewicht war.
  • Darüber hinaus sind diese günstigen biologischen Eigenschaften mit einer geringen Toxizität verbunden: Tatsächlich waren die LD&sub5;&sub0;-Werte, bestimmt nach dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99, 1949, höher als 500 mg/kg i.p.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen als antianginale Mittel, sowie alle Handlungen und Aspekte, die in industrieller Hinsicht diese Verwendung betreffen, einschließlich der Einarbeitung dieser Verbindungen in pharmazeutische Präparate. Beispiele für diese pharmazeutischen Präparate sind Tabletten, Dragees, Sirupe und Phioien, wobei letztere sowohl für die orale als auch für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung geeignet sind. Solche Präparate enthalten den aktiven Inhaltsstoff alleine oder unter Zumischung der üblichen pharmazeutisch annehmbaren Excipientien und Trägerstoffe.
  • Die Dosen des aktiven Inhaltsstoffs für die Behandlung von Angina- Anfällen können in einem Bereich innerhalb weiter Grenzen liegen, abhängig von der Art der verwendeten Verbindung. Die bevorzugten Dosierungsformen enthalten generell von etwa 1 bis etwa 10 mg des aktiven Inhaltsstoffes, und sie sind für die Verabreichung ein oder mehrmals täglich geeignet.
  • Die in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind handelsübliche Produkte, oder sie können nach der Literatur hergestellt werden: In diesem Fall sind die betreffenden Literaturangaben nachfolgend angegeben.
  • a) 2-Nitrooxyethylaminnitrat Bull. Soc. Chem. Fr., 11, 470, 1944.
  • b) 3-Acetoxy- und 4-Acetoxybenzoesäure und 3-Acetoxybenzoesäurechloride - Arzneim. Forsch. 14,(4), 324, 1964.
  • c) 2-Acetoxy-4-chlorbenzoesäure - JACS, 89, 4853, 1967.
  • d) 2-Propionyloxybenzoesäure J. Biol. Chem., 255, 2816, 1980.
  • e) 3-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-thiazolidinylcarbonsäure - JACS, 87, 620, 1965.
  • Die ¹H-NMR-Spektren wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einem VARIAN GEMINI 200-Spektrometer aufgenommen. Die ¹³C-NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines VARIAN GEMINI 200-Spektrometers aufgenommen, wobei der Dimethylsulfoxid-Peak bei 39,5 ppm als Bezugspunkt genommen wurde.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
    • Beispiel 1 3-Acetoxy-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 18,6 g (0,110 mol) 2-Nitrooxyethylaminnitrat wurden bei 0ºC zu einer Lösung von 40,7 g (0,458 mol) Natriumbicarbonat in 140 ml Wasser und 120 ml Chloroform gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden 22,5 g (0,113 mol) 3-Acetoxybenzoesäurechlorid zugetropft, und das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt, die zwei Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die rohe Titelverbindung wurde erhalten. Sie wurde aus Ethylether umkristallisiert. Fp. 89-91ºC, Ausbeute 26,5 g.
    • Beispiel 2 4-Acetoxy-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • Man ging von 0,113 mol 4-Acetcxybenzoesäurechlorid und 0,110 mol 2- Nitrooxyethylaminnitrat aus und arbeitete im wesentlichen wie im vorangegangenen Beispiel beschrieben. Es wurden 22 g der Titelverbindung erhalten. Fp. 95-97ºC (Ethylether).
    • Beispiel 3 3-Acetoxy-N-(5-nitroxypentyl)-benzamid A - 3-Acetoxy-N-(5-hydroxypentyl)-benzamid
  • 10,5 ml (0,111 mol) Ethylchloroformiat wurden bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 20 g (0,111 mol) 3-Acetoxybenzoesäure in 500 ml Chloroform und 15,3 ml Triethylamin gegeben. Nach 1 h bei 0ºC wurde eine Lösung von 11,4 g (0,111 mol) 5-Amino-1-pentanol zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde 4 h lang gerührt. Dann wurde es mit Wasser gewaschen, und die abgetrennte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Es wurden 31,8 g des Rohprodukts erhalten, welches über eine Kieselgelsäule gereinigt wurde, wobei mit 91/9 (Vol./Vol.) Ethylacetat/n-Hexan eluiert wurde. Es wurden 7,5 g des Titelprodukts in Form eines Öls gewonnen.
    • B - 3-Acetoxy-N-(5-nitroxypentyl)-benzamid
  • 10,6 g (0,0377 mol) Trifluorinethansulfonsäureanhydrid wurden in eine Lösung von 5 g (0,0188 mol) der gemäß A) hergestellten Verbindung und 11,5 g (0,0377 mol) Tetrabutylammoniumnitrat in 500 ml Methylenchlorid, 3,08 ml Pyridin und 37,5 ml N,N-Dimethylformamid, gekühlt auf -50ºC, getropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40ºC erwärmt und 3 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde es mit Wasser, 0,5%iger wäßriger Salzsäure, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann wieder mit Wasser gewaschen, schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Rohprodukt erhalten, das über eine Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 4 g der Titelverbindung in Form eines Öls mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften: i) Elementaranalyse: Ber.: Gef.:
    • ii) ¹H-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 8,54 (t, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,29 (dd, 1H); 4,52 (t, 2H); 3,26 (q, 2H); 1,77- 1,29 (m, 6H);
    • iii) ¹³C-NMR (DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 169,55; 165,44; 150,69; 156,36; 129,67; 124,81; 124,72; 120,89; 73,87; 38,91; 28,47; 25,70; 22,52; 20,72.
    • Beispiel 4 2-Acetoxy-N-(5-nitroxyoentyl)-benzamid A - 2-Acetoxy-N-(5-hydroxypentyl)-benzamid
  • Die Verbindung wurde, wie in Beispiel 3A beschrieben, hergestellt, ausgehend von 10 g (0,0555 mol) Acetylsalicylsäure. 5,7 g Produkt wurden in Form eines Öls erhalten, das direkt in der folgenden Stufe eingesetzt wurde.
    • B - 2-Acetoxy-N-(5-nitroxyethyl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde im wesentichen, wie in Beispiel 3B beschrieben, erhalten. Ausbeute: 3,2 g reines Produkt mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften: i) Elementaranalyse: Ber.: Gef.:
    • ii) ¹H-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 8,29 (t, 1H); 7,58-7,46 (m, 2H); 7,33 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 4,53 (t, 2H); 3,20 (q, 2H); 2,21 (s, 3H); 1,77-1,29 (m, 6H).
    • iii) ¹³C-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 169,15; 165,56; 148,19; 131,25; 129,89; 129,05; 125,96; 123,40; 73,88; 38,53; 28,44; 25,66; 22,41; 20,66.
    • Beispiel 5 A - 2-Acetoxy-N-(cis-2-nitroxycyclohexyl)-benzamid A - 2-Acetoxy-N-(trans-2-hydroxycyclohexyl)-benzamid
  • Die Herstellung folgt im wesentlichen dem in Beispiel 3A beschriebenen Verfahren, ausgehend von 5 g (0,033 mol) trans-2-Hydroxycyclohexylaminhydrochlorid und 5,9 g (0,033 mol) Acetylsalicylsäure. 2,6 g Produkt wurden erhalten, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wurde.
    • B - 2-Acetoxy-N-(cis-2-nitroxycyclohexyl)-benzamid
  • Hergestellt nach dem in Beispiel 3B beschriebenen Verfahren. 1 g der Titelverbindung wurde erhalten. Fp. 143 bis 145ºC (Chloroform/Aceton = 9/1).
    • Beispiel 6 2-Acetoxy-4-chlor-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • In eine Lösung von 10 g (0,0466 mol) 2-Acetoxy-4-benzoesäure und 6,5 ml (0,0466 mol) Triethylamin in 250 ml Chloroform, gekühlt auf 5ºC, wurden zunächst 4,4 ml (0,0466 mol) Ethylchloroformiat, dann 1 h später, eine Lösung von 7,9 g (0,0466 mol) 2-Nitroxyethylaminnitrat und 6,5 ml (0,0466 mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei 0ºC gehalten. Dann wurde mit 300 ml Wasser, anschließend mit 300 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Aceton = 92/8 (Vol./Vol.) eluiert wurde. 6,5 g der Titelverbindung wurden erhalten. Fp. 75 bis 77ºC (n-Hexan).
    • Beispiel 7 N-2-(Nitroxyethyl)-2-propionvioxybenzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in dem vorangegangenen Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt, ausgehend von 5 g (0,0258 mol) 2- Propionyloxybenzoesäure und 4,4 g (0,0258 mol) 2-Nitrooxyethylaminnitrat. Der bei der Aufarbeitung des Reaktiongemisches erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Aceton = 95/5 (Vol./Vol.) eluiert wurde. 4,5 g des Produkts wurden in Form eines Öls mit den folgenden charakteristischen Eigenschaften erhalten: i) Elementaranalyse: Ber.: Gef.:
    • ii) ¹H-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 8,52 (t, 1H); 7,59-7,46 (m, 2H); 7,33 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 4,59 (t, 2H):; 3,53 (q, 2H); 2,55 (q, 2H); 1,10 (t, 3H)
    • iii) ¹³C-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 172,20; 166,16; 147,70; 131,97; 129,41; 127,81; 124,72; 122,15; 72,33; 36,60; 28,50; 9,30.
    • Beispiel 8 2-Acetoxy-2-nitroxyethylbenzoat A - 2-Acetoxy-2-bromethylbenzoat
  • 5,6 ml (0,0755 mol) 2-Bromethanol wurden zu einer Lösung von 10 g (0,0504 mol) 2-Acetoxybenzoylchlorid und 13,6 ml (0,1 mol) Triethylamin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde es mit Wasser gewaschen, die organischen Phasen wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat = 75/25 (Vol./Vol.) eluiert wurde. Man erhielt 3 g des Produktes in Form eines Öls, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wurde.
    • B - 2-Acetoxy-2-nitroxyethylbenzoat
  • Das in Stufe A erhaltene Produkt (0,0105 mol) wurde in 15 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung von 4,08 g (0,024 mol) Silbernitrat in 28 ml Acetonitril wurde dazugegeben. Von Licht abgeschirmt wurde das resultierende Gemisch 4 h am Rückfluß gekocht, dann wurden die gebildeten Salze abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase wurde gewonnen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch sich ein Rückstand ergab, der über eine Kieselgelsäule gereinigt wurde, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat = 55/45 (Vol./Vol.) eluiert wurde. 2 g der Titelverbindung wurden erhalten. Sie hatte die folgenden charakteristischen Eigenschaften: i) Elementaranalyse: Ber.: Gef.:
    • ii) ¹H-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 7,196 (dd, 1H); 7,71 (dt, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,26 (d, 1H); 4,86 (m, 2H); 4,56 (m, 2H); 2,29 (s, 3H);
    • iii) ¹³C-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 169,47; 164,14; 150,36; 134,84; 131,58; 126,57; 124,34; 122,87; 71,55; 61,13; 20,58.
    • Beispiel 9 N-(2-Nitroxyethyl)-2-[(4-thiazolidinyl)carbonyloxyl-benzamidhydrochlorid A - 2-Hydroxy-N-2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 13 g (0,0485 mol) 2-Acetoxy-N-2-(nitrooxyethyl)-benzamid (hergestellt wie in der japanischen veröffentlichten Patentanmeldung Nr. 54- 81222 beschrieben) und 1 g (0,0147 mol) Imidazol wurden in 223 ml Methanol und 44 ml Wasser gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der resultierende Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde über eire Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Toluol/Methanol = 97/3 (Vol./Vol.) eluiert wurde. 4,5 g Produkt wurden erhalten. Fp. 76 bis 78ºC (n-Hexan).
    • B - 2-{[(3-tert.-Butoxycarbonyl)-4-thiazolidinyl]-carbonyloxy}-N- (2-nitroxyethyl)-benzamid
  • Zu 6,2 g (0,0265 mol) 3-(tert-Butoxycarbonyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 3,67 ml (0,0265 mol) Triethylamin in 50 ml Chloroform wurden bei 0ºC, 2,53 ml (0,0265 mol) Ethylchloroformiat und, nach 1 h, 6 g (0,0265 mol) der in Stufe A hergestellten Verbindung gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform/Methanol = 97/3 (Vol./Vol.) eluiert wurde. 3,6 g Produkt wurden erhalten. Es wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
    • C - N-(2-Nitroxyethyl)-2-[(4-thiazolidinyl)carbonvloxy]-benzamid
  • Die in Stufe B erhaltene Verbindung (3,5 g, 0,00802 mol) wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst, und zu dieser Lösung wurden 30 ml einer 2,76 M Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylacetat gegeben. Das resultierende Gemisch ließ man 1 h stehen. Es wurde ein Niederschlag erhalten, der durch Filtration gewonnen wurde. Er wurde mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g, fp. = 164 bis 166ºC (Ethylacetat).
    • Beispiel 10 2-Nicotinoyloxy-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • Zu einer Lösung von 2,7 g (0,02211 mol) Nicotinsäure und 3,1 ml (0,0221 mol) Triethylamin in 20 ml Chloroform, bei 0ºC gehalten, wurden 2,1 ml (0,0221 mol) Ethylchloroformiat und, nach 1 h, 5 g (0,0221 mol) der Verbindung von Beispiel 9A gegeben. Das Gemisch wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gehalten, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan = 70/30 (Vol./Vol.) eluiert wurde. Fp. 94 bis 96ºC.
    • Beispiel 11 2-Acetoxy-5-nitroxypentylbenzoat A - 2-Acetoxy-5-brompentylbenzoat
  • 2-Acetoxy-5-brompentylbenzoat wurde gemäß dem in Beispiel 8A beschriebenen Verfahren hergestellt, ausgehend von 4,75 g (0,024 mol) 2- Acetoxybenzoylchlorid und 6 g (0,036 mol) 5-Bromethanol. Es wurden 3,5 g Produkt erhalten, das direkt in der nachfolgenden Stufe eingesetzt wurde.
    • B - 2-Acetoxy-5-nitroxypentylbenzoat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 8B hergestellt. Das angestrebte Produkt (3 g) wurde in Form eines Öls erhalten. Es wies die folgenden charakteristischen Eigenschaften auf: i) Elementaranalyse: Ber.: Gef.:
    • ii) ¹H-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 7,96 (dd, 1H); 7,70 (dt, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,26 (t, 1H); 4,55 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,82-1,65 (m, 4H); 1,55-1,37 (m, 2H)
    • iii) ¹³C-NMR (in DMSO):
  • charakteristische Resonanz-Peaks wurden bei den folgenden δ (ppm) nachgewiesen: 169,35; 164,33; 150,24; 134,47; 131,42; 126,53; 124,29; 123,52; 73,93; 64,86; 27,89; 25,94; 21,94; 21,01.
  • Nach im wesentlichen demselben Verfahren, wie in den obigen Beispielen beschrieben, können, ausgehend von den geeigneten Verbindungen der Formel (II) und Formel (IX), die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden:
  • 2-Acetoxy-3-brom-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 2-Acetoxy-4-diethylamino-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • N-(2-Nitroxyethyl)-2-pentanoyloxy-benzamid
  • 2-Nicotinoyloxy-2-nitroxyethylbenzoat
  • 3-Nicotinoyloxy-2-nitroxyethylbenzoat
  • 3-Nicotinoyloxy-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 2-Acetoxy-3-nitro-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 3-Nitro-N-(2-nitroxyethyl)-2-propionyloxy-benzamid
  • 3-Nitro-N-(2-nitroxypentyl)-2-propionyloxy-benzamid
  • 2-Acetoxy-3-nitro-2-nitroxyethylbenzoat
  • 2-Nicotinoyloxy-N-(5-nitroxypentyl)-benzamid
  • 3-Nicotinoyloxy-N-(5-nitroxypentyl)-benzamid
  • 2-Nicotinoyloxy-5-nitroxypentylbenzoat
  • 2-Acetoxy-5-chlor-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 2-Acetoxy-N-(2-nitroxyethyl)-4-trifluormethyl-benzamid
  • 2-Acetoxy-N-(5-nitroxypentyl)-4-trifluormethyl-benzamid
  • 2-Acetoxy-5-fluor-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 5-Fluor-3-propionyloxy-2-nitroxyethylbenzoat
  • N-(2-Nitroxypropyl)-4-propionyloxy-benzamid
  • 2-Acetoxy-4-methoxy-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid
  • 2-Acetoxy-4-methoxy-N-(2-nitroxyhexyl)-benzamid
  • 2-Acetoxy-5-methyl[(2,2-dimethyl-3-nitroxy)propyl]-benzoat
  • 2-Acetoxy-5-methoxy-2-nitroxypropylbenzoat
  • 3-Acetoxy-5-sulfo-2-nitroxyethylbenzoat
  • N-(2-Nitroxyethyl)-2-thenoyloxy-benzamid
  • N-(2-Nitroxypropyl)-2-(2-furoyloxy)-benzamid
  • N-(2-Nitroxyethyl)-2-(2-piperidinylcarbonyloxy)-benzamid
  • 3-Nitro-(2-nitroxypropyl)-2-(2-piperidinylcarbonyloxy)-benzamid
  • 2-Thenoyloxy-2-nitroxyethylbenzoat
  • 2-Thenoyloxy-2-nitroxybutylbenzoat
  • 2-(2-Piperidinylcarbonyloxy)-2-nitroxyethylbenzoat
  • N-(2-Nitroxyethyl)-4-(4-piperidinylcarbonyloxy)-benzamid
  • 3,4-Methylendioxy-N-(2-nitroxyethyl)-benzamid

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I:
worin:
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe NH bedeutet;
Y Ethylen oder eine C&sub3;-C&sub6;-geradkettige oder -verzweigtkettige Alkylen- oder eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder Cycloheptylengruppe bedeutet
R&sub1; die Gruppe OCOR&sub3;, worin R&sub3; für Methyl, Ethyl oder C&sub3;-C&sub5;-geradkettiges oder -verzweigtkettiges Alkyl steht, oder den Rest eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Heterozyklus, der aromatisch oder teilweise oder vollständig hydriert sein kann, der ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt unabhängig aus O, N und S, enthält, bedeutet;
R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkoxyl, Trifluormethyl, Sulto, Nitro, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino bedeutet;
R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn X NH bedeutet, Y Ethylen bedeutet und R&sub2; Wasserstoff bedeutet, R&sub1; nicht die Gruppe OCOR&sub3; in der 2-Stellung, worin R&sub3; Methyl bedeutet, sein kann;
und die pharmazeutisch annehmbaren Säuresalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch l, worin Y Ethylen oder C&sub3;&submin;&sub6;- geradkettiges Alkylen bedeutet; R&sub3; Methyl, Ethyl oder eine C&sub3;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus 2-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Thiazolidinyl, 2-Furyl, bedeutet; R&sub2; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Methoxy oder Sulfo bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff oder NH bedeutet; R&sub1; Acetoxy (R&sub3; = Methyl) oder 4-Thiazolidinylcarbonyloxy bedeutet; Y und R&sub2; die oben gegebenen Definitionen besitzen.
4. Verbindungen nach Anspruch l, worin X Sauerstoff oder NH bedeutet; R&sub1; Acetoxy bedeutet; Y Ethylen bedeutet; R&sub2; Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus
4-Acetoxy-N-(2-nitroxyethyl)benzamid
2-Acetoxy-N-(5-nitroxypentyl)benzamid
2-Acetoxy-2-nitroxyethylbenzoat
N-(2-Nitroxyethyl)-2-[(4-thiazolidinyl)carbonyloxy]- benzamidhydrochlorid.
6. Verbindungen der Formel IX:
worin Y und R&sub2; die für die Verbindungen der Formel I gegebenen Definitionen besitzen, für die Verwendung als Arzneimittel.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel enthalten.
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