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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Benzoyl- - 2-phenylimino-imidazolidinen und von deren Salzen. Die neuen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar.
Aus den AT-PS Nr. 356100 und Nr. 356101 ist bekannt, dass 1-Cycloalkenoyl-2-phenylimino- - imidazolidine, beispielsweise l- (Cyclohex-3''-en-1''-oyl)-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolid- in, analgetische Eigenschaften aufweisen und als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Schmerzzuständen verwendet werden können.
Anderseits sind in der AT-PS Nr. 362786 Benclonidin [1-Benzoyl-2- (2', 6'-dichlorphenylimino) - - imidazolidin] sowie die drei isomeren Toluylderivate des Clonidin als Verbindungen beschrieben, die sich in erster Linie durch eine ausgeprägt antihypertensive Wirkung auszeichnen und zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden Arzneimitteln zur Behandlung der Hypertonie geeignet sind.
Schliesslich sind in der DE-OS 3011327 solche 1-Aroyl-2-phenylimino-imidazolidine geoffenbart, bei denen der Arylrest einen gegebenenfalls substituierten mono- oder bicyclischen heteroaromatischen Acylrest darstellt. Diese Verbindungen sollen ebenfalls stark blutdrucksenkend wirken.
Es wurden nun neue 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinderivate gefunden, welche am Benzoylrest mindestens einen Substituenten mit überwiegend elektronegativen Eigenschaften tragen.
Überraschenderweise haben diese neuen Verbindungen eine ausgeprägte analgetische Wirkung, während antihypertensive und zentraldämpfende Eigenschaften nur in ganz geringem Ausmass beobachtet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel
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in der Rl und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten und Rs, R4 und Rs unabhängig voneinander für Wasserstoff, die Methylgruppe oder für elektronegative Substituenten aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweigter Cl bis C4 -Alkoxyrest, Cyano-, Nitro- oder Methylsulfonylrest stehen, mit der Massgabe, dass einer der Reste R] bis Rs immer ein elektronegativer Substituent aus der Gruppe Halogen, geradkettiger oder verzweigter C, bis C4 -Alkoxyrest, Cyano-,
Nitro- oder Methylsulfonylrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander die für R., R4 bzw. R 5 angegebene Bedeutung haben, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welche darin besteht, dass man ein substituiertes 2-Phenylimino-imidazolidin der allgemeinen Formel
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worin Rl und R ;
die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem aktiven Amid der allgemeinen Formel
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umsetzt, in der R3 bis Rs wie in Formel (I) definiert sind und X den Rest eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Heterocyclus mit mindestens 2 Stickstoffatomen im Ring, der gegebenenfalls mit einem Benzolkern kondensiert sein kann, oder den Rest der allgemeinen Formel
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darstellt, wobei R 1 und Ru die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit Säuren in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
Vorteilhafte Bedeutungen für R, und R2 sind Chlor, Brom, Fluor, Methyl oder Methoxy. Bevorzugt ist ferner, dass R, und R gleichzeitig Halogen bedeuten und einer der Reste R t oder R ;, in ortho-Stellung am Phenylrest steht. Besonders bevorzugt sind 2, 6-Dichlor-, 2, 3-Dichlor-, 2, 4-Di- chlor- oder 2,6-Dibromphenylimino-imidazolidine sowie 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 2, 6-Dimethyl- oder auch 2-Methoxyphenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel (I).
Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Formel (1) sind weiters solche, in denen R, R, oder Rs die Cyano-, Nitro-, Methylsulfonylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Cl bis
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oder Methoxyrest ist und die beiden andern Reste unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung kommen als aktive Amide der allgemeinen Formel (III) vor allem die Azolide in Frage, wobei der Rest X in Formel (III) beispielsweise den Rest eines Imidazol, Pyrazol, 1, 2, 3-Triazol, 1, 2, 4-Triazol, Tetrazol, Benzimidazol, Benztriazol oder deren Substitutionsprodukte sein kann.
Die Azolide der allgemeinen Formel (III) können nach bekannten Methoden aus dem entsprechend substituierten Benzoylchlorid und 2 Äquivalenten einer der oben genannten heterocyclischen Verbindungen mit mindestens 2 Stickstoffatomen im Ring hergestellt werden (vgl. dazu die Arbeit von H. A. Staab und W. Rohr "Synthesen mit heterocyclischen Amiden" erschienen in W. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Band V, Seite 33 ff). Von den Azoliden sind die Imidazolide auf Grund ihrer leichten Zugänglichkeit besonders bevorzugt. Sie können entweder nach der oben angegebenen Methode oder durch Umsetzung der entsprechend substituierten Benzoesäure mit einem Äquivalent N, N'-Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Es ist aber nicht in allen Fällen notwendig, die Azolide der Formel (III) in einem getrennten Arbeitsgang herzustellen. Sie können bevorzugt in situ aus einem der genannten Azole und dem entsprechenden Säurechlorid hergestellt und direkt weiterverwendet werden. Bei dieser Verfahrensvariante wird das Acylchlorid beispielsweise in THF mit dem Azol umgesetzt, vom entstandenen Azolhydrochlorid abfiltriert und das 2-Phenylimino-imidazolidin der allgemeinen Formel (IV) direkt in die Lösung des Azolids eingetragen.
Zweckmässig wird so verfahren, dass man das substituierte 2-Phenylimino-imidazolidin mit
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einem 10% Überschuss an Azolid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reste X im Azolid umsetzt. Als Lösungsmittel können aprotische polare und apolare Solventien verwendet werden. Als solche Lösungsmittel kommen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, Äther wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, Ester wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon sowie aprotische polare Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd in Betracht.
Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktivität der eingesetzten Komponenten und der gewählten Reaktionstemperatur und beträgt von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen.
Eine günstige Variante des Verfahrens besteht darin, dass man als aktives Amid der allgemeinen Formel (III) eine Verbindung wählt, bei der X die in der Formel (IV) angegebene Bedeutung hat. Besonders bevorzugt ist diese Verfahrensvariante dann, wenn die Reste R, und R. in der zu acylierenden Verbindung der Formel (II) und im Rest X der Formel (IV) die gleiche Bedeutung haben und die gleiche Stellung am Benzolkern einnehmen. Bei dieser Ausführungsform wird das 2-Phenylimino-imidazolidin der allgemeinen Formel (II) mit einem wesentlichen Unterschuss, zweckmässig unter einem halben Äquivalent, bezogen auf das aktive Amid der Formel (III) eingesetzt, da ja im Verlaufe der Acylierung die Verbindung der Formel (II) kontinuierlich aus dem aktiven Amid der Formel (III) in Freiheit gesetzt wird.
Diese Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung wird bevorzugt durch Kochen der Ausgangsmaterialien in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol durchgeführt.
Aktive Amide, in denen X den Rest der Formel (IV) darstellt, sind gemäss der BE-PS Nr. 741947 durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Phenylamino-imidazolidin der Formel (II) mit einem entsprechend substituierten Benzoylchlorid zugänglich.
Die Aufarbeitung gestaltet sich bei allen Verfahrensvarianten sehr einfach. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in einem geeigneten Solvens, bevorzugt in Wasser, digeriert, wobei meistens Kristallisation eintritt. Das Rohprodukt wird aus einem geeigneten Solvens umkristallisiert.
Es. wird noch darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ebenso wie die 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel (II) in einem Tautomeriegleichgewicht entsprechend folgender Formeln vorliegen können :
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Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man das Endprodukt der Formel (I) bzw. (Ia) entweder als freie Base oder deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss hergestellten basisch reagierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf die übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Bei der Herstellung der Säureadditionssalze werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die in J. Pharm. Sci. 66, 1-16 zur Herstellung von therapeutisch verträglichen Salzen
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beschrieben sind.
Zur Salzbildung geeignet sind beispielsweise starke Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Nikotinsäure, Cyclohexylsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäuren.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften als Analgetika. Sie sind wegen ihrer Fähigkeit in geringen Dosen bei Säugetieren Schmerzen lindernd, als Pharmaka mit stark analgetischen und vergleichsweise geringer oder fehlender antihypertensiver Wirkung zur Behandlung von Schmerzzuständen geeignet. Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können unter anderen an dem durch Phenyl-2-chinon hervorgerufenen Writhingsyndrom an der Maus, einem Standardtest auf Analgesie (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95,729, 1957), nachgewiesen werden.
Die mit p-Cyanobenzoyl-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin im Writhing erzielte ED50 beträgt beispielsweise nur 0, 55 mg/kg Maus (berechnet nach Thompson und Weil, Biometrics 8, 1952,51-4, 249-263). Eine blutdrucksenkende Wirkung tritt dabei überraschenderweise überhaupt nicht auf.
Das bekannte Schmerzmittel Pentazocin ist im Vergleich dazu mit einer ED 50 von 168, 18 mg/kg im Writhing wesentlich schwächer analgetisch wirksam.
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können Arzneimittel mit analgetischer Wirksamkeit hergestellt werden, welche eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten. Wirksame Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können einem Patienten nach irgendeiner von verschiedenen Methoden verabreicht werden, beispielsweise peroral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen oder intravenös in Form von Lösungen. Die Verbindungen der Formel (I) sind zwar als freie Basen wirksam, doch kann man sie aus Gründen der Stabilität, Leichtigkeit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit u. dgl. in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze formulieren und verabreichen.
Zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Dragees, Zäpfchen, Pulvern, Lösungen oder Suspensionen können die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 3, 98 g (22 mMol) 3-Methyl-4-nitrobenzoesäure werden in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, 3, 65 g (22 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren 4, 60 g (20 mMol) 2- (2, 6-Dichlorphenylimino)- - imidazolidin, welches vorher in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst wurde, und lässt 20 h bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan : Isopropanol (1 : 3) über Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält so 5, 20 g (66, 1% d.
Th.) 1- (3-Methyl-4-nitrobenzoyl) -2- (2, 6-dichlorphenylimino) -imidazolidin mit dem Fp. von 152 bis 154 C.
Beispiel 2 : 4, 40 g (22 mMol) p-Methylsulfonyl-benzosäure werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, 3, 56 g (22 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol zugesetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter weiterem Rühren gibt man eine Lösung von 4, 60 g (20 mMol) 2- (2, 6-Dichlorphenyl- imino)-imidazolidin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zu und lässt 20 h bei Raumtemperatur stehen. Der Eindampfrückstand wird mit Wasser verrieben, abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus DMF/Wasser (1 : 1) umkristallisiert. Man erhält 5, 15 g (62, 5% d. Th.) l- (p-Methylsulfonylbenzoyl)-2- (2, 6-dichlorphenylimino)-imidazolidin vom Fp. 240 bis 244 C.
Beispiel 3 : 3, 48 g (21 mMoI) Äthoxybenzoesäure werden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, 3, 40 g (21 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol zugefügt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur klaren Lösung werden 4, 60 g (20 mMol) 2- (2, 6-Dichlorphenylimino)-imidazolidin zugefügt und 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit 100 ml Wasser verrie-
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ben, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5, 90 g (78% d. Th.) 1-p-Äthoxybenzoyl-2- (2, 6-dichlorphenylimino) -imidazolidin vom Fp. 146 bis 148 C.
Beispiel 4 : 2, 88 g (16 mMol) p-Isopropoxybenzoesäure werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, 2, 59 g 16 mMol N, N'-Carbonyldiimidazol zugefügt und 3 h bei Raumtemperatur belassen.
Dazu wird eine Lösung von 3, 45 g (15 mMol) 2- (2, 6-Dichlorphenylimino)-imidazolidin gegeben und 2 h am Rückfluss erhitzt. Es wird wie in Beispiel 7 aufgearbeitet und aus Benzol/Cyclohexan (1 : 1) umkristallisiert.
Man erhält so 4, 45 g (75, 7% d. Th.) 1-p-Isopropoxybenzoyl-2- (2, 6-dichlorphenylimino- - imidazolidin vom Fp. 146 bis 148 C.
Beispiel 5 : 1, 74 g (11 mMol) p-Fluorbenzoylchlorid werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, 1, 50 g (22 mMol) Imidazol zugefügt und 1 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom ausgefallenen Imidazolhydrochlorid abfiltriert, der Filterrückstand mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen, die vereinigten Filtrate mit 2, 10 g (10 mMol) 2- (2. - Chlor-6-methylphenylimino) -imidazolidin versetzt und 6 h am Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 2, 75 g (74, 3% d.
Th.) 1-p-Fluor- benzoyl-2- (2-chlor-6-methyl-phenylimino)-imidazolidin vom Fp. 143 bis 145 C.
Beispiel 6 : 3, 31 g (48 mMol) 1, 2, 4-Triazol werden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 4, 80 g (24 mMol) 3, 4-Dimethoxybenzoylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 2 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen 1, 2, 4-Triazolhydrochlorid ab filtriert, der Filterrückstand mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen, die vereinigten Filtrate mit einer Lösung von 4, 60 g 2- (2, 6-Dichlorphenylimino)-imidazolidin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und 16 h bei Raumtemperatur belassen.
Anschliessend wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und etwas Natriumbicarbonatlösung verrieben, filtriert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4, 61 g (58, 46%
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fluss erhitzt. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 2, 64 g (78, 1% d. Th.) 1-p-Cyanobenzoyl-2- (2-methyl-3-chlorphenylimino) -imidazoli- din vom Fp. 224 bis 228 C.
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2, 26methylphenylimino)-imidazolidin werden in 50 ml wasserfreiem Aceton gelöst, 16 h bei Raumtemperatur belassen und wie in Beispiel 12 aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Isoprop- anol/Cyclohexan 1 : 15 erhält man 2, 50 g (76,6% d.Th.) 1-p-Chlorbenzoyl-2-(2,6-dimethylphenyl- imino)-imidazolidin vom Fp. 143 bis 145 C.
Beispiel 9 : 1, 89 g (5 mMol) 2-[N-(3-Methoxy-4-methylbenzoyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]- - imidazolidin-2 und 115 mg (0, 5 mMol) 2- (2, 6-dichlorphenylimino)-imidazolidin werden in 30 ml wasserfreiem Xylol 21 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und mehrstündigem Stehen in der Kälte kristallisieren 1, 17 g (61, 9% d. Th.) reines 1- (3-Methoxy-4-methyl- beznoyl)-2-(2,6-dichlorphenylimino)-imidazolidin vom Fp. 179 bis 182 C aus.
Nach dem in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten :
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