EA005893B1 - Ингибиторы протеаз - Google Patents
Ингибиторы протеаз Download PDFInfo
- Publication number
- EA005893B1 EA005893B1 EA200201001A EA200201001A EA005893B1 EA 005893 B1 EA005893 B1 EA 005893B1 EA 200201001 A EA200201001 A EA 200201001A EA 200201001 A EA200201001 A EA 200201001A EA 005893 B1 EA005893 B1 EA 005893B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- amide
- carboxylic acid
- sulfonyl
- ylcarbamoyl
- Prior art date
Links
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 229
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims abstract description 17
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 claims abstract 2
- -1 Ν-methylindolyl Chemical group 0.000 claims description 399
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 187
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 87
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 37
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 36
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- GVZXSZWCZGKLRS-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC2=C1C=C(C(=O)O)S2 GVZXSZWCZGKLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- HITUZQPFDWNUHA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 HITUZQPFDWNUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 19
- YMZTUCZCQMQFMK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 YMZTUCZCQMQFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 XZELWEMGWISCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 15
- CNUBKCREEQZXNE-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuro[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 CNUBKCREEQZXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 10
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 10
- VREBIURYOUWZMM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methyl-2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylate Chemical compound CC1CCC=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VREBIURYOUWZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- VHRCHODSRLMXFM-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=N1 VHRCHODSRLMXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GMIDGDXRCTUPNM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 GMIDGDXRCTUPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PAUKBYFOOOCXCP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-hex-5-en-2-yl-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C=CCCC(C)N(CC=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PAUKBYFOOOCXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N furan-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CO1 TVFIYRKPCACCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- LXOHISCRPIDIIG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=CO1 LXOHISCRPIDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUUIDAXGGZVJPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclohexylpropanoylamino)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCCC1CCC(=O)NC1(C(=O)O)CCCCC1 TUUIDAXGGZVJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYDSAMPAYOLUMG-UHFFFAOYSA-N 3-aminothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(N)=C(C(O)=O)SC2=C1 MYDSAMPAYOLUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMLVZLLDKBQVFU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-pyridin-2-ylsulfonyl-2,3,4,7-tetrahydroazepine Chemical compound C1C(C)CC=CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 HMLVZLLDKBQVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCZVQLJXCRTSQR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-pyridin-2-ylsulfonyl-8-oxa-5-azabicyclo[5.1.0]octane Chemical compound C1C(C)CC2OC2CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 OCZVQLJXCRTSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KIJSABJSBHATSA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methyl-1-pyridin-2-ylsulfonylazepan-3-ol Chemical compound C1C(C)CC(N)C(O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KIJSABJSBHATSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWFRWTPPOZSWLL-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OWFRWTPPOZSWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VIMGDNCXJJETFK-UHFFFAOYSA-N 4-azido-5-methyl-1-pyridin-2-ylsulfonylazepan-3-ol Chemical compound C1C(O)C(N=[N+]=[N-])C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 VIMGDNCXJJETFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010007459 falcipain Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- IKRMFYFNVAPBDH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC(=CC=C1)C(C(=O)N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)C(C(=O)N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 IKRMFYFNVAPBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 2
- DGEXKPJDVGYJKO-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methyl-8-oxa-5-azabicyclo[5.1.0]octane-5-carboxylate Chemical compound CC1CCC2OC2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGEXKPJDVGYJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOHJFEPUSOTHGO-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-azido-6-hydroxy-2-methylazepane-1-carboxylate Chemical compound CC1CCC(N=[N+]=[N-])C(O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BOHJFEPUSOTHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quionoline-3-carboxamide Natural products C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 17
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 14
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 148
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 73
- BJXYORNEBZOQOA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-methyl-1-pyridin-2-ylsulfonylazepan-3-ol Chemical compound C1C(O)C(N)C(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 BJXYORNEBZOQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 52
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 10
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 9
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 5
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QCBZCEKWIGTIMT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(sulfanyl)propan-2-one Chemical class SCC(=O)CS QCBZCEKWIGTIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKBABFRRSREYBG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(3-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical group CC(C)CC(C(O)=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 JKBABFRRSREYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCQKLWAPRHHRNN-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-pentenal Chemical compound O=CC(C)CC=C RCQKLWAPRHHRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTNDHUHSIBCICB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3,4,7-tetrahydroazepine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCC=CCN1C(O)=O PTNDHUHSIBCICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMUHUYBRWUUAJF-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCCCC1 YMUHUYBRWUUAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 5-hexen-2-one Chemical compound CC(=O)CCC=C RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710177066 Cathepsin O Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDBGKYIBDXAVMX-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-methyl-4-pentenoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C BDBGKYIBDXAVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- JKTDAZYGVHGBEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-4-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)C[N+]([O-])=O JKTDAZYGVHGBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TYMUCBKTMCCTIC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[cyclohexyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 TYMUCBKTMCCTIC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QYQXFTJIBJRJMK-MQWKRIRWSA-N (2s)-2-amino-4-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C QYQXFTJIBJRJMK-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVISTSWZFOZJOI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazepane Chemical compound ON1CCCCCC1 PVISTSWZFOZJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)[O-])=NN1CC1=CC=CC=C1 OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- DRKRYNDEHDRFMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(3-methyl-4-nitrobutyl)amino]ethanol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(C)CCN(CCO)CC1=CC=CC=C1 DRKRYNDEHDRFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanamide Chemical compound CCCC(C)C(N)=O NTLKAXQBFYZMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical class [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOCFIBSONGMJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C(O)=O)OC2=C1 MZOCFIBSONGMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GWFBGNJDFDFSAW-UHFFFAOYSA-N 4-azido-6-methyl-1-pyridin-2-ylsulfonylazepan-3-ol Chemical compound C1C(C)CC(N=[N+]=[N-])C(O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 GWFBGNJDFDFSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N Amide-Cyclohexanecarboxylic acid Natural products NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122156 Cathepsin K inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 description 1
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102100029952 Double-strand-break repair protein rad21 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002966 Giant Cell Tumor of Bone Diseases 0.000 description 1
- 108091020100 Gingipain Cysteine Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101000584942 Homo sapiens Double-strand-break repair protein rad21 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 102000016921 Integrin-Binding Sialoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010028750 Integrin-Binding Sialoprotein Proteins 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical class CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical class CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical class C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical class CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical class CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100354370 Mus musculus Ptprj gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical class OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical class OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical class C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical class CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012932 acetate dye Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CJKVNTNBIZCKJD-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-amino-6-hydroxy-2-methylazepane-1-carboxylate Chemical compound CC1CCC(N)C(O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJKVNTNBIZCKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUJNGJDHCTUJY-UHFFFAOYSA-N beta-leucine Chemical compound CC(C)C(N)CC(O)=O GLUJNGJDHCTUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003541 chondroclast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 108090000711 cruzipain Proteins 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002223 garnet Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical class OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical class CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N methanethioic s-acid Chemical class SC=O AWIJRPNMLHPLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Chemical class 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BJXAXBQJGQUEIP-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylhex-5-en-2-amine Chemical compound C=CCCC(C)NCC=C BJXAXBQJGQUEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Chemical class 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к ингибиторам протеаз, представляющим собой С-алкил-4-аминоазепан-3-оны, и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам, которые ингибируют протеазы, включая катепсин К, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, новым промежуточным соединениям для получения указанных соединений и способам лечения заболеваний, связанных с избыточной потерей костной ткани или избыточной деградацией хряща или матрикса, включая остеопороз, заболевания десен, включая гингивит и периодонтит; артрита, более конкретно остеоартрита и ревматоидного артрита; болезни Пэджета; гиперкальциемии при злокачественном процессе; и заболевания, связанного с обменом веществ в костях; и паразитарных заболеваний, включая малярию, посредством введения пациенту, который в этом нуждается, одного или нескольких соединений согласно данному изобретению.
Description
Данное изобретение относится к ингибиторам протеаз, представляющим собой С1-6-алкил-4аминоазепан-3-оны, в частности к таким ингибиторам цистеин- и серин-протеаз, более конкретно к соединениям, которые ингибируют цистеин-протеазы, еще более конкретно к соединениям, которые ингибируют цистеин-протеазы суперсемейства папаина, еще более конкретно к соединениям, которые ингибируют цистеин-протеазы семейства катепсина, наиболее конкретно к соединениям, которые ингибируют катепсин К. Такие соединения, в частности, пригодны для лечения заболеваний, в которые вовлечены цистеин-протеазы, особенно заболеваний, связанных с чрезмерной потерей костной или хрящевой ткани, например, остеопороза, периодонтита или артрита; и некоторых паразитарных болезней, например малярии.
Катепсины являются ферментами, которые представляют собой часть суперсемейства папаина цистеин-протеаз. В литературе описаны катепсины В, Н, Ь, N и 8. Недавно в патенте США №5501969 описан полипептид катепсина К и кДНК, кодирующая этот полипептид (названный в указанной работе катепсином О). Катепсин К был недавно экспрессирован, очищен и охарактеризован. Воззагб, Μ. 1.. с1 а1., (1996) 1. Вю1. СНет. 271, 12517-12524; Эгаке, Р. Н., е! а1., (1996) 1. Вю1. СНет. 271, 12511-12516; Вготте, Ό., е! а1., (1996) 1. Вю1. СНет. 271, 2126-2132.
В литературе катепсин К также обозначен различными наименованиями: катепсином О или катепсином О2. Наиболее подходящим обозначением считается катепсин К.
Катепсины функционируют в обычном физиологическом процессе деградации белков у животных, включая человека, например, в деградации соединительной ткани. Однако результатом повышенных уровней указанных ферментов в организме могут быть патологические состояния, приводящие к болезни. Таким образом, катепсины рассматривались как причинные факторы при различных состояниях болезни, включая, но не ограничиваясь этим, инфекции Риеитосузйз сапил, Тгурапозота οιυζί, Тгурапозота Ьгисе1 Ьгисе1 и СгйЫб1а Гизюи1а1а; а также при шистосомозе, малярии, опухолевых метастазах, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии, амиотрофии и тому подобное. См. международную заявку на патент номер \¥О 94/04172, опубликованную 3 марта 1994 г., и цитированные в указанной работе ссылки. Также см. Европейскую заявку на патент ЕР 0603873 А1 и цитированные в ней ссылки. Две бактериальные цистеин-протеазы из Р.дтдгуаШз, названные гингипаинами, были связаны с патогенезом гингивита. Ро1етра, 1., е1 а1. (1994) Регзресбуез ίη Эгид Э1зсоуегу апб Эез1дп, 2, 445-458.
Предполагают, что катепсин К играет причинную роль при заболеваниях с избыточный потерей костной и хрящевой ткани. Кость состоит из белкового матрикса, в который включены кристаллы гидроксиапатита в форме веретена или пластинки. Коллаген типа I представляет собой основной структурный белок кости, составляющий примерно 90% белкового матрикса. Оставшиеся 10% матрикса состоят из множества неколлагеновых белков, включая остеокальцин, протеогликаны, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фибронектин и костный сиалопротеид. Скелетная кость в течение жизни в отдельных очагах подвергается повторному моделированию. Указанные очаги, или единицы повторного моделирования, подвергаются циклу, состоящему из фазы резорбции кости с последующей фазой замены кости.
Резорбция костей осуществляется остеокластами, которые представляют собой многоядерные клетки гематопоэтической линии. Остеокласты прилипают к поверхности кости и образуют зону плотного контакта с последующим обширным образованием гофрированной мембраны на их апикальной поверхности (т.е. резорбирующей). Это создает закрытый экстрацеллюлярный компартмент на поверхности кости, в котором создается кислая среда протонными насосами в собранной в складки мембране, и в который остеокласт секретирует протеолитические ферменты. Низкое значение рН компартмента растворяет кристаллы гидроксиапатита на поверхности кости, в то время как протеолитические ферменты расщепляют белковый матрикс. Таким образом, формируется лакуна резорбции или углубление. К концу данной фазы цикла остеобласты выстилают новый белковый матрикс, который впоследствии минерализуется. При некоторых патологических состояниях, таких как остеопороз и болезнь Пэджета, нарушается нормальный баланс между резорбцией и формированием костей, и имеет место чистая потеря кости в каждом цикле. В конце концов это приводит к ослаблению кости и в результате может привести к повышенному риску перелома при минимальной травме.
В нескольких опубликованных исследованиях показано, что ингибиторы цистеин-протеаз эффективны в ингибировании опосредованной остеокластами резорбции костей, и показана важнейшая роль цистеин-протеаз в резорбции костей. Например, Эе1а1ззе, е1 а1., ВюсНет. Е, 1980, 192, 365, описали серию ингибиторов протеаз в системе органной культуры костей мыши и высказали предположение о том, что ингибиторы цистеин-протеаз (например, леупептин, 2-Рйе-А1а-СН^) предотвращают резорбцию кости, тогда как ингибиторы серин-протеаз были неэффективными. ЭеЫззе, е1 а1., ВюсНет. ВюрНуз. Кез. Соттип., 1984, 125, 441, показали, что Е-64 и леупептин также эффективны в предотвращении резорбции костей 1п угуо, что измерено по резким изменениям содержания кальция в сыворотке крыс, находящихся на диете, дефицитной по кальцию. Ьегпег, е1 а1., ί. Вопе Мш. Кез., 1992, 7, 433, показали, что цистатин, эндогенный ингибитор цистеин-протеаз, ингибирует стимулированную РТН резорбцию кости свода черепа у мышей. В других исследованиях, таких, как Эе1а1ззе, е1 а1., Вопе, 1987, 8, 305, Н111, е1 а1., ί. Се11. ВюсНет., 1994, 56, 118, и Еуейз, е1 а1., 1. Се11. РНузю1., 1992, 150, 221, также сообщается о корреляции между ингибированием активности цистеин-протеаз и резорбции костей. Теζика, е1 а1., ί. Вю1.
- 1 005893
СЬет., 1994, 269, 1106, 1паока, е1 а1., ВюсЬет. В1орЬу§. Вез. Соттип., 1995, 206, 89 апй 8Ы, е1 а1., РЕВ8 Ьей., 1995, 357, 129 раскрыли, что при нормальных условиях катепсин К, цистеин-протеаза, в большом количестве экспрессируется в остеокластах и может являться основной цистеин-протеазой, присутствующей в данных клетках.
Обильная избирательная экспрессия катепсина К в остеокластах строго свидетельствует о том, что указанный фермент важен для резорбции костей. Таким образом, избирательное ингибирование катепсина К может обеспечивать эффективное лечение заболеваний при избыточной потере костной ткани, включая, но не ограничиваясь этим, остеопороз, заболеваний десен, таких как гингивит и периодонтит, болезни Пэджета, гиперкальциемии при злокачественном процессе и болезни обмена веществ в костях. Также показано, что уровни катепсина К повышены в хондрокластах синовиальной оболочки при остеоартрите. Таким образом, избирательное ингибирование катепсина К также может быть полезным при лечении заболеваний, сопровождающихся избыточной деградацией хряща или матрикса, включая, но не ограничиваясь этим, остеоартрит и ревматоидный артрит. Неопластические клетки метастазов обычно также экспрессируют высокие уровни протеолитических ферментов, которые деградируют окружающий матрикс. Таким образом, избирательное ингибирование катепсина К также может быть полезным при лечении некоторых неопластических заболеваний.
Известны некоторые ингибиторы цистеин-протеаз. Ра1тег, (1995) 1. Мей. СЬет., 38, 3193, описал несколько винилсульфонов, которые необратимо ингибируют цистеин-протеазы, такие как катепсины В, Ь, 8, О2 и крузаин. Также сообщалось, что другие классы соединений, такие, как альдегиды, нитрилы, αкетокарбонильные соединения, галогенметилкетоны, диазометилкетоны, (ацилокси)метилкетоны, соли кетометилсульфония и эпоксисукцинильные соединения ингибируют цистеин-протеазы. См., Ра1тег там же, и цитированные в указанной работе ссылки.
В патенте США №4518528 описаны пептидилфторметилкетоны как необратимые ингибиторы цистеин-протеазы. В опубликованной международной заявке на патент АО 94/04172 и Европейских заявках на патент ЕР 0525420 А1, ЕР 0603873 А1 и ЕР 0611756 А2 описаны алкоксиметил- и меркаптометилкетоны, которые ингибируют цистеин-протеазы катепсины В, Н и Ь. В международной заявке на патент РСТ/И894/08868 и Европейской заявке на патент ЕР 0623592 А1 описаны алкоксиметил- и меркаптометилкетоны, которые ингибируют цистеин-протеазу 1Ь-1в-конвертазу. Алкоксиметил- и меркаптометилкетоны также были описаны как ингибиторы серин-протеазы кининогеназы (международная заявка на патент РСТ/ОВ 91/01479).
Азапептиды, которые предназначены для доставки азааминокислоты к активному сайту серинпротеаз и которые имеют легко удаляемую группу, описаны Е1тоге е1 а1., ВюсЬет. 1., 1968, 107, 103, Оаткег е1 а1., ВюсЬет. 1., 1974, 139, 555, Отау е1 а1., Те1тайейтоп, 1977, 33, 837, Оир1оп е1 а1., 1. Βίο1. СЬет., 1984, 259, 4279, Ро\тег5 е1 а1., 1. Вю1. СЬет., 1984, 259, 4288, и известно, что они ингибируют серинпротеазы. Кроме того, в 1. Мей. СЬет., 1992, 35, 4279 описаны некоторые сложные эфиры азапептидов в качестве ингибиторов цистеин-протеаз.
Антипаин и леупептин описаны в качестве обратимых ингибиторов цистеин-протеазы в работе МсСоппе11 е1 а1., 1. Мей. СЬет., 33, 86; а также представлены в качестве ингибиторов серин-протеазы у итеха\\'а е1 а1., 45 Ме1Ь. ЕпхутоЕ 678. Е64; и его синтетические аналоги также являются хорошо известными ингибиторами цистеин-протеаз (Ваттей, ВюсЬет. 1., 201, 189, и Оттйе, ВюсЬет. ВюрЬуз. Ас1а, 701, 328).
1,3-Диамидопропаноны были описаны как аналгетические средства в патентах США №4749792 и 4638010.
Таким образом, идентифицировано множество разнообразных по структуре ингибиторов протеаз. Однако указанные известные ингибиторы считаются непригодными в качестве терапевтических средств для животных, особенно людей, поскольку они имеют множество недостатков. Указанные недостатки включают отсутствие избирательности, цитотоксичность, плохую растворимость и слишком быстрый клиренс плазмы. Поэтому существует необходимость в способах лечения заболеваний, вызываемых патологическими уровнями протеаз, особенно цистеин-протеаз, более конкретно катепсинов, наиболее конкретно катепсина К, и в новых соединениях-ингибиторах, пригодных для таких способов.
Авторы данного изобретения в настоящее время открыли новый класс С1-6-алкил-4-аминоазепан-3оновых соединений, которые являются ингибиторами протеаз, наиболее конкретно, катепсина К.
Задачей данного изобретения является создание С1-6-алкил-4-аминоазепан-3-он-карбонильных ингибиторов протеаз, в частности, таких ингибиторов цистеин- и серин-протеаз, более конкретно, таких соединений, которые ингибируют цистеин-протеазы, еще более конкретно, таких соединений, как цистеин-протеазы суперсемейства папаина, еще более конкретно, таких соединений, которые ингибируют цистеин-протеазы семейства катепсина, наиболее конкретно, таких соединений, которые ингибируют катепсин К, и которые пригодны для лечения заболеваний, которые можно терапевтически модифицировать посредством изменения активности таких протеаз.
Соответственно, в первом аспекте изобретение относится к соединению согласно формуле I.
- 2 005893
В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений формулы I.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения заболеваний, при котором патологию заболевания можно модифицировать терапевтически путем ингибирования протеаз, в частности, цистеин и серин-протеаз, более конкретно, цистеин-протеаз, еще более конкретно, цистеин-протеаз суперсемейства папаина, еще более конкретно, цистеин-протеаз семейства катепсина, наиболее конкретно катепсина К.
В конкретном аспекте соединения согласно данному изобретению особенно полезны для лечения заболеваний, характеризующихся потерей костной ткани, таких как остеопороз, и заболеваний десен, таких как гингивит или периодонтит, или заболеваний, характеризующихся избыточной деградацией хряща или матрикса, таких как остеоартрит и ревматоидный артрит; и для лечения некоторых паразитарных болезней, таких как малярия.
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
В5 выбран из группы, включающий бензофуранил,3-метилфуро[3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил;
В' представляет цис-7-С1-6-алкил;
В3 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6-алкилзамещенный фенил, С1-6-алкилзамещенный нафтил или, С1-6-алкилзамещенный тиофенил; В9 выбран из группы, включающей пиридил, 1-оксипиридинил, фенил, галогензамещенный фенил, С1-6алкоксифенил, цианофенил, имидазолил, С1-6алкилзамещенный имидазолил и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам.
В соединениях формулы (I), предпочтительно, чтобы В3 выбран из группы, состоящей из
Н, метила, этила, н-пропила, проп-2-ила, н-бутила, изобутила, бут-2-ила, циклопропилметила, циклогексилметила, 2-метансульфинилэтила, 1-гидроксиэтила, толуила, нафтален-2-илметила, бензилоксиметила и гидроксиметила.
Еще более предпочтительно В3 выбран из группы, состоящей из толуила, изобутила и циклогексилметила.
Наиболее предпочтительным В3 является изобутил.
В5 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензофуранил,3-метилфуро[3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил.
Наиболее предпочтительно, если В5 выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, хинолинила; фуро[3,2-Ь]пиридинила, 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]тиофенила;
бензофуран-2-ила; бензо[Ь]тиофен-2-ила; хинолин-2-ила, хинолин-3-ила, хинолин-4-ила, хинолин-6-ила и хинолин-8-ила;
фуро [3,2-Ь]пиридин-2-ила; тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ила.
Еще более предпочтителен В5, выбранный из группы, состоящей из №метилиндол-2-ила;
3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ила.
Наиболее предпочтительным В' является выбранный из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила и гексила;
наиболее предпочтительно цис-7-метил.
В9 предпочтительно выбран из фенила, в частности, галогензамещенного фенила, более конкретно 3,4-дихлорфенила, 4-бромфенила, 2-фторфенила, 4-фторфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, в частности, С1-6-алкоксифенила, более конкретно 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, в частности, цианфенила, более конкретно, 2-цианфенила;
пиридинила, в частности, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, в частности, 1-оксипиридинила, более конкретно,
1-оксипиридин-2-ила, 1-оксипиридин-3-ила;
1Н-имидазолила, в частности, 1Н-имидазол-2-ила, 1Н-имидазол-4-ила, более конкретно, С1-6алкилзамещенного имидазолила, еще более конкретно, 1-метил-1Н-имидазол-2-ила, 1-метил-1Нимидазол-4-ила;
- 3 005893
В9 наиболее предпочтительно выбран из группы, состоящей из пиридин-2-ила и 1-оксипиридин-2ила.
Соединения формулы I, выбранные из нижеследующей группы, представляют собой особенно предпочтительные варианты данного изобретения:
{(8)-3-метил-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(4В,6В)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-1-[(48,68)-6-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты:
{(8)-1-[(4В,6В)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты:
{(8)-1-[(48,68)-6-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид
3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-1-[(4В,6В)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-1-[(48,68)-6-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты:
- 4 005893 {(8)-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(4Я,7 8)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,78)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(4Я,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид 2,2,4-тридейтерофуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты:
- 5 005893 {(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 3-метилфуро[3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 2,2,4-тридейтеро-3-метилфуро[3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид хинолин-6-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид тиено [3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты:
- 6 005893 {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил- 1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 5,6-дифторбензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты:
- 7 005893 {(8)-3-метил- 1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид 3-метилфуро [3,2-Ь]]пиридин-2-карбоновой кислоты
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид циклогексанкарбоновой кислоты
[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(2-циклогексилэтаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(3-циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(4-циклогексилбутаноиламино) 4-метилпентановой кислоты
[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(5-циклогексилпентаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
{(3)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
- 8 005893 {(3)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил карбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты
{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
{1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]циклогексил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
{(8)-3,3-диметил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты
{(8)-3,3-диметил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид фуран-2-карбоновой кислоты
{(8)-3,3-диметил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]этил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]этил}амид фуран-2-карбоновой кислоты
- 9 005893 {(8)-2-циклогексил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]этил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты
{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]этил}амид 3-метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты
[(8)-1-{(48,7К)-1 -метансульфонил-7-метил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид (2К,4аК,8аК)-октагидробензо [1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты
[(8)-2-циклогексил-1-((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид фуран-2карбоновой кислоты
[(8)-2-циклогексил-1 -((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид карбоновой кислоты
[(8)-2-циклогексил-1 -((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид тиофен-3бензофуран-2-карбоновой кислоты
((48,7К)-1-циклогексилметил-7-метил-3-оксоазепан-4-ил)амид 1 -(3 -циклогексилпропаноиламино) циклогексанкарбоновой кислоты *
[1 -((48,7К)-1 -циклогексилметил-7-метил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)циклогексил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
[(8)-3-метил-1 -((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)бутил]амид карбоновой кислоты бензофуран-2- 10 005893
бензиловый эфир (2В,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6оксоазепан-1-карбоновой кислоты
{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3 -оксоазепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
[(48,7В)-7-метил-1-(1 -морфолин-4-илметаноил)-3 -оксоазепан-4-ил]амид (8)-2-(3 -циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
(тетрагидропиран-4-ил)амид (2В,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-2-метил-6-оксоазепан-1-карбоновой кислоты
метиловый эфир (8)-2-{ [1-((2В,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-2-метил-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино }-4-метилпентановой кислоты
(8)-2-{[1-((2В,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил6-оксоазепан-1 -ил)метаноил]амино }-4-метилпентановая кислота
метиловый эфир (8)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-оксоазепан-1 -ил)метаноил]амино }-4-метилпентановой кислоты
- 11 005893 (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино}-3-оксоазеиан-1ил)метаноил]амино}-4-метилиентановая кислота
метиловый эфир (8)-4-метил-2-{[1-((2К,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил) амино] иентаноиламино }-6-оксоазеиан-1-ил)метаноил] амино }иентановой кислоты
(8)-4-метил-2-{[1-((2К,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[{1-хинолин-8-илметаноил)амино]иентаноиламино }-6-оксоазеиан-1 -ил)метаноил]амино }иентановая кислота
метиловый эфир (К)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-3-оксоазеиан-1 -ил)метаноил]амино }-4-метилиентановой кислоты
(К)-2-{[ 1-(4-{(8)-2-[(1 -бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-3 -оксоазеиан-1ил)метаноил] амино }-4-метилиентановая кислота
{(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил) азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 4,5(К,8)-бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил) азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 48,58бензофуран-2-карбоновой кислоты:
{(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил) азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 48,
5К-бензофуран-2-карбоновой кислоты
- 12 005893 {(8)-3-метил-1-[5-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 4Е.5Ебензофуран-2-карбоновой кислоты
{(8)-3-метил-1-[5-метил-3 -оксо-1-{пиридин-2-сульфонил)
4Я,58-бензофуран-2 -карбоновой кислоты:
азепан-4-илкарбамоил] бутил } амид
[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид метилпентановой кислоты:
(Я)-2-бифенил-3-ил-4-
{1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] циклогексил}амид 3метилфуро-[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты:
[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид 1-(3-циклогексилпропаноиламино)циклогексанкарбоновой кислоты:
Самым предпочтительным вариантом данного изобретения является {(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7метил-3 -оксо-1 -(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты:
Конкретные типичные соединения согласно данному изобретению указаны в примерах 1-64.
По сравнению с соответствующими соединениями с 5- и 6-членными кольцами, соединения с 7членным кольцом согласно данному изобретению структурно более стабильны в альфа-углеродном центре кетона.
Данное изобретение включает дейтерированные аналоги соединений согласно данному изобретению. Характерные примеры таких дейтерированных соединений указаны в примерах 7,9 и 11. Типичный путь синтеза дейтерированных соединений согласно данному изобретению указан на схеме 4, приведенной ниже. Дейтерированные соединения согласно данному изобретению проявляют более высокую хиральную стабильность по сравнению с протонированным изомером.
Определения
Данное изобретение включает все гидраты, сольваты, комплексы и пролекарства соединений согласно данному изобретению. Пролекарства представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают активное исходное лекарство согласно формуле I ίη νίνο. Если в соединении согласно данному изобретению имеется хиральный центр или другая форма изомерного центра, подразумевается, что при этом охвачены все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры. Соединения согласно данному изобретению, содержащие хиральный центр, можно использовать в виде рацемической смеси, смеси, обогащенной одним из энантиомеров, или рацемическую смесь можно разделить, используя хорошо известные способы, и можно использовать только отдельный энантиомер. В тех случаях, когда соединения имеют ненасыщенные двойные углерод-углеродные связи,
- 13 005893 в объем данного изобретения входят как цис-(2), так и транс-(Е) изомеры. В тех случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, таких как кетоенольные таутомеры, каждая таутомерная форма считается включенной в объем данного изобретения, существует ли она в равновесии или преимущественно в одной форме.
Значение любого заместителя в каком бы то ни было положении в формуле I или любой ее подформуле независимо от своего значения или какого-либо другого значения заместителя в любом другом положении, если не оговорено особо.
Чтобы описать соединения согласно данному изобретению в данном описании используются сокращения и символы, обычно используемые в области пептидов и реагентов. В общем, при сокращении аминокислот следуют правилам объединенной комиссии ИЮПАК-ИЮБ по биохимической номенклатуре, как описано в Еиг. 1. Вюсйет., 158, 9 (1984).
«Протеазы» представляют собой ферменты, которые катализируют расщепление амидных связей пептидов и белков посредством нуклеофильного замещения у амидной связи, в конечном итоге приводя к гидролизу. Такие протеазы включают: цистеин-протеазы, серин-протеазы, аспарагин-протеазы и металлопротеазы. Соединения согласно данному изобретению способны связываться с ферментом более прочно, чем субстрат, и, в общем, не подвергаются отщеплению после того, как фермент осуществил катализ атаки нуклеофилом. Поэтому данные соединения конкурентно препятствуют распознаванию и гидролизу протеазами природных субстратов, и тем самым действуют как ингибиторы.
Термин «аминокислота» в используемом здесь смысле относится к Ό- или Ь-изомерам аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина и валина.
Термин «водород» или «Н» включает все его возможные изотопы, включая «дейтерий» или «Ό» или «2Н»; и «тритий» или «Т» или «3Н».
Подразумевается, что «С1-6-алкил» в используемом здесь смысле включает в себя замещенный и незамещенный метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил и гексил, и их простые алифатические изомеры. С1-6-алкил необязательно может быть замещен.
Имеется в виду, что «С3-6-циклоалкил» в используемом здесь смысле включает в себя замещенный или незамещенный циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан. «Галоген» означает Б, С1, Вг и I.
«Аг» или «арил» означает фенил или нафтил, необязательно замещенный одним или более Рй-С1-6алкилами.
Некоторые группы радикалов приведены здесь в сокращении. ΐ-Ви относится к радикалу третбутилу, Вос относится к радикалу трет-бутилоксикарбонилу, Бтос относится к радикалу флуоренилметоксикарбонилу, Рй относится к фенильному радикалу, С'Ьх относится к бензилоксикарбонильному радикалу.
Некоторые реагенты даны здесь в сокращении. т-СРВА относится к 3-хлорпероксибензойной кислоте, ЕЭС относится к Ы-этил-Ы'-(диметиламинопропил)карбодиимиду, ДМФА относится к диметилформамиду, ДМСО относится к диметилсульфоксиду, ТЕА относится к триэтиламину, ТФУ относится к трифторуксусной кислоте и ТГФ относится к тетрагидрофурану.
Способы получения
Соединения общей формулы I можно получить способом, аналогичным способам, показанным на схемах 1 - 8.
Этиловый эфир 2-метилпент-4-еновой кислоты превращают в Ν-2-пиридинсульфонилазапин путем восстановления до альдегида, восстановительного аминирования аллиламином, сульфонилирования 2пиридилсульфонилхлоридом и реакции метатезиса олефина с катализатором Граббса. Эпоксидирование тСРВА дает смесь эпоксидов, разделяемых хроматографией на колонке. Син-эпоксид превращают в аминоспирт путем раскрытия кольца с помощью азида натрия с последующим восстановлением трифе
- 14 005893 нилфосфином. Ацилирование свободного амина Вос-лейцином и связывающим реагентом, таким как НВТи или БОС, с последующим удалением защитной Вос-группы с помощью НС1 и ацилирование с помощью ряда ароматических карбоновых кислот и связывающих реагентов, таких как НВТИ или БОС, дает промежуточные спирты. Конечное окисление периодинаном Десс-Мартина и ВЭЖХ дает требуемые кетоны.
Схема 2
5-Гексен-2-он превращают в Ν-карбобензилоксиазапин посредством восстановительного аминирования аллиламином, защиты с помощью карбобензилоксихлорида и реакции метатезиса олефина с катализатором Граббса. Эпоксидирование тСРВА дает смесь эпоксидов, разделяемых хроматографией на колонке. Каждый эпоксид превращают в аминоспирт путем раскрытия эпоксидного кольца с помощью азида натрия с последующим восстановлением трифенилфосфином. Ацилирование свободного амина Вос-лейцином и связывающим реагентом, таким как НВТИ или ЕЭС, с последующим удалением защитной С'Ьх-группы гидрогенолизом дает вторичные амины, которые, в свою очередь, сульфонилируют с помощью 2-пиридинсульфонилхлорида. Удаление защитных Вос-групп с помощью НС1 и ацилирование с помощью ряда ароматических карбоновых кислот и связывающих реагентов, таких как НВТИ или ЕЭС, дает промежуточные спирты. Конечное окисление периодинаном Десс-Мартина и ВЭЖХ дает требуемые кетоны.
Схема 3
- 15 005893
Карбобензилокси-Э-аланинол (СЬх-Ω-аланинол) сначала иревращают в йодид, затем иодвергают реакции с аллилом Гриньяра с медным (I) катализатором или с иодобным аллил-металлоорганическим реагентом. Затем амин алкилируют аллилйодидом. Затем исиользуют катализатор Граббса, чтобы образовать азаииновое кольцо иутем метатезиса, замыкающего кольцо. Эиоксидирование алкена с иоследующим разделением диастереомеров, за которым следует раскрытие кольца эиоксида неосновного комионента с иомощью азида натрия дает иромежуточный азидосиирт. Восстановление азида с иоследующим ацилированием амина защищенной аминокислотой, такой как Вос-лейцин, с иоследующим удалением защитной СЬх-груиы дает иромежуточный вторичный амин, который затем сульфонилируют сульфонилхлоридом, таким как ииридинсульфонилхлорид. Удаление защитной Вос-груииы с иоследующим ацилированием таким ацилирующим агентом, как хинолин-6-карбоновая кислота, НВТи, ΝΜΜ, и конечное окисление вторичного сиирта до кетона таким окислителем, как триоксид серы-ииридин или иериодинан Десс-Мартина, дает требуемые иродукты.
Дейтерированные ингибиторы можно иолучить из исходных ингибиторов, таких как {(8)-3-метил1-[(48,7К.)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2карбоновой кислоты, иосредством обработки таким основанием, как триэтиламин, и иеремешиванием в течение нескольких дней в дейтерированном иротонном растворителе, таком как СО3ОО:О2О.
Схема 5
Промежуточное соединение (8)-3-циклогексил-№((38,4§,7К.)-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-ил)-2метилироиионамид, который оиисан на схеме 3 (с исиользованием Вос-циклогексилаланина вместо ВосЬ-лейцина), иодвергают восстановительному аминированию альдегидом или кетоном, таким как ироииональдегид, затем обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия. Удаление защитной Вос-груииы с иоследующим ацилированием таким ацилирующим агентом, как 2фуранкарбоновая кислота, НВТи, ΝΜΜ, и конечное окисление вторичного сиирта до кетона таким окислителем, как триоксид серы-ииридин дает требуемые иродукты.
Схема 6
- 16 005893
Промежуточное соединение трет-бутиловый эфир [(8)-1 -((8)-3 -гидроксиазеиан-4-илкарбамоил)-3метилбутил] карбаминовой кислоты, который иредставлен на схеме 3, ацилируют изоцианатом, таким как метиловый эфир (8)-(-)-2-изоцианат-4-метилвалериановой кислоты. Удаление защитной Вос-груииы с иоследующим ацилированием таким ацилирующим агентом, как бензофуран-2-карбоновая кислота, НВТи, ΝΜΜ, и заключительное окисление вторичного сиирта до кетона таким окислителем, как иериодинан Десс-Мартина или триоксид серы-ииридин, дает требуемые иродукты.
ММОАсДО
Схема 7
Синтез С-5 метилазеиинона, {(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амида 4,5(К,8)-бензофуран-2-карбоновой кислоты, (иример 61) схематично иредставлен выше на схеме 7. Реакция ирисоединения Михаэля нитрометана к этилкротонату 7-1 с иоследующим восстановлением иромежуточного сложного эфира таким восстанавливающим агентом, как гидрид диизобутилалюминия (Э|Ьа1-Н). дает альдегид 7-2.
Восстановительное аминирование 7-2 Ν-бензилэтаноламином в ирисутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, дает нитросиирт 7-3. Окисление 7-3 с исиользованием обычного в данной области окислителя, такого как ДМСО и оксалилхлорид, с иоследующей обработкой неочищенного иромежуточного альдегида таким основанием, как триэтиламин, дает нитроальдольную
- 17 005893 реакцию с получением азепанола 7-4. Восстановление нитрогруппы цинком в присутствии соляной кислоты с последующим связыванием полученного в результате амина с Ν-Вос-лейцином в присутствии обычного в данной области связывающего агента, такого как ЕБС, дает промежуточное соединение 7-5. Восстановительное удаление Ν-бензильного компонента газообразным водородом в присутствии такого катализатора, как 10% Рб на угле, с последующим сульфонилированием сульфонилхлоридом в присутствии такого основания, как Ν-метилморфолин или триэтиламин, дает промежуточное соединение сульфонамид 7-6. Удаление защитной Ν-Вос-группы в кислых условиях с последующим связыванием полученной в результате соли амина с бензофуран-2-карбоновой кислотой и окисление спирта обычным в данной области окислителем, таким как комплекс триоксида серы и пиридина или периодинан ДессМартина, дает кетон 7. Отдельные диастереомеры 7-7 можно разделить способами ВЭЖХ, чтобы получить диастереомеры 7-8, 7-9, 7-10 и 7-11.
Схема 8
1)«иОСООСОШи Н.Н
г)НуРа/с
3) 2-лирадинсульфонигклорид
4) ню/диоксан
Промежуточное соединение бензиловый эфир (2В,5К.,6В)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1карбоновой кислоты (полученное из основного эпоксида на схеме 3) защищают с помощью Восангидрида. Затем СЬх-группу удаляют путем гидрогенолиза. Затем выполняют сульфонилирование 2пиридинсульфонилхлоридом и Вос-группу удаляют соляной кислотой в диоксане. Затем первичный амин связывают с 2-бифенил-3-ил-4-метилпентановой кислотой (как описано в 1. Ат. Скет. 8ос. 1997, 120, 9114), затем вторичный спирт окисляют до кетона таким окислителем, как периодинан ДессМартина или триоксид серы-пиридин. Затем азепанон эпимеризуют с использованием триэтиламина в МеОН, чтобы получить смесь диастереомеров. Требуемое соединение получают разделением диастереомеров с использованием хиральной ВЭЖХ.
Используемые здесь исходные вещества и коммерчески доступные аминокислоты получают обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, которые можно найти в обычных справочниках, таких как ΟΟΜΡΕΝβΐυΜ ΘΡ ΘΡΟΑΝΙΟ 3ΥΝΤΗΕΤΙΟ МЕТНОБ8, Уо1. Ι-ν (опубликованном А|1су-1п1сг5с1спсс).
Способы связывания для того, чтобы в данном случае образовать амидные связи, как правило, хорошо известны в данной области. Способы пептидного синтеза, в общем изложенные Вобапкку с1 а1., ТНЕ ΡΡΑΟΤΙΟΕ ОЕ РЕРТ1БЕ 8ΥΝΤΗΕ8Ι8, 8рппаегАег1ау Ветки, 1984; Е. Стокк апб 1. Ме1епкоГет, ТНЕ ΡΕΡΤΙΌΕ8, 1, 1-284 (1979); и 1. М. АемаП апб 1. Б. Уонну 8ОЬ1Б РНА8Е РЕРГТОЕ δΥΝΤ^^, 2б Еб., Р1егсе Скет1са1 Со., НоскГогб, Ι11., 1984, являются общими иллюстративными способами и включены здесь в виде ссылки.
В методах синтеза для получения соединений согласно данному изобретению часто используют защитные группы для того, чтобы защитить реакционно-способные функциональные группы или минимизировать нежелательные побочные реакции. Такие защитные группы в общем описаны в Сгееп, Τ. А, 6КОИР8 ΙΝ ОНСАОС 8ΥNΤΗΕ8I8, 1о1ш А11еу апб 8оик, Уем Уогк (1981). Термин «защитные группы аминогруппы» в общем относится к группам Вос, ацетилу, бензоилу, Етос и СЬх и их производным, которые известны в данной области. Способы присоединения и удаления защитных групп и замены групп, защищающих аминогруппу другой группой, хорошо известны.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ι получают стандартным способом в подходящем растворителе из исходного соединения и избытка кислоты, такой как хлористо-водородная, бромистоводородная, фтористо-водородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, малеиновая, янтарная или метансульфоновая. Некоторые соединения образуют внутренние соли или цвиттерионы, которые могут быть приемлемыми. Катионные соли получают обработкой исходного соединения избытком ще
- 18 005893 лочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащего соответствующий катион; или с помощью соответствующего органического амина. Такие катионы как Ь1+, Να'. К+, Са++, Мд++ и ΝΗ4+ являются конкретными примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях. Галогениды, сульфаты, фосфаты, алканоаты (такие, как ацетат и трифторацетат), бензоаты и сульфонаты (такие, как мезилат) являются примерами анионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно формуле I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Соответственно, соединения формулы I можно использовать в производстве лекарственного средства. Фармацевтические композиции соединений формулы I, полученные, как описано выше, можно приготовить в виде растворов или лиофильно высушенных порошков для парентерального введения. Порошки можно повторно растворить добавлением подходящего разбавителя или другого фармацевтически приемлемого носителя перед использованием. Жидкие композиции могут представлять собой забуференный изотоничный водный раствор. Примерами подходящих разбавителей являются нормальный изотоничный раствор соли, стандартная 5% декстроза в воде или забуференный раствор ацетата натрия или ацетата аммония. Такая композиция особенно подходит для парентерального введения, но также может быть использована для перорального введения или находиться в дозирующем ингаляторе или распылителе для инсуффляции. Желательным может быть добавление таких эксципиентов, как поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлоза, смола акации, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия или цитрат натрия.
В альтернативном случае данные соединения могут быть инкапсулированы, таблетированы или приготовлены в виде эмульсии или сиропа для перорального введения. Можно добавить фармацевтически приемлемые твердые или жидкие носители, чтобы улучшить или стабилизировать композицию, или чтобы облегчить приготовление композиции. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, каолин, стеарат магния или стеариновую кислоту, тальк, пектин, смолу акации, агар или желатин. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, солевой раствор или воду. Носитель также может включать в себя материал замедленного высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, как таковой или с воском. Количество твердого носителя варьирует, но предпочтительно будет составлять примерно от 20 мг до 1 г на стандартную дозу. Фармацевтические препараты готовят, следуя традиционным для фармации способам, включая при необходимости измельчение, смешивание, гранулирование и прессование для таблетированных форм; или измельчение, смешивание и наполнение для форм в виде твердых желатиновых капсул. В том случае, когда используют жидкий носитель, препараты будут в форме сиропа, эликсира, эмульсии или водной или неводной суспензии. Такую жидкую композицию можно вводить непосредственно перорально или заполнять в мягкую желатиновую капсулу. Для ректального введения соединения согласно данному изобретению также можно комбинировать с такими эксципиентами, как масло какао, глицерин, желатин или полиэтиленгликоли, и формовать в суппозиторий.
Новые промежуточные соединения
Что касается способов получения соединений формулы I, указанных выше на схемах 1-8, специалисту будет очевидно, что данное изобретение включает в себя все новые промежуточные соединения, требуемые для того, чтобы получить соединения формулы I. В частности, данное изобретение относится к соединениям формулы II:
В5 выбран из группы, включающий бензофуранил,3-метилфуро[3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил; В' представляет цис-7-С1-б-алкил; В3 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6-алкилзамещенный фенил, С1-6алкилзамещенный нафтил или С1-6-алкилзамещенный тиофенил; В9 выбран из группы, включающей пиридинил, 1-оксипиридинил, фенил, галогензамещенный фенил, С1-6алкоксифенил, цианофенил, имидазолил, С1-6алкилзамещенный имидазолил и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам.
Следующие соединения являются предпочтительными новыми промежуточными соединениями: 3-метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин;
5-метил-3-(пиридин-2-сульфонил)-8-окса-3-азабицикло-[5.1.0]октан; 4-азидо-5-метил-1-(пиридин-2сульфонил)азепан-3-ол; 4-амино-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол;
трет-бутиловый эфир {(§)-1-[3 -гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]3-метилбутил} карбаминовой кислоты;
- 19 005893 [(8)-1 -((3 8,48,7Я)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] [(8)-1 -((3 Я4Я7 8)-3 -гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] [(8)-1 -((3 8,48,7К.)-1 -бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарба{(8)-1-[3-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] -3 -метилбутил} амид 5метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир аллил(1-метилпент-4-енил) карбаминовой кислоты;
бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты; бензиловый эфир 5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир 5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2Я5 8,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (28,5Я,6Я)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир моил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир [(8)-1-((3Я,4Я,78)-1-бензолсульфонил -3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты;
((38,48,7Я)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;
((3Я,4Я,78)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;
{(8)-1-[(3 8,48,7Я)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3Я,4Я,7 8)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир ((Я)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;
бензиловый эфир аллил((Я)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;
бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (18,4К,7Я)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты; бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2К..58.68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [(8)-1 -((3 8,48,7К.)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир [(8)-1-{(3 8,48,7Я)-2-пиридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] карбаминовой кислоты;
((38,48,7Я)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3Я,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3 8,48,68)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3Я,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3 8,48,68)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3Я,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3 8,48,68)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(38,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7Я)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,78)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил- 1-[(3Я,4Я,78)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
- 20 005893 {(8)-3-метил-1-[(3В,4В,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир ((В)-2-иодо-1-метилэтил)карбаминовой кислоты;
бензиловый эфир ((В)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;
бензиловый эфир аллил((В)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;
бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (18,4В,7В)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2В,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2В,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2В,5 8,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты;
трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-2-пиридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] карбаминовой кислоты;
((38,48,7В)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;
{(8)-1-[(3 8,48,7В)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил- 1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-1-[(3 8,48,7В)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амид 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил- 1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 3-метилфуро[3,2-Ь]-пиридин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-6-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено-[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5,6-дифторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилфуро[3,2-Ь]]пиридин-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид циклогексанкарбоновой кислоты;
[(38,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид гексилэтаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;
[(38,48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид гексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;
[(38,48,7В)-7-метил-3 -гидрокси-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид гексилбутаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;
(8)-2-(2-цикло(8)-2-(3 -цикло(8)-2-(4-цикло- 21 005893 [(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид (8)-2-(5-циклогексилиентаноиламино)-4-метилиентановой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{1-[(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]циклогексил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3,3-диметил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты;
{(8)-3,3-диметил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-3,3-диметил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;
{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]этил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]этил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;
{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]этил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты;
{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]этил}амид 3-метилфуро[3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты;
[(8)-1-((38,48,7К)-1-метансульфонил-7-метил-3-гидроксиазеиан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] амид (2К,4аК,8аК)-октагидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты;
[(8)-2-циклогексил-1 -((38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-ироиилазеиан-4-илкарбамоил)этил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;
[(8)-2-циклогексил-1 -((38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-ироиилазеиан-4-илкарбамоил)этил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты;
[(8)-2-циклогексил-1 -((38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-ироиилазеиан-4-илкарбамоил)этил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
((38,48,7К)-1-циклогексилметил-7-метил-3-гидроксиазеиан-4-ил)амид 1 -(3 -циклогексилироианоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты;
[1-((38,48,7К)-1 -циклогексилметил-7-метил-3-гидроксиазеиан-4-илкарбамоил)циклогексил] амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
[(8)-3-метил-1 -((3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-ироиилазеиан-4-илкарбамоил)бутил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
бензиловый эфир (2К,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилиентаноиламино)-2-метил-6гидроксиазеиан-1-карбоновой кислоты;
{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-1-(1 -морфолин-4-илметаноил)-3-гидроксиазеиан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;
[(38,48,7К)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3-гидроксиазеиан-4-ил]амид (8)-2-(3-циклогексилироианоиламино)-4-метилиентановой кислоты;
(тетрагидроииран-4-ил)амид (2К,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-2-метил-6-гидроксиазеиан-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир (8)-2-{ [1-((2К,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино}-2-метил-6-гидроксиазеиан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилиентановой кислоты;
метиловый эфир (8)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-3-гидроксиазеиан-1-ил)метаноил] амино }-4-метилиентановой кислоты;
метиловый эфир (8)-4-метил-2-{[1-((2К,58,68)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил) амино] иентаноиламино }-6-гидроксиазеиан-1-ил)метанол]амино }иентановой кислоты;
метиловый эфир (К)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-3-гидроксиазеиан-1 -ил)метаноил] амино }-4-метилиентановой кислоты;
[(3К,4К,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид 2-бифенил-3-ил-4метилиентановой кислоты;
{1-[(48,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил) азеиан-4-илкарбамоил]циклогексил}амид 3-метилфуро-[3,2-Ь]-ииридин-2-карбоновой кислоты и [(48,7К)-7 -метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид 1 -(3 -циклогексилироианоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты.
Обращаясь к схемам 1-8, указанным выше, видно, что данное изобретение относится к сиособу иолучения соединений формулы (I), включающему стадию окисления соответствующего соединения фор
- 22 005893 мулы (II) окислителем, чтобы получить соединение (I) в виде смеси диастереомеров. Предпочтительно окислителем является комплекс триоксида серы и пиридина.
На схеме 4 видно, что данное изобретение также относится к способу получения дейтерированных соединений формулы (I). В частности, в том случае, когда требуется дейтерированный изомер, к синтезу после стадии окисления добавляется дополнительная стадия дейтерирования протонированного изомера дейтерирующим агентом, чтобы получить дейтерированное соединение формулы (I) в виде смеси диастереомеров. Предпочтительно дейтерирующим агентом является СО3ОО:О2О (10:1) в триэтиламине.
Способ, кроме того, включает стадию разделения диастереомеров формулы (I) методами разделения, предпочтительно высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
Соединения формулы (I) полезны в качестве ингибиторов протеаз, в частности, в качестве ингибиторов цистеин- и серин-протеаз, более конкретно, в качестве ингибиторов цистеин-протеаз, еще более конкретно, в качестве ингибиторов цистеин-протеаз суперсемейства папаина, еще более конкретно, в качестве ингибиторов цистеин-протеаз семейства катепсина, наиболее конкретно, в качестве ингибиторов катепсина К. Данное изобретение также относится к пригодным композициям и составам, содержащим указанные соединения.
Данные соединения полезны для лечения заболеваний, в которые вовлечены цистеин-протеазы, включая инфекции Рпеитосузйз саппл, Тгурапозота сги/ί, Тгурапозота Ьтисе1 и СтйЫй1а Ги81си1аГа; а также при шистосомозе, малярии, опухолевом метастазе, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии, амиотрофии; и, в частности, заболеваний, в которые вовлечен катепсин К, наиболее конкретно, заболеваний с избыточной потерей костной и хрящевой ткани, включая остеопороз, заболевания десен, включая гингивит и периодонтит, артрита, более конкретно, остеоартрита и ревматоидного артрита, болезни Пэджета; гиперкальциемии при злокачественном процессе и заболевания, связанного с обменом веществ в костях.
Паразитирующие организмы, которые, как известно, используют цистеин-протеазы в своем жизненном цикле, (и заболевания, вызываемые этими паразитами) включают Тгурапозота сги/ί, Тгурапозота Ьгисе1 [трипаносомоз (африканская сонная болезнь, болезнь Шагаса)], Ье^йташа техюапа, Ье1зЬтата рйапоц ЬетЬташа та.)ог (лейшманиоз), 8сЫзГозота тапзош (шистосомоз), ОпсЬосегса уо1уи1из [онхоцеркоз (речная слепота)] Вгид1а райапдц ЕпГатоеЬа ЫзГо1уйса, 61атй1а 1атЬ1а, гельминты, НаетопсЬиз сопГойиз и Еазсю1а Ьерайса, а также гельминты родов 8р1тотеГта, Тпс1ппе11а, ЫесаГот и Азсапз, и простейшие родов СтурГозропйшт, Еппепа, Тохор1азта и Ыаед1епа. Соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения заболеваний, вызываемых указанными паразитами, которых можно модифицировать терапевтическим способом посредством изменения активности цистеин-протеаз. В частности, данные соединения пригодны для лечения малярии посредством ингибирования фальципаина.
Неопластические клетки метастазов обычно также экспрессируют высокие уровни протеолитических ферментов, которые вызывают деградацию окружающего матрикса, и некоторые опухоли и метастатические новообразования можно эффективно лечить соединениями данного изобретения.
Данное изобретение также относится к способам лечения заболеваний, вызываемых патологическими уровнями протеаз, в частности, цистеин- и серин-протеаз, более конкретно, цистеин-протеаз, еще более конкретно, цистеин-протеаз суперсемейства папаина, еще более конкретно, цистеин-протеаз семейства катепсина, и данные способы включают введение соединения согласно изобретению животному, в частности, млекопитающему, более конкретно, человеку, который в этом нуждается. Данное изобретение, в частности, относится к способам лечения заболеваний, вызываемых патологическими уровнями катепсина К, и указанные способы включают введение животному, в частности, млекопитающему, более конкретно человеку, который в этом нуждается, ингибитора катепсина К, включая соединение данного изобретения. Данное изобретение, в частности, относится к способам лечения заболеваний, в которые вовлечены цистеин-протеазы, включая инфекции Рпеитосузйз саппл, Тгурапозота сги/ί, Тгурапозота Ьгисе1 и СгйЫй1а Гиз1си1аГа; а также шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии, амиотрофии, и особенно заболеваний, в которые вовлечен катепсин К, более конкретно, заболеваний с избыточной потерей костной и хрящевой ткани, включая остеопороз, заболеваний десен, включая гингивит и периодонтит, артрита, более конкретно, остеоартрита и ревматоидного артрита, болезни Пэджета, гиперкальциемии при злокачественном процессе и заболевания, связанного с обменом веществ в костях.
Данный способ обеспечивает лечение заболеваний (в скобках), вызываемых инфекцией Тгурапозота сги/ί, Тгурапозота Ьгисе1 [трипаносомоз (африканская сонная болезнь, болезнь Шагаса)], йеЫипаша техюапа, ЬеГзЬташа рйапоц ЬеГзЬташа та]ог (лейшманиоз), 8сЫзГозота тапзош (шистосомоз), ОпсЬосегса уо1уи1и8 [онхоцеркоз (речная слепота)] Вгид1а раЬапдц ЕпГатоеЬа ЫзГо1уйса, 61атй1а 1атЬ1а, гельминтами, НаетопсЬиз сопГогГиз и Еазсю1а Ьерайса, а также гельминтами родов 8р1тотеГта, ТпсЫпе11а, ЫесаГот и Азсапз, и простейшими родов СтурГозропйшт, Е1тепа, Тохор1азгпа и Ыаед1епа посредством ингибирования цистеин-протеаз суперсемейства папаина при введении пациенту, который в этом нуждается, в частности, животному, более конкретно, млекопитающему, наиболее конкретно, человеку, одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
- 23 005893
Наиболее конкретно данное изобретение относится к способу лечения малярии, вызываемой инфекцией Р1а5глобшт £а1с1рагит, посредством ингибирования фальципаина при введении пациенту, который в этом нуждается, в частности, животному, более конкретно, млекопитающему, наиболее конкретно, человеку, одного или нескольких из перечисленных выше соединений.
Данный способ можно использовать на практике посредством введения перечисленных выше соединений по отдельности или в комбинации друг с другом или с другими терапевтически эффективными соединениями.
Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения остеопороза или ингибирования потери костной ткани, который включает внутреннее введение пациенту эффективного количества соединения формулы I, отдельно или в комбинации с другими ингибиторами резорбции костей, такими как бифосфонаты (т. е. аллендронат), гормон-заместительной терапией, антиэстрогенами или кальцитонином. Кроме того, лечение соединением согласно данному изобретению и анаболическим средством, таким, как морфогенный белок костей, ипрофлавон, можно применять для предотвращения потери костной ткани или увеличения костной массы.
При острой терапии предпочтительно парентеральное введение соединения формулы I. Наиболее эффективной является внутривенная инфузия соединения в 5% декстрозе в воде или нормальном физиологическом растворе, или сходной композиции с подходящими эксципиентами, хотя также применима внутримышечная болюсная инъекция. Парентеральная доза, как правило, будет составлять примерно от 0,01 до 100 мг/кг; предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг, таким образом, чтобы поддержать в плазме концентрацию лекарственного средства на уровне концентрации, эффективной для того, чтобы ингибировать катепсин К. Соединения вводят от одного до четырех раз в день на таком уровне, чтобы достичь общей суточной дозы примерно от 0,4 до 400 мг/кг/сутки. Точное количество соединения согласно изобретению, которое является терапевтически эффективным, и путь, которым лучше всего вводить такое соединение, легко определит специалист в данной области при сравнении уровня лекарственного средства в крови с концентрацией, необходимой для получения терапевтического действия.
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить пациенту перорально, таким образом, чтобы концентрация лекарственного средства была достаточной для того, чтобы ингибировать резорбцию костей, или для того, чтобы достичь какого-либо другого терапевтического эффекта, который здесь описан. Обычно фармацевтическую композицию, содержащую соединение, вводят в оральной дозе, составляющей примерно от 0,1 до 50 мг/кг, в соответствии с состоянием пациента. Предпочтительно оральная доза будет составлять примерно от 0,5 до 20 мг/кг.
Не ожидается никаких недопустимых токсикологических эффектов при введении соединений согласно данному изобретению в соответствии с данным изобретением.
Биологические анализы
Соединения данного изобретения можно тестировать в одном из нескольких биологических анализов, чтобы определить концентрацию соединения, которая необходима для получения заданного фармакологического действия.
Определение протеолитической каталитической активности катепсина К.
Все анализы катепсина К выполняли с использованием рекомбинантного фермента человека. При стандартных условиях анализа для определения кинетических констант использовали флуорогенный пептидный субстрат, обычно СЬ/-Р11с-Агд-АМС. и определяли в 100 мМ Να-ацетате при рН 5,5, содержащем 20 мМ цистеина и 5 мМ ΕΌΤΑ. Исходные растворы субстрата готовили в концентрациях 10 или 20 мМ в ДМСО при конечной концентрации субстрата в анализе 20 мкМ. Все анализируемые пробы содержали 10% ДМСО. В независимых экспериментах обнаружено, что указанный уровень ДМСО не влияет на ферментативную активность или на кинетические константы. Все анализы проводили при температуре окружающей среды. Флуоресценцию продукта (возбуждение при 360 нм; эмиссия при 460 нм) регистрировали с помощью устройства, регистрирующего флуоресценцию на пластинках Рсгссрбус ΒίοБуДспъ СуЮПног II. Кривые образования продукта строили в течение от 20 до 30 мин после образования АМС-продукта.
Исследования ингибирования
Потенциальные ингибиторы оценивали с помощью метода на основе кривых развития реакции. Анализы выполняли в присутствии варьирующих концентраций тестируемого соединения. Реакции инициировали добавлением фермента к забуференным растворам ингибитора и субстрата. Анализ результатов проводили в соответствии с одной из двух методик, в зависимости от вида кривых развития реакции в присутствии ингибиторов. Для тех соединений, для которых кривые развития реакции были линейными, кажущиеся константы ингибирования (К1,арр) рассчитывали согласно уравнению 1 (ВгапФ с1 а1., Βίοсйет151гу, 1989, 28, 140):
V = УтА/[Ка(1 + ЕК^рр) +А] (1) где ν означает скорость реакции и максимальная скорость обозначена Ут, А означает концентрацию субстрата и константа Михаэлиса обозначена Ка, и I означает концентрацию ингибитора.
- 24 005893
Для тех соединений, при которых кривые развития реакции имеют перегиб вниз, характерный для зависимого от времени ингибирования, анализировали результаты отдельных партий, чтобы получить коЬ согласно уравнению 2:
[АМС] = ν..ί + (ν-ν...) |1-ехр(-к..1)|Т.. (2) где [АМС] означает концентрацию продукта, образованного за время ΐ, ν0 означает начальную скорость реакции, и ν,?, означает конечную установившуюся скорость. Затем значения коЬ. анализировали как линейную функцию концентрации ингибитора, чтобы получить кажущуюся константу скорости второго порядка (коЬ8/концентрация ингибитора или коЬ./[1]), описывающую зависимое от времени ингибирование. Подробное обсуждение данной кинетической обработки полно описано (Моткой е1 а1., Λάν. Епхуто1. Ве1а£ Лгеак Мо1. Вю1., 1988, 61, 201).
Анализ резорбции остеокластами человека
Извлекали аликвоты суспензии клеток, полученных из остеокластомы, хранящихся в жидком азоте, быстро нагревали до 37°С и промывали х1 в среде ВРМ1-1640 при центрифугировании (1000 об./мин, 5 мин при 4°С). Среду отсасывали и заменяли мышиным анти-НЬА-ОВ антителом, разведенным 1:3 в среде ВРМ1-1640, и инкубировали в течение 30 мин на льду. Суспензию клеток часто перемешивали.
Клетки промывали х2 холодной ВРМ1-1640 при центрифугировании (1000 об/мин, 5 мин при 4°С) и затем переносили в стерильную центрифужную пробирку объемом 15 мл. Количество мононуклеарных клеток подсчитывали в усовершенствованной камере для подсчета ИеиЬаиег.
Достаточное количество магнитных шариков (5/мононуклеарная клетка), покрытых антителом козы против 1дС мыши, отбирали из исходного флакона и помещали в 5 мл свежей среды (которая отмывала токсичный консервант азид). Среду удаляли посредством иммобилизации шариков на магните и заменяли свежей средой.
Шарики смешивали с клетками и суспензию инкубировали в течение 30 мин на льду. Суспензию часто перемешивали. Клетки, покрытые шариками, иммобилизовали на магните и оставшиеся клетки (фракцию, обогащенную остеокластами) декантировали в стерильную центрифужную пробирку объемом 50 мл. К клеткам, покрытым шариками, добавляли свежую среду, чтобы удалить какие-либо захваченные остеокласты. Указанный процесс промывки повторяли х10. Клетки, покрытые шариками, выбрасывали.
Остеокласты подсчитывали в счетной камере, используя одноразовую пластиковую пастеровскую пипетку с большим отверстием, чтобы заполнить камеру образцом. Клетки осаждали центрифугированием и доводили плотность остеокластов до 1,5х104/мл в среде ЕМЕМ с добавлением 10% фетальной сыворотки теленка и 1,7 г/л бикарбоната натрия. Аликвоты суспензии клеток объемом 3 мл (на обработку) декантировали в центрифужные пробирки объемом 15 мл. Клетки осаждали центрифугированием. В каждую пробирку добавляли 3 мл соответствующего средства для обработки (разведенного до 50 мкМ в среде ЕМЕМ). Также включали контроли соответствующих наполнителей, позитивный контроль (87МЕМ1, разведенный до 100 мкг/мл) и контроль изотипа (1дС2а. разведенный до 100 мкг/мл). Пробирки инкубировали при 37°С в течение 30 мин.
Аликвоты клеток объемом 0,5 мл высевали на стерильные дентиновые пластинки в 48-луночные планшеты и инкубировали при 37°С в течение 2 ч. Каждую обработку проверяли четырехкратно. Пластинки промывали шестью сменами теплого РВ8 (10 мл/лунка в 6-луночном планшете) затем помещали в свежее средство обработки или контроль и инкубировали при 37°С в течение 48 ч. Затем пластинки промывали в фосфатно-солевом буфере и фиксировали в 2% глутаральдегиде (в 0,2М какодилате натрия) в течение 5 мин, после чего промывали в воде и инкубировали в буфере в течение 5 мин при 37°С. Затем пластинки промывали холодной водой и инкубировали в холодном ацетатном буфере/красителе для быстрого окрашивания «красный гранат» в течение 5 мин при 4°С. Избыток буфера отсасывали и пластинки сушили на воздухе после промывки в воде.
ТВАР-позитивные остеокласты подсчитывали с помощью широкопольной микроскопии, и затем снимали с поверхности дентина ультразвуковой обработкой. Объемы углублений определяли с использованием конфокального микроскопа И1коп/Еакег1ес 1ЬМ21№.
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали либо при 250, либо при 400 МГ ц, используя, соответственно, спектрометр Вгикег АМ 250 или Вгикег АС 400. СИС13 означает дейтерохлороформ, ИМ8О-б6 означает гексадейтерированный диметилсульфоксид и С030О означает тетрадейтерированный метанол. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ά) вниз по полю от внутреннего стандарта тетраметилсилана. Сокращения для данных ЯМР означают следующее: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, каж.=кажущийся, уш.=уширенный. 1 указывает константу взаимодействия ЯМР, измеренную в герцах. Непрерывные спектры волн инфракрасного излучения (ИК) регистрировали на инфракрасном спектрометре Регкш Е1тег 683, и инфракрасные (ИК) спектры с преобразованиями Фурье (ЕТ1В) записывали на инфракрасном спектрометре №со1е1 1трас1 400 Ό. ИК-спектры и ЕТ1В-спектры записывали в режиме пропускания, и положения полос выражают в обратных волновых числах (см-1). Масс-спектры получали либо на приборах УС 70 ЕЕ, РЕ 8ух АР1 III, либо на УС ΖΑΒ НЕ, используя способы ионизации быстрой атомной бомбардировкой (ЕАВ) или электрораспылением (Е8). Элементный анализ осуществляли, используя анали
- 25 005893 затор элементов Регкт-Е1тег 240С. Точки плавления определяли на аппаратуре для измерения точек плавления ТНотаз-Нооуег и не корректировали. Все температуры выражены в градусах по Цельсию.
Для тонкослойной хроматографии использовали пластинки с тонким слоем АпаНесН 8Шса Се1 СЕ и Е. Мегск 8Шса Се1 60 Е-254. Как флэш-хроматографию, так и хроматографию под действием силы тяжести проводили на силикагеле Е. Мегск К1езе1де1 60 (230-400 меш).
Там, где это указано, определенные реагенты приобретали у А1бпсН СНет1са1 Со., Мй^аикее, \У1зсопз1п, СНет1са1 Цупаткз Согр., 8ои1Н Р1а1пйе1б, №\ν 1егзеу, и Абуапсеб СНет1есН, ЬошзуШе, КеШиску.
Примеры
В нижеследующих примерах синтеза температура дана в градусах по Цельсию (°С). Если не оговорено особо, все исходные вещества получали из коммерческих источников. Предполагается, что без дополнительных уточнений специалист в данной области, используя предшествующее описание, сможет использовать данное изобретение в его наибольшей степени. Указанные примеры даны для иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем. Указание формулы изобретения дано для того, чтобы сохранить права авторов изобретения.
Пример 1. {(8)-3-Метил-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты
и {(8)-3-метил-1-[(4К,6К)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты
a. Аллил(2-метилпент-4-енил)амин.
К раствору этилового эфира 2-метилпент-4-еновой кислоты (7,1 г, 50 ммоль) по каплям добавляли раствор ШВАЬ (1,0М в гексане, 75 мл) при -78°С в течение 1,0 ч. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение следующего часа. Реакцию гасили насыщенным ΝΗ4Ο (10 мл) и 4% НС1, затем экстрагировали Е1ОАс (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали на роторном испарителе и сырой продукт реакции использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. 2-Метил-4-пентеналь (3,3 г, 33,7 ммоль) растворяли в СН2С12 (100 мл). К полученному раствору добавляли аллиламин (2,9 г, 50,5 ммоль). Использовали молекулярные сита (5 г), чтобы абсорбировать воду, образуемую во время реакции. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и сырой продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Аллил(2-метилпент-4енилиден)амин (3,2 г, 23,4 ммоль) разбавляли 50 мл МеОН. К раствору добавляли NаВΗ4 (1,0 г, 26,3 ммоль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между ЕЮАс/20% водн. №1ОН. Органический слой сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, получая аллил(2-метилпент-4енил)амин (1,5 г, выход 48%): !Н-ЯМР (400 Гц, СЦС13): 6=5,93-5,68 (м, 2Н), 5,18-4,92 (м, 4Н), 3,21 (д, 2Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 1,97-1,65 (м, 2Н), 0,92 (д, 3Н).
b. Аллил(2-метилпент-4-енил)амид пиридин-2-сульфоновой кислоты.
Аллил(2-метилпент-4-енил)амин (1,0 г, 7,2 ммоль) и NΜΜ (1,7 г, 17,2 ммоль) смешивали в 30 мл СН2С12. К раствору во время его охлаждения на водяной бане со льдом медленно добавляли 2пиридинсульфонилхлорид (1,53 г, 8,6 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь промывали 10% NаНСО3 и насыщенным раствором соли, затем очищали хроматографией на колонке, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,2 г, выход 60%): МС (М+Н+) 281,2; 'Н-ЯМР (400 Гц, СЦС13): 6=8,70 (д, 1Н), 8,0-7,75 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 5,80-5,60 (м, 2Н), 5,15-4,92 (м, 4Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,20-3,06 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 0,89 (д, 3Н).
c. 3-Метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)-2,3,4,7 -тетрагидро-1Н-азепин.
- 26 005893
Аллил(2-метилпент-4-енил)амид пиридин-2-сульфоновой кислоты (1,2 г, 4,3 ммоль) разбавляли СН2С12 (100 мл). После тщательного дегазирования в Аг, добавляли катализатор Граббса (0,35 г, 0,43 ммоль) при защите Аг. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Продукт очищали хроматографией на колонке (5%-20% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,9 г, выход 83%): МС (М+Н+): 253,2; Ή-ЯМР (400 Гц, СОС13): 6=8,70 (д, 1Н) , 8,0-7,75 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 5,79-5,60 (м, 2Н), 4,00 (д, 2Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 2,30-2,05 (м, 3Н); 0,96 (д, 3Н).
б. 5-Метил-3-(пиридин-2-сульфонил)-8-окса-3-азабицикло [5.1.0]октан.
К раствору 3-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепина (1,3 г, 5,16 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли №1НС.’О3, (1,3 г, 15,5 ммоль), а затем порциями тСРВА (2,67 г, 15,5 ммоль). Перемешивали при КТ в течение 4 ч перед промыванием 15% ΝαΟΗ, насыщенным К2СО3 и насыщенным раствором соли. Сушили над Να23Ο4. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и два изомера разделяли хроматографией на колонке (30%-40% ЕЮАс/гексан). Продукт первого элюирования (транс-изомер, 230 мг) использовали на следующих стадиях, продукт второго элюирования (цисизомер, 200 мг) хранили: МС (М+Н+): 269,0; Ή-ЯМР (400 Гц, СОС13): б=8,70 (д, 1Н), 8,0-7,75 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,34-2,00 (м, 6Н) 1,40 (м, 1Н), 0,88 (д, 3Н).
е. 4-Азидо-5-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол.
5-Метил-3-(пиридин-2-сульфонил)-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан(230 мг, 0,86 ммоль) растворяли в смеси 8 мл МеОН и 2 мл Н2О. К раствору добавляли ΝαΝ (170 мг, 2,6 ммоль) и ΝΗ4Ο (140 мг, 2,6 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После удаления МеОН остаток разбавляли ЕЮАс и промывали 10% NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Очистка хроматографией на колонке давала указанное в заголовке соединение (170 мг, выход 64%). МС (М+Н+) 312,2; Ή-ЯМР (400 Гц, СОС13): б=8,69 (д, 1Н), 8,04-7,94 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 4,00-2,95 (м, 7Н), 2,20 (м, 1Н) , 1,90-1,74 (м, 2Н), 0,98 (д, 3Н).
£. 4-Амино-6-метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол.
4-Азидо-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол (0,33 г, 1,06 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и Н2О (0,2 мл). К полученному раствору добавляли РРй3 (0,42 г, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. ТСХ показала, что исходного материала не осталось. ТГФ выпаривали, подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 х 100 мл). Полученное в результате густое масло растворяли в МеОН, обрабатывали НС1 в эфире, чтобы довести рН до кислого значения. Добавляли еще эфир и раствор становился мутным, давая указанное в заголовке соединение в виде белого осадка (0,21 г, выход 71%). МС (М+Н+) 286,0; Ή-ЯМР (400 Гц, СО3ОО): б (м.д.): 8,72 (д, 1Н) , 8,14-7,99 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н) , 3,85-3,69 (м, 2Н) , 3,38-3,22 (м, 3Н), 3,10-3,04 (м, 2Н), 2,04 (м, 1Н) , 1,82-1,66 (м, 2Н), 1,02 (д, 3Н).
д. трет-Бутиловый эфир {(3)-1-[3-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}карбаминовой кислоты.
НС1-соль 4-амино-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ола (0,21 г, 0,59 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА. К полученному раствору добавляли Вос-Ьеи-ОН (0,22 г, 0,88 ммоль) и НВТИ (0,34 г, 0,90 ммоль) и затем ΝΜΜ (0,24 г, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. ДМФА удаляли в условиях высокого вакуума. Остаток разбавляли ЕЮАс и промывали Н2О, 10% NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Очистка хроматографией на колонке давала указанное в заголовке соединение (0,2 г, выход 68%). МС (М+Н+): 499,1; Ή-ЯМР (400 Гц, СОС13): 8,75 (д, 1Н), 8,07-7,75 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,15-2,90 (м, 10Н), 2,10-1,48 (м, 14Н), 1,00 (м, 9Н).
й. {(3)-1-[3-Гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты.
К трет-бутиловому эфиру {(3)-1-[3-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил} карбаминовой кислоты (0,13 г, 0,28 ммоль) добавляли НС1/диоксан (4М, 2,8 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего растворители и избыточное количество НС1 удаляли на роторном испарителе. Полученное в результате белое твердое вещество растворяли в 5 мл ДМФА. К раствору добавляли 5-метоксибензофуран-2-карбоновую кислоту (63,4 мг, 0,33 ммоль), НВТи (125 г, 0,33 ммоль) и ΝΜΜ (0,14 г, 1,34 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем ДМФА удаляли и остаток вновь растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали 10% NаНСО3 (50 мл х 2) и насыщенным раствором соли (50 мл) . Объединенные органические слои концентрировали на роторном испарителе. Очистка хроматографией на колонке давала указанное в заголовке соединение (110 мг с выходом 69 %, 2 стадии): МС (М+Н+): 573,4; Ή-ЯМР (400 Гц, СОС13): 6=8,74-8,66 (дд, 1Н), 7,96-6,97 (м, 9Н), 4,72 (м, 1Н), 4,18-3,21 (м, 7Н), 2,81 (м, 1Н), 2,04-1,74 (м, 6Н), 1,25 (м, 2Н), 0,99-0,87 (м, 9Н).
1. {(3)-3-Метил-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты и {(3)-3-метил-1-[(4К,6К)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору {(3)-1-[3 -гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амида 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,19 ммоль) в 5 мл СН2С1 при КТ добавляли реагент Десс-Мартина (122 мг, 0,29 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч, после чего
- 27 005893 добавляли 50 мл СН2С12 и затем промывали 10% ЫаНСО3 и насыщенным раствором соли. Очистка хроматографией на колонке (50% этилацетат в гексане) давала указанное в заголовке соединение (90 мг, выход 82%). Ή-ЯМР (400 Гц, СЭС13): б (м.д.): 8,69 (д, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,39-7,24 (м, 3Н), 7,02 (м, 4Н), 5,26 (м, 1Н), 4,69 (м, 2Н), 3,84 (м, 4Н), 3,00 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,73 (м, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 1,18 (д, 3Н), 0,97 (д, 6Н). Диастереомеры разделяли посредством ВЭЖХ. Диастереомер 1: МС (М+Н+): 571,2; Диастереомер 2: МС (М+Н+): 571,2.
Пример 2. {(8)-1-[(48,68)-6-Метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
{(8)-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3-оксо-1-{пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Следуя методике примера 1 (а-ί), за исключением замены «5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты» «бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислотой», получали указанное в заголовке соединение: МС (М+Н+); Ή-ЯМР (400 Гц, СЭС13): б (м.д.): 8,69 (д, 1Н), 7,97-7,78 (м, 5Н), 7,41-7,39 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,25 (м, 1Н), 4,71-4,60 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н) , 3,80 (м, 1Н), 2,98 (д, 1Н), 2,05 (м, 2Н) , 1,75-1,55 (м, 4Н), 1,18 (д, 3Н), 0,97 (д, 6Н).
Диастереомеры разделяли посредством ВЭЖХ. Диастереомер 1: МС (М+Н+): 557,2. Диастереомер 2: МС (М+Н+): 557,2.
Пример 3. {(8)-1-[(48,68)-6-Метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]-3метилбутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
и {(8)-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя методике примера 1 (а-ί), за исключением замены «5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты» «3-метилбензофуран-2-карбоновой кислотой», получали указанное в заголовке соединение: МС (М+Н+): 555,2; Ή-ЯМР (400 Гц, СЭС13): б (м.д.): 8,68 (д, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,59-7,27 (м, 5Н), 7,03-6,96 (дд, 2Н), 5,26 (м, 1Н), 4,70-4,61 (м, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 1,76-1,58 (м, 5Н), 1,19 (д, 3Н), 0,97 (д, 6Н).
Диастереомеры разделяли посредством ВЭЖХ. Диастереомер 1: МС (М+Н+): 555,2; Диастереомер 2: МС (М+Н+): 555,4.
- 28 005893
Пример 4. {(8)-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]-3метилбутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
и {(8)-1-[(4В,6В)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Следуя методике примера 1 (а-ί), за исключением замены «5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты» «тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислотой», получали указанное в заголовке соединение: МС (М+Н+): 563,2; Ή-ЯМР (400 Гц, СОС13): б (м.д.): 8,69 (д, 1Н), 7,97-7,78 (м, 5Н), 7,41-7,38 (м, 3Н), 6,95 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,26 (м, 1Н), 4,69-4,60 (м, 2Н), 3,85 (д, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н) , 2,04 (м, 2Н), 1,751,55 (м, 4Н), 1,18 (д, 3Н), 0,97 (д, 6Н).
Диастереомеры разделяли посредством ВЭЖХ. Диастереомер 1: МС (М+Н+): 563,2; Диастереомер 2: МС (М+Н+): 563,2.
Пример 5. {(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
и {(8)-3-метил-1-[(4В,7 8)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты
a. Аллил(1-метилпент-4-енилиден)амин, аллил(1-метилпент-4-енил)амин.
Гекс-5-ен-2-он (9,8 г, 11,6 мл, 100 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору аллиламина (8,55 ммоль, 11,25 мл, 150 ммоль), молекулярных сит с размером пор 4 ангстрема (52 г) и паратолуолсульфоновой кислоты (10 мг) в СН2С12 (200 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (13 г, 95%). Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=137,9.
b. Рацемат аллил(1-метилпент-4-енил)амина.
Борогидрид натрия (2,7 г, 71 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору аллил-(1метилпент-4-енилиден)амина (6,5 г, 47 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до КТ. Примерно 90 мл МеОН удаляли из реакционной смеси выпариванием на роторном испарителе, затем реакционную смесь разбавляли эфиром (200 мл), затем экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе, получая бледно-желтую жидкость, которую использовали в следующей реакции без дополнительной очистки (5,2 г, 80%).
c. Рацемат бензилового эфира аллил(1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты.
- 29 005893
Карбобензилоксихлорид (9,56 г, 8 мл) ио каилям добавляли к иеремешиваемому раствору аллил(1метилиент-4-енил)амина (7 г, 50 ммоль), триэтиламина (5,5 г, 8,0 мл, 57,5 ммоль) в СН2С12 (100 мл) ири 0°С. Реакционную смесь нагревали до КТ, затем иеремешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 (100 мл), затем экстрагировали водой, затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме выиариванием на роторном исиарителе, затем хроматографировали (силикагель, 4% ЕЮАс/ гексаны), иолучая указанное в заголовке соединение (8,9 г, выход 65%): жидкостная хроматография/электрорасиылительная масссиектрометрия: М+Н+=274,2.
б. Рацемат бензилового эфира 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазеиин-1-карбоновой кислоты.
Бензиловый эфир аллил(1-метилиент-4-енил)карбаминовой кислоты (1,036 г, 3,8 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь барботировали иотоком газообразного аргона в течение 10 мин. Затем добавляли дихлорид бис(трициклогексилфосфин)бензилидинрутения (IV) (81гет Сйет1са18, катализатор Граббса, 22 мг, 0,027 ммоль) и реакционную смесь кииятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Доиолнительно добавляли дихлорид бис(трициклогексилфосфин) бензилидинрутения (IV) (11 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь кииятили с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ в атмосфере аргона в течение ночи, затем концентрировали в вакууме на роторном исиарителе, затем иодвергали хроматографии (силикагель, 5% ЕЮАс/гексаны), иолучая указанное в заголовке соединение (0,83 г, 89%): Ή-ЯМР: 7,35-7,20 (м, 5Н), 5,65 (1Н, м), 5,13 (2Н, АВ), 4,45-4,05 (м, 2Н) 3,56 (1Н, д), 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,60 (м, 2Н), 1,12 (3Н, д).
Жидкостная хроматография/электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=246,2.
е. Рацемат бензилового эфира (18,4К,7К)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты.
Мета-хлориербензойную кислоту (1,05 г, 57-86% чистоты) добавляли к раствору бензилового эфира 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазеиин-1-карбоновой кислоты (0,83 г, 3,34 ммоль) в СН2С12 ири 0°С. Реакционную смесь иеремешивали в течение иолучаса, затем нагревали до КТ. Добавляли доиолнительное количество мета-хлориербензойной кислоты (0,3 г, 57-86% чистоты) и реакционную смесь иеремешивали 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном исиарителе, затем добавляли 80 мл смеси 9:1 гексаны/ЕЮАс, и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме на роторном исиарителе, затем иодвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны), иолучая рацемат бензилового эфира (18,4К,78)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты (0,44 г, 50%) и указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 17%): !Н-ЯМР: 7,42-7,22 (м, 5Н), 5,13 (2Н, с), 4,50-4,15 (м, 2Н), 3,27 (1Н, д), 3,12-2,95 (1Н, м), 2,15-1,70 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,12 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=262,0.
£. Рацемат бензилового эфира (2К,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты.
Азид натрия (0,56 г, 8,62 ммоль) добавляли к раствору рацемата бензилового эфира (18,4К,7К)-4метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты (0,75 г, 2,87 ммоль) и хлорида аммония (0,46 г, 8,62 ммоль) в МеОН (5 мл) и Н2О (0,5 мл), затем кииятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном исиарителе, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (10 мл). Затем органический слой экстрагировали водой, насыщенным раствором соли, сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном исиарителе и иодвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны) , иолучая указанное в заголовке соединение:(0,7г, 80%): 7,39-7,30 (м, 5Н), 5,15 (2Н, с), 4,10-3,67 (м, 2Н), 3,10 (1Н, д) , 1,85-1,53 (м, 4Н) , 1,09 (3Н, д). +
Жидкостная хроматография/электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=305,2.
д. Рацемат бензилового эфира (2К,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты.
Трифенилфосфин (1,94 г, 7,4 ммоль) добавляли к раствору рацемата бензилового эфира (2К,58,68)5-азидо-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4 93 ммоль) в ТГФ (185 мл) и Н2О (0,7 мл), затем нагревали до 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл х 2) и дважды иодвергали азеотроиной иерегонке в вакууме на роторном исиарителе. Полученное в результате масло растворяли в МеОН и НС1 в Е12О, иосле фильтрования собирали иолученную в результате соль и исиользовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (1,4 г, 90%).
Б. Бензиловый эфир (2К,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилиентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты и бензиловый эфир (28,5К,6К)-5-((8)-2-третбутоксикарбониламино-4-метилиентаноиламино)-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты.
1-(3-Диметиламиноироиил)-3-этилкарбодиимид (0,33 г, 1,7 3 ммоль) добавляли к раствору гидрата Вос-лейцина (0,43 г, 1,7 ммоль), диизоироиилэтиламина (0,22 г, 0,3 мл, 1,7 ммоль), гидроксибензтриазола (0,25 г, 1,85 ммоль) и рацемата бензилового эфира (2К,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазеиан-1карбоновой кислоты (0,5 г, 1,6 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь иеремешивали в течение ночи ири КТ, затем разбавляли Е1ОАс (100 мл), иромывали Н2О (3 х 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном исиарителе и
- 30 005893 иодвергали хроматографии (силикагель, 50% ЕЮАс/гексаны), иолучая указанное в заголовке соединение (0,78 г, 100%): ’Н-ЯМР: 7,40-7,29 (м, 5Н), 6,75 (1Н, уш.д), 5,12 (2Н, АВ), 5,0 (1Н, уш.с), 4,15-3,72 (м, 2Н), 3,06 (1Н, д), 1,60-1,30 (м, 2Н), 1,60-1,30 (м, 5Н), 1,12 (3Н, д), 0,97-0,87 (6Н, дд).
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=492,0.
1. трет-Бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир [(8)-1-((3В,4В,78)-3-гидрокси-7-метилазеиан-4илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир (2К..58.68)-5-((8)-2 -трет-бутоксикарбониламино-4-метилиентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты и бензиловый эфир (28,5В,6В)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилиентаноиламино)-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты (0,77 г, 1,57 ммоль) растворяли в ЕЮАс (27,5 мл), МеОН (5,5 мл). Затем добавляли 10% Рй/С (0,39 г) и реакционную смесь иеремешивали в течение ночи в баллоне, заиолненном газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме на роторном исиарителе и исиользовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,56 г). Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=358,11.
ф трет-Бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-1-бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир [(8)-1-((3В,4В,78)- 1-бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
2-Пиридинсульфонилхлорид (0,6 г, 3,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(8)-1((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты и третбутилового эфира [(8)-1 -((3В,4В,78)-3 -гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил]карбаминовой кислоты (1,0 г, 2,8 ммоль), Ν-метилморфолина (0,45 мл, 4,1 ммоль) в СН2С12 (35 мл) и иеремешивали ири КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), иромывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном исиарителе и иодвергали хроматографии (силикагель, 2,5% МеОН/СН2С12), иолучая указанное в заголовке соединение (0,9 г, 64%): '11 ЯМР: 8,68 (м, 1Н), 8,05 (1Н, д), 7,92 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 6,66 (1Н, уш.д), 4,95-4,88 (дд), 4,20-3,87 (м, 3Н), 3,65 (1Н, уш.с), 3,40 (1Н, д), 1,94-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 6Н), 1,14 (3Н, дд), 0,94 (6Н, дд);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=4 99,0.
k. ((38,48,7В)-1-(2-Пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилиентановой кислоты и ((3В,4В,78)- 1-(2-ииридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-ил)амид (8)-2амино-4-метилиентановой кислоты.
НС1 в диоксане (4,0М, 15 мл) добавляли к иеремешиваемому раствору трет-бутилового эфира [(8)1-((38,48,7В)-1-бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты и трет-бутилового эфира [(8)-1-((3В,4В,78)-1-бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (0,9 г, 1,8 ммоль) в МеОН (15 мл). Реакционную смесь иеремешивали в течение 2 ч ири КТ, затем концентрировали в вакууме на роторном исиарителе и исиользовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,85 г).
l. {(8)-1 -[(3 8,48,7В)-3-гидрокси-7-метил-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты и {(8)-1-[(3В,4В,78)-3-гидрокси-7-метил-1-(ииридин-2сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
1-(3-Диметиламиноироиил)-3-этилкарбодиимид (0,35 г, 1,85 ммоль) добавляли к раствору 2бензофуранкарбоновой кислоты (0,3 г, 1,85 ммоль), ((38,48,7В)-1-(2-ииридин)сульфонил-3-гидрокси-7метилазеиан-4-ил)амида (8)-2-амино-4-метилиентановой кислоты и ((3 И,4В78)-1 -(2-ииридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-ил)амида (8)-2-амино-4-метилиентановой кислоты (0,85 г, 1,8 ммоль), диизоироиилэтиламина (0,48 г, 0,65 мл, 3,7 ммоль), гидроксибензтриазола (0,25 г, 1,85 ммоль) в ДМФА (10 мл) и иеремешивали ири КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до КТ и иеремешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), иромывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном исиарителе и иодвергали хроматографии (силикагель, 2,5% МеОН/СН2С12), иолучая указанное в заголовке соединение (0,8 г, 82%): '11 ЯМР: 8,65 (м, 1Н) , 8,05 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,50-7,35 (м, 3Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,92 (1Н, уш.д), 6,80 (уш.д, 1Н), 4,65-4,48 (м, 1Н), 4,20-3,87 (м, 3Н), 3,65 (1Н, уш.д), 3,40 (1Н, дд), 1,94-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 6Н), 1,14 (3Н, дд), 0,94 (6Н, м);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=542,98.
т. {(8)-3 -метил- 1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты и {(8)-3-метил-1-[(4В,78)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
Периодинан Десс-Мартина (1,0 г, 2,36 ммоль) добавляли к раствору {(8)-1-[(38,48,7В)-3-гидрокси7-метил-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амида бензофуран-2-карбоновой кислоты и {(8)-1 -[(3В,4В,78)-3 -гидрокси-7-метил-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]-3 метилбутил} амида бензофуран-2-карбоновой кислоты (0,8 г, 1,48 ммоль) в СН2С12 (20 мл) и иеремешивали ири КТ в течение 45 мин. Раствор иромывали 10% NаНСОз и насыщенным раствором соли. Очистка
- 31 005893 хроматографией на колонке (60% этилацетат/гексаны) давала указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров (0,75 г, 94%); Диастереомеры разделяли посредством ВЭЖХ. Диастереомер 1:1Н ЯМР: 8,72 (м, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,92 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,781,50 (м, 5Н), 1,22 (дд, 3Н), 0,98 (м, 6Н). Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=541,2; Диастереомер 2: '11 ЯМР: 8,68 (м, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,92 (дд, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 5,12 (м, 1Н), 4,75-4,68 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 1,88-1,50 (м, 5Н), 0,98 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=541,2.
Пример 6. Получение отдельного диастереомера: {(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида бензофуран-2-карбоновой кислоты.
a. Бензиловый эфир ((В)-2-иод-1-метилэтил) карбаминовой кислоты.
Трифенилфосфин (24 г, 91,8 ммоль) добавляли к раствору имидазола (12,5 г, 184 ммоль) в СН2С12 (231 мл), затем охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли йод (23,3 г, 91,8 ммоль). Реакционная смесь становилась желтого цвета, затем бледно-коричневого. Через 5 мин добавляли бензиловый эфир ((В)-2гидрокси-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (9,59 г, 45,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до КТ, затем перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли Н2О (7 мл) и реакционную смесь распределяли между СН2С12 (300 мл) и Н2О (600 мл). Водный слой снова экстрагировали СН2С12 (200 мл). Объединенный органический слой затем промывали раствором 1:9 водн. насыщенный ΝΑ282Ο3:Η2Ο (140 мл), затем насыщенным раствором соли (400 мл). Объединенные органические слои сушили Мд§О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем фильтровали через пробку силикагеля, промывая 15% ЕЮАс/гексаны (1,5 л). Раствор концентрировали в вакууме, затем твердое вещество промывали гексаном и полученное в результате белое твердое вещество использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (11 г, 75%).
b. Бензиловый эфир ((В)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты.
Бромид медиЦ)-диметилсульфид (1,93 г, 9,4 ммоль) растворяли в дистиллированном ТГФ (24 мл), затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор хлорида аллилмагния (9,4 мл, 2М в ТГФ, А1бпсй), затем раствор перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли бензиловый эфир ((В)-2йод-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 4,7 ммоль) в дистиллированном ТГФ (3 мл), затем реакционную смесь нагревали до -40°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водн. насыщ. ΝΗ.·|ί.Ί (4 мл) при -40°С, нагревали до КТ, и серая реакционная смесь становилась небесноголубого цвета. ТГФ удаляли в вакууме. Затем добавляли Εΐ2Ο и реакционную смесь фильтровали для того, чтобы удалить осажденные твердые вещества. Твердые вещества дополнительно промывали Εΐ2Ο. Объединенные органические слои экстрагировали 10% ΝΗ4ΟΗ (3х), затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд§О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем фильтровали через пробку силикагеля, промывая 20% ЕЮАс/гексаны (100 мл). Раствор концентрировали в вакууме, затем полученное в результате бесцветное масло использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,8 г, 73%).
c. Бензиловый эфир аллил((В)-1-метилпент-4-енил) карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир ((В)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты (790 мг, 3,39 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 271 мг, 6,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли аллилбромид (1,23 г; 0,88 мл; 10,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Добавляли Н2О (10 мл), затем по каплям добавляли 2Ν НС1, доводя рН до 1. Реакционную смесь экстрагировали Εΐ2Ο (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водн. 2Ν НС1, затем водн. NаНСОз, затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд§О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем подвергали хроматографии на силикагеле (5% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (883 мг, 95%).
б. Бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты.
Бензиловый эфир аллил(1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты (0,872 г, 3,19 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь барботировали потоком газообразного аргона в течение 10 мин. Затем добавляли дихлорид бис-(трициклогексилфосфин)бензилидинрутения (IV) (8йет ί,Ίιοιηίса1з, катализатор Граббса, 19 мг, 0,0227 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 час. Дополнительно добавляли дихлорид бис-(трициклогексилфосфин)бензилидинрутения (IV) (мг, 0,0108 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ в атмосфере аргона в течение ночи, затем концентрировали в ва
- 32 005893 кууме на роторном испарителе, затем подвергали хроматографии (силикагель, 5% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,72 г, 92%): 'Н-ЯМР: 7,35-7,20 (м, 5Н), 5,65 (1Н, м), 5,13 (2Н, АВ), 4,45-4,05 (м, 2Н), 3,56 (1Н, д), 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,60 (м, 2Н), 1,12 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=246,2.
е. Бензиловый эфир (18,4Я,7Я)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты.
Мета-хлорпербензойную кислоту (1,10 г, 57-86% чистоты) добавляли к раствору бензилового эфира 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты (0,72 г, 2,94 ммоль) в СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса, затем нагревали до КТ. Добавляли дополнительное количество мета-хлорпербензойной кислоты (0,660 г, 57-86% чистоты) и реакционную смесь перемешивали 2 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем добавляли 80 мл смеси 9:1 гексаны/ЕЮАс и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем подвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны), получая бензиловый эфир (18,4Я,78)-4-метил-8-окса-3-азабицикло-[5.1.0]-октан-3-карбоновой кислоты (0,450 г, 75%) и указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 25%): 'Н ЯМР: 7,42-7,22 (м, 5Н), 5,13 (2Н, с), 4,50-4,15 (м, 2Н), 3,27 (1Н, д) , 3,12-2,95 (1Н, м), 2,15-1,70 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н) , 1,12 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=262,0.
Е Бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
Азид натрия (0,139 г, 2,14 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (18,4Я,7Я)-4-метил-8окса-3-азабицикло [5.1.0] октан-3-карбоновой кислоты (0,186 г, 0,71 ммоль) и хлорида аммония (0,114 г,
2,14 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и Н2О (0,15 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Затем органический слой экстрагировали водой, насыщенным раствором соли, сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,192 г, выход 89%): 7,39-7,30 (м, 5Н), 5,15 (2Н, с), 4,10-3,67 (м, 2Н), 3,10 (1Н, д) , 1,85-1,53 (м, 4Н), 1,09 (3Н, д); +
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=305,2.
д. Бензиловый эфир (2Я, 58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
Трифенилфосфин (0,25 г, 0,952 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (2Я,58,68)-5-азидо6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,193 г, 0,635 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (0,04 мл), затем нагревали до 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл х 2) и дважды подвергали азеотропной перегонке в вакууме на роторном испарителе. Полученное в результате масло растворяли в МеОН и НС1 в ЕьО и после фильтрования собирали полученную в результате соль и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,27 г, 90%).
k. Бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
1- (3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,164 г, 0,22 ммоль) добавляли к раствору гидрата Вос-лейцина (0,190 г, 0,76 ммоль), диизопропилэтиламина (0,164 г, 0,22 мл, 1,27 ммоль), гидроксибензтриазола (0,114 г, 0,83 ммоль), и рацемата бензилового эфира (2Я,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,57 ммоль) в ДМФА (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О (3 х 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 50% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,218 г, 72%): Ή-ЯМР: 7,40-7,29 (м, 5Н), 6,75 (1Н, уш.д), 5,12 (2Н, АВ), 5,0 (1Н, уш.с), 4,15-3,72 (м, 2Н), 3,06 (1Н, д), 1,60-1,30 (м, 2Н), 1,60-1,30 (м, 5Н), 1,12 (3Н, д) , 0,97-0,87 (6Н, дд);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=4 92,0.
l. Трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7Я)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,169 г, 0,344 ммоль) растворяли в ЕЮАс (3 мл), МеОН (1 мл). Затем добавляли 10% Рб/С (0,183 г, 0,172 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в баллоне, заполненном газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,126 г): Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=358,11.
у трет-Бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7Я)-2-перидинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
2- Пиридинсульфонилхлорид (0,71 г, 0,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(8)-1((38,48,7Я)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (0,126 г, 0,344 ммоль), бикарбоната натрия (0,87 г, 1,03 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и Н2О (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 3% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соеди
- 33 005893 нение (0,180 г, 70%): ' Н ЯМК: 8,68 (м, 1Н), 8,05 (1Н, д), 7,92 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 6,66 (1Н, уш.д), 4,954,88 (дд) , 4,20-3,87 (м, 3Н), 3,65 (1Н, уш.с), 3,40 (1Н, д), 1,94-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 6Н), 1,14 (3Н, дд), 0,94 (6Н, дд);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=499, 0.
k. ((38,48,7К)-1-(2-Пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4метилпентановой кислоты.
НС1 в диоксане (4,0 М, 15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [(8)1-((38,48,7К)-2-пиридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (0,090 г, 0,18 ммоль) в МеОН (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,072 г).
l. {(8)-1 -[(3 8,48,7К)-3 -гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,046 г, 0,36 ммоль) добавляли к раствору 2бензофуранкарбоновой кислоты (0,032 г, 0,198 ммоль), ((38,48,7К)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси7-метилазепан-4-ил)амида (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты (0,072 г, 0,18 ммоль), диизопропилэтиламина (0,046 г, 0,06 мл, 0,36 ммоль), гидроксибензтриазола (0,029 г, 0,36 ммоль) в ДМФА (2 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 2,5% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение (0,092 г, 94%): Ή-ЯМР: 8,65 (м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,87 (дд, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,50-7,35 (м, 3Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,92 (1Н, уш.д), 6,80 (уш.д, 1Н), 4,65-4,48 (м, 1Н), 4,20-3,87 (м, 3Н), 3,65 (1Н, уш.д), 3,40 (1Н, дд), 1,94-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 6Н), 1,14 (3Н, дд), 0,94 (6Н, м);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=542,98.
т. {(8)-3 -метил- 1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
Периодинан Десс-Мартина (0,077 г, 0,182 ммоль) добавляли к раствору {(8)-1-[(38, 48, 7К)-3гидрокси-7-метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амида бензофуран-2карбоновой кислоты (0,058 г, 0,107 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Раствор промывали 10% водн.
№282О3, затем водн. насыщ. NаΗСΟз, затем насыщенным раствором соли. Очистка хроматографией на колонке (этилацетат от 50% до 80%/гексаны) давала указанное в заголовке соединение (0,056 г, 97%): !Н-ЯМР: 8,72 (м, 1Н) , 8,0 (д, 1Н), 8,92 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н) , 7,42 (дд, 2Н), 7,28 (д, 1Н) , 7,10 (д, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,78-1,50 (м, 5Н) , 1,22 (дд, 3Н), 0,98 (м, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=541,2.
Пример 7. {(8)-3-Метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид 2,2,4-тридейтеробензофуран-2-карбоновой кислоты.
{(8)-3-метил- 1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты растворяли в 64-метаноле (ΟΌ3ΟΌ) и Ό2Ο (10:1), затем добавляли триэтиламин и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Азеотропная перегонка с толуолом при концентрировании в вакууме давала указанное в заголовке соединение.
Пример 8. {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты.
а. Бензиловый эфир ((К)-2-йод-1-метилэтил)карбаминовой кислоты.
Трифенилфосфин (24 г, 91,8 ммоль) добавляли к раствору имидазола (12,5 г, 184 ммоль) в СН2С12 (231 мл), затем охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли йод (23,3 г, 91,8 ммоль). Реакционная смесь становилась желтого цвета, затем бледно-коричневого. Через 5 мин добавляли бензиловый эфир ((К)-2гидрокси-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (9,59 г, 45,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до КТ, затем перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли Н2О (7 мл), и реакционную смесь распределяли между СН2С12 (300 мл) и Н2О (600 мл). Водный слой снова экстрагировали СН2С12 (200 мл). Объединенный органический слой затем промывали раствором 1:9 водн. насыщенный №282О3:Н2О (140 мл), затем насыщенным раствором соли (400 мл) . Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем фильтровали через пробку силикагеля, промывая 15% ЕЮАс/гексаны (1,5 литра). Раствор концентрировали в вакууме, затем твердое вещество промывали гексаном и полу
- 34 005893 ченное в результате белое твердое вещество использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (11 г, 75%).
b. Бензиловый эфир ((К)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты.
Бромид меди(1)-диметилсульфид (1,93 г, 9,4 ммоль) растворяли в дистиллированном ТГФ (24 мл), затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор хлорида аллилмагния (9,4 мл, 2М в ТГФ, А1бпс11). затем раствор перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли бензиловый эфир ((К)-2-йод-
1- метилэтил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 4,7 ммоль) в дистиллированном ТГФ (3 мл), затем реакционную смесь нагревали до -40°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водн. насыщ. ΝΗ.·|ί.Ί (4 мл) при -40°С, нагревали до КТ, и серая реакционная смесь становилась небесно-голубого цвета. ТГФ удаляли в вакууме. Затем добавляли Е12О, и реакционную смесь фильтровали для того, чтобы удалить осажденные твердые вещества. Твердые вещества дополнительно промывали Е12О. Объединенные органические слои экстрагировали 10% ΝΗ4ΟΗ (3х), затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем фильтровали через пробку силикагеля, промывая 20% ЕЮАс/гексаны (100 мл). Раствор концентрировали в вакууме, затем полученное в результате бесцветное масло использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,8 г, 73%).
c. Бензиловый эфир аллил((К)-1-метилпент-4-енил) карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир ((К.) -1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты (790 мг, 3,39 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и охлаждали до 0 °С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 271 мг, 6,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли аллилбромид (1,23 г; 0,88 мл; 10,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Добавляли Н2О (10 мл), затем по каплям добавляли 2Ν НС1, доводя рН до 1. Реакционную смесь экстрагировали Е12О (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водн. 2Ν НС1, затем водн. NаНСОз, затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем подвергали хроматографии на силикагеле (5% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (883 мг, 95%).
б. Бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты.
Бензиловый эфир аллил(1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты (0,872 г, 3,19 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь барботировали потоком газообразного аргона в течение 10 мин. Затем добавляли дихлорид бис-(трициклогексилфосфин)бензилидинрутения (IV) (81геш Сйет1са1к, катализатор Граббса, 19 мг, 0,0227 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 час. Дополнительно добавляли дихлорид бис-(трициклогексилфосфин)бензилидинрутения (IV) (мг, 0,0108 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ в атмосфере аргона в течение ночи, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем подвергали хроматографии (силикагель, 5% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,72 г, 92%): !Н-ЯМР: 7,35-7,20 (м, 5Н), 5,65 (1Н, м), 5,13 (2Н, АВ), 4,45-4,05 (м, 2Н) , 3,56 (1Н, д) , 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,60 (м, 2Н), 1,12 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=246,2.
е. Бензиловый эфир (18,4К,7К)-4-метил-8-окса-3-азабицикло [5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты.
Мета-хлорпербензойную кислоту (1,10 г, 57-86% чистоты) добавляли к раствору бензилового эфира
2- метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты (0,72 г, 2,94 ммоль) в СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса, затем нагревали до КТ. Добавляли дополнительное количество мета-хлорпербензойной кислоты (0,660 г, 57-86% чистоты) и реакционную смесь перемешивали 2 час. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем добавляли 80 мл смеси 9:1 гексаны/ЕЮАс, и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем подвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны), получая бензиловый эфир (18,4К,78)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты (0,450 г, 75%) и указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 25%): !Н-ЯМР: 7,42-7,22 (м, 5Н) , 5,13 (2Н, с), 4,50-4,15 (м, 2Н), 3,27 (1Н, д) , 3,12-2,95 (1Н, м) , 2,15-1,70 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 1,12 (3Η, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=262,0.
Е Бензиловый эфир (2К,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
Азид натрия (0,139 г, 2,14 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (18,4К,7К)-4-метил-8окса-3-азабицикло [5.1.0] октан-3-карбоновой кислоты (0,186 г, 0,71 ммоль) и хлорида аммония (0,114 г,
2,14 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и Н2О (0,15 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮ Ас (10 мл). Затем органический слой экстрагировали водой, насыщенным раствором соли, сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,192 г, выход 89%): 7,39-7,30 (м, 5Н) , 5,15 (2Н, с), 4,10-3,67 (м,2Н), 3,10 (1Н, д), 1,85-1,53 (м, 4Н), 1,09 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=305,2.
д. Бензиловый эфир (2К,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
- 35 005893
Трифенилфосфин (0,25 г, 0,952 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (2В,58,68)-5-азидо6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,193 г, 0,635 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (0,04 мл), затем нагревали до 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл х 2) и дважды подвергали азеотропной перегонке в вакууме на роторном испарителе. Полученное в результате масло растворяли в МеОН и НС1 в ЕьО. после фильтрования собирали полученную в результате соль и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,27 г, 90%).
Ь. Бензиловый эфир (2В, 58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
1- (3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,164 г, 0,22 ммоль) добавляли к раствору гидрата Вос-лейцина (0,190 г, 0,76 ммоль), диизопропилэтиламина (0,164 г, 0,22 мл, 1,27 ммоль), гидроксибензтриазола (0,114 г, 0,83 ммоль) и рацемата бензилового эфира (2В,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,57 ммоль) в ДМФА (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О (3 х 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 50% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,218 г, 72%): !Н-ЯМР: 7,40-7,29 (м, 5Н), 6,75 (1Н, уш.д), 5,12 (2Н, АВ), 5,0 (1Н, уш.с), 4,15-3,72 (м, 2Н), 3,06 (1Н, д), 1,60-130 (м, 2Н), 1,60-1,30 (м, 5Н), 1,12 (3Н, д), 0,97-0,87 (6Н, дд);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=4 92,0.
1. трет-Бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир (2В,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,169 г, 0,344 ммоль) растворяли в ЕЮАс (3 мл), МеОН (1 мл). Затем добавляли 10% Рб/С (0,183 г, 0,172 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в баллоне, заполненном газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,126 г): Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=358,11.
у Трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-2-перидинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
2- Пиридинсульфонилхлорид (0,71 г, 0,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(8)-1((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (0,126 г, 0,344 ммоль), бикарбоната натрия (0,87 г, 1,03 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и Н2О (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 3% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение (0,180 г, 70%): !Н-ЯМР: 8,68 (м, 1Н), 8,05 (1Н, д), 7,92 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 6,66 (1Н, уш.д), 4,954,88 (дд), 4,20-3,87 (м, 3Н), 3,65 (1Н, уш.с), 3,40 (1Н, д), 1,94-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 6Н), 1,14 (3Н, дд), 0,94 (6Н, дд);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=4 99,0.
k. ((38,48,7В)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты.
НС1 в диоксане (4,0 М, 15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [(8)1-((38,48,7В)-2-пиридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (0,090 г, 0,18 ммоль) в МеОН (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,072 г).
l. {(8)-1-[(38,48,7В)-3-Гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3метилбутил} амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,035 г, 0,18 5 ммоль) добавляли к раствору фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,034 г, 0,2 ммоль), как описано в 8Ыо!аш, 8Ьип8аки; Могба, Н1гоуик1 1. Не!егосус1. СЬет. 1991, 28 (6), 1469-1480), ((38,48,7В)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7метилазепан-4-ил)амида (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты (0,077 г, 0,16 ммоль), диизопропилэтиламина (0,05 г, 0,07 мл, 0,4 ммоль), гидроксибензтриазола (0,025 г, 0,185 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 2,5% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение (0,056 г, 64%): Ή-ЯМР: 8,68 (1Н, д), 7,96 (1Н, д), 7,87 (1Н, д), 7,82 (1Н, дд), 7,65 (1Н, д), 7,61 (1Н, с), 7,45 (1Н, дд), 7,33 (1Н, дд), 7,08 (д, 1Н), 4,69 (кв, 1Н), 3,90-3,45 (м, 3Н), 3,71 (кв, 1Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,88-1,65 (м, 3Н), 1,55-1,45 (м, 2Н), 0,95 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=543,86.
т. {(8)-3 -Метил- 1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты.
- 36 005893
Комплекс триоксид серы-пиридин (0,050 г, 0,31 ммоль) добавляли к раствору {(8)-1-[(38,48,7К)-3гидрокси-7-метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амида фуро [3,2Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,056 г, 0,103 ммоль) в ДМСО (1,0 мл) и триэтиламина (0,085 мл, 0,6 ммоль), перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакция не завершалась полностью; поэтому дополнительно добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,3 ммоль) и комплекс триоксид серы-пиридин (0,025 г, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Затем органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке (этилацетат от 50 до 80%/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (12,5 мг, 22%): !Н-ЯМР: 8,72 (1Н, д), 8,66 (1Н, д), 8,02 (1Н, д), 7,93 (1Н, дд), 7,85 (1Н, д), 7,53 (1Н, дд), 7,40 (1Н, дд), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (1Н, д), 5,15 (м, 1Н), 4,77 (м, 2Н), 3,72 (кв, 1Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,78-1,50 (м, 5Н), 1,22 (дд, 3Н), 0,98 (м, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=542,2.
Пример 9. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида 2,2,4-тридейтерофуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты
{(8)-3-Метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид фуро-[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 64-метаноле (СЭзОЭ) и Э2О (10:1), затем добавляли триэтиламин и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Азеотропная перегонка с толуолом при концентрировании в вакууме давала указанное в заголовке соединение.
Пример 10. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 8 (а-т), за исключением того, что «фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту» заменяли «3-метилфуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоновой кислотой» (которая описана у 8Ыо1ап1, 8Нипзаки; МогНа, Н1гоуик1 1. Не1егосус1. СНет. 1991, 28 (6), 1469-1480), получали указанное в заголовке соединение: МС (М+Н+): !Н-ЯМР: 8,72 (д, 1Н), 8,66 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 5,56-5,12 (м, 1Н), 4,72 (кв, 1Н), 4,42 (кв, 1Н), 3,87 (д, 1Н),
2,70 (с, 3Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65-1,42 (м, 4Н), 1,2-0,95 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=556,2.
Пример 11. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида 2,2,4-тридейтеро-3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 9, за исключением того, что «{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты» заменяли «{(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1 -(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амидом 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты», получали указанное в заголовке соединение.
Пример 12. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида хинолин-6-карбоновой кислоты
а. Бензиловый эфир ( (К) -2-йод-1-метилэтил) карбаминовой кислоты
- 37 005893
Трифенилфосфин (24 г, 91,8 ммоль) добавляли к раствору имидазола (12,5 г, 184 ммоль) в СН2С12 (231 мл), затем охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли йод (23,3 г, 91,8 ммоль). Реакционная смесь становилась желтого цвета, затем бледно-коричневого. Через 5 мин добавляли бензиловый эфир ((В)-2гидрокси-1-метилэтил)карбаминовой кислоты (9,59 г, 45,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до КТ, затем перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли Н2О (7 мл) и реакционную смесь распределяли между СН2С12 (300 мл) и Н2О (600 мл). Водный слой снова экстрагировали СН2С12 (200 мл) . Объединенный органический слой затем промывали раствором 1:9 водн. насыщенный Ыа282Оз:Н2О (140 мл), затем насыщенным раствором соли (400 мл). Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем фильтровали через пробку силикагеля, промывая 15% ЕЮАс/гексанами (1,5 литра). Раствор концентрировали в вакууме, затем твердое вещество промывали гексаном и полученное в результате белое твердое вещество использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (11 г, 75%).
b. Бензиловый эфир ((В)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты.
Бромид меди(1)-диметилсульфид (1,93 г, 9,4 ммоль) растворяли в дистиллированном ТГФ (24 мл), затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор хлорида аллилмагния (9,4 мл, 2М в ТГФ, А1бпс11). затем раствор перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли бензиловый эфир ((В)-2-йод-
1- метилэтил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 4,7 ммоль) в дистиллированном ТГФ (3 мл), затем реакционную смесь нагревали до -40°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили водн. насыщ. ΝΗ.·|Ο1 (4 мл) при -40°С, нагревали до КТ, и серая реакционная смесь становилась небесно-голубого цвета. ТГФ удаляли в вакууме. Затем добавляли ЕьО и реакционную смесь фильтровали для того, чтобы удалить осажденные твердые вещества. Твердые вещества дополнительно промывали ЕьО. Объединенные органические слои экстрагировали 10% ΝΗ.-ОН (3х), затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем фильтровали через пробку силикагеля, промывая 20% ЕЮАс/гексанами (100 мл). Раствор концентрировали в вакууме, затем полученное в результате бесцветное масло использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,8 г, 73%).
c. Бензиловый эфир аллил-((В)-1-метилпент-4-енил) карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир ((В) -1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты (790 мг, 3,39 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 271 мг, 6,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли аллилбромид (1,23 г; 0,88 мл; 10,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. Добавляли Н2О (10 мл), затем по каплям добавляли 2Ν НС1, доводя рН до 1. Реакционную смесь экстрагировали ЕьО (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водн. 2Ν НС1, затем водн. NаНСО3, затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, затем подвергали хроматографии на силикагеле (5% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (883 мг, 95%).
б. Бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты.
Бензиловый эфир аллил-(1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты (0,872 г, 3,19 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл) и реакционную смесь барботировали потоком газообразного аргона в течение 10 минут. Затем добавляли дихлорид бис-(трициклогексилфосфин)бензилидинрутения (IV) (81гсш Сйеш1са1к, катализатор Граббса, 19 мг, 0,0227 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Дополнительно добавляли дихлорид бис-(трициклогексилфосфин) бензилидинрутения (IV) (мг, 0,0108 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ в атмосфере аргона в течение ночи, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем подвергали хроматографии (силикагель, 5% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,72 г, 92%): !Н-ЯМР: 7,35-7,20 (м, 5Н), 5,65 (1Н, м), 5,13 (2Н, АВ), 4,454,05 (м, 2Н), 3,56 (1Н, д) , 2,25-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,60 (м, 2Н), 1,12 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=246,2.
е. Бензиловый эфир (18, 4В, 7В)-4-метил-8-окса-3-азабицикло [5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты.
Метахлорпербензойную кислоту (1,10 г, 57-86% чистоты) добавляли к раствору бензилового эфира
2- метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты (0,72 г, 2,94 ммоль) в СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса, затем нагревали до КТ. Добавляли дополнительное количество метахлорпербензойной кислоты (0,660 г, 57-86% чистоты) и реакционную смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем добавляли 80 мл смеси 9:1 гексаны/ЕЮАс и реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем подвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс: гексаны), получая бензиловый эфир (18,4В,78)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты (0,450 г, 75%) и указанное в заголовке соединение (0,15 г, выход 25%):
Ή-ЯМР: 7,42-7,22 (м, 5Н), 5,13 (2Н, с), 4,50-4,15 (м, 2Н), 3,27 (1Н, д), 3,12-2,95 (1Н, м) , 2,15-1,70 (м, 2Н) , 1,47 (м, 2Н), 1,12 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=262,0.
Г. Бензиловый эфир (2В,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
- 38 005893
Азид натрия (0,139 г, 2,14 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (18,4В,7В)-4-метил-8окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты (0,186 г, 0,71 ммоль) и хлорида аммония (0,114 г,
2,14 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и Н2О (0,15 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Затем органический слой экстрагировали водой, насыщенным раствором соли, сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 20% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,192 г, выход 89%): 7,39-7,30 (м, 5Н), 5,15 (2Н, с), 4,10-3,67 (м, 2Н) , 3,10 (1Н, д) , 1,85-1,53 (м, 4Н), 1,09 (3Н, д);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=305,2.
д. Бензиловый эфир (2В,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
Трифенилфосфин (0,25 г, 0,952 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (2В,58,68)-5-азидо6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,193 г, 0,635 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (0,04 мл), затем нагревали до 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл х 2) и дважды подвергали азеотропной перегонке в вакууме на роторном испарителе. Полученное в результате масло растворяли в МеОН и НС1 в ЕьО и после фильтрования собирали полученную в результате соль и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,27 г, 90%).
И. Бензиловый эфир (2В,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
1- (3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,164 г, 0,22 ммоль) добавляли к раствору гидрата Вос-лейцина (0,190 г, 0,76 ммоль), диизопропилэтиламина (0,164 г, 0,22 мл, 1,27 ммоль), гидроксибензтриазола (0,114 г, 0,83 ммоль) и рацемата бензилового эфира (2В,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,57 ммоль) в ДМФА (3,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О (3 х 50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 50% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,218 г, 72%): !Н-ЯМР: 7,40-7,29 (м, 5Н), 6,75 (1Н, уш.д), 5,12 (2Н, АВ), 5,0 (1Н, уш.с), 4,15-3,72 (м, 2Н), 3,06 (1Н, д), 1,60-1,30 (м, 2Н), 1,60-1,30 (м, 5Н), 1,12 (3Н, д), 0,97-0,87 (6Н, дд);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=492,0.
1. трет-Бутиловый эфир [(8) -1-((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3метилбутил]карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир (2В,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,169 г, 0,344 ммоль) растворяли в ЕЮАс (3 мл), МеОН (1 мл). Затем добавляли 10% Рб/С (0,183 г, 0,172 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи в баллоне, заполненном газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,126 г): Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=358,11.
_). трет-Бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7В)-2-перидинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
2- Пиридинсульфонилхлорид (0,71 г, 0,4 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(8)-1((38,48,7В)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
(0,126 г, 0,344 ммоль), бикарбоната натрия (0,87 г, 1,03 ммоль) в СН2С12 (3 мл) и Н2О (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 3% МеОН/СН2С12) , получая указанное в заголовке соединение (0,180 г, 70%): Ή ЯМР: 8,68 (м, 1Н), 8,05 (1Н, д), 7,92 (1Н, дд), 7,50 (1Н, дд), 6,66 (1Н, уш.д), 4,95-4,88 (дд), 4,20-3,87 (м, 3Н), 3,65 (1Н, уш.с), 3,40 (1Н, д), 1,94-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,38 (м, 6Н), 1,14 (3Н, дд), 0,94 (6Н, дд);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=499,0.
k. ((38,48,7В)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4метилпентановой кислоты.
НС1 в диоксане (4,0М, 15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [(8)1-((38,48,7В)-2-пиридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (0,090 г, 0,18 ммоль) в МеОН (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,072 г).
l. {(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-6-карбоновой кислоты.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (76 мг, 0,4 ммоль) добавляли к раствору хинолин-6карбоновой кислоты (64 мг, 0,37 ммоль), ((38,48,7В)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амида (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты (160 мг, 0,37 ммоль), диизопропилэтиламина (56 мг, 0,075 мл, 0,43 ммоль), гидроксибензтриазола (50 мг, 0,37 ммоль) в ДМФА (3 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Ре- 39 005893 акционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 4,5% МеОН/СН2С12) , получая указанное в заголовке соединение (138 мг, 69%): Ή-ЯМР: 8,90 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,95-8,10 (м, 4Н), 7,85-7,95 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,35-7,50 (м, 3Н), 4,75-4,85 (м, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 4,0 (уш.с, 1Н), 3,85 (уш.с, 1Н), 3,80 (с, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 1,60-1,75 (м, 3Н), 1,40-1,50 (м, 1Н), 0,90-1,0 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=554,28 (М+Н+); 1107,38 (2М+Н+).
т. {(δ)-3 -метил- 1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид хинолин-6-карбоновой кислоты.
Комплекс триоксид серы-пиридин (11 мг, 0,7 ммоль) добавляли к раствору {(8)-3-метил-1-[(48,7К)7-метил-3 -гидрокси-1 -(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида хинолин-6-карбоновой кислоты (130 мг, 0,235 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) и триэтиламина (0,2 мл, 1,4 ммоль), перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакция не завершалась полностью, поэтому дополнительно добавляли триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоль) и комплекс триоксид серы-пиридин (11 мг, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Затем органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке (3% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение (100 мг, 77%): 'Н-ЯМР: 9,0 (см, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) , 7,90-8,30 (м, 6Н), 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 5,10-5,15 (м, 1Н), 4,70-4,80 (м,2Н), 4,35-4,40 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 2,0-2,25 (м, 3Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н) , 0,90-1,10 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=552,4.
Пример 13. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида хинолин-3-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «хинолин-3-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение:
Ή-ЯМР: 9,30 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,80-8,0 (м, 4Н), 7,65 (т, 1Н), 7,50 (д, 1Н),
7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,70-5,85 (м, 2Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 2,10-2,25 (м, 2Н), 1,70-1,80 (м, 3Н), 1,45-1,65 (м, 2Н), 0,90-1,10 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=552,4.
Пример 14. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «5-метоксибензофуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,73 (д, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,09 (м, 3Н), 6,93 (д, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,78 (д, 1Н),
4,71 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,89 (д, 1Н), 3,86 (с, 3Н) , 2,18 (м, 2Н), 1,56-1,77 (м, 5Н), 0,95 (м, 9Н). Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=571,4 (М+Н+).
Пример 15. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,74 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,05 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 4,78 (д,
1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,5-1,76 (м, 5Н), 1,0 (м,10Н); ΛΛιΤΤ+-ίίίΊ /Λί_ι_1\+
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=555,2 (М+1)+.
- 40 005893
Пример 16. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амида тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-т), за исключением замены «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 'Н-ЯМР: 8,74 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,59 (д, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,78 (д, 1Н), 4,70 (м, 1Н) , 4,43 (м, 1Н) , 3,88 (д, 1Н), 2,19 (м, 2Н), 1,50-1,72 (м, 5Н), 1,00 (м, 10Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=563,2 (М+1)+.
Пример 17. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амида хиноксалин-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-т), за исключением замены «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «хиноксалин-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н ЯМР: 9,70 (с, 1Н),
8,70 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 7,85-8,0 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 5,10-5,15 (м, 1Н), 4,70-4,80 (м, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н) , 3,90 (д, 1Н) , 2,10-2,20 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 3Н), 1,40-1,70 (м, 2Н) , 0,90-1,05 (м,9Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=553,4.
Пример 18. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-т), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «тиено-[3,2-Ь]тиофен-2карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,27 (д, 1Н), 8,13 (дд, 1Н), 7,55-7,41 (м, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 2,30-2,12 (м, 2Н), 1,74 (м, 5Н), 1,06 (д, 3Н), 1,00 (м, 6Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=579,2.
Пример 19. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил) азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-т), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-метилбензофуран-2карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,25 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50-7,39 (м, 3Н), 7,30 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,89 (д, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,63 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 1,05 (д, 3Н), 1,00 (м,6Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=571,4.
Пример 20. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида бензофуран-2-карбоновой кислоты
- 41 005893
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-ш), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 'Н-ЯМР: 8,23 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,48-7,39 (м, 3Н), 7,31 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,71 (м, 1Н) , 4,37 (м, 1Н), 3,99 (д, 1Н), 2,30-2,10 (м, 2Н) , 1,75-1,50 (м, 6Н), 1,05 (д, 3Н), 1,01 (м,6Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=557,2.
Пример 21. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида хинолин-2-карбоновой кислоты.
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-ш), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «хинолин-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 'Н-ЯМР: 8,65 (м, 2Н), 8,49 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,05-7,95 (м, 2Н), 7,80 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 4,75 (м, 1Н),
4,39 (м, 1Н), 3,93 {д, 1Н), 2,30-2,08 (м, 3Н), 1,97-1,80 (м, 4Н), 1,70-1,52 (м, 2Н), 1,07-0,99 (м, 9Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=568,2.
Пример 22. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида 5,6-дифторбензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-ш), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «5,6-дифторбензофуран-2карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 8,16 (1Н, д), 8,04 (1Н, д), 7,26-7,40 (м, 4Н), 7,02 (1Н, д), 6,89 (1Н, д), 4,96 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 2,10-2,25 (м, 2Н), 1,441,65 (м, 3Н), 1,17-1,20 (м, 3Н), 0,93-0,97 (м, 9Н);
Жидкостная хроматография/электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=593,23.
Пример 23. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида 5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-ш), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,15 (1Н, д), 8,03 (1Н, д), 7,31-7,39 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н) , 4,31 (м, 1Н), 2,05-2,22 (м, 3Н), 1,44-1,66 (м, 4Н), 0,92-0,99 (м, 12Н);
Жидкостная хроматография/электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=589,21.
Пример 24. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 12 (а-ш), за исключением замены «ииридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксиииридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «5-фторбензофуран-2карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,22 ( 1Н, д), 8,12 (1Н, д), 7,32-7,46 (м, 7Н), 7,13 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 2,11-2,28 (м, 2Н), 1,511,78 (м, 3Н), 0,99-1,02 (м, 12Н);
Жидкостная хроматография/электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=575,16.
Пример 25. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил) азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида 3-метилфуро[3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты
- 42 005893
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксипиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-метилфуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 8,56 (1Н, д), 8,16 (1Н, д), 8,03 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 2,05-2,13 (м, 2Н), 1,46-1,67 (м, 3Η), 1,11-1,16 (м, 3Η), 0,92-0,97 (м, 9Н);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=572,23.
Пример 26. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида циклогексанкарбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксипиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «циклогексанкарбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н ЯМР: 8,23 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,46 (м, 1Н),
7,39 (т, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 5,91 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,96 (д, 1Н), 2,24-2,08 (м, 2Н), 1,90-1,62 (м, 10Н), 1,54-1,39 (м, 3Η), 1,33-1,21 (м, 3Η) , 1,05 (д, 3Η), 0,95 (м, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=523,4.
Пример 27. Получение [(48, 7В)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амида (8)-2-(2-циклогексилэтаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксипиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «циклогексилуксусную кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,23 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,45 (т, 1Н),
7,39 (т, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,96 (д, 1Н),
2,18 (м, 2Н) , 2,07 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,74-1,58 (м,10Н), 1,53 (м, 2Н), 1,34-1,12 (м, 3Η), 1,05 (д, 3Η), 0,95 (м, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=537,4.
Пример 28. Получение [(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амида (8)-2-(3-циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксипиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-циклогексилпропионовую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 8,23 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,48 (м, 1Н) , 4,38 (м, 1Н) , 3,97 (д, 1Н) , 2,25-2,19 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н), 1,71-1,50 (м, 12Н) , 1,28-1,15 (м,4Н), 1,05 (д, 3Η), 0,95 (м, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=551,4.
Пример 29. Получение [(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амида (8)-2-(4-циклогексилбутаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
- 43 005893
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксипиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «4-циклогексилмасляную кислоту», получали указанное в заголовке соединение: Ή-ЯМР: 8,22 (д, 1Н) , 8,11 (дд, 1Н) , 7,44 (м, 1Н) ,
7,39 (т, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 5,87 (д, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,87 (д, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н) , 3,97 (д, 1Н) ,
2,18 (м, 4Н), 1,74-1,50 (м, 12Н), 1,28-1,12 (м, 6Н), 1,05 (д, 3Н), 0,95 (м, 6Н), 0,91-0,86 (м, 2Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=565,4.
Пример 30. Получение [(43,7К)-7-метил-3-оксо-1-{1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амида (3)-2-(5-циклогексилпентаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «1-оксипиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «5-циклогексилпентановую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: Ή-ЯМР: 8,23 (д, 1Н) , 8,11 (д, 1Н) , 7,46 (м, 1Н),
7,39 (т, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 3,97 (д, 1Н),
2,20 (м, 4Н), 1,71-1-50 (м, 12Н), 1,34 (м, 2Н), 1,26-1,13 (м, 6Н), 1,05 (д, 3Н), 0,95 (м, 6Н), 0,91-0,85 (м, 2Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=579,4.
Пример 31. Получение {(3)-3-метил-1-[(43,7К)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амида бензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «5-трифторметилпиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: Ή-ЯМР: 8,95 (с, 1Н), 8,10-8-20 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,30-7,60 (м, 3Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 4,70-4,80 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 2,10-2,20 (м, 2Н) , 1,40-1,80 (м, 5Н), 0,90-1,10 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=609,2.
Пример 32. Получение {(3)-3-метил-1-[(43,7К)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амида 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «5-трифторметилпиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «5-фторбензофуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 9,0 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н) , 8,12 (д, 1Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 4,65-5,75 (м, 2Н) , 4,40-4,50 (м, 1Н) , 3,90 (д, 1Н), 2,00-2,30 (м, 2Н) , 1,50-1,80 (м, 5Н) , 0,95-1,10 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=627,2.
Пример 33. Получение {(3)-3-метил-1-[(43,7К)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амида тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «5-трифторметилпиридин-2-сульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «тиено [3,2- 44 005893
Ь]тиофен-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 9,0 (с, 1Н), 8,10-
8,20 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,0-5,10 (м, 1Н), 4,60-4,80 (м, 2Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 1,50-1,80 (м, 5Н), 0,9-1,0 (м, 9Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=631,2.
Пример 34. Получение {1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] циклогексил}амида бензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Восаминоциклогексанкарбоновую кислоту» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 8,74-8,73 (с, 1Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,71-7,69 (д, 1Н), 7,58-7,28 (м, 6Н), 6,73 (с, 1Н) 5,10-5,08 (м, 1Н), 4,78-4,73 (д, 1Н), 4,44-4,13 (м, 1Н), 3,86-3,81 (д, 1Н), 2,33-2,01 (м, 6Н), 1,98-1,40 (м, 8Н), 0,99-0,97 (д, 3Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=553,4.
Пример 35. Получение {(8)-3,3-диметил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азе-
Следуя процедуре примера 12 (а-т) , за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-третбутилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «тиофен-3-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: !Н-ЯМР: 8,72 (м, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,00 (м, 3Н), 6,60 (м, 2Н),
5,18 (м, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 4,42 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 2,87 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,70 (м, 2Н), 1,01 (м, 12Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=521,4.
Пример 36. Получение {(8)-3,3-диметил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида фуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-третбутилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «фуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: !Н-ЯМР: 8,73 (д, 1Н), 7,95 (м, 3Н), 7,54 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н) , 7,32 (м, 1Н) , 7,26 (с, 1Н) , 7,01 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 2,18 (м, 2Н),
1,70 (м, 3Н) , 1,04 (с, 9Н) , 0,98 (д, 3Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=505,4.
Пример 37. Получение {(8)-3,3-диметил-1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-третбутилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «тиено-[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: !Н-ЯМР: 8,73 (д, 1Н), 7,92 (м, 3Н), 7,52 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,09 (уш., 1Н), 6,80 (уш., 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,77 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 1,90 (м, 5Н), 1,05 (с, 9Н), 0,95 (д, 3Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=577,2.
- 45 005893
Пример 38. Получение {(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]этил}амида бензофуран-2-карбоновой кислоты.
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-Ьциклогексилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: !Н-ЯМР: 8,7 4 (д, 1Н), 7,96 (м, 3Н), 7,55 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,85-0,98 (м, 18Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=581,3.
Пример 39. Получение {(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]этил}амида фуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-Ьциклогексилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «фуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 'Н-ЯМР: 8,73 (д, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 5,18 (м, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,87-0,93 (м, 18Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=531,2.
Пример 40. Получение {(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]этил}амида тиофен-3-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-Ьциклогексилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «тиофен-3-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 8,74 (д, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,28 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,82 (д, 1Н) , 2,16 (м, 2Н), 1,90-0,96 (м, 18Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=547,2.
Пример 41. Получение {(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-{пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]этил}амида 3-метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-Ьциклогексилаланин» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 'Н-ЯМР: 8,75 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н),
7,40 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,79 (д, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,17 (м, 1Н), 1,93-0,93 (м, 19Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=596,4.
Пример 42. Получение [(8)-1-((48,7Я)-1-метансульфонил-7-метил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3метилбутил] амида (2Я,4аЯ,8аК)-октагидробензо [1,4] диоксин-2-карбоновой кислоты
- 46 005893
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «метилсульфонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «(2К,4аК,8аК)-октагидробензо-[1,4]диоксин-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 7,65 (д, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,45-4,50 (м, 1Н), 4,30-4,35 (м, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 4,0 (д, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 3,30 (с, 2Н), 3,15-3,2 (м, 1Н), 3,30 (с, 1Н), 1,3-2,2 (м, 15Н), 1,20 (д, 3Н), (т, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=502,4.
Пример 43. Получение [(8)-2-циклогексил-1-((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил] амида фуран-2-карбоновой кислоты
a. Трет-бутиловый эфир [(8)-2-циклогексил-1-((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты.
Трет-бутиловый эфир [(8)-2-циклогексил-1-((38, 48, 7К)-3-гидрокси-7-метилазепан-4илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (пример 12 а-е, за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Вос-Ь-циклогексилаланин», 1,5 г, 3,78 ммоль) растворяли в СН2С12 (30 мл), затем добавляли пропиональдегид (0,41 мл, 5,67 ммоль). Затем добавляли борогидрид натрия (1,6 г, 7,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем фильтрат подвергали хроматографии (силикагель, 1-4% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (84%, 1,4 г):
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+ =440,4.
b. (8)-2-амино-3-циклогексил-№((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4-ил)пропионамид.
НС1 в диоксане (4,0М, 15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [(8)2-циклогексил-1-((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (1,4 г, 3,0 ммоль) в МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (1,4 г).
c. [(8)-2-Циклогексил-1-((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид фуран-2-карбоновой кислоты.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,10 г, 0,53 ммоль) добавляли к раствору фуран-2карбоновой кислоты (0,059 г, 0,53 ммоль), (8)-2-амино-3-циклогексил-№((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-
1- пропилазепан-4-ил)пропионамида (0,15 г, 0,36 ммоль), 4-метилморфолина (0,14 г, 0,16 мл, 1,44 ммоль), гидроксибензтриазола (0,071 г, 0,53 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 2,5% МеОН/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение (0,12 г, 76%): электрораспылительная масс-спектрометрия : М+Н+=434,2.
6. [(8)-2-Циклогексил-1-((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид фуран-
2- карбоновой кислоты.
Комплекс триоксид серы-пиридин (0,035 г, 2,2 ммоль) добавляли к раствору [(8)-2-циклогексил-1((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амида фуран-2-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,44 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) и триэтиламина (0,61 мл, 4,4 ммоль), перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали ЕЮАс. Затем органический слой экстрагировали насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке (3% метанол/метиленхлорид), получая указанное в заголовке соединение (0,15 мг, 79%): 'Н-ЯМР: 7,44 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,29 (м, 1Н), 4,69 (м, 1Н) , 3,40 (д, 1Н) , 3,08 (м, 2Н) , 2,51 (м, 2Н), 1,88-0,81 (м, 29Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=432,2.
Пример 44. Получение [(8)-2-циклогексил-1-((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты
- 47 005893
Следуя ироцедуре иримера 43 (а-ά), за исключением замены «фуран-2-карбоновой кислоты» на «тиофен-3-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР; 7,62 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 5,27 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,44 (д, 1Н) , 3,09 (м, 2Н) , 2,54 (м, 2Н) , 1,87-0,87 (м, 29Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=448,4.
Пример 45. Получение [(8)-2-циклогексил-1-((48,7К)-7-метил-3-оксо-1-ироиилазеиан-4-илкарбамоил)этил]амида бензофуран-2-карбоновой кислоты о
Следуя ироцедуре иримера 43 (а-ά), за исключением замены «фуран-2-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 7,98 (д, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,27 (с, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,06 (м, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 1,88-0,80 (м, 29Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=482,4.
Пример 46. Получение ((48,7К)-1-циклогексилметил-7-метил-3-оксоазеиан-4-ил)амида 1-(3-циклогексилироианоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 43 (а-ά), за исключением замены «Вос-Ь-циклогексилаланина» на «ΝВос-аминоциклогексанкарбоновую кислоту» и «фуран-2-карбоновой кислоты» на «циклогексил-3ироиионовую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 7,40 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,00-3,10 (м, 2Н), 0,80-2,40 (м, 45Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=502, 4.
Пример 47. Получение [1-((48,7В)-1-циклогексилметил-7-метил-3-оксоазеиан-4-илкарбамоил)циклогексил]амида бензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 43 (а-ά), за исключением замены «Вос-Ь-циклогексилаланина» на «ΝВос-аминоциклогексанкарбоновую кислоту» и «ироииональдегида» на «циклогексанкарбальдегид» и «фуран-2-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: !Н-ЯМР: 7,60 (д, 1Н), 7,30-7,50 (м, 3Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 5,00-5,10 (м, 1Н), 3,35 (д, 1Н), 2,90-3,05 (м, 3Н), 1,05-2,40 (м, 26Н), 0,80 (д, 3Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=508,4.
Пример 48. Получение [(8)-3-метил-1-((48,7В)-7-метил-3-оксо-1-ироиилазеиан-4-илкарбамоил)бутил]амида бензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 43 (а-ά), за исключением замены «Вос-Ь-циклогексилаланина» на «ΝВос-Ь-лейцин» и «фуран-2-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2-карбоновую кислоту», иолучали указанное в заголовке соединение: Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=442,05 (М+Н).
Пример 49. Получение бензилового эфира (2В,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4метилиентаноиламино)-2-метил-6-оксоазеиан-1-карбоновой кислоты
- 48 005893
Следуя процедуре примера 12 (т) , за исключением замены «{(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-3гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амида хинолин-6-карбоновой кислоты» на бензиловый эфир (2В,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 7,40-7,35 (м, 5Н), 5,26 (м, 1Н), 5,13 (дд, 1Н), 4,91-4,78 (м, 2Н), 4,47 (м, 1Н) , 4,12 (м, 1Н), 3,64 (дд, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,70-1,52 (м, 5Н), 1,45 (с, 9Н), 1,12 (д, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=512,2.
Пример 50. Получение {(8)-3-метил-1-[(48,7В)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]бутил}амида бензофуран-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «морфолин-4-карбонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение !Н-ЯМР: 7,62 (д, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,661,85 (м, 3Н), 1,26 (м, 3Н), 1,17 (м, 3Н), 0,94 (м, 6Н);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=513,21.
Пример 51. Получение [(48,7В)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3-оксоазепан-4-ил]амида (8)-2-(3-циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «морфолин-4-карбонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «циклогексил-3-пропионовую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР: 6,94 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 4,59 (м, 1Н),
4,40 (м, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,19 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,02-2,28 (м,4Н), 1,77 (м, 1Н), 1,50-1,69 (м, 6Н), 1,321,46 (м, 4Н), 1,25 (д, 2Н) , 1,01-1,19 (м, 4Н), 0,87 (м, 6Н);
Жидкостная хроматография/электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=507,27.
Пример 52. Получение (тетрагидропиран-4-ил)амида (2В, 58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-2-метил-6-оксоазепан-1-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «пиридин-2-сульфонилхлорида» на «тетрагидропиран-4-аминокарбонилхлорид» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «бензофуран-2карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР: 7,65 (д, 1Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,20-7,30 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 5,00 (д, 1Н) , 4,80-4,90 (м, 1Н), 4,65-4,80 (м, 1Н) , 4,50 (д, 1Н), 3,85-4,00 (м, 4Н), 3,40-3,50 (м, 5Н), 2,30-2,40 (м, 1Н), 1,90-2,05 (м, 3Н), 1,40-1,75 (м, 5Н), 1,20 (д, 3Н), 1,00 (д, 6Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=527,4.
Пример 53. Получение метилового эфира (8)-2-{[1-((2В,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил) амино]-4-метилпентаноиламино }-2-метил-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино }-4-метилпентановой кислоты
а. Метиловый эфир (8)-2-({1-[((2В,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6-гидроксиазепан-1-ил]метаноил}амино)-4-метилпентановой кислоты.
- 49 005893 трет-Бутиловый эфир [(8)-3-метил-1-((48,7В)-7-метил-3-гидроксиазепан-4-илкарбамоил)бутил] карбаминовой кислоты (пример 12а-1, 500 мг, 1,4 ммоль) растворяли в ТГФ (7 мл), затем добавляли метиловый эфир (8)-(-)-2-изоцианат-4-метилвалериановой кислоты (180 мг, 1,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, МеОН от 1% до 2%/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (91%, 506 мг): ЖХ/электрораспылительная массспектрометрия: М+Н+=529,4.
b. Метиловый эфир (8)-2-({1-[(2В,58)-5-((8)-2-амино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6-гидроксиазепан-1-ил]метаноил} амино)-4-метилпентановой кислоты.
4,0М НС1 в диоксане (8 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира (8) -2-({1[((2В,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6-гидроксиазепан-1ил]метаноил}амино)-4-метилпентановой кислоты (490 мг, 0,93 ммоль) в МеОН (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ, затем концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (430 мг).
c. Метиловый эфир (8)-2-({1-[(2В,58,68)-5-{(8)-2-{(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино)-6-гидрокси-2-метилазепан-1-ил]метаноил}амино)-4-метилпентановой кислоты.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (214 мг, 1,12 ммоль) добавляли к раствору бензофуран-2-карбоновой кислоты (166 мг, 1,02 ммоль), метилового эфира (8)-2-({1-[(2В,58)-5-((8)-2-амино-4метилпентаноиламино)-2-метил-6-гидроксиазепан-1-ил]метаноил}амино)-4-метилпентановой кислоты (430 мг, 0,93 ммоль), диизопропилэтиламина (240 мг, 0,32 мл, 1,86 ммоль), гидроксибензтриазола (151 мг, 1,12 ммоль) в ДМФА (5 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали холодным водн. 1Ν НС1, водн. насыщ. NаНСОз и насыщенным раствором соли, и затем сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, МеОН от 2% до 3%/СН2С12), получая указанное в заголовке соединение (478 мг, 84% в две стадии): электрораспылительная МС: 572,4.
б. Метиловый эфир (8)-2-{[1-((2В,58,68)-5-{(8)-2-{(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4метилпентаноиламино)-6-оксо-2-метилазепан-1-ил]метаноил}амино)-4-метилпентановой кислоты.
Периодинан Десс-Мартина (500 мг, 1,18 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира (8)-2-{[1((2В,58,68)-5-{(8)-2-{(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино)-6-гидрокси-2метилазепан-1-ил]метаноил}амино)-4-метилпентановой кислоты (450 мг, 0,79 ммоль) в СН2С12 (16 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Раствор промывали 10% водн. №282О3, водн. насыщ. NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Очистка хроматографией на колонке (МеОН от 1% до 2%/СН2С12) давала указанное в заголовке соединение (405 мг, 90%): 1 Н-ЯМР (400 МГц,СОС13): δ 7,69 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,03-4,95 (м, 2Н), 4,84 (кв,, 1Н), 4,71-4,62 (м, 1Н), 4,57 (кв, 1Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,57 (д, 1Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,07-1,99 (м, 1Н), 1,82-
1,41 (м, 8Н), 1,25 (д, 3Н) , 1,02 (д, 12Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=571,4.
Пример 54. Получение (8)-2-{[1-((2В,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты
а. Метиловый эфир (8)-2-{[1-((2В,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-6-оксо-2-метилазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты (58 мг, 0,1 ммоль) растворяли в МеОН (1,0 мл) и Н20 (0,5 мл), затем добавляли карбонат калия (28 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Реакционную смесь подкисляли холодной водн. 1Ν НС1, экстрагировали СН2С12, промывали насыщенным раствором соли и затем сушили сульфатом магния. После фильтрования, концентрирования на роторном испарителе и очистки хроматографией на колонке (силикагель, от 2% МеОН/СН2С12 до 5% МеОН/СН2С12) получали указанное в заголовке соединение (28 мг, 50%) в виде белого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 8,65 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,48 (т, 1Н) , 7,35 (т, 1Н), 6,60 (уш.с, 1Н), 4,67-4,48 {м, 3Н), 4,24 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,62-3,49 (м, 2Н), 2,01-1,09 (м, 10Н), 1,09 (д, 3Н) , 0,93-0,81 (м, 12Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=557,4.
Пример 55. Получение метилового эфира (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]4-метилпентаноиламино}-3-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты
- 50 005893
Следуя процедуре примера 53(а-б), за исключением замены «бензилового эфира (2В,58,68)-5амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты» на «бензиловый эфир (38,48)-4-амино-3гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты» (Мащшз, В. 1. Меб. Сйет., 2001), получали указанное в заголовке соединение: 1 Η-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,69 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н) 7,44 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н) , 5,06-4,97 (м, 2Н), 4,77-4,64 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н) , 3,93 (д, 1Н) , 3,77 (с, 3Η), 3,61 (д, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,81-124 (м, 7Н), 1,01 (д, 12Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=557,4.
Пример 56. Получение (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино }-4-метилпентановой кислоты
Следуя процедуре примера 54(а), за исключением замены метилового эфира (8)-2-{[1-((2В,58,68)-5{(8)-2-[( 1 -бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-6-оксо-2-метилазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты» на «метиловый эфир «(8)-2-{[1-(4-{(§)-2-[(1-бензофуран-2илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3 -оксоазепан-1-ил)метаноил]амино }-4-метилпентановой кислоты» получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,69 (д, 1Н), 7,587,37 (м, 3Η), 7,32 (т, 1Н), 7,06 (уш.с, 1Н), 5,00 (уш.с, 1Н), 4,79-4,63 (м, 2Н), 4,58-4,46 (м, 1Н) , 4,35-4,22 (м, 1Н), 3,61-3,22 (м, 2Н), 2,21-0,69 (м, 24Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=543,4.
Пример 57. Получение метилового эфира (8)-4-метил-2-{[1-((2В,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1хинолин-8-илметаноил)амино]пентаноиламино}-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}пентановой кислоты
Следуя процедуре примера 53(а-б), за исключением замены «бензофуран-2-карбоновой кислоты» на «хинолин-8-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 11,70 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 5,05-4,74 (м, 4Н), 4,61-4,52 (м, 1Н), 4,12-4,01 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Η), 3,54 (д, 1Н), 2,50-2,33 (м, 1Н),
2,09-1,97 (м, 1Н), 1,93-1,39 (м, 8Н), 1,22 (д, 3Η), 1,05-0,92 (м, 12Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=582,4.
Пример 58. Получение (8)-4-метил-2-{[1-((2В,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил)амино]пентаноиламино}-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}пентановой кислоты
Следуя процедуре примера 54(а), за исключением замены «метилового эфира (8)-2-{[1-((2В,58,68)5-{(§)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-6-оксо-2-метилазепан-1-ил)метаноил] амино }-4-метилпентановой кислоты» на метиловый эфир (8)-4-метил-2-{[1-((2В,58)-2-метил-5{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил)амино]пентаноиламино}-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино} пентановой кислоты», получали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 11,78 (д, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,32 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 4,94-4,12 (м, 5Н), 3,96-3,48 (м, 2Н), 2,48-0,78 (м, 25Н);
Электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=568,2.
Пример 59. Получение метилового эфира (В) -2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]4-метилпентаноиламино}-3-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты
- 51 005893
Следуя ироцедуре иримера 53 (а-б), за исключением замены «бензилового эфира (2К,58,68)-5амино-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты» на «бензиловый эфир (38,48)-4-амино-3гидроксиазеиан-1-карбоновой кислоты» и «метилового эфира (8)-(-)-2-изоцианат-4-метилвалериановой кислоты» на «метиловый эфир (К)-(+)-2-изоцианат-4-метилвалериановой кислоты», иолучали указанное в заголовке соединение: 1 Н-ЯМР смеси диастереомеров 1:1 (400 МГц, ί.ΌΟ13): δ 7,69 (д, два 1Н), 7,57-
7,41 (м, два 3Н), 7,37-7,30 (м, два 1Н), 7,16-7,08 (м, два 1Н), 7,00 и 6,93 (два д, два 1Н), 5,11-4,89 (м, два 2Н), 4,78-4,49 (м, два 3Н) , 3,97-3,88 (м, два 1Н), 3,81-3,75 (два с, два 3Н), 3,62 и 3,60 (два д, два 1Н), 2,972,85 (м, два 1Н), 2,33-2,02 (м, два 2Н), 1,88-1,24 (м, два 8Н), 1,01 и 0,99 (два д, два 12Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=571,4.
Пример 60. Получение (К)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-3-оксоазеиан-1 -ил)метаноил] амино }-4-метилиентановой кислоты
Следуя ироцедуре иримера 54(а), за исключением замены «метилового эфира (8)-2-{[1-((2К,58,68)5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино}-6-оксо-2-метилазеиан-1-ил)метаноил] амино }-4-метилиентановой кислоты» на «метиловый эфир (К)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2илметаноил)амино]-4-метилиентаноиламино }-3 -оксоазеиан-1-ил)метаноил] амино }-4-метилиентановой кислоты», иолучали указанное в заголовке соединение: 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,68 (д, 1Н), 7,567,27 (м, 4Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 5,55 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н) , 3,97 (д, 1Н), 3,53 (д, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2,41-2,26 (м, 1Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 1,83-1,38 (м, 8Н), 1,07-0,82 (м, 12Н);
Электрорасиылительная масс-сиектрометрия: М+Н+=543,4.
Пример 61. Получение {(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амида 4,5-(К,8)-бензофуран-2-карбоновой кислоты
a. Этиловый эфир 3-метил-4-нитромасляной кислоты.
К этил-2-кротонату (10 г, 87 ммоль), растворенному в нитрометане (23 мл, 438 ммоль), добавляли 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (2 г, 17 ммоль). Раствор иеремешивали ири КТ в течение 24 ч. Добавляли эфир (500 мл) и органическую фазу иромывали 1Ν НС1 (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Раствор фильтровали, концентрировали и иродукт очищали на колонке с силикагелем, иолучая 14 г указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (400 МГц, СНСР) δ 4,6 ( 2Н), 4,2 (кв, 2Н), 2,9 (м, 1Н), 2,4 (2Н), 1,3 (м, 3Н), 1,01 (д, 3Н), МС (Е81) 174,0 (М+Н)+.
b. 3-Метил-4-нитробутилальдегид.
К раствору этилового эфира 3-метил-4-нитромасляной кислоты из иримера 61а (1,0 д, 5,71 ммоль) в осушенном толуоле ири -78°С медленно добавляли холодный раствор Э|Ьа1-Н (4 мл, 1,5М раствор), так, чтобы иоддерживать внутреннюю темиературу ниже -65°С. Реакционную смесь иеремешивали еще в течение 2 ч. Затем реакцию гасили медленным добавлением холодного (-78°С) МеОН, снова сохраняя внутреннюю темиературу ниже -65°С. Полученную в результате белую эмульсию медленно вливали в охлажденную на льду 1Ν НС1 ири вращением в течение 15 мин, затем водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3 раза). Объединенные органические слои иромывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, иолучая сырой иродукт, который затем очищали на колонке с силикагелем, иолучая очищенный иродукт в виде бледно-желтого масла; 0,73 г: 1Н-ЯМР (400 МГц, ОЭСР,) δ 9,9 (с, 1Н), 4,5 (д.кв, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,6 (д.кв, 1Н), 1,1 (д, 3Н).
c. 2-[Бензил-(3-метил-4-нитробутил)амино]этанол.
К раствору 3-метил-4-нитробутилальдегида (0,73 г, 5,57 ммоль) иримера 61Ь в метиленхлориде (6,0 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,57 г, 7,4 ммоль) и Ν-бензилэтаноламин (0,55 г, 3,67 ммоль). Реакционную смесь иеремешивали в течение 16 ч, иосле чего ее гасили водой, разбавляли ЕЮАс, иромывали NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и ирямо исиользовали в следующей реакции: 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,4 (м, 6Н), 4,2 (д.кв, 2Н), 3,6 (м, 4Н), 2,3-2,8 (м, 4Н), 1,5 (дм, 4Н), 1,01 (д, 3Н), МС (Е81) 265,3 (М+Н)+.
б. 3,4,5-(К,8)-1 -Бензил-5-метил-4-нитроазеиан-3-ол.
- 52 005893
К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (2М в СН2С12) (3,38 мл) в метиленхлориде при -78°С медленно добавляли ДМСО (1,25 мл, 17,6 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин медленно добавляли спирт (0,60 г, 2,25 ммоль), растворенный в метиленхлориде. Реакцию продолжали еще в течение 1 ч при -78°С. Добавляли триэтиламин (4,7 мл, 33,8 ммоль) и реакционную смесь переносили в условия КТ, гасили водой и продукт экстрагировали в метиленхлориде. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К неочищенному продукту в ТГФ добавляли триэтиламин и смесь перемешивали в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,4 (м, 5Н), 4,2 (д, 1Н) , 3,8 (с, 1Н) , 1,4-3 (м, 4Н), 1,1 (д, 3Η), МС (Е81) 265,24 (М+Н)+.
е. 3,4,5-(К,8)-4-Амино-1 -бензил-5-метилазепан-3-ол.
К раствору метанола (56 мл) и 12Ν НС1 (5,60 мл) в соотношении 10:1 медленно добавляли порошок Ζη (0,43 г, 6,47 ммоль). Добавляли соединение примера 616 (171 мг, 0,65 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего смесь концентрировали в вакууме, чтобы удалить метанол. Остаток разбавляли этилацетатом и водой и подщелачивали твердым КОН. Смесь промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 120 мг указанного в заголовке соединения: МС (Е81) 235,2 (М+Н)+.
Г. трет-Бутиловый эфир [(8)-1-(1-бензил-3-гидрокси-5-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты.
К раствору соединения, полученного в примере 61е (1,12 г, 4,76 ммоль) в метиленхлориде добавляли Вос-лейцин (1,3 г, 4,76 ммоль), ЕИС (1 г, 4,76 ммоль) и НОВ! (0,13 г, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение: Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С13) δ 8,1 (д, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 1,5 (д, 9Н), 1,1 (м, 3Н) , МС (Е81) 448,4 (М+Н)+.
д. трет-Бутиловый эфир [(8)-1-(3-гидрокси-5-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
К раствору соединения, полученного в примере 61Г в смеси метанол:Е!ОАс, 1:3, добавляли 10% Рб/С. Полученную смесь встряхивали в течение 16 ч в аппарате для гидрирования Парра при давлении газообразного водорода, равного 45 фунтам на кв. дюйм (310 кПа). Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение: МС (Е81) 358,4 (М+Н)+.
11. Трет-бутиловый эфир {(8)-1-[3-гидрокси-5-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метилбутил}карбаминовой кислоты.
К раствору соединения, полученного в примере 61д (б г, 16,8 ммоль) в метиленхлориде добавляли
2-пиридинсульфонилхлорид (3 г, 16,9 ммоль) и триэтиламин (3 мл, 22,5 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего промывали NаНСО3. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая 5,36 г указанного в заголовке соединения: 1 Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,), δ: 8,7 (д, 1Н), 7,9 (м, 2Н), 7,4 (м, 1Н), 1,7-4,4 (м, 19Н), 1,4 (д, 9Н), 1,01 (д, 6Н); МС (ЕМ) 499,1 (М+Н)+.
1. [3 -Гидрокси-5-метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты.
К раствору соединения, полученного в примере 611 (5,36 г, 11,57 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 4М НС1/диоксан (25 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Избыток НС1 удаляли в вакууме, и остаток подвергали азеотропной сушке с толуолом (2 х), получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлоридной соли, 5,37 г: МС (Е81) 399,2 (М+Н)+.
_). {(8)-3 -метил-1-[5-метил-3 -гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил )азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3,4,5-(К,8)-бензофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору соединения, полученного в примере 611 (0,66 г, 1,26 ммоль) в метиленхлориде добавляли 2-бензофуранкарбоновую кислоту (0,24 г, 1,51 ммоль), ЕЭС (0,29 г, 1,51 ммоль), НОВ! (0,04 г, 0,29 ммоль), Е!^ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.
Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение: 1НЯМР (400 МГц, СБС1з), δ: 8,7 (д, 1Н), 7,1-7,9 (м, 8Н), 1,7-4,4 (м, 11Н), 0,9-1,5 (м, 13Н), МС (Е81) 565,08 (М+№)+.
к. {(8)-3-Метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 4,5(К,8)-бензофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору, полученному в примере 61] (0,15 г, 0,27 ммоль), в метиленхлориде добавляли реагент Десс-Мартина (0,17 г, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли метиленхлоридом, затем промывали тиосульфатом натрия, бикарбонатом натрия и
- 53 005893 насыщенным раствором соли. Органический слой промывали, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, получая (0,1 г) указанное в заголовке соединение в виде смеси четырех диастереомеров: 'Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΓ) δ: 8,7 (д, 1Н), 7,1-7,9 (м, 8Н), 1,7-4,4 (м, 10Н), 0,9-1,5 (м, 13Н); МС (Е80 540,08 (М+Н).
Полученную смесь разделяли ВЭЖХ, получая 4 отдельных диастереомера в виде белых порошков.
Пример 62. Получение [(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-ил]амида (К)-2бифенил-3-ил-4-метилпентановой кислоты
a. Бензиловый эфир (2К,5К,6К)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
Азид натрия (1,8 г, 27,7 ммоль) добавляли к бензиловому эфиру (1К,4К,78)-4-метил-8-окса-3азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты (2,4 г, 9,2 ммоль, пример 1е) и хлорида аммония (1,48 г, 27,7 ммоль) в МеОН (16 мл) и Н2О (1,6 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе, затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Затем органический слой экстрагировали водой, насыщенным раствором соли, сушили Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 25% ЕЮАс/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (1,76 г, 63%); Жидкостная хроматография/ электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=305,2.
b. Бензиловый эфир (2К,5К,6К)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты.
Трифенилфосфин (2,13 г, 8,14 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (2К,5К,6К)-5-азидо6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (1,65 г, 5,43 ммоль) в ТГФ (200 мл) и Н2О (0,8 мл), затем нагревали до 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли толуолом (100 мл х 2) и дважды подвергали азеотропной перегонке в вакууме на роторном испарителе. Полученное в результате масло растворяли в МеОН и НС1 в ЕьО и после фильтрования собирали полученную в результате соль и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (1,7 г, количественный выход).
c. Бензиловый эфир (2К,5К,6К)-5-трет-бутоксикарбониламино-6-гидрокси-2-метилазепан-1- карбоновой кислоты.
Вос-ангидрид (0,9 г, 4,13 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира (2К,5К,6К)-5-амино-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,18 ммоль), триэтиламина (0,38 г, 0,53 мл, 3,82 ммоль) в ТГФ (5 мл) и Н2О (5 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. ТГФ и избыток триэтиламина удаляли в вакууме, затем реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл), экстрагировали ЕЮАс (3 х 20 мл), затем объединенные органические слои экстрагировали Н2О (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушили Мд8О4, фильтровали через силикагель, концентрировали, затем использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (1,0 г, 83%): электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=379,2.
б. трет-бутиловый эфир ((3К,4К,7К)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)карбаминовой кислоты.
Бензиловый эфир (2К,5К,6К)-5-трет-бутоксикарбониламино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты (0,9 г, 2,4 ммоль) растворяли в ЕЮАс (40 мл), затем добавляли 10% Рб/С (0,45 г) и реакционную смесь дегазировали барботированием аргона в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи в баллоне, заполненном газообразным водородом. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали азеотропной пере
- 54 005893 гонке с толуолом (20 мл), затем использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,58 г, количественный выход): электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=245,2.
е. трет-Бутиловый эфир [(3В,4В,7В)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил] карбаминовой кислоты.
Пиридин-2-сульфонилхлорид (0,55 г, 3,1 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира ((3В,4В,7В)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)карбаминовой кислоты (0,58 г, 0,24 ммоль), бикарбоната натрия (0,84 г, 10 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и Н2О (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 45:55 ЕЮАС/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (0,6 г, 65%): электрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=386,27.
Г. (3В,4В,7В)-4-Амино-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол.
НС1 в диоксане (4,0 М, 10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира [(3В,4В,7В)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]карбаминовой кислоты (0,6 г, 1,55 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, затем разбавляли толуолом (20 мл), концентрировали в вакууме на роторном испарителе и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки (0,5 г, количественный выход): электрораспылительная массспектрометрия: М+Н+=286,2.
д. [(3В,4В,7В)-7-Метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-ил]амид 2-бифенил-3-ил-4метилпентановой кислоты.
2-Бифенил-3-ил-4-метилпентановую кислоту (270 мг, 1,0 ммоль, получение описано в 1. Ат. СЬет. 8ос. 1997, 120, 9114) и (3В,4В,7В)-4-амино-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-3-ол (320 мг, 1,0 ммоль, пример 1к), ЕЭС! (190 мг, 1,0 ммоль), НОВТ (135 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,7 г, 0,23 мл, 1,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при КТ в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали Н2О, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме на роторном испарителе и подвергали хроматографии (силикагель, 40% ЕЮАс/ гексаны), получая указанное в заголовке соединение (330 мг, 62%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЬС13): δ 8,55-8,60 (м, 1Н), 8,00 (т, 1Н) , 7,80-7,90 (м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,25-7,55 (м, 8Н), 5,50-5,60 (м, 1Н), 4,00-4,10 (м, 1Н), 3,70-3,85 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, 2Н), 2,90-3,05 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 1,30-1,85 (м, 5Н), 0,900,95 (д, 9Н); Е8-МС: 536,4 (М+Н+).
Ь. [(48,7В)-7-Метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид(В)-2-бифенил-3-ил-4-метилпентановой кислоты.
Периодинан Десс-Мартина (400 мг, 0,93 ммоль) добавляли к раствору [(3В,4В,7В)-7-метил-3гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амида 2-бифенил-3-ил-4-метилпентановой кислоты (330 мг, 0,62 ммоль) в СН2С12 (15 мл) и перемешивали при КТ в течение 4 ч. Раствор промывали 10% водн. №282О3, насыщ. водн. NаНСО3 и насыщенным раствором соли, затем концентрировали в вакууме, затем подвергали хроматографии (силикагель, 50% ЕЮАс/гексаны), получая смесь диастереомеров (260 мг, 60%), которую затем растворяли в МеОН (12 мл) и триэтиламине (0,44 г, 0,6 мл, 4,4 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали хроматографии, получая смесь главным образом [(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4ил]амидов (В)- и (8)-2-бифенил-3-ил-4-метилпентановой кислоты (200 мг, 77%). Диастереомеры разделяли с помощью ВЭЖХ (препаративная колонка В,В-АЬе1к-О, 40% ЕЮН/гексаны): диастереомер 1 (время удержания 13 мин):
!Н-ЯМР (400 МГц, СОСГ): δ 8,70 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,25-7,55 (м, 8Н), 6,52 (д, 1Н), 5,05-5,15 (м, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,00-2,20 (м, 3Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,40-1,65 (м, 2Н), 1,25-1,40 (м, 1Н), 0,9-1,0 (м,9Н); Е8-МС: 534,2 (М+Н+);
Диастереомер 2 (время удерживания 21 мин):
Ή-ЯМР (400 МГц, СОСГ) : δ 8,65 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,25-7,60 (м,8Н), 6,60 (д, 1Н), 4,95-5,02 (м, 1Н), 4,70 (д, 1Н), 4,40-4,50 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,12-2,30 (м, 2Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,60-1,70 (м, 1Н), 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,00 (д, 3Н), 0,95 (д, 6Н);
Е8-МС: 534,2 (М+Н+);
Пример 63. Получение {1-[(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] циклогексил}амида 3-метилфуро-[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Восаминоциклогексанкарбоновую кислоту» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-метилфуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоновую кислоту», получали указанное в заголовке соединение:
- 55 005893
Ή ЯМР: 8,72 (д, 1Н) , 8,65 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,90 (м,1Н), 7,80 (д, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 2,82 (с, 3Н), 2,32-1,35 (м, 14Н), 0,95 (д, 3Н);
Элетрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=568,2.
Пример 64. Получение [(48,7В)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил) азепан-4-ил]амида 1-(3циклогексилпропаноиламино) циклогексанкарбоновой кислоты
Следуя процедуре примера 12 (а-т), за исключением замены «Вос-Ь-лейцина» на «Ν-Вос-аминоциклогексанкарбоновую кислоту» и «хинолин-6-карбоновой кислоты» на «3-циклогексилпропановую кислоту», получали указанное в заголовке соединение:
Ή-ЯМР: 8,71 (д, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,72 (м, 3Н), 6,60 (с, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,81 (д, 1Н), 2,27-0,73 (м, 31Н);
Элетрораспылительная масс-спектрометрия: М+Н+=544,4.
Приведенное выше описание и примеры полностью раскрывают, получение и применение соединения согласно данному изобретению. Однако данное изобретение не ограничено описанными выше конкретными вариантами и включает все его модификации в рамках следующей ниже формулы изобретения. Различные ссылки на журналы, патенты и другие публикации, которые процитированы в настоящей заявке, обобщают состояние в данной области и включены в виде ссылки, во всей своей полноте.
Claims (38)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯВ5 выбран из группы, включающей бензофуранил,3-метилфуро[3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил;В' представляет цис-7-С1-6-алкил;В3 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1.6алкилзамещенного фенила, С1-6-алкилзамещенного нафтила или С1-6-алкилзамещенного тиофенила;В9 выбран из группы, включающей пиридинил, 1-оксипиридинил, фенил, галогензамещенный фенил, С1-6алкоксифенил, цианофенил, имидазолил, С1-6алкилзамещенный имидазолил, и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
- 2. Соединение по п. 1, гдеВ3 выбран из группы С1-6-алкил и С1-6-алкилзамещенный фенил;В5 выбран из группы, состоящей из бензофуранил,3-метилфуро[3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил.
- 3. Соединение по п.2, гдеВ3 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, проп-2-ила, н-бутила, изобутила, бут2-ила, циклопропилметила, циклогексилметила, толуила, нафталин-2-илметила;В5 выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензо[Ь]тиофенила, хинолинила; фуро[3,2-Ь] пиридинила, 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]тиофенила, иВ9 выбран из группы, состоящей из С!-6-алкоксифенила, цианофенила, фенила, галогензамещенного фенила, пиридинила, 1-оксипиридинила, 1Н-имидазолила, С1-6-алкилзамещенного имидазолила.
- 4. Соединение по п.2, где В5 выбран из группы, состоящей из бензофуран-2-ила; бензо[Ь]тиофен-2-ила;хинолин-2-ила, хинолин-3-ила, хинолин-4-ила, хинолин-6-ила и хинолин-8-ила; фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ила;тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ила.
- 5. Соединение по п.2, где В5 выбран из группы, состоящей из №метилиндол-2-ила; 3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-ила.
- 6. Соединение по п. 2, где В9 выбран из группы, состоящей из3,4-дихлорфенила, 4-бромфенила, 2-фторфенила, 4-фторфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3метоксифенила, 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 2-цианофенила;пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, 1-оксипиридин-2-ила, 1-оксипиридин-3-ила;1 Н-имидазол-2-ила, 1Н-имидазол-4-ила, 1-метил-1Н-имидазол-2-ила, 1-метил-1Н-имидазол-4-ила.
- 7. Соединение по п.2, гдеВ3 является С1-6-алкилом;- 56 005893Я5 представляет бензофуранил, 3-метилфуро[3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил;Я9 представляет пиридил, 1-оксипиридинил, фенил, галогензамещенный фенил, С4-6алкоксифенил, цианофенил, имидазолил, С1-6алкилзамещенный имидазолил иЯ' является 7-С1-6-алкилом.
- 8. Соединение по п.7, гдеЯ3 является изобутилом;Я5 выбран из группы, состоящей из бензо [Ь]тиофен-2-ила, тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ила, бензофуран-2ила, фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ила и 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ила;Я9 выбран из группы, состоящей из пиридин-2-ила и 1-оксипиридин-2-ила; иЯ' является 7-С1-6-алкилом.
- 9. Соединение по п.1, где Я' является цис-7-метилом.
- 10. Соединение по п.9, где Я5 представляет бензофуран-2-ил.
- 11. Соединение по п.10, где Я9 представляет пиридин-2-ил.
- 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая включает {(3)-3-метил-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(3)-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(3)-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(3)-1-[(4Я,6Я)-6-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(4Я,7 3)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,73)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил-1-[(4Я,7Я)-7 -метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 2,2,4-тридейтерофуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 2,2,4-тридейтеро-3 -метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид хинолин-6-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид хинолин-3-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил-1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;{(3)-3-метил- 1-[(43,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислотыК1 = 0,05 нМ;- 57 005893 {(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5,6-дифторбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилфуро [3,2-Ь]]пиридин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид циклогексанкарбоновой кислоты;[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(2-циклогексилэтаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(3-циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(4-циклогексилбутаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (8)-2-(5-циклогексилпентаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]циклогексил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3,3-диметил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид тиофен-3-карбоновой кислоты;{(8)-3,3-диметил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид фуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3,3-диметил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил} амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] этил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] этил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] этил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] этил}амид 3-метилфуро [3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;[(8)-1-((48,7Н)-1 -метансульфонил-7-метил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид (2К,4аК,8аК)-октагидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты;[(8)-2-циклогексил-1-((48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид фуран-2карбоновой кислоты;[(8)-2-циклогексил-1 -((48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид тиофен-3карбоновой кислоты;[(8)-2-циклогексил-1-((48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;((48,7Н)-1 -циклогексилметил-7-метил-3-оксоазепан-4-ил)амид 1-(3 -циклогексилпропаноиламино) циклогексанкарбоновой кислоты;[1 -((48,7Н)-1-циклогексилметил-7-метил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)циклогексил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;[(8)-3-метил-1 -((48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)бутил]амид бензофуран-2карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2Н,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6оксоазепан-1-карбоновой кислоты;- 58 005893 {(8)-3-метил- 1-[(48,7Я)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]бутил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;[(48,7Я)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3-оксоазепан-4-ил]амид (8)-2-(3-циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;(тетрагидропиран-4-ил)амид (2Я,5 8)-5-{ (8)-2-[( 1 -бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил-6-оксоазепан-1-карбоновой кислоты;метиловый эфир (8)-2-{ [1-((2Я,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил-6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты;(8)-2-{[1-((2Я,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил6-оксоазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановая кислота;метиловый эфир (8)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-оксоазепан-1 -ил)метаноил] амино }-4-метилпентановой кислоты;(8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-оксоазепан-1ил)метаноил]амино}-4-метилпентановая кислота;метиловый эфир (8)-4-метил-2-{[1-((2Я,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил) амино] пентаноиламино }-6-оксоазепан-1-ил)метаноил] амино }пентановой кислоты;(8)-4-метил-2-{[1-((2Я,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил)амино]пентаноиламино }-6-оксоазепан-1 -ил)метаноил] амино }пентановая кислота;метиловый эфир (Я)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-оксоазепан-1 -ил) метаноил] амино }-4-метилпентановой кислоты;(Я)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1 -бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3 -оксоазепан-1ил)метаноил]амино}-4-метилпентановая кислота;[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид (Я)-2-бифенил-3-ил-4-метилпентановой кислоты;{1-[(48,7Я)-7-метил-3 -оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]циклогексил}амид 3 метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты и [(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид 1-(3-циклогексилпропаноиламино)циклогексанкарбоновой кислоты.
- 13. Соединение по п.12, которое представляет собой {(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты.
- 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
- 15. Соединение формулы IIЯ5 выбран из группы, включающей бензофуранил, 3-метилфуро [3,2,Ь]пиридинил, Ν-метилиндолил, бензо [Ь]тиофенил, тиено[3,2,Ь]тиофенил или хинолинил;Я' представляет цис-7-С1-6-алкил;Я3 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1.6алкилзамещенного фенила, С1-6-алкилзамещенного нафтила или С1-6-алкилзамещенного тиофенила; Я9 выбран из группы, включающей пиридинил, 1-оксипиридинил, фенил, галогензамещенный фенил, С1-6 алкоксифенил, цианофенил, имидазолил, С1-6алкилзамещенный имидазолил, и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.
- 16. Соединение по п.15, где цис-7-С1-6-алкил выбран из группы, состоящей из цис-7-метила, -этила, -пропила, -бутила, -пентила и -гексила.
- 17. Соединение по п.16, где цис-7-С1-6-алкил выбран из цис-7-метила.
- 18. Соединение по п.15, выбранное из группы, включающей3- метил-1 -(пиридин-2-сульфонил)-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин;5-метил-3-(пиридин-2-сульфонил)-8-окса-3-азабицикло [5.1.0]октан;4- азидо-5-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол; 4-амино-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-ол;трет-бутиловый эфир {(8)-1 -[3 -гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]3-метилбутил} карбаминовой кислоты;{(8)-1-[3-гидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид 5метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;бензиловый эфир аллил-(1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир 4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты;бензиловый эфир 5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;- 59 005893 [(8)-1-((38,48,7Я)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] [(8)-1 -((3Я,4Я,7 8)-3 -гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] [(8)-1-((38,48,7Я)-1-бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбабензиловый эфир 5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2Я,5 8,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (28,5Я,6Я)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты;трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты;трет-бутиловый эфир моил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты;трет-бутиловый эфир [(8)-1 -((3Я,4Я,78)-1 -бензолсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] карбаминовой кислоты;((38,48,7Я)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;((3Я,4Я,78)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;{(8)-1-[(3 8,48,7Я)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3Я,4Я,78)-3-гидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;бензиловый эфир ((Я)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;бензиловый эфир аллил((Я)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (18,4Я,7Я)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан-3-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты; бензиловый эфир (2Я,58,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазепан-1-карбоновой кислоты;трет-бутиловый эфир [(8)-1 -((38,48,7^)-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты;трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7Я)-2-пиридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты;((38,48,7Я)-1-(2-пиридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазепан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилпентановой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3Я,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил] бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3 8,48,68)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3Я,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид бензо [Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3 8,48,68)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3Я,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3 8,48,68)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(38,4Я,6Я)-6-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7Я)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(38,48,78)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(3Я,4Я,78)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3Я,4Я,7Я)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;бензиловый эфир ((Я) -2-йод-1-метилэтил)карбаминовой кислоты;бензиловый эфир ((Я)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;бензиловый эфир аллил((Я)-1-метилпент-4-енил)карбаминовой кислоты;бензиловый эфир 2-метил-2,3,4,7-тетрагидроазепин-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (18,4Я,7Я)-4-метил-8-окса-3-азабицикло[5.1.0)октан-3-карбоновой кислоты;- 60 005893 бензиловый эфир (2К,58,68)-5-азидо-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2К,58,68)-5-амино-6-гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2К,5 8,68)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилиентаноиламино)-6гидрокси-2-метилазеиан-1-карбоновой кислоты;трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7К)-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты;трет-бутиловый эфир [(8)-1-((38,48,7К)-2-ииридинсульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты;((38,48,7К)-1-(2-ииридин)сульфонил-3-гидрокси-7-метилазеиан-4-ил)амид (8)-2-амино-4-метилиентановой кислоты;{(8)-1-[(3 8,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид фуро[3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил} амид фуро[3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты;{(8)-1-[(3 8,48,7К)-3-гидрокси-7-метил-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]-3 -метилбутил}амид 3-метилфуро [3,2-Ь]ииридин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил- 1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил} амид 3-метилфуро [3,2-Ь] ииридин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-6-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(ииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5,6-дифторбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид 3-метилфуро[3,2-Ь]]ииридин-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-илкарбамоил]бутил}амид циклогексанкарбоновой кислоты;[(38,48,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид гексилэтаноиламино)-4-метилиентановой кислоты;[(38,48,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид гексилироианоиламино)-4-метилиентановой кислоты;[(38,48,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид гексилбутаноиламино)-4-метилиентановой кислоты;[(38,48,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(1-оксиииридин-2-сульфонил)азеиан-4-ил]амид гексилиентаноиламино)-4-метилиентановой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(5-трифторметилииридин-2-сульфонил)азеиан-4илкарбамоил]бутил}амид 5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты;(8)-2-(2-цикло(8)-2-(3-цикло(8)-2-(4-цикло(8)-2-(5-цикло- 61 005893 {(8)-3-метил-1-[(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)азепан-4илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{1-[(38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]циклогексил} амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3,3-диметил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты;{(8)-3,3-диметил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-3,3-диметил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]бутил}амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]этил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]этил}амид фуран-2-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]этил}амид тиофен-3-карбоновой кислоты;{(8)-2-циклогексил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]этил}амид 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты;[(8)-1-((38,48,7К)-1-метансульфонил-7-метил-3-гидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3 -метилбутил] амид (2К,4аК,8аК)-октагидробензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты;[(8)-2-циклогексил-1 -((38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид фуран-2-карбоновой кислоты;[(8)-2-циклогексил-1 -((38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты;[(8)-2-циклогексил-1 -((38,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)этил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;((38,48,7К)-1-циклогексилметил-7-метил-3-гидроксиазепан-4-ил)амид 1 -(3 -циклогексилпропаноиламино)циклогексанкарбоновой кислоты;[1-((38,48,7К)-1 -циклогексилметил-7-метил-3-гидроксиазепан-4-илкарбамоил)циклогексил] амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;[(8)-3-метил-1 -((3 8,48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)бутил]амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;бензиловый эфир (2К,58)-5-((8)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)-2-метил-6гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты;{(8)-3-метил-1-[(3 8,48,7К)-7-метил-1-(1 -морфолин-4-илметаноил)-3-гидроксиазепан-4-илкарбамоил]бутил}амид бензофуран-2-карбоновой кислоты;[(38,48,7К)-7-метил-1 -(1-морфолин-4-илметаноил)-3-гидроксиазепан-4-ил]амид (8)-2-(3 -циклогексилпропаноиламино)-4-метилпентановой кислоты;(тетрагидропиран-4-ил)амид (2К,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил-6-гидроксиазепан-1-карбоновой кислоты;метиловый эфир (8)-2-{ [1-((2К,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино}-2-метил-6-гидроксиазепан-1-ил)метаноил]амино}-4-метилпентановой кислоты;метиловый эфир (8)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-гидроксиазепан-1 -ил)метаноил] амино }-4-метилпентановой кислоты;метиловый эфир (8)-4-метил-2-{[1-((2К,58,68)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил) амино] пентаноиламино }-6-гидроксиазепан-1-ил)метанол] амино }пентановой кислоты;метиловый эфир (К)-2-{ [1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)амино]-4-метилпентаноиламино }-3-гидроксиазепан-1 -ил)метаноил] амино }-4-метилпентановой кислоты;[(3К,4К,7К)-7-метил-3 -гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид 2-бифенил-3-ил-4метилпентановой кислоты;{1-[(48,7К)-7-метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-илкарбамоил]циклогексил}амид 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты; и [(48,7К)-7 -метил-3-гидрокси-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-4-ил]амид 1 -(3 -циклогексилпропаноиламино)циклогексанкарбоновой кислоты.
- 19. Способ получения соединения по п.1, включающий в себя стадию окисления соответствующего соединения по п.15 окислителем, с получением соединения формулы I в виде смеси диастереомеров.
- 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что окислителем является комплекс диоксида серы и пиридина.
- 21. Способ по п.19, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию разделения диастереомеров способами разделения.
- 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что способы разделения представляют собой высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).- 62 005893
- 23. Способ по п.19, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию дейтерирования указанных диастереомеров дейтерирующим агентом.
- 24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что дейтерирующим агентом является СО3ОО:О2О (10:1) в триэтиламине.
- 25. Применение соединения по одному из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для использования в ингибировании протеазы, выбранной из группы, состоящей из цистеин-протеазы и серинпротеазы.
- 26. Применение по п.25, отличающееся тем, что протеазой является цистеин-протеаза.
- 27. Применение по п.25, отличающееся тем, что цистеин-протеазой является катепсин К.
- 28. Применение по п.25, отличающееся тем, что цистеин-протеазой является фальципаин.
- 29. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для использования при лечении заболевания, характеризующегося потерей костной массы.
- 30. Применение по п.29, отличающееся тем, что заболеванием является остеопороз.
- 31. Применение по п.29, отличающееся тем, что заболеванием является периодонтит.
- 32. Применение по п.29, отличающееся тем, что заболеванием является гингивит.
- 33. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для использования при лечении заболевания, характеризующегося избыточной деградацией хряща или матрикса.
- 34. Применение по п.33, отличающееся тем, что заболеванием является остеоартрит.
- 35. Применение по п.33, отличающееся тем, что заболеванием является ревматоидный артрит.
- 36. Применение соединения по любому из пп.1-13 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного инфекцией паразитом, выбранным из группы, состоящей из Р1а§тобшт Га1с1рагит, Тгурапокота сгихг Тгурапокота Ьгисег ЬекИташа техюаиа, ЬекИташа ргГаиоц ЬекИташа та.)ог, 8с1ч81о8ота таикош, ОпсИосегса νо1νи1и8, Вгифа райаид1, Еи1атоеЬа Ы81о1у1юа, С1агб1а 1атЬйа, гельминтов НаетопсИи. сопЮПи. и Еаксю1а йерайса, гельминтов родов 8рпоте1га, ТпсЫиейа, Ыеса1ог и Аксапк и простейших родов Сгур1о§ропбшт, Е1тепа, Тохор1акта и Ыаед1епа.
- 37. Применение по п.36, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из малярии, трипаносомоза (африканской сонной болезни, болезни Шагаса), лейшманиоза, шистосомоза, онхоцеркоза (речной слепоты) и жиардиаза.
- 38. Применение по п.37, отличающееся тем, что заболеванием является малярия.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19100000P | 2000-03-21 | 2000-03-21 | |
US20634100P | 2000-05-23 | 2000-05-23 | |
US21175900P | 2000-06-14 | 2000-06-14 | |
US21744500P | 2000-07-10 | 2000-07-10 | |
PCT/US2001/007094 WO2001070232A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-03-07 | Protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200201001A1 EA200201001A1 (ru) | 2003-02-27 |
EA005893B1 true EA005893B1 (ru) | 2005-06-30 |
Family
ID=27497873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200201001A EA005893B1 (ru) | 2000-03-21 | 2001-03-07 | Ингибиторы протеаз |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7071184B2 (ru) |
EP (1) | EP1307203A4 (ru) |
JP (1) | JP2003527429A (ru) |
KR (1) | KR20020082896A (ru) |
CN (1) | CN1416346A (ru) |
AP (1) | AP1540A (ru) |
AR (1) | AR032877A1 (ru) |
AU (2) | AU4344101A (ru) |
BG (1) | BG106962A (ru) |
BR (1) | BR0109356A (ru) |
CA (1) | CA2404206A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20023168A3 (ru) |
DZ (1) | DZ3318A1 (ru) |
EA (1) | EA005893B1 (ru) |
HU (1) | HUP0300068A2 (ru) |
IL (1) | IL150964A0 (ru) |
MX (1) | MXPA02009305A (ru) |
MY (1) | MY141596A (ru) |
NO (1) | NO20024528L (ru) |
NZ (1) | NZ520588A (ru) |
OA (1) | OA12323A (ru) |
PE (1) | PE20011233A1 (ru) |
PL (1) | PL357727A1 (ru) |
SK (1) | SK13632002A3 (ru) |
UY (1) | UY26625A1 (ru) |
WO (1) | WO2001070232A1 (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020128476A1 (en) * | 1996-08-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitors of cysteine protease |
US20030144175A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
EP1232154A4 (en) | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
EP1229914A4 (en) | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
WO2001034599A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
AU4344101A (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors |
CO5280093A1 (es) * | 2000-04-18 | 2003-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Metodos de tratamiento |
CO5280088A1 (es) * | 2000-04-18 | 2003-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de proteasa |
EP1320370A4 (en) * | 2000-09-01 | 2008-10-22 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT METHOD |
JP2005513083A (ja) * | 2000-11-22 | 2005-05-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | プロテアーゼ阻害剤 |
AU2002360409A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and intermediates for the synthesis of azepines |
AU2003263738A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
EP1551823A1 (en) * | 2002-10-08 | 2005-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis |
US20040192674A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-09-30 | Marquis Robert W. | Cathepsin L inhibitors |
JP2007520491A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ベンゾフラン−2−カルボン酸{(s)−3−メチル−1−[(4s,7r)−7−メチル−3−オキソ−1−(ピリジン−2−スルホニル)−アゼパン−4−イルカルバモイル]−ブチル}−アミドの製造方法 |
KR100603014B1 (ko) * | 2004-07-21 | 2006-07-24 | 황호연 | 라벨용 포장필름의 제조방법, 상기 제조방법으로 제조된라벨용 포장필름 및 상기 포장필름의 사용방법 |
BRPI0516132A (pt) * | 2004-10-07 | 2007-12-04 | Vitae Pharmaceuticals Inc | compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica |
PE20070171A1 (es) | 2005-06-30 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim Int | GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa |
TWI411607B (zh) * | 2005-11-14 | 2013-10-11 | Vitae Pharmaceuticals Inc | 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑 |
CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
KR20100023948A (ko) | 2007-06-08 | 2010-03-04 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | 뇌동맥류의 치료 또는 예방약 |
US20100317697A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-12-16 | Baldwin John J | Renin Inhibitors |
EP2170815A2 (en) * | 2007-06-20 | 2010-04-07 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
EP2216047A4 (en) | 2007-10-24 | 2011-12-28 | Nat Univ Corp Tokyo Med & Dent | REGULATOR FOR SIGNALING THE TOLL LIKE RECEPTOR WITH A CATHEPSIN INHIBITOR AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
WO2009087379A2 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Amura Therapeutics Limited | Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases |
WO2009154766A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors and method of use thereof |
CN102088850A (zh) * | 2008-06-26 | 2011-06-08 | 生命医药公司 | 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐 |
AR077692A1 (es) * | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
JP6000340B2 (ja) | 2011-05-16 | 2016-09-28 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 肺高血圧症および/または心不全の治療および/または予防のためのカテプシンk阻害の使用 |
CN103275070A (zh) * | 2013-05-10 | 2013-09-04 | 郑彪 | 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用 |
JP6336973B2 (ja) * | 2013-06-14 | 2018-06-06 | 生化学工業株式会社 | α−オキソアシルアミノカプロラクタム誘導体 |
WO2014199645A1 (ja) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | 生化学工業株式会社 | α-オキソアシルアミノカプロラクタム体 |
CA3036862A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Cortexyme, Inc. | Ketone inhibitors of lysine gingipain |
EP4125919A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4038247A (en) | 1970-05-19 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Stabilizing polyolefins with diacyl dihydrazides |
US5142056A (en) | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5057525A (en) | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
IT1195287B (it) | 1981-11-05 | 1988-10-12 | Ausonia Farma Srl | Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4518528A (en) | 1983-05-19 | 1985-05-21 | Rasnick David W | α Amino fluoro ketones |
US4749792A (en) | 1984-09-26 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diamino ketones and alcohols as analgesic agents |
US4638101A (en) | 1985-01-02 | 1987-01-20 | General Electric Company | Compositions |
US4638010A (en) * | 1985-02-28 | 1987-01-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds |
JP2570686B2 (ja) | 1985-12-23 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾ−ル誘導体 |
DE3600288A1 (de) | 1986-01-08 | 1987-07-16 | Bayer Ag | Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten |
HU199809B (en) | 1986-03-14 | 1990-03-28 | Syntex Inc | Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US5374637A (en) | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
US4994471A (en) | 1989-05-12 | 1991-02-19 | Boc, Inc. | N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
WO1991009844A1 (en) | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
EP0504938A3 (en) | 1991-03-22 | 1993-04-14 | Suntory Limited | Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient |
JP3190431B2 (ja) | 1991-07-01 | 2001-07-23 | 三菱化学株式会社 | ケトン誘導体 |
JPH05140063A (ja) | 1991-11-19 | 1993-06-08 | Suntory Ltd | ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 |
US5206251A (en) | 1992-04-01 | 1993-04-27 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
US5216168A (en) | 1992-04-01 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars |
JPH09500087A (ja) | 1992-06-24 | 1997-01-07 | コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法 |
US5374623A (en) | 1992-08-20 | 1994-12-20 | Prototek, Inc. | Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use |
DE69321087T2 (de) | 1992-12-25 | 1999-05-20 | Mitsubishi Chem Corp | Alpha-aminoketon Derivate |
CA2111930A1 (en) | 1992-12-25 | 1994-06-26 | Ryoichi Ando | Aminoketone derivatives |
JPH06199850A (ja) | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | インドール含有ペプチド及びその製法 |
JP2848232B2 (ja) | 1993-02-19 | 1999-01-20 | 武田薬品工業株式会社 | アルデヒド誘導体 |
JPH08510902A (ja) | 1993-04-06 | 1996-11-19 | フォーシス デンタル インファーマリー フォー チルドレン | ヒト破骨細胞特異的およびヒト破骨細胞関連遺伝子 |
TW494094B (en) | 1993-04-29 | 2002-07-11 | Vertex Pharma | Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
WO1995005192A1 (en) | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Merck & Co., Inc. | SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME |
US5501969A (en) | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Human osteoclast-derived cathepsin |
AU2223595A (en) | 1994-04-13 | 1995-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Aziridine derivatives, their production and use |
US5585387A (en) | 1994-10-07 | 1996-12-17 | Torcan Chemical Ltd. | Prepration of cisapride |
US6544767B1 (en) | 1994-10-27 | 2003-04-08 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathespin O2 protease |
US5734977A (en) * | 1994-11-10 | 1998-03-31 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson | Fraud detection in radio communications network |
TW438591B (en) | 1995-06-07 | 2001-06-07 | Arris Pharm Corp | Reversible cysteine protease inhibitors |
NZ324921A (en) | 1995-10-30 | 2000-07-28 | Smithkline Beecham Corp | Cathepsin K crystal structure and methods of identifying inhibitors of this protease |
AP9801222A0 (en) | 1995-10-30 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham Corp | Proatease inhibitors. |
US6083947A (en) * | 1996-01-29 | 2000-07-04 | The Regents Of The University Of California | Method for treating sexual dysfunctions |
US5902882A (en) | 1996-04-17 | 1999-05-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Assymetric synthesis of azepines |
WO1997049668A1 (en) | 1996-06-13 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibitiors of cysteine protease |
AU6333296A (en) | 1996-06-14 | 1998-01-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Cathepsin k gene |
US5861298A (en) | 1996-06-17 | 1999-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | Cathepsin K gene |
DZ2285A1 (fr) | 1996-08-08 | 2002-12-25 | Smithkline Beecham Corp | Inhibiteurs de protéase de la cystéine. |
US5830850A (en) | 1996-08-28 | 1998-11-03 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York | Methods for the treatment of bone resorption disorders, including osteoporosis |
EP0923535A4 (en) | 1996-08-28 | 2001-01-10 | Smithkline Beecham Corp | CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS |
DK0928291T3 (da) | 1996-09-19 | 2003-03-17 | Aventis Pharma Inc | 3-Mercaptoacetylamino-1,5-substituerede 2-oxo-azepanderivater, der er nyttige som inhibitorer af matrixmetalloproteinase |
US5948669A (en) | 1997-02-26 | 1999-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Rat cathepsin K polynucleotide and polypeptide sequence |
AR012374A1 (es) | 1997-04-15 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de proteasas, composiones farmaceuticas y usos para la preparacion de medicamentos. |
WO1998049152A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
MA26487A1 (fr) | 1997-04-29 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Corp | Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant . |
US6566373B2 (en) | 1997-05-06 | 2003-05-20 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
CN1255162A (zh) | 1997-05-08 | 2000-05-31 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 蛋白酶抑制剂 |
HUP0002951A3 (en) | 1997-05-08 | 2002-10-28 | Smithkline Beecham Corp | Bis-aminomethylcarbonyl compounds as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
MA26540A1 (fr) | 1997-09-04 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Corp | Composes nouveaux inhibiteurs de proteases et compositions pharmaceutiques les contenant. |
MA26618A1 (fr) | 1998-04-09 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Corp | Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme |
MA26631A1 (fr) | 1998-05-21 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Corp | Composes a fonction bis-aminomethyl-carbonyle nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
AU9110298A (en) | 1998-05-21 | 1999-12-06 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
DZ2815A1 (fr) | 1998-06-12 | 2003-12-01 | Smithkline Beecham Corp | Inhibiteurs de protéase. |
AR018915A1 (es) | 1998-06-24 | 2001-12-12 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos |
WO2000009653A2 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Smithkline Beecham Corporation | Method of inhibiting cathepsin k |
CO5150165A1 (es) | 1998-11-13 | 2002-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Inhibidores de proteasa: tipo catepsina k |
US20030044399A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
CN1253441C (zh) * | 1998-12-23 | 2006-04-26 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 蛋白酶抑制剂 |
CO5180541A1 (es) | 1998-12-23 | 2002-07-30 | Smithkline Beechman Corp | Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros |
CA2361919A1 (en) | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam inhibitors of fxa and method |
DZ3083A1 (fr) | 1999-02-19 | 2004-06-02 | Smithkline Beecham Corp | Composés nouveaux inhibiteurs de protéases, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les conentant. |
UY26026A1 (es) | 1999-03-16 | 2000-10-31 | Smithkline Beecham Corportion | Inhibidores de proteasas |
UY26088A1 (es) | 1999-03-31 | 2000-10-31 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de proteasas |
AU773227B2 (en) | 1999-07-28 | 2004-05-20 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted oxoazaheterocyclyl compounds |
JP2003513925A (ja) | 1999-11-10 | 2003-04-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | プロテア−ゼ阻害剤 |
EP1351930A4 (en) | 1999-11-10 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
EP1232154A4 (en) | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
WO2001034160A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
EP1233771A4 (en) | 1999-11-10 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
WO2001034154A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
JP2003513927A (ja) | 1999-11-10 | 2003-04-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | プロテア−ゼ阻害剤 |
WO2001034158A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
EP1229914A4 (en) | 1999-11-10 | 2004-06-23 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
WO2001034153A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
EP1235577A4 (en) | 1999-11-10 | 2003-04-09 | Smithkline Beecham Corp | PROTEASE INHIBITORS |
WO2001034599A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
DE10004572A1 (de) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
AU4344101A (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors |
US20030114437A1 (en) | 2002-10-17 | 2003-06-19 | Cummings Maxwell D. | Protease inhibitors |
EP1320370A4 (en) | 2000-09-01 | 2008-10-22 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT METHOD |
JP2005513083A (ja) | 2000-11-22 | 2005-05-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | プロテアーゼ阻害剤 |
US20040034013A1 (en) | 2001-04-17 | 2004-02-19 | Cummings Maxwell D | Methods of treatment |
AU2002342682A1 (en) | 2001-05-17 | 2002-11-25 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
WO2003026770A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Smithkline Beecham Corporation | Method for removing metal from the products of olefin metathesis reactions |
AU2002360409A1 (en) | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Methods and intermediates for the synthesis of azepines |
US20050256105A1 (en) | 2002-05-22 | 2005-11-17 | Jeong Jae U | Protease inhibitors |
US7109233B2 (en) | 2002-05-22 | 2006-09-19 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
AU2003263738A1 (en) | 2002-05-22 | 2003-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
WO2003103574A2 (en) | 2002-05-22 | 2003-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
US7366462B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-04-29 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus for seamlessly switching reception between multimedia streams in a wireless communication system |
-
2001
- 2001-03-07 AU AU4344101A patent/AU4344101A/xx active Pending
- 2001-03-07 EA EA200201001A patent/EA005893B1/ru unknown
- 2001-03-07 PL PL01357727A patent/PL357727A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 JP JP2001568430A patent/JP2003527429A/ja active Pending
- 2001-03-07 CZ CZ20023168A patent/CZ20023168A3/cs unknown
- 2001-03-07 AU AU2001243441A patent/AU2001243441B2/en not_active Ceased
- 2001-03-07 IL IL15096401A patent/IL150964A0/xx unknown
- 2001-03-07 OA OA1200200295A patent/OA12323A/en unknown
- 2001-03-07 MX MXPA02009305A patent/MXPA02009305A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 BR BR0109356-8A patent/BR0109356A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CN01806446A patent/CN1416346A/zh active Pending
- 2001-03-07 DZ DZ013318A patent/DZ3318A1/fr active
- 2001-03-07 US US10/239,343 patent/US7071184B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 EP EP01916412A patent/EP1307203A4/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 SK SK1363-2002A patent/SK13632002A3/sk unknown
- 2001-03-07 NZ NZ520588A patent/NZ520588A/en unknown
- 2001-03-07 HU HU0300068A patent/HUP0300068A2/hu unknown
- 2001-03-07 CA CA002404206A patent/CA2404206A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-07 AP APAP/P/2002/002593A patent/AP1540A/en active
- 2001-03-07 WO PCT/US2001/007094 patent/WO2001070232A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-07 KR KR1020027012366A patent/KR20020082896A/ko active IP Right Grant
- 2001-03-19 UY UY26625A patent/UY26625A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 AR ARP010101323A patent/AR032877A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 MY MYPI20011339A patent/MY141596A/en unknown
- 2001-03-21 PE PE2001000259A patent/PE20011233A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-29 BG BG106962A patent/BG106962A/bg unknown
- 2002-09-20 NO NO20024528A patent/NO20024528L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-04-25 US US11/410,558 patent/US7563784B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20020082896A (ko) | 2002-10-31 |
AR032877A1 (es) | 2003-12-03 |
MY141596A (en) | 2010-05-31 |
US7563784B2 (en) | 2009-07-21 |
EP1307203A1 (en) | 2003-05-07 |
EP1307203A4 (en) | 2005-08-17 |
PL357727A1 (en) | 2004-07-26 |
AU4344101A (en) | 2001-10-03 |
JP2003527429A (ja) | 2003-09-16 |
IL150964A0 (en) | 2003-02-12 |
AP1540A (en) | 2006-01-11 |
NZ520588A (en) | 2004-06-25 |
CN1416346A (zh) | 2003-05-07 |
CZ20023168A3 (cs) | 2003-02-12 |
US7071184B2 (en) | 2006-07-04 |
UY26625A1 (es) | 2001-09-28 |
AP2002002593A0 (en) | 2002-09-30 |
MXPA02009305A (es) | 2003-03-12 |
EA200201001A1 (ru) | 2003-02-27 |
PE20011233A1 (es) | 2002-02-07 |
HUP0300068A2 (en) | 2003-05-28 |
NO20024528D0 (no) | 2002-09-20 |
US20040044201A1 (en) | 2004-03-04 |
AU2001243441B2 (en) | 2004-11-25 |
SK13632002A3 (sk) | 2003-02-04 |
DZ3318A1 (fr) | 2001-09-27 |
WO2001070232A1 (en) | 2001-09-27 |
NO20024528L (no) | 2002-11-19 |
BG106962A (bg) | 2003-03-31 |
BR0109356A (pt) | 2003-06-03 |
US20060194787A1 (en) | 2006-08-31 |
OA12323A (en) | 2006-05-15 |
CA2404206A1 (en) | 2001-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005893B1 (ru) | Ингибиторы протеаз | |
AU2001243441A1 (en) | Protease inhibitors | |
US20030225061A1 (en) | Protease inhibitors | |
WO1999019296A1 (fr) | Derives d'acide aminobutanoique | |
EP0923535A1 (en) | Inhibitors of cysteine protease | |
CZ20024086A3 (cs) | Inhibitory proteasy | |
EP1232155A1 (en) | Protease inhibitors | |
EP1278502A2 (en) | Protease inhibitors | |
WO2001034156A1 (en) | Protease inhibitors | |
EP1173429A1 (en) | Protease inhibitors | |
US20040157828A1 (en) | Protease inhibitors | |
US20050256100A1 (en) | Protease inhibitors | |
CZ20031403A3 (cs) | Inhibitor proteasy | |
UA74568C2 (en) | 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors and a method for obtaining thereof | |
EP1384713A1 (en) | 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors | |
EP1511492A2 (en) | Protease inhibitors |