DE68922507T2 - Verfahren zur Herstellung von beta-2',2'-Difluornukleosiden. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von beta-2',2'-Difluornukleosiden.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Nucleoside, die antivirale und onkolytische Mittel sind, und insbesondere auf 2'-Desoxy-2',2'- difluornucleoside. Sie betrifft vor allem ein verbessertes Verfahren zur Herstellung solcher Nucleoside in der bevorzugten β- Form.
- In US-A 4 526 988 und US-A 4 692 434 wird eine Klasse von 2',2'- Difluornucleosiden beschrieben, die eine ausgezeichnete Aktivität als antivirale Mittel haben. Die EP-A 184 365 betrifft die Verwendung der gleichen und von damit verwandten Verbindungen als onkolytische Mittel. Aus allen diesen Dokumenten ergibt sich, daß die β-Difluornucleoside infolge ihrer erhöhten biologischen Wirksamkeit im Vergleich zu den entsprechenden a-Isomeren bevorzugt sind.
- In diesen Dokumenten wird auch die Isolierung der Difluornucleoside durch ein mehrstufiges Syntheseverfahren beschrieben, das für die Herstellung großer Mengen der jeweils gewünschten Verbindung nur schwer reproduzierbar ist. Diese Verfahren sind daher mit einer verhältnismäßig niedrigen Ausbeute verbunden. Die β-Difluornucleoside werden durch mühsame und zeitaufwendige säulenchromatographische Verfahren isoliert.
- In EP-A 0 211 354 werden bestimmte Nucleoside beschrieben, die zur Behandlung von Neoplasmen verwendet werden, und aus J. Med. Chem., Band 30, 1987, Seiten 2131 bis 2137, geht die Synthese verschiedener 2',3'-Didesoxyadenosine hervor, die in den Stellungen 2' und 3' substituiert sind.
- Gegenstand der Erfindung ist nun ein wirksames Verfahren zur Herstellung bestimmter β-Difluornucleoside der oben beschriebenen Art aus einem Gemisch von α-Isomeren und β-Isomeren.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des β-Isomers einer Verbindung der Formel I
- worin R für Amino oder Wasserstoff steht und die 6-Oxogruppe gegebenenfalls aminiert ist, durch Behandlung des racemischen Gemisches einer Verbindung der Formel II
- mit Adenosindesaminase und gegebenenfalls Aminierung der 6-Ketogruppe im Produkt.
- Nach den Verfahren der vorliegenden Erfindung wird eine katalytische bis etwa äquimolare oder überschüssige Menge an Adenosindesaminase zu einer Lösung des racemischen Gemisches des Ausgangsmaterials der Formel II in einem geeigneten Lösemittel gegeben. Es können zwar die verschiedensten Lösemittel angewandt werden, doch gehören zu bevorzugten Lösemitteln die polaren Lösemittel, wie die Alkohole oder Wasser, welches bevorzugt ist. Die Reaktion ist im wesentlichen nach etwa 10 Minuten bis etwa 12 Stunden beendet, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 100ºC durchgeführt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise während etwa 1 bis 4 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 25ºC durchgeführt.
- Läßt man die obige Reaktion über die angegebene ungefähre Maximaldauer hinaus laufen, dann erhöht sich die Menge an gebildetem α-Isomer entsprechend. Zur Maximierung der Menge an synthetisiertem β-Isomer wird der Fortgang der Reaktion daher vorzugsweise unter Anwendung von Verfahren überwacht, wie sie dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, beispielsweise durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie.
- Die Umwandlung des 6-Oxopurins in das 6-Aminopurin wird unter Anwendung üblicher Aminierungsbedingungen durchgeführt. In Liebigs Ann. Chem., Seiten 745 bis 761 (1976) (Vorbrüggen et al.), wird beispielsweise die Umsetzung eines 6-Oxopurins zu einem 6-Aminopurin beschrieben, indem zuerst alle verfügbaren Sauerstoffatome mit einer Trimethylsilylschutzgruppe geschützt werden, dann eine Aminierung mit Ammoniak durchgeführt wird und das erhaltene Zwischenprodukt schließlich mit einer Säure hydrolysiert wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wechselseitigen organischen Lösemittels während einer Zeitdauer von etwa 10 Minuten bis etwa 120 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC durchgeführt.
- Das gewünschte β-Difluornucleosid der Formel I oder II läßt sich ohne weiteres unter Anwendung üblicher Techniken isolieren. Die Isolierung der jeweiligen Verbindung kann entweder durch Extraktion der gewünschten Verbindung in ein organisches Lösemittel oder vorzugsweise durch Sammeln des ausgefallenen Feststoffs mittels Vakuumfiltration erfolgen. Die gewünschte Verbindung kann unter Anwendung üblicher Techniken gewünschtenfalls weiter gereinigt werden, wie durch Kristallisation aus herkömmlichen Lösemitteln oder durch Säulenchromatographie über feste Träger, wie Siliciumdioxidgel oder Aluminiumoxid, und insbesondere durch C¹&sup8;-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist jedoch, daß solche zusätzlichen Reinigungstechniken nicht notwendig sind, da die Verbindung bereits anfangs in praktisch reiner Form isoliert wird.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind antivirale Mittel, wie dies in US-A 4 526 988 und US-A 4 692 434 beschrieben wird, welche hiermit eingeführt werden. In diesen Patentschriften werden auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen beschrieben, die Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren sind.
- Adenosindesaminase ist eine natürlich vorkommende Substanz, die im biochemischen Kreislauf höherer Tiere Adenosin zu Inosin umwandelt, und zwar durch den Abbau von Purinen zu stickstoffhaltigen Ausscheidungsprodukten. Adenosindesaminase ist im Handel erhältlich und wird normalerweise aus verschiedenen Säugetiergeweben isoliert, wie dem Intestinum oder der Milz von Kälbern oder Rindern. Alle Arten von Adenosindesaminase dürften zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sein. Die Adenosindesaminase vom Typ I ist hierzu jedoch bevorzugt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert. Durch dieses Beispiel soll der Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränkt werden, so daß dieses auch nicht so zu verstehen ist.
- Synthese von β-1-(2-Amino-6-oxo-1H,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2- di fluorribose
- Man löst 1-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2-difluorribose (0,75 g, 2,48 mmol) in 90 ml Wasser und versetzt das Gemisch mit 100 mg Adenosindesaminase. Die Lösung wird etwa zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch man 0,26 g der gewünschten Verbindung β-1-(2-Amino-6-oxo-1H,9H-purin-9-yl)-2-desoxy-2,2- difluorribose erhält.
- H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): δ3,65 (m, 2H, 5'-H), 3,85 (m, 1H, 4'- H), 4,38 (m, 1H, 3'-H), 5,2 (t, 1H, 5'-OH), 5,97 (dd, 1H, 1'-H), 6,30 (d, 1H, 3'-OH), 6,55 (bs, 2H, 2-NH&sub2;), 7,89 (S, 1H, 8-H). Massenspektrum = 303 (Stammion).
Claims (1)
- für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, FR, GB, lT, LI, NL, SEVerfahren zur Herstellung des β-Isomers einer Verbindung der Formel Iworin R für Amino oder Wasserstoff steht und die 6-Oxogruppe gegebenenfalls aminiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das racemische Gemisch einer Verbindung der Formel IImit Adenosindesaminase behandelt und die 6-Ketogruppe im Produkt gegebenenfalls aminiert wird.
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