JPH01246297A - ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法Info
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- JPH01246297A JPH01246297A JP1032543A JP3254389A JPH01246297A JP H01246297 A JPH01246297 A JP H01246297A JP 1032543 A JP1032543 A JP 1032543A JP 3254389 A JP3254389 A JP 3254389A JP H01246297 A JPH01246297 A JP H01246297A
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-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗ウィルスおよび腫瘍細胞崩壊剤であるヌク
レオシド、とりわけ２゛−デオキシ−２°。
レオシド、とりわけ２゛−デオキシ−２°。
２゛−ジフルオロヌクレオシド類に関するものである。
より詳細には、本発明は、この様なヌクレオシドを好ま
しいβ形で製造するための改良法を提供するものである
。
しいβ形で製造するための改良法を提供するものである
。
米国特許筒４．５２６，９８８号および第４，６９２．
４３４号は、抗ウィルス剤として優れた活性を有する種
々の２′、２′−ジフルオ口ヌクレオシトを記載してい
る。ＥＰＯ出願第８５３０８５４７，０号は、腫瘍細胞
崩壊剤としてのこれらの化合物および類似化合物の用途
を記載している。
４３４号は、抗ウィルス剤として優れた活性を有する種
々の２′、２′−ジフルオ口ヌクレオシトを記載してい
る。ＥＰＯ出願第８５３０８５４７，０号は、腫瘍細胞
崩壊剤としてのこれらの化合物および類似化合物の用途
を記載している。
これらの両文献は、対応するα−異性体に比較すると高
い生物学的活性を有するので、β−ジフルオロヌクレオ
シドが好ましいということを開示している。
い生物学的活性を有するので、β−ジフルオロヌクレオ
シドが好ましいということを開示している。
これらの２文献は、所望の化合物を多量に再現するのが
困難な多工程合成経路によるジフルオロヌクレオシドの
単離を教示している。これらの方法は、比較的低収率で
ある。β−ジフルオロヌクレオシドは、困難かつ時間の
かかるカラムクロマトグラフィー法によって単離される
。
困難な多工程合成経路によるジフルオロヌクレオシドの
単離を教示している。これらの方法は、比較的低収率で
ある。β−ジフルオロヌクレオシドは、困難かつ時間の
かかるカラムクロマトグラフィー法によって単離される
。
本発明は、α−およびβ−異性体の混合物からある程度
の前記のβ−ジフルオロヌクレオシドを製造するための
有効な方法を提供するものである。
の前記のβ−ジフルオロヌクレオシドを製造するための
有効な方法を提供するものである。
本発明は、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒはアミンまたは水素である）で示される化合
物のラセミ混合物をアデノシンデアミナーゼで処理し；
所望により、生成物の６−ケト基をアミノ化することか
らなる、式（■）；で示される化合物のβ−異性体の製
造方法に関するものである。
物のラセミ混合物をアデノシンデアミナーゼで処理し；
所望により、生成物の６−ケト基をアミノ化することか
らなる、式（■）；で示される化合物のβ−異性体の製
造方法に関するものである。
本発明は更に、式（■）：
で示される化合物のβ−異性体、および抗ウィルス剤お
よび腫瘍細胞崩壊剤としての式（ＩＩＩ）の化合物の用
途を提供するものである。
よび腫瘍細胞崩壊剤としての式（ＩＩＩ）の化合物の用
途を提供するものである。
本発明の方法によると、適当な溶媒に式（ＩＩ）で示さ
れる出発物質のラセミ混合物を入れた溶液に、触媒量か
らほぼ等モルまたは過剰量のアデノシンデアミナーゼを
加える。種々の溶媒を使用することができ、好ましい溶
媒はアルコール類または水の様な極性溶媒を包含し、こ
れらが好ましい。反応は、約Ｏ′Ｃ〜約１００°Ｃの範
囲の温度で行われる時、実質上、約ＩＯ分〜約１２時間
後に終了する。約り０℃〜約２５°Ｃの範囲の温度で約
１〜４時間、反応を行うのが好ましい。
れる出発物質のラセミ混合物を入れた溶液に、触媒量か
らほぼ等モルまたは過剰量のアデノシンデアミナーゼを
加える。種々の溶媒を使用することができ、好ましい溶
媒はアルコール類または水の様な極性溶媒を包含し、こ
れらが好ましい。反応は、約Ｏ′Ｃ〜約１００°Ｃの範
囲の温度で行われる時、実質上、約ＩＯ分〜約１２時間
後に終了する。約り０℃〜約２５°Ｃの範囲の温度で約
１〜４時間、反応を行うのが好ましい。
上記のほぼ最大時間以上、この反応を行なう場合、生成
されるα−異性体の蛍は高まるであろう。
されるα−異性体の蛍は高まるであろう。
従って、得られるβ−異性体の量を最大にするためには
、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラ
フィーの様な当業者に既知の方法によって反応の進行を
追跡するのが好ましい。
、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラ
フィーの様な当業者に既知の方法によって反応の進行を
追跡するのが好ましい。
６−オキソプリンの６−アミ／プリンへの変換は、通常
のアミン化条件によって行なわれる。例えば、フォルブ
リュッゲン等（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ｅｔ ａｔ。
のアミン化条件によって行なわれる。例えば、フォルブ
リュッゲン等（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ ｅｔ ａｔ。
Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、 ７４５ ７
６１（１９７６））は、全ての反応し得る酸素原子をト
リメチルシリル保護基でまず保護し、アンモニアでアミ
ン化し、得られた中間体を酸で加水分解することによる
、６−オキソプリンから６−アミノプリンの製造を開示
している。反応は、相互有機溶媒の存在下、約Ｏ′Ｃ〜
約１５０°Ｃの範囲の温度で行う場合、約１０分から約
１２０時間行なわれるのが好ましい。
６１（１９７６））は、全ての反応し得る酸素原子をト
リメチルシリル保護基でまず保護し、アンモニアでアミ
ン化し、得られた中間体を酸で加水分解することによる
、６−オキソプリンから６−アミノプリンの製造を開示
している。反応は、相互有機溶媒の存在下、約Ｏ′Ｃ〜
約１５０°Ｃの範囲の温度で行う場合、約１０分から約
１２０時間行なわれるのが好ましい。
式（１）または（ＩＩＩ）で示される所望のβ−ジフル
オロヌクレオシドは、常法によって容易に単離される。
オロヌクレオシドは、常法によって容易に単離される。
所望の化合物を有機溶媒に抽出するか、または好ましく
は沈澱した固形物を減圧濾過により集めることによって
、化合物を単離することができる。所望により、通常の
溶媒からの結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの如
き固形支持体によるカラムクロマトグラフィー、とりわ
けＣＩ８高速液体クロマトグラフィーの様な常法によっ
て、所望の化合物を更に精製することができる。しかし
ながら、本発明の利点の１つは、化合物が最初に実質上
純粋な形で単離されるので、この様なそれ以上の精製法
が必要ではないことである。
は沈澱した固形物を減圧濾過により集めることによって
、化合物を単離することができる。所望により、通常の
溶媒からの結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの如
き固形支持体によるカラムクロマトグラフィー、とりわ
けＣＩ８高速液体クロマトグラフィーの様な常法によっ
て、所望の化合物を更に精製することができる。しかし
ながら、本発明の利点の１つは、化合物が最初に実質上
純粋な形で単離されるので、この様なそれ以上の精製法
が必要ではないことである。
本発明の方法によって製造される化合物は、米国特許第
４，５２６，９８８号および第４，６９２゜４３４号に
抗ウィルス剤として教示されている。
４，５２６，９８８号および第４，６９２゜４３４号に
抗ウィルス剤として教示されている。
これらの特許はまた、本発明の方法における出発物質で
ある化合物の製造方法を開示している。
ある化合物の製造方法を開示している。
アデノシンデアミナーゼは、高等動物の生化学的経路に
おいて、プリンを窒素含有排出産物に分解することによ
り、アデノシンをイノシンに変換する天然の物質である
。アデノシンデアミナーゼは、市販品として入手し得、
子ウシまたはウシの腸または肺臓を包含する種々の哺乳
動物組織から最も一般的に単離される。全てのタイプの
アデノシンデアミナーゼが本発明方法の使用に好適であ
るらしい。しかしながら、この様な用途には、タイプＩ
アデノシンデアミナーゼが好ましい。
おいて、プリンを窒素含有排出産物に分解することによ
り、アデノシンをイノシンに変換する天然の物質である
。アデノシンデアミナーゼは、市販品として入手し得、
子ウシまたはウシの腸または肺臓を包含する種々の哺乳
動物組織から最も一般的に単離される。全てのタイプの
アデノシンデアミナーゼが本発明方法の使用に好適であ
るらしい。しかしながら、この様な用途には、タイプＩ
アデノシンデアミナーゼが好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明の方法を更に詳細に説明す
るが、これらの実施例はいかなる意味においても本発明
の範囲を限定するものでなく、そのように理解されるべ
きではない。
るが、これらの実施例はいかなる意味においても本発明
の範囲を限定するものでなく、そのように理解されるべ
きではない。
実施例１ β−１−（２−アミノ−６−オキソ−ＩＨ，
９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−
ジフルオロリボースの製造１−（２，６−ジアミツー９
Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース（０，７５ｇ、２．４８ミリモル）を
水９Ｑｍｌに溶解し、この混合物にアデノシンデアミナ
ーゼ１００ｍｇを加えた。溶液を室温で約２時間撹拌し
、冷蔵庫で一夜貯蔵した。沈澱した固形物を減圧濾過に
よって集め、所望の化合物、β−１−（２−アミノ−６
−オキソ−Ｉ Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオ牛シー２，２−ジフルオロリボース０．２６ｇを得
た： ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：δ３゜６５
（ｍ、’２Ｈ，５’−Ｈ）、 ３．８５（ｍ、 ＬＨ
，４’ −Ｈ）、 ４．３８（ｍ、ＩＨ，３°−Ｈ）、
５．２（ｔ、ＩＨ。
９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−
ジフルオロリボースの製造１−（２，６−ジアミツー９
Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース（０，７５ｇ、２．４８ミリモル）を
水９Ｑｍｌに溶解し、この混合物にアデノシンデアミナ
ーゼ１００ｍｇを加えた。溶液を室温で約２時間撹拌し
、冷蔵庫で一夜貯蔵した。沈澱した固形物を減圧濾過に
よって集め、所望の化合物、β−１−（２−アミノ−６
−オキソ−Ｉ Ｈ，９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオ牛シー２，２−ジフルオロリボース０．２６ｇを得
た： ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：δ３゜６５
（ｍ、’２Ｈ，５’−Ｈ）、 ３．８５（ｍ、 ＬＨ
，４’ −Ｈ）、 ４．３８（ｍ、ＩＨ，３°−Ｈ）、
５．２（ｔ、ＩＨ。
５’−０Ｈ）、 ５．９７（ｄ ｄ、 ＬＨ，ｌ’−
Ｈ）、 ６゜３０（ｄ、ＩＨ，３’−０Ｈ）、６．５５
（ｂｓ、２Ｈ。
Ｈ）、 ６゜３０（ｄ、ＩＨ，３’−０Ｈ）、６．５５
（ｂｓ、２Ｈ。
２−ＮＨ，）、７．８９（ｓ、ＩＨ，８−Ｈ）、ｖスス
ベクトル＝３０３（親イオン）。
ベクトル＝３０３（親イオン）。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
代理人弁理士青山 葆 外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはアミノまたは水素である） で示される化合物のラセミ混合物をアデノシンデアミナ
ーゼで処理し；所望により、生成物の６−ケト基をアミ
ノ化することからなる、式（ I ）：▲数式、化学式、
表等があります▼（ I ） で示される化合物のβ−異性体の製造方法。 ２、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物のβ−異性体。 ３、請求項２に記載の化合物を活性成分とし、薬学的に
許容し得る担体を含有してなる医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/159,792 US4914028A (en) | 1988-02-10 | 1988-02-10 | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
| US159792 | 1988-02-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01246297A true JPH01246297A (ja) | 1989-10-02 |
| JP2744454B2 JP2744454B2 (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=22574041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1032543A Expired - Lifetime JP2744454B2 (ja) | 1988-02-10 | 1989-02-09 | ベータ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4914028A (ja) |
| EP (1) | EP0328345B1 (ja) |
| JP (1) | JP2744454B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339644C (ja) |
| DE (1) | DE68922507T2 (ja) |
| ES (1) | ES2071653T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3587500T2 (de) * | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| US5006646A (en) * | 1989-02-22 | 1991-04-09 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
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