JPH01246297A - ベータ―2’,2’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
ベータ―2’,2’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法Info
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- JPH01246297A JPH01246297A JP1032543A JP3254389A JPH01246297A JP H01246297 A JPH01246297 A JP H01246297A JP 1032543 A JP1032543 A JP 1032543A JP 3254389 A JP3254389 A JP 3254389A JP H01246297 A JPH01246297 A JP H01246297A
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-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗ウィルスおよび腫瘍細胞崩壊剤であるヌク
レオシド、とりわけ2゛−デオキシ−2°。
レオシド、とりわけ2゛−デオキシ−2°。
2゛−ジフルオロヌクレオシド類に関するものである。
より詳細には、本発明は、この様なヌクレオシドを好ま
しいβ形で製造するための改良法を提供するものである
。
しいβ形で製造するための改良法を提供するものである
。
米国特許筒4.526,988号および第4,692.
434号は、抗ウィルス剤として優れた活性を有する種
々の2′、2′−ジフルオ口ヌクレオシトを記載してい
る。EPO出願第85308547,0号は、腫瘍細胞
崩壊剤としてのこれらの化合物および類似化合物の用途
を記載している。
434号は、抗ウィルス剤として優れた活性を有する種
々の2′、2′−ジフルオ口ヌクレオシトを記載してい
る。EPO出願第85308547,0号は、腫瘍細胞
崩壊剤としてのこれらの化合物および類似化合物の用途
を記載している。
これらの両文献は、対応するα−異性体に比較すると高
い生物学的活性を有するので、β−ジフルオロヌクレオ
シドが好ましいということを開示している。
い生物学的活性を有するので、β−ジフルオロヌクレオ
シドが好ましいということを開示している。
これらの2文献は、所望の化合物を多量に再現するのが
困難な多工程合成経路によるジフルオロヌクレオシドの
単離を教示している。これらの方法は、比較的低収率で
ある。β−ジフルオロヌクレオシドは、困難かつ時間の
かかるカラムクロマトグラフィー法によって単離される
。
困難な多工程合成経路によるジフルオロヌクレオシドの
単離を教示している。これらの方法は、比較的低収率で
ある。β−ジフルオロヌクレオシドは、困難かつ時間の
かかるカラムクロマトグラフィー法によって単離される
。
本発明は、α−およびβ−異性体の混合物からある程度
の前記のβ−ジフルオロヌクレオシドを製造するための
有効な方法を提供するものである。
の前記のβ−ジフルオロヌクレオシドを製造するための
有効な方法を提供するものである。
本発明は、式(II):
(式中、Rはアミンまたは水素である)で示される化合
物のラセミ混合物をアデノシンデアミナーゼで処理し;
所望により、生成物の6−ケト基をアミノ化することか
らなる、式(■);で示される化合物のβ−異性体の製
造方法に関するものである。
物のラセミ混合物をアデノシンデアミナーゼで処理し;
所望により、生成物の6−ケト基をアミノ化することか
らなる、式(■);で示される化合物のβ−異性体の製
造方法に関するものである。
本発明は更に、式(■):
で示される化合物のβ−異性体、および抗ウィルス剤お
よび腫瘍細胞崩壊剤としての式(III)の化合物の用
途を提供するものである。
よび腫瘍細胞崩壊剤としての式(III)の化合物の用
途を提供するものである。
本発明の方法によると、適当な溶媒に式(II)で示さ
れる出発物質のラセミ混合物を入れた溶液に、触媒量か
らほぼ等モルまたは過剰量のアデノシンデアミナーゼを
加える。種々の溶媒を使用することができ、好ましい溶
媒はアルコール類または水の様な極性溶媒を包含し、こ
れらが好ましい。反応は、約O′C〜約100°Cの範
囲の温度で行われる時、実質上、約IO分〜約12時間
後に終了する。約り0℃〜約25°Cの範囲の温度で約
1〜4時間、反応を行うのが好ましい。
れる出発物質のラセミ混合物を入れた溶液に、触媒量か
らほぼ等モルまたは過剰量のアデノシンデアミナーゼを
加える。種々の溶媒を使用することができ、好ましい溶
媒はアルコール類または水の様な極性溶媒を包含し、こ
れらが好ましい。反応は、約O′C〜約100°Cの範
囲の温度で行われる時、実質上、約IO分〜約12時間
後に終了する。約り0℃〜約25°Cの範囲の温度で約
1〜4時間、反応を行うのが好ましい。
上記のほぼ最大時間以上、この反応を行なう場合、生成
されるα−異性体の蛍は高まるであろう。
されるα−異性体の蛍は高まるであろう。
従って、得られるβ−異性体の量を最大にするためには
、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラ
フィーの様な当業者に既知の方法によって反応の進行を
追跡するのが好ましい。
、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラ
フィーの様な当業者に既知の方法によって反応の進行を
追跡するのが好ましい。
6−オキソプリンの6−アミ/プリンへの変換は、通常
のアミン化条件によって行なわれる。例えば、フォルブ
リュッゲン等(Vorbruggen et at。
のアミン化条件によって行なわれる。例えば、フォルブ
リュッゲン等(Vorbruggen et at。
Liebigs Ann、 Chem、 745 7
61(1976))は、全ての反応し得る酸素原子をト
リメチルシリル保護基でまず保護し、アンモニアでアミ
ン化し、得られた中間体を酸で加水分解することによる
、6−オキソプリンから6−アミノプリンの製造を開示
している。反応は、相互有機溶媒の存在下、約O′C〜
約150°Cの範囲の温度で行う場合、約10分から約
120時間行なわれるのが好ましい。
61(1976))は、全ての反応し得る酸素原子をト
リメチルシリル保護基でまず保護し、アンモニアでアミ
ン化し、得られた中間体を酸で加水分解することによる
、6−オキソプリンから6−アミノプリンの製造を開示
している。反応は、相互有機溶媒の存在下、約O′C〜
約150°Cの範囲の温度で行う場合、約10分から約
120時間行なわれるのが好ましい。
式(1)または(III)で示される所望のβ−ジフル
オロヌクレオシドは、常法によって容易に単離される。
オロヌクレオシドは、常法によって容易に単離される。
所望の化合物を有機溶媒に抽出するか、または好ましく
は沈澱した固形物を減圧濾過により集めることによって
、化合物を単離することができる。所望により、通常の
溶媒からの結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの如
き固形支持体によるカラムクロマトグラフィー、とりわ
けCI8高速液体クロマトグラフィーの様な常法によっ
て、所望の化合物を更に精製することができる。しかし
ながら、本発明の利点の1つは、化合物が最初に実質上
純粋な形で単離されるので、この様なそれ以上の精製法
が必要ではないことである。
は沈澱した固形物を減圧濾過により集めることによって
、化合物を単離することができる。所望により、通常の
溶媒からの結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの如
き固形支持体によるカラムクロマトグラフィー、とりわ
けCI8高速液体クロマトグラフィーの様な常法によっ
て、所望の化合物を更に精製することができる。しかし
ながら、本発明の利点の1つは、化合物が最初に実質上
純粋な形で単離されるので、この様なそれ以上の精製法
が必要ではないことである。
本発明の方法によって製造される化合物は、米国特許第
4,526,988号および第4,692゜434号に
抗ウィルス剤として教示されている。
4,526,988号および第4,692゜434号に
抗ウィルス剤として教示されている。
これらの特許はまた、本発明の方法における出発物質で
ある化合物の製造方法を開示している。
ある化合物の製造方法を開示している。
アデノシンデアミナーゼは、高等動物の生化学的経路に
おいて、プリンを窒素含有排出産物に分解することによ
り、アデノシンをイノシンに変換する天然の物質である
。アデノシンデアミナーゼは、市販品として入手し得、
子ウシまたはウシの腸または肺臓を包含する種々の哺乳
動物組織から最も一般的に単離される。全てのタイプの
アデノシンデアミナーゼが本発明方法の使用に好適であ
るらしい。しかしながら、この様な用途には、タイプI
アデノシンデアミナーゼが好ましい。
おいて、プリンを窒素含有排出産物に分解することによ
り、アデノシンをイノシンに変換する天然の物質である
。アデノシンデアミナーゼは、市販品として入手し得、
子ウシまたはウシの腸または肺臓を包含する種々の哺乳
動物組織から最も一般的に単離される。全てのタイプの
アデノシンデアミナーゼが本発明方法の使用に好適であ
るらしい。しかしながら、この様な用途には、タイプI
アデノシンデアミナーゼが好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明の方法を更に詳細に説明す
るが、これらの実施例はいかなる意味においても本発明
の範囲を限定するものでなく、そのように理解されるべ
きではない。
るが、これらの実施例はいかなる意味においても本発明
の範囲を限定するものでなく、そのように理解されるべ
きではない。
実施例1 β−1−(2−アミノ−6−オキソ−IH,
9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボースの製造1−(2,6−ジアミツー9
H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース(0,75g、2.48ミリモル)を
水9Qmlに溶解し、この混合物にアデノシンデアミナ
ーゼ100mgを加えた。溶液を室温で約2時間撹拌し
、冷蔵庫で一夜貯蔵した。沈澱した固形物を減圧濾過に
よって集め、所望の化合物、β−1−(2−アミノ−6
−オキソ−I H,9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオ牛シー2,2−ジフルオロリボース0.26gを得
た: HNMR(300MHz、DMSOds):δ3゜65
(m、’2H,5’−H)、 3.85(m、 LH
,4’ −H)、 4.38(m、IH,3°−H)、
5.2(t、IH。
9H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−
ジフルオロリボースの製造1−(2,6−ジアミツー9
H−プリン−9−イル)−2−デスオキシ−2,2−ジ
フルオロリボース(0,75g、2.48ミリモル)を
水9Qmlに溶解し、この混合物にアデノシンデアミナ
ーゼ100mgを加えた。溶液を室温で約2時間撹拌し
、冷蔵庫で一夜貯蔵した。沈澱した固形物を減圧濾過に
よって集め、所望の化合物、β−1−(2−アミノ−6
−オキソ−I H,9H−プリン−9−イル)−2−デ
スオ牛シー2,2−ジフルオロリボース0.26gを得
た: HNMR(300MHz、DMSOds):δ3゜65
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,4’ −H)、 4.38(m、IH,3°−H)、
5.2(t、IH。
5’−0H)、 5.97(d d、 LH,l’−
H)、 6゜30(d、IH,3’−0H)、6.55
(bs、2H。
H)、 6゜30(d、IH,3’−0H)、6.55
(bs、2H。
2−NH,)、7.89(s、IH,8−H)、vスス
ベクトル=303(親イオン)。
ベクトル=303(親イオン)。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
代理人弁理士青山 葆 外1名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、Rはアミノまたは水素である) で示される化合物のラセミ混合物をアデノシンデアミナ
ーゼで処理し;所望により、生成物の6−ケト基をアミ
ノ化することからなる、式( I ):▲数式、化学式、
表等があります▼( I ) で示される化合物のβ−異性体の製造方法。 2、式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼(III) で示される化合物のβ−異性体。 3、請求項2に記載の化合物を活性成分とし、薬学的に
許容し得る担体を含有してなる医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/159,792 US4914028A (en) | 1988-02-10 | 1988-02-10 | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides |
US159792 | 1988-02-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01246297A true JPH01246297A (ja) | 1989-10-02 |
JP2744454B2 JP2744454B2 (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=22574041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1032543A Expired - Lifetime JP2744454B2 (ja) | 1988-02-10 | 1989-02-09 | ベータ―2’,2’―ジフルオロヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4914028A (ja) |
EP (1) | EP0328345B1 (ja) |
JP (1) | JP2744454B2 (ja) |
CA (1) | CA1339644C (ja) |
DE (1) | DE68922507T2 (ja) |
ES (1) | ES2071653T3 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3587500T2 (de) * | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
US5006646A (en) * | 1989-02-22 | 1991-04-09 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
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