DE68912885T2 - Verfahren zur Herstellung von L-Threonin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-Threonin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Threonin unter Verwendung eines Mikroorganisinus der Gattung Escherichia init Resistenz gegenüber Cystein oder Cystin oder einer dazu analogen Verbindung, und mit der Fähigkeit, L-Threonin zu produzieren.
- L-Threonin ist eine Aminosäure, die nicht nur als Medikament, z.B. ein Aminosäurepräparat, nützlich ist, sondern auch als Additiv für Tierfutter verwendbar ist.
- Bisher waren verschiedene Verfahren zur Herstellung von L- Threonin durch Fermentation bekannt; beispielsweise ein Verfahren unter Verwendung eines borrelidinempfindlichen Mikroorganismus der Gattung Escherichia (veröffentlichte, geprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 6752/76), ein Verfahren unter Verwendung eines Mikroorganismus der Gattung Escherichia, der Diaminopimelinsäure und Methionin benötigt, und dessen Threonin-Biosynthesesystem gegenüber der Rückkopplungshemmung durch Threonin resistent ist (veröffentlichte, geprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 10037/81), ein Verfahren unter Verwendung eines Mikroorganismus der Gattung Serratia, der Threonindehydrogenase-defekt ist und gegenüber metabolischen Threonin-Antagonisten resistent ist (veröffentlichte, geprüfte Japanische Patentanineldung Nr. 48195/77), ein Verfahren unter Verwendung eines Methionin bedürftigen Mikroorganismus der Gattung Corynebacterium mit Resistenz gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und S-(2-Aminoethyl)-L-cystein (veröffentlichte, ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 19087/72), ein Verfahren unter Verwendung eines Leucin bedürftigen Mikroorganisinus der Gattung Brevibacterium init Resistenz gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und S-(2-Aminoethyl)-L-cystein (veröffentlichte, ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 31093/75), ein Verfahren unter Verwendung eines L-Isoleucin und L-Lysin bedürftigen Mikroarganismus der Gattung Brevibacterium mit Resistenz gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und S-(2-Aminoethyl)-L- cystein (veröffentlichte, ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 224684/83) und ein Verfahren unter Verwendung eines Mikroorganismus der Gattung Escherichia mit Resistenz gegenüber mindestens einer der Verbindungen Rifampicin, Lysin, Methionin, Asparaginsäure und Homoserin, oder einer verminderten Fähigkeit zum Abbau von L-Threonin (veröffentlichte, ungeprüfte Japanische Patentanineldung Nr. 273487/88).
- Erfindungsgemäß kann L-Threonin in hohen Ausbeuten durch Züchten eines Mikroorganisinus der Gattung Escherichia init Resistenz gegenüber Cystein oder Cystin oder einer dazu analogen Verbindung in einem Medium und mit der Fähigkeit zur Produktion von L-Threonin, bis sich L-Threonin in der Kulturbrühe angereichert hat, und Isolieren von L-Threonin daraus, hergestellt werden. Bei dein erfindungsgeinäßen Verfahren kann jeder beliebige Mikroorganismus verwendet werden, solange er zur Gattung Escherichia gehört und gegenüber Cystein oder Cystin oder einer dazu analogen Verbindung resistent ist und die Fähigkeit zur Produktion von L-Threonin besitzt.
- Beispiele für Cystein- oder Cystin-analoge Verbindungen sind S- methylcystein, S-Ethylcystein, Allylglycin, Homocystein, Cystinhydroxamat, Cysteinsäure und Homocysteinsäure.
- Die mutierten Stämme, die gegenüber Cystein oder Cystin oder einer dazu analogen Verbindung resistent sind, können dadurch erhalten werden, daß man einem L-Threonin produzierenden Mikroorganisinus der Gattung Escherichia nach einer herkömmlichen Mutationstechnik Resistenz gegenüber Cystein oder Cystin oder einer dazu analogen Verbindung verleiht.
- Beispiele für bevorzugte Mutantenstämme sind Escherichia coli H-7256, Escherichia coli H-7263, Escherichia coli H-7293 und Escherichia coli H-7294.
- L-Threonin produzierende Mikroorganismen der Gattung Escherichia sind wegen der geringen Anzahl an anderen Aminosäuren, die als Nebenprodukte gebildet werden, bevorzugt.
- Ein spezielles Beispiel des Verfahrens zum Erhalt der vorstehenden Mutantenstämme ist in der folgenden Beschreibung angegeben.
- Escherichia coli H-4258 (FERM BP-985), der Diaminopimelinsäure und Methionin benötigt und gegenüber α-Amino-β-hydroxyvaleriansäure und Rifampicin resistent ist, wird mit 200 ug/ml N- Methyl-N-nitro-N'-nitrosoguanidin (NTG) 30 min lang bei 30ºC behandelt.
- Die behandelten Zellen werden auf einem Minimalmedium [ 5 g/l Glucose, 1 g/l (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, 2 g/l KH&sub2;PO&sub4;, 7 g/l K&sub2;HPO&sub4;, 0,1 g/l MgSO&sub4; 7 H&sub2;O, 20 mg/l Fe&sub2;(SO&sub4;)&sub3;, 50 mg/l Diaminopimelinsäure, 50 mg/l Methionin und 20 g/l Agar, pH 7,2], das 1 g/l Cystinhydroxamat enthält, ausgestrichen und bei 30ºC 2 bis 6 Tage lang gezüchtet, wobei Kolonien aus cystinhydroxamatresistenten Mutanten, die darauf wachstumsfähig sind, erhalten werden. Dann werden 50 Mutantenstämme aufgenommen und einem Test auf die Produktion von L-Threonin unterworfen. Eine Mutante mit einer höheren L-Threoninproduktivität als der Stamm H-4258 wird ausgewählt. Der ausgewählte Stamm wurde als Escherichia coli H- 7256 be-zeichnet.
- Mutanten mit einer Resistenz gegenüber 0,5 g/l Allylglycin, 5 g/l Cystein bzw. 5 g/l Cystin wurden auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, daß Allylglycin, Cystein bzw. Cystin anstelle von Cystinhydroxamat verwendet wurden. Sie wurden als Escherichia coli H-7263, H- 7293 bzw. H-7294 bezeichnet.
- Die so erhaltenen Stämme H-7256, H-7263, H-7293 und H-7294 wurden am 8. November 1988 bei dem Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Japan gemäß dem Budapester Vertrag unter den Hinterlegungsnummern FERN BP-2137, FERN BP-2138, FERN BP-2139 bzw. FERN BP-2140 hinterlegt.
- Die Tabelle 1 zeigt das Wachstum des vorstehend erwähnten Elternstammes (Stamm H-4258) und der mutierten Stämme bei Züchtung bei 30ºC für 24 Stunden auf Minimalagarplattenmedium, das Cystein oder Cystin oder eine dazu analoge Verbindung enthält. Tabelle 1 Konzentration (g/l) Wachstum des Stammes Keine Zugabe Cystinhydroxamat Allylglycin Cystein Cystin ++: ausreichendes Wachstum -: kein Wachstum
- L-Threonin kann durch Züchten der vorstehenden Mutanten in einem synthetischen oder natürlichen Medium, das Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen, anorganische Salze, Wachstumsfaktoren und dergleichen enthält, bis L-Threonin in der Kulturbrühe angereichert ist, und Gewinnung von L-Threonin daraus erhalten werden. Als Kohlenstoffquellen können Kohlenhydrate wie Glucose, Fructose, Melassen, Stärkehydrolysat und Rohzuckerhydrolysat, und organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Fumarsäure und Äpfelsäure verwendet werden.
- Als Stickstoffquellen können Ammoniak, Ammoniumsalze von anorganischen und organischen Säuren, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumacetat und Ammoniumphosphat, Amine und andere stickstoffhaltige Verbindungen, Pepton, Fleischextrakt, Maisquellwasser, Caseinhydrolysat, Sojakuchenhydrolysat, verschiedene gezüchtete Zellen und ihre Abbauprodukte etc. verwendet werden.
- Als anorganische Verbindungen können Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Magnesiumphosphat, Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Eisensulfat, Mangansulfat, Kupfersulfat, Calciumcarbonat etc. in geeigneten Mengen verwendet werden.
- Wenn der verwendete Stamm Nährstoffe benötigt, ist es auch notwendig, die zum Wachstum benötigen Verbindungen dem Medium zuzusetzen. In einigen Fällen können solche Nährstoffe ausreichend von einem anderen Bestandteil des Mediums geliefert werden, und so ist eine besondere Supplementierung nicht nötig. Die Züchtung wird unter aeroben Bedingungen, beispielsweise durch eine Schüttelkultur oder Submerskultur, unter Belüftung und Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 40ºC, vorzugsweise 28 bis 38ºC, durchgeführt. Der pH-Wert des Mediums wird bei 5 bis 9, vorzugsweise um den Neutralpunkt, während der Züchtung gehalten. Der pH-Wert wird mit Calciumcarbonat, anorganischen oder organischen Säuren, alkalischen Lösungen, Ammoniak, pH- Pufferlösungen oder dergleichen eingestellt.
- Üblicherweise wird L-Threonin nach 2- bis 7-tägiger Züchtung in der Kulturbrühe angereichert. Nach Beendigung der Züchtung werden Präzipitate, wie Zellen, aus der Kultur durch Filtration, Zentrifugation etc. entfernt, und das L-Threonin kann aus der entstandenen Brühe durch eine Kombination aus Ionenaustauscherbehandlung, Konzentrieren, Aussalzen etc. isoliert werden. Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden repräsentativen Beispielen erläutert.
- Escherichia coli H-7256, Escherichia coli H-7263, Escherichia coli H-7293, Escherichia coli H-7294 und Escherichia coli H- 4258 wurden als Impfstämme verwendet. Jeder Stamm wurde unter Schütteln bei 30ºC 16 Stunden lang in einem Impfmedium enthaltend 20 g/l Glucose, 10 g/l Pepton, 10 g/l Hefeextrakt, 2,5 g/l NaCl und 0,1 g/l Diaminopimelinsäure gezüchtet. Dann wurden 2 ml der so erhaltenen Impfkultur in einen 250 ml Erlenmeyerkolben, der 20 ml eines Fermentationsmediums der folgenden Zusammensetzung enthielt, inokuliert und unter Schütteln bei 30ºC 72 Stunden lang gezüchtet.
- Zusammensetzung des Fermentationsmediums: 70 g/l Glucose, 14 g/l (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, 2 g/l KH&sub2;PO&sub4;, 1 g/l MgSO&sub4; 7 H&sub2;O, 0,3 g/l Diaminopimelinsäure, 0,1 g/l DL-Methionin, 2 g/l Maisquellwasser und 30 g/l CaCO&sub3; (pH 7,4).
- Die Mengen an in der Kultur gebildetem L-Threonin sind in der Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Stamm Eigenschaft Menge an L-Threonin (g/l) cystinhydroxamatresistent allylglycinresistent cysteinresistent cystinresistent
- Die L-threoninhaltige Fermentationsbrühe, die unter Verwendung von 200 ml des Stammes H-7256 erhalten worden war, wurde zentrifugiert (3000 UpM, 10 min), um die Zellen und andere Verunreinigungen zu entfernen. Der erhaltene Überstand wurde durch eine Säule mit dem stark sauren Kationenaustauscherharz Diaion SKI (H&spplus;-Typ, ein Produkt von Mitsubishi Kasei Corporation) geleitet, um das L-Threonin daran zu adsorbieren. Nachdem die Säule mit Wasser gewaschen worden war, wurde mit 0,5 N wässrigem Ammoniak eluiert. Die L-threoninhaltigen Fraktionen wurden gewonnen und konzentriert und dann mit Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde unter Kühlen gelagert, und es wurden 2,5 g L- Threoninkristalle mit einer Reinheit von 98 % oder darüber erhalten.
- Es wurde mit den Stämmen H-7256, H-7263, H-7293, H-7294 und H- 4258 eine Impfkultur, wie in Beispiel 1, angesetzt. Die so erhaltene Impfkultur (100 ml) wurde in einen 2 l Fermenter, der 1 l eines Fermentationsmediums der folgenden Zusammensetzung enthielt, inokuliert. Es wurde unter Rühren bei 30ºC und Belüftung (700 UpM, 1 l/min) 80 h lang gezüchtet. Während dieser Zeit wurde das Fermentationsmedium nach Bedarf mit 60 % Glucose versetzt, und der pH-Wert des Kulturmediums wurde mit wässrigem Ammoniak bei 6,5 gehalten.
- Zusammensetzung des Fermentationsmediums: 30 g/l Glucose, 12 g/l (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, 3 g/l KH&sub2;PO&sub4;, 0,2 g/l MgSO&sub4; 7 H&sub2;O, 6 g/l Diaminopimelinsäure, 1 g/l DL-Methionin und 12 g/l Maisquellwasser. Die Mengen an in der Kultur gebildetem L-Threonin sind in der Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Stamm Menge an L-Threonin (g/l)
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von L-Threonin, umfassend die
Züchtung eines Mikroorganismus der Gattung Escherichia mit
einer Resistenz gegen Cystein oder Cystin oder einer dazu
analogen Verbindung und der Fähigkeit zur Produktion von
L-Threonin, in einem Medium, bis L-Threonin in der Kulturbrühe
angereichert ist, und die Gewinnung von L-Threonin daraus.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Cystein- oder
Cystinanaloge Verbindung S-Methylcystein, S-Ethylcystein,
Allylglycin, Homocystein, Cystinhydroxamat, Cysteinsäure oder
Homocysteinsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Mikroorganismus zu der
Art Escherichia coli gehört.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Mikroorganismus
Escherichia coli H-7256 (FERN BP-2137), Escherichia coli H-7263
(FERN BP-2138), Escherichia coli H-7293 (FERN BP-2139) oder
Escherichia coli H-7294 (FERN BP-2140) ist.
5. Biologisch reine Kultur von Escherichia coli H-7256 (FERN
BP-2137).
6. Biologisch reine Kultur von Escherichia coli H-7263 (FERN
BP-2138).
7. Biologisch reine Kultur von Escherichia coli H-7293 (FERN
BP-2139).
8. Biologisch reine Kultur von Escherichia coli H-7294 (FERN
BP-2140).
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