DE602004008668T2

DE602004008668T2 - Benzoxazinderivate und deren verwendungen

Info

Publication number: DE602004008668T2
Application number: DE602004008668T
Authority: DE
Inventors: Jacob Los Altos Hills Berger; Robin Douglas Kalaheo CLARK; Shu-Hai Sunnyvale ZHAO
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-12-09
Filing date: 2004-11-30
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2024-12-01
Also published as: MY145576A; IL175817A0; EP1694656A1; AU2004299201B2; NO20062491L; KR100827915B1; CN1890227A; CA2547764A1; DE602004008668D1; RU2354651C2; CN100532369C; ES2291984T3; AU2004299201A1; ATE371653T1; BRPI0416873A; NZ547120A; KR20060097758A; AR046753A1; EP1694656B1; US20050124613A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Benzoxazinderivate und damit verbundene Zusammensetzungen, deren Verwendungen zur Herstellung von Medikamenten und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Wirkungen des Neurotransmitters 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein Hauptmodulationsneurotransmitter im Gehirn werden durch eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, die 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 genannt werden. Basierend auf einem hohen Niveau der 5-HT6-Rezeptor-mRNA im Gehirn ist festgestellt worden, daß der 5-HT6-Rezeptor bei der Pathologie und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eine Rolle spielen kann. Insbesondere sind die 5-HT2- und 5-HT6-selektiven Liganden bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Gemütskrankheiten, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit, Bulimie und Fettleibigkeit, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen wie Hydrozephalus in Verbindung stehen, als möglicherweise nützlich identifiziert worden. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom, verwendet werden. Siehe beispielsweise B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, Seiten 1403-1410, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 und A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-8. Weitere Referenzen können in den Dokumenten WO2004/04 1792 , WO03/095434 und WO89/07596 gefunden werden.
Während einige 5-HT6-Modulatoren offenbart wurden, besteht noch immer der Bedarf an Verbindungen, die zum Modulieren von 5-HT6- und/oder den anderen obengenannten 5-Hydroxytryptaminrezeptoren verwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon bereit,
worin:
m 0 bis 3 ist;
X N oder CH ist;
Y -SO₂- oder -CH₂ ist;
jeder R¹ unabhängig Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Cyano, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b oder -N(R^b)-SO₂-R^a ist, worin
jeder R^a unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl oder Halogen-C₁-C₁₂-alkyl ist, und
jeder von R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl oder Halogen-C₁-C₁₂-alkyl ist,
R² Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder Cyano;
jeder von R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl oder C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl ist, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bilden können, die gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, umfaßt; und
jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl ist, oder R⁹ und einer von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminoring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso Verfahren zur Herstellung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bereit.
Die vorliegenden Verbindungen umfassen 2,2-Dialkylsubstituenten oder eine andere Disubstitution an der 2-Stellung des Benzoxazinringsystems, die überraschenderweise zu größerer Affinität für 5-Hydroxytryptaminrezeptoren, insbesondere 5-HT-6, führen, als es in Verbindungen festgestellt wird, wo nur Wasserstoff an der 2-Stellung des Benzoxazinringsystems vorliegt.
Wenn nicht anders angegeben, weisen die folgenden in dieser Anmeldung verwendeten Ausdrücke, einschließlich der Beschreibung und Ansprüche, die nachstehend angegebenen Definitionen auf. Es sollte angemerkt werden, daß, wie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein", „eine" und „der/die/das" Plurale umfassen, wenn im Kontext nicht deutlich anderweitig angegeben.
„Agonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Aktivität einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle steigert.
Unter „Alkyl" ist die einwertige lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkomponente, die ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen zu verstehen. „Niederalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen.
Unter „Alkylen" ist ein linearer, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
Unter „Alkoxy" ist eine Komponente der Formel -OR zu verstehen, worin R eine Alkylkomponente ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxykomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen.
Unter „Alkoxyalkyl" ist eine Komponente der Formel R^aR^b- zu verstehen, worin R^a Alkoxy ist, wie hierin definiert, und R^b Alkylen ist, wie hierin definiert. Exemplarische Alkoxyalkylkomponenten umfassen Methoxyethyl, Ethoxyethyl, 2,3-Dimethoxypropyl und dergleichen.
„Antagonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Wirkung einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle verringert oder verhindert.
Unter „Aryl" ist eine einwertige, cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffkomponente zu verstehen, bestehend aus einem mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen Ring. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Arylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperadinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon.
Unter „Arylalkyl" und „Aralkyl", die austauschbar verwendet werden können, ist ein Rest -R^aR^b zu verstehen, worin R^a eine Alkylengruppe ist und R^b eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert; z. B. sind Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylpentyl und dergleichen Beispiele für Arylalkyl.
Unter „Cycloalkyl" ist eine einwertige, gesättigte, carbocyclische Komponente, bestehend aus mono- oder bicyclischen Ringen, zu verstehen. Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von Cycloalkylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, einschließlich teilweise ungesättigte Derivate davon.
Unter „Cycloalkylalkyl" ist eine Komponente der Formel -R'-R'' zu verstehen, worin R' Alkylen ist und R'' Cycloalkyl ist, wie hierin definiert.
Unter „Heteroalkyl" ist ein Alkylrest zu verstehen, wie hierin definiert, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR^a, -NR^bR^a und -S(O)_nR^d (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroalkylrestes durch ein Kohlenstoffatom erfolgt, worin R^a Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind; und wenn n 0 ist, R^d Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und wenn n 1 oder 2 ist, R^d Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist. Repräsentative Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen.
Unter „Hydroxyalkyl” ist eine Komponente der Formel HO-R^c- zu verstehen, worin R^c Alkylen ist, wie hierin definiert. Typische Hydroxyalkylkomponenten umfassen Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl und dergleichen.
Unter „Heteroaryl" ist ein monocyclischer oder bicyclischer Rest mit 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring zu verstehen, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die restlichen Ringatome C sind, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes ein aromatischer Ring sein wird. Der Heteroarylring kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Heteroarylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon.
Die Ausdrücke „Halo" und „Halogen", die austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodsubstituenten.
Unter „Halogenalkyl" ist Alkyl zu verstehen, wie hierin definiert, in dem ein oder mehrere Wasserstoffe durch dieselben oder verschiedene Halogene ersetzt wurden. Typische Halogenalkyle umfassen -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, Perfluoralkyl (z. B. -CF₃) und dergleichen.
Unter „Heterocycloamino" ist ein gesättigter Ring zu verstehen, wobei mindestens ein Ringatom N, NH oder N-Alkyl ist und die restlichen Ringatome eine Alkylengruppe bilden.
Unter „Heterocyclyl" ist eine einwertige gesättigte Komponente zu verstehen, bestehend aus ein bis drei Ringen, die ein, zwei oder drei oder vier Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) enthalten. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolylidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzoazolylidinyl, Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen.
Unter „gegebenenfalls substituiert", wenn im Zusammenhang mit „Aryl", „Phenyl", „Heteroaryl" oder „Heterocyclyl" verwendet, ist ein Aryl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl zu verstehen, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis vier Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind).
Unter „Austrittsgruppe" ist die Gruppe mit der Bedeutung zu verstehen, die konventionell in der organischen Synthesechemie damit verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die unter Substitutionsreaktionsbedingungen ersetzbar ist. Beispiele von Austrittsgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogen, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen.
Unter „Modulator" ist ein Molekül zu verstehen, das mit einem Target interagiert. Die Interaktionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Agonist, Antagonist und dergleichen, wie hierin definiert.
Unter „optional" oder „gegebenenfalls" ist zu verstehen, daß der anschließend beschriebene Vorgang oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, wo der Vorgang oder Umstand auftritt und Fälle, in denen er es nicht tut.
Unter „Krankheitszustand" ist jede Krankheit, jeder Zustand, jedes Symptom oder jede Indikation zu verstehen.
Unter „inertem organischem Lösungsmittel" oder „inertem Lösungsmittel" ist zu verstehen, daß das Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, die in Verbindung damit beschrieben sind, inert ist, einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts gegenteiliges angegeben ist, sind die Lösungsmittel, die in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, inerte Lösungsmittel.
Unter „pharmazeutisch akzeptabel" ist das zu verstehen, das beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die generell sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, nützlich ist, und umfaßt das, das zur veterinären sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist.
Unter „pharmazeutisch akzeptablen Salzen" einer Verbindung sind Salze zu verstehen, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wie hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzen. Diese Salze umfassen: Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphtoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen; oder Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Akzeptable organische Basen umfassen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen. Akzeptable anorganische Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, gebildet aus Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium. Es ist zu verstehen, daß alle Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Formen), wie hierin definiert, desselben Säureadditionssalzes umfassen.
Unter „Schutzgruppe" oder „schützender Gruppe" ist die Gruppe zu verstehen, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so daß eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen ungeschützten reaktiven Stelle in der Bedeutung, die konventionell in der Synthesechemie damit verbunden ist, durchgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung befassen sich mit Schutzgruppen zum Blockieren reaktiver Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, die in den Reaktanten vorliegen. Beispielsweise werden die Ausdrücke „Aminoschutzgruppe" und „Stickstoffschutzgruppe" hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die organischen Gruppen, die zum Schutz des Stickstoffatoms gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren vorgesehen sind. Exemplarische Stickstoffschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Trifluoracetyl, Acetamido, Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC) und dergleichen. Der Fachmann wird wissen, wie man eine Gruppe hinsichtlich der leichten Entfernung und hinsichtlich der Fähigkeit, den folgenden Reaktionen standzuhalten, auswählt.
Unter „Solvaten" sind Lösungsmitteladditionsformen zu verstehen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen weisen die Tendenz auf, ein festes Molverhältnis an Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen festen Zustand einzufangen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination eines oder mehrerer der Wassermoleküle mit einer der Substanzen, in denen das Wasser seinen molekularen Zustand behält, wie H₂O, gebildet, wobei diese Kombination ein oder mehrerer Hydrate bilden kann.
Unter „Patient" sind Säuger und Nicht-Säuger zu verstehen. Säuger bedeutet jedes Mitglied der Säugerklasse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen; nicht-menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Affen und Affenarten; landwirtschaftliche Nutztiere, wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele von Nicht-Säugern umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Vögel und dergleichen. Der Ausdruck „Patient" gibt kein spezielles Alter oder Geschlecht an.
Unter „therapeutisch wirksamer Menge" ist eine Menge einer Verbindung zu verstehen, die, wenn sie an einen Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustandes verabreicht wird, aus reichend ist, um eine solche Behandlung für den Krankheitszustand zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit der Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustandes, der Schwere oder der behandelten Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Verabreichungsweise und -form, der Beurteilung des behandelnden Mediziners oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
Die Ausdrücke „die oben definierten" und „die hierin definierten", wenn sie sich auf eine Variable beziehen, umfassen durch Verweis die breite Definition der Variable sowie bevorzugte, stärker bevorzugte und am stärksten bevorzugte Definitionen, wenn vorhanden.
„Behandeln" oder „Behandlung" eines Krankheitszustandes umfaßt:

(i) Vorbeugen des Krankheitszustandes, d. h. dafür sorgen, daß sich die klinischen Symptome des Krankheitszustandes bei einem Patienten, der dem Krankheitszustand ausgesetzt oder empfänglich dafür sein kann, aber noch keine Symptome des Krankheitszustandes spürt oder zeigt, nicht entwickeln,
(ii) Inhibieren des Krankheitszustandes, d. h. Hemmen der Entwicklung des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome, oder
(iii) Lindern des Krankheitszustandes, d. h. Hervorrufen vorübergehender oder permanenter Regression des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome.

Die Ausdrücke „Behandeln", „Kontaktieren" und „Umsetzen" bedeuten, wenn sie sich auf eine chemische Reaktion beziehen, das Zugeben oder Mischen von zwei oder mehr Reagenzien unter entsprechenden Bedingungen zur Herstellung des angegebenen und/oder des gewünschten Produktes. Es ist zu verstehen, daß die Reaktion, die das angegebene und/oder gewünschte Produkt erzeugt, nicht notwendigerweise direkt aus der Kombination von zwei Reagenzien resultiert, die anfangs zugegeben wurden, d. h. es kann ein oder mehrere Zwischenprodukte geben, die in dem Gemisch hergestellt werden, was schließlich zur Bildung des angegebenen und/oder gewünschten Produktes führt.
Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf AUTONOM^TM V. 4.0, ein computerisiertes System des Beilstein Institutes zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Aus Bequemlichkeit wird die IUPAC-Nummerierung der Positionen der jeweiligen hierin beschriebenen Benzoxazinverbindungen durch die Formel gezeigt:
Die hierin gezeigten chemischen Strukturen wurden unter Verwendung von ISIS^® V. 2.2 hergestellt. Jegliche offene Valenz an einem Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom an den chemischen Strukturen hierin gibt die Gegenwart eines Wasserstoffs an.
Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salze oder Solvat davon bereit,
worin:
m 0 bis 3 ist; m bevorzugt 0 oder 1 ist;
X N oder CH ist; X bevorzugt N ist;
Y -SO₂- oder -CH₂ ist; Y bevorzugt -SO₂- ist;
jeder R¹ unabhängig Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Cyano, Hydroxy-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b oder -N(R^b)-SO₂-R^a ist, worin
jeder R^a unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl oder Halogen-C₁-C₁₂-alkyl ist, und
jeder von R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂-Alkyl oder Halogen-C₁-C₁₂-alkyl ist,
R² Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder Cyano;
jeder von R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₁₂-alkyl oder C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl ist, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bilden können, die gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, umfaßt; R³ und R⁴ bevorzugt C₁-C₁₂-Alkyl sind; und
jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl ist, oder R⁹ und einer von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminoring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden.
Es ist zu verstehen, daß der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomere, die existieren können, sondern ebenso die verschiedenen Gemische aus Isomeren, die gebildet werden können, umfaßt. Außerdem umfaßt der Umfang der vorliegenden Erfindung ebenso Solvate und Salze von Verbindungen der Formel I. Wo irgendeiner von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ C₁-C₁₂-Alkyl ist, ist er bevorzugt C₁-C₆-Alkyl und stärker bevorzugt C₁-C₄-Alkyl.
In bestimmten Ausführungsformen ist Y -SO₂.
In bestimmten Ausführungsformen ist m 0 oder 1.
In bestimmten Ausführungsformen ist X N.
In bestimmten Ausführungsformen ist R¹ Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Cyano, Hydroxy-C₁-C₁₂-alkyl oder C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl.
In bestimmten Ausführungsformen ist R² Halogenphenyl.
In bestimmten Ausführungsformen ist Y -SO₂, ist m 0 oder 1, ist X N, ist R¹ Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Cyano, Hydroxy-C₁-C₁₂-alkyl oder C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl und ist R² Halogenphenyl.
In bestimmten Ausführungsformen ist R² Aryl, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl. Stärker bevorzugt ist R² Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methansulfonylaminophenyl, 2-Methansulfonylphenyl, 2-Carbamoylphenyl, 3-Methansulfonylphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 3-Fluorphenyl, Naphthyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Methyl-5-fluorphenyl oder 5-Chlornaphthyl. In speziellen Ausführungsformen ist R² Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl. Stärker bevorzugt ist R² Phenyl oder Halogenphenyl, wie 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl oder 4-Halogenphenyl. In speziellen Ausführungsformen kann R² 2-Chlor-substituiertes Phenyl oder 2-Fluor-substituiertes Phenyl sein.
In bestimmten Ausführungsformen sind R³ und R⁴ C₁-C₁₂-Alkyl. In noch anderen Ausführungsformen können R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bilden, die gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, umfaßt. In speziellen Ausführungsformen sind R³ und R⁴ Methyl, oder können R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine(n) Cyclobutylring oder -gruppe bilden.
In bestimmten Ausführungsformen weisen Verbindungen der Formel (I) spezieller die Formel II) auf:
worin:
n 0 bis 5 ist; n bevorzugt 0 bis 2 ist,
jeder R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder Cyano ist; und
m, R¹, R³, R⁴ und R⁹ wie hierin definiert sind.
In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel II ist n 0 oder 1.
In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel II ist R¹⁰ Halogen.
In bestimmten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel II ist n 0 oder 1 und ist R¹⁰ Halogen.
Einige der repräsentativen Verbindungen der Formel I sind in nachstehender Tabelle 1 zusammen mit Schmelzpunkt- oder Massenspektrummolekülionendaten gezeigt. Die Schmelzpunkte sind für die entsprechenden Hydrochloridsalze, wenn nicht anders angegeben.
Tabelle 1
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines ZNS-Krankheitszustandes bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I). Bevorzugt umfaßt der Krankheitszustand Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit.
Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung einer Störung des Magendarmtraktes bei einem Patienten bereit, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Patienten.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit.
In einer Ausführungsform können spezielle Verbindungen der Formel I, hierin nachstehend als Verbindungen der Formel i bezeichnet:
gemäß einem Verfahren hergestellt werden, umfassend die Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel a
mit einer Verbindung der Formel b
unter Erhalt einer Verbindung der Formel c
b) Durchführen der Cyclisierung der Verbindung der Formel c zu einer Verbindung der Formel d
c) Reduzieren der Verbindung der Formel d zu einer Verbindung der Formel e
d) Umsetzen der Verbindung der Formel e mit einer Verbindung der Formel f
unter Erhalt einer Verbindung der Formel g
e) Umsetzen der Verbindung der Formel g mit einer Verbindung der Formel h
unter Erhalt der Verbindung der Formel i, worin R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m und n wie hierin zuvor definiert sind.

In einer weiteren Ausführungsform können spezielle Verbindungen der Formel I, hierin nachstehend als Verbindungen der Formel m bezeichnet:
gemäß einem Verfahren hergestellt werden, umfassend die Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel d
mit einer Verbindung der Formel j
unter Erhalt einer Verbindung der Formel k
b) Reduzieren der Verbindung der Formel k zu einer Verbindung der Formel l
c) Umsetzen der Verbindung der Formel l mit einer Verbindung der Formel h
unter Erhalt der Verbindung der Formel m, worin R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m und n wie hierin zuvor definiert sind.

In noch einer anderen Ausführungsform können spezielle Verbindungen der Formel I, hierin nachstehend als Verbindungen der Formel q bezeichnet:
gemäß einem Verfahren hergestellt werden, umfassend die Schritte:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel g
mit einer Verbindung der Formel n
unter Erhalt einer Verbindung der Formel o
b) Dehydratisieren der Verbindung der Formel o zu einer Verbindung der Formel p
c) Dehydrieren der Verbindung der Formel p unter Erhalt der Verbindung der Formel q, worin R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m und n wie hierin zuvor definiert sind.

Die nachstehend gezeigten und beschriebenen illustrativen synthetischen Reaktionsschemen stellen diese Verfahren weiter dar.
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co. erhältlich, oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, gemäß Verfahrensweisen, dargestellt in den Dokumenten, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1-5 and Supplementals; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1-40. Die folgenden synthetischen Reaktionsschemen sind für einige Verfahren, durch die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, nur illustrativ, und verschiedene Modifikationen für diese synthetischen Reaktionsschemen können gemacht werden und werden dem Fachmann vorgeschlagen, der sich auf die in dieser Anmeldung enthaltene Offenbarung bezieht.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der synthetischen Reaktionsschemen können, wenn erwünscht, unter Verwendung konventionellen Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
Wenn nichts gegenteiliges angegeben, werden die hierin beschriebenen Reaktionen bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre bei Atmosphärendruck bei einer Reaktionstemperatur in dem Bereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt und günstigerweise bei etwa Raum-(oder Umgebungs-)-temperatur, z. B. etwa 20°C, durchgeführt.
Das nachstehende Schema A veranschaulicht ein synthetisches Verfahren, das zur Herstellung spezieller Verbindungen der Formel (I), worin R¹, R³, R⁴, m und n wie hierin definiert sind, verwendbar ist.
SCHEMA A
In Schritt 1 von Schema A wird ein ortho-Aminophenol a durch die Umsetzung mit dem Säurehalogenid b N-alkyliert, wodurch eine Benzamidverbindung c erhalten wird. Diese Reaktion kann in einem trockenen polaren aprotischen Lösungsmittel bei verringerten Temperaturen in Gegenwart einer Aminbase durchgeführt werden. Das Säurehalogenid b kann beispielsweise 2-Brom-2-methylpropionylbromid (R³ und R⁴ werden jeweils als Methyl bereitgestellt), 2-Brom-2-(2-hydroxyethyl)-butyroylbromid (R³ und R⁴ werden jeweils als 2-Hydroxyethyl bereitgestellt), 2-Brom-2-(2-methoxyethyl)-propionylbromid (R³ wird als 2-Methoxyethyl bereitgestellt und R⁴ als Methyl), 1-Brom-cyclobutancarbonylbromid (R³ und R⁴ bilden zusammen mit ihrem gemeinsamen Kohlenstoff einen Cyclobutylring) und dergleichen umfassen. Die Bromgruppen an dem Säurehalogenid b können in vielen Fällen durch Chlor oder andere Austrittsgruppen ersetzt sein.
In Schritt 2 unterliegt die Benzamidverbindung c einer Cyclisierung unter Bildung der Benzoxazinonverbindung d. Diese Cyclisierung kann durch Erhitzen der Benzamidverbindung c in Gegenwart einer milden Base wie Kaliumcarbonat unter polaren aprotischen Lösungsmittelbedingungen erreicht werden.
Die Benzoxazinonverbindung d von Schritt 2 wird in Schritt 3 reduziert, wodurch das Benzoxazin e erhalten wird. Bei der Reduktion von Schritt 4 können beispielsweise Reduktions mittel wie Boran oder Borankomplexe, Natriumcyanoborhydrid, Raney-Nickel/Hydrazin oder dergleichen verwendet werden.
In Schritt 4 wird das Benzoxazin e einer Sulfonylierungsreaktion durch Behandlung mit dem Arylsulfonylhalogenid f unter Erhalt von Arylsulfonylbenzoxazin g unterzogen. Die Sulfonylierungsreaktion von Schritt 4 kann leicht unter polaren aprotischen Lösungsmittelbedingungen in Gegenwart einer Aminbase bewirkt werden. Es sollte angemerkt werden, daß das Arylsulfonylhalogenid f durch Heteroarylsulfonylchloride wie Pyridinsulfonylchloride, Thiensulfonylchloride, Furansulfonylchloride oder dergleichen ersetzt werden kann.
In Schritt 5 wird eine Aminierungsreaktion durchgeführt, wobei das Arylsulfonylbenzoxazin g mit der Piperazinverbindung h in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter nichtpolaren Lösungsmittelbedingungen behandelt wird, wodurch das Piperazinylarylsulfonylbenzoxazin i erhalten wird. Die Verbindung i ist eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung, worin X N ist, Y -SO₂- ist, R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind. Die Verbindung i ist spezieller eine oben beschriebene Verbindung der Formel (II).
Bei Fällen, wo R⁹ Wasserstoff ist, können die BOC-Schützung oder andere geeignete Schutzstrategien verwendet werden, um den entsprechenden Ringstickstoff von Piperazin i zu schützen, und die Entschützung, um dieses BOC oder eine andere Schutzgruppe zu entfernen, kann in Schritt 5 nach der Aminierungsreaktion durchgeführt werden.
Viele Variationen an der obigen Verfahrensweise sind möglich und lassen selbst den Fachmann bei Durchsicht dieser Offenbarung darauf schließen. Eine solche Variation, die in Schema B gezeigt wird, kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen, wobei Y -CH₂- anstelle von -SO₂- ist.
SCHEMA B
In Schritt 1 von Schema B wird das Benzoxazinon d (hergestellt, wie oben in Schema A beschrieben) einer N-Benzylierung durch Umsetzung mit dem Benzylbromid j unter Erhalt der N-Benzylbenzoxazinonverbindung k unterzogen. Die N-Benzylbenzoxazinonverbindung k kann dann in Schritt 2 reduziert werden, wodurch das N-Benzylbenzoxazin l bereitgestellt wird. Das N-Benzylbenzoxazin l kann dann wiederum der Aminierung durch die Umsetzung mit dem Piperazin h (in Schema A gezeigt) unterzogen werden, wodurch das Piperazinylbenzylbenzoxazin m bereitgestellt wird, welches eine Verbindung der Formel (I) ist, worin X N ist, Y -CH₂- ist, R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind. Wo R⁹ Wasserstoff ist, kann eine geeignete Schutz-/Entschützungs-Strategie während der Aminierungsreaktion verwendet werden, wie oben angegeben.
Eine andere Variation der Verfahrensweise von Schema A, gezeigt in Schema C, kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin X CH anstelle von N ist.
SCHEMA C
In Schritt 1 von Schema C wird das Arylsulfonylbenzoxazin g (hergestellt, wie oben in Schritt 4 von Schema A beschrieben) mit einem Alkyllithiumreagens, wie n-Butyllithium, unter wasserfreien polaren aprotischen Bedingungen und Trockeneis/Aceton-Temperatur behandelt, um ein lithiiertes Zwischenprodukt (nicht gezeigt) zu erzeugen, wobei die Bromgruppe der Verbindung g durch Lithium ersetzt wird. Dieses lithiierte Zwischenprodukt wird dann direkt in-situ mit dem heterocyclischen Keton n umgesetzt, um eine Alkylierung zu bewirken und das Heterocyclyl-substituierte Arylsulfonylbenzoxazin o bereitzustellen. Das heterocyclische Keton n kann beispielsweise ein Piperidon, wie gezeigt, oder alternativ ein Pyrrolidinon oder Azepinon umfassen, wobei alle kommerziell erhältlich sind. Wo R⁹ Wasser stoff ist, können die Boc-Schützung oder andere entfernbare Schutzstrategien verwendet werden, um den exponierten Stickstoff des heterocyclischen Ketons n und den entsprechenden Stickstoff an dem Heterocyclyl-substituierten Arylsulfonylbenzoxazin o zu schützen.
In Schritt 2 wird das Heterocyclyl-substituierte Arylsulfonylbenzoxazin o durch Behandlung mit einer milden Säure dehydratisiert, wodurch die Verbindung p erhalten wird, wobei die Heterocyclylkomponente teilweise ungesättigt ist. In bestimmten Ausführungsformen kann diese Dehydratisierung spontan auftreten, was Schritt 2 nicht notwendig macht.
In Schritt 3 wird die Verbindung p von Schritt 3 hydriert, um die substituierte Benzoxazinverbindung bereitzustellen. Diese Reaktion kann über Hydrierung unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators unter milden ethanolischen Bedingungen erreicht werden. Die Benzoxazinverbindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin X CH ist, Y -SO₂- ist und R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
Die Verfahrensweise von Schema C kann ebenso mit der N-Benzylbenzoxazinonverbindung k anstelle des Arylsulfonylbenzoxazins g verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin X CH ist, Y -CH₂- ist und R² gegebenenfalls substituiertes Phenol ist.
Ausführlichere Einzelheiten zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind in dem nachstehenden Beispielabschnitt beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung weisen Affinität für einen oder mehrere 5-Hydroxytryptaminrezeptoren, einschließlich 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und/oder 5-HT7, auf. Die Verbindungen weisen im allgemeinen selektive 5-HT6-Rezeptoraffinität auf und sind als solche erwartungsgemäß bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen nützlich, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Gemütskrankheiten, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit, Bulimie und Fettleibigkeit, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen, wie Hydrozephalus, verbunden sind. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionellem Darmsyndrom, verwendet werden.
Die Pharmakologie der Verbindungen dieser Erfindung wurde durch in der Technik anerkannte Verfahren bestimmt. Die In-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten von Testverbindungen an den 5-HT6-Rezeptor in Radioligandenbindungs- und funktionellen Assays sind in Beispiel 4 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus Isomeren oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch jeder der akzeptierten Verabreichungsweisen für Mittel, die ähnlichem Nutzen dienen, verabreicht. Geeignete Dosen betragen typischerweise 1 bis 500 mg täglich, bevorzugt 1 bis 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich, in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und -form, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Präferenzen und Erfahrungen des involvierten behandelnden Arztes. Ein Fachmann zur Behandlung solcher Krankheiten wird ohne unnötige Experimente und im Vertrauen auf sein persönliches Wissen und der Offenbarung dieser Anmeldung fähig sein, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Krankheit zu ermitteln.
Im allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich denen, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, intraarteriellen, intrathekalen, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im allgemeinen oral unter Verwendung eines täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Grad der Krankheit eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann/können zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können aus konventionellen Inhaltsstoffen in konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile bestehen, und die Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend der beabsichtigten täglichen Dosis, die eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, enthaltend etwa ein (1) Milligramm Wirkstoff oder weitgehend etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette sind folglich geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenlösungsvermittler oder ein Einkapselungsmaterial fungieren. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein fein zerteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein zerteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierung des Wirkstoffes mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, was eine Kapsel, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger, der damit in Verbindung steht, umgeben ist, bereitstellt. Ebenso sind Cachets und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Formen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
Andere zur oralen Verabreichung geeignete Formen umfassen flüssige Präparate, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen oder feste Präparate, die kurz vor der Verwendung in flüssige Präparate umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wässerigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Auflösen des Wirkstoffes in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden: Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren des fein zerteilten Wirkstoffes in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden. Feste Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder Dauerinfusion) formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinen Infusionen oder Mehrfachdosierungsbehältern mit zusätzlichem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglycol. Beispiele von öligen oder nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat), und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgierungs- oder Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisierung aus Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden, und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundwässer, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen und der Wirkstoff wird beispielsweise durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, kann abkühlen und sich verfestigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Seifen oder Sprays enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff die Träger, die in der Technik dafür bekannt sind, daß sie geeignet sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann diese durch den Patienten erreicht werden, der sich eine entsprechende, vorbestimmte Menge der Lösung oder Suspension verabreicht. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise durch eine Dosier-Zerstäuber-Spraypumpe erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Aerosolverabreichung, insbesondere in die Atemwege und einschließlich intranasalen Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße aufweisen, beispielsweise in der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikroionisierung. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck gesetzten Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann günstigerweise ebenso ein oberflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform beispielsweise in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht wird, vorliegen.
Wenn erwünscht, können Formulierungen mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, die zur Verabreichung des Wirkstoffes mit anhaltender oder kontrollierter Freisetzung angepaßt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in transdermalen oder subkutanen Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die anhaltende Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenzusammenarbeit mit einem Behandlungsregime entscheidend ist. Ver bindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einen hauthaftenden festen Träger gebunden. Die Verbindung von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsenhancer, z. B. Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme mit anhaltender Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in eine lipidlösliche Membran, z. B. Silikongummi, oder ein biologisch abbaubares Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in Einheitsdosierungsformen vor. In dieser Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen des Wirkstoffes enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Packung diskrete Mengen an Präparat enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein, oder kann die entsprechende Anzahl jeder dieser in verpackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihrer Formulierungen sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind in den Beispielen 6 bis 12 beschrieben.
BEISPIELE
Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, um dem Fachmann die Praxis der vorliegenden Erfindung deutlicher verständlich zu machen. Sie sollten nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung, sondern lediglich als illustrativ und repräsentativ dafür betrachtet werden.
Beispiel 1
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung des Syntheseverfahrens des nachstehenden Schemas D.
SCHEMA D
Schritt 1 2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid
Pyridin (1,8 ml, 22,3 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Amino-6-brom-phenol (4,198 g, 22,3 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt, und dann wurde eine Lösung aus 2-Brom-2-methyl-propionylbromid (2,8 ml, 22,6 mmol) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und in CH₂Cl₂ und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch rohes 2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy phenyl)-2-methyl-propionamid erhalten wurde, das direkt ohne weitere Reinigung in Schritt 2 verwendet wurde.
Schritt 2 8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
Das 2-Brom-N-(3-brom-2-hydroxy-phenyl)-2-methyl-propionamid von Schritt 1 wurde in DMF (200 ml) gelöst; und die DMF-Lösung wurde zu K₂CO₃ (6,3 g, 45,58 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 150°C erhitzt, dann abgekühlt und in ein Gemisch aus Wasser/Ethylacetat gegossen. Die organische Fraktion wurde mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert, und der resultierende braune Rest wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzol[1,4]oxazin-3-on als weißer Feststoff (84,6 %) erhalten wurde. MS: (M-H)^- 256.
Schritt 3 8-Brom-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
8-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on aus Schritt 2 (768,30 mg, 3,0 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt. 0,3 ml 10M Borandimethylsulfid (BH3·DMS) in THF wurden tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die Reaktion wurde für 1 Stunde unter Rückflußerhitzung gehalten. Eine Lösung aus 10%iger ethanolischer HCl wurde dann tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, bis ein weißer Niederschlag auftrat, wonach das Refluxieren für 10 Minuten fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration entfernt, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 770 mg 8-Brom- 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinhydrochlorid (92 %) als weißer Feststoff erhalten wurden. MS: (M+H) 280.
Schritt 4 8-Brom-4-2-fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
8-Brom-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinhydrochlorid (518 mg, 2,14 mmol) wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst, zu dem dann Pyridin (253,85 g, 3,21 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid (416,37 mg, 2,14 mmol) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, wonach das Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt, und 10%ige wässerige HCl wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, dann gesättigtem NaHCO₃ gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest durch Flashchromatographie (EtOAc in Hexan, 5 % bis 20 %) gereinigt, wodurch 610 g (71,3 %) 8-Brom-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als Öl erhalten wurden, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Smp.: 108,0-110,1°C. MS: (M+H) 401.
Schritt 5 4-[4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl] piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 8-Brom-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethvl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (450 mg, 1,124 mmol) und 1-Boc-piperazin (209,4 mg, 1,124 mmol) in 5 ml Toluol wurde zu einem warmen entgasten Gemisch aus Pd₂(dba)₃ (Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 20,59 mg, 0,022 mmol), BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 35,0 mg, 0,056 mmol) und NaOt-Bu (151,26 mg, 1,57 mmol) in 5 ml Toluol zugegeben. Unter Rühren wurde die Lösung bei 90°C für 2 Stunden erhitzt und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Ethylacetat wurde zu der Reaktion zugegeben, die dann durch Celite filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser (2 × 15 ml), Salzlösung (1 × 15 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, wonach die organische Fraktion im Vakuum konzentriert wurde. Der resultierende Rest wurde durch Flashchromatographie (15 %-30 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 470 mg (0,93 mmol) 4-[4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten wurden. MS: (M+H) 506.
Schritt 6 4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
4-[4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl]piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (470 mg, 0,93 mmol) wurde in 3 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 1 ml 10%ige ethanolische Salzsäuresäurelösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C (Dampfbad) für 15 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich ein weißer kristalliner Feststoff bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und bei 70°C unter Vakuum getrocknet, wodurch 160 mg 4-(2-Fluorbenzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als Hydrochloridsalz erhalten wurden. Smp.: 222,9-227,1°C. MS: (M+H) 479.
Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und 0,115 g 4-Benzyl-8-piperazin-1-yl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onhydrochloridsalz wurden als helles gelbes Pulver nach der Filtration und Trocknung in einem Vakuumofen gesammelt. MS: 324 (M+H)⁺, Smp. = 235,9-236,2°C.
Mehrere weitere Verbindungen wurden unter Verwendung des obigen Verfahrens durch Ersetzen von 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid in Schritt 4 durch die geeigneten substituierten Benzolsulfonylchloride oder Pyridinsulfonylchlorid und/oder Ersetzen von 2-Brom-2-methylpropionylbromid in Schritt 2 durch 1-Brom-cyclobutancarbonylbromid hergestellt. Diese Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
Beispiel 5
Dieses Beispiel veranschaulicht In-vitro-Radioligandenbindungsstudien der Verbindung der Formel (I).
Die Bindungsaktivität von Verbindungen dieser Erfindung in vitro wurde folgendermaßen bestimmt. Doppelte Bestimmungen der Ligandenaffinität werden durch Konkurrenz für die Bindung von [³H]LSD in Zellmembranen durchgeführt, die aus HEK293-Zellen stammen, welche rekombinanten menschlichen 5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren. Diese Zellinie wurde durch das Verfahren, das von Monsma et al., Molecular Pharmacology, Bd. 43, S. 320-327 (1993) beschrieben ist, hergestellt.
Alle Bestimmungen wurden in Assaypuffer, der 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH 7,4 bei 37°C enthält, in einem Reaktionsvolumen von 250 μl durchgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [³H]LSD (5 nM), Konkurrenzligand und Membran, wurden in einem Schüttelwasserbad für 60 min bei 37°C inkubiert, auf Packard-GF-B-Platten (vorgetränkt mit 0,3 % PEI) unter Verwendung eines Packard-96-Loch-Zellharvesters filtriert und dreimal in eiskalter 50-mM-Tris-HCl gewaschen. Gebundenes [³H]LSD wurde als radioaktive Zählungen pro Minute unter Verwendung von Packard Top-Count bestimmt.
Die Verdrängung von [³H]LSD von den Bindungsstellen wurde durch Anpassen der Konzentrations-Bindungs-Daten an eine 4-Parameter-logistische-Gleichung quantitativ bestimmt:
worin Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden ist und IC₅₀ die Konzentration des Radioliganden ist, die die halbmaximale spezifische Bindung des Radioliganden erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist die Differenz zwischen Bmax und den Basisparametern.

Unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 5 wurden die Verbindungen der Formel (I) getestet und als 5-HT6-Antagonisten ermittelt. Überraschenderweise zeigen Verbindungen der Formel (I), worin R³ und R⁴ Methyl sind oder worin R³ und R⁴ zusammen eine Cyclobutylgruppe bilden, 5-HT6-Affinität von etwa einem halben log oder mehr, besser als die entsprechenden Verbindungen, worin R³ und R⁴ Wasserstoff sind. Dieses unerwartete Ergebnis wird vollständig durch die pKi-Werte, die in Tabelle 2 gezeigt sind, dargestellt.

Verbindung	R³, R⁴	pKi
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Methyl	9,68
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Wasserstoff	8,90
4-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2,6-trimethyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Methyl	9,39
4-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Wasserstoff	8,70
6-Fluor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Methyl	9,68
6-Fluor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Wasserstoff	9,14
4-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ bilden Cyclobutyl	8,93
4-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Wasserstoff	7,95
4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2,2-spiro-cyclobutan-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ bilden Cyclobutyl	9,30
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin	R³, R⁴ = Wasserstoff	8,67

Beispiel 6
Die wahrnehmungssteigernden Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können in einem Wahrnehmungstiermodell überprüft werden: das Modell der Objekterkennungsaufgabe. 4 Monate alte männliche Wistar-Ratten (Charles River, Niederlande) wurden verwendet. Verbindungen wurden täglich hergestellt und in physiologischer Salzlösung gelöst und bei drei Dosen getestet. Die Verabreichung erfolgte immer i. p. (Injektionsvolumen 1 ml/kg) 60 Minuten vor T1. Scopolaminhydrobromid wurde 30 Minuten nach der Verbindungsinjektion injiziert. Zwei gleiche Testgruppen bestanden aus 24 Ratten und wurden durch zwei Experimentatoren getestet. Die Testreihenfolge von Dosen wurde zufällig bestimmt. Die Experimente wurden unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls durchgeführt. Alle Ratten wurden einmal mit jeder Dosis behandelt. Der entsprechende Wahrnehmungstest wurde durchgeführt, wie von Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59 beschrieben.

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, worin: m 0 bis 3 ist; X N oder CH ist; Y -SO₂- oder -CH₂ ist; jeder R¹ unabhängig Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Cyano, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b oder -N(R^b)-SO₂-R^a ist, worin jeder R^a unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl oder Halogen-C₁-C₁₂-alkyl ist, und jeder von R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, C₁-C₁₂ Alkyl oder Halogen-C₁-C₁₂-alkyl ist, R² Aryl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder Cyano; jeder von R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl oder C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl ist, oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bilden können, die gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, umfaßt; und jeder von R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl ist, oder R⁹ und einer von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminoring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -SO₂- ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei X N ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R² Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R³ und R⁴ C₁-C₁₂-Alkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei m 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R¹ Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, Cyano, Hydroxy-C₁-C₆-alkyl oder C₁-C₁₂-Alkoxy-C₁-C₁₂-alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei R² Halogenphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R² 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl oder 4-Halogenphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei R² 2-Fluorphenyl oder 2-Chlorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ und R⁴ Methyl sind.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe mit 3 bis 6 Ringatomen bilden können, die gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, umfaßt.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, eine Cyclobutylgruppe bilden können.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel (II):
aufweist, worin: n 0 bis 5 ist; jeder R¹⁰ unabhängig C₁-C₁₂-Alkyl, Halogen, Halogen-C₁-C₁₂-alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy oder Cyano ist; und m, R¹, R³, R⁴ und R⁹ wie in Anspruch 1 dargestellt sind.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei n 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei R¹⁰ Halogen ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel i:
umfassend die Schritte: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel a
mit einer Verbindung der Formel b
unter Erhalt einer Verbindung der Formel c
b) Durchführen der Cyclisierung der Verbindung der Formel c zu einer Verbindung der Formel d
c) Reduzieren der Verbindung der Formel d zu einer Verbindung der Formel e
d) Umsetzen der Verbindung der Formel e mit einer Verbindung der Formel f
unter Erhalt einer Verbindung der Formel g
e) Umsetzen der Verbindung der Formel g mit einer Verbindung der Formel h
unter Erhalt der Verbindung der Formel i, worin R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m und n wie in Anspruch 15 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel m:
umfassend die Schritte: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel d
mit einer Verbindung der Formel j
unter Erhalt einer Verbindung der Formel k
b) Reduzieren der Verbindung der Formel k zu einer Verbindung der Formel l
c) Umsetzen der Verbindung der Formel l mit einer Verbindung der Formel h
unter Erhalt der Verbindung der Formel m, worin R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m und n wie in Anspruch 15 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel q:
umfassend die Schritte: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel g
mit einer Verbindung der Formel n
unter Erhalt einer Verbindung der Formel o
b) Dehydratisieren der Verbindung der Formel o zu einer Verbindung der Formel p
c) Dehydrieren der Verbindung der Formel p unter Erhalt der Verbindung der Formel q, worin R¹, R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, m und n wie in Anspruch 15 definiert sind.
Verbindung, hergestellt durch ein Verfahren nach den Ansprüchen 18 bis 20.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung eines Krankheitszustandes des zentralen Nervensystems bei einem Patienten nützlich ist.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Nahrungsaufnahmestörungen und Huntington-Krankheit.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung einer Störung des Magen-Darm-Trakts bei einem Patienten nützlich ist.