CN1642910A - 用于ah受体作为配体的吲哚噻唑化合物的合成 - Google Patents

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Abstract

公开了合成式(I)的芳香酮组合物的方法，包含将双键引入式(II)的4，5－二氢－1，3－吡咯部分的5元环的步骤。还公开了合成式(I)的芳香酮组合物的方法，包含式(XI)的四氢－1，3－吡咯的环合成的步骤。

Description

用于AH受体作为配体的吲哚噻唑化合物的合成
相关申请的交叉参考
本申请要求2002年2月12日提交的临时专利申请系列号60/356,585和2002年2月12日提交的美国系列号10/074,102的优先权，这两个申请全部结合在此引为参考。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
发明背景
芳基烃受体。芳基烃受体(AhR)是可配体诱导的转录因子，当与它的配体结合时，介导广谱的生物学过程。除了诱导细胞色素P450家族的酶以外，该受体还参与细胞增殖、肿瘤促长、免疫抑制、维生素A衰竭、以及发育和生殖异常(Fletcher等，Toxicol.Sci.62(1)：166-175，2001；Safe，Toxicol.Let.120：1-7，2001；Gu等，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.40：519-561，2000；Poellinger，Food Add.Contam.17(4)：261-266，2000；Schmidt和Bradfield，Ann.Rev.Cell Dev.Biol.12：55-89，1996；Whitlock等，Drug Metabol.Rev.29：1107-1127，1997)。该配体化的受体还造成细胞循环停滞、凋亡、脂肪分化、以及抗***效应(Bonnesen等，Cancer Res.61(16)：6120-6130，2001；Elferink等，Mol.Pharmacol.59(4)：664-673，2001；Shimba等，J.CellSci.114(15)：2809-2817，2001；Shimba等，Biochem.Biophy.Res.Com.249(1)：131-137，1998；Safe，同上述，2001；McDougal等，Cancer Res.61(10)：3902-3907，2001；McDougal等，Cancer Lett.151：169-179，2000；Elizondo等，Mol.Pharm.57(5)：1056-1063，2000；Puga等，J.Biol Chem.275(4)：2943-2950，2000；Alexander等，J.Cell Sci.111(Part 22)：3311-3322，1998)。该受体的存在于1970年代提出证实(Poland等，J.Biol.Chem.251：4936-4946，1976)。该受体的编码顺序在1990年代被克隆，并揭示AhR是一种新出现的基本的螺旋-环-螺旋/Pas-Arnt-Sim(basicHelix-Loop-Helix/Pas-Arnt-Sim)(bHLH/PAS)转录因子超家族的成员(Burbach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：8185-8 189，1992)。
转录因子的bHLH/PAS超家族。该bHLH/PAS超家族包括果蝇Per、Arnt(Ah受体核转运蛋白，AhR和其它的二聚作用的参与者)、SIM1、SIM2、TRH、ARNT-2、缺氧诱导因子-1(HIF-1α)SRC-1、TIF2、RAC3、MOP2-5(Gu等；同上；Hogenesch等，J.Biol.Chem.272：8581-8593，1997；Wilk等，Genes Dev.10：93-102，1996)和内皮PAS域蛋白(EPAS-1)(Tian等，Genes Dev.11：72-82，1997)。这些bHLH蛋白含有300氨基酸PAS域，由两个50氨基酸退化直接往复构成(Burbach等，同上，1992；Dolwick等，Mol Pharmacol.44：911-917，1993；Dolwick等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：8566-70，1993)。其基本区域对于DNA结合是重要的，HLH和PAS域参与二聚作用，对于AhR在配体结合中是重要的(Swanson和Bradfield，Pharmacogenetics，3：213-230，1993)。AhR和ARNT的反式激活域绘制在它们的羧端(Jain等，J.Biol.Chem.269：31518-31524，1994)。该超家族的成员是主要的发育调节基因，并且有兴趣的是推测AhR和ARNT具有类似的功能。除了与AhR之外，ARNT还与HIF-1α、PER、SIM、MOP2(Hogenesch等，同上，1997)，和EPAS(Tian等，同上，1997)形成杂二聚体，而一个ARNT-有关的蛋白则被推测为与TRH杂二聚(Wilk等，同上，1996)。ARNT的这种混杂性表明了对于ARNT的AhR-依赖作用，并提示了在AhR和其它bHLH/PAS信号通路之间交叉对话的可能性。
对缺氧的体内平衡应答：HIF-1a/ARNT介导的基因表达的作用。脊椎动物需要分子氧用于维持生命所必需的代谢过程。由缺氧引起的体内平衡应答包括红细胞生成、血管生成、以及糖酵解。这些适应性应答用来增加氧的输送或者激活替代的、在缺氧的组织中不需要氧的代谢通路。在对缺氧的应答中，HIF-1α易位到核中，在此它们与ARNT形成杂二聚体(Gradin等，Mol.Cell Biol.16(10)：5221-31，1996；Schmidt和Bradfield，同上，1996)。HIF-1α/ARNT杂二聚体与缺氧应答元素结合，增加参与维持组织的氧化作用的基因的表达。缺氧诱导的基因产物包括红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)、和糖酵解的酶(Maltepe和Simon，J.Mol.Med.76(6)：391-401，1998)。
AhR/ARNT信号通路的作用模式。AhR的胞浆形态是与2分子热激蛋白(hsp90)以及一些其它细胞因子缔合的(Poellinger，同上，2000；Whitlock，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.30：251-277，1990)。在配体结合之后，hsp90和其它因子解离，同时AhR被激活。激活的AhR然后易位进入核中，并与它的伙伴ARNT二聚(Probst等，Mol.Pharmacol.44：511-518，1993)。AhR/ARNT杂二聚体识别并结合在AhR控制基因的启动基因中发现的所谓的生物异源物质应答元素(XRE)，以改变基因表达(Whitlock，同上，1990)。另一个潜在的机理涉及在AhR和HIF-1α和/或EPAS-1之间与ARNT发生二聚的竞争。因为AhR、HIF-1α和EPAS-1需要与ARNT二聚以控制它们的靶基因的表达，所以AhR的激活可能将游离ARNT的可用利性降低到这样的程度，以至于它成为其它信号通路的速度限制。例如，通过抑制HIF-1α的信号发生，ARNT的降低的可利用性可能导致生命必需的缺氧就、调节的基因表达减少和血管生成受阻(Gradin等，同上，1996；Schmidt和Bradfield，同上，1996)。
已知的AhR配体。在首次发现的人造AhR配体中，是称为多环芳烃如3-甲基胆蒽和苯并[α]芘的化合物。发现了一种更强的和更高亲和性的配体2，3，7，8-四氯而苯并-p-二噁英(TCDD)(Poland和Glover，Mol.Pharmacol.9：736-747，1973)。另一个结构族的化合物卤化芳烃被鉴定为该受体的配体。该所述族的具有不同的结构特征的化合物还被发现具有对AhR的结合亲和性。该族由胆红素(Phelan等，Arc.Biochem.Biophy.357(1)：155-163，1998；Sinal和Bend，Mol.Pharmacol.52(4)：590-599，1997)、脂氧素A(4)(Schaldach等，Biochem.38(23)：7594-7600，1999)、双鞭甲藻毒素-6(Washburn等，Arc.Biochem.Biophy.343(2)：149-156，1997)、二氨基甲苯(Cheung等，Toxicol.Appl.Pharmacol.139(1)：203-211，1996)、以及YH439，一种噻唑鎓化合物(Lee等，Mol.Pharmacol.49(6)：980-988，1996)代表。在大多数人造的AhR配体中，TCDD是对AhR最强的一个试剂，并且是用来研究AhR作用和二噁英毒性的机理的原型化合物。术语“二噁英”用来指能够造成和TCDD相同的生物学应答，机理和TCDD相同的PCDD(多氯化的二苯并-p-二噁英类)、PCDF(多氯化的二苯并呋喃类)、或PCB(多氯化的联苯类)的任何一个。
具有吲哚部分的AhR配体。其它已经识别的具有吲哚部分的AhR配体有特殊的兴趣。这一族包括色胺、吲哚乙酸(Heathpagliuso等，Biochem.37(33)：11508-11515，1998)、吲哚-3-甲醇及其衍生物(Stephensen等，Nutr Cancer Internatl.J.36(1)：112-121，2000；Chen等，Biochem.Pharmacol.51(8)：1069-1076，1996；Vasiliou等，Biochem.Pharmacol.50(11)：1885-1891，1995；Liu等，Carcinogenesis.15(10)：2347-2352，1994；Jellinck等，Biochem.Pharmacol.45(5)：1129-1136，1993)和吲哚并[3，2-b]咔唑(ICZ)(Chen等，J.Biol.Chem.270(38)：22548-22555，1995；Kleman等，J.Biol.Chem.269(7)：5137-5144，1994)。与ICZ密切相关的是6-甲酰基吲哚并[3，2-b]咔唑，由色氨酸通过UV氧化而产生，对该受体的亲和性比TCDD还要高(Rannug等，Chem.Biol.2(12)：841-845，1995；Rannug等，J.Biol.Chem.262：15422-15427，19878)。一些吲哚衍生的AhR配体表现出有趣的性质：与该受体结合、低毒性、抗***和抗肿瘤发生。实际上，将吲哚-3-甲醇作为具有肿瘤发生高风险病人的抗致癌和抗肿瘤发生的药物的临床研究已经开展(Preobrazhenskaya和Korolev，Bioorgnicheskaya Khimiya.26(2)：97-111，2000)。
内源性AhR配体的身份和Ah受体***的生理功能尚未解决。Okamoto等(Okamoto等，Biochem.Biophys.Res.Commun.197：878-885，1993)观察到，成年雄性大鼠暴露在氧过多(95％氧)环境引起在肺中CYP1A1和在肝中CYP1A1和1A2的诱导。CYP1A1/1A2的诱导通常与AhR结合到其配体有关。解释CYP1A1/1A2被氧过多诱导的一个假说是，AhR的内源性配体被氧过多所产生，它激活了CYP1A1/1A2基因的转录(Okamoto等，同上，1993)。目前，已分离出2种能与AhR结合的人尿产物(Adachi等，J.BiolChem.276(34)：31475-31478，2001)。还没有确定这些产物是否内源性的配体，因为被鉴定的化合物是靛蓝(一种普通的纺织染料)和靛玉红(靛蓝的异构体)。因为它们是从尿中分离的，它们是否是尿的***产物的问题仍没有得到回答。同样，胆红素-相关的化合物(Phelan等，同上，1998；Sinal和Bend，同上，1997)和脂氧素A(4)(Schaldach等，同上，1999)在自然界肯定是内源性的，但它们是否AhR的真正的配体的问题也没有解决。事实上，这些化合物对AhR的亲和性和应答都是极低的。AhR-缺失的小鼠的产生说明了该受体在肝、心、卵巢、和免疫***中的可能的生理功能，虽然在这一点上还不是结论性的(Benedict等，Toxicol.Sci.56(2)：382-388，2000；Poellinger，同上，2000；Mimura等，Gene.Cell.2：645-654，1997；Schmidt等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 93：6731-6736，1996；Fernnadez-Salguero等，Science268：722-726，1995)。这些发现的意义是，它们证明了在动物生理学中对功能性的AhR信号通路的需要。在动物组织中内源性的AhR配体可能参与进行这一AhR信号发生的功能。
鉴定内源性AhR配体的重要性。用人造的AhR配体对该受体***的研究极大地推进了我们对此***的理解。然而，清楚的是，在进化的意义上说AhR并非发生来与人造的化学剂反应的。有理由猜想，必定存在对AhR的内源性配体，它们在体内正常遇到的组织浓度是无毒性的，通过代谢作用迅速被清除，并且只是被利用来以调节性的能力瞬时激活AhR。还有，证据表明，配体-受体介导的信号发生过程的不同结果是可能的，并取决于配体的性质。一个支配配体-受体介导的信号传导***中的后果的决定性因素是配体化的受体的最后的三维构象，因为该构象决定了配体化的受体与众多其它因子相互作用以传导信号的方式。给定了受体的氨基酸顺序，则配体化的受体的最后三维结构就仅依赖于配体的结构，它最终支配信号发生***的生物学结果。为了完全了解Ah受体***的生理学功能以及该***可能提供的潜在的治疗益处，AhR配体的鉴定与合成是绝对需要的。
发明概述
在一个实施方案中，本发明是合成式I芳族酮组合物的方法
其中，R1是氢或选自以下的基团：(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述烷基可被(C3-C7)环烷基取代，或者可被芳基单取代或多取代，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；R1可以是芳基，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；R1还可以是保护基团；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基、烷氧基羰基(COOR1)、卤素、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C4)-单或二烷基取代的氨基、或芳基，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
X和Z可以相同或不同，各选自O、S和NH。该方法包括将双键引入式II化合物的4，5-二氢-1，3-吡咯部分的5元环的步骤
其立体化学中心可为R或S构型。
在一个优选的实施方案中，优选用MnO2或NiO2。
在一个实施方案中，式II化合物通过式III的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物的环化来制备
其中R8代表氢或保护基团。
在一个实施方案中，式II化合物通过式IV的吲哚-3-乙醛酸酯的衍生物的环化来制备
其中Z可以是O或S，R8代表氢或保护基团。
在一个实施方案中，式III的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺可从式V的吲哚-3-乙醛酸的衍生物和式VI的相应的胺得到。
其中Y选自氨基、卤素、羟基、烷氧基(OR1)、巯基(SH)或烷硫基(SR1)。
在另一个实施方案中，式IV的衍生物从式V的吲哚-3-乙醛酸的衍生物和相应的醇或硫醇VII得到。
在另一个实施方案中，本发明是合成式I的芳族酮组合物的方法，包含将双键引入式XI的四氢-1，3-吡咯的5元环的步骤。
Figure A0380638000121
在一个优选的实施方案中，式XI的化合物从式X的吲哚-3-乙二醛的衍生物制备。
Figure A0380638000122
在另一个实施方案中，本发明还包括测试这些化合物作为AHR配体的效用的步骤。在另一个实施方案中，本发明是式II的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义的，其立体化学中心，即带有C(X)ZR1和R7取代基的碳原子可具有R或S构型。
在另一个实施方案中，本发明是式III的化合物
Figure A0380638000124
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义的；R8代表氢或保护基团；带有C(X)ZR1和R7取代基的碳原子可具有R或S构型；条件是，当R7和R8是氢时，X是氧，Z不能是氧。
在另一个实施方案中，本发明是式IV的化合物
Figure A0380638000131
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义的；其中所有的四氢-1，3-吡咯片段的立体化学中心可具有R或S构型。
附图的简要叙述
图1是叙述本发明一个优选实施方案的流程。
本发明的详细叙述
本发明涉及用于制备某些具有2个连接到羰基上的杂环部分的芳族酮的方法。一个部分包含吲哚(或取代的吲哚)片段，通过吲哚的碳3连接到羰基基团上。另一个杂环部分包含咪唑、噁唑或噻唑的5元1，3-吡咯环，通过碳2连接到羰基基团上，并在碳4具有作为取代基的羧基(游离的或衍生的)。
本发明化合物预见具有作为AhR配体的效果。AhR配体的特征和功能叙述在美国临时专利申请60/268,809和美国专利申请10/074,102(2002年2月12日提交)中。这两个申请全部结合在此作为参考。
因此，本发明提供制备由式I代表的化合物的方法：
其中，R1是氢或选自以下的基团：(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述烷基可被(C3-C7)环烷基取代，或者可被芳基单取代或多取代，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
R1可以是芳基，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
R1还可以是保护基团；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基、烷氧基羰基(COOR1)、卤素、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C4)-单或二烷基取代的氨基、或芳基，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
X和Z可以相同或不同，各选自O、S和NH。
在本发明方法中，式I化合物优选从通式II的吲哚衍生物制备
其立体化学中心，即带有C(X)Z R1和R7取代基的碳原子可具有R或S构型。
这样的将一个额外的双键引入4，5-二氢-1，3-吡咯II的5元环的过程可以是单步的脱氢反应，或可包含2个步骤。例如，烯丙基溴化/脱溴化氢反应的方法是合适的。在第一种情况下，引起含氮、含氧、和含硫的杂环的二氢衍生物脱氢的合适的试剂是MnO2(North和Pattenden，Tetrahedron 46：8267，1990)和NiO2(Minster等，J.Org.Chem.43：1624，1978；Evans等，J.Org.Chem.44：497，1979)。然而，其它试剂也可满意地应用在这样的转化中，包括硫、氧、铁***、乙酸汞、过氧化氢、重铬酸钾、硫酸铜、氯化铁、菲-9，10-二酮和其它醌。可用来进行II的两步转化为完全芳族的化合物I的方法的例子包括用BrCCl3和DBU处理(Williams等，Tetrahedron Lett.38：331，1997；Freeman和Pattenden，Tetrahedron Lett.39：3251，1998)、NBS/hv(Meyer和Tavares，Tetrahedron Lett.35：2481，1994)和苯基硒化/消除(Nakamura等，Tetrahedron Lett.36：5059，1995)。
通式II的化合物又可以通过通式III(其中Z是NH、O或S)的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物或通式IV(其中Z是O或S)的吲哚-3-乙醛酸酯的衍生物的环化而制备：
其中：
R8代表氢或保护基团。
可以预期，酸性条件，例如无水盐酸(McGowan等，J.Am.Chem.Soc.99：8078，1977)或强路易斯酸如TiCl4(Walker和Heathcock，J.Org.Chem.57：5566，1992)对于这样的环化会是理想的，因为它们能够提高C＝X的反应性，有助于氨基、羟基、或巯基的亲核进攻。在反应介质中存在强酸也能促进随后的脱水过程(当X＝O时)，H2S(当X＝S时)或NH3(当X＝NH时)从中间产物中的释放。可用于该转化的其它试剂的例子是H2SO4、P2O5、PCl5、SOCl2和Al2O3。用于这种脱水环化的合适的溶剂可以是氯化的烃，如氯仿或二氯化碳。还应指出的是，取决于反应的条件，这样的环化可以成功地实现而无需事先脱除S-、O-、或N-保护基团。
通式III(其中Z是NH、O或S)的N-取代吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物可从吲哚-3-乙醛酸V的衍生物和相应的胺VI得到：
其中：
Y选自氨基、卤素、羟基、烷氧基(OR1)、巯基(SH)或烷硫基(SR1)。
为了进行V到III的转化，通常用于酰胺合成的条件是合适的，诸如，中性的溶剂(如苯)和吡啶或叔胺(三乙胺)作为催化剂的存在。化合物VI可以是游离的胺或相应的胺盐(盐酸盐等)。需要强调的是，取决于试剂的性质和反应条件，V和VI之间的反应可直接提供通式II的环化的产物。例如，亚氨基醚V(X＝NHY＝OR1，North和Pattenden，Tetrahedron 46：8267，1990)就可能发生这样的情况。
通式IV(其中Z是O或S)的吲哚-3-乙醛酸酯的衍生物可以从吲哚-3-乙醛酸V的衍生物和相应的醇(硫醇)VII得到：
可以使用本领域熟知的形成酯的条件。
吲哚-3-乙醛酸V的衍生物是已知的化合物，或可通过已知方法的改良方法得到。因此，例如，3-吲哚乙醛酰氯V(X＝O，Y＝Cl)可通过相应的吲哚用草酰氯酰化而得到(Da Settimo等，Eur.J.Med.Chem.23：21，1988；J.Med.Cehm.39：5083，1996)。应该强调的是，取决于试剂的性质和反应的条件，V和VII之间的反应可直接提供通式II的环化的化合物。
或者，式I的化合物可通过通式VIII的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物的环化来制备，或者通过通式IX的吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物与羰基化合物X的缩合来制备：
其中：
W可以是卤素、羟基，或与R9合在一起是重氮基(＝N2)，以及
R9是氢或与W合在一起是重氮基(＝N2)。
VIII转化为化合物I的环化过程通常是酸催化的反应。IX和X的缩合通常通常需要在惰性溶剂中加热，有时存在路易斯酸是有利的。
或者，通式I的化合物的制备可以通过通式XI的四氢-1，3-吡咯的环合成来达到，即，形成吲哚-3-乙二醛X的衍生物的环状缩醛的N，N-、N，O-或N，S-类似物，接着脱氢：
Figure A0380638000171
X和VI的这种缩合过程通常需要在惰性溶剂中对两个化合物进行加热。对于四氢-1，3-吡咯XI是脱氢，可以应用与4，5-二氢-1，3-吡咯II转化为全芳香化合物I的情况类似的试剂和条件(见上)。
在本申请和权利要求书中，术语“保护基团”指在随后的反应中通常用来保护羟基、硫醇和氨基官能团的任何基团。这样的保护基团在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”(John Wileyand Sons，Inc.，New York，1999)的第2、6、7章中分别讨论，在此全部引用作为参考。“羟基保护基团”是酰基或烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、以及类似的烷基化的甲硅烷基基团)，或烷氧基烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基)，四氢呋喃基或四氢吡喃基。“硫醇保护基”是烷基或芳基烷基基团(如叔丁基、苄基、金刚烷基、氰基乙基等)，或酰基基团(如乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等)。“氨基保护基团”是例如氨基甲酸烷基酯(如氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、和氨基甲酸苄基酯(Cbz)，或者胺可作为相应的酰胺(如氯乙酰胺、三氟乙酰胺(TFA)等)加以保护。
“烷基”指具有1-6个碳的直链或支链的烃基，包括所有的异构体，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基等。术语“环烷基”理解为这样的基团，如环丙基、环丁基、环己基等。术语“烷氧基”指这样的基团，例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基等。术语“酰基”指具有1-6个碳的烷酰基(包括所有异构体)，如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等，或芳酰基，如苯甲酰基、硝基苯甲酰基、卤代苯甲酰基，或二羧酸的酰基，如草酰基、丙二酰基、丁二酰基、戊二酰基或己二酰基。术语“芳基”指苯基或被烷基、卤素、硝基或羟基取代的苯基基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明通过以下说明性的实施例叙述。在这些实施例中，用***数字(如1、2、3等代表的具体产物指在图1的流程中这样代表的具体结构。
实施例
芳基烃受体(AHR)的内源性配体，2-(1’H-吲哚-3’-羰基)噻唑-羧酸甲酯(ITE，5，流程1)，已经分离到极小量(约20微克)，并通过广泛的光谱研究加以鉴定。由于该配体的生物学重要性，显然需要进行化学合成以便对其结构指定进行确认，并制备较大量的化合物用于它的生理学活性的研究。因为这一芳香酮的分子有两个杂环片段构成，吲哚和4-甲酯基噻唑连接到羰基上，我们所寻找的合成路线要使用中间体吲哚乙醛酰胺。
因此，我们决定从乙醛酰胺(3)制备所需的化合物(5)。化合物(3)可容易地通过使L-半胱氨酸甲酯(2)与吲哚乙醛酰氯(1)在含三乙胺的苯溶液中进行酰化而获得(Da Settimo等，J.Med.Chem.39：5083，1996)。然后，我们用由Mann等(Martin等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，2455，1999)在制备curacin A的类似物时所使用的反应条件，即在二氯甲烷中用TiCl4处理，进行乙醛酰胺(3)的环化。该方法学使得我们能够以25％的产率分离所需的噻唑啉酯(4)。最后，考察了噻唑啉(4)氧化的三个不同的方法。因此，4用MnO2或NiO2在二氯甲烷中处理以满意的产率(分别是88％和75％)得到吲哚羰基-噻唑(5)。由Williams等(McGowan等，Tetrahedron Letters 38：331，1997)叙述的温和的脱氢方法，即在二氯甲烷中使用BrCCl3和DBU，效果较差(约40％)。
我们发现，合成的化合物5的HPLC保留时间(Song等，同上，2002)和光谱性质在所有方面都和在我们的实验室中从猪肺中分离得到的内源性AHR配体是相同的。
所以，它的成功合成明确地证实了结构，并使我们能够进行旨在建立其在活的生物体中的生理学功能的进一步的生物学试验。
实施例1
制备(2R)-2-[2’-(1”H-吲哚-3”-基)-2’-氧代-乙酰基氨基]-3-巯基丙酸甲酯(3)
向搅拌的吲哚乙醛酰氯1(2.07g，10mmol)和L-半胱氨酸甲酯盐酸盐2(2.57g，15mmol)在干苯(150mL)的悬浮液中滴加三乙胺(4.2mL，3.03g，30mmol)，同时在0℃搅拌。移去冷浴，混合物在室温搅拌20小时，然后回流2.5小时。过滤热的溶液，沉淀用苯洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发。结晶的残渣用快速色谱纯化。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱给出纯的化合物3(1.68g，55％)，再用苯结晶：m.p.145-146℃；[α]22 D+193°(c0.8，CHCl3)；UV(EtOH)λmax255.5nm(ε11,000)，266.0nm(ε9,600)，273.5nm(ε8,700)，330.5nm(ε9,700)；IR(KBr)3358，3262，2952，2941，2538，1750，1744，1652，1605，1500，1493，1434，1352，1314，1235，1227，1157，1135，744cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(1H，d，J＝3.3Hz，2″-H)，8.84(1H，m，N H 吲哚)，8.44(1H，m，4″-H)，8.25(1H，br d，J＝ca.8Hz，CONH)，7.45(1H，m，7″-H)，7.35(2H，br m，5″-和6″-H)，4.92(1H，～dt，J＝8.2，4.7Hz，CHCO2Me)，3.83(3H，s，CO2Me)，3.06和3.12(每个1H，每个～ddd，J＝14.9，4.7Hz，CH2SH)，1.50(1H，t，J＝9.0Hz，CH2SH)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.77(1H，s，2″H)，8.30(1H，m，4″-H)，7.46(1H，m，7″-H)，7.25(2H，m，5″-和6″-H)，4.77(1H，ABX***的X部分，J＝6.6，4.8Hz，CHCO2Me)，3.78(3H，s，CO2Me)，3.08(1H，ABX***的A部分，J＝14.1，4.8Hz，CH2SH之一)，3.01(1H，ABX***的B部分，J＝14.1，6.6Hz，CH2SH之一)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ181.85(s，COCONH)，171.69(s，COOMe)，165.27(s，COCONH)，139.76(d，C-2″)，137.98(s，C-7a″)，127.86(s，C-3a″)，124.92，123.93和122.99(每个d；C-4″，-5″或-6″)，113.96(s，C-3″)，113.14(d，C-7″)，55.85(d，CHCO2Me)，53.16(q，CO2Me)，26.48(t，CH2SH)；MS(E1)m/z(相对强度)无M+，273(M+-SH，0.5)，256(2)，233(2)，185(2)，183(2)，153(19)，144(吲哚-C(O)-，22)，136(8)，115(8)，107(25)，91(100)，77(63)，59(51)；MS(ESI)m/z 329.0568(M++Na)，C14H14N2O4SNa理论值329.0572；Anal.(以C14H14N2O4S计算)：C，54.89；H，4.61；N，9.15；S，10.47.实测值：C，54.87；H，4.65；N，9.17；S，10.40。该化合物在HPLC(20％2-丙醇在己烷中的溶液，10mm×25cm Zorbax柱，4mL/min)在Rv27mL给出单峰。
实施例2
制备(4R)-2-(1’H-吲哚-3’-羰基)-4，5-二氢-噻唑-4-羧酸甲酯(4)
在室温，向搅拌的吲哚乙醛酰胺3(2.53g，8.3mmol)在无水二氯甲烷中的溶液滴加TiCl4(在CH2Cl2中的1M溶液，8.4mL，8.4mmol)。然后混合物回流5小时，冷却到室温，搅拌过夜(16小时)，加入饱和碳酸氢钠淬灭。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。残渣用快速色谱纯化。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱给出纯化合物4(0.6g，25％)，用甲醇/苯结晶：m.p.190-191℃；[α]22 D+64°(c0.5，CHCl3)；UV(EtOH)λmax 261.0nm(ε8,900)，268.5nm(ε9,200)，275.5nm(ε8,800)，333.0nm(ε8,200)；IR(KBr)3420，3222，2956，1748，1604，1597，1580，1514，1488，1458，1432，1314，1233，1212，1187，1133，1071，1055，805，776，752cm-1；1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ11.27(1H，m，NH)，8.82(1H，d，J＝3.2Hz，2′-H)，8.34(1H，m，4′-H)，7.56(1H，m，7′-H)，7.27(2H，m，5′-和6′-H)，5.59(1H，ABX***的X部分，～t，J＝ca.9.5Hz，4-H)，3.80(3H，s，CO2Me)，3.67(1H，ABX***的A部分，J＝11.3，10.1Hz，5-H2之一)，3.58(1H，ABX***的B部分，J＝11.3，8.9Hz，5-H2之一)；13C NMR(125MHz，CD3COCD3)δ179.71(s，C＝O)，173.88(s，C-2)，171.14(s，COOMe)，138.73(d，C-2′)，137.39(s，C-7a′)，127.22(s，C-3a′)，124.31，123.32和122.45(每个d，C-4′，-5′or-6′)，114.06(s，C-3′)，112.92(d，C-7′)，80.49(d，C-4)，52.65(q，CO2Me)，33.62(t，C-5)；MS(EI)m/z(相对强度)288(M+，29)，256(M+-MeOH，4)，236(7)，229(M+-CO2Me，6)，202(4)，144(100)，137(15)，116(M+-C6H6O3SN，15)，95(16)，81(41)，69(87)；MS(ESI)m/z 311.0454(M++Na)，C14H12N2O3SNa理论值311.0466；Anal.(以C14H12N2O3S计算)：C，58.32；H，4.20；N，9.72；S，11.12.实测值：C，58.34；H，4.09；N，9.77；S，10.82.该化合物在HPLC(20％2-丙醇在己烷中的溶液，10mm×25cm Zorbax柱，4mL/min)在Rv39mL给出单峰。
实施例3
制备2-(1’H-吲哚-3’-羰基)-噻唑-羧酸甲酯(5)
(a)将新鲜活化的氧化镁(IV)(115mg，1.3mmol)加入吲哚-噻唑啉酮4(38mg，0.13mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液。得到的悬浮液室温搅拌3小时，然后浓缩。残渣用柱色谱纯化。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱给出纯化合物5(33mg，88％)，用甲醇结晶：m.p.234-235℃；UV(EtOH)λmax 271.0nm(ε10,500)，278.0nm(ε11,400)，356.5nm(ε11,700)；IR(KBr)3452，3241，3125，2957，2927，1737，1593，1577，1507，1482，1466，1432，1338，1234，1206，1202，1128，1113，1102，1063，816，782，776，755，642cm-1；1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ11.33(1H，m，NH)，9.30(1H，s，2′-H)，8.70(1H，s，5-H)，8.44(1H，m，4′-H)，7.61(1H，m，7′-H)，7.30(2H，m，5′-和6′-H)，3.94(3H，s，CO2Me)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.25(1H，s，2′-H)， 8.66(1H，s，5-H)，8.36(1H，m，4′-H)，7.51(1H，m，7′-H)，7.28(2H，m，5′-和6′-H)，3.99(3H，s，CO2Me)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H，s，2′-H)，8.86(1H，m，5-H)，8.30(1H，m，4′-H)，7.59(1H，m，7′-H)，7.28(2H，m，5′-和6′-H)，3.91(3H，s，CO2Me)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ176.45(s，C＝O)，169.86(s，C-2)，161.01(s，CO2Me)，146.89(s，C-4)，137.98 (d，C-2′)，136.34(s，C-7a′)， 133.90(d，C-5)，126.35(s，C-3a′)，123.63，122.70和121.40(d，C-4′，-5′或-6′)，112.72(d，C-7′)，112.04(s，C-3′)，52.35(q，CO2Me)；MS(EI)m/z(相对强度)286(M+，70)，144(M+-C5H4O2SN，100)，116(M+-C6H4O3SN，17)，89(14)，69(18)；MS(ESI)m/z 309.0297(M++Na)，C14H10N2O3SNa理论值309.0310.Anal.(以C14H10N2O3S计算)：C，58.73；H，3.52；N，9.78；S，11.20.实测值：C，58.83；H，3.46；N，9.94；S，11.12.
(b)将新鲜活化的过氧化镍(测得约30％活性NiO2)(120m8，1.3mmol)加入吲哚-噻唑啉酮4(38mg，0.13mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液。得到的悬浮液室温搅拌3小时，然后浓缩。残渣用柱色谱纯化。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱给出纯化合物5(26mg，75％)，用甲醇结晶。合成的化合物的光谱性质在所有的方面都和实施例3a中所叙述的相同。
(c)在0℃，向搅拌的吲哚-噻唑啉酮4(255mg，0.88mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液滴加DBU(148mg，146微升，0.98mmol)。溶液转为红色并且澄清。然后滴加溴三氯甲烷(178mg，88微升，0.90mmol)。黄色溶液在0℃搅拌4.5小时，在冷室(约6℃)中搅拌20小时。加入饱和氯化铵，分相。有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发。残渣重新溶解在氯仿中，进样到硅胶Sep-Pak(5g)，用1％甲醇在氯仿中的溶液洗脱。合并含有吲哚-噻唑-酮5的相应级份，蒸发，残渣(156mg)进行HPLC(10％2-丙醇在己烷中，10mm×25cm Zorbax硅胶柱，4mL/min)分离。产物5在Rv42mL收集(104mg，40％)。合成的化合物的光谱性质在所用的方面都和在实施例3a中叙述的相同。

Claims (16)

1.合成式I的芳香酮组合物的方法
其中：
R1是氢或选自以下的基团：(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，其中所述烷基可被(C3-C7)环烷基取代，或者可被芳基单取代或多取代，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
R1可以是芳基，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
R1还可以是保护基团；
R2、R3、R4、R5、R6和R7可以相同或不同，各选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基、烷氧基羰基(COOR1)、卤素、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C4)-单或二烷基取代的氨基、或芳基，其中所述芳基可被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、羟基和硝基单取代或多取代；
X和Z可以相同或不同，各选自O、S和NH；
所述方法包括将双键引入式II化合物的4，5-二氢-1，3-吡咯部分的5元环的步骤
其立体化学中心可为R或S构型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，引入双键的步骤包括式II化合物的氧化。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化包括用选自MnO2或NiO2的化合物处理。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II的化合物通过式III的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物的环化制备
其中R8代表氢或保护基团。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，环化包括用TiCl4处理。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式II的化合物通过式IV的吲哚-3-乙醛酸酯的衍生物的环化制备
其中Z可以是O或S，R8代表氢或保护基团。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，式III的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的衍生物从式V的吲哚-3-乙醛酸的衍生物和式VI的相应的胺得到。
其中，Y选自氨基、卤素、羟基、烷氧基(OR1)、巯基(SH)或烷硫基(SR1)。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式IV的衍生物从式V的吲哚-3-乙醛酸的衍生物和相应的式VII的醇或硫醇得到。
Figure A038063800004C1
9.合成式I的芳香酮的方法，其特征在于，所述方法包括将两个双键引入式XI的四氢-1，3-吡咯的5元环的步骤。
Figure A038063800004C2
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，式XI的化合物从式X的吲哚-3-乙二醛的衍生物和式VI的相应的胺制备。
11.如权利要求1所述的方法，还包括测试所述化合物作为AHR配体的功效的步骤。
12.如权利要求9所述的方法，还包括测试所述化合物作为AHR配体的功效的步骤。
13.式II的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义，其立体化学中心，即带有C(X)ZR1和R7取代基的碳可具有R或S的构型。
14.式III的化合物
Figure A038063800005C1
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义；
R8代表氢或保护基团；
立体化学中心，即，带有C(X)ZR1和R7取代基的碳可具有R或S的构型；
条件是，当R7和R8是氢时，X是氧，Z不能是氧。
15.式IV的化合物
Figure A038063800005C2
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义；
R8代表氢或保护基团；
Z可以是O或S；
立体化学中心，即，带有NHR8取代基的碳可具有R或S的构型。
16.式XI的化合物
Figure A038063800005C3
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和Z如权利要求1所定义；
其中四氢-1，3-吡咯片段的所有的立体化学中心都可具有R或S的构型。
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