DE60304993T2

DE60304993T2 - In der mundhöhle dispergierbare pharmazeutische zusammensetzung mit agomelatin

Info

Publication number: DE60304993T2
Application number: DE60304993T
Authority: DE
Inventors: Patrick Wuthrich; Herve Rolland; Marc Julien; Francois Tharrault
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-01-23
Filing date: 2003-01-22
Publication date: 2007-01-18
Anticipated expiration: 2023-01-23
Also published as: DE60304993D1; JP2009137994A; JP2005523253A; EA007299B1; WO2003061644A1; UA77752C2; BR0307072A; MA27101A1; EP1467724B1; ES2262999T3; PL204937B1; NO20043441L; KR20040075102A; JP4335011B2; CN1622804A; CY1105415T1; NZ533843A; AR038207A1; ZA200405153B; SI1467724T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung von Agomelatin.
Agomelatin oder N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)-ethyl]-acetamid ist ein selektiver Agonist von melatoninergischen Rezeptoren.
Agomelatin kann in Form von Tabletten mit sofortiger Freisetzung, die mit einem halben Glas Wasser eingenommen werden, oral verabreicht werden. Diese Agomelatin-Tabletten sind insbesondere für die Behandlung von Depressionen, Schlafstörungen und der Gesamtheit von Krankheitszuständen, die mit einer Fehlsteuerung der 24-Stunden-Rhythmen verknüpft sind, nützlich.
Pharmakologische Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, daß die biologische Verfügbarkeit von Agomelatin bei oraler Verabreichung sehr gering ist im Vergleich zu der parenteralen Verabreichung und in starkem Maße von einem Individuum zum anderen Individuum variiert.
Weiterhin haben die geringe biologische Verfügbarkeit von Agomelatin sowie die inter- und intra-individuellen Konzentrationsvariationen zur Suche nach einer neuen Formulierung geführt, welche diese Nachteile zu beheben ermöglicht.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen nicht nur die Beseitigung der bekannten Nachteile der oralen Verabreichungsform mit sofortiger Freisetzung, sondern ermöglichen auch eine bessere medizinische Behandlung, insbesondere eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten.
Die in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung besitzt den Vorteil, schnell hohe Plasmaspiegel des Wirkstoffs zu erzielen unter Vermeidung eines erheblichen Stoffwechselabbaus des Wirkstoffs bei einer ersten Passage durch die Leber.
Die erfindungsgemäße in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung besitzt die Besonderheit, bei ihrer Verabreichung weder Wasser noch das Kauen zu benötigen. Sie zersetzt sich sehr schnell, vorzugsweise in weniger als drei Minuten und noch bevorzugter in weniger als einer Minute im Mund. Sie wird vorzugsweise, jedoch nicht ausschließlich, unter die Zunge verabreicht.
Es ist bereits eine Vielzahl von Verabreichungsformen mit schneller Auflösung im Stand der Technik beschrieben. Ganz allgemein ist den zuvor beschriebenen Technologien die Verwendung eines Sprengmittels, wie Kollidon^® CL (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), EXPLOTAB^® (carboxymethylierte Stärke), AC DISOL^® (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) gemeinsam.
Dieses Sprengmittel ist bei der Formulierung von in der Mundhöhle dispergierbaren Tabletten unerläßlich und muß zusammen mit einem Hilfsstoff für das direkte Verpressen verwendet werden. Die bei der Herstellung solcher Tabletten auftretenden Schwierigkeiten beruhen auf der Tatsache, daß es sehr schwierig ist, Tabletten zu erhalten, welche konstante und reproduzierbare Eigenschaften aufweisen und mit den klassischen Manipulationseinschränkungen von Tabletten verträglich sind.
In der Tat führen die klassischerweise verwendeten Mischungen zu Tabletten mit einer sehr hohen Härte, die vollständig ungeeignet ist für eine schnelle Zersetzung im Mundraum.
Andere im Mundraum dispergierbare Formen wurden durch die Anwendung der Gefriertrocknung realisiert und haben zu sehr porösen festen Formen geführt, die auch als "orales Lyophilisat" bezeichnet werden. Diese Formen erfordern die Anwendung eines sehr spezifischen technischen Verfahrens, welches kompliziert und langwierig durchzuführen ist und zu einer Arzneimittelformulierung mit erhöhtem Preis führt.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Überwindung dieser Nachteile. Sie betrifft eine feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung von Agomelatin, welche einen einfachen Hilfsstoff natürlichen Ursprungs enthält, der eine schnelle Zersetzung ermöglicht, geschmacksmäßig neutral ist und eine angenehme Textur aufweist. Dieser Hilfsstoff spielt zugleich die Rolle des Bindemittels als auch des Sprengmittels. Er ermöglicht die Herstellung einer einfachen Formulierung von Agomelatin mit einer ausgezeichneten Fähigkeit zum direkten Verpressen und führt zu Tabletten mit geringer Brüchigkeit und einer mit den klassischen Techniken der Handhabung verträglichen Härte.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit Agomelatin, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie:

– Agomelatin und
– aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehende Körnchen umfaßt.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann aus Gründen der Herstellung ein oder mehrere Gleitmittel und ein oder mehrere Fließmittel sowie klassischerweise verwendete Aromastoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel enthalten.
Aus Gründen der Verbesserung der lokalen Verträglichkeit von Agomelatin (Verringerung des Gefühls des Prickelns) kann Agomelatin gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, wie Cyclodextrinen, kombiniert werden oder mit Hilfsstoffen umhüllt werden unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden, wie beispielsweise die Umhüllung im Wirbelbett, die Besprühung oder die Koazervation.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Körnchen oder Granulaten, die aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehen, für die Herstellung von festen, in der Mundhöhle dispergierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen von Agomelatin.
Man versteht unter dem Begriff "in der Mundhöhle dispergierbar" feste pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sich in weniger als 3 Minuten und vorzugsweise weniger als einer Minute in der Mundhöhle zersetzen.
Die in den erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltenen Körnchen entsprechen den Zusammensetzungen, die in der Patentanmeldung EP 00/402159.8 beschrieben sind. Diese Körnchen sind gekennzeichnet durch eine sphärische Struktur und eine vorteilhafte Komprimierbarkeit und werden unter der Bezeichnung STARLAC^® im Handel vertrieben.
Die Zersetzungseigenschaften dieser Körnchen sind für Tabletten bekannt, die unter Rühren in erhebliche Flüssigkeitsvolumina eingebracht werden. Es ist besonders überraschend, daß diese für die Herstellung von in der Mundhöhle dispergierbaren Formen verwendeten Körnchen besonders zufriedenstellende Ergebnisse liefern im Hinblick auf die Zersetzung im Mundraum, und dies aus zwei Gründen.
Der erste Grund beruht auf der Feststellung, daß die in Wasser am wenigsten löslichen Hilfsstoffe am besten geeignet sind für die Herstellung von in der Mundhöhle dispergierbaren Tabletten (wobei das Lösen, das eine Erhöhung der Viskosität des Wassers zur Folge hat, sein Eindringen in die Tabletten verlangsamt). Andererseits sind Körnchen, die einen erheblichen Anteil von Lactose enthalten, in Wasser sehr gut löslich. Weiterhin handelt es sich bei der in den Körnchen enthaltenen Stärke nicht um ein "Supersprengmittel", wie es in den in der Mundhöhle dispergierbaren Formen des Standes der Technik verwendet und beschrieben wird.
Der zweite Grund beruht auf der Erkenntnis, daß die Zersetzungseigenschaften eines Hilfsstoffs (der in einer Tablette eingesetzt wird), die in Wasser mit Hilfe herkömmlicher Methoden bewertet werden, nicht auf das Verhalten der gleichen Tablette in vivo im Speichel extrapolierbar sind. In der Tat werden die Zersetzungsgeschwindigkeiten in Wasser (gemäß der Pharmacopée Européenne) in einer ausreichend großen Wassermenge gemessen, in der die Sättigung im Hinblick auf die Lösung nicht erreicht wird, während in vivo angesichts des geringen Volumens des Speichels die Hilfsstoffe in gesättigter Form vorliegen. Weiterhin spiegelt das Rühren, dem die Tabletten bei dem üblichen Test unterworfen werden, nicht die Zersetzung im Mund wider. Die Anmelderin hat bei Vergleichsuntersuchungen festgestellt, daß bestimmte Hilfsstoffe, die als gute Sprengmittel bekannt sind, nicht für die Herstellung von in der Mundhöhle dispergierbaren Formen geeignet sind. Andererseits können bestimmte Hilfsstoffe, die sich in Wasser nur mittelmäßig zersetzen, in vivo vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß die genannten Körnchen in überraschender Weise den Tabletten eine sehr gute Fähigkeit sich im Mundraum zu zersetzen verleihen, und dies innerhalb eines breiten Bereichs der Härte der Tabletten unter Beibehaltung einer geringen Brüchigkeit, was besonders überraschend ist. In der Tat ist die Mehrzahl der im Mundraum dispergierbaren Formen des Standes der Technik, die sich im Mundraum schnell zerlegen, sehr brüchig, was die Anwendung einer besonderen Behandlung erforderlich macht und das Risiko eines Zerbröckelns der Tablette mit sich bringt, wenn diese gehandhabt wird und aus ihrer Verpackung entnommen wird.
Es ist besonders bemerkenswert, daß die oben angesprochenen Kriterien der Dispergierbarkeit im Mundraum und der geringen Brüchigkeit für einen breiten Bereich der Härte der Tabletten erreicht wird, das heißt für Tabletten, die eine Härte zwischen 15 und 30 Newton aufweisen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette:

– 0,2 % bis 10 Gew.-% Agomelatin,
– 85 % bis 98,5 Gew.-% STARLAC^® enthalten.

Sie enthalten gegebenenfalls 0,1 % bis 3 Gew.-% Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Natriumstearylfumarat, vorzugsweise 0,5 % bis 1,5 %, und 0,1 % bis 3 Gew.-% eines Fließmittels, wie kolloidales Siliciumdioxid, vorzugsweise 0,5 % bis 1,5 %.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung:
In der Mundhöhle dispergierbare Agomelatin-Tabletten
BEISPIEL 1 Formulierung: Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg
BEISPIEL 2 Formulierung: Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg
Man bereitet die Tabletten durch Vermischen der Bestandteile gefolgt von einem direkten Verpressen. Die Härte der Tabletten der Beispiele 1 und 2 beträgt etwa 20 Newton.
Zur Bewertung der Zersetzungszeit im Mund bringt man die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen im Mundraum dispergierbaren Agomelatin-Tabletten unter die Zunge zur Begünstigung der systemischen Verabreichung des Wirkstoffs durch die sublinguale Verabreichung von Agomelatin und um eine erste Überführung des Wirkstoffs durch die Leber in maximaler Weise zu vermeiden.
Bei dem Test hat sich für jede der untersuchten Formulierungen eine Zersetzungszeit im Mund von weniger als 1 Minute gezeigt.

Claims

Feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit Agomelatin, dadurch gekennzeichnet, daß sie: – Agomelatin und – aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehende Körnchen umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung: – 0,2 % bis 10 Gew.-% Agomelatin und – 85 % bis 98,5 Gew.-% der aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehenden Körnchen umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere Gleitmittel und ein Fließverbesserungsmittel umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette vorliegt.
Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch direktes Verpressen erhalten worden ist.
Tablette nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Härte zwischen 15 und 50 Newton beträgt.
Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Härte etwa 20 Newton beträgt.
Verwendung von aus gemeinsam getrockneter Lactose und Stärke bestehenden Körnchen bei der Herstellung von festen, in der Mundhöhle dispergierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Agomelatin, die sich in weniger als drei Minuten, vorzugsweise weniger als einer Minute, im Mund zersetzen.
Feste, in der Mundhöhle dispergierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit Agomelatin nach Anspruch 1, für die Behandlung von Depressionen, Schlafstörungen, der Gesamtheit von pathologischen Zuständen, die mit einer Störung der 24-Stunden-Rhythmen verbunden sind.