DE60303381T2

DE60303381T2 - Neue indolylpiperidin-derivate als potente antihistaminische und antiallergische mittel

Info

Publication number: DE60303381T2
Application number: DE60303381T
Authority: DE
Inventors: Silvia Fonquerna Pou; Luis Miguel Pages Santacana
Original assignee: Almirall Prodesfarma SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2006-10-26
Anticipated expiration: 2023-05-20
Also published as: PT1513826E; US20060094879A1; DE60303381D1; EP1513826B1; JP2005527627A; WO2003099807A1; EP1513826A1; JP4485353B2; DK1513826T3; ATE316526T1; ES2201907A1; AU2003242544A1; US7560471B2; ES2254964T3; ES2201907B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von Indolylpiperidin-Derivaten und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben. Diese Verbindungen sind selektive Antagonisten von H₁-Histamin-Rezeptoren und besitzen in vivo potentere antihistaminische Aktivität. Sie sind somit besonders nützlich zur Behandlung von bronchialem Asthma, allergischer Rhinitis, Konjunktivitis, Dermatitis, Urtikaria und anderen allergischen Erkrankungen.
WO 0075130 offenbart selektive Antagonisten von H₁-Histamin-Rezeptoren mit einem Indolylpiperidin-Kern. Es ist nunmehr festgestellt worden, daß eine spezifische Gruppe von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel in WO 0075130 fallen, die aber dort nicht explizit offenbart sind, eine erhöhte Selektivität auf H₁-Histamin-Rezeptoren in bezug auf 5HT-2-Serotonin-Rezeptoren zeigen und gleichzeitig in vivo signifikant potentere antihistaminische Verbindungen sind.
So stellt die vorliegende Erfindung eine Auswahl von Indolylpiperidin-Verbindungen mit potenteren und selektiveren antiallergischen Wirkungen bereit. Dies erlaubt, eine klinische Verbesserung der Symptome allergischer Erkrankungen mit niedrigeren Dosen zu erreichen, wodurch das Auftreten sedativer und kardiovaskulärer Nebenwirkungen fast vollständig verhindert wird, die für die meisten kommerziellen Antihistaminika charakteristisch sind.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind, ein Verfahren zur Herstellung besagter Verbindungen; pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge besagter Verbindungen umfassen; die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die empfänglich sind für Verbesserung durch Antagonismus von H₁-Histamin-Rezeptoren, wie etwa allergische Erkrankungen; und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die für Linderung durch Antagonismus von H₁-Histamin-Rezeptoren empfänglich sind, wie etwa allergische Erkrankungen, die die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an eine Person, die einer Behandlung bedarf, umfaßt, bereitzustellen.
In bezug auf die explizit in WO 0075130 offenbarten Verbindungen beruhen die vorteilhaften Wirkungen der Verbindungen der Erfindung auf deren unterschiedlichen Strukturmerkmalen. Genauer gesagt, sind die Verbindungen der Erfindung durch die allgemeine Struktur von Formel (I) gekennzeichnet
worin:
R₁ für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe steht;
R₂ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht;
wobei die die Benzoesäure substituierende Methoxygruppe sich in bezug auf die Carboxygruppe in ortho-Position befindet,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Wie hierin verwendet, ist eine Alkylgruppe oder -einheit eine lineare gerade oder verzweigte Gruppe oder Einheit. Typischerweise ist sie eine C₁-C₁₀-Gruppe oder -Einheit, vorzugsweise eine C₁-C₆-Gruppe oder -Einheit. Beispiele schließen Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl oder 1-Ethylbutyl ein. Am bevorzugtesten ist eine gerade C₁-C₄-Gruppe oder -Einheit.
Wie hierin verwendet, ist eine Alkenylgruppe oder -einheit eine lineare gerade oder verzweigte Gruppe oder Einheit. Typischerweise ist sie eine C₂-C₁₀-Gruppe oder -Einheit, vorzugsweise eine C₂-C₆-Gruppe oder -Einheit, am bevorzugtesten ist sie eine gerade C₁-C₄-Gruppe oder -Einheit. Beispiele schließen Allyl oder 2-Propenyl ein.
Wie hierin verwendet, sind die Alkylketten, die in den Alkoxyalkyl- und Cycloalkylalkylgruppen vorliegen, typischerweise lineare gerade oder verzweigte Alkylketten, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, am bevorzugtesten von 1 bis 4 Kohlenstoffatome. In den Alkoxyalkylgruppen können sie identisch oder verschieden sein.
Wie hierin verwendet, ist eine Cycloalkylgruppe typischerweise unsubstituiert und hat von 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Sie ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wie hierin verwendet, ist ein Halogenatom eines von Chlor, Fluor, Brom oder Iod. Vorzugsweise Chlor oder Fluor.
Verbindungen von Formel (I), die ein oder mehrere chirale Zentren enthalten, können in enantiomer oder diastereoisomer reiner Form oder in der Form einer Mischung von Isomeren verwendet werden.
Wie hierin verwendet, ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base. Pharmazeutisch annehmbare Säuren schließen sowohl anorganische Säuren, zum Beispiel Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Diphosphor-, Bromwasserstoff- und Salpetersäure, und organische Säuren, zum Beispiel Zitronen-, Fumar-, Malein-, Äpfel-, Ascorbin-, Bernstein-, Wein-, Benzoe-, Essig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, ein. Pharmazeutisch annehmbare Basen schließen Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium)- und Erdalkalimetall (z.B. Calcium oder Magnesium)-Hydroxide und organische Basen, zum Beispiel Alkylamine, Aralkylamine und heterocyclische Amine, ein.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen sich die die Benzoesäure substituierende Methoxygruppe sowohl in bezug auf die Carboxygruppe in ortho-Position als auch in bezug auf das Kohlenstoffatom, das an die Indolylpiperidin-Einheit des Moleküls gebunden ist, in para-Position befindet, wie dargestellt in Formel Ia.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen R₁ ausgewählt ist aus Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl, Allyl, 2-Propenyl, 2-Propoxyethyl und 3-Methoxypropyl. Am bevorzugtesten ist R₁ Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Allyl.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₂ Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist. Am bevorzugtesten ist R₂ Wasserstoff oder Fluor.
Besondere Einzelverbindungen der Erfindung schließen ein:

1. 5-{4-(1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
2. 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure
3. 5-{4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
4. 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
5. 5-{4-(6-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
6. 5{4-(1-Butyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
7. 5-[4-(5-Brom-1-propyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybezoesäure
8. 3-[4-(5-Chlor-1-ethyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
9. 3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-5-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoeäsure
10. 5-[4-(5-Chlor-1-cyclohexylmethyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
11. 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-propoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure
12. 3-{4-[5-Brom-1-(3-methoxypropyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
13. 3-[4-(1-Allyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
14. 3-{4-(1-Allyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
15. 5-{4-(5-Chlor-1-(2-propenyl)-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
16. 5-[4-(1-Cyclopentylmethyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
17. 3-{4-[6-Fluor-1-methoxymethyl-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
18. 3-{4-[1-Cyclopropylethyl-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
19. 3-{4-[5-Chlor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
20. 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Indolylpiperidin-Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, bereit. Diese Verbindungen werden gemäß Schema 1 hergestellt, ausgehend von einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII, worin R₁ und R₂ sind wie oben definiert und R₃ eine Alkylgruppe ist.
Das Zwischenprodukt von Formel VIII wird mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 25°C und 60°C behandelt.
Weitere Behandlung mit einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, liefert die entsprechenden Indolylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R₁ und R₂ sind wie oben definiert.
Die Verbindung von Formel VIII kann unter Befolgung von zwei unterschiedlichen Wegen hergestellt werden (siehe Schema 1).
Gemäß dem ersten Weg wird eine Verbindung der allgemeinen Struktur II, worin R₁ ist wie oben definiert, mit Ethylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur behandelt, um eine Verbindung von Formel III zu ergeben, worin R₁ ist wie oben definiert.
Die Alkylierung von Verbindung III mit einem reaktiven Zwischenprodukt von Formel IV, worin R₂ ist wie oben definiert und X eine Abgangsgruppe ist, wie etwa ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methansulfonat, p-Toluolsulfonat- oder eine Benzolsulfonatgruppe, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R₁ und R₂ sind wie oben definiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie etwa Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C in Gegenwart einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrid oder Natriumamid, durchgeführt.
Von Verbindung V wird durch Kochen derselben in Gegenwart von überschüssigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem alkoholischen Lösemittel, wie etwa Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, bei einer Temperatur zwischen 80°C und 180°C die Schutzgruppe abgespalten. Dies führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R₁ und R₂ sind wie oben definiert.
Weiter ergibt Alkylierung von Verbindung VI mit einem reaktiven Zwischenprodukt von Formel VII, worin R₃ ist wie oben definiert und X eine Abgangsgruppe ist, wie etwa ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder eine Benzylsulfonatgruppe, eine Verbindung von Formel VIII, worin R₁, R₂ und R₃ sind wie oben definiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem anorganischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dichlormethan, Dioxan oder Methylisobutylketon, bei einer Temperatur zwischen 25°C und 140°C in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Alternativ können die neuartigen Indolylpiperidin-Derivate der vorliegenden Erfindung gemäß einer anderen Strategie hergestellt werden, wie dargestellt in Schema 1.
Eine Verbindung von Formel II wird mit einem reaktiven Zwischenprodukt von Formel VII alkyliert, worin R₃ ist wie oben definiert und X eine Abgangsgruppe ist, wie etwa ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder eine Benzolsulfonatgruppe, um eine Verbindung der allgemeinen Formel IX zu ergeben, worin R₁ und R₃ sind wie oben definiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dichlormethan, Dioxan oder Methylisobutylketon, bei einer Temperatur zwischen 25°C und 140°C in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie etwa einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
Die Alkylierung von Verbindung IX mit einem reaktiven Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV, worin R₂ ist wie oben definiert und X eine Abgangsgruppe ist, wie etwa ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder eine Benzolsulfonatgruppe, ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R₁, R₂ und R₃ sind wie oben definiert. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie etwa Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 80°C in Gegenwart einer anorganischen Base, wie etwa Natriumhydrid oder Natriumamid, durchgeführt.
Die Endprodukte von Formel I werden durch Chromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt. Gelegentlich werden die Produkte durch präparative HPLC-MS unter Verwendung einer C-18-Säule gereinigt. Die Ausgangsverbindungen von Formel II werden aus 4-Piperidon unter Befolgung bekannter Verfahren hergestellt (J. Med. Chem. 1992, 35, 4813).
Beispiel 1
Darstellung von 5-{4-(1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
A: Darstellung von 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
30 g (0,26 mol) Indol wurden in einer Lösung von Kaliumhydroxid (77,6 g, 1,38 mol) in Methanol (692 ml) gelöst. 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid (102,3 g, 0,66 mol) wurde in einer Portion zugegeben und die Mischung wurde für 5 h auf Rückfluß erhitzt. Kaliumchlorid fiel bei Abkühlung bei Raumtemperatur aus, und es wurde abfiltriert. Die flüssige Phase wurde konzentriert, bis nur ein Drittel der Flüssigkeit im Rundkolben zurückblieb. Der während der Konzentration der flüssigen Phase gebildete Feststoff wurde filtriert und gründlich mit Ethanol und schließlich mit Ethylether gewaschen. 31,9 g (63% Ausbeute) des Endproduktes wurden erhalten.
Schmelzpunkt: 183,185°C.
B. Darstellung von 3-Piperidin-4-yl-1H-indol
19,03 g (0,096 mol) 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol wurden in einer Parr-Apparatur über 18 h bei 3 bar mit 2,2 g Pd/C 10% in 600 ml Methanol hydriert. Nach Standardaufarbeitung wurden 16,76 g (87% Ausbeute) des gewünschten Produktes erhalten.
Schmelzpunkt: 210–212°C.
C. Darstellung von 4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester
Zu einer Suspension von 30 g (0,15 mol) 3-Piperidin-4-yl-1H-indol und 28 ml (0,2 mol) in 185 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 17 ml (0,18 mol) Ethylchlorformiat tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktion unter 20°C gehalten wurde. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die rohe Mischung in 100 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, was 39 g (95% Ausbeute) des erwarteten Produktes lieferte.
ESI/MS m/e = 272 [(M + 1)+, C16 H20 N2 02]
¹H-NMR 300 MHz,DMSO) δ = 1,16-1,23 (t, 2H), 1,41-1,65 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,99-4,10 (m, 4H), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,31-7,34 (d, 1H), 7,53-7,57 (d, 1H), 10, 81 (s, 1H).
D. Darstellung von 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-carbonsäureethylester
Unter inerter Atmosphäre wurde eine Lösung von 12,5 g (0,045 mol) 4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester in 50 ml wasserfreiem DMF tropfenweise zu einer Suspension zugegeben, die 2,75 g (0,068 mol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 200 ml wasserfreiem DMF enthielt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurden 6,6 ml (0,06 mol) 1-Brom-2-ethoxyethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 3 Stunden erhitzt. Die rohe Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen und 16 g eines rohen Öls wurden erhalten und im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
E. Darstellung von 1-(2-Ethoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol
Zu einer Lösung von 16 g (0,054 mol) 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-carbonsäureethylester in 10 ml Isopropanol wurde eine Lösung von 32 g Kaliumhydroxid in 270 ml Isopropanol zugegeben. Die rohe Mischung wurde für 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen und die rohe Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen, was 9,6 g (71 % Ausbeute) eines Öls lieferte, das dem erwarteten Produkt entspricht.
F. Darstellung von 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
Eine Lösung von 1,9 g (0,0071 mol) 5-Brommethyl-2-methoxybenzoesäuremethylester in 5 ml Methylisobutylketon wurde zu einer Suspension von 1,8 g (0,065 mol) 1-(2-Ethoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol und 1,8 g (0,013 mol) Kaliumcarbonat in 45 ml Methylisobutylketon zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 20 h erhitzt. Die rohe Mischung wurde filtriert, um anorganische Salze zu entfernen, und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen, was 3,5 g eines rohen Öls lieferte. Die rohe Mischung wurde mit Flashchromatographie über Silicagel gereinigt, was 1,8 g (48% Ausbeute) 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäureethylester lieferte. Dieser Ester wurde in 18 ml Ethanol gelöst und mit 2N NaOH bei Raumtemperatur für 20 Stunden hydrolysiert. Die rohe Mischung wurde mit 2N wäßriger HCl-Lösung neutralisiert und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der rohe Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser extrahiert. Nach Trocknen, Filtrieren und Abziehen des Lösemittels unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit Ethanol umkristallisiert, was 0,77 g (27% Gesamtausbeute) der erwarteten Säure lieferte.
Schmelzpunkt: 225,8–226,5°C.
¹H-NMR (DMSO) δ = 1,02-1,06 (t, 3H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,90-1,94 (d, 2H), 2,10-2,17 (t, 2H), 2,72-2,79 (t, 1H), 2,89-2,93 (d, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,63-3,69 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,22-4,26 (t, 2H), 6,95-6,99 (t, 1H), 7,07-7,12 (m, 3H), 7,40-7,46 (t, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H).
Beispiel 2
Darstellung von 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure
A. Darstellung von 4-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel 1, Teil D, beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 5,5 g (0,02 mol) 4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester und 2,3 ml (0,0233 mol) 1-Brom-2-methoxyethan. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und nach Standardaufarbeitung wurden 6,5 g (98% Ausbeute) 4-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-carbonsäureethylester erhalten.
B. Darstellung von 1-(2-Methoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol
Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel 1, Teil E, beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 6,5 g (0,02 mmol) 4-[1-(2-Methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-carbonsäureethylester. Nach Standardaufarbeitung wurden 4,6 g (92% Ausbeute) 1-(2-Methoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol erhalten.
C. Darstellung von 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäureethylester
Über eine Lösung von 6,5 g (0,025 mol) 1-(2-Methoxyethyl)-3-piperidin-4-yl-1H-indol in 90 ml Dichlormethan und 3,9 ml (0,026 mol) Triethylamin wurde eine Lösung von 7,2 g (0,026 mol) 5-Brommethyl-2-methoxybenzoesäureethylester in 15 ml Dichlormethan zugegeben. Die rohe Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach Standardaufarbeitung und Reinigung durch Chromatographie über Silicagel wurden 9,9 g (70% Ausbeute) 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäureethylester zu erhalten.
D. Darstellung von 2-Methoxy-5-{4-(1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure
Über eine Lösung von 0,9 g (0,002 mol) 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäureethylester in 9 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran wurden 5 ml eines 1N wäßrigen Natriumhydroxids zugegeben. Die rohe Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt und dann mit 1N wäßrigem HCl neutralisiert. Das Produkt fiel aus der Mischung aus. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Ethanol und Ethylether gewaschen. 0,55 g (65% Ausbeute) 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure wurden erhalten.
Schmelzpunkt: 241,9–242,9°C.
¹H-NMR (DMSO) δ = 1,59-1,74 (m, 2H), 1,89-1,93 (d, 1H), 2,07-2,15 (t, 2H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,59-3,63 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,22-4,25 (t, 2H), 6,93-6,98 (t, 1H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H).
Beispiel 3
Darstellung von 5-[4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
Diese Verbindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 1-Brombutan statt 1-Brom-2-ethoxyethan in Schritt D hergestellt. Schritt F wurde unter Verwendung von 1,3 g (0,0051 mol) 1-Butyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol durchgeführt. Gesamtausbeute 85% (1,4 g).
Schmelzpunkt: 229,7–235,4°C
¹H-NMR (DMSO) δ = 0,86-0,91 (t, 3H), 1,11-1,30 (m, 4H), 1,68-1,73 (t, 2H), 1,76-2,15 (m, 5H), 2,79-3,16 (m, 2H), 3,74-3,76 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08-4,12 (t, 2H), 6,81-7,19 (m, 4H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,76-7,80 (m, 1H).
Beispiel 4
Darstellung von 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
A. Darstellung von 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1H-indol
Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel 1 (Schritte A und B) beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 1 g (7,4 mmol) 6-Fluorindol und 2,84 g (18,5 mmol) 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid. In diesem Fall fand der Hydrierungsschritt für 1 Stunde bei 2 bar statt und der verwendete Katalysator war Platin(IV)-oxid. 0,640 g (51% Ausbeute) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1H-indol wurden erhalten.
ESI/MS m/e = 219 [(M + 1)+, C13 H15 F N2]
B. Darstellung von 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester
Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel 1 (Schritt C) beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 4,4 g (20 mmol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1H-indol. Nach Standardaufarbeitung wurden 5,2 g (90% Ausbeute) 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester erhalten.
C. Darstellung von 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel 1 (Schritte D, E und F) beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 5,1 g (0,017 mmol) 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester. Gesamtausbeute 47% (1,4 g).
Schmelzpunkt: 232,7–233,7°C
¹H-NMR (DMSO) δ = 1,01-1,06 (t, 3H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,89-1,92 (d, 2H), 2,07-2,14 (t, 2H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,87-2,91 (d, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,62-3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,23 (t, 2H), 6,80-6,84 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 1,27-7,32 (dd, 1H), 7,41-7,45 (d, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H).
Beispiel 5
Darstellung von 5-{4-(6-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure
Diese Verbindung wurde unter Befolgung des in Beispiel 1 (Schritte D, E und F) beschriebenen Verfahrens hergestellt, ausgehend von 4,4 g (0,015 mmol) 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-carbonsäureethylester und 1,7 ml (0,018 mmol) 1-Brom-2-methoxyethan. Gesamtausbeute 30% (0,85 g).
Schmelzpunkt: 247,0–248,1°C.
¹H-NMR DMSO) δ = 1,56-1,75 (m, 2H), 1,87-1,95 (m, 2H), 2,05-2,13 (t, 2H), 2,67-2,71 (t, 1H), 2,86-2,90 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,19-4,23 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,26-7,30 (dd, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H).
Beispiel 6
Darstellung von 5-[4-(1-Butyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
A. Darstellung von 5-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäureethylester
Eine Suspension, die 0,5 g (2,2 mmol) 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-1H-indol, 0,8 g (2,7 mmol) 5-Brommethyl-2-methoxybenzoesäuremethylester und 0,6 g (4,3 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Ethylisobutylketon enthielt, wurde bei 90°C für 16 Stunden erhitzt. Der anorganische Feststoff wurde abfiltriert und das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen. 0,91 g (97% Ausbeute) des erwarteten Produktes wurden erhalten.
B. Darstellung von 5-{4-(1-Butyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
Unter inerter Atmosphäre wurde eine Lösung von 0,07 g (0,17 mmol) 5-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl)-2-methoxybenzoesäureethylester in 0,5 ml wasserfreiem DMF tropfenweise zu einer Suspension zugegeben, die 0,012 g (0,24 mol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 1 ml wasserfreiem DMF enthielt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde eine Lösung von 0,044 g (0,24 mol) 1-Brombutan in 0,5 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Dieser Ester wurde in einer Mischung von 1 ml Ethanol gelöst und mit 2N NaOH bei Raumtemperatur für 20 Stunden hydrolysiert. Die rohe Mischung wurde mit 2N wäßriger HCl-Lösung neutralisiert und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der rohe Rückstand wurde durch HPLC-MS-Chromatographie gereinigt, die 0,0053 g der erwarteten Säure lieferte.
ESI/MS m/e = 439 [(M + 1)+, C26 H31F N2O3].
Auch einbezogen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die, als den aktiven Inhaltsstoff, wenigstens ein Indolylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel umfassen. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung in einer Form konfektioniert, die für orale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, die mit der aktiven Verbindung oder den aktiven Verbindungen, oder Salzen derselben, vermischt werden, um die Zusammensetzung dieser Erfindung zu bilden, sind „per se" gut bekannt, und die tatsächlichen verwendeten Hilfsstoffe hängen unter anderem von der beabsichtigten Verabreichungsmethode der Zusammensetzungen ab.
Zusammensetzungen dieser Erfindung sind vorzugsweise für orale Verabreichung angepaßt. In diesem Fall können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Kapseln oder Brausegranülen oder von flüssigen Zubereitungen wie etwa Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, annehmen, die alle eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung enthalten; solche Zubereitungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen diejenigen flüssigen und festen Verdünnungsmittel ein, die mit dem aktiven Inhaltsstoff kompatibel sind, zusammen mit Färbemitteln oder Geschmacksstoffen, falls gewünscht.
Tabletten oder Kapseln können geeigneterweise zwischen 0,2 und 500 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 100 mg, aktiven Inhaltsstoff oder die äquivalente Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthalten. Die Zusammensetzungen können in Pellets eingearbeitet werden, die mit einem geeigneten, natürlichen oder synthetischen Polymer beschichtet sind, das im Stand der Technik bekannt ist, um Eigenschaften verzögerter Freisetzung zu erzeugen. Sie können auch mit Polymeren in Tablettenform eingearbeitet werden, um dieselben Eigenschaften zu erzeugen.
Die flüssige Zusammensetzung, die für orale Verwendung angepaßt ist, kann in der Form einer Lösung oder Suspension vorliegen. Die Lösung kann eine wäßrige Lösung eines Säureadditionssalzes des Indolylpiperidin-Derivats zusammen mit zum Beispiel Saccharose oder Sorbitol, um einen Sirup zu bilden, sein. Die Suspension kann eine unlösliche oder mikroverkapselte Form einer aktiven Verbindung der Erfindung zusammen mit Wasser oder einem anderen pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Medium zusammen mit einem Suspendiermittel oder Geschmacksstoff umfassen.
Zusammensetzungen für parenterale Injektion können aus löslichen Salzen des Indolylpiperidin-Derivats hergestellt werden, die gefriergetrocknet sein können oder nicht und die in Wasser oder einem geeigneten parenteralen injizierbaren Fluid gelöst sein können. Zusammensetzungen für topische Verabreichung können die Form einer Creme, Lotion, Salbe oder dergleichen annehmen. Sie können als Suspensionen oder Emulsionen des Typs Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl, unter Verwendung der im Stand der Technik üblichen Hilfsstoffe, hergestellt werden.
Bei der Humantherapie hängen die Dosen der Verbindung der allgemeinen Formel I vom gewünschten Effekt und von der gewünschten Behandlungsdauer ab; Dosen für Erwachsene liegen im allgemeinen zwischen 0,2 mg und 500 mg pro Tag und vorzugsweise zwischen 0,5 mg und 100 mg pro Tag. Im allgemeinen wird der Arzt das Dosierungsregime entscheiden, wobei er das Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten in Betracht ziehen wird.
Pharmakologische Wirkung
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die hervorragenden pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beweisen.

(1) In-vitro-Histamin-H₁-Rezeptorbindungstests, um die Affinität der Verbindungen zu messen.
(2) Histamin-induzierte Hautgefäßpermeabilität bei Ratten, um in vivo antiallergische Aktivität zu bewerten.
(3) Serotonin-5HT2-Rezeptorbindungstest, um Selektivität zu bewerten.

(1) Histamin-H₁-Rezeptorbindungstest
Die Bindungsstudie an Histamin-H₁-Rezeptoren wurde in Meerschweinchen-Cerebellum-Membranen durchgeführt, wie beschrieben von Chang et al, J. Neurochem., 1979, 32, 1653–1663. Kurz gesagt wurden die Membransuspensionen (160 μg/ml) bei 30°C mit 0,7 nM [³H]-Mepyramin und unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindungen in einem Endvolumen von 250 μl inkubiert. Bindungsreaktionen wurden durch Filtration nach 30 min Inkubation beendet und die gebundene Radioaktivität wurde bestimmt. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM Promethazin gemessen. Die Affinität jeder Testverbindung zum Rezeptor wurde unter Verwendung von wenigstens sechs doppelten Durchläufen mit unterschiedlichen Konzentrationen bestimmt. IC₅₀-Werte wurden durch nicht-lineare Regression durch Verwendung von SAS auf einem DEC-AXP-Computer erhalten.
(2) Histamin-induzierte Hautgefäßpermeabilität in Ratten
Männliche Wistar-Ratten (180–210 g) wurden oral mit der Testverbindung oder dem Vehikel behandelt. Entweder eine, vier, acht oder 24 Stunden später wurden die Ratten leicht mit Ether anästhesiert und eine Hautreaktion wurde durch zwei intradermale Injektionen von 50 μl Histamin (100 μg/ml) auf dem Rücken induziert, gefolgt von einer intravenösen Injektion von 3 ml/kg Evans Blau (5 mg/ml), beide gelöst in physiologischer Kochsalzlösung. 60 Minuten später wurden die Ratten durch Cervix-Dislokation getötet und die Rückenhaut freiseziert. Der Durchmesser (in Millimetern) der Papula wurde in zwei Richtungen gemessen und die Fläche wurde berechnet. Ergebnisse sind als die % Hemmung bei einer gegebenen Dosis, verglichen mit der mit Vehikel behandelten Gruppe, angegeben.
(3) Serotonin-5HT2-Rezeptorbindungstest
Die Bindungsstudie an Serotonin-5HT2-Rezeptoren wurde mit Membranen menschlicher vorderer Hirnrinde durchgeführt, wie zuvor beschrieben (Pazos et al., Eur. J. of Pharmacol., 1985, 106, 531–538). Kurz gesagt, wurden die Membransuspensionen (170 μg/ml) bei 37°C mit 1 nM 3H-Ketanserin und verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen in einem Endvolumen von 250 μl inkubiert. Bindungsreaktionen wurden durch Filtration nach 30 Minuten Inkubation unter konstantem Schütteln beendet und die gebundene Reaktivität wurde gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 μM Mianserin bestimmt. Die Affinität der Testverbindung zum Rezeptor wurde durch Verwendung von wenigstens sechs doppelten Durchläufen mit unterschiedlichen Konzentrationen bestimmt. IC₅₀-Werte wurden durch nicht-lineare Regression unter Verwendung von SAS berechnet.
Die Indolylpiperidine der Erfindung sind gekennzeichnet durch das Vorhandensein einer Methoxygruppe in ortho-Position der Benzoesäure-Einheit. Die in den pharmakologischen Tests erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß dieses besondere Strukturmerkmal für eine erhöhte antiallergische Potenz verantwortlich ist, in bezug auf Indolylpiperidine mit ansonsten identischer Struktur, aber ohne eine Methoxygruppe in ortho-Position der Benzoesäure-Einheit, wie gezeigt in Tabelle 1.
TABELLE 1
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung eine H₁-Bindungs-IC₅₀ besitzen, die vergleichbar oder sogar leicht höher ist als die IC₅₀ der strukturell ähnlichen Indolylpiperidine ohne die Ortho-Methoxygruppe. Diese implizieren eine vergleichbare Affinität für Histamin-H₁-Rezeptoren in vitro. Folglich hätte der Durchschnittsfachmann erwartet, daß beide Klassen von Indolylpiperidinen in vivo eine vergleichbare antiallergische Aktivität hätten.
Bemerkenswerterweise ist in vivo die antihistaminische und antiallergische Potenz der Indolylpiperidine der Erfindung signifikant höher als diejenige von Verbindungen ohne eine ortho-Methoxygruppe. Dies ist deutlich aus dem Vergleich der inhibitorischen Effekte der zwei Klassen von Verbindungen auf die Größe der Papula, die durch eine Histamin-Injektion induziert wurde, 4 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindung mit einer Dosis von 1 mg/kg. Die durch die Verbindungen der Erfindung erzeugte prozentuale Hemmung ist immer höher als diejenige ihrer Gegenstücke und schwankt zwischen 88% und 100%.
Überdies ist die Affinität der Verbindungen der Erfindung für 5HT-2-Rezeptoren in allen Fällen signifikant niedriger als die bereits relativ niedrige Affinität der Verbindungen ohne eine ortho-Methoxygruppe. Es ist bekannt, daß die Affinität für 5HT-2-Rezeptoren direkt korreliert ist mit dem Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Nebenwirkungen, die viele kommerzielle Antihistamine induzieren. Daher ist es höchst wünschenswert, Verbindungen mit erhöhter 5HT-2-Bindungs-IC₅₀ zu entwickeln, weil dies zu einem selektiveren antihistaminischen Effekt führt. Dies ist der Fall bei den Indolylpiperidinen der Erfindung, von denen erwartet wird, daß sie frei von kardiovaskulären Wirkungen sind.
Angesichts dieser Ergebnisse kann geschlossen werden, daß die unterscheidenden Strukturmerkmale der Verbindungen der Erfindung eine neuartige Gruppe von Verbindungen darstellen, die aus der allgemeinen Klasse antihistaminischer Indolylpiperidine ausgewählt ist, die zu einer dramatischen Verbesserung ihrer Selektivität und antiallergischen Potenz und einem verringerten Risiko der Erzeugung kardiovaskulärer Nebenwirkungen führt.
Sie können somit vorteilhafterweise bei niedrigeren Dosen für die Behandlung allergischer Störungen verwendet werden, zum Beispiel bronchiales Asthma, Rhinitis, Konjunktivitis, Dermatitis und Urtikaria.
Die Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Behandlung einer allergischen Störung bereit, das den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) an eine Person, die einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindungen von Formel (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer allergischen Störung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung von Formel (I) umfassen, bereit. Einige Beispiele für geeignete Zusammensetzungen sind unten dargestellt.
Formulierungsbeispiel 1
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Sirup

150 ml eines Sirups werden wie folgt hergestellt:

Aktive Verbindung	750 mg
Glycerin	15 g
Hydriertes Rizinusöl-Ethylenoxid	1,5 g
Natriummethyl-p-hydroxybenzoat	240 mg
Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat	60 mg
Natriumsaccharin	300 mg
Geschmacksstoff q.s.

Natriumhydroxid q.s. pH = 4
Entmineralisiertes Wasser q.s. 150 ml

Verfahren:
Zu einer Lösung der p-Hydroxybenzoate und des Saccharins in 30 ml entmineralisiertem Wasser werden eine wäßrige Glycerin-Lösung und hydriertes Rizinusöl-Ethylenoxid zugegeben. Nach Rühren wird die aktive Verbindung zugegeben und homogenisiert, um vollständige Auflösung zu erreichen. Der Geschmacksstoff wird dann in die Lösung unter kräftigem Rühren eingemischt, und die Mischung wurde bis zum Endvolumen mit entmineralisiertem Wasser aufgefüllt.
Formulierungsbeispiel 2
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Kapseln
Kapseln, die 20 mg aktive Verbindung enthalten, werden aus der folgenden Formulierung hergestellt:

Aktive Verbindung 20 mg

Magnesiumstearat 4,5 mg

Lactose, sprühgetrocknet 367 mg

vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose 18 mg

Natriumlaurylsulfat 9 mg
Verfahren:
2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure, Natriumlaurylsulfat, Lactose und vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,6 mm hindurchgegeben. Magnesiumstearat wurde zugegeben und die Mischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe eingekapselt.
Formulierungsbeispiel 3
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung: Tabletten
Tabletten, die 10 mg aktive Verbindung enthalten, wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:

Aktive Verbindung 10 mg

Mikrokristalline Cellulose 16,5 mg

Lactose, sprühgetrocknet 96,2 mg

Carboxymethylstärke 5,7 mg

Natriumstearylfumarat 0,8 mg

Kolloidales Siliciumdioxid 0,8 mg
Verfahren:
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6 mm hindurchgegeben. Sie wurden dann alle für 30 Minuten gemischt und zu 145 mg-Tabletten unter Verwendung von 6 mm-Scheiben und flachen angeschrägten Stempeln verpreßt. Die Desintegrationszeit der Tabletten betrug etwa 60 Sekunden.
Formulierungsbeispiel 4

Herstellung einer Creme

Komponenten:
Aktive Verbindung	1%
Cetylalkohol	3%
Stearylalkohol	4%
Glycerylmonostearat	4%
Sorbitanmonostearat	0,8%
Sorbitanmonostearat-POE	0,8%
Flüssige Vaseline	5%
Methylparaben	0,18%

Propylparaben	0,02%
Glycerin	15%
Gereinigtes Wasser csp.	100%

Eine Öl-in-Wasser-Emulsionscreme wird mit den oben aufgelisteten Inhaltsstoffen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R₁ für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe steht; R₂ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht; die die Benzoesäure substituierende Methoxygruppe sich in Bezug auf die Carboxygruppe in ortho-Position befindet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ für eine C₁-C₁₀-Alkyl-Gruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenyl-Gruppe, eine (C₁-C₆-Alkyl)oxy(C₁-C₆-alkyl)-Gruppe oder eine (C₃-C₆-Cycloalkyl)-(C₁-C₆-alkyl)-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R₁ für eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, eine C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe, eine (C₁-C₄-Alkyl)oxy(C₁-C₄-alkyl)-Gruppe oder eine (C₃-C₆-Cycloalkyl)-(C₁-C₄-alkyl)-Gruppe steht.
Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die Methoxygruppe, welche die Benzoesäure substituiert, sich in Bezug auf die Carboxygruppe in ortho-Position befindet und in para-Position in Bezug auf das Kohlenstoffatom, das an die Indolylpiperidin-Gruppierung des Moleküls gebunden ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R₁ ausgewählt ist aus Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl, Allyl, 2-Propenyl, 2-Propoxyethyl und 3-Methoxypropyl.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Allyl ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R2 Wasserstoff oder Fluor ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 5-[4-(1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure 5-{4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 5-{4-[6-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 5-[4-(1-Butyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 5-[4-(5-Brom-1-propyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 3-[4-(5-Chlor-1-ethyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 3-[4-(1-Cyclopropylmethyl-5-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 5-[4-(5-Chlor-1-cyclohexylmethyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-propoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure 3-{4-[5-Brom-1-(3-methoxypropyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 3-[4-(1-Allyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 3-[4-(1-Allyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 5-{4-[5-Chlor-1-(2-propenyl)-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 5-[4-(1-Cyclopentylmethyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 3-{4-[6-Fluor-1-methoxymethyl-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 3-{4-[1-Cyclopropylethyl-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 3-{4-[5-Chlor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 3-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure.
Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 2-Methoxy-5-{4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-benzoesäure 5-[4-(1-Butyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure 5-{4-[1-(2-Ethoxyethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 5-{4-(6-Fluor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-ylmethyl}-2-methoxybenzoesäure 5-[4-(1-Butyl-6-fluor-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-ylmethyl]-2-methoxybenzoesäure
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung eines pathologischen Zustands oder einer Krankheit, der bzw. die durch Antagonismus von H₁-Histamin-Rezeptoren gelindert werden kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines pathologischen Zustands oder einer Krankheit, der bzw. die durch Antagonismus von H₁-Histamin-Rezeptoren gelindert werden kann.
Verwendung nach Anspruch 13, worin der pathologische Zustand oder die Erkrankung bronchiales Asthma, allergische Rhinitis, Konjunktivitis, Dermatitis, Urtikaria oder eine andere allergische Erkrankung ist.