DE60224707T2 - Inhibitoren von cytosolischen phospholipase a2 - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft chemische Inhibitoren der Wirkung von verschiedenen Phospholidase-Enzymen, insbesondere cytosolischen Phospholidase-A2-Enzymen (cPLA2), und umfasst insbesondere Inhibitoren von cytosolischen Phospholidase-A2-alpha-Enzymen (cPLA2α) sowie neue N-Benzhydrylindol-Zwischenprodukte dafür. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung oder Linderung von Asthma und den Symptomen von Asthma und/oder den Symptomen arthritischer und rheumatischer Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen, die diese chemischen Inhibitoren verwenden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Leukotriene und Prostaglandine sind bedeutende Entzündungsmediatoren, von denen jeder in unterschiedlicher Weise zur Entwicklung einer Entzündungsreaktion beiträgt. Leukotriene locken Entzündungszellen wie beispielsweise Neutrophile zu einer entzündeten Stelle, unterstützen die Extravasation dieser Zellen und regen die Freisetzung von Superoxid und Proteasen an, die dem Gewebe schaden. Leukotriene spielen außerdem eine pathophysiologische Rolle bei der Überempfindlichkeit, die bei Asthmatikern auftritt [siehe z. B. B. Samuelson et al.,. Science, 237: 1171–1176 (1987)]. Prostaglandine verstärken die Entzündung, indem sie den Blutstrom und dadurch das Eindringen von Leukozyten in die entzündeten Stellen steigern. Prostaglandine verstärkern auch die durch die Reize hervorgerufene Schmerzreaktion.
  • Prostaglandine und Leukotriene sind instabil und werden nicht in Zellen eingelagert, sondern statt dessen als Reaktion auf die Reize aus Arachidonsäure synthetisiert [W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315–324 (1989)]. Prostaglandine werden durch die Wirkung von COX-1- und COX-2-Enzymen aus Arachidonsäure gebildet. Arachidonsäure ist ferner das Substrat für den charakteristischen Enzymweg, der zur Bildung von Leukotrienen führt.
  • Arachidonsäure, die in diese zwei charakteristischen inflammatorischen Signalwege geführt wird, wird durch Phospholidase-A2-Enzyme (nachfolgend als „PLA2" bezeichnet) von der sn-2-Position der Membran-Phospholipide freigesetzt. Es wird davon ausgegangen, dass die durch PLA2 katalysierte Reaktion den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt beim Vorgang der lipidvermittelten Biosynthese und der Bildung inflammatorischer Prostaglandine und Leukotriene darstellt. Wenn das Phospholipidsubstrat von PLA2 zur Phosphotidyl-Klasse mit einer Etherbindung an der sn-1-Position gehört, ist das gebildete Lysophospholipid der unmittelbare Vorläufer des plättchenaktivierenden Faktors (nachfolgend als „PAF" bezeichnet), einem weiteren starken Entzündungsmediator [S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49–58 (1988)].
  • Die meisten entzündungshemmenden Therapien legten ihren Schwerpunkt darauf, die Bildung von Prostaglandinen oder Leukintrienen in diesen charakteristischen Signalwegen zu verhindern, aber nicht bei allen davon. Beispielsweise sind Ibuprofen, Aspirin und Indometacin alle NSAIDs, die die Bildung von Prostaglandinen durch COX-1/COX-2-Inhibition hemmen; sie haben jedoch keine Wirkung auf die mit der Entzündung einhergehende Bildung von Leukotrienen aus Arachidonsäure in den anderen Signalwegen. Umgekehrt hemmt Zileuton nur den Signalweg der Umwandlung von Arachidonsäure in Leukotriene, ohne die Bildung von Prostaglandinen zu beeinflussen. Keines dieser weithin eingesetzten entzündungshemmenden Mittel beeinflusst die Bildung des PAF.
  • Demzufolge wurde die direkte Hemmung der Wirkung von PLA2 als nützlicher Mechanismus für ein therapeutisches Mittel vorgeschlagen, d. h. zur Störung der Entzündungsreaktion [siehe z. B. J. Chang et al., Biochem. Pharmacol., 36: 2429–2436 (1987)].
  • Es wurde eine Familie von PLA2-Enzymen sequenziert und strukturell definiert, bei denen ein Sekretionssignal vorhanden ist, das sequenziert und schließlich aus der Zelle sekretiert wird. Diese sekretierten PLA2 haben ein Molekulargewicht von ungefähr 14 kD und enthalten sieben Disulfidbindungen, die für ihre Aktivität erforderlich sind. Diese PLA2 kommen in großen Mengen in Bauchspeicheldrüsen von Säugetieren, Bienengift und verschiedenen Schlangengiften vor [siehe z. B. Verweise 13–15 in Chang et al. (oben angeführt); und E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205–220 (1987)]. Man geht jedoch davon aus, dass das Enzym der Bauchspeicheldrüse eine Verdauungsfunktion erfüllt und als solches bei der Bildung der Entzündungsmediatoren nicht von Bedeutung ist, deren Bildung strikt reguliert werden muss.
  • Es wurde die Primärstruktur des ersten menschlichen PLA2 bestimmt, das nicht aus der Bauchspeicheldrüse stammt. Dieses nicht aus der Bauchspeicheldrüse stammenden PLA2 kommt in Plättchen, Synovialflüssigkeit und Milz vor und ist ebenfalls ein sekretiertes Enzym. Dieses Enzym gehört zur vorgenannten Familie [siehe J. J. Seilhammer et al., J. Biol. Chem., 264: 5335–5338 (1989); R. M. Kramer et al., J. Biol. Chem., 264: 5768–5775 (1989); und A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163: 42–48 (1989)]. Es ist allerdings zweifelhaft, ob dieses Enzym bei der Synthese von Prostaglandinen, Leukotrienen und PAF eine Bedeutung spielt, da das nicht aus der Bauchspeicheldrüse stammende PLA2 ein extrazelluläres Protein ist, das schwierig zu regulieren wäre; ferner sind die nächsten Enzyme in den Biosynthesewegen dieser Verbindungen intrazelluläre Proteine. Darüber hinaus gibt es Belege, dass PLA2 durch Proteine der Proteinkinasen C und G reguliert wird [R. Burch und J. Axelrod, Proc. Acad. Sci. USA, 84: 6374–6378 (1989)], die cytosolische Proteine sind, die auf intrazelluläre Proteine wirken müssen. Es wäre für nicht aus der Bauchspeicheldrüse stammendes PLA2 unmöglich, in dem Cytosol zu wirken, da das hohe Reduktionspotential die Disulfidbindungen reduzieren und das Enzym deaktivieren würde.
  • Es wurde ein murines PLA2 in der murinen Makrophagenzelllinie identifiziert, die als „RAW 264.7" bezeichnet wird. Es wurde berichtet, dass eine gegen Reduktionsbedingungen resistente spezifische Aktivität von 2 mol/min/mg mit dem ungefähr 60 kD schweren Molekül zusammenhing. Dieses Protein wurde aber nicht bis zur Homogenität gereinigt [siehe C. C. Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta., 963: 476–492 (1988)]. Die oben zitierten Referenzdokumente werden hierin in Bezug auf die Angaben einbezogen, die sich auf die Funktion der Phospholidase-Enzyme, insbesondere PLA2, beziehen.
  • Ferner wurde eine cytosolische Phospholidase A2-alpha (nachfolgend als „cPLA2α" bezeichnet) identifiziert und kloniert (siehe US-Patente Nr. 5,322,776 und 5,354,677 , die hierin als vollständig angeführt einbezogen werden). Das Enzym dieser Patente ist ein intrazelluläres PLA2-Enzym, das von seinem natürlichen Ursprung aus gereinigt oder anderweitig in gereinigter Form gebildet wird und intrazellulär wirkt, wobei Arachidonsäure als Reaktion auf Entzündungsreize gebildet wird.
  • Da nun mehrere Phospholidase-Enzyme identifiziert wurden, wäre zu wünschen, dass chemische Inhibitoren der Wirkung bestimmter Phospholidase-Enzyme identifiziert werden, wobei die Inhibitoren dazu eingesetzt werden könnten, Entzündungszustände zu behandeln, insbesondere dort, wo die Hemmung der Bildung von Prostaglandinen, Leukotrienen und PAF als Ergebnis angestrebt wird. Es besteht in der Technik Bedarf an einer Identifizierung solcher entzündungshemmender Mittel zur therapeutischen Verwendung bei verschiedenen Erkrankungszuständen sowie an Zwischenprodukten für deren Herstellung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    wobei:
    R aus den Formeln -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A oder -(CH2)n-O-A ausgewählt wird, wobei A aus folgendes ist:
    Figure 00050001
    wobei B und C unabhängig voneinander aus Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl- oder Pyrrolyl-Gruppen ausgewählt werden, die jeweils optional substituiert sind durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 ausgewählt werden, oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt werden; oder
    n eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist;
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
    n2 eine Ganzzahl von 0 bis 4 ist;
    n3 eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist;
    n4 eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist;
    X1 ausgewählt wird aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
    Figure 00050002
    R1 ein Rest ist, der aus den Gruppen C1-C6-Alkyl, fluoriertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydropyranyl, Camphoryl, Adamantyl, CN, -N(C1-C6-Alkyl)2, Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl, Morpholinyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazol, Indol, Benzoxazol, Benzofuran, Imidazolidin-2-thion, 7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on, Benzo[1,2,5]oxadiazol, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan, Piperazin-2-on oder Pyrrolyl ausgewählt wird, die jeweils optional durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6-Alkyl), -CH2-N(C1-C6-Alkyl)2, -CH2-NH2, Pyridin, 2-Methyl-thiazol, Morpholino, 1-Chlor-2-methyl-propyl, -C1-C6-Thioalkyl, Phenyl (ferner optional mit Halogenen substituiert), Benzyloxy, (C1-C3-Alkyl)C(O)CH3, (C1-C3-Alkyl)OCH3, C(O)NH2, oder
    Figure 00060001
    X2 ausgewählt wird aus -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,
    Figure 00060002
    R2 ein Ringrest ist, der aus Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrrolyl-Gruppen ausgewählt wird, wobei der Ringrest durch eine Gruppe der Formel -(CH2)n4-CO2H oder pharmazeutisch annehmbare Säure-Mimetika substituiert ist, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00070001
    wobei Ra aus -CF3, -CH3, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; Rb aus -CF3, -CH3, -NH2, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; und Rc aus -CF3 oder C1-C6-Alkyl ausgewählt wird,
    und der Ringrest von R2 ferner optional durch 1 oder 2 weitere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird;
    R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -N-C(O)-N(C1-C3-Alkyl)2, -N-C(O)-NH(C1-C3-Alkyl), -N-C(O)-O-(C1-C3-Alkyl), -SO2-C1-C6-Alkyl, -S-C3-C6-Cycloalkyl, -S-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -SO2-C3-C6-Cycloalkyl, -SO2-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, -O-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird, wobei die Ringe von jeder dieser R4-Gruppen jeweils optional durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe von H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2 oder OCF3 ausgewählt werden;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Es versteht sich, dass die fluorierten C1-C6-Alkylgruppen in der Definition von R1 irgendeine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit irgendeiner Anzahl an Fluorsubstitution sein können, die -CF3; Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Trifluormethylgruppe enden; -CF2CF3; usw. umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Die Esterformen der vorliegenden Erfindung umfassen die in der Technik bekannten pharmazeutisch annehmbaren Esterformen, die diejenigen umfassen, die im Tierkörper zur freien Säureform wie z. B. einer freien Carbonsäureform metabolisiert werden können; beispielsweise kann man die entsprechenden Alkylester, Cycloalkylester, Arylester und heterocyclischen Analoga davon erfindungsgemäß verwenden, wobei Alkylester, Cycloalkylester und Arylester bevorzugt werden und der Alkoholrest weitere Substituenten tragen kann. C1-C8-Alkylester – vorzugsweise C1-C6-Alkylester wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, Isopentylester, Neopentylester, Hexylester, Cyclopropylester, Cyclopropylmethylester, Cyclobutylester, Cyclopentylester, Cyclohexylester- oder Arylester wie der Phenylester, Benzylester oder Tolylester werden insbesondere bevorzugt.
  • In der Definition von X1 ist die Brücken bildende Alkenylgruppe –C=C- so zu verstehen, dass sie die cis- oder trans-Orientierung der angebenen Verbindung(en) anzeigt.
  • Bei den Verbindungen dieser Erfindung sind Untergruppen davon und Zwischenprodukte dafür Beispiele für folgende Variablen:
  • Ein Beispiel für R ist z. B. -(CH2)n-A, wobei n 0 ist.
  • Beispiele für B und C sind jeweils unabhängig voneinander unsubstituierte Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furyl- Thienyl- oder Pyrrolylgruppen, wobei z. B. A folgender Rest ist:
    Figure 00090001
  • Beispiele für R3 werden aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) und -NO2 ausgewählt.
  • Beispiele für R4 werden aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol und Isoxazol ausgewählt.
  • Bei einigen Ausführungen sind R3 und R4 in der 5- und 6-Stellung des Indolrings gebunden.
  • Ein Beispiel für n3 ist 1.
  • Beispiele für X2 sind O, -SO2-, -NH- und -CH2-.
  • Beispiele für R2 sind Reste, die aus folgenden ausgewählt werden:
    Figure 00100001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Mimetikum, wobei n4 0–2 ist und
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
  • Ein Beispiel für n4 ist 0.
  • Bei einigen Ausführungen befindet sich der Rest –(CH2)n4-CO2H oder das pharmazeutisch annehmbare Säure-Mimetikum in der 4-Stellung des Phenylrings.
  • Beispiele für n1 sind die Ganzzahlen 1 oder 2. Beispiele für n2 sind 0, 1 oder 2; beispielsweise können n1 und n2 beide 1 sein.
  • X1 kann beispielsweise aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -NH- oder -N(C1-C3-Alkyl)- ausgewählt werden.
  • Beispiele für R1 sind C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Naphthyl und Tetrazol, die jeweils optional durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6-Alkyl), -CH2-N(C1-C6-Alkyl)2, -CH2-NH2, -C1-C6-Thioalkyl, Phenyl (ferner optional mit Halogenen substituiert), Benzyloxy, -(C1-C3-Alkyl)C(O)CH3, -(C1-C3-Alkyl)OCH3 und -C(O)NH2, ausgewählt werden.
  • Bei einigen Ausführungen hat R1 folgende Formel:
    Figure 00110001
    wobei R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) und -NO2 ausgewählt werden.
  • Eine Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen, bei denen B und C unsubstituierte Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrrolylgruppen sind und R, n, n1, n2, n3, n4, R1, X1, X2, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • Eine zweite Untergruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzformen dieser Erfindung umfasst diejenigen der obigen ersten Untergruppe, bei denen A folgender Rest ist:
    Figure 00110002
    und n, n1, n2, n3, n4, R, X1, X2, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • Eine dritte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (II) oder (III):
    Figure 00120001
    wobei n1, n2, n3, n4, X1, X2, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine vierte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (II) oder (III), bei denen n3 = 1 und n1, n2, n4, X1, X2, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine fünfte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen der obigen vierten Untergruppe, bei denen R2 Phenyl ist, das durch eine Gruppe der Formel -(CH2)n4-CO2H substituiert ist; oder optional durch 1 oder 2 weitere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO ausgewählt werden; und n1, n2, n4, X1, X2, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine sechste Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (IV) oder (V):
    Figure 00130001
    wobei:
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
    n2 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
    R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    X1 aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -NH- oder –N(C1-C3-Alkyl)- ausgewählt wird;
    X2 aus -O-, -SO2- oder -CH2- ausgewählt wird;
    R2 ein Rest ist, der aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 00140001
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    n4 eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist;
    R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; und
    R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Eine siebte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (VI) oder (VII):
    Figure 00150001
    wobei:
    X1 aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -NH- oder –N(C1-C3-Alkyl)- ausgewählt wird;
    X2 aus -O-, -SO2- oder -CH2- ausgewählt wird;
    R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; und
    R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird;
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 2 ist;
    n2 eine Ganzzahl von 1 bis 2 ist;
    R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Eine achte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (VI) oder (VII), bei denen: n1 1 ist; n2 1 ist; und X1, X2, R3, R4, R5, R6, R6', R8 und R9 wie bei der obigen siebten Untergruppe definiert sind, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Eine neunte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst die Verbindungen der obigen achten Untergruppe, bei denen X1 eine chemische Bindung ist und n1, n2, X2, R3, R4, R5, R6, R6', R8 und R9 wie bei der obigen achten Untergruppe definiert sind, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Eine zehnte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (VIII) oder (IX)
    Figure 00170001
    wobei:
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
    n2 0 ist;
    X1 eine chemische Bindung ist;
    n3, n4, X2, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine elfte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (X) oder (XI)
    Figure 00180001
    wobei:
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
    n2 0 ist;
    R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    X1 eine chemische Bindung ist;
    X2 aus -O-, -SO2- oder -CH2- ausgewählt wird;
    R2 ein Rest ist, der aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 00190001
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    n4 eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist;
    R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; und
    R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Eine zwölfte Untergruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen mit der Formel (XII) oder (XIII)
    Figure 00200001
    wobei:
    X1 eine chemische Bindung ist;
    X2 aus -O-, -SO2- oder -CH2- ausgewählt wird;
    R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; und
    R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird;
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 2 ist;
    n2 0 ist;
    R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -CH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können bei der Behandlung, Hemmung, Milderung oder Linderung von Asthma und asthmatischen Erkrankungen verwendet werden. Die Verfahren dieser Erfindung zur Behandlung, Hemmung, Milderung oder Linderung von Asthma und asthmatischen Erkrankungen umfassen diejenigen für extrinsisches Asthma (auch bekannt als allergisches Asthma oder atopisches Asthma), intrinsisches Asthma (auch bekannt als nicht-allergisches Asthma oder nicht-atopisches Asthma) oder Kombinationen beider, die als „Mischasthma" bezeichnet werden. Die Verfahren für diejenigen Patienten, die an extrinsischem (allergischem) Asthma leiden oder dazu neigen, umfassen Ereignisse, die durch viele Allergene wie Pollen, Sporen, Gräser oder Unkraut, Haustierschuppen, Staub, Milben usw. verursacht werden oder damit zusammenhängen. Da Allergene und andere Reizstoffe das Jahr über an unterschiedlichen Stellen auftreten, werden diese Ereignistypen auch als „saisonales Asthma" bezeichnet. Zur Gruppe von extrinsischem Asthma gehört ebenfalls Bronchialasthma und die allergische bronchopulmonale Aspergillose.
  • Intrinsisches Asthma, das man durch die vorliegenden Verfahren behandeln oder lindern kann, umfasst diejenigen Asthmaarten, die durch Infektionserreger wie beispielsweise Erkältungs- und Grippeviren bei Erwachsenen und das Respiratory Syncytial Virus (RSV), Rhinovirus und Grippeviren hervorgerufen werden, die bei Kindern häufig sind. Dazu zählen auch diejenigen Asthmaerkrankungen, die bei einigen Asthmatikern durch körperliche Bewegung und/oder kalte Luft hervorgerufen werden. Die Verfahren sind für intrinsische Asthmaarten nutzbar, die mit Exposition in Industrie oder Beruf zusammenhängen, beispielsweise Rauch, Ozon, giftige Gase, Schwefeldioxid, Stickstoffoxid, Dämpfe – einschließlich Isocyanaten – von Anstrichfarbe, Kunststoffen, Polyurethanen, Lacken usw., Holzstaub, Pflanzenstaub oder anderer organischer Staub usw. Die Verfahren sind ferner für Asthmaereignisse nutzbar, die mit Lebensmittelzusatzstoffen, Konservierungsmitteln oder Pharmazeutika zusammenhängen. Häufige Materialien dieser Art sind Lebensmittelfarbstoffe wie Tartrazin, Konservierungsmittel wie Bisulfite und Metabisulfite sowie Pharmazeutika wie Aspirin und nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs). Es sind auch Verfahren zur Behandlung, Hemmung oder Linderung der Asthmaarten eingeschlossen, die als „stilles Asthma" oder „Cough-variant-Asthma" bezeichnet werden.
  • Die Verfahren hierin sind auch für die Behandlung und Linderung von intrinsischem Asthma nutzbar, das mit der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zusammenhängt, die die Bronchokonstriktion anregt. GERD zusammen mit zurückgehaltenen körperlichen Absonderungen, unterdrückter Husten und Allergen- und Reizstoffexposition im Schlafzimmer können zu asthmatischen Erkrankungen beitragen und wurden zusammen als „Nachtasthma" oder „nächtliches Asthma" bezeichnet. Bei Verfahren zur Behandlung, Hemmung oder Linderung von Asthma, das mit GERD zusammenhängt, kann man eine pharmazeutisch wirksame Menge der hierin beschriebenen Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Mittels zur Behandlung von GERD verwenden. Diese Mittel umfassen Protonenpumpen-Hemmstoffe wie die PROTONIX®-Marke von Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Pantoprazol-Natrium, die PRISOLEC®-Marke von Kapseln mit verzögerter Freisetzung von Omeprazol, die ACIPHEX®-Marke von Tabletten mit verzögerter Freisetzung von Rebeprazol oder die PREVACID®-Marke von Kapseln mit verzögerter Freisetzung von Lansoprazol. Pharmazeutisch wirksame Mengen dieser Mittel sind so zu verstehen, dass sie die in der üblichen medizinischen Literatur beschriebenen umfasst – einschließlich der pharmazeutisch wirksamen Dosen und Regimes für diese Mittel, die in der 2001 Physicians' Desk Reference (55. Auflage) beschrieben und von der Medical Economics Company, Montvale, New Jersey 07645-1742 herausgegeben werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind bei einem Säugetier von Nutzen bei der Milderung, Hemmung, Linderung oder Behandlung von arthritischen Erkrankungen. Die Verfahren dieser Erfindung umfassen Milderung, Hemmung, Linderung und Behandlung von arthritischen Erkrankungen bei einem Säugetier, die rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, infektiöse Arthritis, Osteoarthritis (die die erosive Osteoarthritis umfasst und auch als Osteoarthrose oder degenerative Gelenkerkrankung bzw. DJD bekannt ist), systemischen Lupus erythematodes und juvenile Arthritis umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Jedes dieser Verfahren umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines hierin beschriebenen substituierten Indols dieser Erfindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon an ein Säugetier, das Bedarf an einer solchen Wirkung hat.
  • Die Verfahren dieser Erfindung umfassen diejenigen für arthritische Erkrankungen, die mit Spondylitis einschließlich ankylosierender Spondylitis, reaktiver Arthritis (Reiter-Syndrom), Arthritis psoriatica, einer Arthritis, die mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung zusammenhängt, und AIDS-bezogener seronegativer Spondyloarthropathie zusammenhängt.
  • Es werden auch Verfahren zur Behandlung, Linderung oder Hemmung von rheumatischen Störungen bzw. Erkrankungen beschrieben. Diese Verfahren sind für die Behandlung von systemischem Lupus erythematosus, systemischer Sklerose und Formen von Skieroderma, Polymyositis, Dermatomyositis, nekrotisierender Vaskulitis und anderen Vaskulopathien, Hypersensibilitätsvaskulitis (einschließlich Henoch-Schönlein purpura), Wegenerscher Granulomatose, Riesenzellenarteritis, mukokutanem Lymphknotensyndrom (Kawasaki-Krankheit), Behçet-Krankheit, Kryoglobulinämie, juveniler Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Overlap-Syndromen (einschließlich gemischter Bindegewebskrankheit), Polymyalgia rheumatica, Erythema nodosum, chronischer atrophischer Polychondritis, Tendonitis (Tenosynovitis), Bizeps-Tendinitis, Bursitis, Bursitis olecrani, Capsulitis adhaesiva der Schulter (fibröse Schultersteife), springendem Finger und Whipple-Krankheit nutzbar.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind außerdem bei der Behandlung, Linderung oder Hemmung von metabolischen und endokrinen Erkrankungen mit rheumatischen Zuständen nutzbar, die Gicht, Pseudogicht, Chondrokalzinose, Amyloidose, Skorbut, spezifische Enzymmangelzustände (einschließlich Fabry-Krankheit, Alkaptonurie, Ochronose, Lesch-Nyhan-Syndrom und Gaucher- Krankheit), Hyperlipoproteinämie (Typ II, IIa, IV), Ehlers-Danlos-Syndrom, Marfan-Syndrom, Pseudoxanthoma elasticum und Wilson-Krankheit umfassen. Mit den vorliegenden Verfahren lassen sich ferner rheumatische Zustände behandeln, die mit endokrinen Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes mellitus, Akromegalie, Hyperparathyreoidismus, Myositis ossificans progressiva, Hypermobilitätssyndromen, Arthrogryposis multiplex congenita und Schilddrüsenerkrankungen wie Thyreoiditis, Schilddrüsenunterfunktion und Schilddrüsenüberfunktion zusammenhängen. Man kann diese Verfahren auch für rheumatische Erkrankungen einsetzen, die mit Neoplasmen wie beispielsweise primären Neoplasmen (Synoviom), metastatischen Neoplasmen, multiplem Myelom, Leukämie und Lymphomen, pigmentierter villonodulärer Synovitis, Osteochondromatose und anderen zusammenhängen. Zu den Verfahren dieser Erfindung zählt auch die Linderung rheumatischer Erkrankungen, die mit neuropathischen Störungen zusammenhängen, die Charcot-Gelenk, Hand-Arm-Vibrations-Syndrom (auch als vibrationsbedingte Weißfinger-Krankheit oder Raynaud-Phänomen bekannt), repetitive Stress-Syndrome, sympathische Reflexdystrophie und Kompressionsneuropathien wie beispielsweise periphere Kompression (einschließlich Karpaltunnelsyndrom, Pronatorsyndrom, Skalenus-Syndrom und Tarsaltunnelsyndrom), Radikulopathie und Spinalstenose umfassen.
  • Die Verbindungen und Verfahren dieser Erfindung sind bei der Behandlung, Linderung und Hemmung dieser Erkrankungen sowie des Schmerzes und der Entzündung nutzbar, die damit zusammenhängen. Die Verfahren zur Behandlung, Milderung, Hemmung oder Linderung von jeder dieser Erkrankungen bei einem Säugetier umfassen die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an ein Säugetier, das Bedarf an dieser Wirkung hat – allein oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff wie beispielsweise einem Antirheumatikum, entzündungshemmenden Mittel oder Analgetikum.
  • Ein weiteres Verfahren zur Behandlung von Asthma umfasst wie oben beschrieben die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Antiasthmatika an ein Säugetier, das Bedarf an einer solchen Behandlung hat.
  • Antiasthmatika, die mit diesen Kombinationen nutzbar sind, umfassen Arzneimittel mit langfristiger Regulierung wie beispielsweise Corticosteroide (Glucocorticoide), Cromolyn-Natrium (Dinatriumcromoglykat bzw. DSCG), Nedocromil, Methylxanthine (z. B. Theophyllin) und Leukotrien-Modifikatoren. Nützliche Leukotrien-Modifikatoren umfassen Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten wie Zafirlukast (ACCOLATE®) und Montelukast (SINGULAIR®) sowie 5-Lipoxygenase-Inhibitoren wie Zileuton (ZYFLO®). Die nutzbaren Corticosteroide umfassen inhalierte Produkte wie beispielsweise Beclomethasondipropionat, Budesonid, Flunisolid, Fluticason und Triamcinolon sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salzformen davon. Ebenfalls von Nutzen sind systemische Corticosteroide wie beispielsweise Prednison, Prednisolon und Methylprednisolon.
  • Ferner sind schnell lindernde Antiasthmatika wie beispielsweise lang wirkende Beta2-Agonisten, kurz wirkende Beta2-Agonisten, Anticholinergika und systemische Corticosteroide nutzbar. β-adrenerge Wirkstoffe, die man einsetzen kann, umfassen Epinephrin, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Isoetarin, Albuterol, Bitolterol und Perbuterol. Nutzbare Anticholinergika umfassen Atropin (und dessen Derivat Ipatropiumbromid) und Glykopyrrolat. Die Verbindungen dieser Erfindung können zudem zur Behandlung von Asthma in Verbindung mit Immuntherapien gegen Allergien verwendet werden, die in der Technik auch als „Desensibilisierungstherapien" bezeichnet werden. Man kann diese Verbindungen gemäß den in der Technik bekannten Dosierungen und Regimes verabreichen.
  • Weitere Antiasthmatika, die man in Kombinationen dieser Erfindung verwenden kann, umfassen Pranlukast, Anakinra, Seratrodast, Olopatadin-hydrochlorid, Cromoglicatlisetil, Ramatroban, Interleukin-4-Rezeptor (Immunex), Urodilatin, Colforsindaropat, Salbutamol, LCB-2183, Andolast, Ciclesonid, Budesonid, Formoterol, Omalizumab, Tranilast, Saredutant, CDP-835 (Anti-IL-5-Mab), Fexofenadin-HCl, N-(1-(Chlorphenyl)-1-methylethyl)-3-(imidazol-1-yl)propylamindihydrochlorid (BTS-71-321), Cilomilast, Bimosiamose, Corticotropin Releasing Factor, Clenoliximab, Tiotropiumbromid, 2H-1,2-Benzoselenarin, 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl (BXT-51072), Atreleuton, (R)-Salbutamol, 8-Methoxychinolin-5-(N-(2,5-dichlorpyridin-3-yl))carboxamid (D-4418), Triamcinolonacetonid, KW-4490 (KF-19514), LAX-300 (LX-109), IDEC- 152 (ST-152; Anti-CD23-Antikörper), Zytokinfallen, Anandamid, SRL-172, Salmeterol + Fluticason, KCA-757, 2-Pyridincarbonsäure, 6-(2-(3,4-Diethoxyphenyl)-4-thiazolyl) (OPC-6535), PM-56D9, Salbutamol, CT-2820 (PDEIV-Inhibitoren), Beclometason, Nepadutant, Ketotifenfumarat, DHEAS (PB-005), Pharmaprojects Nr. 5163, Nr. 5278 und Nr. 5297, Salbutamolsulfat, EPI-2010 (EpiGenRx), Mepolizumab, Benzamid, N-(5-(3-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)propyl)-2-(1H-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl)-3-((4-(1,1-dimethylethyl)-2-thiazolyl)methoxy)-, Mononatriumsalz (YM-158), 2-(4-Ethoxycarbonylaminobenzyl)-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on Pharmaprojects (Nr. 5450), Sch-205528, L-826141 (Pharmaprojects Nr. 5477), Budesonid, Duramycin, 4,4-Bis(4-(chinolin-2-ylmethoxy)phenyl)pentansäure-natriumsalz (VML-530), IL-9-Inhibitor, Beclometasondipropionat, Formoterol, Cyclo(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg) (ZD-7349), Salbutamol, Ethanaminium-2-(((2-acetyl-4-((1-oxohexadecyl)amino)phenoxy)hydroxyphosphinyl)oxy)-N,N,N-trimethyl-, inneres Salz (CPR-2015), PD-168787 (CI-1018), Cathepsin-S-Inhibitoren, SB-240683 (Anti-IL-4-Mab), BIIL-284, APC-2059, Budesonid + Formoterol, Bay-16-9998 (IL-4-Antagonist), Beclometason, GW-328267, VLA-4-Antagonisten, 4-Hydroxy-1-methyl-3-octyloxy-sinapinoylamino-2-(1H)-chinolinon (TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A (Pharmaprojects Nr. 6070), AWD-12-281, LM-1507 (LM-1484), Formoterol, MOL-6131, Cathepsin-S-Inhibitoren, CS-615, Ibudilast, 2-{N-(4-(4-Chlorphenylsulfonylamino)butyl)-N-{3-(2-(4-cyclobutylthiazol-2-yl)ethyl)benzyl}sulfamoyl}benzoesäure (S-36527) und 2-{N-(4-(4-Chlorphenylsulfonylamino)butyl)-N-{3-((4-isopropylthiazol-2-yl)methyloxy)benzyl}sulfamoyl}benzoesäure (S-36496).
  • Diese Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon sowie einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Hilfsstoffe umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, wenn sie mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert sind. Eine solche Zusammensetzung kann (zusätzlich zu einer Verbindung bzw. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einem Träger) auch Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Salze, Puffer, Stabilisatoren, Löslichkeitsverbesserer und andere in der Technik weithin bekannte Materialien enthalten. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbar" bedeutet ein ungiftiges Material, das nicht die Wirksamkeit der biologischen Aktivität des oder der Wirkstoffe beeinträchtigt. Die Eigenschaften des Trägers hängen vom Verabreichungsweg ab. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner entzündungshemmende Mittel enthalten. Solche zusätzliche Faktoren und/oder Wirkstoffe können in die pharmazeutische Zusammensetzung einbezogen werden, um eine synergistische Wirkung mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung bereitzustellen oder Nebenwirkungen zu minimieren, die durch die Verbindung der vorliegenden Erfindung hervorgerufen werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann in Form eines Liposoms vorliegen, in dem Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägern mit amphipathischen Mitteln wie beispielsweise Lipiden kombiniert sind, die in Aggregatform als Mizellen, unlösliche monomolekulare Schichten, Flüssigkristalle oder lamellare Schichten in wässriger Lösung vorhanden sind. Geeignete Lipide für die liposomale Formulierung umfassen ohne Einschränkung Monoglyceride, Diglyceride, Sulfatide, Lysolecithin, Phospholipide, Saponin, Gallensäuren und dergleichen. Die Herstellung solcher liposomaler Formulierungen liegt im Bereich des fachmännischen Könnens, das beispielsweise in US-Patent Nr. 4,235,871 ; US-Patent Nr. 4,501,728 ; US-Patent Nr. 4,837,028 ; und US-Patent Nr. 4,737,323 , offenbart wird, die hierin einbezogen werden.
  • Die hierin verwendeten Begriffe „pharmazeutisch wirksame Menge" bzw. „therapeutisch wirksame Menge" bedeuten diejenige Gesamtmenge jedes aktiven Bestandteils der pharmazeutischen Zusammensetzung oder des Verfahrens, die ausreicht, um einen bedeutsamen Nutzen beim Patienten zu zeigen – d. h. Behandlung, Heilung, Verhinderung, Hemmung oder Besserung einer physiologischen Reaktion oder Erkrankung wie beispielsweise einer Entzündungskrankheit oder von Schmerz, oder eine Steigerung der Geschwindigkeit der Behandlung, Heilung, Verhinderung, Hemmung oder Besserung solcher Erkrankungen. Wenn sich der Begriff auf einen einzelnen aktiven Bestandteil bezieht, der allein verabreicht wird, betrifft er nur auf diesen Bestandteil. Wenn sich der Begriff auf eine Kombination bezieht, betrifft er kombinierte Mengen der aktiven Bestandteile, die zu einer therapeutischen Wirkung führen, unabhängig davon, ob sie in Kombination, nacheinander oder gleichzeitig verabreicht werden.
  • Jedes hierin beschriebene Verfahren zur Behandlung oder Verwendung der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung an ein Säugetier, das Bedarf an einer solchen Behandlung hat, oder die Verwendung einer pharmazeutisch bzw. therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salzform davon. Man kann die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß dem Verfahren der Erfindung entweder allein oder in Kombination mit anderen Therapien wie beispielsweise Behandlungen verabreichen, bei denen entzündungshemmende Mittel, Cytokine, Lymphokine oder andere hämatopoietische Faktoren verwendet werden. Wenn sie zusammen mit einem oder mehreren entzündungshemmenden Mitteln, Cytokinen, Lymphokinen oder anderen hämatopoietischen Faktoren verabreicht werden, kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit dem bzw. den anderen entzündungshemmenden Mitteln, Cytokinen, Lymphokinen, anderen hämatopoietischen Faktoren, thrombolytischen oder antithrombolytischen Faktoren oder nacheinander verabfolgen. Wenn sie nacheinander verabreicht werden, entscheidet der behandelnde Arzt über die geeignete Reihenfolge der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit dem bzw. den anderen entzündungshemmenden Mitteln, Cytokinen, Lymphokinen, anderen hämatopoietischen Faktoren, thrombolytischen oder antithrombolytischen Faktoren.
  • Die Verabreichung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung oder zur praktischen Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, kann auf herkömmliche Art erfolgen, beispielsweise durch orale Aufnahme, Inhalieren oder kutane, subkutane oder intravenöse Injektion.
  • Wird eine therapeutisch wirksame Menge von Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral verabreicht, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form einer Tablette, Kapsel, eines Pulvers, einer Lösung oder eines Heiltranks vorhanden. Bei Verabreichung in Tablettenform kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zusätzlich einen festen Träger wie beispielsweise Gelatine oder ein Adjuvans enthalten. Die Tablette, Kapsel und das Pulver enthalten zu ungefähr 5 bis 95% die Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise zu ungefähr 25 bis 90% die Verbindung der vorliegenden Erfindung. Bei Verabreichung in flüssiger Form kann man einen flüssigen Träger wie beispielsweise Wasser, Petroleum, öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs wie z. B. Erdnussöl, Mineralöle, Phospholipide, Tween-Substanzen, Triglyceride einschließlich mittelkettiger Triglyceride, Sojabohnenöl oder Sesamöl oder synthetische öle zusetzen. Die flüssige Form der pharmazeutischen Zusammensetzung kann des Weiteren eine physiologische Salzlösung, Dextrose oder andere Saccharid-Lösung oder Glykole wie beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol enthalten. Bei Verabreichung in flüssiger Form enthält die pharmazeutische Zusammensetzung zu ungefähr 0,5 bis 90 Gew.-% die Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise zu ungefähr 1 bis 50% die Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn eine therapeutisch wirksame Menge von Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch intravenöse, kutane oder subkutane Injektion verabreicht wird, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form einer pyrogenfreien, parenteral annehmbaren wässrigen Lösung vorhanden. Die Herstellung solcher parenteral annehmbarer Proteinlösungen mit angemessener Berücksichtigung von pH-Wert, Isotonizität, Stabilität und dergleichen liegt im Bereich des fachmännischen Könnens. Eine bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung für die intravenöse, kutane oder subkutane Injektion sollte neben den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein isotonisches Vehikel wie beispielsweise Natriumchlorid-Injektionslösung, Ringer-Injektionslösung, Dextrose-Injektionslösung, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektionslösung, Ringer-Laktat-Injektionslösung oder ein anderes in der Technik bekanntes Vehikel enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Puffer, Antioxidantien oder andere dem Fachmann bekannte Zusatzstoffe enthalten.
  • Die Menge der Verbindung(en) der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hängt von der Art und Schwere der behandelten Erkrankung sowie von der Art der vorherigen Behandlungen ab, die der Patient erhalten hat. Letztlich entscheidet der behandelnde Arzt über die Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung, mit der jeder einzelne Patient zu behandeln ist. Der behandelnde Arzt verabreicht zuerst kleine Dosen der Verbindung der vorliegenden Erfindung und beobachtet die Reaktion des Patienten. Man kann größere Dosen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreichen, bis die optimale therapeutische Wirkung beim Patienten erreicht ist; an diesem Punkt wird die Dosierung nicht weiter gesteigert. Es ist vorgesehen, dass die verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, ungefähr 0,1 μg bis ungefähr 100 mg (vorzugsweise ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 50 mg, bevorzugter ungefähr 1 mg bis ungefähr 2 mg) der Verbindung der vorliegenden Erfindung pro kg Körpergewicht enthalten sollten.
  • Die Dauer einer intravenösen Therapie mit der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann je nach der Schwere der behandelten Erkrankung sowie dem Zustand und der möglichen idiosynkratischen Reaktion jedes einzelnen Patienten variieren. Es ist vorgesehen, dass die Dauer jeder Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Bereich von 12 bis 24 Stunden kontinuierlicher intravenöser Verabreichung liegt. Letztlich entscheidet der behandelnde Arzt über die geeignete Dauer der intravenösen Therapie mit der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Eine bevorzugte auf einem Lipid basierende orale Formulierung dieser Erfindung wurde durch Mischen von 50% PHOSOL® 53MCT (American Lecithin Company), 5% Polysorbat 80, 15% LABRASOL®-Caprylocaproyl-Macrogol-8-Glyceriden (Gattefosse Corp.), 15% Propylencarbonat und 15% einer oder mehrerer aktiver cPLA2-hemmender Verbindungen dieser Erfindung hergestellt, wobei jeder Prozentanteil nach Gewicht angegeben ist.
  • Diese Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung vor, das eines der Folgenden umfasst:
    • a) Reagieren einer Verbindung der Formel A
      Figure 00310001
      wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie hierin definiert sind; und R' NH2 ist, mit einem Sulfonylhalogenid der Formel Hal-SO2(CH2)n2X1R1, wobei Hal ein geeignetes Halogen ist und n2, X1 und R1 wie hierin definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
    • b) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel I, wobei R2 einen Ester umfasst, um die entsprechende Säure zu bilden; oder
    • c) Umwandeln einer Verbindung der Formel I, die einen reaktiven Substituenten aufweist, in eine andere Verbindung der Formel I; oder
    • d) Reagieren einer Verbindung der Formel A
      Figure 00310002
      wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie hierin definiert sind; und R' -NH-S(O)2-(CH2)n2-Halogen oder -NH-S(O)2-CH=CH2 ist und n2 wie hierin definiert ist, mit einem Nucleophil der Formel HX1R1, wobei X1 und R1 wie hierin definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
    • e) Alkylieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00320001
      wobei R, R1, R3, R4, X1 und n2 wie hierin definiert sind, mit einem Aldehyd oder Acetal der Formel
      Figure 00320002
      wobei R2, X2 und n3 wie hierin definiert sind; oder
    • f) Reagieren eines 3-Formylindols der Formel
      Figure 00320003
      wobei PRT eine Schutzgruppe ist und R, R1, R3, R4, X1 und n2 wie hierin definiert sind, mit einem Amin der Formel RiiiHN-CH2-R2 wobei Riii Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist und R2 wie hierin definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, bei der X2 -RiiiN-CH2- ist; oder
    • g) Reagieren eines Alkylamins der Formel
      Figure 00330001
      wobei Hal ein geeignetes Halogen ist und R, R3 und R4 wie hierin definiert sind, mit einem Alkin der Formel
      Figure 00330002
      wobei R1, R2, X1 und X2 wie hierin definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder
    • h) Reagieren eines Halogenids der Formel
      Figure 00330003
      wobei Hal ein geeignetes Halogen ist und R, R2, R3, R4, X2, n1 und n3 wie hierin definiert sind, mit einem Sulfonamid der Formel
      Figure 00330004
      wobei R1, X1 und n2 wie hierin definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden.
  • Diese Erfindung sieht auch Zwischenprodukte vor, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nutzbar sind, wobei die Zwischenprodukte diejenigen mit der Formel (A) umfassen:
    Figure 00340001
    wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind; und
    R' aus der Gruppe bestehend aus -OH, -NH-S(O)2-(CH2)n2-Halogen, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 oder einer geschützten Form von -NH2 ausgewählt wird.
  • Beispielhafte Zwischenprodukte haben die Formel (B):
    Figure 00340002
    wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind; und
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    R7 die Formel -(CH2)n4-CO2H, eine Esterform von -(CH2)n4-CO2H oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Mimetikum repräsentiert;
    und
    X eine Verbindungsgruppe ist, die aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- und -N(C1-C6-Alkyl)- ausgewählt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführung der Zwischenprodukte dieser Erfindung umfasst Benzhydrylindol-Verbindungen der Formel (C):
    Figure 00350001
    wobei:
    R', R3, R4, R7-9, X, n1, n2 und n4 wie oben definiert sind; und
    R10, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring ausgewählt werden, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt werden.
  • Der Begriff „Halogen" oder „Halo" dient in dieser Beschreibung zur Bezeichnung von F, Cl, Br und I. Bevorzugte Halogenatome in der R'-Gruppe -NH-S(O2)-(CH2n2-Halogen umfassen Brom und Chlor.
  • Die bevorzugten Esterformen der Verbindungen der Formel C, bei denen R7 -(CH2)n4-CO2H ist, sind die C1-C6-Alkylester, die geradkettige, verzweigte und cyclische Alkylgruppen umfassen, und Benzylester.
  • Im Handel erhältliche und in der Technik anerkannte Amin-Schutzgruppen sind für die Bildung der geschützten Formen der oben beschriebenen -(CH2)n1-NH2-Gruppen nutzbar. Diese umfassen diejenigen, die durch die Formel unten repräsentiert sind, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Kette nur zur Veranschaulichung dargestellt ist und nicht die Anzahl der Kohlenstoffatome in den entsprechenden Kohlenstoffketten dieser Erfindung einschränkt.
  • Figure 00360001
  • Andere nicht-einschränkende Beispiele für Amin-Schutzgruppen, die mit den Verbindungen dieser Erfindung nutzbar sind, umfassen die folgenden, sind aber nicht darauf beschränkt:
    • 1) Amid-Typen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Tri-chloracetyl, o-Nitrophenylacetyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Trifluoracetyl, Acetoacetyl, Phthalyl und p-Toluolsulfonyl;
    • 2) aromatische Carbamat-Typen wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl (CBZ), und Benzyl, das ein- oder mehrmals mit Alkyl, Cyano, Nitro, Chlor, Fluor, Brom und Methoxy substituiert ist; Diphenylmethyl, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethyl, 9-Fluorenylmethyl (Fmoc), 2-Phenylethyl und Cinnamylgruppen;
    • 3) aliphatische Carbamat-Typen wie beispielsweise tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Ethyl, Diisopropylmethyl, Allyl, Vinyl, t-Amyl, Diisopropylmethyl und Isobutyl;
    • 4) cyclische Alkylcarbamat-Typen wie beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl und Adamantyl;
    • 5) Alkyltyp-Amin-Schutzgruppen wie beispielsweise Triphenylmethyl (Trityl) sowie Benzyl;
    • 6) Trialkylsilangruppen wie beispielsweise Trimethylsilan, Triethylsilan, Triisopropylsilan, Tri-t-butylsilan, Triphenylsilan, Tritolylsilan, Trimesitylsilan, Methyldiphenylsilan, Dinaphthylmethylsilan, Bis(diphenyl)methylsilan usw.; und
    • 7) Thiol enthaltende Typen von Schutzgruppen wie beispielsweise Phenylthiocarbonyl- und Dithiasuccinoyl-Schutzgruppen.
  • Andere bevorzugte Amin-Schutzgruppen zur Verwendung mit dieser Erfindung sind Ethoxycarbonylgruppen, Acylgruppen, die 4-Chlorbutyryl, Isobutyryl, o-Nitrocinnamoyl, Picolinoyl, Acylisothiocyanat, Aminocaproyl, Benzoyl und dergleichen umfassen, und Acyloxygruppen, die Methoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropinyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbony, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl und dergleichen umfassen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Säure-Mimetika, die an R7 auftreten können, sind:
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    wobei Ra aus -CF3, -CH3, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden;
    Rb aus -CF3, -CH3, -NH2, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; und
    Rc aus -CF3 oder C1-C6-Alkyl ausgewählt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführung der Verbindungen dieser Erfindung wird durch die Formel D repräsentiert:
    Figure 00390001
    wobei jede der Variablen R3, R4, R8 bis R15, X und n4 wie oben definiert ist. Eine besonders bevorzugte Ausführung sind Verbindungen der Formel (D), bei denen R10 bis R15 jeweils Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführung der Zwischenprodukte dieser Erfindung sind diejenigen mit der Formel E
    Figure 00390002
    wobei jede der Variablen R3 bis R15 und X wie oben definiert ist.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführung dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel E, bei denen R10 bis R15 jeweils Wasserstoff sind.
  • Zu den am meisten bevorzugten Zwischenprodukten der vorliegenden Erfindung zählen die folgenden Verbindungen, die als Zwischenprodukte Nr. 1, 2 und 3 bezeichnet werden. Ferner ist ein veranschaulichendes Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte dargestellt. Diese Beispiele für sehr bevorzugte Verbindungen und Verfahren sollten nicht als den Schutzbereich der Erfindung einschränkend aufgefasst werden.
  • Die Herstellung von Zwischenprodukten wird im Folgenden veranschaulicht:
  • Zwischenprodukt Nr. 1
  • 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzyhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethansulfonyl}-benzoesäuremethylester
    Figure 00400001
    • Schritt 1: 2-Brom-4-chloranilin (1,0 Äquiv.) wurde in CH2Cl2 (0,25 M) gelöst und dann wurden Triethylamin und Trifluoracetylanhydrid (jeweils 1,1 Äquiv.) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde dann aus dem Reaktionsgemisch ausgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei sich das beschriebene Produkt mit 97% Ausbeute ergab. m/z (M–H)– 300,0.
    • Schritt 2: N-(2-Brom-4-chlorphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (Schritt 1, 1,0 Äquiv.) wurde mit 3-Butin-1-ol (2,0 Äquiv.), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (2,5% Äquiv.), Triethylamin (3,0 Äquiv.) und CuI (5% Äquiv.) in DMF (0,2 M) in einem verschlossenen Behälter unter N2 gemischt und 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Ferner wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie mit 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wobei sich das beschiebene 2-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)ethanol mit 67% Ausbeute ergab. m/z (M–H)– 194,09.
    • Schritt 3: 2-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)ethanol (1 Äquiv.) wurde einer Lösung zugesetzt (unter N2), die tert-Butyldiphenylchlorsilan (1,2 Äquiv.), Imidazol (2,5 Äquiv.) und DMF (1,8 M) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, danach mit NaHCO3 (wässr.) gelöscht und mit einem Et2O/EtOAc-Gemisch extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:4 Hexan/CH2Cl2 als Eluent. Es wurde 2-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol (gelbes Öl) mit 98% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 4: Methyl-4-[(2-oxoethyl)sulfanyl]benzoat (3,7 Äquiv.) wurde einer Lösung zugesetzt, die bei 0°C unter N2 2-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol (1 Äquiv.), TFA (3 Äquiv.) und 1,2-Dichlorethan (0,1 M) enthielt. Dann wurde Et3SiH (12 Äquiv.) zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO3 (wässr.) gelöscht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexanen als Eluent gereinigt. Es wurde Methyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)benzoat (gelber Feststoff) mit 79% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 5: Methyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)benzoat (1 Äquiv.) wurde bei 0°C unter N2 einer Suspension von NaH (1,1 Äquiv.) in DMF (0,37 M) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde Ph2CHBr (1,8 Äquiv.) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit NH4Cl (wässr.) gelöscht, mit einem EtOAc/Et2O-Gemisch extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexan. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]benzoat (gelbes Gummi) mit 65% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 6: NMO (4 Äquiv.) wurde einer Lösung/Suspension zugesetzt, die Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.), ACN (0,1 M) und Molekularsiebe (1 g/mmol Benzoat) unter N2 enthielt. Nach 10 Minuten wurde TPAP (0,12 Äquiv.) zugesetzt und das Gemisch auf 40°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert und das Filtrat wurde gesammelt. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexan. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (weißer Feststoff) mit 71% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 7: Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) (1,2 Äquiv.) wurde bei 0°C unter N2 einer Lösung von Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.) und THF (0,1 M) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 1 Stunde mit NH4Cl (wässr.) gelöscht. Es wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:9 EtOAc/CH2Cl2. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (weißer Feststoff) mit 86% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 8: CH3SO2Cl (2 Äquiv.) und Et3N (2,5 Äquiv.) wurden unter N2 bei 0°C einer Lösung von Methyl-3-(4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,02 M) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser zugesetzt, mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt, wobei Methyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)benzoat (hellgelber Feststoff) mit 99% Ausbeute erhalten wurde.
    • Schritt 9: Methyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(methylsulfonyloxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)benzoat (1 Äquiv.), Natriumazid (5 Äquiv.) und DMF (0,05 M) wurden unter N2 zusammengegeben und auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und Wasser zugesetzt. Es wurde mit einem EtOAc/Et2O-Gemisch extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels ergab sich Methyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (hellgelber Feststoff) mit 99% Ausbeute.
    • Schritt 10: Methyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}suffonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.), PPh3 (2 Äquiv.) und THF (0,1 M) wurden unter N2 zusammengegeben und über Nacht gerührt. Es wurde Wasser (1 mL/1 mmol Benzoat) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wieder über Nacht gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und mit Kieselgelsäule und 3:1 EtOAc/Hexan und anschließend 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (hellgelber Feststoff) mit 99% Ausbeute gewonnen.
  • Die Synthese des Zwischenprodukts Nr. 1 wird unten auch in Beispiel 135, Schritte 1–8, beschrieben. Dieses Zwischenprodukt könnte ferner durch das Verfahren K oder das Verfahren M synthetisiert werden, die unten dargelegt sind.
  • Zwischenprodukt Nr. 2
  • 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzyhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester
    Figure 00430001
    • Schritt 1: Dem 4-Hydroxy-benzoesäuremethylester (1,0 Äquiv.) in DMF (0,83 M) wurden K2CO3 (2,0 Äquiv.) und danach 2-Brom-1,1-diethoxy-ethan zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei 110°C gerührt. Die DC zeigte einen neuen Fleck. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde entfernt, wobei das gewünschte Produkt mit 84% Ausbeute erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 2: Dem obigen Produkt (1,0 Äquiv.) und 5-Chlor-2-methylindol (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,12 M) wurden Triethylsilan (3,0 Äquiv.) und anschließend Trifluoressigsäure (3,0 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden dem Reaktionsgemisch Wasser und Trifluoressigsäure (1,0 Äquiv.) zugegeben; es wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Trituration des Materials mit CH2Cl2 und Hexanen ergab das C3-alkylierte Indol mit 92% Ausbeute.
    • Schritt 3: Dem obigen Indol (1,0 Äquiv.) in DMF (0,36 M) bei 25°C wurde NaH (1,2 Äquiv., 60%-Dispersion in Öl) zugesetzt; die braune Lösung wurde 1 h bei 0 bis –5°C gerührt und dann wurde die Verbindung Bromdiphenylmethan zugesetzt (1,1 Äquiv.); das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Es wurde anschließend mit Wasser gelöscht, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 72% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 4: Dem obigen N-alkylierten Indol (1,0 Äquiv.) in CCl4 (0,2 M) wurden N-Bromsuccinimid (2,0 Äquiv.) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid zugesetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Rückfluss erhitzt, auf 25°C gekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit CCl4 gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Schaum konzentriert, der getrocknet wurde. Der Schaum wurde in Aceton gelöst; nach Zusatz von Ag2CO3 (1,1 Äquiv.) und anschließend Wasser wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand konzentriert, dem Wasser zugesetzt wurde. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; die chromatographische Reinigung des Rückstands ergab das gewünschte Produkt mit 85% Ausbeute. Alternativ konnte das Dibromid von der Reaktion mit NBS in DMSO (10–20 Gew.-% Konzentration) gegossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Sobald die Reaktion als beendet angesehen wurde, wurde es in Wasser gegossen; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert; der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich eine im Wesentlichen quantitative Ausbeute ergab.
    • Schritt 5: Dem obigen Aldehyd (1,0 Äquiv.) in CH3NO2 (0,2 M) wurde Ammoniumacetat (4 Äquiv.) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 4 h bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, bis ein orangefarbener kristalliner Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde über Nacht eingefroren und das Nitroolefin (76% Ausbeute) wurde durch Filtration gesammelt. Das Verdampfen der Lösungsphase und die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Gradientenelution 100% Toluol 1% EtOAc-Toluol) lieferten eine zusätzliche Menge des Nitroolefins (23% Ausbeute).
    • Schritt 6: Zinkstaub (20 Äquiv.) wurde in wässriger 5%-HCl-Lösung (8 M Zn/5% HCl) suspendiert. Diesem Gemisch wurde HgCl2 (0,28 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min geschüttelt; die wässrige Phase wurde abdekantiert und durch frische 5%-HCl ersetzt; das Gemisch wurde erneut 5 min geschüttelt und die wässrige Phase wurde entfernt. Das so gebildete Zink-Quecksilber-Amalgam wurde dann einem Gemisch aus dem Nitroolefin (1,0 Äquiv.) und konz. HCl (80 Äquiv.) in THF (0,04 M Nitroolefin/THF) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei schonender Rückflusserhitzung gehalten. Der Produktbildung folgte anschließend eine DC-Analyse. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe wurden mittels Filtration durch Celite entfernt. Der Lösungsphase wurde konz. NH4OH zugesetzt und das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 und konz. NH4OH gelöst. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab das gewünschte Produkt (65% Ausbeute).
  • Die Synthese des Zwischenprodukts Nr. 2 wird auch in Beispiel 1, Schritte 1–6, beschrieben. Dieses Zwischenprodukt könnte auch mit den Verfahren K, L oder M synthetisiert werden, die unten dargelegt sind.
  • Zwischenprodukt Nr. 3
  • 4-{3-[2-Amino-ethyl)-1-benzyhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-propyl}benzoesäuremethylester
    Figure 00460001
    • Schritt 1: Ein Gemisch aus Methyl-4-iodbenzoat (5,3 g, 20,2 mmol), Allylalkohol (1,78 g, 30,3 mmol), NaHCO3 (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)4NBr (6,55 g, 20,2 mmol) und 4-A-Molekularsieben (4,1 g) in wasserfreiem DMF (69 mL) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde auf Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10–20% EtOAc-Hexane) ergab 2,11 g (85% bezogen auf das wiedergewonnene Ausgangsmaterial) des gewünschten 4-(3-Oxo-propyl)-benzoesäuremethylesters als klares Öl.
    • Schritt 2: Einer Lösung von 5-Chlor-2-methylindol (0,86 g, 5,2 mmol) und 4-(3-Oxo-propyl)-benzoesäuremethylester (1,0 g, 5,2 mmol) in Methylenchlorid (50 mL) wurden TFA (1,78 g, 15,6 mmol) und anschließend Triethylsilan (1,81 g, 15,6 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und mit gesätt. NaHCO3-Lösung (50 mL) gelöscht; die organische Schicht wurde mit gesätt. NaHCO3 Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde bei Unterdruck entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 10–20% EtOAc/Hexanen gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt mit 94% Ausbeute (1,67 g) ergab.
    • Schritt 3: Einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (1,66 g, 4,86 mmol) in DMF (20 mL) wurde unter N2-Atmosphäre NaH (60% in Mineralöl, 0,24 g, 5,83 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde tropfenweise Benzhydrylbromid (1,8 g, 7,29 mmol) in DMF (5 mL) zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem dem Reaktionsgemisch Wasser (500 mL) zugesetzt worden war, wurde es mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bei Unterdruck zu einem braunen Sirup konzentriert, das durch Kieselgel-Chromatographie mit 10% EtOAc/Hexanen als Eluent gereinigt wurde, wobei 4 als weißer Feststoff mit 59% Ausbeute (1,47 g) isoliert wurde.
    • Schritt 4: Das obige Produkt (1,46 g, 2,87 mmol) wurde in CCl4 (14,5 mL) gelöst und anschließend wurden NBS (1,02 g, 5,73 mmol) und Benzoylperoxid (2 mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückfluss 1 h erhitzt (bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war). Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit CCl4 gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem braunen Rückstand eingedampft, der in Aceton (40 mL) und Wasser (4 mL) gelöst wurde; nach Zusatz von Ag2CO3 (1,75 g, 3,16 mmol) wurde diese Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend durch Celite filtriert; das Lösemittel wurde bei Unterdruck verdampft und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Er wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Sirup eingedampft, der durch 10% EtOAc/Hexanen gereinigt wurde, wobei das 2-Formylindol (1,13 g) mit 75% Ausbeute isoliert wurde. Alternativ konnte man das Dibromid von der Reaktion mit NBS in DMSO (10–20 Gew.-% Konzentration) gießen und 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Sobald die Reaktion als beendet angesehen wurde, wurde es in Wasser gegossen; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich eine im Wesentlichen quantitative Ausbeute ergab.
    • Schritt 5: Einer Lösung des obigen 2-Formylindols (0,52 g, 1 mmol) in CH3NO2 (6,2 mL) wurde NH4OAC (0,077 g, 1 mmol) zugesetzt; das Gemisch wurde bei Rückfluss 1 h erhitzt und dann wurde NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) zugegeben; nach einer weiteren Stunde Erhitzen bei Rückfluss wurde nochmals NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) zugesetzt und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgeführt. Man ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erlangen und dann wurden EtOAc (50 mL) und 100 mL Wasser zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem gelben Schaum eingedampft, der einer chromatographischen Reinigung mit 10% EtOAc/Hexanen als Eluent unterzogen wurde, wobei sich 6 als gelber Schaum mit 68% Ausbeute (0,38 g) ergab.
    • Schritt 6: Zn(Hg) wurde hergestellt, indem HgCl2 (3,4 g, 7,2 mmol) einem Gemisch aus Zinkstaub (34,68 g, 530,35 mmol) und 5% HCl (38 mL) in einem 100-mL-Becherglas zugesetzt wurde; dieses Gemisch wurde 10 min kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert; nach erneutem Zusatz von 38 mL 5% HCl wurde das Gemisch 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert. Dieser Feststoff wurde der Vinylnitroverbindung 6 (15 g, 26,57 mmol) in THF (660 mL) und konz. HCl (64,5 mL) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur und danach 15 min bei Rückflusserhitzung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Dem Filtrat wurde wässr. NH4OH-Lösung (200 mL) beigemischt; nach 15 min Rühren wurde das THF bei Unterdruck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem braunen Schaum konzentriert, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei die Säule zuerst mit CHCl3 eluiert wurde, um nichtpolare Verunreinigungen zu entfernen, und anschließend mit 2% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, wobei das gewünschte Amin mit 46% Ausbeute (6,1 g) isoliert wurde.
  • Die Synthese des Zwischenprodukts Nr. 3 wird unten auch in Beispiel 42, Schritte 1–6, beschrieben. Dieses Zwischenprodukt könnte auch mit den Verfahren J, K oder M gebildet werden, die unten dargelegt sind.
  • Zwischenprodukt Nr. 4
  • 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester
    Figure 00480001
    • Schritt 1: Einer Lösung von 4-Chlor-2-iodanilin (16,5 g, 65,1 mmol) in DMF (250 mL) wurden bei Raumtemperatur c-Bromdiphenylmethan (21,5 g, 84,6 mmol) und iPr2NEt (23 mL, 130 mmol) zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 45°C erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Stoffe bei Unterdruck wurde der Rückstand in EtOAc gelöst, mit Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch SiO2-Säulenchromatographie (Hexane bis 5% EtOAc/Hexane) ergab das gewünschte Benzhydryl-(4-chlor-2-iod-phenyl)-amin (26,1 g, 97% Ausbeute) als gelblichen Feststoff.
    • Schritt 2: Ein Gemisch aus Benzhydryl-(4-chlor-2-iod-phenyl)-amin (26,1 g, 62,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (1,90 g, 2,67 mmol), CuI (1,2 g, 6,2 mmol), 3-Butin-1-ol und Et3N (120 mL) wurde 20 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, wieder in EtOAc gelöst, mit Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe 4-[2-(Benzhydryl-amino)-5-chlor-phenyl)-but-3-in-1-ol (25,5 g) wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 3: Eine Lösung des rohen 4-[2-(Benzhydryl-amino)-5-chlor-phenyl]-but-3-in-1-ols (25,5 g) und von CuI (2,7 g, 14,1 mmol) in DMF (200 mL) wurde 24 Stunden bei 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, wieder in EtOAc gelöst, mit Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Kieselgel-Säulenchromatographie (30% EtOAc/Hexane) ergab das gewünschte 2-(1-Benzhydryl-5-chlor-1H-indol-2-yl)-ethanol als gelben Feststoff (14,5 g, 73% über 2 Schritte).
    • Schritt 4: Einer Lösung von 2-(1-Benzhydryl-5-chlor-1H-indol-2-yl)-ethanol (15,3 g, 42,3 mmol) in CH2Cl2 (190 mL) bei 0°C wurden Imidazol (3,72 g, 55,0 mmol) und TBDPSCI (13,2 mL, 50,8 mmol) zugesetzt. Nachdem 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der rohe Silylether wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 5: Einer Lösung des rohen Silylethers in Et2O (200 mL) bei 0°C wurde tropfenweise Oxalylchlorid (4,84 mL, 55,5 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 4 Stunden gerührt, bevor Et3N (35 mL) und MeOH (10 mL) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der rohe Ketoester wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 6: Dem Ketoester in THF (300 mL) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise BH3Me2S (10 M, 36 mL) zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde bei 0°C gekühlt, bevor NaOH (30%, 150 mL) zugesetzt und das Rühren 30 min fortgesetzt wurde. Nach Entfernen des THF bei Unterdruck wurde das Reaktionsgemisch mit Et-OAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (15 bis 20% EtOAc/Hexane) ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (15,9 g, 24,7 mmol, 58% über 3 Schritte).
    • Schritt 7: Einer Lösung von Oxalylchlorid (0,372 mL, 4,27 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) bei –78°C wurde tropfenweise DMSO (0,661 mL, 9,31 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt, bevor eine Lösung von 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenylsilanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}ethanol (2,50 g, 3,88 mmol) in CH2Cl2 (8 mL) eingebracht wurde. Nach weiteren 40 min Rühren wurde iPr2NEt (3,38 mL, 19,4 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (5 mL) gelöscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der rohe {1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-acetaldehyd wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 8: Einer Lösung des rohen Aldehyds (3,88 mmol) in 1,2-Dichlorethan (39 mL) bei 0°C wurden Methyl-4-aminobenzoat (645 mg, 4,27 mmol), Essigsäure (1,33 mL) und NaBH(OAc)3 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit kaltem NaHCO3 gelöscht. Die extraktive Aufarbeitung lieferte den gewünschten 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethylamino)-benzoesäuremethylester, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 9: Dem 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethylamino)-benzoesäuremethylester (3,88 mmol) in THF (25 ml) bei 0°C wurde ein Gemisch aus HOAc:1 M TRAF (in THF) (2,3 mL:5,8 mL) zugesetzt; man ließ das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur rühren. Die extraktive Aufarbeitung und anschließende Trituration mit 5%EtOAc/Hex. ergaben den gewünschten 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester mit geringer Verunreinigung als schmutzig-weißen Feststoff (92%, über 3 Schritte).
    • Schritt 10: Einer Lösung von 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (1,64 g, 3,04 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C wurden Et3N (0,636 mL, 4,56 mmol) und MsCl (0,282 mL, 3,64 mmol) zugesetzt. Nachdem 35 min bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser gelöscht. Eine extraktive Aufarbeitung lieferte das rohe Mesylat als schmutzig-weißen Feststoff (1,70 g, 90%).
    • Schritt 11: Eine Lösung des rohen Mesylats (1,70 g, 2,75 mmol) und von NaN3 (89 mg, 13,8 mmol) in DMF (14 mL) wurde 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und einer wässrigen Aufarbeitung und anschließend einer Flash-Säulenchromatographie unterzogen, wobei sich der gewünschte 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (813 mg, 52% Ausbeute) ergab.
    • Schritt 12: Dem 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (400 mg, 0,709 mmol) in THF (4 mL) bei 0°C wurde portionsweise Ph3P (223 mg, 0,851 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 11 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 35°C gerührt; danach wurde Wasser (50 μL) zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit MgSO4 getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc bis 20% MeOH/EtOAc mit 1% Et3N) gereinigt, wobei der gewünschte 4-{2-[2-(2-Aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (201 mg, 53%) als Feststoff erhalten wurde.
  • Die Synthese des Zwischenprodukts Nr. 4 wird unten auch in Beispiel 142, Schritte 1–12, beschrieben.
  • Zwischenprodukt Nr. 5
  • 4-({2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester
    Figure 00520001
    • Schritt 1: Der rohe {1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-acetaldehyd von Zwischenprodukt Nr. 4 (Syntheseschritt 7) wurde mit 4-Methylamino-benzoesäuremethylester gemäß dem Verfahren bei Zwischenprodukt Nr. 4, Schritt 8, behandelt, wobei sich der gewünschte 4-[(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3yl}-ethyl)-methyl-amino]-benzoesäuremethylester mit 73% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde gemäß dem bei Zwischenprodukt Nr. 4, Schritt 9, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der rohe 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 3–6: Der 4-({2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methylamino)-benzoesäuremethylester wurde gemäß dem bei Zwischenprodukt Nr. 4, Schritte 10–12, beschriebenen Verfahren mit 61% Ausbeute (3 Schritte) hergestellt.
    • Schritt 7: Eine Lösung des 4-({2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylesters (410 mg, 0,709 mmol) und von 10% Pd/C (155 mg) in MeOH:CH2Cl2 (= 7 mL:1 ml) wurde 2 h 15 min unter H2-Atmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit MeOH und CH2Cl2 gespült. Die Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2 bis 8% MeOH/CH2Cl2) des Rückstands lieferte den gewünschten 4-({2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester mit 78% Ausbeute (305 mg).
  • Die Synthese des Zwischenprodukts Nr. 5 wird unten auch in Beispiel 146, Schritte 1–7, beschrieben.
  • Man kann die Verbindungen dieser Erfindung als Zwischenprodukte bei der Synthese pharmazeutisch nutzbarer Verbindungen der Formel I verwenden, die diejenigen mit der Formel IA umfassen:
    Figure 00530001
    wobei:
    X eine Verbindungsgruppe ist, die aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- und -N(C1-C6-Alkyl)- ausgewählt wird;
    R10, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring ausgewählt werden, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt werden;
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden;
    R7 die Formel -(CH2)n4-CO2H aufweist oder ein wie oben definiertes pharmazeutisch annehmbares Säure-Mimetikum ist;
    R3 und R4 jeweils wie vorstehend definiert sind;
    n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist;
    n2 eine Ganzzahl von 0 bis 4 ist;
    X1 ausgewählt wird aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
    Figure 00540001
    R16 ein Ringrest ist, der aus den Gruppen C1-C6-Alkyl, fluoriertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydropyranyl, Camphoryl, Adamantyl, CN, -N(C1-C6-Alkyl)2, Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl, Morpholinyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazol, Indol, Benzoxazol, Benzofuran, Imidazolidin-2-thion, 7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on oder Pyrrolylgruppen ausgewählt wird, die jeweils optional durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, OCF3, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6-Alkyl), -CH2-N(C1-C6-Alkyl)2, -CH2-NH2, Pyridin oder
    Figure 00540002
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Zu den bevorzugteren Esterformen der Verbindungen der Formel (IA), bei denen R7 die Formel -(CH2)n4-CO2H aufweist, gehören die C1-C8-Alkylester, die geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen umfassen, oder Benzylester.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mit irgendeinem der hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Gegebenenfalls kann man reaktive Reste oder Stellen während der Reaktion mit geeigneten Schutzagenzien schützen, die anschließend nach Vollendung der Reaktion entfernt werden. Geeignete Reagenzien sind in der Technik weithin bekannt
  • Verbindungen der Formel I können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Reagieren einer Verbindung der Formel A, bei der R' NH2 ist, mit einem Sulfonylhalogenid der Formel Hal-SO2(CH2)n2X1R1 umfasst, wobei Hal ein geeignetes Halogen wie beispielsweise Cl ist und n2, X1 und R1 wie hierin definiert sind. Man kann dies in geeigneter Weise unter zweiphasigen Bedingungen, beispielsweise mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethan, oder in einem organischen Lösemittel mit Zusatz einer gehinderten organischen Aminbase durchführen.
  • Verbindungen der Formel I können ferner durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel I umfasst, wobei R2 einen Ester umfasst, um die entsprechende Säure zu bilden. Man kann dies in geeigneter Weise unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchführen. Alternativ kann man es in geeigneter Weise durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (z. B. 50–100°C) aufspalten.
  • Verbindungen der Formel I können auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umwandeln einer Verbindung der Formel I, die einen reaktiven Substituenten aufweist, in eine andere Verbindung der Formel I umfasst. Beispielsweise kann man ein Halogen in das entsprechende Amin umwandeln. Dies kann in geeigneter Weise mit einer Base, einem Amin, einem Phosphin-Liganden und einem Palladium-Reagens durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I können des Weiteren durch ein Verfahren hergestellt werden, das Folgendes umfasst: Reagieren einer Verbindung der Formel A, wobei R' -NH-S(O)2(CH2)n2-halogen oder -NH-S(O)2-CH=CH2 ist und n2 wie hierin definiert ist, mit einem Nucleophil der Formel HX1R1, wobei X1 und R1 wie hierin definiert sind. Man kann dies in geeigneter Weise durchführen, indem man eine geeignete organische Base wie z. B. Hünig-Base verwendet und erhitzt, bis die Reaktion beendet ist.
  • Verbindungen der Formel I können ferner durch ein Verfahren hergestellt werden, das Folgendes umfasst: Alkylieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00560001
    wobei R, R1, R3, R4, X1 und n2 wie hierin definiert sind,
    mit einem Aldehyd oder Acetal der Formel
    Figure 00560002
    wobei R2, X2 und n3 wie hierin definiert sind.
  • Dies kann in geeigneter Weise unter der Wirkung einer Bronsted- oder Lewis-Säure wie Trifluoressigsäure und einem Reduktionsmittel wie Triethylsilan durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen X2 -RiiiN-CH2- ist, können mit einem Verfahren hergestellt werden, das Folgendes umfasst: Reagieren eines 3-Formylindol der Formel
    Figure 00560003
    wobei PRT eine Schutzgruppe ist und R, R1, R3, R4, X1 und n2 wie hierin definiert sind,
    mit einem Amin der Formel RiiiHN-CH2-R2, wobei Riii Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist und R2 wie hierin definiert ist.
  • Dies kann in geeigneter Weise in einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid und einer Säure wie Eisessig durchgeführt werden. Geeignete Schutzgruppen sind in der Technik weithin bekannt.
  • Verbindungen der Formel I können durch ein Verfahren hergestellt werden, das Folgendes umfasst: Reagieren eines Alkylamins der Formel
    Figure 00570001
    wobei Hal ein geeignetes Halogen wie beispielsweise I oder Br ist und R, R3 und R4 wie hierin definiert sind,
    mit einem Alkin der Formel
    Figure 00570002
    wobei R1, R2, X1 und X2 wie hierin definiert sind.
  • Dies kann in geeigneter Weise unter mit Palladium katalysierten Bedingungen in Gegenwart einer Chloridquelle, einer Base und mit oder ohne ein Phosphin durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I können durch ein Verfahren hergestellt werden, das Folgendes umfasst: Reagieren eines Halogenids der Formel
    Figure 00570003
    wobei Hal ein geeignetes Halogen wie z. B. Br ist und R, R2, R3, R4, X2 und n3 wie hierin definiert sind,
    mit einem Sulfonamid der Formel
    Figure 00570004
    wobei R1, X1 und n2 wie hierin definiert sind.
  • Dies kann in geeigneter Weise mit einer starken Base wie NaH, n-BuLi usw. durchgeführt werden.
  • Diese Erfindung ist anhand der folgenden nicht-einschränkenden spezifischen Beispiele besser verständlich, die die Herstellung von Verbindungen der Erfindung veranschaulichen.
  • Verfahren A
    Figure 00590001
  • Verfahren A
  • Das erste Indol von Verfahren A kann an der C3-Stellung (das Kohlenstoffatom an der 3-Stellung des Indolrestes) mit Aldehyden oder den entsprechenden Acetalen in Gegenwart einer Lewis- oder Bronsted-Säure wie beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Trifluoressigsäure alkyliert werden. Der Indol-Stickstoff kann dann durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung des geeigneten Alkylhalids alkyliert werden. Das resultierende Produkt kann mit Kohlenstofftetrabromid in Kohlenstofftetrachlorid und einer katalytischen Menge Benzoylperoxid behandelt werden, um die Dibromierung der C2-Methylgruppe zu bewirken. Das Dibromid kann danach mit Silbercarbonat in Aceton-Wasser gerührt oder in DMSO gegossen und gerührt werden. Bei diesen beiden Verfahren wird der Aldehyd gebildet, der dann der Nitroaldolreaktion mit Nitromethan und einer katalytischen Menge Ammoniumacetat bei Rückflusserhitzung ausgesetzt wird. Das resultierende Vinylnitrozwischenprodukt wird bei der Behandlung mit Zink-Quecksilber-Amalgam in einem Gemisch aus THF und konz. HCL bei Rückflusserhitzung zum Amin reduziert. Man kann dieses Amin anschließend unter zweiphasigen Bedingungen mit dem erforderlichen Sulfonylchlorid, wässrigem Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethan, oder in einem organischen Lösemittel durch Zusatz einer gehinderten organischen Aminbase behandeln. Die abschließende Hydrolyse wurde unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Alternativ kann man es in geeigneter Weise durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (z. B. 50–100°C) aufspalten. Dieses Verfahren wurde bei der Synthese der Beispiele 1–88, 108–112 und 126–128 verwendet.
  • Verfahren B
    Figure 00610001
  • Verfahren B
  • Das erste Halogenid von Verfahren B wird bei Rückfluss in wässrigem Natriumsulfit und erforderlichenfalls in einem geeigneten Co-Lösemittel wie Alkohol, Dioxan usw. für den Zeitraum erhitzt, der zur Bildung des gewünschten Natriumsulfonats notwendig ist. Dieses Zwischenprodukt wurde mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid in Dichlormethan mit einer kleinen Menge DMF behandelt und mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis sich das Sulfonylchlorid gebildet hatte. Das so gebildete Sulfonylchlorid wird dann roh in Verfahren A verwendet. Dieses Verfahren wurde bei der Synthese der Beispiele 1–88, 108–112 und 126–128 eingesetzt, wenn das Sulfonylchlorid nicht kommerziell erhältlich war.
  • Beispiel 1: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
  • Diese Synthese ist in Verfahren A dargestellt.
    • Schritt 1: Dem 4-Hydroxy-benzoesäuremethylester (1,0 Äquiv.) in DMF (0,83 M) wurden K2CO3 (2,0 Äquiv.) und anschließend 2-Brom-1,1-diethoxy-ethan zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei 110°C gerührt. Die DC zeigte einen neuen Fleck. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; das Lösemittel wurde entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt mit 84% Ausbeute ergab. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 2: Dem obigen Produkt (1,0 Äquiv.) und 5-Chlor-2-methyl-indol (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,12 M) wurden Triethylsilan (3,0 Äquiv.) und anschließend Trifluoressigsäure (3,0 Äquiv.) zugesetzt. Nachdem es über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden dem Reaktionsgemisch Wasser und Trifluoressigsäure (1,0 Äquiv.) zugegeben; nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde es mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Trituration des Materials mit CH2Cl2 und Hexanen lieferte das C3-alkylierte Indol mit 92% Ausbeute.
    • Schritt 3: Dem obigen Indol (1,0 Äquiv.) in DMF (0,36 M) bei 25°C wurde NaH (1,2 Äquiv., 60%-Dispersion in Öl) zugesetzt und die braune Lösung wurde 1 h bei 0 bis –5°C gerührt; dann wurde die Verbindung Bromdiphenylmethan zugegeben (1,1 Äquiv.) und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Es wurde danach mit Wasser gelöscht, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Sdulenchromatographie gereinigt, wobei sich 72% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 4: Dem obigen N-alkylierten Indol (1,0 Äquiv.) in CCl4 (0,2 M) wurden N-Bromsuccinimid (2,0 Äquiv.) und eine katalytische Menge Benzoylperoxid zugesetzt. Die Lösung wurde bei Rückfluss 3 h erhitzt, auf 25°C gekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit CCl4 gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Schaum konzentriert, der getrocknet wurde. Der Schaum wurde in Aceton gelöst; nach Zusatz von Ag2CO3 (1,1 Äquiv.) und anschließend Wasser wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand konzentriert, dem Wasser zugegeben wurde. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; die chromatographische Reinigung des Rückstands ergab das gewünschte Produkt mit 85% Ausbeute. Alternativ konnte das Dibromid von der Reaktion mit NBS in DMSO (10–20 Gew.-% Konzentration) gegossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Sobald die Reaktion als beendet angesehen wurde, wurde es in Wasser gegossen; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich eine im Wesentlichen quantitative Ausbeute ergab.
    • Schritt 5: Dem obigen Aldehyd (1,0 Äquiv.) in CH3NO2 (0,2 M) wurde Ammoniumacetat (4 Äquiv.) zugesetzt und des resultierende Gemisch wurde bei Rückfluss 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, bis ein orangefarbener kristalliner Feststoff ausfiel. Das Gemisch wurde über Nacht eingefroren und das Nitroolefin (76% Ausbeute) wurde durch Filtration gesammelt. Die Verdampfung der Lösungsphase und die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Gradientenelution 100% Toluol → 1% EtOAc-Toluol) lieferten eine weitere Menge des Nitroolefins (23% Ausbeute).
    • Schritt 6: Zinkstaub (20 Äquiv.) wurde in wässriger 5%-HCl-Lösung (8 M Zn/5% HCl) suspendiert. Diesem Gemisch wurde HgCl2 (0,28 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min geschüttelt; die wässrige Phase wurde abdekantiert und durch frische 5% HCl ersetzt; anschließend wurde das Gemisch wieder 5 min geschüttelt und die wässrige Phase entfernt. Das so gebildete Zink-Quecksilber-Amalgam wurde dann einem Gemisch aus dem Nitroolefin (1,0 Äquiv.) und konz. HCl (80 Äquiv.) in THF (0,04 M Nitroolefin/THF) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei schonendem Rückfluss gehalten. Der Bildung des Produkts folgte die DC-Analyse. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe wurden mittels Filtration durch Celite entfernt. Anschließend wurde der Lösungsphase konz. NH4OH zugesetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 und konz. NH4OH gelöst. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ergab das gewünschte Produkt (65% Ausbeute).
    • Schritt 7: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (1,0 Äquiv.) und gesätt. NaHCO3 (0,14 M) in CH2Cl2 (0,07 M) wurde α-Toluolsulfonylchlorid (1,0 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Gradientenelution mit 20% EtOAc-Hexanen → 50% EtOAc-Hexanen) gereinigt, wobei sich 86% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 8: Der resultierende Ester wurde durch Rühren mit 1 N NaOH (5 Äquiv.) in THF (0,07 M) und ausreichend MeOH hydrolysiert, wobei sich eine klare Lösung bildete. Die Reaktion wurde durch DC (10% MeOH-CH2Cl2) auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials kontrolliert. Das Gemisch wurde 2 Stunden in einem 60°C heißen Ölbad erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit H2O verdünnt und mit 1 M HCl auf den pH-Wert 2–4 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert; die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich das gewünschte Produkt mit 92% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S+H]: 679,2028; gefunden: 679,2031.
  • Beispiel 2: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(isopropylsulfonyl)-amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und Isopropylsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 55% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 81% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C35H35ClN2O5S+H]: 631,2028; gefunden: 631,2029.
  • Beispiel 3: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(butylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 1-Butansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C36H37ClN2O5S+H]: 645,2185; gefunden: 645,2185.
  • Beispiel 4: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) (1,0 Äquiv.) und Et3N (3,0 Äquiv.) oder Pyridin (3,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,05 M) wurde 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (1,2 Äquiv.) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch DC (10% MeOH-CH2Cl2) kontrolliert und erforderlichenfalls wurde erhitzt. Nach 30 min wurde das Gemisch in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 92% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 89% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C36H33ClN4O5S+H]: 669,1933; gefunden: 669,1932.
  • Beispiel 5: 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 3-Brom-2-chlorpyridin-5-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 74% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C37H30BrCl2N3O5S+H]: 778,0539; gefunden: 778,0544.
  • Beispiel 6: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(1R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und (1R)-(–)-10-Camphersulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 77% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H43ClN2O6S+H]: 739,2603; gefunden: 739,26.
  • Beispiel 7: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(methylsulfonyl)methyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und (Methansulfonyl)methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Schritt 1, mit 43% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Beispiel 117, Schritt 2, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C34H33ClN2O7S2+H]: 681,1491; gefunden: 681,1489.
  • Beispiel 8: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-(1-Naphthyl)ethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 60% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C44H39ClN2O5S+H]: 743,2341; gefunden: 743,2338.
  • Beispiel 9: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-[({2-nitrobenzyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Nitro-α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 82% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 85% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34ClN3O7S+H]: 724,1879; gefunden: 724,1877.
  • Beispiel 10: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und [(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 82% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 86% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+H]: 747,1249; gefunden: 747,1249.
  • Beispiel 11: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und [(3,5-Dichlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+H]: 747,1249; gefunden: 747,1249.
  • Beispiel 12: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-({[(3-(trifluormethyl)-benzyl]sulfonyl}-amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und [[3-(Trifluormethyl)-phenyl]methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 74% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 86% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34ClF3N2O5S+H]: 747,1902; gefunden: 747,1904.
  • Beispiel 13: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-({[(4-(trifluormethyl)-benzyl]sulfonyl}-amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und [[4-(Trifluormethyl)phenyl]methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 77% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 83% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34ClF3N2O5S+H]: 747,1902; gefunden: 747,1901.
  • Beispiel 14: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und [(4-Fluorphenyl)methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, Schritt 1, mit 86% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34ClFN2O5S+H]: 697,1934; gefunden: 697,1938.
  • Beispiel 15: 4-{2-[1-Benzhyd ryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und [(4-Chlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 73% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 99% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34Cl2N2O5S+H]: 713,1638; gefunden: 713,1643.
  • Beispiel 16: 2-(2-{[(2-Aminobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-nitrobenzyl]benzyl}-sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoat (Beispiel 9, Schritt 1) (1,0 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,014 M) wurde ein Gemisch von Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (3,0 Äquiv.) zugesetzt, das in konzentrierter HCl gelöst war. Nach 16 h wurde das Gemisch mit 3 N NaOH basisch gemacht (pH-Wert 10) und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Gradientenelution mit 20% EtOAc-Hexanen → 50% EtOAc-Hexanen) gereinigt, wobei sich 83% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 83% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O5S+H]: 694,2137; gefunden: 694,2136.
  • Beispiel 17: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(dimethylamino)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und Dimethylsulfamoylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 49% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C34H34ClN3O5S+H]: 632,1981; gefunden: 632,1984.
  • Beispiel 18: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: 3,4-Difluorbenzylbromid (1,0 Äquiv.) in H2O (0,74 M) wurde Natriumsulfit (1,1 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei sich 95% des Natriumsulfonat-Zwischenprodukts ergaben.
    • Schritt 2: Dem 3,4-Difluorbenzylnatriumsulfonat (7,6 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,76 M) wurden DMF (5,6 Äquiv.) und SOCl2 (30 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch konzentriert und mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (0,38 M) suspendiert; dann wurden Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) (1,0 Äquiv.) und gesätt. NaHCO3 (0,76 M) zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Gradientenelution mit 20% EtOAc-Hexanen → 40% EtOAc-Hexanen) gereinigt, wobei sich 94% des Methylester-Zwischenprodukts ergaben.
    • Schritt 3: Der Methylester wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 93% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H33ClF2N2O5S+H]: 715,184; gefunden: 715,1843.
  • Beispiel 19: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-naphthylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-(Brommethyl)naphthalen gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 34% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 58% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 74% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C43H37ClN2O5S+H]: 729,2185; gefunden: 729,2189.
  • Beispiel 20: 3-({[(2-{1-Benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-2-yl}ethyl)amino]sulfonyl}methyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus Methyl-3-(brommethyl)benzoat gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 23% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die zweibasige Titelsäure mit 93% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C40H35ClN2O7S+H]: 723,1926; gefunden: 723,1932
  • Beispiel 21: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(E)-2-phenyledannyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde trans-α-Styrolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 66% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H35ClN2O5S+H]: 691,2028; gefunden: 691,2034.
  • Beispiel 22: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde Trifluormethylsulfonyl-chlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 49% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C33H28ClF3N2O5S+H]: 657,1432; gefunden: 657,1435.
  • Beispiel 23: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(cyclopropylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde Cyclopropansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 75% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 84% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C35H33ClN2O5S+H]: 629,1872; gefunden: 629,1874.
  • Beispiel 24: 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylsulfonyl Chlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 79% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 81% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C41H33ClF6N2O5S+H]: 815,1776; gefunden: 815,1776.
  • Beispiel 25: 2-{[(2-{1-Benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-2-yl}ethyl)amino]sulfonyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde Methyl-(2-chlorsulfonyl)benzoat gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 100% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 61% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33ClN2O7S+H]: 709,177; gefunden: 709,1772.
  • Beispiel 26: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(2-naphthylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 2-Naphthalensulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 53% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H35ClN2O5S+H]: 715,2028; gefunden: 715,2034.
  • Beispiel 27: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 3,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 60% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 88% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H31Cl3N2O5S+H]: 733,1092; gefunden: 733,1096.
  • Beispiel 28: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 60% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 80% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C38H31Cl3N2O5S+H]: 733,1092; gefunden: 733,1094.
  • Beispiel 29: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,3-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde (2,3-Dichlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 50% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Der resultierende Ester wurde durch Rühren mit KOH (67 mg, 5 Äquiv.) in THF (5 mL), MeOH (5 mL) und H2O (2 mL) hydrolysiert. Die Reaktion wurde durch DC (10% MeOH-CH2Cl2) auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials kontrolliert. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann konzentriert, mit H2O verdünnt und mit 1 M HCl auf den pH-Wert 2–4 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich das gewünschte Produkt mit 98% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+H]: 747,1249; gefunden: 747,1254.
  • Beispiel 30: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde (2,4-Dichlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 98% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 2, Beispiel 29, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+H]: 747,1249; gefunden: 747,1255.
  • Beispiel 31: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde (2-Chlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 86% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 2, Beispiel 29, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34Cl2N2O5S+H]: 713,1638; gefunden: 713,1644.
  • Beispiel 32: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlor-2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde [(4-Chlor-2-nitro)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 74% Ausbeute gebildet wurde. Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 2, Beispiel 29, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl2N3O7S+H]: 758,1489; gefunden: 758,1494.
  • Verfahren I
    Figure 00740001
  • Die Säure, die sich aus Verfahren A oder irgendeinem nachfolgenden Verfahren ergab, konnte als Substrat für die mit Palladium katalysierte Aminierungsreaktion eingesetzt werden, wobei eine Base, ein Amin, ein Phosphin-Ligand und ein Palladium-Reagens verwendet wurden.
  • Beispiel 33: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-morpholin-4-yl-1H-indol-'3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Ein Kolben wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,01 Äquiv.), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (0,04 Äquiv.), Natrium-t-butoxid (2,4 Äquiv.) und der Säure von Schritt 8 (1,0 Äquiv.) befüllt. In den Kolben wurden dann 1,5 ml Toluol (1,0 M) und anschließend Morpholin (1,2 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 5%-iger Salzsäure und Diethylether geteilt. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch präparative LC-MS gereinigt, wobei sich 7,8% des gewünschten Produkts ergaben. HRMS berechnet für [C43H43N3O6S+H]: 730,2945; gefunden: 730,2945.
  • Beispiel 34: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: (2-Cyano-phenyl)-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und (2-Cyano-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß Beispiel 1, Schritt 7, als weißer Feststoff mit 72% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 74% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M-1) 702,0; HRMS berechnet für C40H35ClN3O5S (M+1): 704,1980. Gefunden: 704,1984. Anal. berechnet für C40H34ClN3O5S: C, 68,22; H, 4,87; N, 5,97. Gefunden: C, 67,92; H, 5,11; N, 5,54.
  • Beispiel 35 :4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3,5-Difluorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 95% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 78% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die zweibasige Titelsäure mit 83% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33ClF2N2O5S+H]: 715,184; gefunden: 715,1842.
  • Beispiel 36: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: (3-Cyano-phenyl)-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und (3-Cyano-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 81% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M–1) 702,1; HRMS berechnet für C40H33ClN3O5S (M–1): 702,1834. Gefunden: 702,1833. Anal. berechnet für C40H34ClN3O5S·0,8 H2O: C, 67,00; H, 5,00; N, 5,86. Gefunden: C, 67,22; H, 5,19; N, 5,44.
  • Beispiel 37: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: (4-Cyano-phenyl)-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und (4-Cyano-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 77% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M–1) 702,1; HRMS berechnet für C40H35ClN3O5S (M+1): 704,1980. Gefunden: 704,1981. Anal. berechnet für C40H34ClN3O5S: C, 68,22; H, 4,87; N, 5,97. Gefunden: C, 68,09; H, 4,97; N, 5,73.
  • Beispiel 38: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: [4-(Piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und 4-(Piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-methansulfonyl gemäß Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 73% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M–1) 824,2; HRMS berechnet für C44H43ClN3O7S2 (M–1): 824,2236. Gefunden: 824,2246. Anal. berechnet für C44H44ClN3O7S2·0,5H2O: C, 63,25; H, 5,43; N, 5,03. Gefunden: C, 62,85; H, 5,64; N, 4,64.
  • Beispiel 39: 4-(2-{2-[2-({[4-(Aminosulfonyl)benzyl]sulfonyl}-amino)ethyl]-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: (4-Sulfamoyl-phenyl)-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und (4-Sulfamoyl-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 69% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M–1) 755,9; HRMS berechnet für C39H35ClN3O7S2 (M–1): 756,1613. Gefunden: 756,1612. Anal. berechnet für C39H36ClN3O7S2: C, 61,77; H, 4,79; N, 5,54. Gefunden: C, 61,93; H, 5,12; N, 5,19.
  • Beispiel 40: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(4-methansulfonylphenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: ((4-Methansulfonyl-phenyl)-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und ((4-Methansulfonyl-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 75% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M–1) 755,0; HRMS berechnet für C40H38ClN2O7S2 (M+1): 757,1804. Gefunden: 757,1804. Anal. berechnet für C40H37ClN2O7S2·H2O: C, 61,96; H, 5,07; N, 3,61. Gefunden: C, 61,82; H, 5,10; N, 3,48.
  • Beispiel 41: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(4-diethylsulfamoylphenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: (4-Diethylsulfamoyl-phenyl)-methansulfonylchlorid wurde gemäß Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt (Rohausbeute 100%).
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde aus dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 6, Beispiel 1) und (4-Diethylsulfamoyl-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 66% Ausbeute erhalten wurde. MS (ES) m/z (M–1) 812,1; HRMS berechnet für C43H45ClN3O7S2 (M+1): 814,2382. Gefunden: 814,2385. Anal. berechnet für C43H44ClN3O7S2·0,3 H2O: C, 62,99; H, 5,48; N, 5,14. Gefunden: C, 62,91; H, 5,67; N, 4,79.
  • Beispiel 42: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-phenylmethan-sulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzoesäure
    • Schritt 1: Ein Gemisch aus Methyl-4-iodbenzoat (5,3 g, 20,2 mmol), Allylalkohol (1,78 g, 30,3 mmol), NaHCO3 (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)4NBr (6,55 g, 20,2 mmol) und 4-Å-Molekularsieben (4,1 g) in wasserfreiem DMF (69 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert; das Filtrat wurde auf Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10–20% EtOAc-Hexane) ergab 2,11 g (85% bezogen auf das wiedergewonnene Ausgangsmaterial) des gewünschten 4-(3-Oxo-propyl)-benzoesäuremethylesters als klares Öl.
    • Schritt 2: Einer Lösung von 5-Chlor-2-methylindol (0,86 g, 5,2 mmol) und 4-(3-Oxo-propyl)-benzoesäuremethylester (1,0 g, 5,2 mmol) in Methylen-chlorid (50 mL) wurden TFA (1,78 g, 15,6 mmol) und anschließend Triethylsilan (1,81 g, 15,6 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und mit gesätt. NaHCO3-Lösung (50 mL) gelöscht; die organische Schicht wurde mit gesätt. NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde bei Unterdruck entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 10–20% EtOAc/Hexanen gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt mit 94% Ausbeute (1,67 g) ergab.
    • Schritt 3: Einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (1,66 g, 4,86 mmol) in DMF (20 mL) wurde unter N2-Atmosphäre NaH (60% in Mineralöl, 0,24 g, 5,83 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt; anschließend erfolgte der tropfenweise Zusatz von Benzhydrylbromid (1,8 g, 7,29 mmol) in DMF (5 mL). Dieses Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser (500 mL) wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bei Unterdruck zu einem braunen Sirup konzentriert, der durch Kieselgel-Chromatographie mit 10% EtOAc/Hexanen als Eluent gereinigt wurde, wobei sich 4 als weißer Feststoff mit 59% Ausbeute (1,47 g) ergab.
    • Schritt 4: Das obige Produkt (1,46 g, 2,87 mmol) wurde in CCl4 (14,5 mL) gelöst; anschließend wurden NBS (1,02 g, 5,73 mmol) und Benzoylperoxid (2 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Rückfluss erhitzt (bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war). Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit CCl4 gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem braunen Rückstand eingedampft, der in Aceton (40 mL) und Wasser (4 mL) gelöst wurde; dieser Lösung wurde Ag2CO3 (1,75 g, 3,16 mmol) zugesetzt; nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie durch Celite filtriert und das Lösemittel bei Unterdruck verdampft; dem Rückstand wurde Wasser beigemischt. Er wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Sirup eingedampft, der durch 10% EtOAc/Hexane gereinigt wurde, wobei 2-Formylindol (1,13 g) mit 75% Ausbeute isoliert wurde. Alternativ konnte das Dibromid von der Reaktion mit NBS in DMSO (10–20 Gew.-% Konzentration) gegossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Sobald die Reaktion als beendet angesehen wurde, wurde es in Wasser gegossen; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich eine im Wesentlichen quantitative Ausbeute ergab.
    • Schritt 5: Einer Lösung des obigen 2-Formylindols (0,52 g, 1 mmol) in CH3NO2 (6,2 mL) wurde NH4OAC (0,077 g, 1 mmol) zugesetzt; das Gemisch wurde 1 h bei Rückfluss erhitzt und dann wurde NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) zugegeben; das Erhitzen bei Rückfluss wurde eine weitere Stunde fortgesetzt; dann wurde wieder NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) beigemischt und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgeführt. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erlangt hatte, wurden EtOAc (50 mL) und anschließend 100 mL Wasser zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem gelben Schaum eingedampft, der einer chromatographischen Reinigung mit 10% EtOAc/Hexanen als Eluent unterzogen wurde, wobei sich 6 als gelber Schaum mit 68% Ausbeute (0,38 g) ergab.
    • Schritt 6: Zn(Hg) wurde hergestellt, indem in einem 100-MI-Becherglas HgCl2 (3,4 g, 7,2 mmol) einem Gemisch aus Zinkstaub (34,68 g, 530,35 mmol) und 5%-iger HCl (38 mL) zugesetzt wurde; dieses Gemisch wurde 10 min kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert; nach erneutem Zusatz von 38 mL 5%-iger HCl wurde das Gemisch 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert. Dieser Feststoff wurde der Vinylnitroverbindung 6 (15 g, 26,57 mmol) in THF (660 mL) und konz. HCl (64,5 mL) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur und dann 15 min bei Rückflusserhitzung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Dem Filtrat wurde wässrige NH4OH-Lösung (200 mL) zugegeben; nach 15 min Rühren wurde das THF bei Unterdruck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem braunen Schaum konzentriert, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei die Säule zuerst mit CHCl3 eluiert wurde, um nichtpolare Verunreinigungen zu entfernen, und anschließend mit 2% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, wobei das gewünschte Amin mit 46% Ausbeute (6,1 g) isoliert wurde.
    • Schritt 7: Dem Amin (1,0 Äquiv.) und gesätt. NaHCO3 (0,14 M) in CH2Cl2 (0,07 M) wurde o-Toluolsulfonylchlorid (1,0 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 84% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 8: Der resultierende Ester wurde durch Rühren mit 1 N NaOH (5 Äquiv.) in THF (0,07 M) und ausreichend MeOH hydrolysiert, wobei sich eine klare Lösung bildete. Die Reaktion wurde durch DC (10% MeOH-CH2Cl2) auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials kontrolliert. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach konzentriert, mit H2O verdünnt und mit 1 M HCl auf den pH-Wert 2–4 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei das gewünschte Produkt mit 100% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O4S+H]: 677,2235; gefunden: 677,224.
  • Beispiel 43: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt in Beispiel 42, Schritt 6, und (3,5-Dichlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 43, Schritt 7, hergestellt, wobei sich 98% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H35Cl3N2O4S+H]: 745,1456; gefunden: 745,1458.
  • Beispiel 44: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt in Beispiel 42, Schritt 6, und (3,4-Dichlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 43, Schritt 7, hergestellt, wobei sich 96% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H35Cl3N2O4S+H]: 745,1456; gefunden: 745,1458.
  • Beispiel 45: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde Methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Schritt 1, zugesetzt, wobei das Produkt mit 92% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C33H31ClN2O5S+H]: 603,1715; gefunden: 603,1717.
  • Beispiel 46: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde Benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Schritt 1, zugesetzt, wobei das Produkt mit 90% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H33ClN2O5S+H]: 665,1872; gefunden: 665,1869.
  • Beispiel 47: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[3-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy)benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde {[3-(Trifluormethyl)phenyl]methyl}sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 74% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 86% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34ClF3N2O5S+H]: 747,1902; gefunden: 747,1904.
  • Beispiel 48: 2-{[(2-{[(2-{1-Benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-2-yl}ethyl)amino]sulfonyl}ethyl)amino]carbonyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 2-Phthalimidoethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 78% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 99% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H38ClN3O8S+H]: 780,2141; gefunden: 780,2148.
  • Beispiel 49: 4-{2-[{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-([(3-(pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde (3-Pyridylmethyl)sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 52% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H34ClN3O5S–H]: 678,18349; gefunden: 678,18277.
  • Beispiel 50: 4-{2-[{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-[(4-(pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde (4-Pyridylmethyl)sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 57% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) HRMS berechnet für [C38H34ClN3O5S–H]: 678,18349; gefunden: 678,18249.
  • Beispiel 51: 4-{2-[{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-(pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde (2-Pyridylmethyl)sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 42% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 56% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C38H34ClN3O5S–H]: 678,18349; gefunden: 678,18312.
  • Beispiel 52: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2,6-Dimethylbenzylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und dem Zwischenprodukt in Beispiel 42, Schritt 6, gemäß dem Verfahren in Beispiel 42, Schritt 7, mit 30% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H41ClN2O4S–H]: 703,24028; gefunden: 703,23973.
  • Beispiel 53: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus (Brommethyl)cyclohexan gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 20% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 73% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H41ClN2O5S–H]: 683,23519; gefunden: 683,23474.
  • Beispiel 54: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 4-Nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 95% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 80% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelverbindung mit 90% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H34ClN3O7S+H]: 724,1879; gefunden: 724,1884.
  • Beispiel 55: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 95% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 85% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung mit 85% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34ClN3O7S+H]: 724,1879; gefunden: 724,1885.
  • Beispiel 56: 4-{3-[5-Chlor-1-diphenylmethyl)-2-(2-{[(2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Nitro-α-toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36ClN3O6S+H]: 722,2086; gefunden: 722,2088.
  • Beispiel 57: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde (4-Fluor-phenyl)methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 77% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 68% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36ClFN2O4S+H]: 695,2141; gefunden: 695,2145.
  • Beispiel 58: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde (4-Trifluormethyl-phenyl)methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 50% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H36ClF3N2O4S+H]: 745,2109; gefunden: 745,2114.
  • Beispiel 59: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[3-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde (3-Trifluormethyl-phenyl)methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 56% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 82% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C41H36ClF3N2O4S+H]: 745,2109; gefunden: 745,211.
  • Beispiel 60: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde (4-Chlorphenyl)methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 74% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 79% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36Cl2N2O4S+H]: 711,1846; gefunden: 711,1847.
  • Beispiel 61: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde Pyridin-2-yl-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Schritt 1, zugesetzt, wobei das Produkt mit 75% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O4S+H]: 678,2188; gefunden: 678,2187.
  • Beispiel 62: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde Pyridin-3-yl-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Schritt 1, zugesetzt, wobei das Produkt mit 75% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 88% Ausbeute gewonnen wurde.
  • Beispiel 63: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde Pyridin-4-yl-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 4, Schritt 1, zugesetzt, wobei das Produkt mit 75% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 77% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O4S–H]: 676,20423; gefunden: 676,20405.
  • Beispiel 64: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Chlorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 10% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelverbindung mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H36Cl2N2O4S–H]: 709,17000; gefunden: 709,16961.
  • Beispiel 65: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 43% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelverbindung mit 88% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H36ClN3O6S–H]: 720,19405; gefunden: 720,19398.
  • Beispiel 66: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Chlorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 27% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung mit 93% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C40H36Cl2N2O4S–H]: 709,17000; gefunden: 709,16963.
  • Beispiel 67: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,5-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2,5-Dichlorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 59% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelverbindung mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H35Cl3N2O4S–H]: 743,13103; gefunden: 743,13079.
  • Beispiel 68: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-methoxybenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Methoxybenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 20% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelverbindung mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O5S–H]: 705,21954; gefunden: 705,21909.
  • Beispiel 69: 4-{3-[2-(2-{[(2-Aminobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Schritt 1, Beispiel 56, wurde mit SnCl2 gemäß dem Verfahren in Schritt 1, Beispiel 16, behandelt, wobei sich der Aminoester mit 99% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H38ClN3O4S–H]: 690,21988; gefunden: 690,21941.
  • Beispiel 70: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-Methylbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit quantitativer Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und dem Zwischenprodukt in Beispiel 42, Schritt 6, gemäß dem Verfahren in Beispiel 42, Schritt 7, mit 50% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 93% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O4S–H]: 689,22463; gefunden: 689,22421.
  • Beispiel 71: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-trifluormethoxybenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 4-Trifluormetoxybenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit quantitativer Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 48% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 85% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34ClF3N2O6S–H]: 761,17054; gefunden: 761,17031.
  • Beispiel 72: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluor-6-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-Fluor-6-nitrobenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit quantitativer Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 91% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 740,05.
  • Beispiel 73: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Chlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3,5-Dichlorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, in theoretischer Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 81% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 747,2. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S–H]: 745,11030; gefunden: 745,10954.
  • Beispiel 74: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2,6-Difluorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 95% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 86% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 71% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 714. HRMS berechnet für [C39H33ClF2N2O5S–H]: 713,16940; gefunden: 713,16906.
  • Beispiel 75: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(6-chlor-3-pyridinyl)methyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: (6-Chlor-3-pyridinyl)-methanol (1,0 Äquiv.) wurde in Dichlormethan gegeben und über Nacht mit Kohlenstofftetrabromid (1,5 Äquiv.) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,75 Äquiv.) gerührt. Der Lösung wurde Ether zugesetzt; die Filtration und die anschließende Konzentrierung des Filtrats ergaben (6-Chlor-3-brommethyl)pyridin mit 62% Ausbeute.
    • Schritt 2: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt.
    • Schritt 3: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 78% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 4: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 89% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H33Cl2N3O5S–H]: 712,14452; gefunden: 712,14420.
  • Beispiel 76: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(5,6-dichlor-2-[pyridinyl)methyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: 5,6-Dichlor-3-pyridinmethanol (1,0 Äquiv.) wurde in Dichlormethan gegeben und über Nacht mit Kohlenstofftetrabromid (1,5 Äquiv.) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,75 Äquiv.) gerührt. Der Lösung wurde Ether zugesetzt; die Filtration und die anschließende Konzentrierung des Filtrats ergaben 5,6-Dichlor-3-brommethylpyridin mit 130% Ausbeute.
    • Schritt 2: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 81% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 79% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 4: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 109% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H32Cl3N3O5S–H]: 746,10554; gefunden: 746,10549.
  • Beispiel 77: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-methoxybenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Methoxybenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 68% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 68% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die zweibasige Titelsäure mit 93% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+Na]: 731,1953; gefunden: 731,1947.
  • Beispiel 78: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino)ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3,5-Dimethylbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 38% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 38% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die zweibasige Titelsäure mit 88% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 705,0. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O5S–H]: 705,21954; gefunden: 705,21916.
  • Beispiel 79: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-Methylbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 35% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 35% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die zweibasige Titelsäure mit 90% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 691,0. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O5S–H]: 691,20389; gefunden: 691,20350.
  • Beispiel 80: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2,6-Dichlorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 3% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 3% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die zweibasige Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 745,0.
  • Verfahren C
    Figure 00950001
  • Das Amin-Zwischenprodukt, das mit Verfahren A synthetisiert worden war, wurde mit Chlormethylsulfonylchlorid unter Schotten-Baumann-Bedingungen oder unter wasserfreien Bedingungen mit einer organischen Base behandelt, wobei sich ein Chlormethylsulfonamid-Zwischenprodukt ergab. Dieses Zwischenprodukt konnte mit verschiedenen Nucleophilen in DMF mit einer geeigneten organischen Base, Hünig-Base, Triethylamin usw. behandelt und erhitzt werden, bis die Reaktion beendet war. Die resultierenden Zwischenprodukte wurden anschließend hydrolysiert, wobei die Endverbindung erhalten wurde.
  • Die folgenden Beispiele wurden mit Verfahren C synthetisiert: Beispiele 81–86 und 118–121.
  • Beispiel 81: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-[2-({[(phenylsulfanyl)methyl]sulfonyl)amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde wie in Verfahren C dargestellt synthetisiert.
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde Chlormethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 99% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (0,080 M, 1,0 Äquiv.) und iPr2NEt (3,4 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid wurde Thiophenol (2,1–2,5 Äquiv.) zugesetzt; das Gemisch wurde 3,5 Tage bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die kombinierte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Flash-Chromatographie gereinigt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 93% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 709,11. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S2–H]: 709,16031; gefunden: 709,15999.
  • Beispiel 82: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,6-dimethyl-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2,6-Dimethylthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 32% Ausbeute durch Flash-Chromatographie mit 25% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 80% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 751,0. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O5S2–H]: 737,19161; gefunden: 737,19128.
  • Beispiel 83: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-methoxy-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2-Methoxythiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 36% Ausbeute durch Flash-Chromatographie mit 30% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute gewonnen wurde. m/z (M–1) 753,3. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O6S2–H]: 739,17088; gefunden: 739,17052.
  • Beispiel 84: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[2-chlor-6-methylphenyl)sulfanyl]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl}ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2-Chlor-6-methylthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 46% Ausbeute durch Flash-Chromatographie mit 25% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 771,2. HRMS berechnet für [C40H36Cl2N2O5S2–H]: 757,13699; gefunden: 757,13730.
  • Beispiel 85: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3,5-dichlorphenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 3,5-Dichlorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 40% Ausbeute durch Flash-Chromatographie mit 25% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 793,2. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S2–H]: 777,08237; gefunden: 777,08159.
  • Beispiel 86: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy) benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)-sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 3,4-Dimethoxythiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 40% Ausbeute durch Flash-Chromatographie mit 35% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäureverbindung mit 99% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 783,3. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O7S2–H]: 769,18144; gefunden: 769,18120.
  • Verfahren D
    Figure 00980001
  • Das Amin-Zwischenprodukt, das mit Verfahren A synthetisiert worden war, wurde mit Chlorethansulfonylchlorid unter wasserfreien Bedingungen mit einer organischen Base behandelt, wobei sich ein Vinylsulfonamid-Zwischenprodukt ergab. Dieses Zwischenprodukt konnte mit verschiedenen Nucleophilen in DMF mit einer geeigneten organischen Base, Hünig-Base, Triethylamin usw. behandelt und erhitzt werden, bis die Reaktion beendet war. Die resultierenden Zwischenprodukte wurden anschließend hydrolysiert, wobei die Endverbindung gewonnen wurde.
  • Die folgenden Beispiele wurden mit Verfahren D synthetisiert: Beispiele 87–99, 100–105, 113–117, 122–125 und 139.
  • Beispiel 87: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-morpholin-4-ylethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Die Titelverbindung wurde wie in Verfahren D dargestellt synthetisiert. Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (0,16 M, 1,0 Äquiv.) (Schritt 6, Beispiel 1) und Triethylamin (2,3 Äquiv.) in THF wurde tropfenweise 2-Chlorethansulfonylchlorid (1,2 Äquiv.) zugesetzt. Nach 4 h wurde das Gemisch in Salzlösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 75% des Vinylsulfonamids gewonnen wurden.
    • Schritt 2: Dem Produkt von Schritt 1 in 1-Propanol wurde Morpholin zugesetzt. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockenheit eingedampft, bevor es wieder in EtOAc gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich der gewünschte Methylester mit 89% Ausbeute ergab.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 89% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 702,17. HRMS berechnet für [C38H40ClN3O6S–H]: 700,2535; gefunden: 700,22500.
  • Beispiel 88: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-pyrazol-1-ylethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 90% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 1H-Pyrazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 18 h bei 80°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 61% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 681,24. HRMS berechnet für [C37H35ClN4O5S–H]: 681,19439; gefunden: 681,19407.
  • Beispiel 89: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-phenylamino-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 50% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Anilin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 8 Tage bei 80°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 98% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 706,26. HRMS berechnet für [C40H38ClN3O5S–H]: 706,21479; gefunden: 706,21452.
  • Beispiel 90: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 82% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie über Nacht gerührt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 756,2. HRMS berechnet für [C41H44ClN3O7S–H]: 756,25157; gefunden: 756,25142.
  • Beispiel 91: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 86% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 1-Pyridin-2-yl-piperazin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie über Nacht gerührt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute gewonnen wurde. m/z (M–1) 776,2. HRMS berechnet für [C43H44ClN5O5S–H]: 776,26789; gefunden: 776,26750.
  • Beispiel 92: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 64% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 1H-[1,2,4]Triazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 4 Tage bei Rückfluss erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 682,1. HRMS berechnet für [C36H34ClN5O5S–H]: 682,18964; gefunden: 682,18964.
  • Beispiel 93: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 95% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 3,5-Dimethyl-1H-pyrazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 24 Stunden bei Rückfluss erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 62% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 709,2. HRMS berechnet für [C39H39ClN4O5S–H]: 709,22569; gefunden: 709,22532.
  • Beispiel 94: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-({[2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 88% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 3-Methyl-1H-pyrazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie über Nacht wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 86% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 695,2. HRMS berechnet für [C38H37ClN4O5S–H]: 695,21004; gefunden: 695,20951.
  • Beispiel 95: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 81% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 4-Methyl-1H-pyrazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 2 Tage bei Rückfluss erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 93% Ausbeute ergab. m/z (M-1) 695,2. HRMS berechnet für [C38H37ClN4O5S–H]: 695,21004; gefunden: 695,20954.
  • Beispiel 96: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]ethyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 54% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 2,6-Dimethyl-piperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie über Nacht bei 70°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 79% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 726,3. HRMS berechnet für [C41H46ClN3O5S–H]: 726,27739; gefunden: 726,27720.
  • Beispiel 97: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(2-thioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 17% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Imidazolidin-2-thion gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 3 Tage bei Rückfluss erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 88% Ausbeute ergab. m/z (M-1) 715,3. HRMS berechnet für [C37H37ClN4O5S–H]: 715,18211; gefunden: 715,18161.
  • Beispiel 98: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 33% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Thiazolidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie über Nacht bei Rückfluss erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4-5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 93% Ausbeute ergab. m/z (M-1) 702,3. HRMS berechnet für [C37H38ClN3O5S2–H]: 702,18686; gefunden: 702,18659.
  • Beispiel 99: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 23% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 1H-[1,2,3]Triazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 5 Tage bei Rückfluss erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4-5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. m/z (M-1) 682,0. HRMS berechnet für [C36H34ClN5O5S–H]: 682,18964; gefunden: 682,18933.
  • Beispiel 100: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-morpholin-4-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) (0,16 M, 1,0 Äquiv.) und Triethylamin (2,3 Äquiv.) in THF wurde tropfenweise 2-Chlorethansulfonylchlorid (1,2 Äquiv.) zugesetzt. Nach 4 h wurde das Gemisch in Salzlösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das Vinylsulfonamid gewonnen wurde.
    • Schritt 2: Dem Produkt von Schritt 1 in 1-Propanol wurde Morpholin zugesetzt. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockenheit eingedampft, bevor es wieder in EtOAc gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Saulenchromatographie gereinigt, wobei sich der gewünschte Methylester mit 100% Ausbeute ergab.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 85% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 698,12. HRMS berechnet für [C39H42ClN3O5S–H]: 698,24609; gefunden: 698,24581.
  • Beispiel 101: 4-[3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 59% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 2,6-Dimethylpiperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie unter Rückfluss 1 Tag 17 h bei 80°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 86% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 724,20. HRMS berechnet für [C42H48ClN3O4S–H]: 724,29813; gefunden: 724,29776.
  • Beispiel 102: 4-[3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit quantitativer Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 3,5-Dimethyl-1H-pyrazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie unter Rückfluss 1 Tag bei 80°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 89% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 707,16. HRMS berechnet für [C40H41ClN4O4S–H]: 707,24642; gefunden: 707,24597.
  • Beispiele 103 und 104: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-2-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Das Gemisch aus 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-ethensulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (0,2 M, 1,0 Äquiv.), 1H-Tetrazol (4,0 Äquiv.) und iPr2NEt (4,3 Äquiv.) in 1-Propanol wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Es wurde bis zur Trockenheit eingedampft, bevor es wieder in EtOAc gelöst wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei zwei Isomere mit 41% bzw. 52% Ausbeute erhalten wurden.
    • Schritt 2: Die Ester-Zwischenprodukte wurden gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäuren ergaben: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-2-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure mit 92% Ausbeute; m/z (M–1) 683,3; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure mit 83% Ausbeute; m/z (M–1) 683,3. HRMS berechnet für [C35H33ClN6O5S–H]: 683,18489; gefunden: 683,18458; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure mit 83% Ausbeute. HRMS berechnet für [C35H33ClN6O5S–H]: 683,18489; gefunden: 683,18435.
  • Verfahren E
    Figure 01060001
  • Die substituierte aromatische Nitroverbindung wurde in Gegenwart von Kalium oder Natrium mit Ethyloxalat in einem alkoholischen Lösemittel behandelt. Der resultierende Oxalatester wurde mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Eisenpulver behandelt und das resultierende Amin wurde unter den Reaktionsbedingungen zum Indol cyclisiert. Als nächstes wurde das Carboxylat mit irgendeinem von unterschiedlichen Reduktionsmitteln wie Lithiumaluminiumhydrid, DIBAL usw. reduziert; ferner wurde der resultierende Alkohol mit Reagenzien wie beispielsweise Mangandioxid, NMO/TPAP unter Swern-Bedingungen usw. oxidiert. Dieses 2-Formylindol wurde durch Behandlung mit einer starken Base wie beispielsweise Na/KHMDS, NaH, usw. alkyliert und dann mit einem geeigneten Halogenid alkyliert. Als nächstes wurde der Aldehyd mit Nitromethan und einer Base wie Ammoniumacetat behandelt, wobei sich ein Vinylnitrozwischenprodukt ergab, das durch verschiedene Mittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Zn(Hg)-Amalgam in HCl reduziert werden konnte. Das resultierende Amin wurde mit einem Sulfonylchlorid unter zweiphasigen Schotten-Baumann-Bedingungen oder wasserfreien Bedingungen mit einer organischen Base sulfonyliert. Dieses Zwischenprodukt konnte reduktiv an C3 mit einem Aldehyd oder einem Acetal unter Einwirkung einer Bronsted- oder Lewis-Säure wie Trifluoressigsäure und eines Reduktionsmittels wie Triethylsilan alkyliert werden. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH oder LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die alkoholische Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert. Die folgenden Beispiele 105–107 wurden mit Verfahren E synthetisiert.
  • Beispiel 105: 4-{2-[1-Benzhydryl-6-chlor-2-(2-phenylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure
    • Schritt 1: Kalium (6,24 g) in Ether bei Raumtemperatur wurden Ethanol (40 mL, in 100 mL Ether), Diethyloxalat (27,85 g, in 60 mL Ether) und 4-Chlor-2-nitrotoluol (in 40 mL Ether) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 7 h beschallt, bevor es auf kalte 1 N HCl gegossen wurde. Nach der Neutralisation wurde die wässrige Schicht mit EtOAc extrahiert; die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der rohe 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäureethylester ohne weitere Reinigung direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 2: Dem rohen 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäureethylester (151 mmol) in Ethanol:HOAc-Eis (1:1, v/v, 560 ml) bei Raumtemperatur wurde Eisenpulver (74,4 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der wieder in Dichlormethan/1 N HCl verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen und die anschließende Kristallisation (DCM) ergab den 6-Chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester als blassgelben Feststoff (16,8 g, 50% über 2 Schritte).
    • Schritt 3: Dem 6-Chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester (8,57 g) in THF bei 0°C wurde tropfenweise Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M, in THF) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O, 15% NaOH und H2O gelöscht, bevor es filtriert und mit THF gespült wurde. Das Verdampfen des Lösemittels ergab 7,77 g des rohen (6-Chlor-1H-indol-2-yl)-methanols, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 4: Dem (6-Chlor-1H-indol-2-yl)-methanol (37,7 mmol) in THF bei 0°C wurde Mangan(IV)-oxid zugesetzt und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, mit THF und EtOAc gespült und fast bis zur Trockenheit eingedampft. Der Feststoff wurde filtriert und mit kaltem EtOAc/Hex. gewaschen, wobei 6-Chlor-1H-indol-2-carbaldehyd (62%, 2 Schritte) erhalten wurde.
    • Schritt 5: Dem 6-Chlor-1H-indol-2-carbaldehyd (1 Äquiv.) in DMF bei 0°C wurden portionsweise NaH (1,25 Äquiv.) sowie anschließend Benzhydrylbromid (1,46 Äquiv.) und Bu4NI (0,05 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 42 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit kaltem 0,4 N HCl bei 0°C gelöscht wurde. Nach der Neutralisation wurde die wässrige Schicht mit Ether extrahiert und die organische Schicht mit kaltem H2O gewaschen und getrocknet. Die Flash-Chromatographie an Kieselgel ergab 1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-carbaldehyd mit 40% Ausbeute.
    • Schritt 6: Eine Lösung von 1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-carbaldehyd (0,5 M, 1 Äquiv.) und NH4OAc (1 Äquiv.) in Nitromethan wurde 70 min bei 95°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen der flüchtigen Stoffe und die anschließende Trituration mit Ether/Hexan ergab 1-Benzhydryl-6-chlor-2-(2-nitro-vinyl)-1H-indol mit 48% Ausbeute.
    • Schritt 7: Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF, 4 Äquiv.) in THF bei 0°C wurde tropfenweise 1-Benzhydryl-6-chlor-2-(2-nitro-vinyl)-1H-indol (0,1 M, 1 Äquiv.) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit H2O, 15% NaOH und H2O gelöscht, durch Celite filtriert und mit EtOAc gespült. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethylamin mit 40% Ausbeute erhalten wurden.
    • Schritt 8: Dem 2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethylamin wurde Phenylmethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei N-[2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethyl]-C-phenylmethansulfonamid mit 90% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 9: Dem N-[2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethyl]-C-phenylmethansulfonamid (0,033 M, 1 Äquiv.) in DCM bei 0°C wurden 4-(2-Oxo-ethoxy)benzoesäuremethylester (3,3 Äquiv.), Triethylsilan (6 Äquiv.) und TFA (5 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 d 20 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die wässrige Aufarbeitung erfolgte. Die Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie und anschließende Umkehrphasen-HPLC ergab den 4-{2-[1-Benzhydryl-6-chlor-2-(2-phenylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester mit 35% Ausbeute.
    • Schritt 10: Das Ester-Zwischenprodukt von Schritt 9 wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 64% Ausbeute erhalten wurde.
  • Beispiel 106: 4-(2-{1-Benzhydryl-6-chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem 2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethylamin (Beispiel 105, Schritt 7) wurde (3,4-Dichlor-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 105, Schritt 7, zugesetzt, wobei N-[2-(1-benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethyl]-C-(3,4-dichlor-phenyl)-methansulfonamid mit quantitativer Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: N-[2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethyl]-C-(3,4-dichlorphenyl)-methansulfonamid wurde wie in Beispiel 105, Schritt 9, beschrieben reduktiv alkyliert, wobei sich 4-(2-{1-Benzhydryl-6-chlor-2-[2-(3,4-dichlorphenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäuremethylester mit 38% Ausbeute ergab.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 747,27.
  • Beispiel 107: 4-[2-{1-Benzhydryl-6-chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: 2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethylamin (Beispiel 105, Schritt 7) wurde (3,5-Dichlor-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 105, Schritt 7, zugesetzt, wobei N-[2-(1-benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethyl]-C-(3,5-dichlor-phenyl)-methansulfonamid mit quantitativer Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: N-[2-(1-Benzhydryl-6-chlor-1H-indol-2-yl)-ethyl]-C-(3,4-dichlorphenyl)-methansulfonamid wurde reduktiv alkyliert wie in Beispiel 105, Schritt 9, beschrieben, wobei sich 4-(2-{1-Benzhydryl-6-chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)benzoesäuremethylester mit 31% Ausbeute ergab.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+Na]: 769,1068; gefunden: 769,1079.
  • Beispiel 108: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-Brommethylbenzonitril gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 72% Gesamtausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C40H35ClN3O5S (M+1): 704,1980; gefunden: 704,1984. HRMS berechnet für C40H35ClN3O5S (M+1): 704,1980; gefunden: 704,1984.
  • Beispiel 109: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-Brommethyltetrahydro-pyran gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 20% Gesamtausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C38H38ClN2O6S (M–1): 685,2145; gefunden: 685,2143.
  • Beispiel 110: 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2-Brommethylbenzooxazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 26% Gesamtausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für C40H35ClN3O6S (M+1): 720,1930; gefunden: 720,1924.
  • Beispiel 111: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(cyanomethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Brommethyl-[1,2,4]oxadiazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 59% Gesamtausbeute ergab. HRMS berechnet für C34H31ClN3O5S (M+1): 628,1668; gefunden: 628,1662.
  • Beispiel 112: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-thienylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 3-Brommethyl-3-brommethyl-thiophen gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 25% Gesamtausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C32H31ClN2O5S2 (M–1): 683,1447; gefunden: 683,1445.
  • Beispiel 113: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 2-Methyl-pyrrolidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 91% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 99% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H42ClN3O5S–H]: 698,24609; gefunden: 698,24572.
  • Beispiel 114: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 2-Methyl-piperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 91% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 96% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H44ClN3O5S–H]: 712,26174; gefunden: 712,26113.
  • Beispiel 115: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 2,5-Dimethyl-pyrrolidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 81% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 96% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H44ClN3O5S–H]: 712,26174; gefunden: 712,26114.
  • Beispiel 116: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-thiomorpholin-4-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Thiomorpholin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 93% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 90% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C38H40ClN3O5S2–H]: 716,20251; gefunden: 716,20217.
  • Beispiel 117: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-(2-piperidin-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Piperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 99% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 92% Ausbeute eingestellt wurde. HRMS berechnet für [C39H42ClN3O5S–H]: 698,24609; gefunden: 698,24570.
  • Beispiel 118: 4-{2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-o-tolylsulfanylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde o-Thiokresol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2 und 3, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 45% Ausbeute durch präparative HPLC gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute gewonnen wurde. m/z (M–1) 723,07. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O5S–H]: 723,17596; gefunden: 723,17596.
  • Beispiel 119: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-chlorphenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2-Chlorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 53% Ausbeute durch präparative HPLC gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 743,08. HRMS berechnet für [C39H34C12N2O5S2–H]: 743,12134; gefunden: 743,12111.
  • Beispiel 120: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,6-dichlor-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2,6-Dichlorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei sich 15,7% Ausbeute und 37% hydrolysierte Säure ergaben.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute gewonnen wurde. m/z (M–1) 776,93. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S2–H]: 777,08237; gefunden: 777,08205.
  • Beispiel 121: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,5-dimethoxy-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(chlormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-'1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2,5-Dimethoxythiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 65% Ausbeute durch Flash-Chromatographie mit 35% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 99,5% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 769,18. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O7S2–H]: 769,18144; gefunden: 769,18121.
  • Beispiel 122: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 3-Pyrrolidinol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 90% Ausbeute ohne Reinigung an der Säule hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 84% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 699,99. HRMS berechnet für [C38H40ClN3O6S–H]: 700,22535; gefunden: 700,22490.
  • Beispiel 123: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und 4-Hydroxypiperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 95% Ausbeute ohne Reinigung an der Säule hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 42% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 714,03. HRMS berechnet für [C39H42ClN3O6S–H]: 714,24100; gefunden: 714,24085.
  • Beispiel 124: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-dimethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und N-(2-Piperidylmethyl)-dimethylamin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, mit 90% Ausbeute ohne Reinigung an der Säule hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 71% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 754,94. HRMS berechnet für [C42H49ClN4O5S–H]: 755,30394; gefunden: 755,30344.
  • Beispiel 125: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-imidazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 87% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Imidazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 4,5 Tage bei 120°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 60% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 681,17. HRMS berechnet für [C37H35ClN4O5S–H]: 681,19439; gefunden: 681,19409.
  • Beispiel 126: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonylchlorid-Zwischenprodukt wurde aus 2,6-Difluorbenzylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, mit quantitativer Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Der Methylester wurde aus dem Sulfonylchlorid und Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 53% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 711,2. HRMS berechnet für [C40H35ClF2N2O4S–H]: 711,19013; gefunden: 711,18965.
  • Beispiel 127: 4-{3-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)-sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: 2-Methylindol wurde mit dem Zwischenprodukt von Beispiel 42, Schritt 1, und dem Verfahren von Beispiel 42, Schritt 2, behandelt, wobei sich das gewünschte Produkt mit 88% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das obige Produkt wurde mit Benzhydrylbromid gemäß dem Verfahren in Beispiel 42, Schritt 3, alkyliert, wobei das Produkt mit 65% gewonnen wurde.
    • Schritt 3: Das obige Produkt wurde unter Einsatz der in Beispiel 42, Schritt 4, zusammengefassten Bedingungen oxidiert, wobei sich das gewünschte 2-Formylindol mit 85% Ausbeute ergab.
    • Schritt 4: Das obige Indol wurde den in Beispiel 42, Schritt 6, zusammengefassten Nitroaldol-Bedingungen ausgesetzt.
    • Schritt 5: Die obige Vinylnitroverbindung wurde unter den in Beispiel 42, Schritt 6, zusammengefassten Bedingungen reduziert, wobei sich das gewünschte Aminoindol mit 39% Ausbeute ergab.
    • Schritt 6: Das Amin von Schritt 5 wurde mit (3,4-Dichlorphenyl)-methyl]sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 43, Schritt 7, behandelt, wobei 100% des gewünschten Produkts erhalten wurden.
    • Schritt 7: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 24% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C40H36ClN2O4S–H]: 709,1700; gefunden: 709,16951.
  • Beispiel 128: 4-[3-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt in Beispiel 127, Schritt 5, und α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 43, Schritt 7, hergestellt, wobei sich 83% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 42, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H38N2O4S–H]: 641,24795; gefunden: 641,24761.
  • Verfahren F
    Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Das in geeigneter Weise substituierte Halogenamin wird mit Trifluoressigsäure-Anhydrid zur Reaktion gebracht, wobei sich ein Zwischenprodukt ergab, das in Gegenwart einer Base wie Triethlyamin und CuI und einem geeigneten Alkin unter Wärme mit einem Pd''-Katalysator behandelt werden konnte, wobei sich das gewünschte Indol-Zwischenprodukt bildete. Der primäre Alkohol wurde mit einem Silylchlorid wie t-Butyldiphenylsilylchlorid und einer Base wie Imidazol als Silylether geschützt. Das geschützte Indol wird dann mit Oxalylchlorid und anschließend Methanol behandelt, wobei der gewünschte Oxalatester gebildet wurde, der alkyliert werden konnte, indem eine geeignete Base wie Cäsiumcarbonat in bei Rückfluss erhitzem Acetonitril und ein Halogenid verwendet wurden. Das Oxalat konnte dann durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels wie Boran reduziert werden. Der resultierende primäre Alkohol wurde beispielsweise mit CBr4 und einem Phosphin in ein Halogenid umgewandelt, das dann ein Nucleophil wie beispielsweise ein Thiophenol sein konnte. Der resultierende Thioether konnte durch verschiedene Oxidationsmittel, die Oxon und TPAP/NMO umfassen, oxidiert werden. Das resultierende Sulfon kann durch Einwirkung einer Fluoridquelle wie TRAF, CsF oder HF entschützt werden. Der resultierende Alkohol konnte beispielsweise mit Methansulfonylchlorid und einer organischen Base in ein Halogenid oder Mesylat umgewandelt werden, das anschließend durch Natriumazid in DMF ersetzt werden konnte. Das resultierende Alkylazid konnte unter Einwirkung von Triphenylphosphin und wasserhaltigem THF reduziert werden. Das Amin konnte durch Einwirkung eines Sulfonylchlorids entweder mit zweiphasigen Schotten-Baumann-Bedingungen (wässr. Hydrogencarbonat und Dichlormethan) oder unter wasserfreien Bedingungen, die aus Dichlormethan und einer organischen Base wie beispielsweise Hünig-Base bestehen, sulfonyliert werden. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH, LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die ein alkoholisches Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert. Die folgenden Beispiele 129–132 wurden mit Verfahren F synthetisiert.
  • Beispiel 129: 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure
    • Schritt 1: 2-Brom-4-chloranilin (1,0 Äquiv.) wurde in CH2Cl2 (0,25 M) gelöst und dann wurden Triethylamin und Trifluoressigsäure-Anhydrid (1,1 Äquiv. each) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde dann aus dem Reaktionsgemisch ausgedämpft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei sich das beschriebene Produkt mit 97% Ausbeute ergab. m/z (M–H)– 300,0.
    • Schritt 2: N-(2-Brom-4-chlorphenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (Schritt 1, 1,0 Äquiv.) wurde mit 3-Butin-1-ol (2,0 Äquiv.), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (2,5% Äquiv.), Triethylamin (3,0 Äquiv.), CuI (5% Äquiv.) in DMF (0,2 M) unter N2 in einem verschlossenen Behälter gemischt und 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Außerdem wurde das Lösemittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie mit 2% MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wobei das beschriebene Produkt (A) mit 67% Ausbeute gewonnen wurde. m/z (M–H)– 194,09.
    • Schritt 3: 2-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)ethanol (Schritt 2, 1,0 Äquiv.) und Imidazol (2,0 Äquiv.) wurden bei Raumtemperatur mit Rühren in DMF (0,3 M) gelöst, bevor tert-Butylchlordiphenylsilan (1,2 Äquiv.) zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit CH2Cl2 als Eluent gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt mit über 90% Ausbeute als braunes Gummi ergab. m/z (M–H)– 433,0.
    • Schritt 4: 2-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol (Schritt 3, 1,0 Äquiv.) wurde in Ether (0,4 M) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Der obigen kalten Lösung wurde bei kräftigem Rühren Oxalylchlorid (1,2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 1 Stunde weiter gerührt, bevor EtOH und anschließend NEt3 zugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde dann mit weiterem EtOH verdünnt, bevor es in Wasser gegossen. Die Extraktion erfolgte mit EtOAc. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich das gewünschte Produkt als gelblicher Feststoff mit 70% Ausbeute ergab. m/z (M–H)– 533,0.
    • Schritt 5: Ethyl-[2-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl](oxo)acetat (Schritt 4, 1 Äquiv.), Ph2CHBr (1,5 Äquiv.) und Cs2CO3 (1,5 Äquiv.) wurden in trockenem Acetonitril (0,1 M) gemischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt; dann wurde Wasser zugesetzt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 als Eluent säulenchromatographiert, wobei sich das gewünschte Produkt als orangefarbenes Gummi mit 45% Ausbeute ergab. m/z (M+H)+ 701,3.
    • Schritt 6: Ethyl-[1-benzhydryl-2-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl](oxo)acetat (Schritt 5, 1 Äquiv.) wurde in THF (0,1 M) gelöst; dann wurde BH3Me2S (2 M in THF) (2 Äquiv.) beigemischt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht unter N2 bei Rückfluss und Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann langsam mit 1 N NaOH gelöscht, mit EtOAc extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Das Ausdämpfen des Lösemittels ergab das beschriebene Produkt mit 65% Ausbeute. m/z (M+H)+ 645,0.
    • Schritt 7: 2-[1-Benzhydryl-2-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethanol (Schritt 6, 1 Äquiv.) wurde in CH2Cl2 (0,08 M) gelöst und dann wurde 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propan (DPPP, 0,75 Äquiv.) beigemischt. Die Lösung wurde unter N2 auf 0°C gekühlt und anschließend wurde bei Rühren CBr4 (1,25 Äquiv.) zugesetzt. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, während man die Temperatur des Reaktionsgemischs Raumtemperatur erlangen ließ. Das Lösemittel wurde ausgedämpft und der Rückstand wurde durch eine kurze Säule mit CH2Cl2 als Eluent geleitet, wobei sich das gewünschte Produkt mit quantitativer Ausbeute ergab. m/z (M+H)+ 708,0.
    • Schritt 8: 1-Benzhydryl-3-(2-bromethyl)-2-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol (Schritt 7, 1 Äquiv.) wurde mit Methyl-3-(4-mercaptolphenyl)propionat (1,5 Äquiv.) und K2CO3 (1,5 Äquiv.) in DMF (0,1 M) gemischt. Das resultierende Gemisch wurde 2 Std. unter N2 bei Raumtemperatur gerührt; dann wurde Wasser zugegeben, mit Ethylacetat ex-trahiert, mit Salzlösung gewaschen und an der Säule gereinigt (CH2Cl2 als Eluent), wobei sich 80% des gewünschten Produkts als bräunliches Gummi ergaben. m/z (M+H) 823,0.
    • Schritt 9: Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]propanoat (Schritt 8, 1 Äquiv.) wurde in Acetonitril (0,1 M) gelöst; anschließend wurden unter N2 Molekularsiebe (Pulver, 4 Å) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) (4 Äquiv.) zugesetzt. Nach 5 min wurde n-Pr4NRuO4 (TPAP) (5% Äquiv.) beigemischt. Das resultierende Gemisch wurde bei Rühren auf 40°C erhitzt und 1,5 Std. dabei gehalten. Nach Ausdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand mit CH2Cl2 und dann 1% EtOAc/CH2Cl2 als Eluent säulenchromatographiert, wobei sich das gewünschte Produkt mit 44% Ausbeute als weißer Schaum ergab. m/z (M+H)+ 855,1.
    • Schritt 10: Methyl-3-(4-{2-[1-benzhydryl-2-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}phenyl)propanoat (Schritt 9, 1 Äquiv.) wurde in THF (0,1 M) gelöst und auf 0°C gekühlt; anschließend wurde nBu4NF (1 M in THF) (1,2 Äquiv.) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Min. bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Min. gerührt. Nach Ausdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand mit EtOAc/CH2Cl2 (1:9 bis 1:4) als Eluent säulenchromatographiert, wobei sich das beschiebene Zwischenprodukt als weißer Schaum mit 90% Ausbeute ergab. m/z (M+H)+ 616,20.
    • Schritt 11: Methyl-3-[4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}-sulfonyl]phenyl]propanoat (Schritt 10, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (0,02 M) wurde bei 0°C mit MeSO2Cl (2,0 Äquiv.) und Et3N (2,5 Äquiv.) behandelt und 1 Stunde gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bevor es mit CH2Cl2 verdünnt, mit NaH2PO4 und Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet wurde. Nach Ausdämpfen des Lösemittels ergab sich das beschriebene Produkt mit quantitativer Ausbeute. m/z (M+H)+ 695,0.
    • Schritt 11: Methyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)propanoat (Schritt 11, 1,0 Äquiv.) wurde in DMF (0,03 M) gelöst und mit NaN3 (3,0 Äquiv.) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und 2 Stunden gerührt; dann wurde Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Ausdämpfen des Lösemittels ergab quantitativ das beschriebene Produkt. m/z (M+H)+ 641,1.
    • Schritt 12: Methyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (Schritt 12, 1 Äquiv.) wurde in THF (0,1 M) gelöst und mit Triphenylphosphin (1,1 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage gerührt, bevor Wasser zugesetzt und danach über Nacht wurde. Nach Ausdämpfen des Lösemittels wurde der Rückstand mit 4% MeOH:CH2Cl2 als Eluent säulenchromatographiert, wobei sich das beschriebene Produkt mit 71% Ausbeute ergab. m/z (M+H)+ 615,2.
    • Schritt 13: Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (Schritt 12, 1 Äquiv.) und (3,4-Dichlorbenzyl)sulfonylchlorid (1,1) wurden bei Raumtemperatur in CH2Cl2 (0,1 M) gelöst; dann wurde bei Rühren wässrige Na2CO3-Lösung. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde anschließend abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Nach Ausdämpfen des Lösemittels wurde der Rückstand mit CH2Cl2 bis 2% MeOH:CH2Cl2 als Eluent säulenchromatographiert, wobei sich 85% Ausbeute des beschriebenen Produkts als weißer Feststoff ergaben. m/z (M–H)– 834,9.
    • Schritt 14: Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (Schritt 13, 1,0 Äquiv.) wurde in THF:MeOH (1:1) (0,1 M) gelöst; danach wurde 1 N NaOH zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde ausgedämpft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, wobei sich eine basische Lösung bildete, die mit verdünnter HCl-Lösung neutralisiert wurde, um das Produkt auszufällen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit Hexan gespült und dann getrocknet, wobei sich das gewünschte Produkt mit 86% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H37Cl3N2O6S2+H]: 823,12314; gefunden: 823,12292.
  • Beispiel 130: 3-(4-{[2-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)propansäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 129, Schritt 12, wurde mit α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 129, Schritt 13, behandelt, wobei sich die gewünschte Verbindung mit 94% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das obige Zwischenprodukt wurde mit NaOH gemäß dem in Beispiel 129, Schritt 14, beschriebenen Verfahren behandelt, wobei sich die gewünschte Säure mit 92% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O6S2+H]: 755,20109; gefunden: 755,20201.
  • Beispiel 131: 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 129, Schritt 12, wurde mit (2,6-Difluor-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 129, Schritt 13, behandelt, wobei sich die gewünschte Verbindung mit 42% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das obige Zwischenprodukt wurde mit NaOH gemäß dem in Beispiel 129, Schritt 14, beschriebenen Verfahren behandelt, wobei sich die gewünschte Säure mit 83% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H37ClF2N2O6S2+H]: 791,18224; gefunden: 791,18257.
  • Beispiel 132: 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 129, Schritt 12, wurde mit (2-Fluor-phenyl)-methansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 129, Schritt 13, behandelt, wobei sich die gewünschte Verbindung mit 42% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das obige Zwischenprodukt wurde mit NaOH gemäß dem in Beispiel 129, Schritt 14, beschriebenen Verfahren behandelt, wobei sich die gewünschte Säure mit 86% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H38ClFN2O6S2+H]: 773,19166; gefunden: 773,19213.
  • Verfahren G
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Ein Zwischenprodukt von Verfahren F konnte an der C3-Stellung mit Aldehyden oder den entsprechenden Acetalen in Gegenwart einer Lewis- oder Bronsted-Säure wie beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Trifluoressigsäure alkyliert werden. Der Indol-Stickstoff kann dann durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung des geeigneten Halogenids alkyliert werden. Der resultierende Thioether konnte durch verschiedene Oxidationsmittel, die Oxon und TPAP/NMO umfassen, oxidiert werden. Das resultierende Sulfon kann durch Einwirkung einer Fluoridquelle wie TRAF, CsF oder HF entschützt werden. Der resultierende Alkohol konnte beispielsweise mit Methansulfonylchlorid und einer organischen Base in ein Halogenid oder Mesylat umgewandelt werden, das anschließend durch Natriumazid in DMF ersetzt werden konnte. Das resultierende Alkylazid konnte unter Einwirkung von Triphenylphosphin und wasserhaltigem THF reduziert werden. Das Amin konnte durch Einwirkung eines Sulfonylchlorids entweder mit zweiphasigen Schotten-Baumann-Bedingungen (wässr. Hydrogencarbonat und Dichlormethan) oder unter wasserfreien Bedingungen, die aus Dichlormethan und einer organischen Base wie beispielsweise Hünig-Base bestehen, sulfonyliert werden. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH, LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die ein alkoholisches Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert. Die folgenden Beispiele 133, 135–138 und 140–141 wurden durch Verfahren G synthetisiert.
  • Beispiel 133: 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure
    • Schritt 1: Ethyl-4-[(2-oxoethyl)sulfanyl]propanoat (Beispiel 129, Schritt 3, 4,2 Äquiv.) wurde einer Lösung zugesetzt, die bei 0°C unter N2 2-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol (1 Äquiv.), TFA (3 Äquiv.) und 1,2-Dichlorethan (0,1 M) enthielt. Dann wurde Et3SiH (12 Äquiv.) zugesetzt, das Reaktionsgemisch wieder Raumtemperatur erlangen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO3 (wässr.) gelöscht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexanen als Eluent. Es wurde Ethyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)propanoat (gelbes Öl) mit 79% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 2: Ethyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)propanoat (1 Äquiv.) wurde bei 0°C unter N2 einer Suspension von NaH (1,1 Äquiv.) in DMF (0,38 M) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde Ph2CHBr zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit NH4Cl (wässr.) gelöscht, mit einem EtOAc/Et2O-Gemisch extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:6 EtOAc/Hexanen. Es wurde Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]propanoat (gelbes Gummi) mit 42% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 3: NMO (4 Äquiv.) wurde einer Lösung/Suspension zugesetzt, die Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H- indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]propanoat (1 Äquiv.), ACN (0,1 M) und Molekularsiebe (1 g/mmol Propanoat) unter N2 enthielt. Nach 10 Minuten wurde TPAP (0,05 Äquiv.) zugegeben und das Gemisch auf 40°C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert und das Filtrat gesammelt. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:4 EtOAc/Hexanen. Es wurde Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (weißer Feststoff) mit 86% Ausbeute gewonnen.
    • Schritt 4: Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) (1,2 Äquiv.) wurde bei 0°C unter N2 einer Lösung von Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (1 Äquiv.) und THF (0,1 M) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 30 Minuten mit NH4Cl (wässr.) gelöscht. Es wurde mit EtOAc gelöscht, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:9 EtOAc/CH2Cl2. Es wurde Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (weißer Feststoff) mit 88% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 5: CH3SO2Cl (2 Äquiv.) und Et3N (2,5 Äquiv.) wurden bei 0°C unter N2 einer Lösung von Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,02 M) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser zugesetzt, mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels ergab sich Ethyl-3-(4-[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)propanoat (weißer Feststoff) mit 98% Ausbeute.
    • Schritt 6: Ethyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)propanoat (1 Äquiv.), Natriumazid (5 Äquiv.) und DMF (0,05 M) wurden unter N2 zusammengegeben und auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und es wurde Wasser zugegeben. Dann wurde mit einem EtOAc/Et2O-Gemisch extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels wurde Ethyl- 3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (hellbrauner Feststoff) mit 96% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 7: Ethyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (1 Äquiv.), PPh3 (polymergebunden) (1,3 Äquiv.) und THF (0,1 M) wurden unter N2 zusammengegeben. Nach 3 Tagen wurde Wasser (1 mL/mmol Propanoat) zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Es wurde filtriert und das Filtrat wurde gesammelt. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 2% MeOH in CH2Cl2. Es wurde Ethyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (hellbrauner Feststoff) mit 65% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 8: (2-Chlorbenzyl)sulfonylchlorid (2,2 Äquiv.) wurde einem Gemisch aus Ethyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 mL CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde weiteres (2-Chlorbenzyl)sulfonylchlorid (1,1 Äquiv.) zugesetzt. Weitere 1,5Stunden später wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 2% MeOH in CH2Cl2. Es wurde Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (hellgelbes Gummi) mit 75% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 9: Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propanoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es wurde 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure (hellbrauner Feststoff) mit 83% Ausbeute erhalten. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O4S+H]: 789,16211; gefunden: 789,16311.
  • Verfahren H
    Figure 01300001
  • Das in geeigneter Weise substituierte Indol-2-carboxylat konnte über ein geeignetes Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, DIBAÖ usw. reduziert werden; der resultierende Alkohol konnte dann mit MnO2, unter Swern-Oxidationsbedingungen oder mit anderen Oxidationsmitteln zum 2-Formylindol oxidiert werden. Der Indol-Stickstoff kann dann durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung des geeigneten Halogenids alkyliert werden. Als nächstes wurde der Aldehyd mit Nitromethan und einer Base wie Ammoniumacetat behandelt, wobei sich ein Vinylnitrozwischenprodukt ergab, das durch verschiedene Mittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Zn(Hg)-Amalgam in HCl reduziert werden konnte. Das resultierende Amin wurde mit einem Sulfonylchlorid unter zweiphasigen Schotten-Baumann-Bedingungen oder wasserfreien Bedingungen mit einer organischen Base sulfonyliert. Die Behandlung des resultierenden Sulfonamids mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung eines geeigneten Silylchlorids wie beispielsweise t-Butyldimethyl-silylchlorid dienten dazu, das geschützte Sulfonamid zu bilden. Dieses Material konnte unter Vilsmeier-Standardbedingungen mit POCl3/DMF an C3 formyliert werden. Das so gebildete 3-Formylindol wurde mit einem geeigneten Amin, einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid und einer Säure wie beispielsweise Eisessig reduktiv aminiert werden. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH oder LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die ein alkoholisches Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert. Beispiel 134 wurde durch Verfahren H synthetisiert.
  • Beispiel 134: 4-({[(1-Benhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)methyl]amino}methyl)benzoesäure
    • Schritt 1: 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäureethylester (1 Äquiv.) wurde in THF (0,4 M) gelöst und dann von einer Stickstoffatmosphäre durchströmt; das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und anschließend wurde langsam LAH (3 Äquiv. einer 1-M-Lösung in THF) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und gerührt, bis die DC-Analyse die Beendigung der Reaktion anzeigte. Nach Kühlen des Kolbens auf 0°C wurde langsam NaOH (60 ml 3-N-Lösung) zugegeben und das Reaktionsgemisch gerührt, bis zwei Schichten erhalten wurden. Die Schichten wurden getrennt; die wässrige Schicht wurde 2 × mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich der gewünschte Alkohol ergab, der roh im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 2: Das obige Produkt (1 Äquiv.) wurde in THF (0,5 M) gelöst, mit Mangandioxid (3 Äquiv.) behandelt und 1,5 Stunden gerührt, bis die DC-Analyse anzeigte, das die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich der gewünschte Rohaldehyd mit 82% Ausbeute ergab.
    • Schritt 3: Dem obigen Indol (1,0 Äquiv.) in DMF (0,36 M) bei 25°C wurde NaH (1,2 Äquiv., 60%-Dispersion in Öl) zugesetzt und die braune Lösung wurde 1 h bei 0 bis –5°C gerührt; anschließend wurde Bromdiphenylmethan zugegeben (1,1 Äquiv.) und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Es wurde danach mit Wasser gelöscht, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 60% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 4: Dem obigen Aldehyd (1,0 Äquiv.) in CH3NO2 (0,075 M) wurde Ammoniumacetat (9 Äquiv.) zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem kleinen Volumen konzentriert und dann mit EtOAc verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie zum gewünschten Nitroolefin gereinigt (51% Ausbeute).
    • Schritt 5: Zinkstaub (20 Äquiv.) wurde in wässriger 5%-HCl-Lösung (8 M Zn/5% HCl) suspendiert. Diesem Gemisch wurde HgCl2 (0,28 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min geschüttelt, die wässrige Phase wurde abdekantiert und durch frische 5%-HCl ersetzt; das Gemisch wurde wieder 5 min geschüttelt und die wässrige Phase wurde entfernt. Das so gebildete Zink-Quecksilber-Amalgam wurde anschließend einem Gemisch aus dem Nitroolefin (1,0 Äquiv.) und konz. HCl (80 Äquiv.) in THF (0,04 M Nitroolefin/THF) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Rückfluss schonend erhitzt. Der Bildung des Produkts folgte die DC-Analyse. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe wurden mittels Filtration durch Celite entfernt. Der Lösungsphase wurde konz. NH4OH zugesetzt und das Gemisch wurde auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 und konz. NH4OH gelöst. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert; die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich das gewünschte Rohamin (100%) ergab, das im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 7: Dem obigen Amin (1,0 Äquiv) und gesätt. NaHCO3 (0,14 M) in CH2Cl2 (0,07 M) wurde α-Toluolsulfonylchlorid (1,0 Äquiv) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie (Gradientenelution mit 10% EtOAc-Hexanen → 20% EtOAc-Hexanen) gereinigt, wobei 40% des gewünschten Sulfonamids erhalten wurden.
    • Schritt 8: Das obige Sulfonamid wurde unter Stickstoffatmosphäre in DMF (0,5 M) gelöst, auf 0°C gekühlt, mit Natriumhydrid (1,05 Äquiv. 60%-Öldipersion) behandelt und 15 Minuten gerührt, um die Bildung von Anionen zu gewährleisten, mit t-Butyldimethsilylchlorid (1,2 Äquiv.) behandelt und dann zwei Stunden bei 0°C gerührt; nach diesem Zeitraum zeigte die DC-Analyse an, das die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Teilung zwischen halb gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat, Extraktion der wässrigen Schichten mit Ethylacetat (2 ×), Waschen der kombinierten oranischen Schichten mit Salzlösung (1 ×), Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren aufgearbeitet, wobei sich eine quantitative Rohausbeute des gewünschten geschützten Sulfonamid ergab.
    • Schritt 9: DMF (~1 ml) wurde Phosporoxychlorid (1,2 Äquiv.) beigemischt; diese Reagenzien wurden 10 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung des obigen Indols (1 Äquiv.) in DMF (0,8 M) zugesetzt. Das resultierende rote Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und dann wird der pH-Wert auf 8 eingestellt (Gesamtvolumen der zugesetzten wässrigen Lösung beträgt ungefähr 3/4 des zuerst beigemischten DMF); anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt, danach gekühlt und mit Dichlormethan extrahiert; die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen (1 ×), über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 75% eines Rohaldehyds ergaben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 10: Dem obigen Aldehyd (1 Äquiv.) in THF (1,2 M) wurden 4-Aminomethyl-benzoesäuremethylester (1,2 Äquiv.), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äquiv.) und Essigsäure (Eisessig, 1,5 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann durch Zusatz von gesättigten Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat aufgearbeitet; die Schichten wurden getrennt; die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen (1 ×), über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt, wobei sich 37% des gewünschten Produkts ergaben.
    • Schritt 11: Der resultierende Ester wurde durch Rühren mit 1 N NaOH (5 Äquiv.) in THF (0,07 M) und ausreichend MeOH hydrolysiert, wobei sich eine klare Lösung bildete. Die Reaktion wurde durch DC (10% MeOH-CH2Cl2) auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials kontrolliert. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, mit H2O verdünnt und mit 1 M HCl auf den pH-Wert 5 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert; die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei das gewünschte Produkt mit 83% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O4S–H]: 676,20423; gefunden: 676,20397.
  • Beispiel 135: 4-{[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]-ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}benzoesäure
    • Schritt 1: 2-(5-Chlor-1H-indol-2-yl)ethanol (1 Äquiv.) wurde einer Lösung (unter N2) zugesetzt, die tert-Butyldiphenylchlorsilan (1,2 Äquiv.), Imidazol (2,5 Äquiv.) und DMF (1,8 M) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Es wurde mit NaCO3 (wässr.) gelöscht und mit einem Et2O/EtOAc-Gemisch extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:4 Hexan/CH2Cl2 als Eluent. Es wurde 2-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indoi (gelbes Öl) mit 98% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 2: Methyl-4-[(2-oxoethyl)sulfanyl]benzoat (3,7 Äquiv.) wurde einer Lösung zugesetzt, die bei 0°C unter N2 2-({[tert-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol (1 Äquiv.), TFA (3 Äquiv.) und 1,2-Dichlorethan (0,1 M) enthielt. Dann wurde Et3SiH (12 Äquiv.) zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde wieder Raumtemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NaHCO3 (wässr.) gelöscht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexanen als Eluent. Es wurde Methyl-4-({2-[2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)benzoat (gelber Feststoff) mit 79% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 3: Methyl-4-({2-[2-[2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)benzoat (1 Äquiv.) wurde bei 0°C unter N2 einer Suspension von NaH (1,1 Äquiv.) in DMF (0,37 M) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde Ph2CHBr (1,8 Äquiv.) zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit NH4Cl (wässr.) gelöscht, mit einem EtOAc/Et2O-Gemisch extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexanen. Es ergab sich Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]benzoat (gelbes Gummi) mit 65% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 4: NMO (4 Äquiv.) wurde einer Lösung/Suspension zugesetzt, die Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfanyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.), ACN (0,1 M) und Molekularsiebe (1 g/mmol Benzoat) unter N2 enthielt. Nach 10 Minuten wurde TPAP (0,12 Äquiv.) zugesetzt und das Gemisch auf 40°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert; das Filtrat wurde gesammelt. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:5 EtOAc/Hexanen. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (weißer Feststoff) mit 71% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 5: Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) (1,2 Äquiv.) wurde bei 0°C unter N2 einer Lösung von Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-2-(2-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.) und THF (0,1 M) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, nach 1 Stunde mit NH4Cl (wässr.) gelöscht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit Kieselgelsäule und 1:9 EtOAc/CH2Cl2. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (weißer Feststoff) mit 86% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 6: CH3SO2Cl (2 Äquiv.) und Et3N (2,5 Äquiv.) wurden bei 0°C unter N2 einer Lösung von Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2- hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,02 M) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser zugesetz, mit CH2Cl2 extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde entfernt, wobei sich Methyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)benzoat (hellgelber Feststoff) mit 99% Ausbeute ergab.
    • Schritt 7: Methyl-3-(4-{[2-(1-benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)benzoat (1 Äquiv.), Natriumazid (5 Äquiv.) und DMF (0,05 M) wurden unter N2 zusammengegeben und auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und es wurde Wasser zugesetzt. Es wurde mit einem EtOAc/Et2O-Gemisch extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels ergab sich Methyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (hellgelber Feststoff) mit 99% Ausbeute.
    • Schritt 8: Methyl-3-[4-({2-[2-(2-azidoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.), PPh3 (2 Äquiv.) und THF (0,1 M) wurden unter N2 zusammengegeben und über Nacht gerührt. Nach Zusatz von Wasser (1 mL/1 mmol Benzoat) wurde das Reaktionsgemisch wieder über Nacht gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Kieselgelsäule und 3:1 EtOAc/Hexanen und anschließend 5% MeOH in CH2Cl2 gereinigt. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (hellgelber Feststoff) mit 99% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 9: α-Toluolsulfonylchlorid (2 Äquiv.) wurde einem Gemisch aus Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 ml CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 3% MeOH in CH2Cl2. Es wurde Methyl-4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}benzoat (schmutzig-weißer Feststoff) mit 94% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 10: Methyl-4-{[2-(1-benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}benzoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es ergab sich 4-{[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}benzoesäure (schmutzig-weißer Feststoff) mit 92% Ausbeute. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O6S2–H]: 725,15523; gefunden: 725.15437.
  • Beispiel 136: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure
    • Schritt 1: (2-Chlorbenzyl)sulfonylchlorid (3,4 Äquiv.) wurde einem Gemisch aus Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (Beispiel 135, Schritt 8, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 mL CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde weiteres (2-Chlorbenzyl)sulfonylchlorid (3,4 Äquiv.) beigemischt. Weitere 1,5 Stunden später wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 3% MeOH in CH2Cl2. Es wurde Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (orangefarbenes Gummi) mit 40% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 2: Methyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es ergab sich 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure (orangeroter Feststoff) mit 80% Ausbeute. HRMS berechnet für [C39H34Cl2N2O6S2+H]: 761,13081; gefunden: 761,13146.
  • Beispiel 137: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure
    • Schritt 1: (2,6-Difluorbenzyl)sulfonylchlorid (3,4 Äquiv.) wurde einem Gemisch aus Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (Beispiel 135, Schritt 8, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 mL CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 3% MeOH in CH2Cl2. Es wurde Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (schmutzig-weißer Feststoff) mit 87% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 2: Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es wurde 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure (weißgelber Feststoff) mit 96% Ausbeute erhalten. HRMS berechnet für [C39H33ClF2N2O8S2–H]: 761,13638; gefunden: 761,13565.
  • Beispiel 138: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure
    • Schritt 1: (2-Fluorbenzyl)sulfonylchlorid (3,4 Äquiv.) wurde einem Gemisch aus Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (Beispiel 135, Schritt 8, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 mL CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 3% MeOH in CH2Cl2. Es ergab sich Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (schmutzig-weißer Feststoff) mit 82% Ausbeute.
    • Schritt 2: Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es wurde 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure (schmutzig-weißer Feststoff) mit 99% Ausbeute erhalten. HRMS berechnet für [C39H34ClFN2O6S2–H]: 743,1458; gefunden: 743,14511.
  • Beispiel 139: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethansulfonylamino)ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 92% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 87, Schritt 1, und Pyrrolidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, ohne Reinigung an der Säule hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H40ClN3O5S–H]: 684,23044; gefunden: 684,23009.
  • Beispiel 140: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure
    • Schritt 1: (3,4-Dichlorbenzyl)sulfonylchlorid (2,1 Äquiv.) wurde einem Gemisch aus Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (Beispiel 135, Schritt 8, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 mL CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 3% MeOH in CH2Cl2. Es ergab sich Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (weißer Feststoff) mit 87% Ausbeute.
    • Schritt 2: Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde 1 N HCl angesäuert mit und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es wurde 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure (weißgelber Feststoff) mit 93% Ausbeute erhalten. HRMS berechnet für [C38H33Cl3N2O6S2–H]: 793,07728; gefunden: 793,07629.
  • Beispiel 141: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure
    • Schritt 1: (2,6-Methylbenzyl)sulfonylchlorid (3,0 Äquiv., Beispiel 52, Schritt 1) wurde einem Gemisch aus Methyl-3-[4-({2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]benzoat (Beispiel 135, Schritt 8, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (0,08 M), Wasser (1 mL/1 mL CH2Cl2) und Na2CO3 (2,5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde die organische Schicht wiedergewonnen, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Gereinigt wurde mit einer präparativen Kieselgelplatte und 3% MeOH in CH2Cl2. Es ergab sich Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (hellbrauner Feststoff) mit 81% Ausbeute.
    • Schritt 2: Methyl-4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoat (1 Äquiv.), THF (0,1 M), MeOH (1 mL/1 mL THF) und NaOH (1 N) (11 Äquiv.) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde 1 N HCl angesäuert mit und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Es wurde 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure (weißer Feststoff) mit 99% Ausbeute erhalten. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O6S2+H]: 753,18653; gefunden: 753,18597.
  • Verfahren J
    Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Verfahren J sieht ein alternatives Reaktionsschema für eine Untergruppe der in diesem Dokument enthaltenen Verbindungen vor. Ein in geeigneter Weise substituiertes Anilin wird mit ICl, I2 oder Br2 halogeniert und dann wird das Amin beispielsweise mit Triethylamin und einem Chlorformiat als Carbamat geschützt. Dieses Arylhalogenid wird in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin unter der Reaktion von Pd- und Kupferkatalyse an ein in geeigneter Weise funktionalisiertes Alkin gekuppelt. Dieses resultierende Produkt konnte unter Einsatz von Pd-Katalyse in Gegenwart von Allylchlorid und einem substitutierten Oxiran cyclisiert werden. Der Indol-Stickstoff kann dann durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung des geeigneten Halogenids alkyliert werden. Das Allylidol konnte mit 9-BBN, dann einem Palladiumkatalysator und anschließend einem Aryl- oder Vinyliodid behandelt werden, um eine Suzuki-Kupplungsreaktion zu bewirken. Das resultierende Zwischenprodukt konnte mit einem Hydrazin oder einem Alkylamin entschützt werden, wobei sich das primäre Amin ergab. Man konnte dieses Amin anschließend mit dem erforderlichen Sulfonylchlorid unter zweiphasigen Bedingungen (wässriges Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethan) oder in einem organischen Lösemittel durch Zusatz einer gehinderten organischen Aminbase behandeln. Die abschließende Hydrolyse wurde unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Alternativ kann man es in geeigneter Weise durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (z. B. 50–100°C) aufspalten.
  • Verfahren K
    Figure 01430001
  • Verfahren K sieht ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung vor. Ein in geeigneter Weise substituiertes Anilin wird mit ICl, I2 oder Br2 halogeniert; das Amin wird dann als Carbamat oder Amid geschützt, wobei man z. B Trifluoressigsäure-Anhydrid, Triethyamin und Dimethylaminopyridin verwendet. Dieses Zwischenprodukt wird anschließend in Gegenwart einer Base unter Palladium- und Kupferkatalyse mit einem in geeigneter Weise funktionalisierten Alkin zur Reaktion gebracht. Das resultierende Arylalkin wird zum Indol cyclisiert, indem man mit einem Amin wie beispielsweise Piperidin erhitzt. Es werden standardmäßige Mitsunobu-Reaktionsbedingungen (ein Phosphin, ein Azodicarboxylat und Phthalamid) eingesetzt, um das geschützte Amin zu bilden. Das Idol kann an der C3-Stellung (das Kohlenstoffatom an der 3-Stellung des Indols) mit Aldehyden oder den entsprechenden Acetalen in Gegenwart einer Lewis- oder Bronsted-Säure wie beispielsweise Bortrifluoridetherat oder Trifluoressigsäure alkyliert werden. Der Indol-Stickstoff kann dann durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung des geeigneten Alkylhalogenids alkyliert werden. Das resultierende Zwischenprodukt konnte mit einem Hydrazin oder einem Alkylamin entschützt werden, wobei sich das primäre Amin ergab. Man konnte dieses Amin anschließend mit dem erforderlichen Sulfonylchlorid unter zweiphasigen Bedingungen (wässriges Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethan) oder in einem organischen Lösemittel durch Zusatz einer gehinderten organischen Aminbase behandeln. Die abschließende Hydrolyse wurde unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Alternativ kann man es in geeigneter Weise durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (z. B. 50–100°C) aufspalten.
  • Verfahren L
    Figure 01450001
  • Verfahren L sieht ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung vor. Ein in geeigneter Weise substituiertes Halogenanilin (siehe Verfahren J und K) und ein symmetrisches Alkinol oder ein monogeschütztes Alkinol (beispielsweise THP-Schutz) werden in Gegenwart einer Base unter Kupfer- und Palladiumkatalyse zur Reaktion gebracht und – falls ein monogeschütztes Substrat verwendet wird – anschließend unter sauren Bedingungen entschützt; es ergab sich das symmetrische Indoldiol. Das Diol wurde durch Behandlung mit Carbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösemittel desymmetrisiert; der primäre Alkohol wurde unter standardmäßigen Mitsunobu-Bedingungen substituiert, wobei ein Phosphin, ein Azodicarboxylat und ein Alkohol zur Bildung des gewünschten Ethers verwendet wurden. Das Carbamat konnte durch Reaktion mit Natriumazid geöffnet werden, wobei sich das Alkylazid ergab. Der Indol-Stickstoff kann dann durch Behandlung mit einer starken Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, n-BuLi, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem Lösemittel wie DMF, DMSO oder THF und anschließende Einwirkung des geeigneten Halogenids alkyliert werden. Die Behandlung mit Triphenylphosphin in wasserhaltigem THF lieferte das gewünschte Alkylamin. Man konnte dieses Amin anschließend mit dem erforderlichen Sulfonylchlorid unter zweiphasigen Bedingungen (wässriges Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethan) oder in einem organischen Lösemittel durch Zusatz einer gehinderten organischen Aminbase behandeln. Die abschließende Hydrolyse wurde unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Alternativ kann man es in geeigneter Weise durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (z. B. 50–100°C) aufspalten.
  • Verfahren M
    Figure 01460001
    • Wenn Z = NHSO2X1R1
      Figure 01470001
    • Wenn Z = OH
      Figure 01480001
  • Verfahren M sieht eine andere Strategie zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung vor. Ein in geeigneter Weise substituiertes Anilin wird mit ICl, I2 oder Br2 halogeniert und dann kann man das Amin mit einer organischen Base und einem Halogenid alkylieren. Das so gebildete Alkylamin wird anschließend unter mit Palladium katalysierten Bedingungen in Gegenwart einer Chloridquelle, einer Base und mit oder ohne ein Phosphin und dem erforderlichen Alkin zur Reaktion gebracht, wobei sich das Indol ergibt. Wenn das Z im Alkin NHSO2(CH2)n2X1R1 ist, wird die Synthese durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur vollendet. Alternativ kann man es durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (50°C–100°C) aufspalten.
    Wenn Z = NH2
  • Das resultierende Indol kann dann mit dem erforderlichen Sulfonylchlorid unter zweiphasigen Bedingungen (wässriges Natriumhydrogencarbonat/Dichlormethan) oder in einem organischen Lösemittel mit Zusatz einer gehinderten organischen Aminbase behandelt werden. Die abschließende Hydrolyse wurde unter basischen Bedingungen mit Natriumhydroxid in Wasser und Methanol und THF bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Alternativ kann man es durch Behandlung mit Natriumthiomethoxid in einem Lösemittel wie THF oder DMF bei erhöhten Temperaturen (z. B. 50–100°C) aufspalten.
    Wenn Z = OH
  • Der resultierende Alkohol konnte beispielsweise mit Methansulfonyl-chlorid und einer organischen Base in ein Halogenid oder Mesylat umgewandelt werden, das danach durch Natriumazid in DMF ersetzt werden konnte. Das resultierende Alkylazid konnte unter Einwirkung von Triphenylphosphin und wasserhaltigem THF reduziert werden. Das Amin konnte durch Einwirkung eines Sulfonylchlorids unter zweiphasigen Schotten-Baumann-Bedingungen (wässr. Hydrogencarbonat und Dichlormethan) oder unter wasserfreien Bedingungen, die aus Dichlormethan und einer organischen Base wie beispielsweise Hünig-Base bestehen, sulfonyliert werden. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH, LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die ein alkoholisches Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert.
  • Verfahren N
    Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Verfahren N sieht eine weitere Strategie zur Herstellung einer Untergruppe der Verbindungen dieser Erfindung vor. Das C3-funktionalisierte 2-Formylindol (siehe Verfahren A) wurde unter Wittig- oder anderen metallorganischen Bedingungen zur Reaktion gebracht, um einen Alkenoatester zu bilden. Dieser Ester konnte durch Behandlung mit Pd zur Säure umgewandelt werden und die resultierende ungesättigte Säure wurde durch Hydrierung reduziert. Die Alkylsäure wurde durch Umwandlung zum Säurechlorid (unter Einwirkung von Oxalylchlorid) oder durch Umwandlung zum Säurefluorid (über Cyanurfluorid) aktiviert und dann mit einem geeigneten Borhydrid-Reduktionsmittel behandelt, um den Alkohol zu bilden. Der Alkohol wurde mit Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid zum Bromid umgewandelt und dann durch das Anion des Sulfonamids ersetzt, das durch Behandlung des primären Sulfonamids mit einer starken Base wie beispielsweise NaH, n-BuLi usw. gebildet worden war, wobei sich das gewünschte sekundäre Sulfonamid ergab. Das resultierende Ester-Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH, LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die ein alkoholisches Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert.
  • Beispiel 142: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{3-[(benzylsulfonyl)amino]propyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: 5,0 g 4-[2-(1-Benzhydryl-2-formyl-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäuremethylester, Schritt 4, Beispiel 1, (0,0092 M, 1,0 Äquiv.) und 5,0 g Allyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,0139 M, 1,5 Äquiv.) wurden bei Raumtemperatur in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die blassgelbe Lösung wurde eine Stunde gerührt. Die DC zeigte einen neuen Fleck ☐Rf von +0,5 in 1:1 Hexanen/Ethylacetat und kein verbleibendes Ausgangsindol an. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 mL Ethylacetat gegossen und mit Wasser (2 × 125 mL) und Salzlösung (2 × 125 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingedampft, das in 50 mm 1:1 Hexanen/Ethylacetat gelöst und durch einen Pfropf aus Kieselgel filtriert wurde, um das Basislinien-Material zu entfernen. Es blieben 5,23 g 4-{2-[2-(2-Allyloxycarbonyl-vinyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester als gelbes Öl übrig (91% Ausbeute).
    • Schritt 2: 6,12 g 4-{2-[2-(2-Allyloxycarbonyl-vinyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (0,098 M, 1 Äquiv.) und 1,12 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,001 M, 0,1 Äquiv.) wurden 75 mL THF zugesetzt. Dem Reaktionsgemisch wurden 20 Minuten lang tropfenweise 8,60 ml Morpholin (0,098 M, 1 Äquiv.) zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 mL Ethylacetat gegossen und die organische Lösung wurde mit 1 N NaOH (2 × 75 mL) extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden kombiniert und mit 1 N HCl angesäuert; die saure Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 75 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen (1 × 50 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-carboxy-vinyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester als gelbes Öl (5,40 g, 97% Ausbeute) ergab.
    • Schritt 3: 400 mg 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-carboxy-vinyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (0,0007 M, 1 Äquiv.) wurden in 15 mL Methanol gelöst. Der Lösung wurden 80 mg 5%-iges Platin auf Aktivkohle als Aufschlämmmung in 5 mL Methanol zugesetzt. Die schwarze Suspension wurde über einen Ballon unter eine Wasserstoffatmosphäre gestellt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Wasserstoff wurde abgesaugt und dann wurden weitere 80 mg 5%-iges Platin auf Aktivkohle in 5 mL Methanol zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde wieder über einen Ballon unter eine Wasserstoffatmosphäre gestellt und weitere 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde über NMR überwacht und zu diesem Zeitpunkt wurde die vollständige Umwandlung anzeigt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 4-{2-[1-Benzhydryl- 2-(2-carboxy-ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester als gelbgrüner Feststoff (320 mg, 79% Ausbeute) erhalten wurde.
    • Schritt 4: 100 mg 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-carboxy-ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (0,0002 M, 1 Äquiv.) wurden in 1,0 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Der Lösung wurden 33,5 mg Oxalylchlorid (0,0003 M, 1,5 Äquiv.) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zur Trockenheit eingedampft; der Rückstand wurde in 1,0 mL wasserfreiem Ethylether gelöst, dem 0,027 mL TMEDA zugesetzt wurden. Dieser Lösung wurden 0,35 mL Zinkborhydrid-Lösung in Ether beigemischt, die mit dem Literaturverfahren (Tet. Lett., Bd. 22, S. 4723, 1981) hergestelt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und mit 1,0 mL Wasser gelöscht. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 mL Ethylether verdünnt und die Wasserschicht getrennt; die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem klaren Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Ethylacetat/Hexanen (1:9) chromatographiert, was dazu führte, dass 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(3-hydroxy-propyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester als weißer Schaum (81 mg, 83% Ausbeute) isoliert wurde.
    • Schritt 5: 104,0 mg 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(3-hydroxy-propyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (0,0002 M, 1,0 Äquiv.) wurden in 2,0 mL wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Der Lösung wurden 116,0 mg Polystyrol-gebundes Triphenylphosphin (1,61 mmol/g, 0,0002 M, 1,0 Äquiv.) und anschließend 125,0 mg Kohlenstofftetrabromid (0,0004 M, 2 Äquiv.) zugesetzt. Die Suspension wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt; zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Das Öl wurde über Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Hexanen (2:98) gereinigt, wobei sich 100 mg (86%) 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(3-brom-propyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester als gelber Schaum ergaben.
    • Schritt 6: 33,3 mg α-Toluolsulfonamid (0,0002 M, 1,2 Äquiv.) wurden in 0,5 mL DMF gelöst und einer Aufschlämmung von 8,0 mg 60%-igen Natriumhydrids (0,0002 M, 1,2 Äquiv.) in 0,5 mL DMF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt; zu diesem Zeitpunkt wurden 100 mg 4- {2-[1-Benzhydryl-2-(3-brom-propyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (0,0002 M, 1,0 Äquiv.) in 0,5 mL DMF zugegeben; die Lösung wurde dann eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht und mit 10 mL Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 5 mL) und Salzlösung (2 × 5 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexane 5:95) gereinigt, wobei 20 mg (17%) 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(3-phenylmethansulfonylamino-propyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester als klares Öl erhalten wurden.
    • Schritt 7: 20,0 mg des Indol von Beispiel 6 (0,00002 M, 1 Äquiv.) wurden wie in Beispiel 1, Schritt 8, hydrolysiert, wobei sich die Titelverbindung (13,0 mg, 88% Ausbeute) ergab. m/z (M–1) 691.
  • Verfahren O
    Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Das in geeigneter Weise substituierte Halogenamin wird mit einem geeigneten Halogenid und einer tertiären Aminbase zur Reaktion gebracht, wobei ein N-alkyliertes Substrat für eine Shonigishiru-Kupplung (mit einem Alkinol in Gegenwart von Pd'' und einer geeigneten Base) erhalten wurde. Dieses Arylalkinol wird unter Einwirkung eines Kupferhalogenids und von Wärme zum Indol cyclisiert. Der freie Alkohol wurde durch Reaktion mit einem Silylchlorid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Imidazol mit einer Silyl-Schutzgruppe geschützt. Dieses Indol wurde anschließend durch Reaktion mit einem geeigneten Säurechlorid C3-acyliert und die resultierende Verbindung konnte mit den meisten Reduktionsmitteln, aber vorzugsweise mit Boran oder einem Boran-Komplex, reduziert werden. Der primäre Alkohol wurde danach durch irgendeine Anzahl von Oxidationsmitteln, die Oxalylchlorid/DMSO (Swern-Bedingungen) oder TPAP/NMO umfassen, zu einem Aldehyd oxidiert. Dieser Aldehyd wurde reduktiven Aminierungsbedingungen ausgesetzt, die ein Borhydrid-Reduktionsmittel und in einigen Fällen eine protische Säure sowie ein primäres oder sekundäres Amin umfassen. Der Silylether wurde anschließend mit einer Fluoridquelle entschützt, die CsF, TRAF, HF usw. umfasst. Dieser freie Alkohol wurde in eine Abgangsgruppe, ein Halogenid mit CBr4 und ein Phosphin, oder einen Sulfonatester mit Methansulfonylchlorid und einem tertiärer Amin umgewandelt. Der aktivierte Alkohol wurde mit Natriumazid in DMF oder DMSO zur Reaktion gebracht, wobei sich das gewünschte Azid ergab, das wiederum unter Staudinger-Bedingungen (Phosphin und THF/H2O) oder über eine Hydrierung mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator reduziert wurde. Das Amin konnte durch Einwirkung eines Sulfonylchlorids unter zweiphasigen Schotten-Baumann-Bedingungen (wässr. Hydrogencarbonat und Dichlormethan) oder unter wasserfreien Bedingungen, die aus Dichlormethan und einer organischen Base wie beispielsweise Hünig-Base bestehen, sulfonyliert werden. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit einer Base wie NaOH, KOH, LiOH und einem Gemisch von Lösemitteln, die ein alkoholisches Lösemittel, Wasser und Tetrahydrofuran umfassen, hydrolysiert.
  • Die folgenden Beispiele 143–151 wurden mit Verfahren N synthetisiert.
  • Beispiel 143: 4-{[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]amino}benzoesäure
    • Schritt 1: Einer Lösung von 4-Chlor-2-iodanilin (16,5 g, 65,1 mmol) in DMF (250 mL) bei Raumtemperatur wurden o-Bromdiphenylmethan (21,5 g, 84,6 mmol) und 'Pr2 NEt (23 mL, 130 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 45°C erhitzt. Nachdem die flüchtigen Stoffe bei Unterdruck entfernt worden waren, wurde der Rückstand in EtOAc gelöst, mit Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung an SiO2-Säulenchromatographie (Hexane bis 5% EtOAc/Hexanen) ergab das gewünschte Benzhydryl-(4-chlor-2-iod-phenyl)-amin (26,1 g, 97% Ausbeute) als gelblichen Feststoff.
    • Schritt 2: Ein Gemisch aus Benzhydryl-(4-chlor-2-iod-phenyl)-amin (26,1 g, 62,2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (1,90 g, 2,67 mmol), CuI (1,2 g, 6,2 mmol), 3-Butin-1-ol und Et3N (120 mL) wurde 20 Stunden bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, wieder in EtOAc gelöst, mit Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe 4-[2-(Benzhydrylamino)-5-chlor-phenyl]-but-3-in-1-ol (25,5 g) wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 3: Eine Lösung des rohen 4-[2-(benzhydryl-amino)-5-chlorphenyl]-but-3-in-1-ols (25,5 g) und von CuI (2,7 g, 14,1 mmol) in DMF (200 mL) wurde 24 Stunden bei 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit EtOAc gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, wieder in EtOAc gelöst, mit Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Kieselgel-Säulenchromatographie (30% EtOAc/Hexanen) lieferte das gewünschte 2-(1-Benzhydryl-5-chlor-1H-indol-2-yl)-ethanol als gelben Feststoff (14,5 g, 73% über 2 Schritte).
    • Schritt 4: Einer Lösung von 2-(1-Benzhydryl-5-chlor-1H-indol-2-yl)-ethanol (15,3 g, 42,3 mmol) in CH2Cl2 (190 mL) bei 0°C wurden Imidazol (3,72 g, 55,0 mmol) und TBDPSCI (13,2 ml, 50,8 mmol) zugesetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (3 ×) und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der rohe Silylether wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 5: Einer Lösung des rohen Silylethers in Et2O (200 mL) bei 0°C wurde tropfenweise Oxalylchlorid (4,84 mL, 55,5 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und es wurde weitere 4 Stunden gerührt, bevor Et3N (35 mL) und MeOH (10 mL) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der rohe Ketoester wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 6: Dem Ketoester in THF (300 mL) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise BH3Me2S (10 M, 36 mL) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde bei 0°C gekühlt, bevor NaOH (30%, 150 mL) zugesetzt und weitere 30 min gerührt wurde. Das THF wurde bei Unterdruck entfernt; das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Reinigung an Säulenchromatographie (15 bis 20% EtOAc/Hexane) ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (15,9 g, 24,7 mmol, 58% über 3 Schritte).
    • Schritt 7: Einer Lösung von Oxalylchlorid (0,372 mL, 4,27 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) bei –78°C wurde tropfenweise DMSO (0,661 mL, 9,31 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei der gleichen Temperatur gerührt, bevor eine Lösung von 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol (2,50 g, 3,88 mmol) in CH2Cl2 (8 mL) eingebracht wurde. Nach weiteren 40 min Rühren wurde 'Pr2NEt (3,38 mL, 19,4 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (5 mL) gelöscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der rohe {1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyldiphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-acetaldehyd wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 8: Einer Lösung des Rohaldehyds (3,88 mmol) in 1,2-Dichlorethan (39 mL) bei 0°C wurden Methyl-4-aminobenzoat (645 mg, 4,27 mmol), Essigsäure (1,33 mL) und NaBH(OAc)3 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit kaltem NaHCO3 gelöscht. Eine extraktive Aufarbeitung lieferte den gewünschten 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethylamino)-benzoesäuremethylester, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Schritt 9: Dem 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethylamino)-benzoesäuremethylester (3,88 mmol) in THF (25 mL) bei 0°C wurde ein Gemisch aus HOAc:1 M TRAF (in THF) (2,3 mL:5,8 mL) zugesetzt; man ließ das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur rühren. Die extraktive Aufarbeitung und anschließende Trituration mit 5% EtOAc/Hex. ergab den gewünschten 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester mit geringer Verunreinigung als schmutzig-weißen Feststoff (92%, über 3 Schritte).
    • Schritt 10: Einer Lösung des 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylesters (1,64 g, 3,04 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C wurden Et3N (0,636 mL, 4,56 mmol) und MsCl (0,282 mL, 3,64 mmol) zugesetzt. Nachdem 35 min bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser gelöscht. Eine extraktive Aufarbeitung lieferte das rohe Mesylat als schmutzig-weißen Feststoff (1,70 g, 90%).
    • Schritt 11: Eine Lösung des rohen Mesylats (1,70 g, 2,75 mmol) und von NaN3 (89 mg, 13,8 mmol) in DMF (14 mL) wurde 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, einer wässrigen Aufarbeitung und anschließend der Flash-Säulenchromatographie unterzogen, wobei sich der gewünschte 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (813 mg, 52% Ausbeute) ergab.
    • Schritt 12: Dem 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (400 mg, 0,709 mmol) in THF (4 mL) bei 0°C wurde portionsweise Ph3P (223 mg, 0,851 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 11 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 35°C gerührt, bevor Wasser (50 μL) zugesetzt und über Nacht weiter gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit MgSO4 getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie (EtOAc bis 20% MeOH/EtOAc mit 1% Et3N) gereinigt, wobei der gewünschte 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester (201 mg, 53%) als Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt 13: Das Zwischenprodukt von Schritt 8 wurde mit α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 72% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 14: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 87% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O4S+H]: 678,21879; gefunden: 678,2178.
  • Beispiel 144: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlor-6-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}amino)benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 142, Schritt 12, wurde mit 2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt wobei das gewünschte Produkt mit 85% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35Cl2N3O4S+H]: 712,17981; gefunden: 712,17895.
  • Beispiel 145: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}amino)benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 142, Schritt 12, wurde mit 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 85% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H36ClN3O5S+H]: 694,2137; gefunden: 694,21311.
  • Beispiel 146: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}amino)benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 142, Schritt 12, wurde mit 2-Chlor-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 21% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H33Cl2N3O4S+H]: 698,16416; gefunden: 698,16365.
  • Beispiel 147: 4-[[2-(1-Benzhydryl2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl](methyl)amino]benzoesäure
    • Schritt 1: Der rohe {1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-acetaldehyd von Schritt 7, Beispiel 142, wurde mit 4-Methylamino-benzoesäuremethylester gemäß dem Verfahren in Beispiel 142, Schritt 8, behandelt, wobei sich der gewünschte 4-[(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethyl)-methyl-amino]benzoesäuremethylester mit 73% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Die Titelverbindung wurde gemäß dem bei Beispiel 142, Schritt 9, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der rohe 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 3-6: 4-({2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester wurde gemäß dem bei Beispiel 142, Schritte 10–12, beschriebenen Verfahren mit 61% Ausbeute (3 Schritte) hergestellt.
    • Schritt 7: Eine Lösung von 4-({2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester (410 mg, 0,709 mmol) und 10% Pd/C (155 mg) in MeOH:CH2Cl2 (= 7 mL:1 ml) wurde 2 h 15 min unter H2-Atmosphäre (1 atm) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit MeOH und CH2Cl2 gespült. Die Flash-Säulenchromatographie (CH2Cl2 bis 8% MeOH/CH2Cl2) des Rückstands ergab den gewünschten 4-({2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester mit 78% Ausbeute (305 mg).
    • Schritt 8: Das Zwischenprodukt von Schritt 7 wurde mit α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 83% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 9: Das Ester-Zwischenprodukt wurde hydrolysiert gemäß Schritt 8, Beispiel 1, wobei erhalten wurde die Titelsäure mit 91% Ausbeute. HRMS berechnet für [C39H38ClN3O4S+H]: 692,23444; gefunden: 692,23374.
  • Beispiel 148: 4-[{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}(methyl)amino]benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 146, Schritt 7, wurde mit 3,4-Dichlorphenylmethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 87% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 68% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36Cl3N3O4S+H]: 760,15649; gefunden: 760,1573.
  • Beispiel 149: 4-[{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlor-6-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}(methyl)amino]benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 146, Schritt 7, wurde mit 2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 96% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 88% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37Cl2N3O4S+H]: 726,19546; gefunden: 726,19461.
  • Beispiel 150: 4-[{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}(methyl)amino]benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 146, Schritt 7, wurde mit 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 96% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 84% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35Cl2N3O4S+H]: 712,17981; gefunden: 712,17966.
  • Beispiel 151: 4-[{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}(methyl)amino]benzoesäure
    • Schritt 1: Das Zwischenprodukt von Beispiel 146, Schritt 7, wurde mit 2-Methoxy-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 87, Schritt 2, behandelt, wobei das gewünschte Produkt mit 95% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 73% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C40H38ClN3O5S+H]: 708,22935; gefunden: 708,2286.
  • Beispiel 152: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 95% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 77% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C39H33Cl3N2O4S: 730,1227; gefunden (ESI+): 731,1299.
  • Beispiel 153: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 93% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 71% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C39H33Cl3N2O4S: 730,1227; gefunden (ESI+): 731,13005.
  • Beispiel 154: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4,6-trichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2,4,6-Trichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 76% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 84% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C39H32Cl4N2O4S: 764,0837; gefunden (ESI+): 765,08981.
  • Beispiel 155: 4-3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-([(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Cyanobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 87% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert und durch präg. HPLC gereinigt, wobei die Titelsäure mit 8% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C40H34ClN3O4S: 687,1959; gefunden (ESI+): 688,2019.
  • Beispiel 156: 4-(3-{2-[2-({[2-(Aminomethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Methyl-4-{3-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Beispiel 154, Schritt 1, 0,43 g, 0,61 mmol) wurde in THF (4 mL) und MeOH (12 mL) gelöst. Dann wurden Cobalt(II)-chlorid (0,16 g, 1,2 mmol) und NaBH4 (0,23 g, 6,1 mmol) zugesetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und an Kieselgel chromatographiert (MeOH-CH2Cl2), wobei sich der Aminoester mit 13% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 59% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C39H36ClN3O5S: 693,2064; gefunden (ESI+): 694,21261.
  • Beispiel 157: 4-[3-(1-Benzhydryl-2-{2-[(1,1'-biphenyl-2-ylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: 2-Brombiphenyl (0,55 mL, 3,2 mmol) wurde in THF (10 mL) und Et2O (10 mL) gelöst und bei –78°C gekühlt, während schnell tropfenweise n-BuLi (1,3 mL einer 2,5-M-Lösung in Hexanen, 3,2 mmol) zugesetzt wurde. Nach 40 min wurde das Gemisch über eine Kanüle einer –78°C kalten Lösung von SO2 (10 mL) in Et2O (20 mL) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, konzentriert und mit Et2O trituriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde in Hexan (40 mL) suspendiert und bei 0°C gekühlt. Nach Zusatz von Sulfurylchlorid (3,4 mL einer 1,0-M-Lösung in CH2Cl2, 3,4 mmol) wurde das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde anschließend konzentriert, wobei sich 2-Biphenylsulfonylchlorid mit 67% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Der Verbindung (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Biphenylsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 83% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 98% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C45H39ClN2O4S: 738,2319; gefunden (ESI+): 739,23825.
  • Beispiel 158: 4-{3-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(2-bromphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Brombenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 76% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C39H34BrClN2O4S: 740,1111; gefunden (ESI+): 741,11696.
  • Beispiel 159: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 83% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 80% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C38H31Cl3N2O5S: 732,1019; gefunden (ESI+): 733,10824.
  • Beispiel 160: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 77% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1 hydrolysiert„ wobei die Titelsäure mit 82% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für C38H31Cl3N2O5S: 732,1019; gefunden (ESI+): 733,10836.
  • Beispiel 161: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4,6-trichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2,4,6-Trichlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 90% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 87% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C38H30Cl4N2O5S: 766,0630; gefunden (ESI+): 767,07063.
  • Beispiel 162: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Cyanobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 82% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert und durch präg. HPLC gereinigt, wobei sich die Titelsäure mit 17% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für C39H32ClN3O5S: 689,1751; gefunden (ESI+): 690,18082.
  • Beispiel 163: 4-(2-{2-[2-({[2-(Aminomethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanophenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Beispiel 161, Schritt 1, 0,31 g, 0,44 mmol) wurde in THF (4 mL) und MeOH (12 mL) gelöst. Dann wurden Cobalt(II)-chlorid (0,11 g, 0,88 mmol) und NaBH4 (0,17 g, 4,4 mmol) zugesetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und an Kieselgel chromatographiert (MeOH-CH2Cl2), wobei der Aminoester mit 17% Ausbeute gewonnen wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 39% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C39H36ClN3O5S: 693,2064; gefunden (ESI+): 694,21261.
  • Beispiel 164: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(1,1'-biphenyl-2-ylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Das Sulfonamid wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Biphenylsulfonylchlorid (Schritt 1, Beispiel 156) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 93% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 94% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für C44H37ClN2O5S: 740,2112; gefunden (ESI+): 741,21709.
  • Beispiel 165: 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(2-bromphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Brombenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 90% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 91% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C38H32BrClN2O5S: 742,0904; gefunden (ESI+): 743,09697.
  • Beispiel 166: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(5-chlor-2,4-difluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 5-Chlor-2,4-difluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 68% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 44% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H32Cl2F2N2O4S+H]: 733,15007; gefunden: 733,14978.
  • Beispiel 167: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Methoxy-4-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 86% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 39% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O5S+H]: 707,2341; gefunden: 707,23407.
  • Beispiel 168: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlor-2,5-difluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Chlor-2,5-difluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 79% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 63% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H32Cl2F2N2O4S+H]: 733,15007; gefunden: 733,14882.
  • Beispiel 169: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(5-chlor-2,4-difluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 5-Chlor-2,4-difluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 38% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 31% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H30Cl2F2N2O5S+H]: 735,12933; gefunden: 735,12824.
  • Beispiel 170: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlor-2,5-difluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 4-Chlor-2,5-difluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 79% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 63% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H30Cl2F2N2O5S+H]: 735,12933; gefunden: 735,12913.
  • Beispiel 171: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methoxy-4-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Methoxy-2-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, hergestellt.
    • Schritt 2: Das rohe Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei 407 mg der Titelsäure mit quantitativer Ausbeute gewonnen wurden. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O6S+H]: 709,21337; gefunden: 709,21194.
  • Beispiel 172: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)sulfonyl]amino)ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Chlor-7-chlorsulfonyl-2,1,3-benzoxadiazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 43% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Trennung die Titelsäure mit 26% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H32Cl2N4O5S+H]: 739,15433; gefunden: 739,1537.
  • Beispiel 173: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl)benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Chlor-7-chlorsulfonyl-2,1,3-benzoxadiazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 43% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Trennung die Titelsäure mit 36% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H35ClN4O6S+H]: 735,2046; gefunden: 735,2029.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Trennung die Titelsäure mit 30% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C36H30Cl2N4O6S+H]: 741,1343; gefunden: 741,1328.
  • Beispiel 175: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(7-methoxy-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 4-Chlor-7-chlorsulfonyl-2,1,3-benzoxadiazol gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 56% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Trennung die Titelsäure mit 36% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33ClN4O7S+H]: 737,1838; gefunden: 737,1819.
  • Beispiel 176: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thien-2-yl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 5-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 90% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C41H36ClN3O4S3+H]: 766,1636; gefunden: 766,1629.
  • Beispiel 177: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)thien-2-yl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 5-(2-Methyl-1,3-thiazol-4-yl)-thiophen-2-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 100% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34ClN3O5S3–H]: 767,1269; gefunden: 766,1259.
  • Beispiel 178: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 3-Thiophensulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 91% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C36H31ClN2O5S2+H]: 671,14357; gefunden: 671,1428.
  • Beispiel 179: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 6-Morpholino-3-pyridinsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 91% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C41H39ClN4O6S+H]: 751,23516; gefunden: 751,2345.
  • Beispiel 180: 4-[3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 3-Thiophensulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 87% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 99% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C37H33ClN2O4S2+H]: 669,16431; gefunden: 669,1629.
  • Beispiel 181: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 6-Morpholino-3-pyridinsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 79% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 89% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C42H41ClN4O5S+H]: 749,2559; gefunden: 749,255.
  • Beispiel 182: 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonylamino)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und Benzofuran-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 88% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H31ClN4O6S+H]: 707,17256; gefunden: 707,1719.
  • Beispiel 183: 4-(3-{1-Benzhydryl-2-[2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonylamino)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde Benzofuran-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 69% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 93% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H33ClN4O5S+H]: 705,1933; gefunden: 705,1931.
  • Beispiel 184: 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(2-benzyloxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Benzyloxy-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 87% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C45H39ClN2O6S–H]: 769,21446; gefunden: 769,2129.
  • Beispiel 185: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-isopropoxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Isopropoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 88% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach Trituration mit Ethylether die Titelsäure mit 74% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C41H39ClN2O6S+H]: 723,22902; gefunden: 723,2284.
  • Beispiel 186: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-isopropoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Isopropoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 71% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Reinigung die Titelsäure mit 82% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H41ClN2O5S+H]: 721,24975; gefunden: 721,2490.
  • Beispiel 187: 4-(3-{1-Benzhydryl-2-[2-(2-benzyloxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Benzyloxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 57% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Reinigung die Titelsäure mit 97% Ausbeute gewonnen. HRMS berechnet für [C46H41ClN2O5S+H]: 769,2505; gefunden: 769,2494.
  • Beispiel 188: 4-(3-{1-Benzhydryl-2-[2-(2-hydroxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Benzylgruppe von Schritt 1, Beispiel 186, wurde durch Hydrogenolyse entfernt. Das Rohprodukt wurde an Kieselgelsäule mit CH2Cl2 bis 5% EtOAc/CH2Cl2 gereinigt, wobei ein Gemisch erhalten wurde, das durch HPLC weiter gereinigt wurde, wobei sich 4-(3-{1-Benzhydryl-2-[2-(2-hydroxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäuremethylester (7%) und 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-hydroxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäuremethylester (18%) ergaben.
    • Schritt 2: Das 4-(3-{1-Benzhydryl-2-[2-(2-hydroxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäuremethylester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 81% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H36N2O5S+H]: 645,2418; gefunden: 645,2423.
  • Beispiel 189: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-hydroxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Das 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-hydroxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)benzoesäuremethylester- Zwischenprodukt von Schritt 1 von Beispiel 187 wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 86% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S+H]: 679,2028; gefunden: 679,2038.
  • Beispiel 190: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-chlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-2-fluor-benzoesäure
    • Schritt 1: Einer Lösung von Ph3P (698 mg, 2,7 mmol, 2,0 Äquiv.) in THF (10 ml) wurde bei 0°C unter N2 langsam Diisopropylazodicarboxylat (0,55 ml, 2,7 mmol, 2,0 Äquiv) zugeführt. Es wurde 15 min gerührt. Eine Lösung von 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol (859 mg, 1,3 mmol, 1,0 Äquiv. Schritt 6, Beispiel 142) in THF (5 ml) wurde in Mitsunobu-Reagenzien und anschließend 2-Fluor-4-hydroxybenzoesäuremethylester (340 mg, 2,0 mmol, 1,5 Äquiv.) übertragen. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Das THF wurde entfernt. Die Rückstände wurden zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde an Kieselgelsäule mit 8% EtOAc/Hexan gereinigt. Es ergaben sich 0,95 g (90%) des Produkts als weißer Feststoff.
    • Schritt 2: Der 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-2-fluor-benzoesäuremethylester wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 142, Schritt 9, entschützt, wobei 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy)-2-fluor-benzoesäuremethylester mit 89% Ausbeute gewonnen wurde.
    • Schritt 3: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluor-benzoesäuremethylester wurde unter Befolgung des Verfahrens in Schritt 10, Beispiel 142, durch Umwandlung zum Mesylat aktiviert; das resultierende Produkt wurde roh im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 4: Das obige Mesylat wurde wie in Schritt 11, Beispiel 142, beschrieben durch Azid ersetzt, wobei 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluor-benzoesäuremethylester mit 97% Ausbeute (über zwei Schritte) gebildet wurde.
    • Schritt 5: Der 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluor-benzoesäuremethylester unter Staudinger-Bedingungen wurde reduziert, wobei sich Methyl-4-{2-[2-(2-amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluor-benzoat mit 93% Ausbeute ergab.
    • Schritt 6: Das obige Methyl-4-{2-[2-(2-amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluor-benzoat und 2-Chlor-benzolsulfonylchlorid wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zur Reaktion gebracht, wobei das gewünschte Produkt mit 73% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 7: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C38H31Cl2FN2O5S+H]: 717,13876; gefunden: 717,1365.
  • Beispiel 191: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-chlor-6-methyl-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-2-fluor-benzoesäure
    • Schritt 2: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluor-benzoat (Schritt 5, Beispiel 189) und 2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 66% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl2FN2O5S+H]: 731,15441; gefunden: 731,1532.
  • Beispiel 192: N-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl}-1H-indol-2-yl)ethyl]-1-(3,4-dichlorphenyl)methansulfonamid
    • Schritt 1: Das 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol (Schritt 6, Beispiel 142) wurde gemäß den in Beispiel 189, Schritt 1, beschriebenen Bedingungen mit 4-Hydroxy-benzonitril gekuppelt, wobei sich 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzonitril mit 85% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Der obige Silylether wurde unter Befolgung von Beispiel 142, Schritt 9, entschützt, wobei 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzonitril mit 93% Ausbeute gewonnen wurde.
    • Schritt 3: Der obige Alkohol wurde wie in Schritt 10, Beispiel 142, beschrieben durch Umwandlung zum Mesylat aktiviert, wobei sich das gewünschte Mesylat ergab, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 4: Das obige Mesylat wurde unter den in Schritt 11, Beispiel 142, beschriebenen Bedingungen behandelt, wobei 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzonitril mit 91% Ausbeute (2 Schritte) gebildet wurde.
    • Schritt 5: 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzonitril wurde nach der detaillierten Beschreibung in Schritt 12, Beispiel 142, unter Staudinger-Bedingungen reduziert, wobei sich 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}benzonitril mit 92% Ausbeute ergab.
    • Schritt 6: Das obige 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}benzonitril und (3,4-Dichlor-phenyl)-methansulfonylchlorid wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zur Reaktion gebracht, wobei das gewünschte Produkt mit 92% Ausbeute erhalten wurde.
    • Schritt 7: Das Gemisch aus Nitril (1,0 Äquiv.), Azidotrimethylsilan (2,0 Äquiv.), Dibutylzinnoxid (0,1 Äquiv.) und Toluol (3,3 ml/mmol) in einer geschlossenen Röhre wurde 20 Stunden bei 120°C erhitzt. Es wurde bei Raumtemperatur mit 1 N HCl angesäuert und dann mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das rohe Tetrazol wurde mit 50% EtOAc/Hexanen bis 80% EtOAc/Hexanen plus 0,5% Essigsäure chromatographiert, wobei das Titelprodukt mit 58% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N6O3S+H]: 771,14732; gefunden: 771,1475.
  • Beispiel 193: N-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenoxy]-ethyl}-1H-indol-2-yl)-ethyl]-2-chlorbenzolsulfonamid
    • Schritt 1: 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}benzonitril (Schritt 5, Beispiel 191) und 2-Chlor-benzolsulfonylchlorid wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zur Reaktion gebracht, wobei sich das gewünschte Produkt mit 77% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das obige Nitril wurde gemäß Schritt 7 von Beispiel 191 in Tetrazol umgewandelt, wobei das Titelprodukt mit 45% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H32Cl2N6O3S+H]: 723,17065; gefunden: 723,1711.
  • Beispiel 194: N-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl}-1H-indol-2-yl)ethyl]butan-1-sulfonamid
    • Schritt 1: Das 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}benzonitril (Schritt 5, Beispiel 191) und 1-Butansulfonylchlorid wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zur Reaktion gebracht, wobei sich das Produkt mit 79% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das Nitril wurde gemäß Schritt 7 von Beispiel 191 in Tetrazol umgewandelt, wobei das Titelprodukt mit 91% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C36H37ClN6O3S+H]: 669,24092; gefunden: 669,2409.
  • Beispiel 195: N-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-3-{2-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenoxy]ethyl}-1H-indol-2-yl)ethyl]-2,2,2-trifluorethansulfonamid
    • Schritt 1: Das 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}benzonitril (Schritt 5, Beispiel 191) und 2,2,2-Trifluor-ethansulfonylchlorid wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zur Reaktion gebracht, wobei sich das gewünschte Produkt mit 64% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Das Nitril wurde gemäß Schritt 7 von Beispiel 191 in Tetrazol umgewandelt. wobei das Titelprodukt mit 77% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C34H30ClF3N6O3S+H]: 695,18135; gefunden: 695,1807.
  • Beispiel 196: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,4,6-trifluorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy)benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2,4,6- Trifluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 92% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H30ClFN2O3S+H]: 719,15889; gefunden: 719,15843.
  • Beispiel 197: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(4-methoxy-2-nitro-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 4-Methoxy-2-nitrobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 74% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 94% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34ClN3O8S+H]: 740,1828; gefunden: 740,1834.
  • Beispiel 198: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3-trifluormethoxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
  • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 3-(Trifluormethoxy)benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
  • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 86% Ausbeute gewonnen. HRMS berechnet für [C39H32ClF3N2O6S+H]: 771,1514; gefunden: 771,1512.
  • Beispiel 199: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,4,6-trifluorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde und 2,4,6-Trifluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 61% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 97% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H32ClF3N2O4S+H]: 717,17962; gefunden: 717,17913.
  • Beispiel 200: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(4-methoxy-2-nitro-benzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Methoxy-2-nitrobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 81% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 95% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36ClN3O7S+H]: 738,2035; gefunden: 738,2028.
  • Beispiel 201: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3-trifluormethoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Methoxy-2-nitrobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 83% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 91% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H34ClF3N2O5S+H]: 747,19019; gefunden: 747,18996.
  • Beispiel 202: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(methylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Methysulfonybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O6S2+H]: 741,18544; gefunden: 741,18421.
  • Beispiel 203: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(methylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 4-Methylsulfonylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 90% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O7S2–H]: 741,15014; gefunden: 741,14842.
  • Beispiel 204: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(methylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Methylsulfonybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O6S2+H]: 741,18544; gefunden: 741,18425.
  • Beispiel 205: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-methylsulfonyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O7S2+H]: 743,16470; gefunden: 743,16431.
  • Beispiel 206: 4-[3-(1-Benzhydryl-2-{2-[(1,1'-biphenyl-3-ylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde und 3-Phenylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C45H39ClN2O4S+H]: 739,23919; gefunden: 739,23896.
  • Beispiel 207: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(1,1'-biphenyl-3-ylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 3-Phenylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C44H37ClN2O5S+H]: 741,21845; gefunden: 741,21879.
  • Beispiel 208: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Trifluormethylsulfonybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34F3ClN2O5S+H]: 731,19527; gefunden: 731,19591.
  • Beispiel 209: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H34F3ClN2O4S2+H]: 733,17454; gefunden: 733,17439.
  • Beispiel 210: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 93% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 99% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C43H39ClN4O4S+H]: 743,24533; gefunden: 743,24506.
  • Beispiel 211: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 5-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 88% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H37ClN4O5S+H]: 745,2246; gefunden: 745,22362.
  • Beispiel 212: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 92% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C39H39ClN4O4S+H]: 695,24533; gefunden: 695,24453.
  • Beispiel 213: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 100% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 74% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H37ClN4O5S+H]: 697,2246; gefunden: 697,2241.
  • Beispiel 214: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,3-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2,3-Dichlor-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 85% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O4S–H]: 729,1154; gefunden: 729,1135.
  • Beispiel 215: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,3-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem 4-{2-[2-(2-Aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 2,3-Dichlor-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 79% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 97% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C38H31Cl3N2O5S–H]: 731,0947; gefunden: 731,0930.
  • Beispiel 216: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde und 4'-Fluorphenyl-4-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C45H38ClFN2O4S+H]: 757,22976; gefunden: 757,22874.
  • Beispiel 217: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 4'-Fluorphenyl-4-benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C44H36ClFN2O5S+H]: 759,20903; gefunden: 759,20745.
  • Beispiel 218: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({3-trifluormethylbenzol}-sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClF3N2O4S+H]: 731,19527; gefunden: 731,19582.
  • Beispiel 219: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[3-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 3-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClF3N2O5S+H]: 733,17454; gefunden: 733,17431.
  • Beispiel 220: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(3,4-dichlorphenyl)thio]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-chlormethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 3,4-Dichlorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Rohprodukt wurde mit 24% Ausbeute an Ester und 14% an Säure durch präparative HPLC gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 97% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 779,01.
  • Beispiel 221: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(3-chlor-4-fluorphenyl)thio]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-chlormethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 3-Chlor-4-fluorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Produkt wurde mit 70% Ausbeute durch eine Flash-Säule mit 30% EtOAc/Hexanen gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 89% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 760,94.
  • Beispiel 222: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34ClFN2O4S+H]: 681,19846; gefunden: 681,19854.
  • Beispiel 223: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 90% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C38H33ClFN2O5S+H]: 683,17773; gefunden: 683,17694.
  • Beispiel 224: 4-{3-[5-Chlor-2-(2-{[(2,6-difluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1-(diphenylmethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2,6-Difluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33ClF2N2O4S+H]: 699,18904; gefunden: 699,18850.
  • Beispiel 225: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2,6-Difluorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS berechnet für [C38H32ClF2N2O5S+H]: 701,16831; gefunden: 701,16849.
  • Beispiel 226: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlor-6-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Chlor-6-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36Cl2N2O4S+H]: 711,18456; gefunden: 711,18404.
  • Beispiel 227: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlor-6-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Chlor-6-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34Cl2N2O5S+H]: 713,16383; gefunden: 713,16269.
  • Beispiel 228: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClF3N2O4S+H]: 731,19527; gefunden: 731,19580.
  • Beispiel 229: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClF3N2O5S+H]: 733,17454; gefunden: 733,17432.
  • Beispiel 230: 4-(3-{5-Chlor-1-(diphenylmethyl)-2-[2-({[2-(trifluormethoxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClF3N2O5S+H]: 747,19019; gefunden: 747,18848.
  • Beispiel 231: 4-(2-{5-Chlor-1-(diphenylmethyl)-2-[2-({[2-(trifluormethoxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClF3N2O6S+H]: 749,16945; gefunden: 749,16813.
  • Beispiel 232: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O4S+H]: 677,22354; gefunden: 677,22244.
  • Beispiel 233: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S+H]: 679,20280; gefunden: 679,20197.
  • Beispiel 234: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Methoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O5S+H]: 693,2185; gefunden: 693,21852.
  • Beispiel 235: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Methoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O6S+H]: 695,19722; gefunden: 695,19701.
  • Beispiel 236: 4-{3-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(2-tert-butylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C43H43ClN2O4S+H]: 719,27049; gefunden: 719,27057.
  • Beispiel 237: 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(2-tert-butylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy)benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C42H41ClN2O5S+H]: 721,24975; gefunden: 721,24907.
  • Beispiel 238: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(methylthio)phenyl]sulfonyl})amino)ethyl]-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-Methylthiobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H37ClN2O4S2+H]: 709,19561; gefunden: 709,19504.
  • Beispiel 239: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(methylthio)phenyl]sulfonyl}amino]ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-Methylthiobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S2+H]: 711,17487; gefunden: 711,17518.
  • Beispiel 240: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlor-2-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 3-Chlor-2-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C40H36Cl2N2O4S+H]: 711,18456; gefunden: 711,18465.
  • Beispiel 241: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlor-2-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 3-Chlor-2-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H34Cl2N2O5S+H]: 713,16383; gefunden: 713,16296.
  • Beispiel 242: 4-[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-ethansulfonylamino]ethyl}-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 91% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 1-Acetylpiperazin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 19 h bei 60°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, mit 19% Ausbeute zur Titelsäure hydrolysiert. m/z (M–1) 741,2.
  • Beispiel 243: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde mit 97% Ausbeute aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und cis-2,6-Dimethylpiperazin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt, außer dass sie 19 h bei 60°C erhitzt wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, mit 39% Ausbeute zur Titelsäure hydrolysiert. m/z (M–1) 727,2.
  • Beispiel 244: 4-[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Einer Lösung von 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäuremethylester (Schritt 1, obiges Beispiel) (31 mg, 0,042 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) bei 0°C wurden Et3N (0,10 mL) und Ac2O (60 μL) zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Aufarbeitung und die anschließende Kieselgel-Chromatographie (3,5% MeOH/MeOH) ergaben das gewünscht Ester-Zwischenprodukt (17 mg, 52% Ausbeute).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, mit 96% Ausbeute zur Titelsäure hydrolysiert. m/z (M–1) 771,2.
  • Beispiel 245: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 1-Acetylpiperazin-4-methylpiperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 87% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 50–60% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 91% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 712,3.
  • Beispiel 246: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(3-methylpiperidin-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 3-Methylpiperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 94% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 50–60% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 87% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H44ClN3O5S+H]: 714,2763; gefunden: 714,2765.
  • Beispiel 247: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[2-(2-carbamoyl-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und L-Prolinamid gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 86% Ausbeute durch die Flash-Säule mit EtOAc gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich nach präparativer HPLC-Reinigung die Titelsäure mit 43% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H41ClN4O6S+H]: 729,2508; gefunden: 729,251.
  • Beispiel 248: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]ethyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und (S)-(+)-2-(Methoxymethyl)pyrrolidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 87% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 80% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 87% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C40H44ClN3O6S+H]: 730,2712; gefunden: 730,2709.
  • Beispiel 249: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({(2-(2-ethylpiperidin-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 2-Ethylpiperidin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 73% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 50–60% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich nach präparativer HPLC-Reinigung die Titelsäure mit 38% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H46ClN3O5S+H]: 728,292; gefunden: 728,2925.
  • Beispiel 250: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und cis-2,6-Dimethylmorpholin gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 79% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 50% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 94% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 729,4.
  • Beispiel 251: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und (1S,4S)-(+)-2-Aza-5-oxabicyclo-[2.2.1]-heptan-hydrochlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 85% Ausbeute an der CombiFlash mit 1–7% MeOH/CH2Cl2 gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H40ClN3O6S+H]: 714,2399; gefunden: 714,2397.
  • Beispiel 252: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(2-isopropylpyrrolidin-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 2-(Methylethyl)-pyrrolidinhydrochlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 61% Ausbeute an der CombiFlash mit 1–5% MeOH/CH2Cl2 gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich die Titelsäure mit 97% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C41H46ClN3O5S+H]: 728,292; gefunden: 728,293.
  • Beispiel 253: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(2-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Die Verbindung wurde aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 100, Schritt 1, und 3-Methyl-2-piperazinon gemäß dem Verfahren in Beispiel 100, Schritt 2, hergestellt. Das Produkt wurde mit 80% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 5% MeOH/CH2Cl2 gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, außer dass der pH-Wert auf 4–5 eingestellt wurde, wobei sich nach präparativer HPLC-Reinigung die Titelsäure mit 29% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H41ClN4O6S+H]: 729,2508; gefunden: 729,2501.
  • Beispiel 254: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 66% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,94 (m, 2H), 2,74 (m, 6H), 2,97 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,94 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,03 (m, 4H), 7,26 (m, 9H), 7,39 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,54 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich nach Flash-Chromatographie die Titelsäure mit 84% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,96 (m, 2H), 2,76 (m, 6H), 2,98 (m, 2H), 5,00 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,28 (m, 10H), 7,40 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,79 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,34 Hz, 2H). HRMS berechnet für C39H34Cl2N2O4S·Na: 719,1514; gefunden (ESI–): 695,15363.
  • Beispiel 255: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat und 2-Chlorbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 86% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,93 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,95, 2,40 Hz, 4H), 7,34 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,80 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,11 (t, J = 5,81 Hz, 1H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei sich die Titelsäure mit 74% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,89 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 5,09 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,26 (m, 7H), 7,45 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS berechnet für C38H32Cl2N2O5S: 698,1409; gefunden (ESI+): 699,14786. Anal. berechnet für C38H32Cl2N2O5S: C, 65,23; H, 4,61; N, 4,00. Gefunden: C, 65,02; H, 4,44; N, 3,94.
  • Beispiel 256: 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethansulfonyl}-benzoesäuremethylester und 2-Chlorsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 48% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,88 (q, J = 7,07 Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 5,18 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,69, 2,40 Hz, 4H), 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,31 (m, 7H), 7,48 (d, J = 3,79 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,24 (m, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 97% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,88 (q, J = 6,91 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,25 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 4H), 7,22 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,31 (m, 7H), 7,48 (d, J = 3,79 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
  • Beispiel 257: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 1,2-Dimethylimidazol-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 80% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,06 (m, 4H), 7,36 (m, 8H), 7,44 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,08 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 61% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,87 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,58 Hz, 4H), 2,95 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 6,42 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,06 (m, 5H), 7,35 (m, 8H), 7,44 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,59 (t, J = 4,93 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,34 Hz, 2H). HRMS: berechnet für C38H37ClN4O4S: 680,2224; gefunden (ESI+): 681,22879.
  • Beispiel 258: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat und 1,2-Dimethylimidazol-4-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 84% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,25 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 5,30 (m, J = 2,78 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,08 (m, 5H), 7,29 (m, 6H), 7,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,84 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 55% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,17 (s, 3H), 3,02 (m, J = 9,10 Hz, 4H), 3,14 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,07 (m, 5H), 7,36 (m, 6H), 7,49 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS: berechnet für C37H35ClN4O5S: 682,2017; gefunden (ESI+): 683,20812.
  • Beispiel 259: 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus 3-(4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethansulfonyl}-phenyl)-propionsäureethylester und 2-Chlorsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 78% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,25 (m, 3H), 2,66 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 2,88 (q, J = 6,48 Hz, 2H), 3,07 (m, 6H), 3,34 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,16 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,30 (m, 7H), 7,46 (m, 4H), 7,91 (m, 3H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich nach Flash-Chromatographie die Titelsäure mit 41% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,74 (s, 4H), 2,86 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 6,43 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,25 (m, 7H), 7,36 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,34 Hz, 2H). HRMS: berechnet für C40H36Cl2N2O6S2 (M–H): 773,1319; gefunden: 773,13107.
  • Beispiel 260: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlor-4-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat und 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 100% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,38 (s, 3H), 2,92 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,40 (dd, J = 7,96, 1,89 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H).
  • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei die Titelsäure mit 69% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,38 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,10 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,40 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS: berechnet für C39H34Cl2N2O5S: 712,1565; gefunden (ESI+): 713,16268. Anal. berechnet für C39H34Cl2N2O5S: C, 65,64; H, 4,80; N, 3,93. Gefunden: C, 65,62; H, 4,52; N, 3,73.
  • Beispiel 261: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlor-4-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 98% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,95 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,72 (q, J = 8,25 Hz, 4H), 2,82 (q, J = 6,74 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,26 (m, 9H), 7,38 (dd, J = 7,96, 1,89 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich nach Flash-Chromatographie die Titelsäure mit 40% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,96 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,29 (m, 8H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,08 Hz, 2H). HMRS: berechnet für C40H36Cl2N2O4S: 710,1773; gefunden (ESI+): 711,18411. Anal. berechnet für C40H36Cl2N2O4S: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94. Gefunden: C, 67,67; H, 5,27; N, 3,81.
  • Beispiel 262: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlor-5-fluor-2-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat und 3-Chlor-5-fluor-2-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 100% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,14 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 69% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,79 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,15 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS: berechnet für C39H33Cl2FN2O5S: 730,1471; gefunden (ESI+): 731,1532.
  • Beispiel 263: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlor-5-fluor-2-methylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 3-Chlor-5-fluor-2-methylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 75% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,95 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,72 (q, J = 7,58 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,59 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 6,82, 2,53 Hz, 4H), 7,13 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,29 (m, 6H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,96 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 4,65 (q, J = 6,32 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (m, 4H), 7,14 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,30 (m, 8H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H) HMRS: berechnet für C40H35Cl2FN2O4S: 728,1679; gefunden (ESI+): 729,17441. Anal. berechnet für C40H35Cl2FN2O4S: C, 65,84; H, 4,83; N, 3,84. Gefunden: C, 65,49;, H, 5,02; N, 3,72.
  • Beispiel 264: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 74% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,97 (m, 2H), 2,73 (q, J = 8,08 Hz, 4H), 2,91 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,33 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 4H), 7,24 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,29 (m, 6H), 7,39 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,50 (td, J = 7,71, 1,26 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,77, 1,39 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,96, 1,14 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,08 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,98 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,06 (m, 2 H), 5,35 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,82, 2,53 Hz, 4H), 7,29 (m, 8H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,96, 1,14 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,34 Hz, 2H) HMRS: berechnet für C39H34ClN3O6S: 707,18568; gefunden (ESI+): 708,19296.
  • Beispiel 265: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat und 2-Nitrosulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 63% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,99 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,29 (m, 6H), 7,49 (td, J = 7,71, 1,26 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,71, 1,26 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,93 (d, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 90% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,99 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 4,23 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,08 (m, J = 5,68, 3,66 Hz, 4H), 7,29 (m, 6H), 7,50 (m, 2H), 7,65 (td, J = 7,77, 1,39 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,98 (d, 2H). HRMS: berechnet für C38H32ClN3O7S: 709,16495; gefunden (ESI+): 710,17059.
  • Beispiel 266: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(mesitylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat und 2-Mesitylensulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 89% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,24 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,90 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 68% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,24 (s, 3H), 2,48 (s, 6H), 2,90 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,82 (m, 6H), 7,02 (m, 4H), 7,29 (m, 6H), 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS: berechnet für C41H39ClN2O5S: 706,22682; gefunden (ESI+): 707,23370.
  • Beispiel 267: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl)-propyl)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) wurde 2-Mesitylenbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 83% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CHLOROF CDCl3) δ ppm 1,93 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,36 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,28 (m, 6H), 7,39 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 84% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,94 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 4,45 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,27 (m, 8H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,34 Hz, 2H). HMRS: berechnet für C42H41ClN2O4S: 704,24756; gefunden (ESI+): 705,25452.
  • Beispiel 268: 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure
    • Schritt 1: 2-Brom-1-fluor-3-trifluormethylbenzol (1,0 Äquiv.) wurde in Tetrahydrofuran (0,5 M) und Diethylether (0,5 M) gegeben und auf –78°C gekühlt. Dann wurde n-Butyllithium (2,5 M, 1,0 Äquiv.) tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch 40 Minuten gerührt. Ein Schwefeldioxid-Volumen, das dem THF-Volumen glich, wurde kondensiert und mit zwei Volumina Ether verdünnt. Das Lithiumsalz des Benzols wurde über eine Kanüle in das Schwefeldioxid eingebracht und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösemittel wurde entfernt und das resultierende Salz wurde mit Ether gewaschen, in Hexane (1,0 M) gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zusatz von Sulfurylchlorid (1,06 Äquiv.) wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt, wobei sich 2-Fluor-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid als weißer, öliger Feststoff mit 65% Ausbeute ergab. Das Produkt wurde roh verwendet. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) ☐ ppm 7,46 (m, 1H), 7,52 (m, 2H).
    • Schritt 2: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 2-Fluor-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 62% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,94 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,87 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 2H), 7,03 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,41 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 56% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,96 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,93 (t, J = 5,94 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 7,28 (m, 8H), 7,32 (d, J = 10,61 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,02 Hz, 1H,) 7,63 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C40H33ClF4N2O4S+H]: 749,18585; gefunden: 749,18578.
  • Beispiel 269: 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat wurde 2-Fluor-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei sich das Produkt mit 89% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,00 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,20 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,99 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 6,82, 2,53 Hz, 4H), 7,28 (m, 6H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,10 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 36% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,01 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 5,07 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,83 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,28 (m, 6H), 7,32 (m, 1H), 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C39H31ClF4N2O5S+H]: 751,16511; gefunden: 751,16431.
  • Beispiel 270: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: 2,6-Dimethylbenzolsulfonylchlorid wurde aus 2-Brom-1,3-dimethylbenzol gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt. Die Reaktion ergab das Produkt als weißen Feststoff mit 84% Ausbeute. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 2,54 (s, 6H), 6,94 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 7,02 (m, 1H).
    • Schritt 2: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 2,6-Dimethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 66% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Λ ppm 1,93 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,40 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 7,00 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,27 (m, 7H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,08 Hz, 2H).
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 96% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 1,81 (m, 2H,) 2,50 (s, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 6,45 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,33 (m, 6H), 7,43 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,08 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C41H39ClN2O4S+H]: 691,23919; gefunden: 691,23872.
  • Beispiel 271: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
  • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat wurde 2,6-Dimethylbenzolsulfonylchlorid (Beispiel 266, Schritt 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei sich das Produkt mit 88% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Λ ppm 2,51 (s, 6H), 2,90 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,02 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,84 Hz, 2H).
  • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 79% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D7) δ ppm 2,48 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,95 (m, 2 H), 3,08 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,84, 1,77 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,01 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,29 (m, 6H), 7,63 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 5,94 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C40H37ClN2O5S+H]: 693,21845; gefunden: 693,21791.
  • Beispiel 272: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-diethylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: 2,6-Diethylbenzolsulfonylchlorid wurde aus 2-Brom-1,3-diethylbenzol gemäß dem Verfahren in Beispiel 18, Schritt 1–2, hergestellt. Die Reaktion ergab das Produkt als blassgelben, öligen Feststoff mit 36% Ausbeute. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,13 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 3,08 (q, J = 7,33 Hz, 4H), 6,96 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H).
    • Schritt 2: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat wurde 2,6-Diethylbenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 72% Ausbeute gewonnen wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,10 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 2,91 (m, 6H), 2,99 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,18 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 5,94 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,84 Hz, 2H).
    • Schritt 3: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 88% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,10 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 2,91 (m, 6H), 2,98 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,17 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C42H41ClN2O5S+H]: 721,24975; gefunden: 721,24876.
  • Beispiel 273: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-diethylphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 2,6-Diethylbenzolsulfonylchlorid (Beispiel 268, Schritt 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 71% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 1,11 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,90 (m, 6H), 3,84 (s, 3H), 6,44 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,40 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 85% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 1,11 (t, J = 7,33 Hz, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,91 (m, 6H), 6,45 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,43 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,34 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C43H43ClN2O4S+H]: 719,27049; gefunden: 719,27028.
  • Beispiel 274: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethoxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: 1,3-Dimethoxybenzol (1,0 Äquiv.) wurde in Diethylether (0,2 M) gegeben und dann wurde n-Butyllithium (1,0 Äquiv.) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Rückfluss erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann in ein Trockeneins-Acetonbad gegeben und auf –50°C gekühlt. Bromid (0,98 Äquiv.) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Natriumthiosulfat gelöscht und die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich ein brauner Feststoff ergab. Der Feststoff wurde aus Hexanen rekristallisiert, wobei sich das Produkt als weißer Feststoff mit 27% Ausbeute ergab. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Λ ppm 3,83 (s, 6H), 6,73 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,34 Hz, 1H).
    • Schritt 2: 2,6-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid wurde aus 2-Brom-1,3-dimethoxybenzol gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 1, hergestellt. Die Reaktion ergab ein Gemisch aus Sulfonylchlorid und einem anderen Produkt als weißen Feststoff.
    • Schritt 3. Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat wurde 2,6-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 72% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Λ ppm 3,08 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,20 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,79 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,25 (m, 6H), 7,36 (t, J = 8,46 Hz, 1H, 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,84 Hz, 2H). m/z (M–) 737.
    • Schritt 4. Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute gewonnen wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Λ ppm 3,08 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,64 (s, 6H), 4,20 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 5,44 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,25 (m, 6H), 7,36 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,84 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C40H37ClN2O7S + H]: 725,20729; gefunden: 719,27028.
  • Beispiel 275: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethoxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat wurde 2,6-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid (Beispiel 270, Schritt 1) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 80% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Λ ppm 1,94 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 3,59 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,37 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,38 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,34 Hz, 2H). m/z (M+) 737.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 91% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) Λ ppm 1,95 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 3,60 (s, 6H), 5,41 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 7,37 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,34 Hz, 2H). HRMS berechnet für [C41H39ClN2O6S+H]: 723,22902; gefunden: 723,22893.
  • Beispiel 276: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-nitro-2-(3-phenylmethansulfonyl-propyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure
    • Schritt 1: 4-Nitroanilin (1,0 Äquiv.) wurde in Wasser (0,8 M) und konzentrierte HCl (10,8 M) gegeben. Iodmonochlorid (1 Äquiv.) wurde einer 4-zu-1-Lösung von Wasser und konzentrierter HCl (1,3 M) zugesetzt und auf 0°C gekühlt. Die ICl-Lösung wurde der Anilin-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch blieb 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei sich the iodierte Produkt als gelber Feststoff mit 97,3% Ausbeute ergab. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6,75 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,07, 2,47 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,47 Hz, 1H). MS m/z 263 (M–H).
    • Schritt 2: Das 2-Iod-4-nitroanilin (1 Äquiv.) und Benzhydrylbromid (1,3 Äquiv.) wurden in Dichlorethan (0,8 M) gegeben. Nach Zusatz von Diisopropylethylamin (1,1 Äquiv.) wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 1 N HCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie (10% Ethylacetat in Hexanen) lieferte das alkylierte Produkt mit 81% Ausbeute. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,56 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 7,99 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1H) 8,61 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
    • Schritt 3: Benzhydryl-(4-nitro-2-iod-phenyl)-amin (1 Äquiv.), 4-(6-Hydroxy-hex-3-inyloxy)-benzoesäuremethylester (1,5 Äquiv.), LiCl (1 Äquiv.), KOAc (5 Äquiv.) und Palladium(II)-acetat (0,04 Äquiv.) wurden in einen Rundkolben gefüllt, der 10 ml DMF enthielt, das mit Argon entgast worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 7,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde es gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich ein brauner Feststoff ergab. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie lieferte zwei Produkte: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-nitro-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester und den gewünschten 4-{2-[1-Benzhydryl-5-nitro-3-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-2-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester mit einer Gesamtausbeute von 71%. Die Produkte konnten nicht durch Flash-Chromatographie getrennt werden und wurden beide im nächsten Schritt verwendet. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,66 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 1,80 (t, J = 5,18 Hz, 1H), 3,14 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,87 (m, J = 1,52 Hz, 6H), 3,97 (q, J = 6,32 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,10 (m, 9H), 7,20 (s, 1H), 7,32 (m, 12H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
    • Schritt 4: Die Regioisomere (1,0 Äquiv.) des vorherigen Schritts wurden in THF gegeben. Dann wurden Triethylamin (1,2 Äquiv.) und Methansulfonylchlorid (1,2 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis das Ausgangsmaterial laut DC-Kontrolle verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Es wurde anschließend über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reaktion ergab ein untrennbares Isomerengemisch mit 100% Ausbeute. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,81 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35 (m, 8H), 3,87 (m, J = 1,52 Hz, 6H), 4,07 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 6,57 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,57 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,71, 4,67 Hz, 8H), 7,23 (s, 1H), 7,34 (m, 12H), 7,79 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
    • Schritt 5: Das Gemisch der obigen rohen Mesylate (1 Äquiv.) und Natriumazid (2,2 Äquiv.) wurden in DMSO (0,05 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsmaterial laut DC-Kontrolle verbraucht war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert, wobei sich die gewünschten Azide mit quantitativer Ausbeute ergaben. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,12 (m, 4H), 3,33 (m, 6H), 3,64 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 3,88 (m, J = 1,52 Hz, 6H), 4,05 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 6,65 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (m, 8H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (m, 12H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
    • Schritt 6: Das Gemisch der untrennbaren Azide (1,0 Äquiv.) von Schritt 5 und Triphenylphosphin (1,1 Äquiv.) wurden in THF gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war, wobei sich ein Produkt mit einem höherem Rf-Wert bei der DC ergab. Nach Zusatz von 1 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitergerührt, bis die DC das Verschwinden des Zwischenprodukts mit dem höheren Rf-Wert anzeigte. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff wurde in Ethylacetat gegeben, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie ergab eine Gesamtausbeute der reduzierten Produkte von 43%. Die Regioisomere wurden mit Flash-Chromatographie (Gradientenelution 0,25% Methanol in Dichlormethan bis 10% Methanol in Dichlormethan) getrennt. Die Regioisomere wurden durch NMR identifiziert und die gewünschte Verbindung 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde im nächsten Schritt verwendet. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,30 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 6,44, 2,65 Hz, 4H), 7,32 (m, 7H), 7,72 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 2,27 Hz, 1H). MS m/z 550 (M+).
    • Schritt 7: Dem 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-nitro-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 61% Ausbeute gebildet wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,89 (m, 2H) 3,09 (m, 2H), 3,25 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (m, 4H), 7,20 (m, J = 8,08, 1,52 Hz, 2H), 7,32 (m, 9H), 7,77 (dd, J = 9,10, 2,27 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 2,27 Hz, 1H). MS m/z 703 (M–H).
    • Schritt 8: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 75% Ausbeute erhalten wurde. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,90 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,07 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,32 (m, 9H), 7,76 (dd, J = 9,10, 2,27 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 2,27 Hz, 1H). HRMS: berechnet für C39H35N3O7S: 689,2196; gefunden (ESI+): 690,22581.
  • Beispiel 277: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-(2-chlor-1-methylethyl)benzol}-sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 2-(2-Chlor-1-methylethyl)benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 65% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 100% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C42H40Cl2N2O4S+H]: 739,21586; gefunden: 739,21611.
  • Beispiel 278: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(2-(2-chlor-1-methylethyl)benzol)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2-(2-Chlor-1-methylethyl)benzolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 61% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M-1) = 739,3.
  • Beispiel 279: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 2,6-Dimethylbenzylsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 45% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 88% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) = 738,2.
  • Beispiel 280: 4-[3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(cyclopropylsulfonyl)amino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und Cyclopropansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 83% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 80% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für C36H35ClN2O4S: 626,2006; gefunden (ESI+): 627,20734.
  • Beispiel 281: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-phenylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde ☐-Phenylethansulfonylchlorid (hergestellt nach einem Verfahren in J. Org. Chem., 1984, 49, 5124–5131) gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 77% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 82% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für C41H39ClN2O4S: 690,2313; gefunden (ESI+): 691,2383.
  • Beispiel 282: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-phenylethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und ☐-Phenylethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 81% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 85% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für C40H37ClN2O5S: 692,2115; gefunden (ESI+): 693,2185.
  • Beispiel 283: 2-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-phenylmethansulfonyl-aminoethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure
    • Schritt 1: Das rohe 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol von Schritt 6, Beispiel 142, wurde mit 3-Hydroxy-benzoesäuremethylester gemäß dem Verfahren in Beispiel 142, Schritt 8, behandelt, wobei sich der gewünschte 3-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäuremethylester mit 85% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Die entschützte Verbindung wurde gemäß dem bei Beispiel 142, Schritt 9, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der rohe 3-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 3-5: 3-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde gemäß dem bei Beispiel 146, Schritte 3–7, beschriebenen Verfahren mit 57% (3 Schritte) hergestellt.
    • Schritt 6: Dem 3-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 73% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 7: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 88% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S+H]: 679,2028; gefunden: 679,2029.
  • Beispiel 284: 2-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem 3-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 5, Beispiel 279) wurde 3,4-Dichlorphenylmethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 84% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 91% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+H]: 747,12486; gefunden: 747,12423.
  • Beispiel 285: 3-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-phenylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure
    • Schritt 1: Das rohe 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol von Schritt 6, Beispiel 142, wurde mit 2-Hydroxy-benzoesäuremethylester gemäß dem Verfahren in Beispiel 142, Schritt 8, behandelt, wobei sich der gewünschte 2-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäuremethylester mit 60% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Die entschützte Verbindung wurde gemäß dem bei Beispiel 142, Schritt 9, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der rohe 2-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde im nächsten Schritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt 3–5: 2-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde gemäß dem bei Beispiel 146, Schritte 3–7, beschriebenen Verfahren mit 60% (3 Schritte) hergestellt.
    • Schritt 6: Dem 2-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester wurde α-Toluolsulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 90% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C39H35ClN2O5S+H]: 679,2028; gefunden: 679,20358.
  • Beispiel 286: 3-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure
    • Schritt 1: Dem 2-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (Schritt 5, Beispiel 281) wurde 3,4-Dichlorphenylmethansulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 84% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei sich die Titelsäure mit 89% Ausbeute ergab. HRMS berechnet für [C39H33Cl3N2O5S+H]: 747,12486; gefunden: 747,12457.
  • Beispiel 287: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(2,4-dichlorphenyl)sulfanyl]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-chlormethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2,4-Dichlorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Rohprodukt wurde mit 50% Ausbeute durch präparative HPLC gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 776,92.
  • Beispiel 288: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(2,4-difluorphenyl)thio]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-chlormethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoat (Beispiel 81, Schritt 1) wurde 2,4-Difluorthiophenol gemäß dem Verfahren in Beispiel 81, Schritt 2, zugesetzt. Das Rohprodukt wurde mit 27% Ausbeute durch präparative HPLC gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 100% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 744,97.
  • Beispiel 289: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(3,4-dichlorphenyl)sulfinyl]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure
    • Schritt 1: Das Methyl-4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(3,4-dichlorphenyl)thio]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoat (Schritt 1, Beispiel 219) in THF wurde mit mCPBA (1,1 Äquiv.) oxidiert. Das Rohprodukt wurde mit 42% Ausbeute durch die Flash-Säule mit 30% EtOAc/Hexan gereinigt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 93% Ausbeute erhalten wurde. m/z (M–1) 795,14.
  • Beispiel 290: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-hydroxyphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-methyl-penta-2,4-dienyloxy)-benzolsulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure (0,55 g, 0,70 mmol) (Schritt 1, Beispiel 183) und 10% Pd/C (55 mg) in MeOH (30 ml) und EtOH (20 ml) wurden hydriert. Das resultierende Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit 35–40% EtOAC/Hexan chromatographiert, wobei sich das gewünschte Produkt (0,50 g, 95%) ergab.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 90% Ausbeute gewonnen wurde. HRMS: berechnet für C38H33ClN2O6S: 680,1748; gefunden (ESI+): 681,18118.
  • Beispiel 291: N-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenoxy}ethyl)-1H-indol-2-yl]ethyl}-1-(3,4-dichlorphenyl)methansulfonamid
    • Schritt 1: Das 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol (Schritt 6, Beispiel 142) wurde mit 4-Hydroxybenzaldehyd gemäß den in Beispiel 189, Schritt 1, beschriebenen Bedingungen gekuppelt, wobei sich 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzaldehyd mit 70% Ausbeute ergab.
    • Schritt 2: Der obige Silylether wurde nach dem Beispiel 142, Schritt 9, entschützt, wobei 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1#HI-indol-3-yl]-ethoxy}-benzaldehyd mit 90% Ausbeute erhalten wurde.
    • Schritt 3: Der obige Alkohol wurde wie in Schritt 10, Beispiel 142, beschrieben durch Umwandlung zum Mesylat aktiviert, wobei sich das gewünschte Mesylat ergab, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 4: Das obige Mesylat wurde unter den in Schritt 11, Beispiel 142, beschriebenen Bedingungen behandelt, wobei 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzaldehyd mit 98% Ausbeute (2 Schritte) gebildet wurde.
    • Schritt 5: Das Gemisch aus 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzaldehyd (1,29 g, 2,41 mmol, 1,0 Äquiv.), 2,4-Thiazolidindion (0,41 g, 3,13 mmol, 1,3 Äquiv.) und Piperidin (0,12 ml, 1,21 mmol, 0,5 Äquiv.) in EtOH (125 ml) wurde über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde EtOH im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc verdünnt sowie mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde mit 30–35% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 5-(4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1- benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion (1,33 g, 87%) gewonnen wurde.
    • Schritt 6: Einer Lösung des Produkts von Schritt 5 in THF (80 ml) wurde Ph3P in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Tag gerührt. Nach Zusatz von 3 ml Wasser wurde weitere 2 Tage gerührt. Der gebildete Feststoff, der durch LC/MS als Triphenylphosphinimin des obigen Azids (60%) identifiziert wurde, wurde filtriert.
    • Schritt 7: Das Imin (250 mg, 0,29 mmol, 1,0 Äquiv.) von Schritt 6 und (3,4-Dichlorphenyl)methylsulfonylchlorid in CH2Cl2 (10 ml) und gesättigtem NaHCO3 (5 ml) wurden über Nacht gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, gerührt, wobei das Produkt mit 7% Ausbeute gebildet wurde. m/z (M–1) 830,45.
  • Beispiel 292: N-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-3-{2-[4-(2,4-dioxo-thiazolidin-5-ylidenmethyl)-phenoxy]-ethyl}-1H-indol-2-yl)-ethyl]-2-methyl-benzolsulfonamid
    • Schritt 1: Das Gemisch aus Triphenylphosphinimin (300 mg, 0,35 mmol, 1,0 Äquiv.) von Schritt 6, Beispiel 287, und 2-Methyl-benzolsulfonylchlorid in CH2Cl2 (15 ml) und gesättigtem NaHCO3 (5 ml) wurde über Nacht gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, gerührt, wobei das Produkt mit 3% Ausbeute gebildet wurde. HRMS berechnet für [C42H36ClN3O5S–H]: 760,1723; gefunden: 760,1728.
  • Beispiel 293: 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Dem Methyl-4-{3-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoat (Schritt 6, Beispiel 42) wurde 1-Methyl-1H-imidazol-2-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, zugesetzt, wobei das Produkt mit 70% Ausbeute gebildet wurde.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 92% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C37H35ClN4O4S+H]: 667,2141; gefunden: 667,2137.
  • Beispiel 294: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure
    • Schritt 1: Diese Verbindung wurde aus Methyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoat (Schritt 6, Beispiel 1) und 1-Methyl-1H-imidazol-2-sulfonylchlorid gemäß dem Verfahren in Beispiel 1, Schritt 7, mit 76% Ausbeute hergestellt.
    • Schritt 2: Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß Schritt 8, Beispiel 1, hydrolysiert, wobei die Titelsäure mit 87% Ausbeute erhalten wurde. HRMS berechnet für [C36H33ClN4O5S+H]: 669,1933; gefunden: 669,1933.
  • Beispiel 295: 4-{3-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(2-chlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure
    • Schritt 1: Ein Gemisch aus Methyl-4-iodbenzoat (5,3 g, 20,2 mmol), Allylalkohol (1,78 g, 30,3 mmol), NaHCO3 (4,24 g, 50,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,60 mmol), (n-Bu)4NBr (6,55 g, 20,2 mmol) und 4-Å-Molekularsieben (4,1 g) in wasserfreiem DMF (69 mL) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert; das Filtrat wurde auf Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10–20% EtOAc-Hexane) ergab 2,11 g (85% bezogen auf das wiedergewonnene Ausgangsmaterial) des gewünschten 4-(3-Oxo-propyl)-benzoesäuremethylesters als klares Öl.
    • Schritt 2: Einer Lösung von 2-Methyl-1H-indol (0,86 g, 5,2 mmol) und 4-(3-Oxo-propyl)-benzoesäuremethylester (1,0 g, 5,2 mmol) in Methylenchlorid (50 mL) wurden TFA (1,78 g, 15,6 mmol) und anschließend Triethylsilan (1,81 g, 15,6 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und mit gesätt. NaHCO3-Lösung (50 mL) gelöscht; die organische Schicht wurde mit gesätt. NaHCO3-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde bei Unterdruck entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 10–20% EtOAc/Hexanen gereinigt, wobei sich der gewünschte 4-[3-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäuremethylester mit 88% Ausbeute (1,67 g) ergab.
    • Schritt 3: Einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (1,66 g, 4,86 mmol) in DMF (20 mL) wurde NaH (60% in Mineralöl, 0,24 g, 5,83 mmol) unter N2-Atmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt; anschliened wurde tropfenweise Benzhydrylbromid (1,8 g, 7,29 mmol) in DMF (5 mL) zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser (500 mL) wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und bei Unterdruck zu einem braunen Sirup konzentriert, der durch Kieselgel-Chromatographie mit 10% EtOAc/Hexanen als Eluent gereinigt wurde, wobei 4-[3-(1-Benzhydryl-2-methyl-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäuremethylester als weißer Feststoff mit 76% Ausbeute (1,47 g) isoliert wurde.
    • Schritt 4: Das obige Produkt (1,46 g, 2,87 mmol) wurde in CCl4 (14,5 mL) gelöst; anschließend wurden NBS (1,02 g, 5,73 mmol) und Benzoylperoxid (2 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Rückfluss erhitzt (bis alles Ausgangsmaterial verschwunden war). Dieses Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und der Feststoff wurde mit CCl4 gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem braunen Rückstand eingedampft, der in Aceton (40 mL) und Wasser (4 mL) gelöst wurde; dieser Lösung wurde dann Ag2CO3 (1,75 g, 3,16 mmol) beigemischt und nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie durch Celite filtriert; das Lösemittel wurde bei Unterdruck verdampft und dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Er wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Sirup eingedampft, der durch 10% EtOAc/Hexane gereinigt wurde, wobei der 4-[3-(1-Benzhydryl-2-formyl-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäuremethylester (1,13 g) mit 85% Ausbeute isoliert wurde. Alternativ konnte das Dibromid von der Reaktion mit NBS in DMSO (10–20 Gew.-% Konzentration) gegossen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Sobald die Reaktion als beendet angesehen wurde, wurde es in Wasser gegossen; der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich eine im Wesentlichen quantitative Ausbeute ergab.
    • Schritt 5: Einer Lösung des obigen Indols (0,52 g, 1 mmol) in CH3NO2 (6,2 mL) wurde NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) zugesetzt; das Gemisch wurde 1 h bei Rückfluss erhitzt; dann wurde NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) beigemischt und das Erhitzen bei Rückfluss wurde eine weitere Stunde fortgesetzt; nach erneutem Zusatz von NH4OAc (0,077 g, 1 mmol) wurde eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen; danach wurden EtOAc (50 mL) und anschließend 100 mL Wasser zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem gelben Schaum eingedampft, der einer chromatographischen Reinigung mit 10% EtOAc/Hexanen als Eluent unterzogen wurde, wobei 4-{3-[1-Benzhydryl-2-(2-nitro-vinyl)-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester als gelber Schaum mit 75% Ausbeute (0,38 g) erhalten wurde.
    • Schritt 6: Zn(Hg) wurde hergestellt, indem HgCl2 (3,4 g, 7,2 mmol) einem Gemisch aus Zinkstaub (34,68 g, 530,35 mmol) und 5% HCl (38 mL) in einem 100-mL-Becherglas zugesetzt wurde; dieses Gemisch wurde 10 min kräftig gerührt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert; nach erneutem Zusatz von 38 mL 5%-iger HCl wurde das Gemisch 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde abdekantiert. Dieser Feststoff wurde der Vinylnitroverbindung 6 (15 g, 26,57 mmol) in THF (660 mL) und konz. HCl (64,5 mL) beigemischt. Dieses Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur und dann 15 min unter Rückflusserhitzung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Anschließend wurde dem Filtrat wässr. NH4OH-Lösung (200 mL) zugesetzt und 15 min gerührt; das THF wurde bei Unterdruck entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem braunen Schaum konzentriert, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde, indem die Säule zuerst mit CHCl3 eluiert wurde, um nichtpolare Verunreinigungen zu entfernen, und dann mit 2% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, um den gewünschten 4-{3-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester mit 40% Ausbeute (6,1 g) zu isolieren.
    • Schritt 7: Dem Amin (1,0 Äquiv.) und gesätt. NaHCO3 (0,14 M) in CH2Cl2 (0,07 M) wurde 2-Chlor-benzolsulfonylchlorid (1,0 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1 h wurde das Gemisch in gesättigtes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 92% des gewünschten 4-(3-{1-Benzhydryl-2-[2-(2-chlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäuremethylesters ergaben.
    • Schritt 8: Der resultierende Ester wurde durch Rühren mit 1 N NaOH (5 Äquiv.) in THF (0,07 M) und ausreichend MeOH hydrolysiert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die Reaktion wurde durch DC (10% MeOH-CH2Cl2) auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials kontrolliert. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert, mit H2O verdünnt und mit 1 M HCl auf den pH-Wert 2–4 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert; die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich die Titelverbindung mit 56% Ausbeute ergab. m/z (M–1) 663,2.
  • Beispiel 296: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoesäure
    • Schritt 1: [(3,4-Dichlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid (0,07 g, 0,24 mmol) wurde bei Rühren einem Gemisch aus Ethyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluorbenzoat (Schritt 6, Beispiel 190, 0,17 g, 0,2 mmol) und K2CO3 (0,055 g, 0,4 mmol) in CH2Cl2 (2 mL) und Wasser (0,7 mL) zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (10 mL) extrahiert und der Extrakt mit 0,5 N NaOH und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die CH2Cl2-Lösung wurde durch Kieselgel filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Hexanen trituriert, wobei 0,15 g Ethyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino)-ethyl)-1H-indo)-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoat als weißer Feststoff gewonen wurde; Schmp. 83–85°C; HRMS: berechnet für C41H36Cl3FN2O5S: 792,1395; gefunden (ESI+): 793,14729.
    • Schritt 2: Ethyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino)-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoat (0,11 g, 0,14 mmol), THF (0,5 mL), MeOH (0,5 mL) und 1 N NaOH (0,5 mL) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Hexanen trituriert, wobei sich 0,10 g 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indo)-3- yl]ethoxy}-2-fluorbenzoesäure als weißer Feststoff ergaben; Schmp. 117–119°C; HRMS: berechnet für C39H32Cl3FN2O5S: 764,1082; gefunden (ESI+): 787,09794.
  • Beispiel 297: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoesäure
    • Schritt 1: [(2-Chlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid (0,14 g, 0,6 mmol) wurde bei Rühren einem Gemisch aus Ethyl-4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-fluorbenzoat (Schritt 6, Beispiel 190, 0,12 g, 0,2 mmol) und K2CO3 (0,11 g, 0,8 mmol) in CH2Cl2 (2 mL) und Wasser (1 mL) zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (10 mL) extrahiert und der Extrakt wurde mit 0,5 N NaOH und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die CH2Cl2-Lösung wurde durch Kieselgel filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Hexanen trituriert, wobei 0,07 g Ethyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoat als weißer Feststoff gewonnen wurde.
    • Schritt 2: Ethyl-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoat (0,06 g, 0,1 mmol), THF (0,5 mL), MeOH (0,5 mL) und 1 N NaOH (0,5 mL) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Hexanen trituriert, wobei sich 0,06 g 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-fluorbenzoesäure als schmutzig-weißer Feststoff ergaben; Schmp. 132–135°C; MS (ESI) m/z 729,74 ((M–H)–); HRMS: berechnet für C39H33Cl2FN2O5S: 730,1471; gefunden (ESI+): 731,15514.
  • Beispiel 298: 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]-2,2-dimethylpropansäure
    • Schritt 1: [(3,4-Chlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid (0,06 g, 0,2 mmol) wurde bei Rühren einem Gemisch aus Ethyl-3-(4-{2-[2-(2-aminoethyl)-1- benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethansulfonyl}-phenyl)-2,2-dimethyl-propionat (0,09 g, 0,14 mmol) und K2CO3 (0,04 g, 0,28 mmol) in CH2Cl2 (2 mL) und Wasser (0,7 mL) zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit CH2Cl2 (10 mL) extrahiert und der Extrakt mit 0,5 N NaOH und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die CH2Cl2-Lösung wurde durch Kieselgel filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Hexanen trituriert, wobei sich 0,04 g Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanoat als weißer Feststoff ergaben.
    • Schritt 2: Ethyl-3-[4-({2-[1-benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino)-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanoat (0,04 g, 0,05 mmol), THF (0,5 mL), MeOH (0,5 mL) und 1 N NaOH (0,5 mL) wurden zusammen über Nacht gerührt. Die Lösemittel wurden entfernt und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gegeben. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Ether und Hexanen trituriert, wobei 0,04 g 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)-sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]-2,2-dimethylpropansäure als weißer Feststoff erhalten wurden; Schmp. 207–208°C; MS (ESI) m/z 849,1 (M–H); HRMS: berechnet für C43H41Cl3N2O6S2: 850,1472; gefunden (ESI+): 851,1545.
  • Beispiel 299: 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-methoxybenzoesäure
    • Schritt 1: 2,4-Dihydroxy-benzoesäuremethylester (11,76 g, 70 mmol) wurde in Et2O (175 mL) gelöst. Dann wurden Et3N (10,78 mL, 77 mmol), Ac2O (7,28 mL, 77 mmol) und DMAP (katalytische Menge) zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung by Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand mit einer Kieselgelsäule und Dichlormethan als Eluent. gereinigt. Es wurden 3,44 g 4-Acetoxy-2-hydroxy-benzoesäuremethylester mit 23% Ausbeute gewonnen.
    • Schritt 2: MeOH (0,3 mL, 7,4 mmol) wurde dem Produkt von Schritt 1 (0,962 g, 4,6 mmol), Ph3P (1,79 g, 6,8 mmol) und Dichlormethan (10 mL) zugesetzt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch DEAD (1,32 mL, 8,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 1:3 EtOAc/Hexanen als Eluent gereinigt. Es wurden 1,10 g 4-Acetoxy-2-methoxy-benzoesäuremethylester mit quantitativer Ausbeute erhalten.
    • Schritt 3: 0,1 N NaOH (10 mL, 1 mmol) wurde einer Lösung des Produkts von Schritt 2 (1,10 g, 4,9 mmol) in THF (1 mL) und MeOH (1 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N HCl neutralisiert und es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser und Hexan gewaschen. Es ergaben sich 0,29 g 4-Hydroxy-2-methoxy-benzoesäuremethylester mit 33% Ausbeute.
    • Schritt 4: 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol (Schritt 6, Beispiel 142, 0,503 g, 0,78 mmol) wurde einem Gemisch aus Hydroxy-2-methoxy-benzoesäuremethylester (0,29 g, 1,6 mmol), Ph3P (0,312 g, 1,2 mmol) und Dichlormethan (10 mL) zugesetzt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch DEAD (0,2 mL, 1,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es wurden 0,25 g 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-2-methoxy-benzoesäuremethylester mit 40% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 5: TRAF (1 M in THF) (0,37 mL, 0,37 mmol) wurde einer Lösung von 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-2-methoxy-benzoesäuremethylester (0,25 g, 0,31 mmol) in THF (4 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 1:9 EtOAc/Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es ergaben sich 0,11 g 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-methoxy-benzoesäuremethylester (weißer Feststoff) mit 62% Ausbeute.
    • Schritt 6: MeSO2Cl (0,03 mL, 0,39 mmol) und Et3N (0,07 mL, 0,48 mmol) wurden einer Lösung des Alkohols von Schritt 5 (0,11 g, 0,19 mmol) in Dichlormethan (8 mL) bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 0,123 g 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-methansulfonyloxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-methoxy-benzoesäuremethylester mit quantitativer Ausbeute.
    • Schritt 7: Das obige Mesylat (0,123 g, 0,19 mmol) wurde in DMF (5 mL) gelöst. Nach Zusatz von NaN3 (0,065 g, 1,0 mmol) wurde das Gemisch auf 60°C erhitzt und drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Wasser zugesetzt. Dann wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Unter hohem Vakuum wurde weiter getrocknet. Es ergaben sich 0,110 g 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-methoxy-benzoesäuremethylester mit 97% Ausbeute.
    • Schritt 8: Ph3P (polymergebunden: 3 mmol Ph3P/Gramm) (0,110 g, 0,33 mmol) wurde einer Lösung des Azids von Schritt 7 (0,110 g, 0,18 mmol) in THF (2 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (0,5 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 2% MeOH in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es wurden 0,012 g 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-methoxy-benzoesäuremethylester mit 12% Ausbeute erhalten.
    • Schritt 9: Eine wässrige gesättigte Lösung von Na2CO3 (2 mL) wurde einer Lösung des Amins von Schritt 8 (0,012 g, 0,021 mmol) und [(3,4-Dichlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid (0,010 g, 0,039 mmol) in Dichlormethan (2 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann getrennt und die organische Phase wurde gesammelt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 2% MeOH in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es ergaben sich 0,016 g des gewünschten Sulfonamids (weißer Feststoff) mit 96% Ausbeute. m/z (M+1) 793.
    • Schritt 10: 1 N NaOH (1 mL) wurde einer Lösung des Esters von Schritt 9 (0,016 g, 0,020 mmol) in THF (1 mL) und MeOH (1 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das THF und MeOH wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrennt und die wässrige Schicht wurde gesammelt. Nach Neutralisation der wässrigen Schicht mit 1 N HCl wurde der resultierende Niederschlag gesammelt. Es ergaben sich 0,013 g der Titelsäure (gelber Feststoff) mit 84% Ausbeute. m/z (M–1) 777.
  • Beispiel 300: 4-{2-[1-Benzhyd ryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}-2-isopropoxybenzoesäure
    • Schritt 1: Isopropanol (0,63 mL, 8,2 mmol) wurde einem Gemisch aus 4-Acetoxy-2-methoxy-benzoesäuremethylester (Schritt 1, Beispiel 299, 1,18 g, 5,6 mmol), Ph3P (1,84 g, 7,0 mmol) und Dichlormethan (15 mL) zugesetzt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch DEAD (1,12 mL, 7,1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 1:5 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt. Es ergaben sich 1,11 g 4-Acetoxy-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester mit 79% Ausbeute.
    • Schritt 2: 0,1 N NaOH (10 mL, 1 mmol) wurde einer Lösung von 4-Acetoxy-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester (0,910 g, 3,6 mmol) in THF (1 mL) und MeOH (1 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N HCl neutralisiert und es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser und Hexan gewaschen. Es wurden 0,870 g 4-Hydroxy-2-isopropoxybenzoesäuremethylester mit quantitativer Ausbeute erhalten.
    • Schritt 3: 2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethanol (Schritt 6, Beispiel 142, 0,500 g, 0,78 mmol) wurde einem Gemisch aus 4-Hydroxy-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester (0,328 g, 1,6 mmol), Ph3P (0,312 g, 1,2 mmol) und Dichlormethan (10 mL) zugesetzt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch DEAD (0,2 mL, 1,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es ergaben sich 0,20 g 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester mit 31% Ausbeute.
    • Schritt 4: TRAF (1 M in THF) (0,29 mL, 0,29 mmol) wurde einer Lösung des Silylethers von Schritt 3 (0,20 g, 0,24 mmol) in THF (4 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 1:9 EtOAc/Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es wurden 0,10 g 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-hydroxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-isopropoxybenzoesäuremethylester (brauner Feststoff) mit 70% Ausbeute gewonnen.
    • Schritt 5: Methansulfonylchlorid (0,03 mL, 0,39 mmol) und Et3N (0,06 mL, 0,43 mmol) wurden einer Lösung des Alkohols von Schritt 4 (0,10 g, 0,17 mmol) in Dichlormethan (8 mL) bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Es ergaben sich 0,115 g 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-methansulfonyloxy-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-isopropoxybenzoesäuremethylester mit quantitativer Ausbeute.
    • Schritt 6: Das Mesylat von Schritt 5 (0,115 g, 0,17 mmol) wurde in DMF (5 mL) gelöst. Nach Zusatz von NaN3 (0,065 g, 1,0 mmol) wurde das Gemisch auf 60°C erhitzt und drei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde Wasser zugesetzt. Anschließend wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Unter hohem Vakuum wurde weiter getrocknet. Es ergaben sich 0,100 g 4-{2-[2-(2-Azido-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-isopropoxy-benzoesäuremethylester mit 94% Ausbeute.
    • Schritt 7: Ph3P (polymergebunden: 3 mmol Ph3P/Gramm) (0,100 g, 0,30 mmol) wurde einer Lösung des Azids von Schritt 6 (0,100 g, 0,16 mmol) in THF (2 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (0,5 mL) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 2% MeOH in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es ergaben sich 0,020 g 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-2-isopropoxybenzoesäuremethylester mit 21% Ausbeute.
    • Schritt 8: Eine wässrige gesättigte Lösung von Na2CO3 (2 mL) wurde einer Lösung des Amins von Schritt 7 (0,020 g, 0,034 mmol) und [(3,4-Dichlorphenyl)methyl]sulfonylchlorid (0,015 g, 0,058 mmol) in Dichlormethan (2 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemischt wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend getrennt; die organische Phase wurde gesammelt, mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit präparativen Kieselgelplatten und 2% MeOH in Dichlormethan als Eluent gereinigt. Es wurden 0,022 g des gewünschten Sulfonamids (weißer Feststoff) mit 79% Ausbeute erhalten. m/z (M+1) 821.
    • Schritt 9: 1 N NaOH (1 mL) wurde einer Lösung des Esters von Schritt 8 (0,022 g, 0,027 mmol) in THF (1 mL) und MeOH (1 mL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde fünf Tage bei Raumtemperatur. Das THF und MeOH wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert und getrennt und die wässrige Schicht wurde gesammelt. Dann wurde die wässrige Schicht mit 1 N HCl neutralisiert und der resultierende Niederschlag gesammelt. Es ergaben sich 0,021 g der Titelsäure (gelber Feststoff) mit 96% Ausbeute. m/z (M–1) 805.
  • Aktivitätsassay
  • Cumarin-Assay
  • 7-Hydroxycumarinyl-6-heptenoat wurde als monomeres Substrat für cPLA2 verwendet, wie bereits vorher berichtet wurde (Huang, Z., et al., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110–115). Die Inhibitoren wurden mit 200 μL Assaypuffer (80 mM, HEPES, pH-Wert 7,5, 1 mM EDTA) gemischt, der 60 μM 7-Hydroxycumarinyl-6-heptenoat enthielt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 4 μg cPLA2 in 50 μL Assaypuffer gestartet. Die Hydrolyse des 7-Hydroxycumarinyl-6-heptenoatesters wurde in einem Fluorometer durch Anregung bei 360 nm und Überwachung der Emission bei 460 nm kontrolliert. Die Enzymaktivität ist proportional zum Anstieg der Emission bei 460 nm pro Minute. In Gegenwart einer cPLA2-Inhibitors ist die Anstiegsrate geringer.
    Beispiel Nr. Cumarin IC50 (μM)
    Beispiel 1 0,42
    Beispiel 2 2
    Beispiel 3 2,5
    Beispiel 4 56
    Beispiel 5 3
    Beispiel 6 2,0
    Beispiel 7 0,55
    Beispiel 8 2
    Beispiel 9 0,7
    Beispiel 10 0,57
    Beispiel 11 0,45
    Beispiel 12 150
    Beispiel 13 0,64
    Beispiel 14 0,8
    Beispiel 15 0,63
    Beispiel 16 0,98
    Beispiel 17 0,2
    Beispiel 18 0,4
    Beispiel 19 0,31
    Beispiel 20 1,1
    Beispiel 21 1,1
    Beispiel 22 1,8
    Beispiel 23 1,5
    Beispiel 24 0,34
    Beispiel 25 3,4
    Beispiel 26 1,1
    Beispiel 27 0,8
    Beispiel 28 0,95
    Beispiel 29 0,19
    Beispiel 30 0,15
    Beispiel 31 0,15
    Beispiel 32 0,085
    Beispiel 33 2,9
    Beispiel 35 0,33
    Beispiel 36 0,5
    Beispiel 37 0,37
    Beispiel 38 0,5
    Beispiel 39 0,32
    Beispiel 40 0,73
    Beispiel 41 0,2
    Beispiel 42 0,18
    Beispiel 43 0,2
    Beispiel 44 0,25
    Beispiel 45 4,7
    Beispiel 46 4,8
    Beispiel 47 0,58
    Beispiel 48 2,35
    Beispiel 49 1,1
    Beispiel 50 0,69
    Beispiel 51 2,2
    Beispiel 52 0,13
    Beispiel 53 0,37
    Beispiel 54 0,31
    Beispiel 55 0,26
    Beispiel 56 0,13
    Beispiel 57 0,28
    Beispiel 58 0,36
    Beispiel 59 0,29
    Beispiel 60 0,15
    Beispiel 61 0,34
    Beispiel 62 0,38
    Beispiel 63 0,30
    Beispiel 64 0,12
    Beispiel 65 0,13
    Beispiel 66 0,15
    Beispiel 67 0,14
    Beispiel 68 0,16
    Beispiel 69 0,15
    Beispiel 70 0,18
    Beispiel 71 0,45
    Beispiel 72 0,28
    Beispiel 73 0,30
    Beispiel 74 0,28
    Beispiel 75 0,4
    Beispiel 76 0,4
    Beispiel 77 0,48
    Beispiel 78 0,34
    Beispiel 79 0,15
    Beispiel 80 3,7
    Beispiel 81 0,47
    Beispiel 82 0,5
    Beispiel 83 0,45
    Beispiel 84 0,5
    Beispiel 85 0,4
    Beispiel 86 0,6
    Beispiel 87 1,2
    Beispiel 88 < 7,4
    Beispiel 89 0,38
    Beispiel 90 0,65
    Beispiel 91 0,5
    Beispiel 92 1,0
    Beispiel 93 0,56
    Beispiel 94 0,8
    Beispiel 95 0,85
    Beispiel 96 0,95
    Beispiel 97 0,95
    Beispiel 98 1,1
    Beispiel 99 1,0
    Beispiel 100 0,12
    Beispiel 101 0,1
    Beispiel 102 0,19
    Beispiel 103 1,1
    Beispiel 104 1,1
    Beispiel 105 0,65
    Beispiel 106 0,22
    Beispiel 107 0,33
    Beispiel 108 0,15
    Beispiel 109 0,4
    Beispiel 110 0,5
    Beispiel 111 1,0
    Beispiel 112 1,2
    Beispiel 113 1,3
    Beispiel 114 1,1
    Beispiel 115 0,9
    Beispiel 116 1,2
    Beispiel 117 1,6
    Beispiel 118 0,4
    Beispiel 119 0,4
    Beispiel 120 0,4
    Beispiel 121 0,46
    Beispiel 122 2,5
    Beispiel 123 1,5
    Beispiel 124 0,8
    Beispiel 125 1,4
    Beispiel 126 0,2
    Beispiel 127 0,2
    Beispiel 128 0,32
    Beispiel 129 0,13
    Beispiel 130 0,17
    Beispiel 131 0,2
    Beispiel 132 0,2
    Beispiel 133 0,09
    Beispiel 134 > 1
    Beispiel 135 0,2
    Beispiel 136 0,18
    Beispiel 137 n. get.
    Beispiel 138 0,2
    Beispiel 139 1,7
    Beispiel 140 0,2
    Beispiel 141 0,17
    Beispiel 142 n. get.
    Beispiel 143 n. get.
    Beispiel 144 n. get.
    Beispiel 145 n. get.
    Beispiel 146 n. get.
    Beispiel 147 n. get.
    Beispiel 148 n. get.
    Beispiel 149 n. get.
    Beispiel 150 n. get.
    Beispiel 151 n. get.
    Beispiel 152 0,32
    Beispiel 153 0,16
    Beispiel 154 0,35
    Beispiel 155 0,45
    Beispiel 156 0,16
    Beispiel 157 0,2
    Beispiel 158 0,2
    Beispiel 159 0,65
    Beispiel 160 0,19
    Beispiel 161 0,32
    Beispiel 162 1,0
    Beispiel 163 0,3
    Beispiel 164 0,2
    Beispiel 165 0,53
    Beispiel 166 0,4
    Beispiel 167 0,19
    Beispiel 168 0,27
    Beispiel 169 0,46
    Beispiel 170 0,95
    Beispiel 171 0,36
    Beispiel 172 0,35
    Beispiel 173 0,4
    Beispiel 174 1,1
    Beispiel 175 0,37
    Beispiel 176 0,4
    Beispiel 177 0,9
    Beispiel 178 0,65
    Beispiel 179 0,9
    Beispiel 180 0,23
    Beispiel 181 0,32
    Beispiel 182 0,6
    Beispiel 183 0,17
    Beispiel 184 0,35
    Beispiel 185 0,17
    Beispiel 186 0,1
    Beispiel 187 0,2
    Beispiel 188 n. get.
    Beispiel 189 n. get.
    Beispiel 190 0,53
    Beispiel 191 0,2
    Beispiel 192 < 3,7
    Beispiel 193 1,8
    Beispiel 194 1
    Beispiel 195 1
    Beispiel 196 0,56
    Beispiel 197 0,4
    Beispiel 198 0,7
    Beispiel 199 0,45
    Beispiel 200 0,35
    Beispiel 201 0,35
    Beispiel 202 0,3
    Beispiel 203 0,69
    Beispiel 204 0,2
    Beispiel 205 0,37
    Beispiel 206 0,5
    Beispiel 207 1,4
    Beispiel 208 0,24
    Beispiel 209 0,35
    Beispiel 210 0,15
    Beispiel 211 0,4
    Beispiel 212 0,18
    Beispiel 213 0,45
    Beispiel 214 n. get.
    Beispiel 215 n. get.
    Beispiel 216 n. get.
    Beispiel 217 2,6
    Beispiel 218 0,14
    Beispiel 219 0,4
    Beispiel 220 0,4
    Beispiel 221 0,5
    Beispiel 222 0,19
    Beispiel 223 0,6
    Beispiel 224 0,25
    Beispiel 225 0,4
    Beispiel 226 0,14
    Beispiel 227 0,16
    Beispiel 228 0,4
    Beispiel 229 0,5
    Beispiel 230 0,15
    Beispiel 231 0,25
    Beispiel 232 0,13
    Beispiel 233 0,34
    Beispiel 234 0,23
    Beispiel 235 0,18
    Beispiel 236 0,085
    Beispiel 237 0,2
    Beispiel 238 0,25
    Beispiel 239 0,48
    Beispiel 240 0,32
    Beispiel 241 0,54
    Beispiel 242 1,3
    Beispiel 243 0,75
    Beispiel 244 1,3
    Beispiel 245 0,9
    Beispiel 246 1,2
    Beispiel 247 1,2
    Beispiel 248 1,2
    Beispiel 249 0,67
    Beispiel 250 2,1
    Beispiel 251 1,5
    Beispiel 252 0,73
    Beispiel 253 0,75
    Beispiel 254 0,26
    Beispiel 255 0,5
    Beispiel 256 0,6
    Beispiel 257 0,5
    Beispiel 258 0,8
    Beispiel 259 0,2
    Beispiel 260 0,37
    Beispiel 261 0,25
    Beispiel 262 0,53
    Beispiel 263 0,32
    Beispiel 264 0,4
    Beispiel 265 0,37
    Beispiel 266 0,16
    Beispiel 267 0,074
    Beispiel 268 0,09
    Beispiel 269 0,15
    Beispiel 270 0,14
    Beispiel 271 0,15
    Beispiel 272 0,1
    Beispiel 273 0,11
    Beispiel 274 n. get.
    Beispiel 275 0,24
    Beispiel 276 0,32
    Beispiel 277 0,6
    Beispiel 278 1,9
    Beispiel 279 0,16
    Beispiel 280 0,35
    Beispiel 281 n. get.
    Beispiel 282 n. get.
    Beispiel 283 0,5
    Beispiel 284 0,4
    Beispiel 285 n. get.
    Beispiel 286 n. get.
    Beispiel 287 0,42
    Beispiel 288 0,4
    Beispiel 289 0,9
    Beispiel 290 n. get.
    Beispiel 291 n. get.
    Beispiel 292 n. get.
    Beispiel 293 n. get.
    Beispiel 294 n. get.
    Beispiel 295 0,55
    Beispiel 296 0,32
    Beispiel 297 0,3
    Beispiel 298 0,19
    Beispiel 299 1,0
    Beispiel 300 > 2
  • Die Verbindungen der Erfindung hemmen die cPLA2-Aktivität, die für die Zufuhr des Arachidonsäure-Substrats zu der Cyclooxygenase 1 oder 2 sowie der 5-Lipoxygenase notwendig ist, die wiederum die Bildung von Prostaglandinen bzw. Leukotrienen starten. Ferner ist die cPLA2-Aktivität für die Bildung des Lysophospholipids erforderlich, das der Vorläufer des PAF ist. Diese Verbindungen sind somit bei der Behandlung und Verhinderung von Erkrankungszuständen nutzbar, an denen Leukotriene, Prostaglandine oder PAF beteiligt sind. Darüber hinaus könnte man bei Erkrankungen, bei denen mehr als einer dieser Agenzien eine Rolle spielt, vom cPLA2-Inhibitor erwarten, dass er wirksamer als Leukotrien-, Prostaglandin- und PAF-Rezeptor-Antagonisten und außerdem wirksamer als Cyclooxygenase- oder 5-Lipoxygenase-Inhibitoren ist.
  • Demzufolge sind die Verbindungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Regimes der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung und Verhinderung der Erkrankungen nutzbar, die mit Cyclooxygenase-2-, Cyclooxygenase-1- und 5-Lipoxygenase-Inhibitoren sowie Antagonisten der Rezeptoren von PAF, Leukotrienen oder Prostaglandinen behandelt werden. Die Erkrankungen, die mit Verbindungen dieser Erfindung behandelbar sind, umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – Lungenkrankheiten, die Erkrankungen wie Asthma, chronische Bronchitis, und verwandte obstruktive Atemwegerkrankungen umfassen; Allergien und allergische Reaktionen wie beispielsweise allergische Rhinitis, Kontaktdermatitis, allergische Konjunktivitis und dergleichen; Entzündungen wie beispielsweise Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen; Hautkrankheiten wie Psoriasis, atopisches Ekzem, Akne, Schäden durch UV-Strahlen, Verbrennungen und Dermatitis; kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise Atherosklerose, Angina, Myokardischämie, Hypertonie, Plättchenaggregation und dergleichen; und Niereninsuffzienz, die durch immunologisch oder chemisch bedingte Ursachen hervorgerufen wurde. Die Arzneimittel können auch zellschützend sein und Schädigungen der Magen-Darm-Schleimhaut durch Giftstoffe verhindern. Die Verbindungen werden auch bei der Behandlung von Schocklunge, Endotoxinschock und ischämiebedingter Schädigung einschließlich Myokard- oder Gehirnschäden von Nutzen sein.
  • Die Verfahren dieser Erfindung zur Behandlung, Hemmung, Milderung oder Linderung von Asthma umfassen diejenigen für extrinsisches Asthma (auch bekannt als allergisches Asthma oder atopisches Asthma), intrinsisches Asthma (auch bekannt als nicht-allergisches Asthma oder nicht-atopisches Asthma) oder Kombinationen beider, die als „Mischasthma" bezeichnet werden. Die Verfahren für diejenigen Patienten, die an extrinsischem (allergischem) Asthma leiden oder dazu neigen, umfassen Ereignisse, die durch viele Allergene wie Pollen, Sporen, Gräser oder Unkraut, Haustierschuppen, Staub, Milben usw. verursacht werden oder damit zusammenhängen. Da Allergene und andere Reizstoffe das Jahr über an unterschiedlichen Stellen auftreten, werden diese Ereignistypen auch als „saisonales Asthma" bezeichnet. Zur Gruppe von extrinsischem Asthma gehört ebenfalls Bronchialasthma und die allergische bronchopulmonale Aspergillose.
  • Intrinsisches Asthma, das man durch die vorliegenden Verfahren behandeln oder lindern kann, umfasst diejenigen Asthmaarten, die durch Infektionserreger wie beispielsweise Erkältungs- und Grippeviren bei Erwachsenen und das Respiratory Syncytial Virus (RSV), Rhinovirus und Grippeviren hervorgerufen werden, die bei Kindern häufig sind. Dazu zählen auch diejenigen Asthmaerkrankungen, die bei einigen Asthmatikern durch körperliche Bewegung und/oder kalte Luft hervorgerufen werden. Die Verfahren sind für intrinsische Asthmaarten nutzbar, die mit Exposition in Industrie oder Beruf zusammenhängen, beispielsweise Rauch, Ozon, giftige Gase, Schwefeldioxid, Stickstoffoxid, Dämpfe – einschließlich Isocyanaten – von Anstrichfarbe, Kunststoffen, Polyurethanen, Lacken usw., Holzstaub, Pflanzenstaub oder anderer organischer Staub usw. Die Verfahren sind ferner für Asthmaereignisse nutzbar, die mit Lebensmittelzusatzstoffen, Konservierungsmitteln oder Pharmazeutika zusammenhängen. Häufige Materialien dieser Art sind Lebensmittelfarbstoffe wie Tartrazin, Konservierungsmittel wie Bisulfite und Metabisulfite sowie Pharmazeutika wie Aspirin und nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs). Es sind auch Verfahren zur Behandlung, Hemmung oder Linderung der Asthmaarten eingeschlossen, die als „stilles Asthma" oder „Cough-variant-Asthma" bezeichnet werden.
  • Die Verfahren hierin sind auch für die Behandlung und Linderung von intrinsischem Asthma nutzbar, das mit der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zusammenhängt, die die Bronchokonstriktion anregt. GERD zusammen mit zurückgehaltenen körperlichen Absonderungen, unterdrückter Husten und Allergen- und Reizstoffexposition im Schlafzimmer können zu asthmatischen Erkrankungen beitragen und wurden zusammen als „Nachtasthma" oder „nächtliches Asthma" bezeichnet. Bei Verfahren zur Behandlung, Hemmung oder Linderung von Asthma, das mit GERD zusammenhängt, kann man eine pharmazeutisch wirksame Menge der hierin beschriebenen Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Mittels zur Behandlung von GERD verwenden. Diese Mittel umfassen Protonenpumpen-Hemmstoffe wie die PROTONIX®-Marke von Pantoprazol-Natrium-Retardtabletten, Omeprazol-Retardkapseln der Marke PRISOLEC®, Rebeprazol-Retardtabletten der Marke ACIPHEX® oder Lansoprazol-Retardkapseln der Marke PREVACID®.
  • Diese Verbindungen werden insbesondere bei der Behandlung von arthritischen und/oder rheumatischen Erkrankungen nutzbar sein, die rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematodes und juvenile Arthritis umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Die Verbindungen dieser Erfindung werden bei der Behandlung einer postoperativen Entzündung von Nutzen sein, die die Entzündungen einschließt, die nach Augenchirurgie wie beispielsweise Kataraktchirurgie oder refraktiver Chirurgie auftreten.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können als Antipyretikum verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können bei Verfahren zur Behandlung von Schmerz eingesetzt werden, insbesondere dem Schmerz, der mit Entzündungen zusammenhängt. Spezifische Verfahren umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – diejenigen zur Behandlung von zentral bedingten Schmerzen, peripher bedingten Schmerzen, Muskel-Skelett-Schmerz, Lumbosakralschmerz, durch Struktur- oder Weichteilverletzungen bedingtem Schmerz, Schmerz durch sich verschlimmernde Erkrankungen wie beispielsweise onkologische und degenerative Erkrankungen, neuropathischem Schmerz, der sowohl akute Schmerzen wie akute Verletzung oder Trauma, präund postoperativen Schmerz, Migräneschmerzen, Zahnschmerz usw. als auch chronische Schmerzen wie neuropathische Schmerzzustände bei diabetischer peripherer Neuropathie, Neuralgie nach Herpes und Fibromyalgie sowie Entzündungskrankheiten wie Osteoarthritis oder rheumatoide Arthritis, Folgekrankheiten nach akuter Verletzung oder Trauma und krebsbedingte Schmerzen umfassen kann.
  • Diese Erfindung sieht ferner ein Verfahren zur Linderung, Hemmung, Milderung oder Behandlung von arthritischen und rheumatischen Erkrankungen bei einem Säugetier vor, wobei das Verfahren die Verabreichung einer hierin definierten pharmazeutisch wirksamen Menge eines chemischen Inhibitors von Phospholidase-Enzymen, insbesondere Phospholidase-A2-Enzymen, sowie einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Antirheumatikums an ein Säugetier, das daran Bedarf hat, umfasst.
  • Kombinationen für die Behandlung arthritischer und rheumatischer Erkrankungen können kommerziell erhältliche Antirheumatika wie beispielsweise (nicht darauf beschränkt) Naproxen, das im Handel in Form von EC-NAPROSYN®-Retardtabletten erhältlich ist, NAPROSYN®, ANAPROX® und ANAPROX® DS-Tabletten sowie NAPROSYN®-Suspension von Roche Labs, die CELEBREX®-Marke von Celecoxib-Tabletten, die VIOXX®-Marke von Rofecoxib, die CELESTONE®-Marke von Betamethason, Penicillamin-Kapseln der Marke CUPRAMINE®, titrierbare Penicillamin-Tabletten der Marke DEPEN®, die DEPOMEDROL-Marke mit injizierbarer Methylprednisolonacetat-Suspension, ARAVATM-Leflunomid-Tabletten, die AZULFIDIINE EN-tabs®-Marke von Sulfasalazin-Retardtabletten, Piroxicam-Kapseln der Marke FELDENE®, CATAFLAM®-Diclofenac-Kalium-Tabletten, VOLTAREN®-Diclofenac-Natrium-Retardtabletten, VOLTAREN®-XR-Tabletten mit langzeitiger Freisetzung von Diclofenac-Natrium, ENBREL®-Etanercept-Produkte und andere kommerziell erhältliche Antirheumatika umfassen.
  • Ebenfalls nutzbar sind Cyclosporin-Kapseln der Marke GENGRAFTM Sirolimus-Produkte der Marke RAPAMUNE®, Cyclosporin-Kapseln oder -Orallösung der Marke NEORAL®, Azathioprin-Tabletten oder IV-Injektion der Marke IMURAN, Indometacin-Kapseln, -Oralsuspension und -Zäpfchen der Marke INDOCIN®, Prednisolon-Natriumphosphat-Orallösung der Marke PEDIAPED®, Hydroxychloroquinsulfat der Marke PLAQUENIL®, Prednisolon-Sirup der Marke PRELONE®, REMICADE®-Infliximab-recombinant zur IV-Injektion und SOLU-MEDROL®-Methylprednisolon-natriumsuccinat zur Injektion.
  • Ebenfalls nutzbar bei den Kombinationen dieser Erfindung sind Goldverbindungen und -Produkte, die bei der Behandlung von Arthritis und rheumatischen Erkrankungen von Nutzen sind, beispielsweise Auranofin und MYOCHRISYNE®-Gold-Natriumthiomalat-Injektion.
  • Jedes dieser Produkte kann gemäß den in der Technik bekannten pharmazeutisch wirksamen Dosierungen und Regimes verabreicht werden, beispielsweise diejenigen, die für die Produkte in der Physicians' Desk Reference, 55. Auflage, 2001, beschrieben und von der Medical Economics Co., Inc., NJ, USA, herausgegeben werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können außerdem bei den Verfahren dieser Erfindung mit analgetischen und entzündungshemmenden Mitteln wie beispielsweise NSAIDs und Aspirin und anderen Salicylaten verabreicht werden. Beispiele für nutzbare Mittel umfassen Ibuprofen (MOTREN®, ADVIL®), Naproxen (NAPROSYN®), Sulindac (CLINORIL®), Diciofenac (VOLTAREN®), Piroxicam (FELDENE®), Ketoprofen (ORUDIS®), Diflunisal (DOLOBID®), Nabumeton (RELAFEN®), Etodolac (LODINE®), Oxaprozin (DAYPRO®), Indometacin (INDOCIN®), Melicoxam (MOBICOX®), Valdecoxib und Eterocoxib. Aspirin ist entzündungshemmend, wenn es in hohen Dosen gegeben wird; andernfalls ist es lediglich ein Schmerzmittel wie Acetaminophen (TYLENOL®).
  • Geeignete Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) zur Verwendung mit den Verfahren dieser Erfindung umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin, CDC-501, Celecoxib, COX-189, 4-(2-Oxo-3-phenyl-2,3-dihydrooxazol-4-yl)benzolsulfonamid, CS-179, CS-502, D-1367, Darbufelon, DFP, DRF-4367, Flosulid, JTE-522 (4-(4-Cyclohexyl-2-methyl-5-oxazolyl)-2-fluorbenzolsulfonamid), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, Meloxicam, MK663 (Etoricoxib), Nimesulid, NS-398, Parecoxib, 1-Methylsulfonyl-4-(1,1-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)cyclopenta-2,4-dien-3-yl)benzol, 4-(1,5-Dihydro-6-fluor-7-methoxy-3-(trifluormethyl)-(2)-benzothiopyrano(4,3-c)pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid, 4,4-Dimethyl-2-phenyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl)cyclobutenon, 4-Amino-N-(4-(2-fluor-5-trifluormethyl)thiazol-2-yl)-benzolsulfonamid, 1-(7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl)-4-cyclopropylbutan-1-on, Pharmaprojects Nr. 6089 (Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S-33516, SC-299, SC-5755, Valdecoxib, UR-8877, UR-8813 und UR-8880. Weitere geeignete COX-2-Inhibitoren zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen Parecoxib, MK663, 4-(4-Cyclohexyl-2-methyl-5-oxazolyl)-2-fluorbenzolsulfonamid (JTE-522), Nimesulid, Flosulid, DFP und 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-(4-methansulfonyl-phenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester oder Solvate.
  • Solche Zusammensetzungen sind ferner bei der Behandlung von Menstruationskrämpfen, Frühgeburtlichkeit, Tendonitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektion, Apoptose einschließlich HIV-bedingter Apoptose, Hexenschuss und Lebererkrankung einschließlich Hepatitis nutzbar.
  • Die Verfahren sind auch von Nutzen bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen wie beispielsweise entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa sowie zur Verhinderung einer Behandlung von Krebs wie beispielsweise kolorektalem Karzinom nutzbar. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind des Weiteren bei der Verhinderung oder Behandlung von gut- und bösartigen Tumoren/Neoplasien nutzbar, die Krebsarten wie beispielsweise kolorektales Karzinom, Hirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelzellen abgeleitete Neoplasien (Epithelkarzinom) wie beispielsweise Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, gastrointestinale Karzinome einschließlich Lippenkrebs, Mundkrebs, Speiseröhrenkrebs, Dünndarmkrebs und Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebsarten wie beispielsweise Platten-epithelkarzinom und Basalzellenkarzinom, Prostatakebs, klarzelliges Nierenkarzinom und andere bekannte Krebsarten, die die Epithelzellen im ganzen Körper beeinträchtigen. Neoplasien, für die die Zusammensetzungen der Erfindung als besonders nützlich angesehen werden, sind gastrointestinales Karzinom, Barreff-Ösophagus, Leberkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, und Hautkrebs wie beispielsweise Plattenepithelkarzinom und Basalzellenkarzinom. Man kann die Verbindungen und Verfahren dieser Erfindung auch zur Behandlung von Fibrose einsetzen, die bei einer Strahlentherapie auftritt. Solche Zusammensetzungen können zur Behandlung von Patienten mit adenomatösen Polypen verwendet werden, die diejenigen mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) umfassen. Ferner kann man solche Zusammensetzungen dazu verwenden, die Bildung von Polypen bei Patienten mit FAP-Risiko zu verhindern. Die Verbindungen dieser Erfindung sind wegen ihrer antiangiogenen Wirkungen bei der Behandlung von Karzinomen nutzbar.
  • Weitere Verwendungen umfassen die Behandlung einer Entzündung bei solchen Erkrankungen wie Gefäßkrankheiten, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Krankheit, Sklerodermie, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankungen der neuromuskulären Synapsen einschließlich Myasthenia gravis, White Matter Disease einschließlich multipler Sklerose, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behçet-Krankheit, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, Schwellung nach Verletzung einschließlich Hirnödem, Myokardischämie und dergleichen. Es sind auch Behandlungen von Augenerkrankungen wie Retinitis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, Lichtüberempfindlichkeit der Augen und akuter Verletzung des Augengewebes eingeschlossen; und hierin beschriebene Behandlungen einer Entzündung der Lunge und der oberen Atemwege, die beispielsweise mit Virusinfektionen und zystischem Fibrom zusammenhängen, und bei einer Knochenresorption, die beispielsweise eine Osteoporose begleitet. Diese Verbindungen und Zusammensetzungen sind für die Behandlung bestimmter Erkrankungen des Nervensystems nutzbar – beispielsweise kortikale Demenz einschließlich Alzheimer-Krankheit, Neurodegeneration und Schädigung des Zentralnervensystems als Folge von Schlaganfall, Ischämie und Trauma. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit nutzbar sein.
  • Die Verfahren zur Behandlung von Schmerzen umfassen die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln für die Behandlung von Schmerzen oder Entzündungen oder der diesen zugrunde liegenden Krankheit, an ein Säugetier, das daran Bedarf hat. Beispiele für Arzneimittel, die mit den vorliegenden Verbindungen kombiniert werden können, sind Analgetika, antiangiogene Mittel und Antineoplastika. Man kann diese Verbindungen auch mit antiepileptischen Verbindungen kombinieren, die Schmerz lindernde Eigenschaften aufweisen, beispielsweise Gabapentin und Pregabalin.
  • Ein solches Kombinationsverfahren dieser Erfindung umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines ungiftigen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten (NMDA) und/oder eines Wirkstoffs, der mindestens eine größere intrazelluläre Auswirkung der NMDA-Rezeptor-Aktivierung blockiert, an ein Säugetier, das daran Bedarf hat. Beispiele für NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die bei diesen Verfahren nutzbar sind, umfassen Dextromethorphan, Dextrorphan, Amantidin und Memantin oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Ein weiteres Verfahren hierin zur Behandlung von Entzündungen und Entzündungskrankheiten umfasst die Co-Administration eines Inhibitors der induzierten Stickoxidsynthase mit einer Verbindung dieser Erfindung an ein Säugetier, das daran Bedarf hat. Die Verabreichung dieser Kombination ist für die prophylaktische oder therapeutische Verabreichung bei einem Säugetier von Nutzen, das eine ungewöhnlich niedrige Stickoxidsynthase-Aktivität (NOS-Aktivität) aufweist oder dafür anfällig ist, insbesondere diejenigen, die Bluthochdruck haben oder bei denen ein höheres Risiko für Lungenhypertonie, Hirnschlag, Myokardinfarkt, Herzversagen, fortschreitende Nierenerkrankung, Thrombose, Reperfusionsschaden oder eine degenerative Erkrankung des Nervensystems wie die Alzheimer-Krankheit besteht, oder diejenigen, die chronisch hypoxischen Bedingungen ausgesetzt sind.
  • Die Verfahren dieser Erfindung umfassen ferner diejenigen zur Behandlung oder Verhinderung einer neoplastischen Erkrankung bei einem Säugetier einschließlich eines Menschen, das bzw. der Bedarf an einer solchen Behandlung oder Verhinderung hat. Das Verfahren umfasst die Behandlung des Säugetiers mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung in Kombination mit einem MMP-Inhibitor. Diese zwei Komponenten können ferner optional mit einem oder mehreren Mitteln kombiniert werden, die aus einem antiangiogenem Mittel, einem Antineoplastikum, einem Begleitmedikament, einem Immuntherapeutikum, einem Analgetikum; und/oder einem Radiotherapeutikum ausgewählt werden. Eine solche Therapie mit mehren Komponenten umfasst die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung, eines Matrix-Metalloproteinase-Inhibitors und eines Antineoplastikums.
  • Die Verfahren und Kombinationen dieser Erfindung können für die Behandlung oder Verhinderung neoplastischer Erkrankungen verwendet werden, die folgende umfassen: akral-lentiginöses Melanom, aktinische Keratosen, Adenokarzinom, adenoides zystisches Karzinom, Adenome, Adenosarkom, adenosquamöses Karzinom, astrozytische Tumoren, Karzinom der Bartholin-Drüse, Basalzellenkarzinom, Bronchialdrüsen-Karzinome, kapillar, Karzinoide, Karzinom, Karzinosarkom, kavernös, Cholangiokarzinom, Chondosarkom, Papillom/Karzinom des Plexus chorioideus, Klarzellenkarzinom, Zystadenom, Dottersacktumor, Endometriumhyperplasie, endometriales Stromasarkom, endometrioides Adenokarzinom, ependymal, epitheloid, Ewing-Sarkom, fibrolamellar, fokal-noduläre Hyperplasie, Gastrinom, Keimzelltumoren, Glioblastom, Glukagonom, Hemangiblastoma, Hemangioendotheliom, Hemangiome, Leberadenom, Leberadenomatose, Leberzellkarzinom, Insulinom, intaepitheliale Neoplasie, interepitheliale Plattenepithelneoplasie, invasive Plattenepithelkarzinome, Großzellkarzinom, Leiomyosarkom, Lentigo-maligna-Melanome, malignes Melanom, maligne Mesotheltumoren, Medulloblastom, Medulloepitheliom, Melanom, meningeal, mesothelial, metastatisches Karzinom, Mukoepiderminoid-Karzinom, Neuroblastom, neuroepitheliales Adenokarzinom, noduläres Melanom, Haferzellkarzinom, oligodendroglial, Osteosarkom, Pankreaspolypeptid, papillär-seröses Karzinom, Pinealzelle, Hypophysentumoren, Plasmazytom, Pseudosarkom, pulmonales Blastom, Nierenzellkarzinom, Retinoblastom, Rhabdomyosarkom, Sarkom, seröses Karzinom, Kleinzellkarzinom, Weichteilkarzinom, Somatostatin absondernder Tumor, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelzellkarzinom, submesothelial, sich oberflächlich ausbreitendes Melanom, undifferenziertes Karzinom, Uvealmelanom, verruköses Karzinom, Vipom, gut differenziertes Karzinom und Wilms-Tumor.
  • Antineoplastika, die in den hierin beschriebenen Kombinationstherapien nutzbar sind, umfassen Anastrozol, Calciumcarbonat, Capecitabin, Carboplatin, Cispiatin, Cell Pathways CP-461, Docetaxel, Doxorubicin, Etoposid, Fluorouracil, Fluoxymestrin, Gemcitabin, Goserelin, Irinotecan, Ketoconazol, Letrozol, Leucovorin, Levamisol, Megestrol, Mitoxantron, Paclitaxel, Raloxifen, Retinsäure, Tamoxifen, Thiotepa, Topotecan, Toremifen, Vinorelbin, Vinblastin, Vincristin, Selen (Selenmethionin), Ursodeoxycholsäure, Sulindac-Sulfon, Exemestan und Eflornithin (DFMO), 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (auch als TSE-424 bekannt) und 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-(4-(2-(piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl)-1H-indol-5-ol (auch als ERA-923 bekannt).
  • Diese Erfindung umfasst ferner Verfahren zur Verwendung der hierin beschriebenen Verbindungen in Kombination mit einem proteinartigen Interleukin-1-Inhibitor, beispielsweise einem IL-1-Rezeptor-Antagonisten (IL-Ira), um Entzündungskrankheiten bei einem Säugetier zu verhindern oder zu behandeln. Die akuten und chronischen Interleukin-1-vermittelten (IL-1-vermittelten) Entzündungskrankheiten, die bei diesen Verfahren von Interesse sind, umfassen – sind aber nicht darauf beschränkt – akute Pankreatitis; ALS; Alzheimer-Krankheit; Kachexie/Anorexie; Asthma; Atherosklerose; chronisches Müdigkeitssyndrom; Fieber; Diabetes (z. B. Insulin-Diabetes); Glomerulonephritis; Transplantatabstoßung; Blutungsschock; Hyperalgesie; entzündliche Darmerkrankung; Entzündungszustände eines Gelenks einschließlich Osteoarthritis, psoriatischer Arthritis und rheumatoider Arthritis; ischämische Schädigung einschließlich Hirnischämie (z. B. Hirnverletzung als Folge von Trauma, Epilepsie, Hämorrhagie oder Schlaganfall, von denen jedes zu Neurodegeneration führen kann); Lungenkrankheiten (z. B. ARDS); multiples Myelom; multiple Sklerose; myeloische und andere Leukämien (z. B. AML und CML); Myopathien (z. B. Muskelproteinstoffwechsel, insbesondere bei Sepsis); Osteoporose; Parkinson-Krankheit; Schmerz; Frühgeburtlichkeit; Psoriasis; Reperfusionsschaden; septischer Schock; Nebenwirkungen von Strahlentherapie; Myoarthropathie; Tumormetastasen; oder eine entzündliche Erkrankung, die aus Überanspannung, Verrenkung, Knorpelschaden, Trauma, orthopädischer Chirurgie, Infektion oder anderen Krankheitsverläufen resultieren.
  • Diese Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen dieser Erfindung an eine Frau vor, die daran Bedarf hat, um Veränderungen des weiblichen Fortpflanzungssystems, die mit dem Beginn oder der Fortsetzung der Entbindung zusammenhängen, im Wesentlichen zu verhindern oder zu reduzieren. Es ist ebenfalls ein Verfahren zur wesentlichen Verhinderung oder Reduzierung der Uteruskontraktilität vorgesehen, die während der Schwangerschaft auftritt oder mit Menorrhagie zusammenhängt. Diese Verfahren können optional die Co-Adminstration einer Verbindung dieser Erfindung mit einem Progestogen, einem Progestin oder einem Progestativum umfassen.
  • Jedes der Verfahren dieser Erfindung umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch oder therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an ein Säugetier, das Bedarf an einer solchen Behandlung hat. Im Falle der hierin beschriebenen Kombinationstherapien versteht sich, dass die Verabreichung ferner eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge des betreffenden zweiten Pharmazeutikums umfasst. Die hierin beschriebenen zweiten bzw. zusätzlichen Pharmazeutika können in den Dosen und Therapieregimes verabreicht werden, die in der Technik bekannt sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ferner in vergleichbaren tierärztlichen Behandlungsverfahren verwendet werden, insbesondere für die tierärztliche Behandlung, Hemmung oder Linderung von Entzündungen und Schmerzen. Es versteht sich, dass diese Verfahren von besonderem Interesse für Haustiere wie Hunde und Katzen sowie für die Verwendung bei Nutztieren wie Rindern, Pferden, Maultieren, Eseln, Ziegen, Schweinen, Schafen usw. sind. Man kann diese Verfahren zur Behandlung der Arten von Entzündungen und Schmerzen einsetzen, die in der Veterinärmedizin auftreten und folgende umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind: Schmerzen und Entzündungen, die mit Arthritis, Gelenkfehlstellungen, Gelenkdefekten bei Jungtieren wie beispielsweise Hüftdysplasie, Tendonitis, Entzündung des Aufhängebands, Laminitis, Kurbe und Bursitis einhergehen; oder Schmerzen und Entzündungen, die mit Operation, Unfall, Trauma oder Erkankung wie z. B. der Lyme-Krankheit zusammenhängen. Diese Verbindungen können auch bei der Behandlung von Entzündungen der Atemwege eingesetzt werden, beispielsweise bei Erkrankungszuständen von Asthma, Laryngitis, Tracheitis, Bronchitis, Rhinitis und Pharyngitis.
  • Man kann die Verbindungen dieser Erfindung ferner in vergleichbaren tierärztlichen Behandlungsverfahren verwenden, insbesondere für die tierärztliche Behandlung, Hemmung oder Linderung von Entzündungen und Schmerzen, die mit asthmatischen Erkrankungen zusammenhängen. Es versteht sich, dass diese Verfahren von besonderem Interesse für Haustiere wie Hunde und Katzen sind, insbesondere bei Katzenasthma. Diese Verbindungen können auch bei der Behandlung von Entzündungen der Atemwege eingesetzt werden, beispielsweise bei Erkrankungszuständen von Asthma, Laryngitis, Tracheitis, Bronchitis, Rhinitis und Pharyngitis.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können bei der tierärztlichen Behandlung von Asthma und asthmatischen Erkrankungen in Kombination mit anderen Behandlungen für Asthma wie beispielsweise Katzenasthma eingesetzt werden, die orale und injizierbare Steroide, Cyproheptadin, Cyclosporin A oder Anti-Interleukin-5-Antikörper umfassen.
  • Jedes dieses tierärztlichen Verfahren umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salzform davon an ein Säugetier, das daran Bedarf hat. Die Verbindungen dieser Erfindung können für human- und veterinärärztliche Verfahren in Verbindung mit anderen in der Technik bekannten Arzneimitteln oder Nahrungsergänzungsstoffen zur Behandlung, Hemmung oder Linderung von Entzündungen oder Schmerzen verwendet werden. Diese können folgende umfassen: Aspirin (umfassend gepuffertes Aspirin, Aspirin mit Maalox und darmlösliches Aspirin), COX-2-Inhibitoren wie beispielsweise Celecoxib, nicht-acylierte Carbonsäuren wie Magnesiumsalicylat, Salicylamid oder Natriumsalicylat, Essigsäuren wie beispielsweise Doclofenac oder Etodolac, Propionsäuren wie beispielsweise Ibuprofen, Naproxen (als Marken NAPROSYN® und EQUIPROXEN® erhältlich), Ketoprofen, RIMADYL® (Carprofen), Flunixinmeglumin, Fenaminsäuren wie beispielsweise Tolfenaminsäure, Mefanaminsäure, Meclofenaminsäure (ARQUEL®) oder Nifluminsäure, Enolsäuren wie beispielsweise Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Piroxicam oder Dipyridon, oder nicht-saure Verbindungen wie Nabumeton. Bei tierärztlichen Anwendungen werden auch Dimethylsulfoxid (DMSO), Orgotein (z. B. die PALOSEIN®-Marke von Orgotein), polysulfatierte Glykosaminoglykane bzw. PS-GAGs (z. B. das polysulfatierte Glykosaminoglykan der Marke ADEQUAN®), Hyaluronsäure und deren natürliche und synthetische Analoga, Ketorolac-trimethamin (z. B. die Marke TORADOL®), FELDENE® (Piroxicam) oder METACAM® (Meloxicam).
  • Die Nahrungsergänzungsstoffe, die in human- oder veterinärmedizinischen Anwendungen eingesetzt werden, umfassen Glucosamine, Chondroitinsulfat, Methylsulfonylmethan (MSM) und Omega-3- Fettsäuren sowie andere Öle von Kaltwasserfischen. Die Verbindungen und Verfahren dieser Erfindung können ferner in Verbindung mit human- oder veterinärmedizinischer Physiotherapie, Massage, chiropraktischen und Akkupunktur-Behandlungen und Therapieregimes verwendet werden. Jedes dieser Arzneimittel und jeder dieser Nahrungsergänzungsstoffe können dem betreffenden Säugetier verabreicht werden, indem man Therapieregimes und wirksame Dosen einsetzt, die in der Technik bekannt sind.

Claims (40)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02510001
    wobei: R aus den Formeln -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A oder -(CH2)n-O-A ausgewählt wird, wobei A aus folgenden Resten ausgewählt wird:
    Figure 02510002
    wobei B und C unabhängig voneinander aus Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrrolyl-Gruppen ausgewählt werden, die jeweils optional substituiert sind durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 ausgewählt werden, oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt werden; oder n eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist; n2 eine Ganzzahl von 0 bis 4 ist; n3 eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; n4 eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist; X1 ausgewählt wird aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
    Figure 02520001
    R1 aus den Gruppen C1-C6-Alkyl, fluoriertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Tetrahydropyranyl, Camphoryl, Adamantyl, CN, -N(C1-C6-Alkyl)2, Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Naphthyl, Morpholinyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperizinyl, Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl, Tetrazol, Indol, Benzoxazol, Benzofuran, Imidazolidin-2-thion, 7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on, Benzo[1,2,5]oxadiazol, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan, Piperazin-2-on oder Pyrrolyl ausgewählt wird, die jeweils optional durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6-Alkyl), -CH2-N(C1-C6-Alkyl)2, -CH2-NH2, Pyridin, 2-Methyl-thiazol, Morpholino, 1-Chlor-2-methyl-propyl, -C1-C6-Thioalkyl, Phenyl (ferner optional mit Halogenen substituiert), Benzyloxy, (C1-C3-Alkyl)C(O)CH3, (C1-C3-Alkyl)OCH3, C(O)NH2, oder
    Figure 02520002
    Figure 02530001
    X2 ausgewählt wird aus -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,
    Figure 02530002
    R2 ein Ringrest ist, der aus Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrrolyl-Gruppen ausgewählt wird, wobei der Ringrest durch eine Gruppe der Formel -(CH2)n4-CO2H oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Mimetikum substituiert ist, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 02530003
    Figure 02540001
    wobei Ra aus -CF3, -CH3, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; Rb aus -CF3, -CH3, -NH2, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; und Rc aus -CF3 oder C1-C6-Alkyl ausgewählt wird, und der Ringrest bzw. R2 ferner optional durch 1 oder 2 weitere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden; R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -N-C(O)-N(C1-C3-Alkyl)2, -N-C(O)-NH(C1-C3-Alkyl), -N-C(O)-O-(C1-C3-Alkyl), -SO2-C1-C6-Alkyl, -S-C3-C6-Cycloalkyl, -S-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -SO2-C3-C6-Cycloalkyl, -SO2-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, -O-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird, wobei die Ringe von jeder dieser R4-Gruppen jeweils optional durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe von H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2 oder OCF3 ausgewählt werden; oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R -(CH2)n-A ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei n 0 ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei B und C jeweils unabhängig voneinander unsubstituierte Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrrolyl-Gruppen sind.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei A folgender Rest ist:
    Figure 02560001
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R3 und R4 in der 5- und 6-Stellung des Indolrings gebunden sind.
  9. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei n3 1 ist.
  10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei X2 O, -SO2-, -NH- oder -CH2- ist.
  11. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R2 ein Rest ist, der aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 02570001
    oder ein wie in Anspruch 1 definiertes pharmazeutisch annehmbares Säure-Mimetikum, wobei n4 0–2 ist und R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden.
  12. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, wobei n4 0 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, wobei die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Mimetika diejenigen sind, bei denen R2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 02570002
    Figure 02580001
    wobei Ra aus -CF3, -CH3, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; Rb aus -CF3, -CH3, -NH2, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; und Rc aus -CF3 oder C1-C6-Alkyl ausgewählt wird.
  14. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 13, wobei -(CH2)n4-CO2H oder das pharmazeutisch annehmbare Säure-Mimetikum in der 4-Stellung ist.
  15. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei n1 1 oder 2 ist.
  16. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, wobei n2 0, 1 oder 2 ist.
  17. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei n1 und n2 beide 1 sind.
  18. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, wobei X1 aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -NH- oder -N(C1-C3-Alkyl)- ausgewählt wird.
  19. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R1 aus C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Tetrazol ausgewählt wird, das jeweils optional durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6-Alkyl), -CH2-N(C1-C6-Alkyl)2, -CH2-NH2, -C1-C6-Thioalkyl, Phenyl (ferner optional mit Halogenen substituiert), Benzyloxy, -(C1-C3-Alkyl)C(O)CH3, -(C1-C3-Alkyl)OCH3 und -C(O)NH2 ausgewählt werden.
  20. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R1 folgende Formel aufweist:
    Figure 02590001
    wobei R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) und -NO2 ausgewählt werden.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (II) oder (III):
    Figure 02600001
    wobei n1, n2, n3, n4, X1, X2, R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei n3 = 1.
  23. Verbindung nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, wobei R2 Phenyl ist, das durch eine Gruppe der Formel -(CH2)n4-CO2H substituiert ist; und optional durch 1 oder 2 weitere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)- (C1-C6-Alkyl) und -NO2 ausgewählt werden.
  24. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (IV) oder (V):
    Figure 02610001
    wobei: n1 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist; n2 eine Ganzzahl von 1 bis 3 ist; R5, R6 und R6 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden; X1 aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -NH- oder -N(C1-C3-Alkyl)-ausgewählt wird; X2 aus -O-, -SO2- oder -CH2- ausgewählt wird; R2 ein Rest ist, der aus folgender Gruppe ausgewählt wird:
    Figure 02620001
    R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden; n4 eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist; R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; und R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird; oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  25. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (VI) oder (VII):
    Figure 02620002
    Figure 02630001
    wobei: X1 aus einer chemischen Bindung, -S-, -O-, -NH- oder -N(C1-C3-Alkyl)- ausgewählt wird; X2 aus -O-, -SO2- oder -CH2- ausgewählt wird; R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; und R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird; n1 eine Ganzzahl von 1 bis 2 ist; n2 eine Ganzzahl von 1 bis 2 ist; R5, R6 und R6' unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden; R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden; oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  26. Verbindung nach Anspruch 25 der Formel (VI) oder (VII), wobei: n1 1 ist und n2 1 ist.
  27. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26, wobei X1 eine chemische Bindung ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(isopropylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(butylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(5-brom-6-chlor-3-pyridinyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({[(1R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl]methyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(methylsulfonylmethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(2-(1-naphthyl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[[{2-nitrobenzyl}-sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-({[(3-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-({[(4-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 2-(2-{[(2-Aminobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-4-{2-[1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(dimethylamino)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}-ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-naphthylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 3-({[(2-{1-Benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-2-yl}ethyl)amino]sulfonyl}methyl)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(E)-2-phenylethenyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(cyclopropylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-2-[2-{[(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; und 2-{[(2-{1-Benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-2-yl}ethyl)amino]sulfonyl}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(2-naphthylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorphenyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,3-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlor-2-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-morpholin-4-yl-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{2-[2-({[4-(Aminosulfonyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(4-methansulfonyl-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(4-diethylsulfamoyl-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-phenylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[(phenylsulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[3-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 2-{((2-{[(2-{1-Benzhydryl-3-[2-(4-carboxyphenoxy)ethyl]-5-chlor-1H-indol-2-yl}ethyl)amino]sulfonyl}ethyl)amino]carbonyl}benzoesäure; 4-{2-[{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-(pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-(pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[{1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-(pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-nitrobenzyl}-sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)propyl]benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[4-(trifluormethyl)benzyl]sulfonylamino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure; 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[3-(trifluormethyl)benzyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}propyl)benzoesäure; und 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-pyridinylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; und 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,5-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-methoxybenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[2-(2{[(2-Aminobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; und 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(4-trifluormethoxybenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluor-6-nitrobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(6-chlor-3-pyridinyl)methyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(5,6-dichlor-2-[pyridinyl)methyl]sulfonylamino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-methoxybenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,5-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-methylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[(phenylsulfanyl)methyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,6-dimethyl-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-methoxy-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-chlor-6-methyl-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(3,4-dimethoxy-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-morpholin-4-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-pyrazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl)-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-phenylamino-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl}-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl)sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]ethyl}sulfonyl)amino]ethyl}-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(2-thioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-({[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethyl]sulfonyl}amino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethansulfonylamino)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; und 4-(3-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-morpholin-4-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-propyl)-benzoesäure; 4-[3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäure; 4-[3-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-propyl]-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-2-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-tetrazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethoxy)benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-6-chlor-2-(2-phenylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-6-chlor-2-[2-(3,4-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-6-chlor-2-[2-(3,5-dichlor-phenylmethansulfonylamino)-ethyl)-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-cyanobenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; und 4-{2-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(cyanomethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3-thienylmethyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethoxy}benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure; und 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-thiomorpholin-4-yl-ethansulfonylamino)ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-piperidin-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-{2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-o-tolylsulfanylmethansulfonylamino-ethyl)-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-chlor-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; oder 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,6-dichlor-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2,5-dimethoxy-phenylsulfanylmethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure; 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; und 4-[2-(1-Benzhydryl-5-chlor-2-{2-[2-(2-dimethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-ethansulfonylamino]-ethyl}-1H-indol-3-yl)-ethoxy]-benzoesäure; 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-imidazol-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 4-{3-[1-Benzhydryl-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]propyl}benzoesäure; 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure; und 3-(4-{[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}phenyl)propansäure; 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure; 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure; 3-[4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)phenyl]propansäure; 4-({[(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)methyl]amino}methyl)benzoesäure; und 4-{[2-(1-Benzhydryl-2-{2-[(benzylsulfonyl)amino]ethyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]sulfonyl}benzoesäure; 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-chlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure; 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-difluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure; 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2-fluorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure; und 4-(2-{1-Benzhydryl-5-chlor-2-[2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethansulfonylamino)-ethyl]-1H-indol-3-yl}-ethoxy)-benzoesäure; 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(3,4-dichlorbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure; 4-({2-[1-Benzhydryl-5-chlor-2-(2-{[(2,6-dimethylbenzyl)sulfonyl]amino}ethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}sulfonyl)benzoesäure; und 4-[2-(1-Benzhydryl-2-(3-[(benzylsulfonyl)amino]propyl}-5-chlor-1H-indol-3-yl)ethoxy]benzoesäure; und eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  30. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salzform davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung, Schmerz, Asthma oder arthritischen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei einem Säugetier.
  31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Erkrankung rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis oder juvenile Arthritis ist.
  32. Verbindung der Formel (A)
    Figure 02730001
    wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 definiert sind; und R' aus der Gruppe bestehend aus -OH, -NH-S(O)2-(CH2)n2-Halogen, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 oder einer geschützten Form von -NH2 ausgewählt wird.
  33. Verbindung nach Anspruch 32 mit der Formel (B):
    Figure 02740001
    wobei R-(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A oder -(CH2)n-O-A ist, wobei A Folgendes darstellt:
    Figure 02740002
    B und C jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Phenyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Furanyl-, Thiophenyl- oder Pyrrolyl-Gruppen ausgewählt werden, die jeweils optional substituiert sind durch 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 ausgewählt werden, oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt werden; R' aus der Gruppe bestehend aus -OH, -NH-S(O)2-(CH2)n2-Halogen, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 oder einer geschützten Form von -NH2 ausgewählt wird; R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt werden; R7 -(CH2)n4-CO2H, einen C1-C8-Alkylester von -(CH2)n4-CO2H oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Mimetikum darstellt, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 02750001
    wobei Ra aus -CF3, -CH3, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; Rb aus -CF3, –CH3, -NH2, Phenyl oder Benzyl ausgewählt wird, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -CF3, Halogen, -OH oder -COOH ausgewählt werden; und Rc aus -CF3 oder C1-C6-Alkyl ausgewählt wird, R3 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl) oder -NO2 ausgewählt wird; R4 aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkyl, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -N-C(O)-N(C1-C3-Alkyl)2, -N-C(O)-NH(C1-C3-Alkyl), -N-C(O)-O-(C1-C3-Alkyl), -SO2-C1-C6-Alkyl, -S-C3-C6-Cycloalkyl, -S-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -SO2-C3-C6-Cycloalkyl, -SO2-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -CH2-C3-C6-Cycloalkyl, -O-C3-C6-Cycloalkyl, -O-CH2-C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Morpholino oder anderen Heterocyclen wie beispielsweise Pyrrolidino, Piperidin, Piperazin, Furan, Thiophen, Imidazol, Tetrazol, Pyrazin, Pyrazolon, Pyrazol, Imidazol, Oxazol oder Isoxazol ausgewählt wird, wobei die Ringe von jeder dieser Gruppen jeweils optional durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe von H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2, -SO2(C1-C3-Alkyl), -SO2NH(C1-C3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2 oder OCF3 ausgewählt werden; n eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; n1 eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; n2 eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; n3 eine Ganzzahl von 0 bis 3 ist; n4 eine Ganzzahl von 0 bis 2 ist; und X eine Verbindungsgruppe ist, die aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- und -N(C1-C6-Alkyl)- ausgewählt wird.
  34. Verbindung nach Anspruch 32 mit der Formel (C):
    Figure 02770001
    wobei: R3, R4, R', R7-9, X, n1, n2 und n4 wie in Anspruch 32 definiert sind und R10, R11, R12, R13, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring ausgewählt werden, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt werden.
  35. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 32 bis 34, wobei das Halogenatom in der R'-Gruppe -NH-S(O)2-(CH2)n2-Halogen Brom oder Chlor ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 31 mit der Formel (D):
    Figure 02780001
    wobei X, n4, R3, R4 und R8-15 wie in Anspruch 32 definiert sind.
  37. Verbindung nach Anspruch 32 mit der Formel (E):
    Figure 02780002
    wobei X, R3 und R4 wie in Anspruch 33 definiert sind und R10-R15 jeweils unabhängig voneinander aus H, Halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -NH2, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -NO2 oder einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring ausgewählt werden, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus O, N und S ausgewählt werden.
  38. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 34 bis 37, wobei R10-R15 jeweils H sind.
  39. Verbindung nach Anspruch 32, die eine der Folgenden ist: 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethansulfonyl}-benzoesäuremethylester; 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester; und 4-{3-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester; 4-{2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethylamino}-benzoesäuremethylester; 4-({2-[2-(2-Amino-ethyl)-1-benzhydryl-5-chlor-1H-indol-3-yl]-ethyl}-methyl-amino)-benzoesäuremethylester.
  40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das eines der Folgenden umfasst: i) Reagieren einer Verbindung der Formel A
    Figure 02790001
    wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; und R' NH2 ist, mit einem Sulfonylhalogenid der Formel Hal-SO2(CH2)n2X1R1, wobei Hal ein geeignetes Halogen ist und n2, X1 und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder j) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel I, wobei R2 einen Ester umfasst, um die entsprechende Säure zu bilden; oder k) Umwandeln einer Verbindung der Formel I, die einen reaktiven Substituenten aufweist, in eine andere Verbindung der Formel I; oder l) Reagieren einer Verbindung der Formel A
    Figure 02800001
    wobei X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind; und R' -NH-S(O)2-(CH2)n2-Halogen oder -NH-S(O)2-CH=CH2 ist und n2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Nucleophil der Formel HX1R1, wobei X1 und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder m) Alkylieren einer Verbindung der Formel
    Figure 02800002
    wobei R, R1, R3, R4, X1 und n2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Aldehyd oder Acetal der Formel
    Figure 02800003
    wobei R2, X2 und n3 wie in Anspruch 1 definiert sind; oder n) Reagieren eines 3-Formylindols der Formel
    Figure 02810001
    wobei PRT eine Schutzgruppe ist und R, R1, R3, R4, X1 und n2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der Formel RiiiHN-CH2-R2 wobei Riii Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl ist und R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, bei der X2 -RiiiN-CH2- ist; oder o) Reagieren eines Alkylamins der Formel
    Figure 02810002
    wobei Hal ein geeignetes Halogen ist und R, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Alkin der Formel
    Figure 02810003
    wobei R1, R2, X1 und X2 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden; oder p) Reagieren eines Halogenids der Formel
    Figure 02820001
    wobei Hal ein geeignetes Halogen ist und R, R2, R3, R4, X2, n1 und n3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Sulfonamid der Formel
    Figure 02820002
    wobei R1, X1 und n2 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel (I) zu bilden.
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