TWI334778B - Inhibitors of cytosolic phospholipase a2 - Google Patents

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TWI334778B TW091134928A TW91134928A TWI334778B TW I334778 B TWI334778 B TW I334778B TW 091134928 A TW091134928 A TW 091134928A TW 91134928 A TW91134928 A TW 91134928A TW I334778 B TWI334778 B TW I334778B
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Description

1334778 玖、潑明說明 ㈠發明所屬之技術領域 本發明係有關多種磷脂酶特別胞液磷脂酶A 2活性 之化學抑制劑，更特別包括胞液磷脂酶A2oc(cPLA2a)抑 制劑，以及關於其新穎N -二苯甲基吲哚中間物。本發明 亦係關於利用此等化學抑制劑於哺乳類包括人類，治療 或改進氣喘以及氣喘症狀及/或關節病症及風濕病症之 方法。 ㈡先前技術 白三烯及***素爲重要發炎媒介物質，其個別以 不同方式促成發炎反應發展。白三烯召募發炎細胞（例 如嗜中性細胞）至發炎部位，促成發炎細胞之外瀋，以 及刺激能損傷組織之超氧化物及蛋白酶的釋放。白三烯 也在氣喘病症之過敏反應上扮演病理生理角色[例如參 考 B . Samuelson 等人，科學，HL: 1171-76(1987)]。前 列腺素藉由提高血流，因而增加白血球浸潤於發炎部位 加強發炎。***素也加強刺激誘發的疼痛反應。 ***素及白三烯不穩定，未儲存於細胞，反而係 對刺激反應而由花生四烯酸合成[W . L . S m i t h，生物化學 期刊，25_9_ : 315-324(1989)]。***素係藉C0X-1及 C0X-2酶的作用而由花生四烯酸製造。花生四烯酸也是 個別酶路徑之酶基質，結果導致製造白三烯。 進入此二分開發炎路徑之花生四烯酸係藉磷脂酶 A2(後文稱做PLA2)而由細胞膜磷脂sn-2位置釋放。PLA2 1334778 • · 性***素及白三烯製造過程之速率決定步驟。當PL A 2 之磷脂質酶基質爲sn-1位置帶有一個醚鍵聯之磷脂基 膽鹼類別時，產生的溶磷脂爲血小板活化因子（後文稱 做PAF之前一個前驅物，PAF屬於另一種強力發炎媒介 物質[S.I. Wasserman，醫院規範，15: 49-58(1988)]。 大部分抗炎治療的注意力焦點集中在防止*** 素或白三烯由其個別路徑製造而非注意在防止*** 素及白三烯全部的製造。例如伊布普芬（ibupro fen)、阿 斯匹靈（aspirin)及引朵美沙辛（indomethacin)皆爲藉 鲁 C0X-1/C0X-2抑制而抑制***素製造的NSAIDs，但對 另一個路徑因發炎而由花生四烯酸製造白三烯無效。相 反地，吉留騰（zileuton)只抑制花生四烯酸轉成白三烯之 路徑，而不影響***素製造。此等廣爲使用之抗炎劑 皆未影響PAF的製造。 結果直接抑制PL A 2活性被提示作爲治療劑換言 之，干擾發炎反應之治療劑的有用機轉[例如參考J.
Chang 等人，牛物化學藥理學，ϋ_: 242 9 - 2 4 3 6 ( 1 9 8 7 )]。 · —族PLA2酶其特色爲存在有經過定序且最終有細 胞分泌之分泌信號，該族PLA2酶已經被定序且結構經 過定義。此等分泌之PLA2s之分子量約爲14 kD，含有 活性需要的七個雙硫鍵。於哺乳類胰臟、蜜蜂毒液以及 多種蛇毒以發現大量此等PLA2s [例如參考前文引述 Chang 之 13-14;以及 E.A. Dennis，藥物發展硏究 ’ 1_0_ : 2 05 - 2 2 0 ( 1 9 8 7 )。]但胰臟酶相信可發揮消化功能，因此對 於發炎媒介物質（其製造係經過緊密調節）的製造上並不 1334778 • · 重要。 第一種人類非胰臟pla2之初步結構已經決定。此種 非胰臟PLA2係出現於血小板 '滑液及脾臟’也是一種 分泌酶。此種酶屬於前述酶家族的一員[參考J.J. Seilhamer 等人，Φ 物化璺期刊，2M_： 5 3 3 5 - 5 3 3 8 ( 1 9 8 9)； R.M. Kramer等人’生物化.學期刊’ 264 :57 68 -5 7 7 5 ( 1 9 8 9)；及A. Kando等人，生物化學生物物理學硏 究诵訊·，1 6 3 : 4 2 - 4 8 ( 1 9 8 9 )]。但此種酶對***素、白 三烯及PAF之合成之重要性可疑’原因在於非胰臟PLA2 r 是胞外蛋白質’此種酶難以被調節.’而此等化合物之生 物合成路徑之次一種酶爲胞內蛋白質。此外證據顯示 ?乙八2係藉蛋白質激酶c及G蛋白質調節[R. Burch及J.
Axelrod ,美國國家科學院議事錄，84_ ： 637 4- 6378(1989)]，蛋白質激酶C及G蛋白質爲胞液蛋白’其 必須作用於胞內蛋白質。因胞液的高還原電位將還原雙 硫鍵，將酶去活化，故非胰P L A 2無法於胞液發揮功能。
於鼠巨噬細胞系已經識別出鼠PLA2定名爲RAW 2 6 4.7。報告具有比活性2莫耳/分鐘/毫克，對還原條件 有抗性，約爲6 0 k D分子。但此種蛋白質未經純化至均 質[參考C.C. Leslie等人，牛物化學牛物物理論文集， 9 6 3 : 47 6 -4 9 2 ( 1 9 8 8 )]。前文引述之參考文獻有關磷脂酶 特別pla2功能之資訊以引用方式併入此處。 胞液磷脂酶Α2α(後文稱做「cpLA2a」）也已經經過 識別及轉殖。參考美國專利案第5,322,776及5,354,677 1 號，以引用方式倂入此處彷彿完整陳述。此等專利案之 -9- 1334778 • · 酶爲胞內PLA2酶，係由其天然來源純化或以其它方式 製造成純化形式，其於胞內發揮功能，回應於發炎刺激 製造花生四烯酸。 現在已經識別出數種磷脂酶，希望識別特定磷脂酶 作用之化學抑制劑，該抑制劑可用於治療發炎病情，特 別***素、白三烯及PAF製造之抑制方面全部皆獲得 滿意的效果。業界仍然需要識別此種抗原劑供多種不同 疾病之治療使用及其製備中間物。 ㈢發明內容 發明之詳細說明 本發明包含式（I)化合物：
其中： R 係選自式- (CH2)n-A'-(CH2)n-S-A、或-(CH2)n-0-A， 其中A係選自： 或 部分， Η 其中 D爲（Vh低碳烷基、C,-C6低碳烷氧基、C3-C6環烷 基、-CF3 或-(CHJu-CFs ; -10- 1334778
B及C分別係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基' 噻吩基、或吡咯基，其各自視需要地經以1至3個且較 佳1至2個分別選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、· 〇CF3' -OH、-CrCs 院基、院氧基、-NH2-、-N(Ci-C6 烷基）2、烷基）、-N-¢:(0)-((:,-(:6 烷基）、-N02， 或含1或2個選自0、N、或S之雜原子之5或6員雜 環系環或雜芳香環之取代基取代；或 η爲0至3之整數； η,爲1至3之整數； h爲〇至4之整數； n3爲0至3之整數； 114爲0至2之整數； 乂，係選自化學鍵、-S-、-0-、-S(0)-、-S(0)2-、-NH-、 -NHC(O)-、-C = C- ’ (C,*Q烷基)
1^爲一基團其係選自CVh烷基、C,-C6氟化烷基、 C 3 - C 6環烷基、四氫吡喃基、樟腦基、金剛烷基、C N、 -N (C , - C 6烷基）2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻 吩基、萘基、嗎啉基、***基、吡唑基、哌啶基、吡咯 啶基、咪唑基、哌阱基、噻唑啶基 '硫嗎啉基' 四唑、 吲哚、苯并噚唑、苯并呋喃、咪唑啶· 2 -硫酮、7，7 -二甲 基-雙環[2.2.1]庚-2-酮 '苯并[1，2，5]噚二唑、2 -氧雜- 5-氮雜-雙環[2]2.1]庚烷、哌阱-2-酮或吡咯基，其各自視 -11 - 1334778 需要經以1至3個且較佳1至2個分別選自下列取代基 之取代基取代：Η、鹵原子、-CN、-CH〇、-CF3、〇CF3、 -OH'-Crh 烷基、（：「06烷氧基、- NH2-、-N(C「C6 烷基）2、 -NHCCrCe 烷基）、-N-C(0)-(CrC6 烷基）、-NOr-SOJCrCs 烷基）、-S02NH2' -SOJI^CVC^ 烷基）、-S02N(C「C3 烷 基）2、-C〇OH、-CH2-COOH、-CH^NKCrCe 烷基）'-(：112-N ( C , - C 6烷基）2、- C Η 2 - Ν Η 2、吡啶、2 -甲基-噻唑、嗎啉基、 1-氯-2-甲基-丙基、-CVC6硫烷基、苯基（進一步視需要 經以鹵原子取代）、苄氧基、（C , - C 3烷基）C ( 0) C Η 3、（ C ,-C3 院基）〇CH3、C(0)NH2、或
或"~c〇; X2係選自·〇-、-CH C(0)-、 S -
SO-、 -SO NH- (CrC3^S)
(CpC3院基） I (C】-C3院基)一 (CrC3 烷碁)一
(CpCj院基） I -12- 1334778 • · r2爲選自苯基、吡啶基' 嘧啶基、呋喃基、噻吩基 或吡咯基之環部分，該環部分經以式-(CH2)n4-C02H之基 團取代或其醫藥可接受性酸類似物或模擬物；以及視情 況需要地經以1或2個額外分別選自Η、鹵原子、-CN、 •-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-CVC6 院基、C】-C6 烷氧基、 烷基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2、…^^(^-(^烷基）、 -N-C^OMCVCe烷基）、或402之取代基取代； R3 係選自 Η、鹵原子、-CN、-CHO、，CF3、-OCF3、 -〇H、-CVCe烷基、CVC6烷氧基、硫烷基、-NH2-、 -N(C,-C6 烷基）2、-NHd-C^ 烷基）、-N-C^Ohd-C^ 烷基） 或-N02 ; R4 係選自 Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、 •〇H、-Ci-C^ 院基、C^-C^ 院氧基、Ci-Cs 硫院基、·ΝΗ2-、 -NKCVG 烷基）2、-NH(CVC6 烷基）、 基）、-N02、-N-CMCn-NKCVCs 烷基）2、-N-CiCO-NiHCrC^ 烷基）、- N- CiOhCMCrCa 烷基）、- S02-C】-C6 烷基、- S- C3-C6 環烷基、-S-CH2-C3-C6環烷基' -S02-C3-C6環烷基、 -S02-CH2-C3-C6 環烷基、0：3-(：6環烷基、-CH2-C3-C6 環烷 基、-0-(：3-(：6環烷基、-o-ch2-c3-c6環烷基、苯基、苄 基、苄氧基、嗎啉基，或其它雜環例如吡咯啶、哌啶、 哌阱、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡畊、吡唑酮、吡唑、 咪唑、曙唑或異噚唑，R 4基個別之環各自視需要經以1 至 3 個選自 H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-CV C6 烷基、0,-(：6烷氧基、-NH2-、-N(C「C6 烷基）2、-nh(c,-c6 烷基）、烷基）、-N02、-SCMCVC3 烷基）、 1334778
-CHO -nh2 院基 括前 其中R5、R6及R6.分別係選自Η、鹵原子、-CN、 、-CF3、OCF3、-OH、-CVh 烷基、C^-Ce 烷氧基、 -、- 烷基）2、-NHd-h 烷基）、-N-C(0)-(C,-C6 )及-N〇2。 本發明化合物或其醫藥可接受性鹽之第一亞群包 述各基團其中A爲部分：
B
C 以衣 B ' C ' η ' nl、η 2 ' η 3 ' η 4 ' R、Χι、X 2 ' Rι ' R 3及R 4定義如前。 本發明化合物之第二亞群包含前述第一亞群化合 其中Β及C爲未經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、 基 '唾吩基或耻略基以及R、n、nl、η2、η3、η4、 X,、Χ2、R2、113及R4定義如前。 本發明化合物之醫藥可接受性鹽形式之第三亞群 前述第二亞群化合物，其中A爲部分： 〇^〇 η、η 1 ' η 2 ' η 3 ' η 4 ' R、X!、X 2 ' Rι ' Rι ' 及 R〇 如前。 本發明化合物之第四亞群包含式（II)或（ΠΙ)化合
r2、 物， 咲喃 R. ' 包含 以及 定義 物： -18- 1334778 • ·
其中 nl、η 2 ' η 3 ' η4 ' X, ' X 2 ' R ι ' R 2 ' R3 及 定義如前或其醫藥可接受性鹽。 本發明化合物之第五亞群包括式（Π)或（III)化合 物’其中 n3=l，以及 nl、.n2' η 4 ' X!' X2、R!' R 2 ' R 3 及114定義如前或其醫藥可接受性鹽。 本發明化合物之第六亞群包括前述第五亞群化合' 物，其中只2爲經以式-(CH2)n4-C02H取代之苯基；以及 視需要地經以1或2個額外選自Η、鹵原子、-C N' - C Η 0、 -CF3、-OH、-C「C6烷基、C「C6烷氧基、（^-匕硫烷基、 -NH2-、-NKCVh 烷基）2、-NIUCi-Ce 烷基）、-N-aOMCVQ 烷基）或-NO之取代基取代；以及nl、η2、π4、X,、X2、 R2、R3及R4定義如前或其醫藥可接受性鹽。 本發明化合物之第七亞群包含式（IV)或（V)化合 物： -19-
η,爲1至3之整數； η2爲1至3之整數； R5、只6及R6.分別係選自H、鹵原子、-CN、-CHO、 -CF3、-OH、-C「C6 烷基、Crh 烷氧基、-NH2-、-N(C「 C6 烷基）2、-NH(C,-C6 烷基）' -N-CiCOjCVC^ 烷基）或· -N〇2 ；
X ,係選自化學鍵、-S -、- 0 -、- N Η -或-N ( C】-C 3烷基）-; Χ2係選自-〇-、-S〇2-或- CH2-; R 2爲選自下列組成的組群之部分基團：
(CH^„,-C〇〇H
、及R9分別係選自η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 -20-
1334778 -OH、- C「C6 烷基、0「(：6烷氧基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2 ' -nh(c,-c6烷基）、-n-c(o)-(c「c6 烷基）或- n〇2; 114爲0至2之整數； R3係選自Η、鹵原子、-CN、-CH〇、-CF3、-〇Η、 -C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、〇「(：6硫烷基、·ΝΗ2、-N(C「C6 烷基）2、-NIKCVCe 烷基）、-N-CCOMCi-h 烷基）或- N〇2; 以及 R4 係選自 H、鹵原子 ' -CN、-CHO、-CF3、-OH、 -CrG 烷基、C「C6 烷氧基、（：，-(：6硫烷基、-NH2、-N(C「C6 _ 烷基）2、-NIKCVG 烷基）、-N-CiOMCVC^ 烷基）、-N〇2、 嗎啉基或其它雜環例如吡咯啶、哌啶、哌阱、呋喃、噻 吩、咪唑、四唑、吡哄、吡唑酮、吡唑、咪唑、噚唑或 異噚唑； 或其醫藥可接受性鹽形式。 第八亞群本發明化合物包括式（VI)或（VII)化合物：
-21 - 1334778 • · 其中： X,係選自化學鍵、-S-、- 0-、-NH-或- N(C,-C3烷基）-; X2 係選自-0-、-S〇2-或- CH2-; R3 係選自 Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OH、· -C「C6 烷基、（：「(：6烷氧基、（：，-(：6硫烷基、-NH2、-N(C,-C6 烷基）2、-NHKrC^ 烷基）、-N-C(0)-(C「C6 烷基）或- N〇2; 以及 R4 係選自 H、鹵原子、-CN、-CH〇' -CF3、-0H、 -Ci-Ce 烷基、C「C6 烷氧基、C「C6 硫烷基 ' -NH2、-N(C「C6 烷基）2、-NHCCrh 烷基）、-N-CCCO-CCrh 烷基）、-NO:、 嗎啉基或其它雜環例如吡咯啶、哌啶、哌哄、呋喃、噻 吩、咪唑、四唑、吡哄、吡唑酮、吡唑、咪唑、噚唑或 異噚唑； η,爲1至2之整數； η2爲1至2之整數； R5' 1^6及R6.分別係選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、 -CF3、-〇H、-Ci-C^ 烷基、C】-C6 烷氧基、-NH2-、-N(Cr C6 烷基）2、-NH(C「C6 烷基）、-N-C^COjCVC^ 烷基）或 -N02 ; 尺8及R9分別係選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 -〇H、- Crh 烷基、（：「(：6烷氧基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2、 -NtHCi-C^ 烷基）、-N-(2(0)-((^-(^ 烷基）或- N〇2; 或其醫藥可接受性鹽形式。 第九亞群本發明化合物包括式（VI)或（V 11)化合物， 其中：11】爲 1; 112爲 1;以及 X〆 X2、R3、R4、R5' R6' -22- 1334778 • · r6.、r8及r9定義如前述第八亞群或其醫藥可接受性鹽 形式。 第十亞群本發明化合物包含前述第九亞群化合 物，其中X,爲化學鍵結以及n,、、X2、R3、、R5、 R6、R6，、118及％定義如前述第九亞群或其醫藥可接受 性鹽形式。 第十一亞群本發明化合物包括式（VIII)或（IX)化合 物
其中： η,爲1至3之整數； η 2 爲 〇 ; X ,爲化學鍵； -23- 1334778
n3、n4、X2、R, ' R2、1^3及尺4定義如前，或其醫藥 可接受性鹽。 第十二亞群本發明化合物包含式（X)或（XI)化合物
η,爲1至3之整數； η 2 爲 0 ; R5、R6及R6，分別係選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、 -CF3、-OCF3、-OH、-CVC6 烷基、CVC^ 烷氧基、-ΝΗ2-、 -Ν(υ6 烷基）2、-NH(C,-C6 烷基）' 烷基） 或-Ν02 ; X ,爲化學鍵 Χ2 係選自-0-、-S〇2-或-CH2-; R 2爲選自下列組成的組群之部分： -24-
1334778 尺8及R9分別係選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 -OH、-CVh 烷基、（：「(：6烷氧基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2、 -NHd-Ce 烷基）、-N-C^COdCi-Ce 烷基）或- N02; 114爲0至2之整數； R3 係選自 H' 鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-0H、 -C「C6 烷基、Crh 烷氧基、1-(：6硫烷基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2、-NH(C】-C6 烷基）、-N-C^CO-CCrCe 烷基）或- N〇2 ; 以及 R4 係選自 H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-〇H、 -C「C6 烷基、CrCe 烷氧基、0「(：6硫烷基、-NH2、-Nd-G 烷基）2、-NHiC^-C^ 烷基）、-N-C^CO-d-Ce 烷基）' -N02、 嗎啉基或其它雜環例如吡咯啶、哌啶、哌哄、呋喃、噻 吩、咪唑、四唑、吡哄、吡唑酮、吡唑、咪唑、曙唑或 異噚唑； 或其醫藥可接受性鹽形式。 第十三亞群本發明化合物包含式（XII)或化（ΧΙΠ): -25- 1334778
其中： x:爲化學鍵； x2係選自-〇-、-so2 -或-ch2; R3係選自Η、鹵原子、-CN' -CHO、-CF: -C , - C 6烷基、C , - C 6烷氧基、C , - C 6硫烷基、-N Η : 烷基）2、-NHKi-Cs 烷基）、^-(^(^-((^-(^烷基 以及 R4係選自H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF: -C , - C 6烷基、C , - C 6烷氧基、C , - C 6硫烷基、-N Η: 烷基）2、-NH(CVC6 烷基）、 嗎啉基或其它雜環例如吡咯啶、哌啶、哌哄 吩、咪唑、四唑、吡畊、吡唑酮、吡唑、咪π丨 異曙D坐； 、-〇H、 ' -N(C,-C6 )或-N〇2 ; 、-OH、 ' -N(C,-C6 )、-N02、 呋喃、噻 :、噚唑或 -26- 1334778 • · η,爲1至2之整數； Π 2 爲 〇， R5、1^6及R6，分別係選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、 -CF3、-〇H、-C「C6 烷基、（：「(：6 烷氧基、-NH2-、-NCC,-C6 烷基）2、-NH(C,-C6 烷基）、-N-C^OMCVC^ 烷基）或-N〇2 ; 尺8及R9分別係選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 -OH、- Ci-Ce 烷基、（：「(：6烷氧基、-ΝΗ2、烷基）2、 -ΝΗπ,-ί^ 烷基）、烷基）或-Ν02; φ 或其醫藥可接受性鹽形式。 本發明化合物可用於治療、抑制、改善或緩解氣喘 及氣喘病情。本發明之治療、抑制、改善或緩解氣喘以 及氣喘病情之方法包括用於外生性氣喘（也稱做過敏性 氣喘或異位性氣喘）、內生性氣喘（也稱做非過敏性氣喘 或非異位性氣喘）或二者的組合，稱做混合型氣喘。讓 病人或個體出現外生性或過敏性氣喘之原因包括多種 過敏原例如花粉、孢子、青草或雜草、寵物毛屑、灰塵、 φ 蟎等。因過敏原及其它剌激物質係在一年間的不同時間 點出現，因此此種氣喘也稱作爲季節性氣喘。外生性氣 喘也包括支氣管氣喘以及過敏性支氣管肺麴菌病。 可藉本發明方法治療或改善之內生性氣喘包括由 於感染因子引發之氣喘，例如成人係由感冒或流感病毒 引起，而兒童常見由呼吸道融合病毒（RSV)、鼻病毒以 及流感病毒引起。也涵括因運動及/或冷空氣誘發的某些 氣喘病。本方法也可用於與工業及職業性暴露關聯的內 -27- 1334778 ❿ · 生性氣喘，該等工業及職業性暴露例如係暴露於香蔽、 臭氧、有害氣體、二氧化硫、氧化亞氮、煙霧’包括異 氰酸酯、塗料、塑膠、聚胺基甲酸酯、淸漆等、木材、 工廠或其它有機粉麈等。 該方法也可用於與食品添加劑、保藏劑或藥劑誘發 之氣喘發作。常見之物質類別有食物著色劑例如塔徹金 (Tartrazine)、保藏劑如亞硫氰酸鹽類及偏亞硫氰酸鹽類 以及藥劑例如阿斯匹靈及非類固醇抗炎劑（N S A 1D s) °也 包括稱做無聲氣喘或咳嗽變異形氣喘等氣喘類別之治 療、抑制或改善方法。 本方法也可用於治療以及改善與胃食道逆流（GERD) (可能刺激支氣管收縮）引起的內生性氣喘。G E R D、以及 身體分泌物、咳嗽受壓抑、以及暴露於臥室的過敏原及 刺激物質促成過敏病’而稱爲夜晚氣喘或夜間型氣喘。 於治療、抑制或改善GERD相關氣喘方法中’醫藥有效 量之本發明化合物可如此處組合醫藥有效量之GERD治 療劑使用。此等藥劑包括但非限於質子幫浦抑制劑例如 波托尼士（PROTONIX)品牌延遲釋放潘托拉佐 (pantop 1· azole)鈉銳劑、皮洛賽（PRILOSEC) 口π牌米拉佐 (omeprazole)延遲釋放膠囊劑、艾希菲士（ACIPHEX)品牌 瑞貝拉佐（rebepr azole)鈉延遲釋放錠劑或皮維希 (PREVACID)品牌延遲釋放蘭索拉佐（lansoprazole)膠囊 劑。須了解醫藥有效量之藥劑包括習知醫藥參考文獻所 述藥劑，包括述於2 00 〗年醫師桌面參考手冊（第55版）， 醫學經濟公司出版，紐澤西州蒙特維0 7 64 5 - 1 7 4 2說明之 -28- 1334778 • · 該等藥劑之醫藥有效劑量及用法。 本發明化合物可用於哺乳類改善、抑制、緩解及治 療關節病症。本發明方法包括於哺乳類改善、抑制、緩 解及治療關節病症，該等關節病症包括但非限於類風濕 性關節炎、脊椎關節病變、痛風性關節炎、感染性關節 炎、骨關節炎（包括糜爛性關節炎也稱作爲骨關節病或 退化關節病或D】D )、系統性紅斑性狼瘡以及幼年性關節 炎。各方法包含對需要此種藥效之哺乳類投予醫藥有效 量之如此處所述本發明之經取代之吲哚或其醫藥可接 受性鹽或酯形式。 本發明方法包括與脊椎炎相關之關節病，包括僵直 性脊椎炎、反應性關節炎（賴特氏病）、乾癖性關節炎、 慢性發炎性腸病相關關節炎以及愛滋病相關血淸陰性 脊椎關節病變。 本發明也提供治療、改善或抑制風濕病及病症之方 法。此等方法可用於治療系統性紅斑性狼瘡、系統性硬 化症以及各種形式之硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、壞 死性血管炎及其它血管病變、過敏性血管炎（包括何諾 秀連氏（Henoch-Sch6nlein)紫癒）、威吉納氏（Wegener’s) 肉芽腫、巨細胞動脈炎、黏膜表皮淋巴節症候群（川崎 症）、貝契特氏症候群、冷凝球蛋白血症、幼年型皮肌 炎、修格連氏症候群、重疊症候群（包括混合型結締組 織病）、風濕性多發性肌痛、結節性紅斑、復發性多發 性軟骨炎、腱炎（腱鞘炎）。二頭肌腱炎、滑囊炎、鷹嘴 突滑囊炎、沾黏性肩關節囊炎（冰凍肩）、扳機指及灰波 1334778 • · 氏（Whipple’s)病。 本發明化合物也可用於治療 '改善、或抑制及帶有 風濕狀態之代謝及內分泌疾病，包括痛風、假痛風、軟 骨鈣化、澱粉樣變性病、壞血病、特定酶缺陷狀態（包 括菲比氏（Fabry’s)病、黑尿病、赭黃病、雷斯尼漢 (Lesch-Nyhan)症候群以及高徹（Gaucher’s)氏病、血中脂 蛋白過高（II、Ila、IV型）、艾樂丹洛（Ehlers-DanJos)症 候群、馬凡氏（Marfan’s)症候群、彈性纖維假黃瘤、威 爾森氏病。本方法也可治療因內分泌疾病引起的風濕狀 φ 態，該等內分泌疾病例如糖尿病、肢端肥大症、副甲狀 腺機能亢進、進行性骨化性肌炎、過動症候群、先天性 多發性關節彎曲以及甲狀腺疾病例如甲狀腺炎、甲狀腺 機能過低以及甲狀腺機能亢進。此等方法也可用於腫瘤 引起的風濕疾病，該等腫瘤例如原發性腫瘤（滑膜瘤）、 轉移性腫瘤、多發性肌瘤、白血病及淋巴瘤、色素沈澱 型絨毛結節性滑膜炎、骨軟骨瘤病及其它。本發明方法 也包括緩解因神經病變障礙引發的風濕病包括恰可氏 φ (Charcot’s)關節、手-臂顫抖症候群（也稱做顫抖誘發白 指或雷氏症候群）、反覆性壓力症候群、反射***感神 經萎縮以及壓迫性神經病變例如周邊捕捉（包括腕隧道 症候群、旋前肌症候群、胸肌出口症候群以及瞼板隧道 症候群）、神經根病變以及脊椎狹窄。 本發明化合物及方法可用於治療、改善及抑制此等 疾病以及此等疾病相關之疼痛與發炎。於哺乳動物體治 療、緩解、抑制或改善各病情之方法包含對需要此種活 -30-
1334778 性之哺乳動物投予醫藥有效量之本發明化合物，可單獨 使用或組合另一種藥劑例如抗風濕劑、抗炎劑或止痛劑 使用。 另一種本發明之治療氣喘之方法包含對需要此種 治療之哺乳類投予治療有效量之前述本發明化合物，以 及醫藥有效量之一或多種其它抗氣喘劑。 可用於本組合物之抗氣喘劑包括長期控制用藥例 如皮質類固醇（糖皮質固醇）、克摩林（cromolyn)鈉（克摩 糖酸一鈉- DSCG)、尼多克迷（nedocromil)、甲基黃嘿d令 類（例如茶鹼）及白三烯調節劑。有用的白三烯調節劑包 括白三燒接受器诘抗劑例如札否魯凱（zafirlukast)(亞可 賴特（ACCOLATE)及摩內魯凱（monetlukast)(辛古雷耳 (SINGULAIR))以及5-脂肪氧合酶抑制劑例如吉留騰 (zileuton)(吉夫洛（ZYFLO))。有用之皮質類固醇包括吸 入性產品例如貝克美沙松（B e c 1 〇 m e t h a s ο n e )二丙酸鹽、 布迪梭奈（Budesonide)、芙尼梭賴（Flunisolide)'芙提卡 松（Fluticasone)及崔西諾隆（Triamcinolone)’及其醫藥可 接受性鹽形式。也可使用系統性皮質類固醇例如培尼松 (prednisone)、培尼梭隆（prednisolone)以及甲基培尼梭 隆。 也可使用快速緩解的抗氣喘藥物例如長效性A 2促 效劑、短效性点2促效劑、抗膽鹼激性劑以及系統性皮 質類固醇。有用之点腎上腺激性劑包括腎上腺素、伊梭 波特諾（isoproterenol)、美它波特諾（metaproterenol) ' 特 布塔林〇6 1：1)11131丨116)、伊梭塞林（丨506〖113 1十16)、阿布特羅 -31 -
1334778 (albuterol)、比托特羅（bitolterol)及珀布特羅 (perbuterol)。有用之抗膽鹼激性劑包括阿徹平 (a U 〇 p i n e)(及其衍生物伊帕徹平（i p a t r 〇 p i u m)溴化戊）以 及糖吡咯酸鹽。本發明化合物也可結合氣喘免疫療法 (業界稱做減敏療法）用於治療氣喘。此等化合物可根據 業界已知之劑量及用法投藥。 其它可用於本發明組合物之抗氣喘劑包括盤魯凱 (pranlukast)、阿納金拉（anakinra)、賽拉徹對 (seratrodast)、歐洛帕它定（olopatadine)鹽酸鹽、克摩葛 開（cromoglicate)里賽投（lisetil)、拉瑪徹班 (ramatroban)、介白質-4 接受器（伊牡尼士（Immunex))、 憂羅帝拉庭（urodilatin)、柯佛辛（colforsin)達羅派 (daropate)、沙布它摩（salbutamol)、LCB-2183、安多賴 (andolast)、希雷梭奈（ciclesonide)、布迪梭奈 (budesonide)、佛摩特羅（formoterol)、歐瑪里麻 (omalizumab)、車尼賴（tranilast)、沙里度騰 (saredutant)、CDP-835(抗-IL-5 Mab)' 菲梭芬定 (fexofenadine)鹽酸鹽、N-(l-(氯苯基）-1·甲基乙基）-3-(咪 唑-1-基）丙胺二鹽酸鹽（BTS-7卜321)、希洛米賴 (cilomilast)、比摩夕莫（bimosiamose)、促皮質素釋放因 子、克諾里麻（clenoliximab)、堤歐徹平（tiotropium)溴化 物、2H-1，2-苯并硒畊、3,4 -二氫- 4,4-二甲基（BXT-51072)、亞翠留騰（atreleuton)、（R)-沙布它摩、8-甲氧基 喹啉- 5-(N-(2,5-二氯吡啶- 3-ζ ))羧醯胺（D-441 8)、崔西 諾隆丙酮化物、KW-4490(KF_I9514)' LAX-300(LX-109)、 -32- 1334778 • · IDEC-152(ST-152;抗-CD23抗體）、細胞激肽捕捉劑、 阿南達麥（anandamide)、SRL-172、沙美特羅（sa 丨 meterol) + 芙提卡松、KCA-757、2·吡啶羧酸、6-(2-(3,4·二乙氧基 苯基）·4 -噻唑基）-(OPC-6535)、PM-56D9、沙布它摩、 C T - 2 8 2 0 ( P D EI V抑制劑）、貝克美沙松、內帕杜騰 (nepadutant)、凱托提芬（ketotifen)反 丁嫌二酸鹽' DHEAS(PB-005)、藥物計畫（Pharmaprojects)5163 號、5278 號及5 29 7號、沙布它摩硫酸鹽、EI-2010(艾皮金瑞 (EpiGenRx))、美波里瑪（mepolizumab)、班哲麥 (Benzamide)、N-(5-(3-((4-氯苯基）擴醯基）丙基）-2-(1Η-四唑-5-基甲氧基）苯基）-3-((4-(1,卜二甲基乙基）-2-噻唑 基）甲氧基）-、一鈉鹽（丫河-158)、2-(4-乙氧羰基胺基苄 基）-6-(3, 4-二甲氧基苯基）-2,3，4,5·四氫·嗒畊-3-酮藥物 計畫（ 5 4 5 0 號）、Sch- 205 5 2 8 ' L- 826 1 4 U 藥物計畫 5477 號）、布迪索奈（Budesonide)、杜拉黴素（duramycin)、4,4· 貳（4-貳（喹啉-2-基甲氧基）苯基）戊酸鈉鹽（VML-530)、 IL-9抑制劑、貝克美沙松二丙酸鹽、佛摩特羅、環 (MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg)(ZD-7349)、沙布它 摩、艾沙納米寧（Ethanaminium)' 2-(((2 -乙醯基-4-((1-酮基十六烷基）胺基）苯氧基）羥基膦基）氧基）-N,N，N -三 甲基-、內鹽（CPR-2015)、PD-168787(CI-1018)、組織蛋 白酶 S 抑制劑 ' SB- 2 4 06 8 3 (抗-IL-4 Mab)、BIIL-284、 APC-2059、布迪梭奈+佛摩特羅、Bay-16-9996(IL-4拮抗 劑）、貝克美沙松、GW- 32 82 67、VLA-4拮抗劑、4·羥基 -1-3 -辛氧基-7-芥子醯胺基- 2- (1Η) -卩奎啉酮（TA-270)' 1334778 • ·
CpG-7909(普木恩（ProMune))、DNK-333A(藥物計畫 6070 號）、AWD-12-281、LM-1507(LM-1484)、佛摩特羅、 Μ 0 L - 6 1 3 1、組織蛋白酶S抑制劑、C S - 6 1 5、伊布迪賴 (ibudilast)、2-{Ν·(4-(4-氯苯基磺醯胺基）丁基）-N-{3-(2-(4-環丁基噻唑-2-基）乙基）苄基}胺基磺醯基}苯甲酸 (S-36527)以及2-{N-(4-(4 -氯苯基磺醯胺基）丁基）-N-{3-((4-異丙基噻唑-2-基）甲氧基）苄基}胺基磺醯基}苯甲酸 (S-36496)。 本發明也包含醫藥組成物，包含醫藥有效量之本發 · 明化合物或其醫藥可接受性鹽形式以及一或多種醫藥 可接受性載劑或賦形劑。 、 本發明化合物當組合醫藥可接受性載劑時可用於 醫藥組成物。此種組成物（除了本發明化合物及載劑外） 也可含有稀釋劑、塡充劑、鹽類、緩衝劑、安定劑、增 溶劑以及業界已知之其它材料。「醫藥可接受性」一詞 表示不會干擾活性成分之生物活性功效之無毒物質。載 劑特性將依據投藥途徑決定。醫藥組成物可額外包含其 φ 它抗炎劑。此等額外因子及/或藥劑可涵括於醫藥組合物 而與本發明化合物產生協同性效果，或減少本發明化合 物引發的副作用。 本發明之醫藥組成物可呈微脂粒形式，其中本發明 化合物除了組合其它醫藥可接受性載劑外，也組合親兩 性化合物例如脂質，親兩性化合物可呈聚集體形式存在 例如膠束、不溶性單層、液.晶或呈水溶液之層狀層。適 合供微脂粒調配物使用之脂質包括但非限於甘油一酸 -34- 1334778 • · 酯類、甘油二酸酯類、硫脂類、溶卵磷脂、磷脂類、皂 素、膽酸類等。此等微脂粒調配物之製備屬於業界技巧 範圍，例如揭示於美國專利案第4，2 3 5，8 7 1號；美國專 利案第4,5 0 1，7 2 8號；美國專利案第4，8 3 7，0 2 8號；以及 美國專利案第4,7 3 7,3 2 3號，各案以引用方式倂入此處。 用於此處「醫藥有效量」或「治療有效量」表示醫 藥組成物或方法之各種成分及總量足夠顯示有意義之 病人效果，換言之，治療、治癒、預防、抑制或改善生 理反應或病情例如發炎病情或疼痛；或此等病情之治 療、治癒、預防、抑制或改善速率提高。當應用於個別 活性成分且單獨投藥時，該術語表示該成分之有效用 量。當應用於組成物時，該術語表示活性成分之組合用 量可獲得治療效果，無論各活性成分係以組合形式循序 或同時投藥。 如此處所述本發明之各種治療方法或用法包含對 需要此種治療或用途之哺乳類投予醫藥或治療有效量 之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。本發明化合 物可根據本發明方法單獨或組合其它治療投藥，該等治 療例如爲採用抗炎劑、細胞激肽、淋巴激肽或其它造血 因子之治療。當於一或多種其它抗炎劑、細胞激肽、淋 巴激肽或其它造血因子組合投藥時，本發明化合物可與 其它抗炎劑、細胞激肽、淋巴激肽、其它造血因子血栓 溶解因子或抗血栓因子同時或循序投藥。若爲循序投 藥，則臨床醫師將決定本發明組合其它抗炎劑、細胞激 肽、淋巴激肽、其它造血因子、血栓溶解或抗血栓因子 -35- 1334778 • · 之適當投藥順序。 本發明化合物用於醫藥組成物投藥或本發明方法 之實施可以多種習知方式進行，例如經口攝食、吸入或 經皮、皮下或靜脈注射。 當治療有效量之本發明化合物經口投予時，本發明 化合物將呈錠劑、膠囊劑、散劑、溶液劑或酏劑進行。 當呈錠劑投予時，本發明醫藥組成物可額外含有固體載 劑如凝膠或佐劑。錠劑、膠囊劑及散劑含有約5至9 5 % 本發明化合物及較佳約2 5至9 0 %本發明化合物。當以液 態劑型投藥時，可添加液體載劑例如水、石蠟、動物或 植物來源之油類如花生油、礦油、磷脂類、吞恩類 (tweens)、三酸甘油酯類包括中鏈三酸甘油酯類、花生 油或芝麻油或合成油類。醫藥組成物之液體劑型額外含 有生理食鹽水、葡萄糖或其它糖類溶液或甘醇類如乙二 醇、丙二醇或聚乙二醇。當以液體形式投藥時，醫藥組 成物含有約0.5至9 0 %重量比本發明化合物及較佳約1 至5 0 %重量比本發明化合物。 當治療有效量之本發明化合物係以靜脈、經皮或皮 下注射投藥時，本發明化合物係呈無熱原之注射可接受 性水溶液。此種注射可接受性蛋白質溶液製劑具有適當 p Η、等張性、安定性等係屬於業界人事之技巧範圍。靜 脈、經皮或皮下注射之較佳醫藥組成物除本發明化合物 外，因含有等張媒劑如氯化鈉注射液、林格氏注射液、 葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液' 乳酸化林格氏 注射液、或其它業界已知媒劑。本發明之醫藥組成物也 -36- 1334778 • · 含有熟諳技藝人士已知之安定劑、保藏劑、緩衝劑、抗 氧化劑或其它添加劑。 本發明化合物於本發明組成物之含量係依據接受 治療之病情之性質及嚴重程度以及已知病人先前曾經 接受的治療決定。最終，臨床醫師將決定個別病人使用 本發明化合物之治療用料。最初臨床醫師投予低劑量本 發明化合物並觀察病人反應。可投予較大劑量本發明化 合物至對病人獲得最理想治療效果且直到劑量不再進 —步增加該點爲止。預期多種用於實施本發明方法之醫 · 藥組成物含有約0.1微克至約1 0 0毫克（較佳約0.1毫克 至約5 0毫克，更佳約1毫克至約2毫克）本發明化合物/ 千克體重。 使用本發明醫藥組成物之靜脈治療持續時間將依 據接受治療之病情嚴重程度以及個別病人之病情以及 可能之特異體質反應決定。預期各次施用本發明化合物 之時間爲連續靜脈注射1 2至24小時。最終臨床醫師將 決定使用本發明醫藥組成物做靜脈治療之適當持續時 φ 間。 . 較佳本發明之以脂質爲主之口服調配物之製法係 經由攙混50%佛梭（PHOSOL)53MCT(美國卵磷脂公司）、 5%波利索貝（？〇1丫5〇汁3〖6)80、15%拉布拉梭（1^81^六3〇1〇 辛醯基己醯基馬克高（macrogol-8甘油酯類（蓋特佛希 (〇3^6〖0$56)公司）'15%伸丙基碳酸醋及15%活性本發明 CPLA2抑制化合物製備，舉出之各個百分比係以重量 計。 -37- 1334778 • · 本發明也提供一種製備本發明化合物之方法，包含 下列任一步驟： a )式A化合物
其中 Χ2、η、η! ' η2 ' η 3 ' η4、R、R2 ' R3 及 定義 鲁 如此處；以及R ’爲Ν Η 2， 與下式磺醯鹵反應 hal-S02(CH2)n2X,R, » 其中hal爲適當鹵原子以及n2、X,及L定義如此 處，而獲得對應式（I)化合物或 b) 水解其中R2包含酯之式I化合物而獲得對應酸， 或 c) 將帶有反應性取代基之式I化合物轉成不同式I φ 化合物， 或 d )式A化合物
其中 X2' n、 n!' n2、 n3、 n4、 R,、 R2' 及尺4 定義 -38-
1334778 如此處；以及 R，爲- NH-S(〇）2-(CH2)n2-halo 或- NH-S(0)2-CH = CH2 以 及n2定義如此處， 與下式親核基團反應： HX,R, 其中X,及R,定義如此處，而獲得對應式（I)化合 物； 或 e)烷化下式化合物
(CH2)nl-^H 1'R] 其中Ri、R2、尺3及只4及n2定義如此處， 該烷化係使用下式醛或縮醛進行 °Vr>2 或 · 其中R2、X2及n3定義如此處，或 f)下式3-甲醯基吲哚
其中PRT爲保護基，R、R,、R3、R4、乂，及n2定義 -39-
1334778 如此處， 與下式胺反應：
RiHHN-CH2-R2 其中Rm爲氫或C「C3烷基以及R2定義如此處， 而獲得式I化合物其中X2爲-Ι^ηΝ-(：Η2-或 g)下式烷基胺
其中hal爲適當鹵原子以及卜113及R4定義如此處， 與下式炔反應
厂卿吵内 其中R,、R2、乂，及X2定義如此處而獲得式（I)化合 物，或 h)下式鹵化物
其中halo爲適當鹵原子以及R〆R2、R3、R4、X2、 n i及η 3定義如此處 與下式磺醯胺反應 h2n」s^tx「ri 其中R,、乂！及n2定義如此處 而獲得對應式（I)化合物。 -40- 1334778 本發明也提供可用於製備式（i)化合物之中間物，該 中間物包括式（A )化合物：
其中 Χ2、η ' η 1 ' η 2 ' η3、η4、R、R2、R3 及 R4 定義 如前；以及 尺’係選自-011、^-3(0)2-((：112)„2-?^1〇、411-S (0 ) 2 - C H = C Η 2或-N Η 2之經保護形式組成的組群； 範例中間物具有式（Β ):
其中 n、 n!、 n2、 n3、 n4、 R’、 R、 R2、 R3 及 R4定義 如前；以及 尺8及R9分別係選自H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3' -ocf3、-oh、-υ6烷基、CVh烷氧基' Cj-C6硫烷基、 烷基）2、-NH(C「C6 烷基 l-N-C^CO-iCrCs 烷基）或-N 0 2 ; R7 表示- (CH2)n4-C02H、-(CH2)n4-C02H 之酯形式或醫 藥可接受性酸類似物或模擬物； 以及 -41 - 1334778 • · X 爲選自-◦-、-CH2-、-S02-、-NH -及- N(C,-C6-烷基）-組成的組群之聯結基。 本發明中間物之較佳具體實施例包含式（C)二苯甲 基吲哚化合物：
其中： R’、R3 ' R4 ' R7.9、X、心、112及n4定義如前；以及 R10、Ru、R12、R13、R14及Rl5各自分別選自H、鹵 原子 ' -CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-Crh 烷基、 (^-(：6烷氧基、- NH2-、-N(C,-C6 烷基 h'-NHd-CjSg)、 _ -N-CMOhiCrCe烷基）、-N02或含1或2個選自0、N或 S之雜原子之5或6員雜環族或雜芳香族環。 本說明書使用之鹵素或鹵原子等詞表示F、Cl、Br 及I。R’基- NH-S(0)2-(CH2)„2-halo之較佳鹵原子包括溴 及氯。 式C化合物之較佳酯形式其中R7爲-(CH2h4-C02H， 爲C , - C s烷基酯包括直鏈、分支及環狀烷基酯及苄基 酯。 -42- 1334778
市售且爲業界已知之胺保護基可用以形成前述 -(CH2)„,-NH2基之保護形式。包括以下式表示之形式，其 中鏈中碳原子數單純係供舉例說明之用而非囿限於本 發明之對應碳鏈之碳原子數。
其它可用於本發明化合物之胺保護基之非限制性 實例包括但非限於下列= 1) 醯胺類例如甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、三氯乙 醯基、鄰-硝基苯乙醯基、鄰-硝基苯氧基醯基、三氟乙 醯基、乙醯乙醯基、鄰苯二甲醯基及對甲苯磺醯基； 2) 芳香族胺基甲酸酯類例如苄氧羰基（CBZ)以及經 以烷基、氰基、硝基、氯、氟、溴、及甲氧基取代之苄 基；二苯甲基、1-(對-聯苯）-1-甲基乙基、9 -芴基甲基 (F m 〇 c ) ' 2 -苯乙基 '及桂皮基； 3) 脂肪族胺甲酸酯類例如第三丁氧羰基（Boc)、乙 基、二異丙基甲基、丙烯基、乙烯基、第三戊基、二異 丙基甲基以及異丁基； 4) 環狀烷基胺基甲酸酯類例如環戊基、環己基、環 丙基甲基、以及金剛烷基； -43-
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其中Ra係選自-CF3、-CH3、苯基或苄基，以苯基或 苄基視需要經以1至3個選自C i - C 6烷基、C , - C 6烷氧基、 CVC6硫烷基、-CF3、鹵原子、-0H或-COOH之基團取代； Rb係選自-CF3、-CH3、-NH2、苯基或苄基，以苯基或苄 基視需要地經以1至3個選自C , · C 6烷基、C , - C 6烷氧基、 <：「(：6硫烷基、- CF3、鹵原子、-0H或- COOH之基團取代； 以及Re係選自-CF3或CVG烷基。 本發明化合物之另一較佳具體實施例係以式D表 示：
其中變數R3、R4、R8至R15、X及n4個別定義如前。特 佳具體實施例爲其中R1Q至R15各自爲氫之式（D)化合 物。
另一較佳本發明中間物之具體實施例具有式E -45-
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其中變數只3至r15以及x各自定義如前 特佳本發明之具體實施例爲式E化合物 R 1 5各自爲氣。 ㈣實施方式 本發明之最佳中間物爲下列化合物，標 1、2及3號。此等中間物之範例製法亦爲已 佳化合物及方法範例並未視爲囿限本發明之 中間物之製備舉例說明如後： 中間物 1號 4-{2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯 3-基]乙烷磺醯基）苯甲酸甲酯。 其中R1Q至 示爲中間物 知。高度較 範圍。 1 Η -吲哚·
步驟1: 2-溴-4-氯苯胺（〗·0當量）溶解於 (0.25 M)，然後加入三乙基胺及三氟乙氧（各 所得混合物於室溫攪拌1小時。然後由反應 去除溶劑，殘餘物使用二氯甲烷做洗提劑藉 二氯甲烷 1.1當量）。 混合物汽提 急速層析術 -46- 1334778 • · 純化獲得所述產物，97%產率。m/z(M-H)_3 0 0.0。 步驟2: N-(2 -溴-4 -氯苯基）-2,2,2 -三氟乙醯胺（步驟 1，1.0當量）混合3·丁炔-1-醇（2.0當量）、二氯貳（三苯 基膦）鈀（11)(2.5%當量）、三乙基胺（3.0當量）、Cul(5%當 量）於DMF(0.2M)，該混合係於密封容器內於氮下進行， 加熱至1 2 (TC經4小時。然後反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。此外蒸發去除溶劑， 殘餘物使用2 %甲醇/二氯甲烷藉急速管柱層析術純化獲 得所述2 - ( 5 -氯-1 Η - 口弓丨哚-2 -基）乙醇，6 7 %產率。m / z ( Η)-194·09。 步驟3 : 2 - ( 5 -氯-1 Η - Π弓[哚-2 -基）乙醇（1當量）添加至 (氮下）含第三丁基二苯基氯矽烷（1.2當量）' 咪唑（2.5當 量）及DMF(1.8M)之溶液。反應攪拌隔夜。以碳酸氫鈉（水 @液）淬熄及使用***/乙酸乙酯混合物萃取。有機層以水 及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。以矽膠管柱及1 : 4己烷/ 二氯甲烷做洗提劑純化。獲得2-({[第三-丁基（二苯基） 矽烷基]氧基）乙基）-5 -氯-1 Η -吲哚（黃色油），9 8 %產率。 步驟4: 4-[(2-酮基乙基）硫烷基]苯甲酸甲酯（3.7當 量）添加至含2-({[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙 基）-5-氯-1Η-吲哚（1當量），TFA(3當量）及1,2-二氯乙烷 (0.1 M)之溶液，此添加係於0°C於氮下進行。然後加入 三乙基矽烷（1 2當量），讓反應回復室溫及攪拌隔夜。以 碳酸氫鈉（水s液）淬熄反應，以乙酸乙酯萃取及以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水。使用矽膠管柱及1 : 5乙酸乙酯/己 烷做洗提劑純化。獲得4-({2-[2-(2-{[第三丁基（二苯基） 『1334778 • · 矽烷基]氧基}乙基）-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙基）硫烷基）苯 甲酸甲酯（黃色固體），7 9 %產率。 步驟5: 4-({2-[2·(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧 基}乙基）-5-氯-1Η-吲哚-3-基]乙基}硫烷基）苯甲酸甲酯 (1當量）於0 t於氮下添加至氫化鈉（1 . 1當量）於 DMF(0.37 M)之懸浮液。30分鐘後加入Ph2CHBr(1.8當 量），讓反應溫熱至室溫。3小時後，反應以氯化銨溶 ^淬熄及以乙酸乙酯/***混合物萃取，以水及鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水。以矽膠管柱及1 : 5乙酸乙酯/己烷 φ 純化。獲得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[第三丁基（二苯 基）矽烷基]氧基}乙基）-5 _氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}硫烷基） 苯基]苯甲酸甲酯（黃色膠狀物），65 %產率。 步驟6: ΝΜΟ(4當量）添加至含3-[4-({2-[1·二苯甲 基- 2- (2-([第三丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨乙基）-5 -氯-1H -间哚-3 -基]乙基）硫烷基）苯基]苯甲酸甲酯（1當量）， ACN(0.1 M)及分子篩（1克/毫莫耳苯甲酸酯）於氮下之溶 液/懸浮液。1 0分鐘後，加入T P A P (0 . 1 2當量）及混合物 φ 加熱至4 0 °C。1 .5小時後，反應經冷卻及過濾，濾液經 收集。以矽膠管柱及1 : 5乙酸乙酯/己烷純化。獲得 3-[4-({2-[卜二苯甲基-2-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基] 氧基}乙基）-5·氯-1Η-问哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲 酸甲酯（白色固體），71 %產率。 步驟7:四丁基氟化銨（1 Μ於THF)(1.2當量）於0 t於氮下添加至3-[4·({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[第三丁基 (二苯基）矽烷基]氧基}乙基）-5-氯-1Η -问哚-3-基]乙基} -48- 1334778 • · 磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（1當量）及THF(0.1 Μ)之溶 液。反應溫熱至室溫，丨小時後以氯化銨（水溶液 >淬熄。 以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用矽 膠管柱及1 : 9乙酸乙酯/二氯甲烷純化。獲得3 - [ 4 - ({ 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 ·( 2 -羥基乙基）-1 Η - Β弓丨哚-3 -基]乙基）磺 醯基）苯基]苯甲酸甲酯（白色固體），86 %產率。 步驟8:CH3S02C1(2當量）及Et3N(2.5當量）於0°C於 氮下添加至3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2 -羥基乙基）-1H-D弓丨哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（1當量）於 · 二氯甲烷（0.02M)溶液。1小時後反應溫熱至室溫。又經 1小時後加水，以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌及以硫酸 鈉脫水。去除溶劑獲得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{ 2 -[(甲基磺醯基）氧基]乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 _基]乙基}磺醯 基）苯基]苯甲酸甲酯（淺黃色固體），99 %產率。 步驟9:3-[4-({2-[卜二苯甲基-5-氯- 2-{2-[(甲基磺醯 基）氧基]乙基}-1Η-呵哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲 酸甲酯（1當量），疊氮化鈉（5當量）及DMF(0.05 Μ)共同 φ 置於氮下及加熱至6 0 °C。1小時後反應經冷卻及加水。 以乙酸乙酯/***混合物萃取及以水及鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。去除溶劑獲得3-[4-({ 2-[2-(2-疊氮基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -卩弓丨哚-3-基]乙基丨磺醯基）苯基]苯甲 酸甲酯（淺黃色固體），99 %產率。 步驟10: 3-[4-({2-[2-(2 -疊氮基乙基）-1·二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（1當 量），三苯基膦（2當量）及THF(O.IM)共同置於氮下及攪 -49- 1334778 • · 拌隔夜。加水（1毫升/1毫莫耳苯甲酸酯），反應再度攪 拌隔夜。溶液經濃縮及以矽膠管柱及3 : 1乙酸乙酯/己 烷接著爲5%甲醇於二氯甲烷純化。獲得3-[4·({2·[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1Η -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基） 苯基]苯甲酸甲酯（淺黃色固體），99 %產率。 中間物1號之合成也說明於如下實施例1 3 5，步驟 1 - 8。此中間物也可藉方法K或方法Μ合成，說明如後。 中間物2號 4-{2-[2-(2-胺基·乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1Η-呵哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯。
步驟1:於4-羥基-苯甲酸甲酯（1.0當量）於DMF(0.83 Μ)力□入碳酸鉀（2.0當量）接著加入2 -溴-1,1-貳乙氧基-乙 烷，反應混合物於1 1 〇°C攪拌2日。TLC顯示有個新點。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 N氫氧化鈉、水及鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水，去除溶劑獲得所需產物，8 4 % 產率。此材料未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟2 ··前述產物（1 · 0當量）及5 -氯-2 -甲基吲哚（1 · 0 當量）於二氯甲烷（〇 · 1 2 Μ )力□入三乙基矽烷（3 · 0當量），接 著加入三氟乙酸（3.0當量）。於室溫攪拌隔夜後’加水及 三氟乙酸（1 .0當量）至反應混合物，於室溫攪拌2日，以 二氯甲烷稀釋，以1 Ν氫氧化鈉、水及鹽水洗滌，以硫 -50- 1334778 • · 酸鈉脫水。材料使用二氯甲烷及己烷濕磨獲得C 3烷化 吲哚，9 2 %產率。 步驟3:前述吲哚（1.0當量）於DMF(0.36M)於25°C 加入氫化鈉（1 . 2當量，6 0 %於油之分散液），褐色溶液於 0至-5 °C攪拌1小時，然後加入化合物溴二苯基甲烷（1 . 1 當量），然後反應混合物攪拌隔夜。接著以水淬熄，以 乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，藉管 柱層析術純化獲得7 2 %所需產物。 步驟4 :於如前獲得之N -烷化吲哚（1 . 0當量）於四氯 化碳（0.2 M)加入N -溴丁二醯亞胺（2.0當量）及催化量之 過氧化苯甲醯。溶液加熱至回流3小時，冷卻至2 5 °C， 過濾，固體以四氯化碳洗滌。濾液濃縮成爲發泡體，經 乾燥。發泡體溶解於丙酮，加入碳酸銀（1 . 1當量）接著加 水，反應混合物於室溫攪拌隔夜。經過濾及以丙酮洗 滌。濾液濃縮成殘餘物，於其中加水。混合物以乙酸乙 酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水然後於殘餘物層析 純化獲得所需產物，8 5 %產率。另外得自與N B S之反應 之二溴化物導入DMS〇(10-20%濃度重量比），於室溫攪 拌3 0分鐘。反應完成時，倒入水中，所得沈澱經過濾 分離，濾餅以水洗滌及脫水獲得大致定量產率。 步驟5:於前述醛（1.0當量）於CH3NO2(0.2 M)加入 乙酸銨（4當量），所得混合物加熱至回流4小時。然後 反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。水相以乙酸 乙酯萃取。合倂有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及濃縮至沈澱橙色結晶固體。混合物經冷凍隔夜，藉過 -51 - 1334778 濾收集硝基烯烴（7 6 %產率）。蒸發去除溶液相，殘餘物 藉管柱層析術（梯度洗提100 %甲苯—1 %乙酸乙酯-甲苯） 獲得額外量之硝基烯烴（2 3 %產率）。 步驟6 :鋅粉塵（2 0當量）懸浮於5 %鹽酸水溶液（8 Μ 鋅/5 %鹽酸）。混合物內加入氯化汞（〇. 2 8當量）。混合物 振搖10分鐘，水相經傾析，以新鮮5 %鹽酸置換，混合 物再度振搖5分鐘，移開水相。然後如此生成之鋅-汞齊 添加至硝基烯烴（Κ0當量）與濃鹽酸（80當量）於 T H F (0.0 4 Μ硝基烯烴/ T H F)之混合物。混合物於溫和回 流維持1小時。產物之生成藉TLC分析追蹤。混合物冷 卻至室溫，經希萊特過濾去除固體。濃氫氧化銨添加至 溶液相，混合物於旋轉蒸發器濃縮。殘餘物溶解於二氯 甲烷及濃氫氧化銨。水相以二氯甲烷萃取，有機相以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。藉管柱層析術純化獲得 所需產物（6 5 %產率）。 中間物2號之合成述於實施例1步驟1 - 6。中間物 也可使用後述方法K、L或Μ合成。 中間物3號 4-{3-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1Η -吲哚-3-基]•丙基卜苯甲酸甲酯
步驟1: 4·碘苯甲酸甲酯（5.3克，20.2毫莫耳）、丙 烯醇（1.78克，30.3毫莫耳）、碳酸氫鈉（4.24克，50.5
1334778 毫莫耳）、乙酸鈀（0.14克，0.60毫莫耳）、（n-Bu)4NBr(6.55 克，20.2毫莫耳）及4-六分子篩（4.1克）於無水〇1^(69 毫升）之混合物於室溫攪拌4日。反應混合物經希萊特過 濾，濾液倒至水上及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及真空濃縮。急速層析術（矽膠，1 0 -2 0 %乙酸乙酯-己烷）獲得2 · 1 1克（基於回收起始物料8 5 % ) 所需4 - ( 3 -酮基-丙基）-苯甲酸甲酯呈澄淸油。 步驟2:於5 -氯-2-甲基吲哚（0.86克，5.2毫莫耳） 及4-(3-酮基-丙基）-苯甲酸甲酯（1.0克，5.2毫莫耳）於二 φ 氯甲烷（50毫升）之溶液內，加入TFA(1.78克，15.6毫莫 耳），接著加入三乙基矽烷（1.81克，15.6毫莫耳）。反應 混合物攪拌隔夜，以飽和碳酸氫鈉溶液（5 0毫升）淬熄， 有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌及脫水（硫 酸鈉）。於減壓下去除溶劑，殘餘物使用1 〇 - 2 0 %乙酸乙 酯/己烷藉急速層析術純化獲得所需產物，94 % (1.67克） 產率》 步驟3:步驟2產物（1.66克，4.86毫莫耳）於DMF(20 φ 毫升）之溶液內於氮氣氣氛下加入氫化鈉（60%於礦油， 0.2 4克，5 . 8 3毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1小時，接 著逐滴加入二苯甲基溴（1.8克，7.29毫莫耳）於DMF(5 毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。加水（5 0 0毫升）至 反應混合物，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，脫水（硫 酸鈉）及於減壓下濃縮成爲褐色糖漿狀物，使用10%乙酸 乙酯/己烷做洗提劑藉矽膠層析純化分離4呈白色固 體，59 % (1.47克）產率。 -53- 1334778 • · 步驟4:前述產物（1.46克，2.87毫莫耳）溶解於四 氯化碳（14.5毫升），接著加入NBS(1.02克，5.73毫莫耳） 及苯甲醯基過氧化物（2毫克）。反應混合物加熱至回流 歷1小時（至全部起始物料皆消失）。混合物冷卻至室 溫，經過濾，固體以四氯化碳洗滌。濾液蒸發成爲褐色 殘餘物，殘餘物溶解於丙酮（4 0毫升）及水（4 0毫升），然 後加入碳酸銀（1 . 7 5克，3 . 1 6毫莫耳）至此溶液，於室溫 攪拌隔夜後經希萊特（celite)過濾，於減壓下蒸發去除溶 劑，加水至殘餘物。以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，脫 φ 水（硫酸鈉）及蒸發成爲糖漿狀物，藉1 〇 %乙酸乙酯/己烷 純化分離2 -甲醯基吲哚（1 . 1 3克），7 5 %產率。另外與N B S 反應所得之二溴化物倒入DMSO(10-20%濃度重量比）， 於室溫攪拌3 0分鐘。反應完成時，倒入水中，所得沈 澱藉過濾分離，濾餅以水洗滌及脫水獲得大致定量產 率 〇 步驟5 :於如上所得2-甲醯基吲哚（0.52克，1毫莫 耳）於CH3N02(6.2毫升）之溶液內加入乙酸銨（0.07 7克， φ 1毫莫耳），混合物加熱至回流1小時，然後加入乙酸銨 ( 0.07 7克，1毫莫耳），又持續回流1小時，再度加入乙 酸銨（0.07 7克，1毫莫耳），又持續加熱1小時。反應混 合物達到室溫，加入乙酸乙酯（5 0毫升），接著加入1 00 毫升水。水層以乙酸乙酯萃取，合倂有機層以鹽水洗 滌，脫水（硫酸鈉）及蒸發成黃色發泡體，使用10%乙酸 乙酯/己烷做洗提劑接受層析純化獲得6呈黃色發泡 體，68%產率（0.38克）。 -54-
1334778 步驟6: Zn(Hg)之製法係添加氯化永（3.4克，7.2毫 莫耳）至100毫升燒杯內之鋅粉（34.68克，530.35毫莫耳） 及5 %鹽酸（3 8毫升）之混合物，混合物激烈攪拌1 0分鐘。 水相經傾析，再度加入3 8毫升5 %鹽酸，混合物攪拌1 0 分鐘。水相經傾析。固體添加至乙烯基硝基化合物6 (1 5 克，26.57毫莫耳）於THF(660毫升）及濃鹽酸（64.5毫 升）。混合物於室溫攪拌1小時，然後回流1 5分鐘。反 應混合物冷卻至室溫，經希萊特過濾。氫氧化銨水溶液 (2 00毫升）添加至濾液，攪拌15分鐘，於減壓下去除 THF。水層以二氯甲烷萃取，組合有機層以鹽水洗滌， 脫水（硫酸鈉）及濃縮成爲褐色發泡體，發泡體藉管柱層 析術純化，首先以氯仿洗提管柱去除非極性雜質，然後 以2 %甲醇/氯仿分離所需胺，4 6 %產率（6 . 1克）。 中間物3號之合成也說明於後述實施例4 2步驟1 -6。此中間物如後述也可使用方法Γ、K或Μ製成。 中間物4號 4-{2-[2-(2-胺基-乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1Η -卩弓丨哚-3-基]-乙基胺基卜苯甲酸甲酯
步驟1 :於4 -氯-2 -碘苯胺（1 6.5克，6 5 · 1毫莫耳）於 DMF(250毫升）之溶液內於室溫加入溴二苯基甲烷（21.5 哀，84.6毫莫耳）及iPr2NEt(23毫升，130毫莫耳），反應 混合物於4 5 t加熱隔夜。於減壓下去除揮發物後，殘餘 1334778 • · 物溶解於乙酸乙酯，以水洗滌（3次）及以鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水。於矽膠管柱層析術純化（己烷至5 %乙酸乙 酯/己烷）獲得所需二苯甲基- (4-氯-2-碘-苯基）-胺（26. 1 克，97 %產率）呈黃色固體。 步驟2:二苯甲基- (4-氯-2-碘-苯基）-胺（26.1克，62.2 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(1.90 克，2.67 毫莫耳）、Cul(l_2 克，6.2毫莫耳）、3 -丁炔-1-醇、及三乙基胺（120毫升） 之混合物於45 °C攪拌20小時。反應混合物經希萊特過 濾及以乙酸乙酯淸洗。濾液經濃縮，再度溶解於乙酸乙 φ 酯，以水洗滌（3次）及以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。粗 產物4-[2-(二苯甲基-胺基）-5-氯-苯基]-丁 - 3-炔-1-醇 (2 5 . 5克）未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟3:粗產物4-[2-(二苯甲基-胺基）-5 -氯-苯基]-丁 - 3-炔-1-醇（25.5克）及Cul(2.7克，14.1毫莫耳）於 D M F ( 2 0 0毫升）之溶液於1 2 5 °C加熱2 4小時。.反應混合 物經希萊特過濾及以乙酸乙酯淸洗。濾液經濃縮，再度 溶解於乙酸乙酯，以水洗滌（3次）及以鹽水洗滌，以硫 φ 酸鎂脫水。矽膠管柱層析術（3 0 %乙酸乙酯/己烷）獲得所 需2-(1-二苯甲基-5-氯-1H -卩弓丨哚-2 -基）-乙醇呈黃色固體 (1 4 . 5克，2步驟共7 3 % )。 步驟4:於2-(卜二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙醇 呈黃色固體（15.3克，42.3毫莫耳）於二氯甲烷（190毫升） 之溶液內於〇°C加入咪唑（3.72克，55.0毫莫耳）及 T B D P S C U Π . 2毫升，5 0.8毫莫耳）。於同溫攪拌1 . 5小時 後，反應混合物以冷水（3次）及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 -56-
1334778 水。粗產物矽烷基醚未經進一步純化直接用於次一步 驟。 步驟5 :於粗產物矽烷基醚於***（2 0 0毫升）之溶液 內於0°C逐滴加入草醯氯（4.84毫升，55.5毫莫耳）。讓 反應混合物溫熱至室溫，連續攪拌4小時，隨後加入三 乙基胺（3 5毫升）及甲醇（1 0毫升）。混合物以水、鹽水洗 滌及以硫酸鎂脫水。粗產物酮酯直接用於次一步驟。 步驟6 :於酮酯於THF( 3 0 0毫升）於室溫逐滴加入 B H 3. M e 2 S ( 1 0 Μ，3 6毫升），反應混合物回流隔夜。混合 · 物於0 °C冷卻，隨後加入氫氧化鈉（3 0 %，1 5 0毫升），連 續攪拌30分鐘。於減壓下去除THF，反應混合物以乙 酸乙酯萃取，以水、鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。於管柱 層析術純化（15至20%乙酸乙酯/己烷）獲得所需產物呈 白色固體（15.9克，24.7毫莫耳，3步驟共58%)。 步驟7:於草醯氯（0.372毫升，4.27毫莫耳）於二氯 甲烷（10毫升）之溶液內於- 78°C逐滴加入DMSCK0.661毫 升，9.3 1毫莫耳）。反應混合物於同溫攪拌5分鐘，隨 φ 後導入2-{卜二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基 氧基）-乙基]-5 -氯-1H -吲哚-3 -基）-乙醇（2.50克，3.88毫 莫耳）於二氯甲烷（8毫升）之溶液。又攪拌4 0分鐘後加入 iPr2NEt(：3.38毫升，19.4毫莫耳），反應以冷水（5毫升） 淬熄及以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂脫水及蒸發。 粗產物{1-二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧 基）·乙基]-5 -氯-1H -阿哚-3 -基卜乙醛直接用於次一步 驟0 -57-
1334778 步驟8:於粗產物醛（3.88毫莫耳）於1，2 -二氯乙烷（39 毫升）之溶液內於0 °C加入4 -胺基苯甲酸甲酯（6 4 5毫 克，4.27毫莫耳），乙酸（1.33毫升）及NaBH(OAc)3。讓 反應混合物溫熱至室溫隔夜及以冷碳酸氫鈉淬熄。萃取 後續處理獲得所需4-(2-( 1-二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）·乙基]-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基}-乙胺基）-苯甲酸甲酯，其未經進一步純化即直接用於次一步驟。 步驟9:於4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(第三-丁基·二苯 基·矽烷氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η -呵哚-3 -基卜乙胺基）-苯甲 酸甲酯（3.88毫莫耳）於THF(25毫升）於0°C加入HOAc : 1 M TBAF(於THF)(2.3毫升：5.8毫升）混合物，讓反應 混合物於室溫攪拌1 8小時。萃取後續處理接著以5 %乙 酸乙酯/己烷濕磨獲得所需4-{2-[1-二苯甲基·5-氯- 2-(2-羥基-乙基）-1Η -呼哚-3 -基]-乙胺基}-苯甲酸甲酯，略微 帶有雜質呈灰白色固體（92%，共經3步驟）。 步驟10:於4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-羥基-乙 基）-lH-D弓丨哚-3 -基]-乙胺基}-苯甲酸甲酯（1.64克，3.04 毫莫耳）於二氯甲烷之溶液內於0°C加入三乙基胺（0.636 毫升，4.56毫莫耳）及MsCl(0.282毫升，3.64毫莫耳）。 於同溫攪拌3 5分鐘後，反應混合物以冷水淬熄。萃取 後續處理顯示粗產物甲烷磺酸鹽呈灰白色固體（1 . 7 〇 克，90%)。 步驟1 1 :粗產物甲烷磺酸鹽U . 7 0克，2.7 5弧部及 尾部）及NaN3(89毫克，13.8毫莫耳）於DMFU4毫升）之 溶液於8 0 °C攪拌6小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，
1334778 接受水性後續處理，接著以急速管柱層析術獲得所需 4- {2-[2-(2-疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-D弓丨哚- 3-基]-乙基胺基）-苯甲酸甲酯（813毫克，52 %產率）。 步驟12:於4-{2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-1-二苯甲基- 5- 氯-1H-卩弓丨哚-3-基]-乙基胺基卜苯甲酸甲酯（400毫克， 0.709毫莫耳）於THF(4毫升）於0°C分成數份加入三苯基 膦（2 2 3毫克，0.8 5 1毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1 1 小時及於3 5 °C攪拌4小時，隨後加水（5 0微升），連續攪 拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鎂脫水及 藉急速管柱層析術純化（乙酸乙酯至2 0 %甲醇/乙酸乙酯 含1%三乙基胺），獲得所需4-{2-[2-(2-胺基-乙基）·：!-二 苯甲基-5 -氯-1 Η -卩引哚-3 -基]-乙基胺基卜苯甲酸甲酯（2 0 1 毫克，5 3 % )呈固體。 中間物4號之合成也於後文述於實施例142步驟 卜1 2。 中間物 5號 4 - ({ 2 - [ 2 - (2 ·胺基-乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η - 〇弓丨哚-3 -基]-乙基卜甲基-胺基）-苯甲酸甲酯
步驟1 :中間物4號合成步驟7所得粗產物{1 -二苯 甲基-2- [2-(第三-丁基，二苯基-矽烷氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η -岡哚· 3 -基卜乙醛根據中間物4號步驟8以4 -甲胺基-苯甲酸甲酯處理，獲得所需4-[(2-{1-二苯甲基-2-[2-(第 -59-
1334778 三-丁基-二苯基-矽烷氧基）·乙基]-5 -氯-1H -卩弓丨哚-3 -基）-乙基）-甲基-胺基]-苯甲酸甲酯，7 3 %產率 步驟2 :標題化合物係根據中間物4號步驟9所述 程序製備。粗產物4-({2-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(羥基-乙 基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙基}-甲基-胺基）-苯甲酸甲酯未經 進一步純化即直接用於次一步驟。 步驟3-6: 4-({2-[2-(2-疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -吲哚-3 -基]-乙基}-甲基-胺基）-苯甲酸甲酯係根據 中間物4號步驟1 0 - 1 2所述程序製備，6 1 % ( 3步驟）。 步驟7: 4-({2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-卜二苯甲基-5 -氯 -1 Η -卩弓丨哚· 3 -基卜乙基卜甲基-胺基）-苯甲酸甲酯（4 1 0毫 克，0.709毫莫耳）及10%Pd/C(155毫克）於甲醇：二氯 甲烷（=7毫升：1毫升）之溶液於氫氣氣氛（1大氣壓）攪拌 2小時1 5分。反應混合物經希萊特過濾，以甲醇及二氯 甲烷淸洗。殘餘物經急速管柱層析術（二氯甲烷至8 %甲 醇/二氯甲烷）獲得所需4 - ({ 2 - [ 2 - ( 2 -胺基-乙基）-1 -二苯 甲基-5-氯-1H -卩引哚-3-基]-乙基卜甲基-胺基）-苯甲酸甲 酯，78 %產率（305毫克）。 中間物5號之合成也述於後文實施例1 4 6步驟卜7。 本發明中間物可用作爲醫藥有用式I化合物包括具 有式IA化合物合成之中間物：
-60,
1334778 嗎啉基、***基、吡唑基、哌啶基、吡D各啶基、咪唑基、 哌阱基、噻唑啶基、硫嗎啉基、四唑、吲哚、苯并曙唑、 苯并呋喃、咪唑啶- 2,·硫酮、7,7 -二甲基-雙環[2.2.1]庚-2 -酮或吡咯基之環基團部分，其各自視需要經以1至3 個及較佳1至2個分別選自下列之取代基取代：Η、鹵 原子、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-(:,-06 烷基、C,-C6 烷 氧基、-NH2、-mCrCs 烷基）2、-NH(C「C6 烷基）、-^ ◦ ((^-((^-(^烷基）、-N〇2、-SCMCVCs 烷基）、-S02NH2、 -SOiNIKCrCs 烷基 ^-SC^mCrC〗烷基）2、〇CF3、-COOH、 -CH2-COOH、- CHri^CrC^ 烷基）、-CH2-N(Ci-C6 烷基）2、 -C Η 2 N H 2、吡啶或
As/ -00· -O^。， -b 或 ~C〇_
或其醫藥可接受性鹽或酯形式。 更佳式（ΙΑ)化合物之酯形式（其中R7爲式-(CH2)n4-(：02：9)爲（^-0：8烷基酯類，包括直鏈、分支或環狀烷基或 苄基酯。 本發明化合物可經由此處所述任一種方法製備。若 屬適宜，反應性部分或位置可於反應期間使用適當保護 基保護，其隨後於反應完成後被去除。適當反應劑爲業 界眾所周知。 -62-
1334778 式i化合物可經由下述方法製備，該方法包含其中 R’爲NH2之式A化合物與式hal-SCMCHUiR,磺醯鹵 化物（其中hal爲適當幽原子，如氯以及n2、X,及R,定 義如此處）反應。此種方法適合於雙相條件下進行，例 如使用水性碳酸氫鈉/二氯甲烷，或於有機溶劑伴以添加 經封阻之有機胺鹼進行。 式I化合物也可經由一種方法製備，該方法包含水 解其中R2包含酯之式I化合物，獲得對應酸。此方法適 合於鹼性條件下，使用氫氧化鈉於水及甲醇及THF於室 φ 溫或於升高溫度進行。另外適合使用硫甲氧化鈉於溶劑 如THF或DMF於升高溫度（如50°C -100°C )處理裂解去 除。 式I化合物也可經由一種方法製備，該方法包含具 有反應性取代基之式I化合物被轉成不同式I化合物。 例如鹵原子可被轉成對應胺。適合使用鹼、胺、‘膦配位 子及鈀反應劑進行。 式I化合物也可經由一種方法製備，該方法包含式 φ A 化合物（其中 R’爲- NH-S(0)2-(CH2)„2-halo 或-NH-S(0)2-CH = CH2以及n2定義如此處）與式HXiR,親核基團 (其中乂，及R,定義如此處）反應。此反應適合使用適當 有機鹼如漢寧鹼及加熱至反應完成進行。 式I化合物也可經由一種方法製備，該方法包含烷 化下式化合物
-63-
1334778 其中R、R〆R3、R4、Χι及n2定義如此處， 該烷化係使用下式醛或縮醛進行
其中R 2、X 2及η 3定義如此處。 此種反應適合於布朗斯德酸或路易士酸如三氟乙酸及 還原劑如三乙基矽烷作用下進行。 式I化合物其中Χ2爲-RmN-CH2-可經由一種方法製 備，該方法包含下式3 -甲醯基吲口朵 其中PRT爲保護基，R、R,、R3、R4、乂，及n2定義如此 處， 與式RwHN-CH^RJS (其中Rm爲氫或（：「(：3烷基以及R 定義如此處）反應。 此反應適合於還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉及酸如冰 醋酸進行。適當保護基爲業界眾所周知。 式I化合物也可經由一種方法製備，該方法包含下 式烷基胺
其中hal爲適當鹵原子如I或Br以及R、R3及R4定義 如此處， 與下式炔反應 NHSOjXjRt -64·
1334778 其中R,、R2、又，及X2定義如此處。 此反應適合於鈀催化條件下於氯陰離子來源、鹼以及含 有或未含有膦存在下進行。 式I化合物也可經由一種方法製備，該方法包含下 式鹵化物
其中halo爲適當鹵原子如Br、以及R、R2、R3、R4、Χ2 · 及n 3定義如此處， 與下式磺醯胺反應
其中R〆又！及n2定義如此處。 此反應適合使用強鹼如氫化鈉、正丁基鋰等進行。 本發明進一步經由參照下列非特定實施例說明本 發明化合物之製備將進一步明瞭。
方法A
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J)NH4OAc ch3no, 2)Zn(Hg) HC1
THF
方法A 方法A之初始吲哚可於C 3位置（吲哚部分3位置之 碳原子）使用醛類或對應縮醛類於路易士酸或布朗斯德 酸如三氟化硼醚酸鹽或三氟乙酸存在下烷化。然後吲哚 氮經由使用強鹼處理，強鹼例如爲貳（三甲基矽烷基）醯 胺鈉、正丁基鋰、氫化鈉或氫化鉀於溶劑如D M F、D M S 0 或THF處理·而被烷化，接著暴露於適當烷基鹵。結果所 得產物可使用四溴化碳於四氯化碳及催化量之苯甲醯 基過氧化物處理執行C 2甲基之二溴化作用。然後二溴 化物與碳酸銀於丙酮水共同攪拌或倒入：DM S 0及攪拌。 兩種程序皆產生醛，然後醛與硝基甲烷及催化量之乙酸 銨回流接受硝基醛醇反應。所得乙烯基硝基中間物使用 鋅汞齊於THF及濃鹽酸之混合物回流處理可還原成爲 -66- 1334778
胺。然後胺使用需要之磺醯氯於雙相條件下處理，亦即 水性碳酸氫鈉/二氯甲烷，或有機溶劑添加經封阻之有機 胺驗。最終水解係於驗性條件下使用氫氧化鈉於水及甲 醇及THF於室溫或於升高溫度完成。另外可經由使用硫 甲氧化鈉於溶劑如THF或DMF於升高溫度（50°C - 1 00°C ) 處理裂解。此種方法用於合成實施例1 - 8 8、1 Ο 8 -1 1 2及 126-128° 方法Β J,Br,CJ Aq.Na2S〇3 回流 S〇3Na
so2a2 DMP
方法Β 方法Β之初鹵化物於水性亞硫酸鈉及適當助溶劑 (若有所需例如醇、二噚烷等）回流經歷所需時間而形成 所需磺酸鈉。中間產物使用亞磺醯氯、五氯化磷或草醯 氯於二氯甲烷使用小量D M F處理，於室溫攪拌數小時至 磺醯氯形成。然後如此形成之磺醯氯以初產物形式用於 方法Α。當磺醯氯非市面上可得時，此種方法用於實施 φ 例 1-88、 108-112 及 126-128 之合成。 實施例1: 4-[2-(卜二苯甲基-2- {2-[(苄基磺醯基）胺 基]乙基} - 5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 本合成說明於方法Α。 步驟1 :於4 -羥基-苯甲酸甲酯（1 . 0當量）於D M F ( 0 · 8 3 Μ)加入碳酸鉀（2.0當量）接著加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙 烷，反應混合物於1 1 〇°C攪拌2日。TLC顯示一新點。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以1 N氫氧化鈉、水及鹽 -67-
1334778 水洗滌，以硫酸鈉脫水，去除溶劑獲得所需產物，8 4 % 產率。此材料未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟2 :於前述產物（〗.0當量）及5-氯-2-甲基吲哚 (1_0當量）於二氯甲烷（0.12 M)加入三乙基矽烷（3.0當 量），接著加入三氟乙酸（3.0當量）。於室溫攪拌隔夜後， 加水及三氟乙酸（1 .0當量）至反應混合物，於室溫攪拌2 曰，以二氯甲烷稀釋，以1 N氫氧化鈉、水、鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水。材料使用二氯甲烷及己烷濕磨獲得C 3 烷化吲哚，9 2 %產率。 步驟3 :於如上所得吲哚（1 · 0當量）於D M F (0.3 6 Μ)， 於25°C加入氫化鈉（1.2當量，60 %於油之分散液），褐色 溶液於0至-5 °C攪拌1小時，然後加入化合物溴二苯基 甲烷（1 . 1當量），然後反應混合物攪拌隔夜。接著以水淬 熄，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 藉管柱層析術純化獲得7 2 %所需產物。 步驟4 :於如上所得N -烷化吲哚U . 0當量）於四氯化 碳（0.2 M)力□入N-溴丁二醯亞胺（2.0當量）及催化量之過 氧化苯甲醯。溶液加熱至回流3小時，冷卻至2 5 °C，過 濾，固體以四氯化碳洗滌。濾液濃縮呈發泡體經脫水。 發泡體溶解於丙酮，加入碳酸銀U . 1當量）接著 加水，反應混合物於室溫攪拌隔夜。經過濾及以 丙酮洗滌。濾液濃縮成殘餘物，於其中加水。混 合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水，然後於殘餘物藉層析純化獲得所需產物， 8 5 %產率。另外與N B S反應所得二溴化物倒入 -68-
1334778 D M S Ο ( 1 Ο - 2 Ο %濃度重量比），於室溫攪拌3 0分鐘。反應 完成時倒入水中，所得沈澱經過濾分離，濾餅以水洗滌 及脫水獲得大致定量產率。 步驟5 :於前述醛（1.0當量）於CH3NO2(0.2 Μ)加入 乙酸銨（4當量），所得混合物加熱至回流4小時。然後 反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。水相以乙酸 乙酯萃取。合倂有機萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水，濃縮至橙色結晶固體沈澱。混合物經冷藏隔夜，過 濾收集硝基烯烴（7 6 %產率）。蒸發去除溶劑相，殘餘物 藉管柱層析術純化（梯度洗提1 〇 〇 %甲苯—1 %乙酸乙酯-甲苯）獲得額外量之硝基烯烴（2 3 %產率）。 步驟6 :鋅粉塵（2 0當量）懸浮於5 %鹽酸水溶液（8 Μ 鋅/ 5 %鹽酸）。混合物內加入氯化汞（0 · 2 8當量）。混合物 振搖1 0分鐘，水相經傾析及以新鮮5 %鹽酸置換，混合 物再度振搖5分鐘，移開水相。如此產生之鋅-汞齊隨後 添加至硝基烯烴（1.0當量）及濃鹽酸（80當量）於 T H F ( 0.0 4 Μ硝基烯烴/ T H F)之混合物。混合物溫和回流 維持1小時。產物之生成藉T L C分析追蹤。混合物冷卻 至室溫，經希萊特過濾去除固體。濃氫氧化銨添加至固 相，混合物於旋轉蒸發器濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷 及濃氫氧化銨。水相以二氯甲烷萃取，有機相以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。藉管柱層析術純化獲得所需 產物（6 5 %產率）。 步驟7:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - D弓丨哚-3 ·基]乙氧基}苯甲酸甲酯（】.0當量）及飽和碳酸 1334778 • · 氫鈉（0.14 Μ)於二氯甲烷（0.07 Μ)加入oc-甲苯磺醯氯（1.0 當量）。1小時後混合物倒入飽和碳酸氫鈉及以二氯甲烷 萃取。合倂有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及藉管柱 層析術純化（梯度洗提使用2 0 %乙酸乙酯-己烷—5 0 %乙 酸乙酯-己烷）獲得86%所需產物。 步驟8 :所得酯與1 N氫氧化鈉（5當量）於THF(0.07 Μ)及足量甲醇共同攪拌、水解而製造澄淸溶液。反應藉 T L C (1 0 %甲醇-二氯甲烷）監控起始物料的消失。混合物 於60°C油浴加熱2小時。混合物經濃縮，以水洗滌及使 · 用1M鹽酸酸化至pH2-4。水相以乙酸乙酯萃取，有機 相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得所需產物，9 2 % 產率。 HRMS[C39H.35C1N 2 0 5_S + H]之計算値 6 7 9.202 8，實測 値 6 7 9 · 2 0 3 1。 實施例2 : 4 - [ 2 - (1 -二苯甲基-5 -氯-2 - { 2 -[(異丙基磺 醯基）胺基]乙基}-1Η-卩51哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 φ 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及異丙基磺醯氯製 備，5 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，81% 產率。HRMS[C35H.35CIN 2 0 5.S + H]之計算· 値 6 3 1 . 2 0 2 8，實測値 6 3 1 . 2 0 2 9。 實施例3: 4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(丁基磺醯基）胺 基]乙基卜5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 -70- 1334778
步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及1-丁烷磺醯氯製 備，6 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，90% 產率。HRMS[C36H.37C1N 2 0 5.S + H]之計算 値 645.2185 ，實測値 645.2185 。
實施例4: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[U -甲基-1 Η -咪唑-4 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基] 苯甲酸
步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-：! -二苯甲基-5-氯-1Η-卩弓丨哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)(1 .0 當量）及三乙基胺（3.0當量）或吡啶（3.0當量）於二氯甲烷 (0.05 Μ)加入卜甲基咪唑-4-磺醯氯（1.2當量）。反應藉 丁 L C (1 0 %甲醇-二氯甲烷）監視，若有所需經加熱。3 0分 鐘後，混合物倒入飽和碳酸氫鈉及以二氯甲烷萃取。組 合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，藉管柱層析術純 化獲得9 2 %所需產物。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，89% 產率。HRMS[C36H.33CIN 4 0 5.S + H]之計算 値 6 6 9 . 1 9 3 3，實測値 6 6 9 . 1 9 3 2。 實施例 5 : 4 - { 2 - Π -二苯甲基-2 · (2 - { [ ( 5 -溴-6 -氯-3 -吡啶基）磺醯基]胺基）乙基）-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基） 苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 -71 -
1334778 4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及3-溴-2-氯吡啶-5 -磺醯氯製備，7 4 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，98%產率。HRMS[C37H.3。BrCl2N305.S + H]之計 算値 7 7 8.0 5 3 9，實測値 7 7 8.0 5 4 4。 實施例 6 : 4 - [ 2 - (1 -二苯甲基-5 -氯-2 - { 2 -[({[(1 R) - 7,7 -二甲基-2-酮基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺醯基）胺基] 乙基）-lH-D弓丨哚-3 -基）乙氧]苯甲酸 · 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η - 口弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及（1 R)-(-)- 1 0 -樟腦 磺醯氯製備，77 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，94%產率。！1尺]\^[(：42：«43(：11^206.5 + 1^之計算値 7 3 9.26 0 3 > 實測値 7 3 9.2 6。 實施例7: 4-(2-{1-二苯甲基-5 -氯-2-[2-({[(甲基磺 φ 醯基）甲基]磺醯基}胺基）乙基]-1Η -吲哚-3-基丨乙氧基） 苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例4步驟1之程序由 4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η - ϋ弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及（甲烷磺醯基）甲 烷磺醯氯製備，4 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1 1 7步驟2水解獲得 標題化合物，95%產率。HRMS[C34H33C1N 2 0 7.S2 + H]之計 -72-
1334778 算値 6 8 1 . 1 4 9 1，實測値 6 8 1 · 1 4 8 9。 實施例8:4-(2-{卜二苯甲基-5-氯- 2-[2「（{[2-U-萘基） 乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1H-卩弓丨哚-3-基）乙氧基）苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-卩弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及2-(1-萘基）乙烷 磺醯氯製備，60 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，100%產率。HRMS[C44H39C1N 2 0 5.S + H]之計算 籲 値 7 4 3 . 2 3 4 1，實測値 7 4 3.2 3 3 8。 實施例9: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(丨2 -硝基苄 基}磺醯基）胺基]乙基}-1Η -吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H -口弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及2-硝基- (X-甲苯 磺醯氯製備，8 2 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 φ 題化合物，85%產率。11尺]\45[(：391134(：11〇7.3 + ：«]之計算値 7 2 4.1 8 7 9 > 實測値 7 2 4 . 1 8 7 7。 實施例10:4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,4 -二氯 苄基）磺醯基]胺基}-乙基）-1Η-阿哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -卩弓I哚-3 -基] 乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例〗步驟6)及[(3,4-二氯苯基） -73-
1334778 甲基]磺醯氯製備，82 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，86% 產率。HRMS[C39H33C13N2 05.S + H]之計算 値 7 4 7 . 1 2 4 9，實測値 7 4 7 . 1 2 4 9。 ‘ 實施例 11:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,5-二氯 苄基）磺醯基]胺基}-乙基）-1Η -昭哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2·(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3-基] 乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及[(3,5_二氯苯基） 甲基]磺醯氯製備，100 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，98% 產率。HRMS[C39H33CI3N 2 05.S + H]之計算 値 7 4 7 . 1 2 4 9，實測値 7 4 7 . 1 2 4 9。 實施例12:4-(2-{卜二苯甲基-5 -氯-2-(2-({[(3-(三氟 甲基）-苄基]磺醯基）胺基）乙基]-1H -阿哚-3-基}乙氧基） 苯.甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-U弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及[[3-(三氟甲基）- 苯基]甲基]磺醯氯製備，74 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，83%產率。HRMS[C4()H34C1F3N 2 0 5 S + H]之計算 \ 値 7 4 7 . 1 9 0 2，實測値 7 4 7 . 1 9 0 1。 實施例 1 3 ·· 4 - (2 - { 1 -二苯甲基· 5 -氯· 2 - (2 - ({·[ ( 4 -(三氟 -74-
1334778 甲基）-苄基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η -时哚-3 -基}乙氧基） 苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基] 乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及[[4-(三氟甲基）-苯基]甲基]磺醯氯製備，77 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，83%產率。HRMS[C4〇H34C1F3N 20 5 S + H]之計算' 値 7 4 7 . 1 9 0 2，實測値 7 4 7 . 1 9 0 1。 實施例14: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氟苄 基）-磺醯基]胺基乙基）-1H-D?丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H-口弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及[(4-氟苯基）甲基] 磺醯氯製備，8 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，86%產率。HRMS[C39H34C1FN 2 0 5 S + H]之計算 値 6 9 7 · 1 9 3 4，實測値 6 9 7 · 1 9 3 8。 實施例15: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯苄 基）-磺醯基]胺基）-乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例I步驟6)及[(4-氯苯基）甲基] 磺醯氯製備，7 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 -75-
1334778 題化合物，86%產率。：《111^[(：391134(：121^2053 + 11]之計算値 713.1638 ，實測値 713.1643 。 實施例16: 2-(2-{[(2·胺基苄基）磺醯基]胺基}乙 基）-4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-1H -㈣躲-3 -基]乙氧}苯甲酸 甲酯 步驟1:於[4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- ({(2-[2 -硝基苄 基]苄基}-磺醯基）胺基]乙基丨· 1 Η -卩弓丨哚-3 -基）乙氧]苯甲 酸甲酯（實施例9，步驟1)(1 . 〇當量）於二氯甲烷（0.0 1 4 Μ ) 加入氯化錫（II)二水合物（3.0當量）溶解於濃鹽酸混合 物。1 6小時後混合物以3 Ν氫氧化鈉鹼化（pH 1 0)及以二 氯甲烷萃取。合倂有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 藉管柱層析術純化（梯度洗提使用20%乙酸乙酯-己烷— 50%乙酸乙酯-己烷）獲得83 %所需產物。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，83%產率。HRMS[C39H36C1N3〇5S + H]之計算値 6 9 4 · 2 1 3 7，實測値 6 9 4 · 2 1 3 6。 實施例17: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(二甲基 胺基）磺醯基]胺基}-乙基）-1 Η -卩弓丨哚· 3 -基]乙氧基）苯甲 酸 步驟1 :本化合物係根據實施例1步驟7之程序由 4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η - D弓丨哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)及二甲基磺醯氯製 備，4 9 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，95%產率。HRMS[C34H34C1N 3 0 5 S + H]之計算値 -76-
1334778 632.1981 ，實測値 632.1984。 實施例 18:4-{2-[l -二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(3,4 -二氟 苄基）磺醯基]胺基卜乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1:於3,4 -二氟苄基溴（1.0當量）於水（0.74 M) 加入亞硫酸鈉（1 . 1當量）。混合物加熱至回流歷1 6小時 然後冷卻至室溫。白色沈澱經過濾及脫水獲得9 5 %磺酸 鈉中間物。 步驟2 :於3,4-二氟苄基磺酸鈉（7.6當量）於二氯甲 φ 烷（0.76 M)加入DMF(5.6當量）及亞磺醯氯（30當量）。1 小時後，混合物經濃縮及與甲苯共沸蒸餾。殘餘物懸浮 於二氯甲烷（0.38M)，加入4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-问哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)(1 . 0當量）及飽和碳酸氫鈉（〇 · 7 6 Μ )。1小時後混 合物倒入水中及以二氯甲烷萃取。組合有機相以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及藉管柱層析術純化（梯度洗提使用 2 0 %乙酸乙酯-己烷—4 0 %乙酸乙酯-己烷）獲得9 4 %甲酯 φ 中間物。 步驟3 :甲酯根據實施例1步驟8水解獲得標題酸， 93%產率。HRMS[C39H33C1F2N 205S + H]之計算値 715.184， 實測値7 1 5 . 1 8 4 3。 實施例19: 4-丨2-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2 -萘基 甲基）磺醯基]胺基）-乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1 :磺醯氯中間物係根據實施例1 8步驟1 - 2由 -77-
1334778 2- (溴甲基）萘製備，產率34%。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1Η-Π弓丨哚-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，58 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，74% 產率。HRMS[C43H37C1N 2 05 S + H]之計算値 7 2 9.2 1 8 5，實測値 7 2 9.2 1 8 9。 實施例20: 3-({[(2-{1-二苯甲基- 3- [2-(4 -羧基苯氧 基）乙基]-5 -氯-1 Η - D弓丨哚-2 -基）乙基）胺基]磺醯基}甲基） 苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係根據實施例1 8步驟1 - 2由 3- (溴甲基）苯甲酸甲酯製備。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，2 3 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，93% 產率。HRMS[C4QH35C1N 2 0 7 S + H]之計算値 7 2 3.1 926，實測値 7 2 3.1 9 3 2。 實施例 21: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺醯基}胺基）乙基]-1H-呵哚-3 -基}乙氧基） 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）·1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩引哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 反-α-苯乙烯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，66%產率。
1334778 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，98%產率。HRMS[C4()H35C1N20 5 S + H]之計算値 691.2028，實測値 691.2034。 實施例22: 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(三氟甲 基）磺醯基]胺基}乙基）-lH-D弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 三氟甲基磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，49%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，100%產率。1111]\^[(：331128(：1?^2〇53 + 旧之計算 値 6 5 7 · 1 4 3 2，實測値 6 5 7 . 1 4 3 5。 實施例23:4-[2-(1-二苯甲基-5 -氯- 2- {2-[(環丙基磺 醯基）胺基]乙基}-1Η -吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η · D弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 環丙烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物， 7 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合'物，84%產率。HRMS[C35H33C1N 20 5 S + H]之計算値 6 2 9.1 8 7 2，實測値 6 2 9.1 8 7 4。 實施例2 4 : 4 - ( 2 - U -二苯甲基-2 - [ 2 - ( { [ 3，5 -貳（三氟甲 基）苄基]磺醯基）胺基）乙基]-5 -氯-1H -吲哚-3-基）乙氧基） 苯甲酸 步驟1:於4·{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯- -79-
1334778 1 Η-卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸曱酯（實施例1步驟6)加入 3,5 -貳（三氟甲基）苄基磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序生成產物，7 9 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，98% 產率。HRMS[C41H33CIF6N2〇5S + H]之計算 値 8 1 5 . 1 7 7 6，實測値 8 1 5 . 1 7 7 6。 實施例25:2-{[(2-{1-二苯甲基- 3- [2-(4 -羧基苯氧基） 乙基]-5 -氯-1 Η ·吲哚-2 -基）乙基）胺基]磺醯基}苯甲酸 步驟1:於4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚· 3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 (2-氯磺醯基）苯甲酸甲酯，根據實施例1步驟7之程序 生成產物，100 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，61%產率。HRMS[C39H33C1N2〇7S + H]之計算値 7 0 9.1 7 7，實測値 7.0 9. 1 7 7 2。 實施例26: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(2 -萘基磺 醯基）胺基]乙基}-1Η·吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯- 1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 2 -萘磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物，5 3 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，100%產率。HRMS[C42H35C1N 2 0 5 S + H]之計算 値 7 1 5.2 0 2 8，實測値 7 1 5 . 2 0 3 4。 實施例 27:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3,5 -二氯 -80- 1334778 • · 苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基}乙氧基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-：! -二苯甲基-5-氯-1H-D引哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 3,5 -二氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，60%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，88%產率。1111^43[(：38：9310131〇55 + 11]之計算値 7 3 3.1 0 9 2，實測値 7 3 3·1 0 9 6。 實施例 28:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,4 -二氯· 苯基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η -吲哚-3-基）乙氧基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 3,4 -二氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，60%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，80%產率。1111^[3[(：38}131(：131〇53 + 11]之計算値 733.1092，實測値 733.1094。 φ .實施例 29:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,3 -二氯 苄基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩引哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 (2,3-二氯苯基）-甲基]磺醯氯，根據實施例1步驟7之程 序生成產物，50 %產率。 步驟2 :所得酯經由與氫氧化鉀（6 7毫克，5當量） 於THF(5毫升）、甲醇（5毫升）及水（2毫升）攪拌水解。 -81 -
1334778 反應藉TLC( 10%甲醇-二氯甲烷）監控起始物料的消失》 反應於室溫攪拌隔夜然後濃縮，以水稀釋，及使用1 Μ 鹽酸酸化至Ρ Η 2 - 4。水相以乙酸乙酯萃取，有機相以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得所需產物，9 8 %產率。 HRMS [C39H33CI3N205S + H]之計算値 747.1249，實測値 747.1254。 實施例 30:4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2-(2-{.[(2,4-二氯 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 (2,4 -二氯苯基）-甲基]磺醯氯，根據實施例1步驟7之程 序生成產物，9 8 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例2 9步驟2水解獲得標 題化合物，90%產率。；911^^[(：39：933〇131〇63 + 11]之計算値 7 4 7.1 24 9，實測値 7 4 7·1 2 5 5。 實施例 3丨：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,4·二氯 苄基）磺醯基]胺基）乙基丨哚-3-基]乙氧基）苯甲酸 步驟1:於4·{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -卩引哚· 3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 (2 -氯苯基）-甲基]磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生 成產物，8 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例2 9步驟2水解獲得標 題化合物，90%產率。HRMS[C39H34C12N 2 0 5 S + H]之計算値 7 1 3.1 6 3 8，實測値 7 1 3.1 6 4 4。 實施例 32: 4-{2-[卜二苯甲.基-5-氯-2-(2-{[(4-氯-2- -82- 1334778 • · 硝基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩引哚-3 -基]乙氧基}苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 [(4-氯-2-硝基）-甲基]磺醯氯，根據實施例1步驟7之程 序生成產物，74 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例2 9步驟2水解獲得標 題化合物，90%產率。HRMS[C39H33Cl3N3O7S + H]之計算値 7 5 8.1 4 8 9，實測値 7 5 8·1 4 9 4。
方法I
<c〇2H
方法A或任何隨後方法所得之酸用作爲鈀催化胺化 反應之基質，該反應係使用鹼、胺、膦配位子及鈀反應 劑。 實施例33: 4-[2-(1-二苯甲基-2- {2-[(苄基磺醯基） 胺基]乙基卜5-嗎啉-4-基-1H-吲哚-3-基）乙氧]苯甲酸 步驟1:燒瓶內饋進參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0.01 當量），2-(二·第三-丁基隣基）聯苯（0.04當量）’第三丁 氧化鈉（2.4當量）及得自步驟8之酸（1.0當量）。1.5毫升 甲苯（1 . 0 Μ)添加至燒瓶接著添加嗎啉（1 · 2當量）。反應 加熱至回流歷5小時。反應混合物分溶於5 %鹽酸及乙 醚。有機層以蒸餾水洗滌接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 -83-
1334778 水及濃縮。產物藉製備性LC-MS純化獲得7. 8 %所需產 物。HRMS[C43H43C1N 3 0 6 S + H]之計算値 7 3 0.2945，實測値 730.2945 » 實施例34: 4-{2-[1-二苯甲基-5,氯- 2- (2-{[(2 -氰基 苄基）-磺醯基）胺基]乙基}-1Η·吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1: (2·氰基·苯基）·甲烷磺醯氯係根據實施例18 步驟1-2製備（粗產物產率100%)。 步驟2:標題化合物係由4-{2-[2-(2·胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)及（2 -氰基-苯基）-甲烷磺醯氯，根據實施例1 步驟7製備呈白色固體，72 %產率。 步驟3 :.酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，74%產率。厘5(£3)111/2(]\4-1) 702.0;1^1^5 C4〇H35C1N 3 0 5 S (M+1)之計算値：7 04.1 9 8 0。實測値： 704.1984。C4〇H34C1N305S 之分析計算値：C, 68.22; H’ 4.8 7 ; N，5 · 9 7。實測値：C，6 7 · 9 2 ; Η，5 . 1 1 ; N ’ 5 . 5 4。 實施例 35:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,5-二氟 苄基）-磺醯基）胺基]乙基丨-1Η·吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3，5 -二氟苄基溴根據實 施例1 8步驟1 · 2之程序製備，9 5 %產率。. 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜 二苯甲基-5 -氯-1Η -吲哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，7 8 %產率。 步驟3 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，83%產率。}^1^[(：391^33(：1?21〇53 + }1]之計算値 -84-
1334778 7 1 5 . 1 8 4，實測値 7 1 5 .】8 4 2。 實施例36: 4-{2-[l -二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3 -氰基 苄基）·磺醯基）胺基]乙基）-1 Η -卩引哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 : (3-氰基-苯基）-甲烷磺醯氯係根據實施例18 步驟1 · 2製備（粗產物產率1 0 0 % )。 步驟2 :標題化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6 )及（3 -氰基-苯基）-甲烷磺醯氯，根據實施例1 步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，81%產率。^^(£3)111/2(1^-1) 702.1;}1尺1^5 C 4 〇 Η 3 3 C 1 N 3 0 5 S ( Μ - 1)之計算値：7 0 2 · 1 8 3 4。實測値： 702.1833。C40H34ClN3O5S. 0·8Η2Ο 之分析計算値：C， 6 7.0 0 ； Η，5.00; Ν > 5.86。實測値·· C，67.22; Η，5.19； Ν，5 · 4 4。 實施例37: 4-(2·[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氰基 苄基）-磺醯基）胺基]乙基弓丨哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 : (4-氰基-苯基）-甲烷磺醯氯係根據實施例18 步驟卜2製備（粗產物產率1 0 0 % )。 步驟2 :標題化合物係由4-{ 2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6 )及（4 -氰基-苯基）-甲烷磺醯氯，根據實施例1 步驟7製備。. 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，77%產率。1\4 5(£3)111/2(^4-1) 702.1;；»只]\4 5 -85-
1334778 C40H35C1N3〇5S (Μ+l)之計算値：704.1980。實測値： 704.1981。C4QH34C1N305S 之分析計算値：C，68.22; Η， 4 . 8 7 ; Ν，5 · 9 7。實測値：C，6 8 · 0 9 ; Η，4 · 9 7 ; Ν，5 · 7 3。 實施例 38: 4-(2-{1-二苯甲基-5 -氯- 2- [2-({[4-U -哌 啶基磺醯基）苄基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η ·间哚-3 -基丨乙 氧基）苯甲酸 步驟1 : [( 4 -哌啶-1 -磺醯基）-苯基]-甲烷磺醯氯係根 據實施例18步驟1-2製備（粗產物產率100%)。 步驟2 :標題化合物係由4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)及[(4-哌啶-卜磺醯基）-苯基]-甲烷磺醯氯， 根據實施例1步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，73%產率。河3(丑3)!11/2(1^-1) 824.2;}111143 C 4 4 Η 4 3 C I Ν 3 〇 7 S 2 (Μ -1)之計算値：8 2 4.2 2 3 6。實測値： 8 2 4.2 2 4 6。C44H44C1N 3 0 7 S2· 〇.5Η2◦之分析計算値：C， 63.25; Η，5.4 3; Ν，5.03。‘實測値：C，62.85; Η > 5.64 ； Ν，4.6 4。 實施例3 9 : 4 - (2 - { 2 - [ 2 - ({[ 4 -(胺基磺醯基）苄基]磺醯 基}胺基）乙基]-1-二苯甲基-5-氯-1Η -吲哚-3-基}乙氧基） 苯甲酸 ' 步驟1 : ( 4 -胺基磺醯基-苯基）-甲烷磺醯氯係根據實 施例1 8步驟1 - 2製備（粗產物產率1 0 0 % )。 步驟2 :標題化合物係由4 -丨2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5-氯-1Η-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 -86-
1334778 例1步驟6)及（4-胺基磺醯基-苯基）-甲烷磺醯氯，根據 實施例1步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，69%產率。1^3(丑3)111/2(1^-1) 755.9;11111^3 C 3 9 Η 3 5 C 1 N 3 0 7 S 2 (Μ -1)之計算値.：7 5 6 . 1 6 1 3。實測値： 756.1612。C39H36C1N307S2 之分析計算値：C，61.77; Η， 4.79; Ν，5.54。實測値：C，61.93; Η，5.12; Ν，5.19。 實施例4 0 : 4 - (2 - Π -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( 4 -甲烷磺 醯基-苯基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -吨哚-3 -基}乙氧 基）-苯甲酸 步驟丨：（（4 -甲烷磺醯基-苯基）-甲烷磺醯氯係根據 實施例1 8步驟1 - 2製備（粗產物產率1 0 0 % )。 步驟2 :標題化合物係由4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η -吲哚· 3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)及（（4 -甲烷磺醯基-苯基）-甲烷磺醯氯，根據 實施例1步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，75%產率。^^(丑3)111/2(1\4-1) 755.0;11尺1^3 C4()H38C1N 2 0 7 S2 (Μ+1)之計算値：75 7.1 8 0 4。實測値： 757.1804 °C4()H37C1N207S2*H20 之分析計算値：C，61.96 ; Η，5.0 7 ; N，3 · 6 1。實測値：C ’ 6 1 · 8 2 ; Η，5 · 1 0 ; N， 3.48。 實施例41: 4-(2-{1-二苯甲基-5 -氯- 2- [2-(4 -二乙基 胺基磺醯基-苯基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η ·吲哚-3 -基} 乙氧基）-苯甲酸 -87-
1334778 步驟1 : (4 -二乙基胺基磺醯基-苯基）-甲烷磺醯氯係 根據實施例1 8步驟1 - 2製備（粗產物產率1 0 0 % )。 步驟2 :標題化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)及（4-二乙基胺基磺醯基-苯基）-甲烷磺醯 氯，根據實施例1步驟7製備。
步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，66%產率。MS(ES)m/z(M-l)812.1;HRMS C43H45C1N 3 0 7 S2 (Μ+1)之計算値：8 1 4.2 3 8 2。實測値： 814.2385。C43H44C1N307S2· 0·3Η2Ο 之分析計算値：C， 62.9 9 ； Η，5.48; Ν，5.14。實測値：C，62.91; Η，5.67; Ν， 4.7 9。 實施例42: 4-{3-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(2 -苯基甲烷-磺醯基胺基-乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-丙基}-苯甲酸
步驟1: 4 -碘苯甲酸甲酯（5.3克，20.2毫莫耳）、丙 烯醇（1.78克，30.3毫莫耳）、碳酸氫鈉（4.24克，50.5 毫莫耳）、Pd(OAc)2(0_14 克，0_60 毫莫耳）、（η-Bu)4NBr(6.55克，20.2毫莫耳）及4-Α分子舖（4.1克）於 無水DMF(69毫升）之混合物於室溫攪拌4日。反應混合 物經希萊特過濾，濾液倒至水上及以乙酸乙酯萃取。有 機層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉）及真空濃縮。急速層析 術（矽膠，1 0 - 2 0 %乙酸乙酯-己烷）獲得2 . 1 1克（8 5 %，以 回收之起始物料爲基準）所需4-(3·酮基-丙基）-苯甲酸甲 酯呈澄淸油。 步驟2 :於5 -氯-2 -甲基吲哚（0 . 8 6克，5 · 2毫莫耳） -88- 1334778 攀 · 及4-(3-酮基-丙基）-苯甲酸甲酯（1.0克，5.2毫莫耳）於二 氯甲烷（50毫升）之溶液內加入TFA(1 .78克，15.6毫莫 耳），接著加入三乙基矽烷（1 . 8 1克，1 5 · 6毫莫耳）。反應 混合物攪拌隔夜，以飽和碳酸氫鈉溶液（5 0毫升）淬熄， 有機層以飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌及脫水（硫 酸鈉）。於減壓下去除溶劑，殘餘物藉急速管柱層析術 純化，使用1 0 - 2 0 %乙酸乙酯/己烷洗提獲得所需產物， 94 % (1.67 克）產率。 步驟3:於得.自步驟2之產物（1.66克，4.86毫莫耳） 於D M F ( 2 0毫升）之溶液內於氮氣氣氛下加入氣化鈉（6 0 % 於礦油，0.24克，5 . 8 3毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1 小時，接著逐滴加入二苯甲基溴（1 . 8克，7.2 9毫莫耳） 於D M F ( 5毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。加水（5 0 0 毫升）至反應混合物，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌， 脫水（硫酸鈉）及於減壓下濃縮獲得褐色糖漿狀物，其使 用1 0 %乙酸乙酯/己烷類做洗提劑藉矽膠層析術純化分 離4呈白色固體，59 % (1.47克）產率。 步驟4 :如上所得產物（1.46克，2.87毫莫耳）溶解 於四氯化碳（14.5毫升），接著加入NBS(1.02克，5.73毫 莫耳）及苯甲醯基過氧化物（2毫克）。反應混合物加熱至 回流歷1小時（至全部起始物料皆消失）。混合物冷卻至 室溫，過濾，固體以四氯化碳洗滌，濾液蒸發成褐色殘 餘物，殘餘物溶解於丙酮（4 0毫升）及水（4毫升），然後 碳酸銀（1 . 7 5克，3 . 1 6毫莫耳）添加至此溶液，於室溫攪 拌隔夜後經希萊特過濾，於減壓下蒸發去除溶劑，加水 -89-
1334778 至殘餘物。以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，脫水（硫酸 鈉）及蒸發成糖漿狀物，藉1 〇 %乙酸乙酯/己烷純化而分 離2 -甲醯基吲哚u . 1 3克），7 5 %產率。另外經由與N B S 反應所得之二溴化物傾倒入DM SOU 0-20 %濃度重量比） 及於室溫攪拌3 0分鐘。反應完成時，倒入水中，所得 沈澱藉過濾分離，濾餅以水洗滌及脫水，獲得大致定量 產率。 步驟5 :於如上所得2 -甲醯基吲哚（0.5 2克，1毫莫 耳）於CH3N02(6.2毫升）之溶液內加入乙酸銨（ 0.0 7 7克， 1毫莫耳），混合物加熱至回流歷1小時，然後加入乙酸 銨（0.0 7 7克，1毫莫耳），又持續回流加熱1小時，然後 再加入乙酸銨（0.077克，1毫莫耳）及又持續加熱1小 時。讓反應混合物達到室溫，加入乙酸乙酯（5 0毫升）， 接著加入1 0 0毫升水。水層以乙酸乙酯萃取，合倂有機 層以鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉）及蒸發成黃色發泡體，發 泡體使用1 〇 %乙酸乙酯/己烷做洗提劑接受層析純化獲 得6呈黃色發泡體，68 %產率（0.38克）。 步驟6: Zn(Hg)之製法係經由於100毫升燒杯將氯 化汞（3.4克，7.2毫莫耳）添加至鋅粉塵（34.68克，530.35 毫莫耳）及5 %鹽酸（3 8毫升）之混合物，混合物激烈攪拌 10分鐘。傾析去除水相，再度加入3 8毫升5 %鹽酸，混 合物攪拌1 0分鐘。傾析去除水相。固體加入乙烯基硝 基化合物6(15克’ 26.57毫莫耳）於THF(660毫升）及濃 鹽酸（6 4.5毫升）。混合物於室溫攪拌1小時，然後回流 1 5分鐘。反應混合物冷卻至室溫，經希萊特過濾。氯化 -90-
1334778 銨水溶液（2 Ο 0毫升）添加至濾液，攪拌1 5分鐘及於減壓 下去除T H F。水層以二氯甲烷萃取，合倂有機層以鹽水 洗滌，脫水（硫酸鈉）及濃縮成褐色發泡體，發泡體藉管 柱層析術純化，最初管柱使用氯仿洗提去除非極性雜 質，然後使用2 %甲醇/氯仿洗提分離所需胺，4 6 %產率 (6_1 克）。 步驟7:於胺（1.0當量）及飽和碳酸氫鈉（0.14 Μ)於 二氯甲烷（0 · 0 7 Μ )加入α -甲苯磺醯氯（1 . 0當量）。1小時 後，混合物倒入飽和碳酸氫鈉及以二氯甲烷萃取。合倂 φ 有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及藉管柱層析術純化 獲得8 4 %所需產物。 步驟8 :所得酯經由與1 Ν氫氧化鈉（5當量）於 THF(0.07 Μ)及足量甲醇水解製造澄淸溶液。反應藉 T L C ( 1 0 %甲醇·二氯甲烷）監控起始物料的消失。混合物 於室溫攪拌隔夜然後濃縮，以水稀釋，使用1 Μ鹽酸酸 化至ρ Η 2 - 4。水相以乙酸乙酯萃取，有機相以鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水，及濃縮獲得所需產物，1 00 %產率。 φ HRMS[C4QH37CIN204S+H]之計算値 677.2235，實測値 677.224 。 實施例 43:4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,5 -二氯 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -呵哚· 3 -基]丙基丨苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例42步驟6之中間物以 及[(3,5 -二氯苯基）-甲基]磺醯氯，根據實施例43步驟7 之程序製備，獲得9 8 %所需產物。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 -91-
1334778 題酸，100% 產率。HRMS[C4()H35C13N204S + H]之計算値 7 4 5 · 1 4 5 6，實測値 7 4 5 · 1 4 5 8。 實施例 44: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-( [(3,4 -二氯 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-卩弓丨哚-3-基]丙基}苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例4 2步驟6之中間物以 及[(3，4 -二氯苯基）-甲基]磺醯氯，根據實施例4 3步驟7 之程序製備，獲得9 6 %所需產物。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水.解獲得標 題酸，98% 產率。HRMS[C4()H35C13N 2 0 4 S + H]之計算値 7 4 5 . 1 4 5 6，實測値 7 4 5 . 1 4 5 8。 實施例45: 4-[2-(1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-[(甲基磺醯 基）胺基]乙基）-1 Η - 口弓丨哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -岡哚-3 -基]乙氧基]苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 甲烷磺醯氯，根據實施例4步驟1之程.序獲得產物，9 2 % 產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，100%產率。111^\^[<：331131(：1^12〇55 + 11]之計算値 6 0 3 · 1 7 1 5，實測値 6 0 3 · 1 7 1 7。 實施例46:4-[2-(1-二苯甲基-5·氯- 2-{2-[(苯基磺醯 基）胺基]乙基} - 1 Η - 口弓丨哚-3 ·基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-㈣哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 苯磺醯氯，根據實施例4步驟1之程序獲得產物，9 0 % 產率。 -92-
1334778 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，90%產率。HRMS[C38H33C1N 2 0 5 S + H]之計算値 6 6 5 · 1 8 7 2，實測値 6 6 5 . 1 8 6 9。 實施例4 7 : 4 - ( 2 -丨1 -二苯甲基· 5 -氯-2 - [ 2 - ({[ 3 -(三氟 甲基）苄基]磺醯基}胺基）乙基]-1H -卩弓丨哚-3 -基丨乙氧基） 苯甲酸 步驟1 :於4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η -呵哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 {[3-(三氟甲基）苯基]甲基）磺醯氯，根據實施例1步驟7 之程序獲得產物，7 4 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，86% 產率。HRMS[C4〇H34C1F3N 2 0 5 S + H]之計算値 7 4 7.1 902，實測値 7 4 7·1 9 0 4。 實施例48:2-{[(2-{[(2-U-二苯甲基- 3-[2-(4-羧基苯 氧基）乙基]-5 -氯- ΙΗ-卩?丨哚-2-基}乙基）胺基]磺醯基}乙基） 胺基]羰基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯· 1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 2 -鄰苯二甲醯亞胺基乙烷磺醯氯，根據實施例1步驟7 之程序獲得產物，7 8 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，99%產率。1^]\43[(：4211380：11〇83 + ：9]之計算値 7 8 0.2 1 4 1，實測値 7 8 0.2 1 4 8。 實施例 4 9 : 4 - { 2 - [ {1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 - {[( 3 -(吡啶 基甲基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲 -93-
1334778 酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯· 1 Η -阿哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 Ο -吡啶基甲基）磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲 得產物，52%產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，94%產率。HRMS[C38H34C1N 30 5 S-H]之計算値 678.18349 ，實測値 678.18277 。 實施例 50:4-{2-[{1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(4-(吡啶 基甲基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1:於4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 (4-吡啶基甲基）磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲 得產物，5 7 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，100%產率。m/z(M-l) HRMS[C38H34C1N305S-H] 之計算値678.18349，實測値678.18249。 實施例 5 1 : 4 - { 2 - [{ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 - {[(2 -(吡啶 基甲基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 (2-吡啶基甲基）磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲 得產物，4 2 %產率。 -94- 1334778 攀 · 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，56%產率。HRMS[C38H34C1N 3 0 5 S-H]之計算値 6 7 8 . 1 8 3 4 9，實測値 6 7 8 · 1 8 3 1 2。 實施例 52:4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,6-二甲 基苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η -吲哚-3-基]丙基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2，6 -二甲基苄基氯，根 據實施例18步驟卜2之程序製備，100 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及實施例4 2步驟6之中間 物根據實施例4 2步驟7之程序製備，3 0 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，100%產率。1111^45[(：421141(：11〇45-11]之計算値 703.24028，實測値 703.23973。 實施例53: 4-{2-[卜二苯甲基-5 -氯-2- (2-{[(環己基 甲基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由（溴甲基）環己烷，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，1 0 0 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1H -呵哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，2 0 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，73% 產率。HRMS[C39H41C1N 2 0 5 S-H]之計算値 6 8 3.2 3 5 1 9，實測値 6 8 3.2 3 4 7 4。 實施例54: 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-硝基 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -㈣哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由4 -硝基苄基溴，根據實 -95- 1334778 • · 施例1 8步驟1 - 2之程序製備，9 5 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-：!-二苯甲基-5 -氯-1 Η - D弓丨哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，80%產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90% 產率。HRMS[C39H34C1N3〇7S + H]之計算値 7 2 4 . 1 8 7 9，實測値 7 2 4 . 1 8 8 4。 實施例55: 4-丨2-[1·二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -硝基 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -硝基苄基溴，根據實 施例1 8步驟1 - 2之程序製備，9 5 %產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，8 5 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，85% 產率。HRMS[C39H34C1N 3 0 7 S + H]之計算値 7 2 4 . 1 8 7 9，實測値 7 2 4 · 1 8 8 5。 實施例56: 4-{2-[{卜二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2·硝基 苄基}-磺醯基）胺基]乙基}-1Η-卩?丨哚-3 -基）丙基]苯甲酸 步驟1 :於4 - ( 2 ·[ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1H-D引哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2-硝基-α-甲苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得 產物，6 5 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，100%產率。HRMS[C4QH36C1N 3 0 6 S + H]之計算値 -96-
1334778 7 2 2.2 0 8 6 > 實測値 7 2 2 · 2 0 8 8。 實施例57: 4-丨3-Π-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氟苄 基）-磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基丨苯甲酸 步驟1:·於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6)加入 (4 -氟-苯基）-甲烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲 得產物，7 7 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，68%產率。HRMS[C4QH36C1FN204 S + H]之計算値 6 9 5 . 2 1 4 1，實測値 6 9 5 . 2 1 4 5。 實施例58: 4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2- [2-({[4-(三氟 甲基）苄基]磺醯每}胺基）乙基]-1 Η -吲哚· 3 -基}丙基）苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - D弓丨哚-3 -基]丙基）苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6)加入 (4-三氟甲基-苯基）-甲烷磺醯氯，根據實施例1步驟7 之程序獲得產物，5 0 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，100%產率。^1尺1^[(：41：«36(：1?31〇45 + ：9]之計算値 7 4 5 . 2 1 0 9，實測値 7 4 5.2 1 1 4。 實施例59: 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({ [3-(三氟 甲基）苄基]磺醯基）胺基）乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基）苯 甲酸 步驟1:於4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H-D引哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 -97-
1334778 (3 -三氟甲基-苯基）-甲烷磺酿氯，根據實施例1步驟7 之程序獲得產物，5 6 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，100%產率。11尺1^[(：41：«360：1?3^043 + 11]之計算値 7 4 5.2 1 09，實測値 7 4 5·211。 實施例60: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-丨[(4-氯苄 基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -阿哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 (4 -氯苯基）-甲烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲 得產物，74 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，79%產率。HRMS[C4QH36C12N 2 0 4 S + H]之計算値 7 1 1 . 1 8 4 6，實測値 7 1 1 . 1 8 4 7。 實施例61: 4-{3-[1-二苯甲基-5·氯- 2- (2-{[(2 -吡啶 基甲基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-师哚-3-基]丙基）苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 吡啶-2 -基-甲烷磺醯氯，根據實施例4步驟1之程序獲 得產物，7 5 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，96%產率。HRMS[C39H36C1N 3 0 4 S + H]之計算値 678.2188 ，實測値 678.2187 。 實施例6 2 : 4 - { 3 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 - {[( 3 -吡啶 基甲基）磺醯基]胺基）乙基）-丨Η -间哚-3 -基]丙基}苯甲酸 -98- 1334778 • · 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -卩引哚-3 ·基]丙基丨苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 吡啶-3 -基-甲烷磺醯氯，根據實施例4步驟1之程序獲 得產物，7 5 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，8 8 %產率。 實施例63: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -吡啶 基甲基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η-吲哚-3 -基]丙基丨苯甲酸 步驟1 :於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-· 1H-阿哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 吡啶-4-基-甲烷磺醯氯，根據實施例4步驟1之程序獲 得產物，7 5 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，77%產率。HRMS[C39H36C1N 3 04 S-H]之計算値 676.20423，實測値 676.20405。 實施例64: 4-{3-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯苄 基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -师哚-3 -基]丙基}苯甲酸 g 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -氯苄基溴，根據實施 例18步驟1-2之程序製備，95 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5-氯-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例 42步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，10 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS[C4()H36C12N 2 0 4 S-H]之計算値 709.1 7000 > 實測値 7 0 9·1 6 9 6 1。 -99-
1334778 實施例65: 4-{3-Π-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-硝基 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -硝基苄基溴，根據實 施例1 8步驟1 - 2之程序製備。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1 Η -间哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例 42步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，43 %產率。
步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，88% 產率。HRMS[C4QH36C1N 3 0 6 S-H]之計算値 7 2 0 . 1 9 4 0 5，實測値 7 2 0 · 1 9 3 9 8。 實施例66: 4-{3-Π-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -氯苄 基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -呵哚-3 -基]丙基）苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -氯苄基溴，根據實施 例1 8步驟1 - 2之程序製備。
步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5-氯-1Η-㈣哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例 42步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，27 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，93% 產率。HRMS[C4QH36C12N 2 0 4 S-H]之計算値 709.17000，實測値 709.16963。 實施例67:4-{3-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,5 -二氯 苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基）苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2-二氯苄基溴，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備。 步騾2 :甲酯係由磺醯氯及4· {2-[2-(2-胺基乙基）-1- -100-
1334778 二苯甲基-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例 4 2步驟6 )根據實施例1步驟7之程序製備，5 9 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS[C4QH35C13N204S-H]之計算値 7 4 3 . 1 3 1 0 3，實測値 7 4 3 . 1 3 0 7 9。 實施例68: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -甲氧 基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -甲氧基苄基溴，根據 實施例1 8步驟卜2之程序製備。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基· 5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例 42步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，20 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100%產率。HRMS[C41H39C1N2〇5S-H]之計算値 7 05.21954，實、測値 705,21909 ° 實施例6 9 : 4 - { 3 - [ 2 - ( 2 - {[(2 -胺基苄基）磺醯基]胺基} 乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]丙基）苯甲酸 步驟1 :實施例5 6步驟1之中間物使用氯化亞錫根 據實施例1 6步驟1之程序處理獲得胺基酯，9 9 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS[C4QH38C1N304S-H]之計算値 6 9 0.2 1 9 8 8，實測値 6 9 0 · 2 1 9 4 1。 實施例70: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2 -甲基 苄基）磺醯基]胺基丨乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基）苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2 -甲基苄基溴，根據實 -101 - 1334778
施例1 8步驟卜2之程序製備。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及實施例4 2步驟6中間物 根據實施例1步驟7之程序製備，50%產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，93% 產率。HRMS[C41H39C1N204S-H]之計算値 6 8 9.2246.3，實測値 6 8 9.2 2 4 2 1。
實施例71: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -三氟 甲氧基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基} 苯甲酸 步驟1:磺醯氯中間物係由4 -三氟甲氧基苄基溴， 根據實施例18步驟1-2之程序製備，定量產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，4 8 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，85% 產率。HRMS[C4QH34C1F3N 2 0 6 S-H]之計算値
7 6 1.1 7 0 5 4，實測値 7 6 1 ·17 0 31。 實施例 72: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯·2-(2-{[(2 -氟- 6-硝基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-丨Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯 甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2 -氟-6 -硝基苄基溴，根 據實施例18步驟1-2之程序製備，定量產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 · 二苯甲基-5-氯-1Η-Β弓丨哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，9 1 %產率。 -102-
1334778 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100 % 產率。m/z (M-I) 740.05。 實施例73: 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-二氯 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚- 3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3，5 ·二氯苄基溴，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，理論產率。
步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，1 0 0 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，81%產率。111/2(河-1) 747.2。}1只1^5[(：391133(：131〇53-11] 之計算値7 4 5 . 1 1 0 3 0，實測値7 4 5 · 1 0 9 5 4。 實施例 74:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,6 -二氟 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2，6 -二氟苄基溴，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，9 5 %產率。
步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜 二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，8 6 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1.步驟8水解獲得標 題酸，71%產率。m/z(M-l)714。HRMS[C39H33ClF2N2〇5S-H] 之計算値7 1 3 , 1 6 9 4 0，實測値7 1 3 · 1 6 9 0 6。 實施例 75: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯’-2-[2-({[(6 -氯- 3-吡啶基）甲基]磺醯基丨胺基）乙基]-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基） 苯甲酸 -103- 1334778 • · 步驟1 : (6-氯-3-吡啶基）-甲醇（1.0當量）攝取於二氯 甲烷，與四氯化碳（1.5當量）及1,3 -貳（二苯基鱗基）丙烷 (0.7 5當量）共同攪拌隔夜。添加醚至溶液，過濾，接著 濃縮濾液獲得（6-氯·3-溴甲基）吡啶，62%產率。 步驟2 :磺醯氯中間物係根據實施例1 8步驟1 - 2之 程序由步驟1產物製備。 步驟3 :甲酯係由磺醯氯及4 -丨2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）· 1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，7 8 %產率。 步驟4 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，89%產率。HRMS[C38H33C12N 3 0 5 S-H]之計算値 7 1 2 · 1 4 4 5 2，實測値 7 1 2 . 1 4 4 2 0。 實施例 76: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(5,6-二 氯-2 -(吡啶基）甲基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η -吲哚-3 -基} 乙氧基）苯甲酸 步驟1 : 5，6 -二氯-3 -吡啶甲醇（1 . 0當量）攝取於二氯 甲烷，與四氯化碳（1.5當量）及1，3 -貳（二苯基膦基）丙烷 (0.75當量）共同攪拌隔夜。添加醚至溶液，過濾，接著 濃縮濾液獲得5，6 -二氯-3 -溴甲基吡啶，1 3 0 %產率。 '步驟2 :磺醯氯中間物係根據實施例1 8步驟卜2之 程序由步驟1產物製備，8 1 %產率。 步驟3:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，79%產率。 步驟4 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 -104- 1334778
標題酸，89%產率。HRMS[C38H32C13N305S-H]之計算値 7 4 6 . 1 0 5 5 4，實測値 7 4 6 . 1 0 5 4 9。 實施例77: 4 -丨2-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(2 -丨[(3 -甲氧 基苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η-咐哚-3-基]乙氧基）苯甲 酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -甲氧基苄基溴，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，6 8 %產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯- 哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，6 8 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，93%產率。HRMS[C39H33C13N205S + Na]之計算値 7 3 1 . 1 9 5 3，實測値 7 3 1 . 1 9 4 7。 實施例78: 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,5 -二甲 基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基）苯甲
步驟1 :磺醯氯中間物係由3，5 -二甲基苄基溴，根 據實施例1 8步驟1 · 2之程序製備，3 8 %產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -呵哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，3 8 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，88%產率。]11/2(1^-1) 705.0。11尺1\43[(：411^39(：川2〇53-}1] 之計算値7 0 5,2 1 9 5 4，實測値7 0 5 . 2 1 9 1 6。 實施例79: 4-{2-Π -二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[(2 -甲基 -105- 1334778 • · 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2 -甲基苄基溴，根據實 施例18步驟1-2之程序製備，35 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，3 5 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90%產率。111/2(]^-1)691.0。1^]\^[(：401：^37(：11〇53-：^] 之計算値691.20389，實測値691.20350。 實施例 80:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2,6-二氯 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -间哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2,6 -二氯苄基溴，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，3 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - ( 2 ·胺基乙基）-1 -. 二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7之程序製備，3 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，92%產率。111/2(^4-1) 745.0。
方法C
C1CH2S02C1 飽和NaHC03 CH2C12
-106-
1334778
使用方法A合成之中間胺係於史考特與包曼（Schott and Baumman)條件下使用氯甲基磺醯氯處理、或於無水 條件下使用有機鹼處理獲得氯甲基磺醯胺中間物。中間 物可使用多種親核基團於DM F使用適當有機鹼、漢寧 鹼、三乙基胺等處理，加熱至反應完成。然後所得中間 · 物經水解獲得終產物化合物。 下列實施例係使用方法C合成：實施例8 1 - 8 6及 118-121° 實施例8 1 : 4 - ( 2 - { 1 -二苯甲基-5 -氯-[2 - ({[(苯基硫烷 基）-甲基]磺醢基丨胺基）乙基]-1Η -卩引哚-3-基}乙氧基）苯 甲酸 標題化合物係如方法C所述合成。
步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )根據 實施例1步驟7之程序加入氯甲烷磺醯氯，生成產物， 9 9 %產率。 步驟2:於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸甲酯 (0.080 Μ，1.0 當量）及 iPr2NEt(3.4 當量）於 Ν，Ν-二甲基 甲醯胺加入硫酚（2 . 1 - 2.5當量），混合物於1 2 0 °C攪拌3 . 5 日。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌。合 -107- 1334778
倂有機相以硫酸鎂脫水及藉急速層析術純化。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，93%產率。111/2(1\4-1) 709.11。 HRMS[C39H35C1N205S2-H]之計算値 709.16031，實測値 709.15999° 實施例82:4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2- [2-(2,6 -二甲基 -苯基硫烷基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基）-乙氧 基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(氯甲基） · 磺醯基]胺基}乙基）-lH-D弓丨哚-3-基）乙氧基]苯甲酸甲酯 (實施例8 1步驟1 )根據實施例8 1步驟2之程序加入2,6 -二甲基硫酚。產物藉急速層析術使用2 5 %乙酸乙酯/己烷 純化，3 2 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解，獲得 標題酸，80%產率。111/2(1\4-1)751.0。 H R M S [ C 4, H 3 9 C 1 N 2 0 5 S 2 - Η ]之計算値 7 3 7 . 1 9 1 6 1，實測値
實施例83: 4-(2-{卜二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -甲氧-苯 基硫烷基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[卜二苯甲基-5-氯-2- (2-丨[(氯甲基） 磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -阿哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸甲酯 (實施例8 1步驟1 )根據實施例8 1步驟2之程序加入2 -甲氧基硫酚。產物藉急速層析術使用3 0 %乙酸乙酯/己烷 純化，3 6 %產率。 -108-
1334778 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解，獲得 標題酸，94%產率。1!1/2(1\4-1) 753_3。 H R M S [ C 4 Q H 3 7 C 1 N 2 ◦ 6 S 2 - Η ]之計算値 7 3 9 . 1 7 0 8 8，實測値 739.17052。 實施例84: 4-(2·{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2 -氯-6-甲 基-苯基硫烷基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -呵哚-3 -基}-乙 氧基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸甲酯 (實施例8 1步驟1 )根據實施例8 1步驟2之程序加入2 -氯-6 -甲基硫酚。產物藉急速層析術使用2 5 %乙酸乙酯/ 己烷純化，4 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解，獲得 標題酸，100%產率。111/2(14-1)771.2。' H R M S [ C 4。H 3 6 C 12 Ν 2 0 5 S 2 - Η ]之計算値 7 5 7 · 1 3 6 9 9，實測値 757.13730° 實施例85: 4-(2-{卜二苯甲基-5-氯- 2- [2-(3,5-二氯-苯基硫烷基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η - D弓丨哚-3 _基}-乙氧 基）-苯甲酸 步驟丨：於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基丨乙基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸甲酯 (實施例8 1步驟1 )根據實施例8 1步辱2之程序加入3 , 5 -二氯硫酚。產物藉急速層析術使用2 5 %乙酸乙酯/己烷純 化，4 0 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例_ 42步驟8水解，獲得 -109-
1334778 標題酸，9 8 % 產率。m / ζ (Μ - 1 ) 7 9 3 · 2。 HRMS[C39H33C13N 2 0 5 S2-H]之計算値 7 7 7.0 8 2 3 7，實測値 777.08159。 實施例86:4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(3,4 -二甲氧 基-苯基硫烷基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -卩弓丨哚-3 ·基}-乙 氧基）.-苯甲酸 步驟1:於4-丨2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸甲酯 (實施例81步驟1)根據實施例81步驟2之程序加入3,4- φ 二甲氧基硫酚。產物藉急速層析術使用3 5 %乙酸乙酯/ 己烷純化，4 0 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解，獲得 標題酸，99%產率。111/2(1^-1)783.3。 HRMS[C41H39C1N207S2-H]之計算値 769.18144，實測値 769.18120。
方法D
-110-
1334778 使用方法A合成之中間物胺於無水條件下帶有有機 鹼使用氯乙烷磺醯氯處理獲得乙烯基磺醯胺中間物。此 種中間物可使用多種親核基團於DMF使用適當有機 鹼、漢寧鹼、三乙基胺等處理，加熱至反應完成。然後 所得中間物經水解獲得終產物化合物。 下列實施例係使用方法D合成：實施例8 7 -9 9及 1 0 0 - 1 0 5 ' 1 13-117、122-125 及 139。 實施例8 7 : 4 - ( 2 - { 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( 2 -嗎啉-4 -基乙烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基）-乙氧基）-苯甲酸 φ 標題化合物係如方法D所述合成。 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-U弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（0.16M，1.0當量）（實 施例1步驟6)及三乙基胺（2.3當量）於THF，逐滴加入2-氯乙院磺醯氯（1 .2當量）。4小時後，混合物倒入鹽水中， 以乙酸乙酯萃取。合倂有機相以硫酸鎂脫水及藉管柱層 析術純化獲得7 5 %乙烯基磺醯胺。 步驟2 :於步驟1於1 -丙醇之產物內加入嗎啉。5 φ 小時後，反應混合物蒸發至乾，隨後再度溶解於乙酸乙 酯。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，及藉管柱層析 術純化獲得所需甲酯，8 9 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，89%產率。111/2(1^-1) 702.17。 H R M S [ C 3 8 H 4 DC 1 N 3 0 6 S - Η ]之計算値 7 0 0.2 5 3 5，實測値 700.22500 ° 實施例8 8 : 4 - (2 - U -二苯甲基-5 -氯· 2 - [ 2 - ( 2 -吡唑-1 - -111 -
1334778 基乙烷磺醯胺基）-乙基]-〗Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及1 Η -吡唑，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但係於8 0 °C 加熱1 8小時，9 0 %產率。 步驛2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，61%產率。111/2(河-1) 681.24。 HRMS[C37H35C1N405S-H]之計算値 681.19439，實測値 681.19407。
實施例8 9 : 4 - (2 - { 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( 2 -苯基胺 基-乙烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）·苯甲 酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及苯 胺，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但係於8 0 °C加 熱8曰，50 %產率。
步驟2 :酯中間物根據實施例〗步驟8水解獲得標 題酸，98%產率。〇1/2(1\4-1) 706.26。 HRMS[C4〇H38ClN3〇5S-H]之計算値 706.21479，實測値 706.21452 ° 實施例 90: 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）乙基]磺醯基}胺基）乙 基]-1 Η - D弓丨哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及1，4 -二氧雜-8 -氮雜螺[4.5 ]癸烷，根據實施例8 7步驟2之程 序製備，但攪拌隔夜，8 2 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 -112-
1334778 題酸，100%產率。111/2(1^-1)756.2。 HRMS[C41H44C1N 3 0 7 S-H]之計算値 75 6.2 5 1 5 7，實測値 756.25142。 實施例 91: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2-[4-(2-吡啶基）-1 -哌畊基]乙基丨磺醯基）胺基]乙基} -1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及1 -吡啶-2 -基-哌哄，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但 攪拌隔夜，86 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100%產率。111/2(河-1) 776.2。 HRMS[C43H44C1N 5 0 6 S-H]之計算値 7 7 6.2 6 7 8 9，實測値 776.26750 ° 實施例92: 4-(2-{卜二苯甲基-5 -氯^-Ν-ΠΡ-ΠΗ-ΐ , 2 , 4 - *** - 1 - 基） 乙基] 磺醯基 ） 胺基） 乙基] - 1 Η - 吲哚 - 3 -基卜乙氧基）苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及 1 Η - [ 1，2,4 ]***，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但 回流4日，64 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100%產率。111/2(1^-1)682.1。 H R M S [ C 3 6 H 3 4 C 1 Ν 5 0 6 S - Η ]之計算値 6 8 2 . 1 8 9 6 4，實測値 682.18964。 實施例 9 3 : 4 - ( 2 - U -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( { [ 2 · ( 3，5 -二甲基-1 Η -吡唑-1 -基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η - 0弓丨
1334778 哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及3 ,5 -二甲基-1 Η -吡唑，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但 回流2 4小時，9 5 %產率。 步_驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，62% 產率。m/z (M-l) 709.2 °HRMS[C39H39C1N405S-H] 之計算値7 0 9.2 2 5 6 9，實測値7 0 9.2 2 5 3 2。 實施例 94: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2·(3 -甲 基-1 Η -吡唑-1 -基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η -呵哚-3 -基丨乙氧基）苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及3 -甲基-1Η-吡唑，根據實施例87步驟2之程序製備，但攪 拌隔夜，8 8 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，但 pH調整至4-5，獲得標題酸，86%產率。m/z (Μ- 1 ) 6 9 5.2。 HRMS[C38H37C1N 4 0 5 S-H]之計算値 69 5.2 1 004，實測値 695.20951。 貫施例 95 . 4-(2-{1- —本甲基-5-氣- 2- [2-({[2-(4 -甲 基-1 Η 卩比唑-1 -基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}乙氧基）苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及4-甲基-1 Η -吡唑，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但回 流2日，8 1 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，但 pH調整至4-5’獲得標題酸，93 %產率。m/z (Μ- 1 ) 695.2。
1334778 HRMS[C38H37C1N405S-H]之計算値 695.21004，實測値 695.20954 。 實施例 96: 4-[2-(卜二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2-[(2R， 6 S ) - 2,6 -二甲基-卜吡唑基]乙基}磺醯基）胺基]乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及2,6 -二甲i -哌啶，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但於 7 0 °C·加熱隔夜，5 4 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，但 pH調整至4-5,獲得標題酸，79%產率。！11/2(]\4-1)726.3。 HRMS[C41H46C1N 3 0 5 S-H]之計算値 7 2 6.2 7 7 3 9，實測値 726.27720 ° 實施例 97: 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2-(2 -硫 酮基—；1 _咪唑啶基）乙基]磺醯基丨胺基）乙基]-1 Η -卩5丨哚-3 -基}乙氧基）苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及咪 唑啶· 2 -硫酮，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但回 流3日，1 7 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，但 pH調整至4-5,獲得標題酸，88%產率。111/2(1\4-1)715.3。 H R M S [ C 3 7 H 3 7 C 1 N 4 0 5 S - Η ]之計算値 7 1 5 . 1 8 2 1 I，實測値 715.18161。 實施例 9 8 : 4 - ( 2 - { 1 -二苯甲基· 5 -氯-2 - [ 2 - ({ [ 2 - (1，3 -噻唑啶-3 -基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1 Η -间哚-3 -基}乙 氧基）苯甲酸
1334778 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1之中間物及噻 唑啶，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但回流隔夜， 3 3 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，但 pH調整至4-5,獲得標題酸，93%產率。111/2(1\4-1)702.3。 HRMS[C37H38C1N 30 5S2-H]之計算値 702.1 86 86，實測値 702.18659。
實施例 99: 4-(2-{卜二苯甲基-5-氯-2- [2-(2-[1，2,3] ***-1 -基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -卩引哚-3 -基}乙氧 基）苯甲酸 步驟1 :化合物係由實.施例87步驟1之中間物及 1 Η - [ 1，〗，3 ]***，根據實施例8 7步驟2之程序製備，但 回流5日，2 3 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，但 pH調整至4-5,獲得標題酸，100%產率。m/z (Μ-1) 682.0。 HRMS[C36H34C1N 5 0 5 S-H]之計算値 6 8 2.1 8 9 6 4，實測値
682.18933。 實施例100: 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-嗎啉· 4 _基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -阿哚-3 -基}-丙基）-苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η - D引哚-3 -基]丙基）苯甲酸曱酯（實施例4 2步驟6 )( 0 . 1 6 Μ，1.0當量）及三乙基胺（2.3當量）於THF逐滴加入2-氯乙烷磺醯氯（Κ 2當量）。4小時後混合物倒入鹽水中， 以乙酸乙酯萃取。合倂有機相以硫酸鎂脫水，藉管柱層 -116-
1334778 析術純化，獲得乙稀基磺醯胺。 步驟2 :於步驟1產物於1 -丙醇加入嗎啉。5小時 後，反應混合物蒸發至乾隨後再度溶解於乙酸乙酯。有 機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，藉管柱層析術純化獲 得所需甲酯，100%產率。
步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，85%產率。111/2(^4-1) 698.12。 HRMS[C39H42C1N3〇5S-H]之計算値 69 8.24 609，實測値 698.24581 。 實施例 101: 4-[3-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2,6-二甲基-哌啶-；1 -基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基} - 1 Η -间哚-3 -基）-丙基]•苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例100步驟1之中間物以 及2,6 ·二甲基哌啶，根據實施例1 00步驟2之程序製備，’ 但於8 0 °C回流加熱1日1 7時，5 9 %產率。
步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，86%產率。111/2(^4-1)724:20。 HRMS[C42H48C1N304S-H]之計算値 724.2 9 8 1 3，實測値 724.29776 ° 實施例 102: 4-[3-(卜二苯甲基-5·氯- 2- {2-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1 -基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基} - 1 Η -问哚-3 -基）-丙基]-苯甲酸 ， 步驟1 :化合物係由實施例1 〇 〇步驟1之中間物以 岌3，5 -二甲基-1 Η -吡唑，根據實施例1 0 0步驟2之程序 製備，但於8 0 °C回流加熱1日，定量產率。 -117- 1334778 • 步驟2 :酯中 題酸，8 9 %產率。 HRMS [C4〇H4 ,C1N4C 707.24597 。 實施例1 0 3及 四唑· 2 -基-乙烷磺 基]苯甲酸 以及 4-(2- U -二苯弓 醯基胺基）-乙基]-] 步驟 1 : 5-{2-基-乙基）-1 Η -吲哚 當量），1 Η-四唑（4 之混合物回流隔夜 酯。有機相以水及 析術純化獲得兩種 步驟2 :酯中I 調整至4 - 5，獲得橒 四唑—2 ·基-乙烷磺 基]苯甲酸，9 2 %產 基-5-氯-2-[2-(2-四 吲哚-3 -基）乙氧基 HRMS[C35H33C1N6C 6 8 3.1 8 4 5 8 ； 4-(2- { 乙烷磺醯基胺基）- 間物根據實施例1步驟8水解獲得標 m/z (M-1) 707.16 〇 > 4 S - Η ]之計算値7 0 7.2 4 6 4 2，實測値 104: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-酸基胺基）-乙基]-1 Η - Π弓丨哚-3 -基）乙氧 戶基-5-氯- 2- [2-(2-四哩-1-基-乙烷磺 ί Η - D弓丨哚-3 -基}乙氧基]苯甲酸 [1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-乙烯磺醯基胺 -3 -基]乙氧基苯甲酸甲酯（0.2M，1.0 .0當量）及iPr2NEt(4.3當量）於1-丙醇 。蒸發至乾隨後再度溶解於乙酸乙 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，藉管柱層 異構物，產率分別爲4 1 %及5 2 %。 間物根據實施例1步驟8水解，但p Η !題酸 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-酶基胺基）-乙基]-1 Η - 口弓丨哚-3 -基}乙氧 率。m/z(M-l) 6 8 3.3; 4-(2-(1-二苯甲 唑-1 -基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η · ]苯甲酸，83 % 產率。m/z (Μ-1) 683.3。 > 5 S · Η ]之計算値6 8 3 . 1 8 4 8 9，實測値 1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -四唑-1-基-乙基]-1 Η - Β弓丨哚-3 -基}乙氧基]苯甲
-118- 1334778 酸，83%產率。^^1\^[(：351^3(：11〇53-：«]之計算値 6 8 3 . 1 8 4 8 9，實測値 6 8 3 . 1 8 4 3 5。
方法E
CISO^CHJ^X^, r3 Et3N 魏啶 R 〇 Λ ———► R 或 Λ R CISO^CH^X.R» 飽和NaHC03 CH2C12
或
i)KaOH/THF/ McOH 經取代之硝基芳香族化合物使用草酸乙酯於鉀或 鈉存在下於醇溶劑處理。所得草酸酯使用適當還原劑如 鐵粉處理，所得胺於反應條件下環化成爲吲哚。其次羧 酸酯使用多種還原劑、鋁氫化鋰、帝巴（d i b a 1)等之任一 者還原，結果所得醇使用反應劑如二氧化錳、史溫（Swern) 條件NMO/T PAP等氧化。然後此種2-甲醯基吲哚經由使 用強鹼如Na/KHMDS、NaH等處理烷化，然後使用適當 -119- 1334778 • · 鹵化物烷化。其次醛使用硝基甲烷及鹼如乙酸銨處理獲 得乙烯基硝基中間物，其可藉多種反應劑（例如鋁氫化 鋰或Zn(Hg)汞齊於鹽酸）還原。結果所得胺使用磺醯氯 於雙相史考特及包曼條件下、.或於帶有有機鹼之無水條 件下磺醯化。中間物可於布朗司德酸或路易士酸（如三 氟乙酸）及還原劑（如三乙基胺）作用下使用醛或縮醛於 C3還原烷化。結果所得中間物使用鹼（NaOH、KOH、LiOH) 以及溶劑混合物（包括醇溶劑、水及四氫呋喃）水解。下 列實施例1 0 5 _ 1 0 7係使用方法E合成。 實施例105: 4-{2-[卜二苯甲基-6-氯- 2- (2 -苯基甲烷 磺醯基胺基·乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :於鉀（6.24克）於室溫加入乙醇（40毫升，於 100毫升醚），草酸二乙酯（27.85克，於60毫升醚）及4-氯-2 -硝基甲苯（於4 0毫升醚）。反應混合物於室溫攪拌 1 5小時，接著超音波處理7小時，隨後倒至冷1 Ν鹽酸 上。中和後，水層以乙酸乙酯萃取，合倂有機層以鹽水 洗滌及脫水。蒸發後，粗產物3 - ( 4 -氯-2 -硝基-苯基）-2 -酮基-丙酸乙酯未經進一步純化即直接用於次一步驟。 步驟2:於粗產物3-(4 -氯-2-硝基-苯基）-2 -酮基-丙 酸乙酯（151毫莫耳）於乙醇：冰醋酸（1:1，v/v，560毫升） 於室溫加入鐵粉（7 4.4克），反應混合物回流攪拌4小 時。混合物經過濾及蒸發，獲得殘餘物，殘餘物重新分 溶於二氯甲烷Π N鹽酸。有機層以1 N鹽酸、碳酸氫鈉、 及鹽水洗滌及脫水。蒸發接著結晶（DCM)獲得6-氯-1H-卩引哚-2-羧酸乙酯呈灰黃色固體（16.8克，2步驟共50%)。 -120- 1334778 • · 步驟3:於6-氯-111-0弓丨哚-2-羧酸乙酯（8.57克）於1'1^ 於0°C逐滴加入鋁氫化鋰溶液（1 Μ，於THF)，反應混合 物攪拌3 . 5小時。混合物以水、1 5 %氫氧化鈉及水淬熄， / 隨後經過濾及以THF淸洗。蒸發去除溶劑獲得7.77克 粗產物（6 -氯-1 Η -阿哚-2 -基）-甲醇，其直接用於次一步 驟。 步驟4 :於（6 -氯-1 Η -时哚-2 -基）-甲醇（3 7.7毫莫耳）. 於THF於0°C加入氧化錳（IV)，混合物於室溫攪拌16小 時。混合物經希萊特過濾，以THF及乙酸乙酯淸洗，蒸 鲁 發至近乾。固體經過濾及以冷乙酸乙酯/己烷洗滌獲得6 · 氯-1 Η -吲哚-2 -甲醛（6 2 %，2步驟）。 步驟5:於6 -氯-1Η-Π弓丨哚-2 -甲醛（1當量）於DMF於0 °C逐份加入氫化鈉（1 . 2 5當量），接著加入二苯甲基溴 (1 · 4 6當量）及B u 4 N i ( 0 · 0 5當量）。混合物於室溫攪拌4 2 小時，隨後於0 °C使用冷0.4 N鹽酸淬熄。中和後，水 層以醚萃取，有機層以冷水洗滌及脫水。於矽膠急速層 析獲得卜二苯甲基-6-氯-1H -吲哚-2 -甲醛，40 %產率。 φ 步驟6: 1-二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -甲醛（0.5M，1 當量）及乙酸銨（1當量）於硝基甲烷之溶液於9 5 °C加熱 7 0分鐘。混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌及脫水。蒸 發去除揮發物，接著以醚/己烷濕磨，製造1 -二苯甲基-6 -氯-2 - (2 -硝基·乙烯基）-1 Η -卩弓丨哚，4 8 %產率。 步驟7 :於鋁氫化鋰（1 Μ於THF，4當量）於THF於 0 °C逐滴加入卜二苯甲基-6 -氯-2 - ( 2 -硝基-乙烯基）-1 Η - Β弓丨 哚（0. 1 Μ，1當量），反應混合物攪拌2小時。混合物以 -121 - 1334778 • · 水、1 5 %氫氧化鈉及水淬熄，經希萊特過濾及以乙酸乙 酯淸洗。蒸發後，殘餘物藉管柱層析術純化，製造2 - (1 -二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙基胺，40 %產率。 步驟8:於2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙基 胺加入苯基甲烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序製 造N-[2-'(l -二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2-基）-乙基]-C -苯基-甲烷磺醯胺，9 0 %產率。 步驟9:於N-[2-(l -二苯甲基-6-氯-1H -卩弓丨哚-2 -基）-乙基]-C·苯基-甲烷磺醯胺（0.033M，1當量）於DCM於0 · °C加入4_(2_酮基-乙氧基）-苯甲酸甲酯（3.3當量），三乙 基矽烷（6當量）及TFA(5當量）。反應混合物於室溫攪拌 2曰2 0時，隨後進行水性後續處理。藉矽膠層析術接著 爲反相HPLC純化獲得4-{2-[1-二苯甲基-6-氯-2-(2 -苯基 甲烷磺醯基胺基-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸 甲酯，3 5 %產率。 步驟1 0 :得自步驟9之酯中間物根據實施例1步驟 8水解獲得標題酸，64%產率。 φ 實施例 106: 4-(2-(1-二苯甲基-6-氯- 2- [2-(3,4-二氯-苯基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-丨Η -间哚-3 -基}-乙氧基）-苯 甲酸 步驟1:於2-(1-二苯甲基-6-氯-1Η -卩弓丨哚-2 -基）-乙基 胺（實施例105步驟7)加入（3，4-_二氯-苯基）-甲烷磺醯 氯，根據實施例1 〇 5步驟7之程序獲得N - [ 2 - (1 -二苯甲 基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙基]-C-(3,4 -二氯-苯基）-甲烷 磺醯胺，定量產率。 -122- 1334778 • · 步驟2: N-[2-U -二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙 基]-C - ( 3，4 -二氯-苯基）-甲烷磺醯胺如實施例1 0 5步驟9 所述經過還原烷化獲得4-(2-(1-二苯甲基-6-氯 ί 3 , 4 - 二氯- 苯基甲 烷磺醯 基胺基 ） - 乙基] -1 Η - 呵哚 - 3 - 基 } -乙氧基）-苯甲酸甲酯，38 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，96%產率。1!1/2(]\4-1) 747.27。 實施例107:4-(2-{卜二苯甲基-6-氯- 2- [2-(3,5 -二氯-苯基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -阿哚· 3 -基卜乙氧基）-苯 · 甲酸 步驟1:於2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙基 胺（實施例1 0 5步驟7 )加入（3，5 -二氯-苯基）-甲烷磺醯 氯，根據實施例105步驟7之程序獲得N-[2-(l -二苯甲 基-6-氯- IH-Ιί弓丨哚-2-基）-乙基]-C-(3,5-二氯-苯基）-甲烷 磺醯胺，定量產率。 步驟2 : N-[2-(l -二苯甲基-6-氯-1H-D弓丨哚-2 -基）-乙 基]-C - (3，5 -二氯-苯基）_甲烷磺醯胺如實施例1 0 5步驟9 φ 所述經過還原烷化獲得4-(2-{ 1-二苯甲基-6-氯 ί 3 , 5 - 二氯- 苯基甲 烷磺醯 基胺基 ） - 乙基] -1 Η - 呵哚 - 3 - 基 } · 乙氧基）-苯甲酸甲酯，3 1 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，95%產率。HRMS[C39H33C13N 2 0 5 S + Na]之計算値 7 6 9 . 1 0 6 8，實測値 7 6 9.1 0 7 9。 實施例108: 4-{2-[卜二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2 -氰基 苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -阿哚· 3 -基]乙氧基）苯甲酸 -123- 1334778 • · 步驟1 :磺醯氯中間物係由2 -溴甲基-苯甲膪根據實 施例1 8步驟1 - 2之程序製備，1 0 0 %產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜 二苯甲基-5 -氯-1H -卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步.驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，72% 總產率。HRMS C4()H35C1N 3 05 S(M+1)之計算 値：6 3 2 . 1 9 8 1 ;實測値：6 3 2 . 1 9 8 4。 實施例109: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(四氫-2 Η -吡喃-2 -基甲基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙 氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2 -溴甲基·四氫-吡喃根 據實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，1 0 0 %產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5-氯-1Η -吲哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，20%總產率。HRMS C38H38C1N 2 06S(M-1)之計算 値：6 8 5 · 2 1 4 5 ;實測値：6 8 5 · 2 1 4 3。 實施例110: 4-{2-Π -二苯甲基- 2- (2-{[(l，3 -苯并噚 唑-2 -基甲基）磺醯基]胺基丨乙基）-5 -氯-1 Η -咐哚-3 -基]乙 氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2 -溴甲基-苯并噚唑根據 -124- 1334778 • · 實施例18步驟1-2之程序製備，100%產率。 步驟2 :甲酯係由磺醯氯及4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η -卩引哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，26%總產率。HRMS C4QH35C1N3〇6S(M+1)之計算 値：7 2 0 . 1 9 3 0 ;實測値.：7 2 0 , 1 9 2 4。 實施例111:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(氰基甲 基）磺醯基]胺基}乙基）-lH-D弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -溴甲基-[1 , 2，4 ]噚二唑 根據實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，1 0 0 %產率。 步驟2:甲酯係由磺醢氯及4-{2-[2-(2·胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7製備。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，59%總產率。HRMS C34H31C1N 3 0 5 S(M + 1)之計算 値：6 2 8 . 1 6 6 8 ;實測値：6 2 8 · 1 6 6 2。 實施例112: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3 -噻吩 基甲基）磺醯基]胺基}乙基）-1H -吲哚-3 -基]乙氧基）苯甲 酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由3 -溴甲基-3 -溴甲基-噻吩 根據實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，1 0 0 %產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -卩引哚-3 -基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施 例1步驟6)根據實施例1步驟7製備。 1334778 • · 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，72%總產率。HRMS C32H31C1N 2 0 5 S(M-1)之計算 値：6 8 3 . 1 4 4 7 ;實測値：6 8 3 . 1 4 4 5。 實施例113:4-[2-U -二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2 -甲基 -吡咯啶-1 -基）-乙烷磺醯胺基]-乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）-乙 氧基]-苯甲酸 步驟1 :化合物係由得自實施例87步驟1之中間物 及2 -甲基-吡咯啶根據實施例8 7步驟2之程序製備，9 1 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5，獲得標題酸，99 %產率。 HRMS[C39H42C1N 3 0 5 S-H]之計算値 69 8.24609，實測値 698.24572 。 實施例 114: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2 -甲基 -哌啶-1 -基）-乙烷磺醯胺基]-乙基丨-1 Η -呵哚-3 -基）-乙氧 基]-苯甲酸 步驟1 :化合物係由得自實施例8 7步驟1之中間物 及2 -甲基-哌啶根據實施例8 7步驟2之程序製備，9 1 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5，獲得標題酸，96 %產率。 HRMS[C4DH44C1N 3 0 5 S-H]之計算値 7 1 2.2 6 1 7 4，實測値 712.26113。 實施例 115: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2,5-二甲基-吡咯啶-1 -基）-乙烷磺醯胺基]-乙基）-1 Η -间哚-3 - -126- 1334778 • · 基）-乙氧基]-苯甲酸 步驟1 :化合物係由得自實施例8 7步驟1之中間物 及2，5 -二甲基-吡咯啶根據實施例8 7步驟2之程序製 備，8 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4 - 5，獲得標題酸，9 6 %產率。 HRMS[C4()H44C1N 3 0 5 S-H]之計算値 7 1 2.2 6 1 7 4，實測値 712.26114 ° 實施例1 1 6 : 4 - ( 2 - Π -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( 2 -硫嗎啉 · -4-基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基卜乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :化合物係由得自實施例8 7步驟1之中間物 及硫嗎啉根據實施例8 7步驟2之程序.製備，9 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但p Η 調整至4 - 5，獲得標題酸，9 0 %產率。 H R M S [ C 3 s Η 4 〇 C 1 Ν 3 0 5 S 2 - Η ]之計算値 7 ] 6.2 0 2 5 1，實測値 716.20217。 · 實施例117: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-哌啶-1 -基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :化合物係由得自實施例8 7步驟1之中間物 及哌啶根據實施例8 7步驟2之程序製備，9 9 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4 - 5，獲得標題酸，9 2 %產率。 HRMS[C39H42C1N 3 0 5 S-H]之計算値 6 9 8.24 609，實測値 -127-
1334778 698.24570 。 實施例118: 4-{2-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2 -鄰-甲苯基 硫烷基甲烷磺醯胺基-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙氧基}-苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基）乙基）-‘ 1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯 (實施例8 1步驟1 )，根據實施例8 1步驟2及3之程序 加入鄰-硫甲酚。產物藉製備性Η P L C純化，4 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 φ 題酸，98%產率。111/2(^1-1) 723.07。 HRMS[C4QH37C1N205S-H]之計算値 723.17596，實測値 723.17596 。 實施例119: 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -氯-苯 基硫烷基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η ·卩引哚-3 -基）-乙氧 基）-苯甲酸 步驟1:於4-丨2-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基）乙基）-‘ 1 Η ^弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯 φ (實施例8 1步驟1 )，根據實施例81步驟2之程序加入 2 -氯硫酚。產物藉製備性Η P L C純化，5 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，100 % 產率。m/z (Μ-1) 743.08。 H R M S [ C 3 9 H 3 4 C 12 N 2 0 5 S 2 - Η ]之計算値 7 4 3 . 1 2 1 3 4，實測値 743.12111。 實施例 120: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2,6 -二氯-苯基硫烷基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -吲哚· 3 -基卜乙 -128-
1334778 氧基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[l-二苯甲基-5-氯- 2·(2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基）乙基）-‘ 1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯 (實施例81步驟1 )，根據實施例81步驟2之程序加入 2,6-二氯硫酚。產物藉製備性HPLC純化，1 5.7%產率， 以及於3 7 %水解酸。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，98%產率。111/2(]\4-1) 776.93。 H R M S [ C 3 9 H 3 3 C 13 Ν 2 0 5 S 2 - Η ]之計算値 7 7 7.0 8 2 3 7，實測値 _ 777.08205 。 實施例 121: 4-(2-(1-二苯甲基-5 -氯-2- [2-(2,5 -二甲 氧基-苯基硫烷基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 · 基）-乙氧基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基） 磺醯基]胺基}乙基）-‘ 1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧.基丨苯甲酸甲酯 (實施例8 1步驟1 )，根據實施例81步驟2之程序加入 2,5 -二甲氧基硫酚。產物係藉急速層析術（3 5 %乙酸乙酯/ φ 己烷）純化，6 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，99.5%產率。111/2(1\4-1) 769.18。 HRMS[C41H39C1N 207S2-H]之計算値 769.18144，實測値 769.18121。 實施例 122:4·[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(3 -羥基 -吡咯啶-丨-基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基} - 1 Η -㈣哚-3 -基）-乙氧基]-苯甲酸 -129- 1334778 • · 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1及3 -吡咯啶醇 根據實施例87步驟2之程序製備，90%產率，未經管柱 純化。. 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5，獲得標題酸，84%產率。111/2(1^-1)699.99。 HRMS[C38H4QC1N306S-H]之計算値 700.22535，實測値 700.22490 。 實施例 123:4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(4 -羥基 -哌啶-1 -基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基}-丨Η -呵哚· 3 -基）-乙 氧基]-苯甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1及4 -羥基哌啶 根據實施例8 7步驟2之程序製備，9 5 %產率，未經管柱 純化。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但ρ Η 調整至4-5，獲得標題酸，42%產率。111/2(1^-1)714.03。 HRMS[C39H42C1N 3 0 6 S-H]之計算値 714.24 1 00，實測値 714.24085。 實施例124: 4-[2-(卜二苯甲基-5 -氯-2-{2-[2-(2 -二甲 基胺基甲基-哌啶-1 -基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基} - 1 Η - D引 哚-3 -基）-乙氧基]-苯甲酸 步驟1 :化合物係由實·施例87步驟1及Ν-(2-哌啶 基甲基）-二甲基胺根據實施例8 7步驟2之程序製備，9 0 % 產率，未經管柱純化。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5，獲得標題酸，71%產率。111/2(1^-1)754.94。 -130- 1334778 • · HRMS[C42H49C1N 4 0 5 S-H]之計算値 7 5 5.3 0 3 94，實測値 755.30344 。 實施例125: 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-咪唑-1 -基-乙烷磺醯胺基）-乙基；1 -1 Η -呵哚-3 -基}-乙氧基）-苯 甲酸 步驟1 :化合物係由實施例8 7步驟1及咪唑根據實 施例8 7步驟2之程序製備，但係於1 2 0 °C加熱4.5日， 87 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但ρ Η φ 調整至4-5，獲得標題酸，60%產率。111/2(^[-1)681.17。 HRMS[C37H35C1N 4 05 S-H]之計算値 681.19439，實測値 681.19409 ° 實施例 126: 4-丨3-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2,6-二 氟苄基）磺醯基]胺基）乙基弓丨哚-3 -基]丙基]苯甲酸 步驟1 :磺醯氯中間物係由2，6 -二氟苄基溴，根據 實施例1 8步驟1 - 2之程序製備，定量產率。 步驟2:甲酯係由磺醯氯及4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-1- φ 二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例 42步驟6)，根據實施例1步驟7之程序製備，53 %產率。 步驟3 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解，獲 得標題酸，9 2 % 產率。m / z (Μ - 1) 7 1 1 _ 2。 HRMS[C4QH35C1F2N204S-Η]之計算値 711.19013，實測値. 711.18965。 實施例 127: 4-{3-Π-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(3,4-二 氯苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基]苯甲酸 -131- 1334778 • · 步驟1 : 2 -甲基吲哚使用得自實施例4 2步驟1之中 間物以及實施例4 2步驟2之程序處理，獲得所需產物， 8 8 %產率。 步驟2 :如上所得產物使用二苯甲基溴根據實施例 4 2步驟3之程序烷化，獲得產物，6 5 %產率。 步驟3 :如上所得產物使用實施例4 2步驟4摘述之 條件氧化，獲得所需2 -甲醯基吲哚，8 5 %產率。 步驟4 :如上所得吲哚置於硝基醛醇條件下依據實 施例4 2步驟6摘述之程序處理。 步驟5 :如上所得乙烯基硝基化合物係於實施例4 2 步驟6摘述之條件下還原，獲得所需胺基吲哚，3 9 %產 率 。 步驟6:得自步驟5之胺使用（3,4 -二氯苯基）-甲基 磺醯氯根據實施例4 3步驟7之程序處理，獲得1 00 %所 需產物。 步驟7 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，24% 產率。HRMS[C4C)H36C1N2〇4S-H]之計算値 709.1700，實測値 709.16951。 實施例128: 4-[3-(卜二苯甲基-2-{2-[(苄基磺醯基） 胺基]乙基}· 1 Η -吲哚-3 -基）丙基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例1 2 7步驟5之中間物， 亦即5 α -甲苯磺醯氯，根據實施例4 3步驟7之程序製 備，獲得8 3 %所需產物。 步驟2 :酯中間物根據實施例4 2步驟8水解獲得標 題酸，95%產率。HRMS[C4C)H38N204S-H]之計算値 -132- 1334778 • · 6 4 1.24 7 9 5，實測値 6 4 1 . 2 4 7 6 1。
方法F
Y«I»Br
CISO^CH^^X^j Et3N或妣啶 CH2C12 -► 或 aso^CHj^x,^ 飽和NaHC03 CH2C12
133 1334778 • · 經適當取代之鹵胺與三氟乙酐反應獲得中間物，該 中間物可於鹼如三乙基胺及Cul存在下使用Pdn催化劑 以及適當炔加入處理獲得所需吲哚中間物。第一醇使用 矽烷基氯如第三-丁基二苯基矽烷基氯及鹼如咪唑保護 呈矽烷基醚’。然後經保護之吲哚使用草醯氯接著使用甲 醇處理，獲得所需草酸酯，其可使用適當鹼如碳酸鉋於 回流乙膪及鹵化物烷化。然後草酸鹽透過適當還原劑如 甲硼烷之作用還原。結果所得第一醇使用例如C B r4及膦 轉成鹵化物，隨後可以親核基團例如硫酚處理。所得硫 醚可藉多種氧化劑（包括臭氧及TPAP/NMO)氧化。結果 所得楓可透過氟化物來源（例如TB AF、CsF或HF)之作 用脫去保護。然後所得醇例如可使用甲烷磺醯氯及有機 鹼（隨後可藉疊氮化鈉於DMF置換出）轉成鹵化物或甲烷 磺酸鹽。結果所得烷基疊氮於三苯基膦及濕THF作用下 還原。然後胺藉磺醯氯作用於雙相史考特及包曼條件、 水性碳酸氫鹽及二氯甲烷，或於二氯甲烷及有機鹼如漢 寧鹼組成之無水條件下，藉磺醯氯作用磺醯化。結果所 得中間物使用鹼（NaOH、KOH、LiOH)及溶劑混合物（包 括醇溶劑、水及四氫呋喃）水解。下列實施例1 2 9 - 13 2係 使用方法F合成。 實施例 1 2 9 : 3 - [ 4 - ({ 2 - Π -二苯甲基· 5 -氯-2 - ( 2 - { [ ( 2 -氯-苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η -卩引哚-3-基]乙基}磺醯 基）苯基]丙酸 步驟1 : 2 -溴-4 -氯苯胺（〗.0當量）溶解於二氯甲烷 (0.2 5 Μ )，然後加入三乙基胺及三氟乙酐（各1 . 1當量）。 -134- 1334778 • · 所得混合物於室溫攪拌1小時。由反應混合物汽提去除 溶劑，殘餘物使用二氯甲烷作爲洗提劑，藉急速層析術 純化，獲得所需產物，9 7 %產率。m / ζ (Μ - Η ) · 3 0 0.0。 步驟2: Ν-(2-溴-4 -氯苯基）-2，2,2-三氟乙醯胺（步驟 1，1.0當量）於密封容器內於氮氣氣氛下混合3-丁炔-1-醇（2.0當量），二氯貳（三苯基膦）鈀（11)(2.5 %當量），三乙 基胺（3.0當量），Cul(5.0%當量）於DMF(0.2 M)，加熱至 1 2 0 °C歷4小時。然後反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。此外，蒸發去除溶劑，殘餘 φ 物藉急速管柱層析術使用2 %甲醇/二氯甲烷純化獲得所 需產物（八），67%產率。111/2(1\4-；9)-194.09。 步驟3: 2-(5 -氯-1H-D弓丨哚-2-基）乙醇（步驟2，1.0當 量）及咪唑（2.0當量）於室溫以攪拌溶解於DMF(0.3 M)， 隨後加入第三丁基氯二苯基矽烷U . 2當量）。所得混合物 於室溫維持攪拌隔夜，隨後使用飽和碳酸氫鈉水溶液淬 熄及以乙酸乙酯萃取。有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。去除溶劑，殘餘物以管柱以二氯甲烷做洗提劑 φ 純化，獲得所需產物呈褐色膠狀物，大於90%產率。m/z (M-H)· 4 3 3 ·0。 步驟4: 2-U[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙 基）· 5 -氯-1 Η - fl弓丨哚（步驟3，1 . 0當量）溶解於醚（0 · 4 Μ )， 溶液冷卻至0°C。草醯氯（1.2當量）以激烈攪拌添加至前 述***液。反應混合物於〇 °C維持攪拌1小時，隨後加 入乙醇，接著加入三乙基胺。然後所得混合物以更大量 乙醇稀釋接著倒入水中。使用乙酸乙酯萃取。有機相以 -135- 1334778 • · 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，濃縮獲得所需產物 體，70% 產率。m/z (M-H)- 5 3 3.0。 步驟5 : [2-(丨[第三-丁基（二苯基）矽烷基] 基）-5 -氯-1 Η - D弓丨哚-3 -基](酮基）乙酸乙酯（步驟匕 量），Ph2CHBr(1.5當量）及碳酸鉋（1.5當量）於3 (0 . 1 Μ )混合。混合物以攪拌回流2小時。反應 卻至室溫，加水及以乙酸乙酯萃取。有機相經 餘物以二氯甲烷作爲洗提劑接受管柱層析術獲 產物呈橙色膠狀物，45 %產率。 步驟6:[1-二苯甲基-2-({[第三丁基（二苯基 氧基}乙基）-5 -氯-1 Η - U弓丨哚-3 -基](酮基）乙酸乙酉I 5，1當量）溶解於THF(0.1 Μ)，然後加入ΒΗ3· 於THF) (2當量）。所得混合物於氮下回流攪拌 應混合物冷卻至室溫然後以1 Ν氫氧化鈉緩慢 著以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌。汽提去除溶 需產物，6 5 % 產率。m / ζ ( Μ + Η )+ 6 4 5 . 0。 步驟7:2-[1-二苯甲基-2-({[第三-丁基（二3 基]氧基}乙基）-5-氯-1Η-吲哚-3-基]乙醇（步驟（ 溶解於二氯甲烷（0.0 8 Μ )，然後加入1 , 3 -貳（二 基）-丙烷（D Ρ Ρ Ρ，0 · 7 5當量）。溶液於氮下冷卻 然後以攪拌加入四溴化碳（1 . 2 5當量）。持續攪 時，同時讓反應溫度緩慢回復至室溫。汽提去 殘餘物經由通過短管柱使用二氯甲烷作爲洗提 化，獲得所需產物，定量產率。m/z(M + H) + 708 步驟8: 1-二苯甲基-3-(2 -溴乙基）-2-(([第 呈黃色固 氧基}乙 卜1當 無水乙腈 混合物冷 濃縮，殘 得所需 :)矽烷基] 旨（步驟 Me2S(2 Μ 隔夜。反 淬熄。接 劑獲得所 丧基）矽烷 5，1當量） 苯基膦 至（TC， 拌2小 除溶劑， 劑純 • 0。 三-丁基 -136- 1334778 • · (二苯基）矽烷基]氧基}乙基）-5 -氯-1 Η -吲哚（步驟7，1當 量）混合3 - ( 4 -锍基苯基）丙酸甲酯（1 · 5當量）及碳酸鉀（1. 5 當量）於DMF(0.1 Μ)。所得混合物於室溫於氮下攪拌2 小時，然後加水，接著以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗櫞， 管柱純化（二氯甲烷做洗提劑）獲得8 0 %所需產物，呈褐 色膠狀物。m/z(M + H)823.0。 步驟9: 3-[4-({2-[1-二苯甲基·2-({[第三-丁基（二苯 基）矽烷基]氧基丨乙基）-5 -氯-1 Η -咐哚-3 -基]乙基}硫烷基） 苯基]丙酸甲酯（步驟8，1當量）溶解於乙腈（0.1 Μ)，然 φ 後於氮下加入分子篩（粉末，4埃）及4-甲基嗎啉Ν·氧化 物（ΝΜΟ)(4 當量）。5 分鐘後，n-Pr4NRu04(TPAP)(5% 當量） 添加至其中。所得混合物.以攪拌加熱至4 0 °C且維持1 . 5 小時。汽提去除溶劑，殘餘物使用二氯甲烷然後1 %乙 酸乙酯/二氯甲烷做洗提劑接受管柱層析純化，獲得所需 產物呈白色發泡體，44%產率。111/2(^4 + 11) + 855.1。 步驟10:3-(4-{2-[1-二苯甲基- 2-U[第三-丁基（二苯 基）矽烷基]氧基）乙基）-5 -氯-1Η -咐哚-3-基]乙氧基}苯基）φ 丙酸甲酯（步驟9，1當量）溶解於THF(O.IM)及冷卻至0 t，接著加入nBu4NF(l Μ於THF)(1.2當量）。所得混合 物於0 °C攪拌5分鐘，然後加熱至室溫及攪拌3 0分鐘。 汽提去除溶劑。殘餘物以乙酸乙酯/二氯甲烷（1 : 9至1 : 4)做洗提劑接受管柱層析純化，獲得所需中間物呈白色 發泡體，90%產率。111/2(1^ + 11) + 616.20。 步驟11: 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (羥基乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基卜磺醯基）苯基]丙酸甲酯（步驟1 0，1 -137- 1334778 • · 當量）於二氯甲烷（0.02 Μ)於0 °C使用甲烷磺醯氯（2.0當 量）及三乙基胺（2.5當量）處理攬拌1小時。去除冰浴， 反應混合物又於室溫攪拌1小時，隨後以二氯甲烷稀 釋，以磷酸二氫鈉、鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。蒸發去 除溶劑獲得所需產物，定量產率。m/z(M + H) + 695.0。 步驟12: 3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲基磺 醯基）氧基]乙基}-1Η -呵哚-3 -基）乙基]磺醯基}苯基）丙 酸甲酯（步驟11，1當量）溶解於DMF(0.03M)，使用 N a N 3 ( 3.0當量）處理。所得混合物加熱至6 0 °C及攪拌2 小時，然後加水，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌及以硫 酸鈉脫水。蒸發去除溶劑獲得定量所述產物。 m/z(M + H) + 64 1 · 1。 步驟13: 3-[4-({2-[2-(2-疊氮基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1 Η -呵哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸甲酯（步驟 12，1當量）溶解於THF(0.1 Μ)，使用三苯基膦（1.1當量） 處理。反應混合物維持攪拌2日隨後加水，然後攪拌隔 夜。汽提去除溶劑，殘餘物使用4 %甲醇：二氯甲烷做 洗提劑藉管柱層析術純化，獲得所述產物，7 1 %產率。 m/z(M + H) + 615.2。 .步驟14: 3-[4·({2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -吲哚· 3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸甲酯（步驟 12，1.0當量）及（3,4-二氯苄基）磺醯氯（1.1當量）於室溫 溶解於二氯甲烷（〇. 1 Μ)，然後以攪拌加入碳酸鈉水溶 液。持續攪拌2小時。然後蒸發去除有機相，以水洗滌， 以硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑，殘餘物使用二氯甲烷至 -138- 1334778 2 %甲醇：：二氯甲烷做洗提劑藉管柱層析純化，獲得 85%產率所述產物，呈白色固體。111/2(]^-1^广834.9。 步驟 15: 3-[4-({2·[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3,4-二 氯苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基}磺醯基） 苯基]丙酸甲酯（步驟.13，1.0當量）溶解於THF:甲醇 (1 : 1 )(0· 1 M)，然後加入1 N氫氧化鈉。混合物於室溫維 持攪拌隔夜。汽提去除溶劑，殘餘物溶解於水形成鹼性 溶液，使用稀鹽酸溶液中和沈澱產物。藉過濾收集固 體，以水洗滌，以己烷淸洗，然後脫水獲得所需產物， 86%產率。1111]\^[(：41?{37(：131〇632 + 11.]之計算値 8 2 3.1 2 3 1 4，實測値 8 2 3·12 2 9 2。 實施例130: 3-(4-{〔2-(卜二苯甲基-2-{2-[(苄基磺 醯基）胺基]乙基}-5-氯-1H -明丨哚-3-基）乙基〕磺醯基）苯 基）丙酸 步驟1 :得自實施例1 2 9步驟1 2之中間物使用oc-甲 苯磺醯氯根據實施例1 2.9步驟1 3之程序處理，獲得所 需化合物，9 4 %產率。 步驟2 :如上所得中間物使用氫氧化鈉根據實施例 129步驟14所述程序處理，獲得所需酸，92 %產率。HRMS [C4】H39C1N2〇6S2 + H]之計算値 755.20109，實測値 755.20201 。 實施例 131: 3-[4-({ 2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-( [(2,6-二氟苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -间哚-3 -基]乙基}磺醯 基）苯基]丙酸 步驟1 :得自實施例1 2 9步驟1 2之中間物使用（2，6 - -139-
1334778 二氟-苯基）-甲烷磺醯氯根據實施例1 2 9步驟1 3之程序 處理，獲得所需化合物，4 2 %產率。 步驟2 :如上所得中間物使用氫氧化鈉根據實施例 129步驟14所述程序處理獲得所需酸，83%產率。HRMS [C41H37C1F2N20 6S2 + H]之計算値 791.1 8 2 2 4，實測値 791.18257° 實施例 132: 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2-氟苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1H -吲哚-3-基]乙基）磺醯基） 苯基]丙酸 φ 步驟1 :得自實施例1 2 9步驟1 2之中間物使用（2 -氟-苯基）-甲烷磺醯氯根據實施例129步驟13之程序處 理，獲得所需化合物，4 2 %產率。 步驟2 :如上所得中間物使用氫氧化鈉根據實施例 1 2 9步驟1 4所述程序處理獲得所需酸，8 3 %產率。 HRMS[C41H38C1FN2 0 6 S2 + H]之計算値 7 7 3.1 9 1 66，實測値 773.19213。
-140- 1334778
ch2ci2
得自方法F之中間物可於路易士酸或布朗斯德酸 (如三氟化硼醚酸鹽或三氟乙酸）存在下使用醛或對應縮 醛烷化C 3位置。然後吲哚氮經由使用強鹼（如貳（三甲基 矽烷基）醯胺鈉、正丁基鋰、氫化鈉或氫化鉀）於溶劑（如 DMF、DMSO或THF)處理烷化，接著暴露於適當鹵化物。 所得硫醚可藉多種氧化劑（包括臭氧及TPAP/NMO)氧 化。結果所得碾可透過氟化物來源（例如TBAF ' CsF或 H F)之作用脫去保護。所得醇可被轉成鹵化物或甲烷磺 酸鹽，例如使用甲烷磺醯氯及有機鹼，其隨後可藉疊氮 化鈉與DMF置換。所得烷基疊氮可於三苯基膦及濕THF 作用下還原。胺藉磺醯氯作用於雙相史考特與包曼條 件、水性碳酸氫鹽及二氯甲烷，或於二氯甲烷與有機鹼 如漢寧鹼組成之無水條件下磺醯化。所得中間物使用鹼 (N a Ο Η、Κ Ο Η、L i Ο Η )及溶劑混合物（包括醇溶劑、水及 四氫呋喃）水解。下列實施例1 3 3、1 3 5 - 1 3 8及1 4 0 -1 4 1 係藉方法G合成'。 實施例 133: 3-[4-({2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2· 氯苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基}磺醯基） 苯基]丙酸 步驟1:4-[(2 -酮基乙基）硫烷基]丙酸乙酯（實施例 129步驟3，4.2當量）於0°C於氮下添加至溶液，該溶液 -141 - 1334778 • · 含有2-(丨[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙基）-5 -氯-1H-D弓丨哚（1當量）、TFA(3當量）及1,2 -二氯乙烷（0.1M)。 然後加入三乙基矽烷（1 2當量），讓反應回復至室溫及攪 拌隔夜。使用碳酸氫鈉^ e >淬熄反應及使用乙酸乙酯萃 取，以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。以矽膠管柱及1 : 5 乙酸乙酯/己烷做洗提劑純化。獲得4 - ({ 2 - [ 2 - ( 2 - {[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙基）-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙 基}硫烷基）丙酸乙酯（黃色油），7 9 %產率。 步驟2: 4-({2-[2-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基] 氧基}乙基）-5 -氯-1 Η ·卩弓丨哚-3 -基]乙基）硫烷基）丙酸乙酯 (1當量）於0°C於氮下添加至NaH(l.l當量）於DMF(0.38 Μ)之懸浮液。30分鐘後加入Ph2CHBr，反應溫熱至室溫。 2.5小時後，反應以氯化銨（$性；淬熄及使用乙酸乙酯/乙 醚混合物萃取，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用 矽膠管柱及1 : 6乙酸乙酯/己烷純化。獲得3 - [ 4 - ({ 2 - [ 1 -二苯甲基-2. - ( 2 -丨[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙 基）· 5 -氯-1 Η -间哚-3 ·基]乙基}硫烷基）苯基]丙酸乙酯（黃 色膠狀物），4 2 %產率。 步驟3: ΝΜΟ(4當量）於氮下'添加至含3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-丨[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨乙· 基）-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基）硫烷基）苯基]丙酸乙酯（1 當量）、ACN(0.1 Μ)及分子篩（1克/毫莫耳丙酸酯）之溶液 /懸浮液。10分鐘後加入TPAP (0.05當量），混合物加熱 至4 0 °C。2小時後，反應經冷卻及過濾，濾液經收集。 使用矽膠管柱及1 : 4乙酸乙酯/己烷純化。獲得3 - [ 4.- 1334778 • · ({2-[l-二苯甲基- 2-(2-([第三·丁基（二苯基）矽烷基]氧基} 乙基）-5·氯-1H -呼哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸乙酯 (白色固體），86 %產率。 步驟4:四丁基氟化銨（1 Μ於THFM1.2當量）於0 t於氮下添加至3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[第三-丁 基（二苯基）矽烷基]氧基）乙基）-5 -氯-1H -呵哚-3 -基]乙基} 磺醯基）苯基]丙酸乙酯（1當量）及THF(O.IM)。反應溫熱 至室溫，30分鐘後以氯化銨（7Κ ϋ >淬熄。使用乙酸乙酯萃 取及以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用矽膠管柱及1 : 9 φ 乙酸乙酯/二氯甲烷純化。獲得3-[4-({2-[1 -二苯甲基- 5-氯- 2- (2 -羥基乙基）-1Η -卩弓丨哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]丙 酸乙酯（白色固體），8 8 %產率。 步驟5:CH3S02C1(2當量）及三乙基胺（2.5當量）於0 t於氮下添加至3-[4-({2-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2 -羥基 乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸乙酯（1當 量）於二氯甲烷（0 _ 0 2 Μ )之溶液。1小時後，反應溫熱至 室溫。又經1小時後，加水，以二氯甲烷萃取及以鹽水 φ 洗滌，以硫酸鈉脫水。去除溶劑獲得3-(4·{ [2-(1-二苯甲 基-5 -氯-2 -丨2 -[(甲基磺醯基）氧基]乙基} - 1 Η -卩弓丨哚-3 -基） 乙基]磺醯基}苯基]丙酸乙酯（白色固體），98 %產率。 步驟6:3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(甲基磺醯 基）氧基]乙基}-1Η -卩引哚-3-基）乙基]磺醯基}苯基]丙酸 乙酯（1當量）、疊氮化鈉（5當量）及DMF(0.05M)共同置 於氮氣下，加熱至6 0 °C。1小時後，反應經冷卻及加水.。 使用乙酸乙酯/***混合物萃取，以水及鹽水洗滌，以硫 -143- 1334778 • · 酸鈉脫水。去除溶劑獲得3-[4-( {2-[2-(2-疊氮基乙基）-卜 二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸· 乙酯（淺褐色固體），9 6 %產率。 步驟7: 3-[4-({2-[2-(2 -疊氮基乙基）-1-二苯甲基-5· 氯-1H-㈣哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸乙酯（1當 量）、卩？113(聚合物支載）（1.3當量）及丁1^(0.1河）共同置於 氮氣下。3日後加水（1毫升/1毫莫耳丙酸酯）反應攪拌隔 夜。過濾及收集濾液。以矽膠管柱及2 %甲醇於二氯甲 烷純化。獲得3 - [ 4 - ({ 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 - % 氯-1H -吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸乙酯（淺褐色 固體），6 5 %產率。 步驟8: (2-氯苄基）磺醯氯（2.2當量）添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-ΙΗ-Π弓丨哚-3-基]乙 基）磺醯基）苯基]丙酸乙酯（1當量）’二氯甲烷（0.08M)， 水（1毫升/1毫升二氯甲烷）及碳酸鈉（2.5當量）之混合 物。2小時後加入額外量（2 -氯苄基）磺醯氯（1 · 1當量）。 又經1 . 5小時後，有機層經回收，以鹽水洗滌及以硫酸 φ 鈉脫水。使用矽膠製備板及2 %甲醇於二氯甲烷純化。 獲得3-[4-({2-[卜二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯；基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -呵哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸 乙酯（淺黃色膠狀物），75 %產率。 步驟 9: 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄 基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯 基]丙酸乙酯（1當量）、THF(0.1 Μ)'甲醇（1毫升/1毫升 T H F)及氫氧化鈉（1 N ) U 1當量）共同攪拌隔夜。去除溶 -144-
1334778 劑，所得殘餘物攝取於水。溶液使用1 N鹽酸酸化，藉 過濾收集所得沈澱。獲得3 - [ 4 - ({ 2 -[卜二苯甲基-5 -氯-2 -(2-{[(2-氯苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η-卩引哚-3-基]乙基} 磺醯基）苯基]丙酸（淺褐色固體），83 %產率。 HRMS[C39H36C1N304S + H]之計算値 789.16211，實測値 789.16311。 方法Η
RBf丨 NaH/DMF
1) NH^〇Ac CHiNOa 2) Zn(Hg) HC1
ynjXjRi l)NaH R?,
CISOJCH^X凡 Et3N献啶 CH2C12 或 CIS02(CH2)n2X1R1 飽和NaHC03 CH2C12
CH^aX^ P*· POCb/DMF k R [CH^X^ N«BH(0Ac)a
適當經取代之吲哚-2 -羧酸酯可透過適當還原劑例 如鋁氫化鋰、帝巴等還原，然後所得醇可使用Μ η 0 2於 史溫氧化條件或其它氧化劑氧化成爲2 -甲醯基吲嗯。然 後吲哚Ν經烷化，烷化係使用強鹼如貳（三甲基矽烷基） 醯胺鈉、正丁基鋰 '氫化鈉或氫化鉀，於溶劑如DMF、 DMS0或THF處理，接著暴露於適當鹵化物。其次醛使 用硝基甲烷及鹼如乙酸銨處理獲得乙烯基硝基中間 物，該中間物可藉多種作用劑例如鋁氫化鋰或Zn(Hg) -145- 1334778 • · 汞齊於鹽酸還原。所得胺使用磺醯氯，於雙相史考特及 包曼條件或帶有有機鹼如無水條件下磺醯化。所得磺醯 胺使用強鹼[如貳（三甲基矽烷基）醯胺鈉、正丁基鋰、氫 化鈉或氫化鉀]於溶劑（例如DMF、DMSO或THF)處理， 接著暴露於矽烷基氯如第三丁基二甲基矽烷基氯而產 生經保護之磺醯胺。此種材料可使用標準維斯梅爾條件 P0C13/DMF條件於C3甲醯化。結果生成之3 -甲醯基吲 哚使用適當胺，還原劑（如三乙醯氧基硼氫化鈉）及酸（如 冰醋酸）還原胺化。所得中間物使用鹼（NaOH、KOH、LiOH) 及溶劑混合物（包括醇溶劑、水及四氫呋喃）水解。實施 例134係藉方法Η合成。 實施例134: 4-({[(卜二苯甲基-2- {2-[(苄基磺醯基） 胺基]乙基卜5·氯-1H-吲哚-3-基）甲基]胺基}甲基）苯甲酸 步驟1 : 5 -氯-1 Η -阿哚· 2 -羧酸乙酯（1當量）溶解於 THF(0.4 Μ)，使用氮氣氣氛掃除，然後混合物冷卻至0 °C ，緩慢加入LAH(1 Μ於THF溶液）。讓反應緩慢溫熱 至室溫，攪拌至TLC分析指示反應完成。燒瓶冷卻至0 °C後，緩慢加入氫氧化鈉（60毫升3 Ν溶液），反應攪拌 至獲得二層。分離各層，水層使用乙酸乙酯萃取兩次， 合倂有機層以鹽水洗滌然後以硫酸鎂脫水及濃縮，獲得 所需醇，其以粗產物形式用於次一步驟。 步驟2 ··如上所得產物（1當量）溶解於T H F (0.5 Μ )， 使用二氧化錳（3當量）處理，攪拌1 .5小時至TLC分析 指示反應完成。反應經希萊特過濾，以硫酸鎂脫水，及 濃縮獲得所需粗產物醛，8 2 %產率。 -146- 1334778 • · 步驟3 :於2 5 °C於如上所得吲哚（1.0當量）於 01\4?(0.36")加入以1^1.2當量，60%於油之分散液），褐 色溶液於0至-5 °C攪拌1小時，然後加入溴二苯基甲烷 (1 . 1當量），然後反應混合物攪拌隔夜，以水淬熄以乙酸 乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及藉管柱層 析術純化，獲得60 %所需產物。 步驟4:於前述醛（1.0當量）於CH3N02(0.075 M)加 入乙酸銨（9當量），所得混合物回流加熱隔夜。反應混 合物濃縮成小量容積然後以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗 滌。水相以乙酸乙酯萃取。合併有機萃取物以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及濃縮，藉管柱層析術純化成爲所需 硝基烯烴（5 1 %產率）。 步驟5 :鋅粉（2 0當量）懸浮於5 %鹽酸水溶液（8 Μ鋅 / 5 %鹽酸）。混合物內加入氯化汞（〇 . 2 8當量）。混合物振 搖1 0分鐘，水相經傾析去除而更換成新鮮5 %鹽酸，混 合物再度振搖5分鐘，去除水相。如此分離之鋅-汞齊隨 後添加至硝基烯烴（1 . 〇當量）及濃鹽酸（8 0當畺）於 T H F (0.0 4 Μ硝基烯烴/ T H F)之混合物。混合物維持溫和 回流1小時。藉TLC分析監視產物之生成。混合物冷卻 至室溫，經希萊特過濾去除固體。添加濃氫氧化銨至溶 液相，混合物於旋轉蒸發器濃縮。殘餘物溶解於二氯甲 烷及濃氫氧化銨。水相以二氯甲烷萃取’有機相以鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水，及濃縮獲得所需粗產物胺 (1 0 0 % )，其未經純化即用於次一步驟。 步驟6 :於如上所得胺（1 . 〇當量）及飽和碳酸氫鈉 -147- 1334778 (0.14 Μ)於二氯甲烷（0.07 Μ)力□入α-甲苯磺醯氯（1.0當 量）。1小時後，混合物倒入飽和碳酸氫鈉及以二氯甲烷 萃取。合倂有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及藉管柱 層析術（使用1 0 %乙酸乙酯·己烷類—2 0 %乙酸乙酯-己烷 類梯度洗提）純化獲得40 %所需磺醯胺。 步驟7 :如上所得磺醯胺於氮氣氣氛下溶解於 D M F ( 0.5 Μ )，冷卻至0 °C ，使用氫化鈉（1 . 0 5當量6 0 %油 分散液）處理，攪拌15分鐘確保生成陰離子，使用第三 丁基二甲基矽烷基氯（1 . 2當量）處理，然後於0 °C攪拌2 φ 小時，此時TLC分析指示反應完成。反應接受後續處 理，分溶於半飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯，水層使用乙 酸乙酯萃取（兩次），使用鹽水（1次）洗滌合倂有機層，以 硫酸鎂脫水及濃縮獲得定量粗產率之所需經保護之磺 醯胺。 步驟8:於DMF(約1毫升）加入磷醯氯（1.2當量）， 反應劑攪拌1 〇分鐘，然後加入如上所得吲哚U當量）於 D M F ( 0.8 Μ )之溶液。所得紅反應混合物攪拌4小時，以 φ 水稀釋，然後pH調整至8 (水相總添加容積約爲初步添 加之DMF容積之3/4)，然後反應回流2小時，最終經冷 卻，以二氯甲烷萃取，水層以二氯甲烷萃取（兩次），合 併有機層以鹽水洗條U次），以硫酸鎂脫水及濃縮，獲 得7 5 %粗產物醛，其未經進一步純化即供使用。 步驟9:如上所得醛（1當量）於THF(1.2M)加入4-胺基甲基苯甲酸甲酯（1.2當量），三乙醯氧硼氫化鈉（1.5 當量）及乙酸（冰醋酸，1.5當量）。反應攪捽隔夜，然後 -148- 1334778 • ❿ 藉加入飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯後續處理，分離各層， 水層以二氯甲烷萃取（兩次），合倂有機層以鹽水洗滌（1 次），以硫酸鈉脫水及濃縮，透過層析術純化獲得3 7 % 所需產物。 步驟1 0 :結果所得酯經由與1 N氫氧化鈉（5當量） 於THF(0.07 M)及足量甲醇共同攪拌水解而獲得澄淸溶 液。反應藉TLC( 10%甲醇-二氯甲烷）監視起始物料的消 失。混合物於室溫攪拌7 2小時。混合物經濃縮，以水 稀釋，使用1 Μ鹽酸酸化至p Η 5。水相以乙酸乙酯萃取， Φ 有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得所需產 物，83% 產率。HRMS [C39H36C1N304S-H]之計算値 676.20423，實測値 676.20397。 實施例135:4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺醯基） 胺基]•乙基} - 5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基）乙基]磺醯基）苯甲酸 步驟1 : 2 - (5 -氯-1 Η - 〇弓丨哚-2 -基）乙醇（1當量）添加至 含第三丁基二苯基氯矽烷（].2當量 ')、咪唑（2.5當量）及 DMF(1 .8 Μ)之溶液（於氮下）。反應攪拌隔夜，以碳酸氫 φ 鈉（7Κ性 >淬熄及以***/乙酸乙酯混合物萃取。有機層以 水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用矽膠管柱及1 : 4 己烷/二氯甲烷做洗提劑純化。獲得2 - ({[第三-丁基（二 苯基）矽烷基]氧基}乙基）-5 -氯-1 Η -吲哚（黃色油），9 8 %產 率。 步驟2: 4-[(2-酮基乙基）硫烷基]苯甲酸甲酯（3.7當 量）於0°C於氮下添加至含2-(丨[第三-丁基（二苯基）矽烷 基]氧基）乙基）-5-氯-1H-吲哚（1當量），TFA(3當量）及 -149- 1334778 • · 1,2-二氯乙烷（0.1 Μ)之溶液。然後加入Et3SiH(12當 量），讓反應回復至室溫及攪拌隔夜。使用碳酸氫鈉（水性} 淬熄反應，使用乙酸乙酯萃取及以鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水。以矽膠管柱及1 : 5乙酸乙酯/己烷做洗提劑純化。 獲得4-(丨2-[2-(2 -丨[第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙 基）-5 -氯· 1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基}硫烷基）苯甲酸甲酯（黃色 固體），7 9 %產率。 步驟3: 4-({2-[2-(2-{[第三-丁基（二苯基）矽烷基] 氧基）乙基）-5 -氯-1Η-卩弓丨哚-3-基]乙基}硫烷基）苯甲酸甲 酯（1當量）於0 °C於氮下添加至N a Η (1 . 1當量）於 D M F ( 0.3 7 Μ)之懸浮液。3 0分鐘後加入P h 2 C Η B r (1 . 8當 量），反應溫熱至室溫。3小時後反應以氯化銨（}淬 熄，使用乙酸乙酯/***混合物萃取，以水及鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水。使用矽膠管柱及1 : 5乙酸乙酯/己烷純 化。獲得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-([第三-丁基（二苯 基）矽烷基]氧基}乙基）-5 -氯-1 Η -师哚· 3 -基]乙基}硫烷基） 苯基]苯甲酸甲酯（黃色膠狀物），65 %產率。 步驟4: ΝΜΟ(4當量）於氮下添加至含3-[4-({2-[1-二苯甲基- 2-(2-([第三-丁基（二苯基）矽烷基]氧基}乙 基）-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基}硫烷基）苯基]苯甲酸甲酯 (1當量），ACN(0.1 Μ)及分子篩（1克/毫莫耳苯甲酸酯） 之溶液/懸浮液。10分鐘後加入TP A P( 0.12當量），混合 物加熱至4 0 °C。1 . 5小時後反應經冷卻及過濾，濾液經 收集'使用矽膠管柱及1 : 5乙酸乙酯/己烷純化。獲得 3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-([第三·丁基（二苯基）矽烷基] 1334778 氧基}乙基）-5 -氯-1H -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲 酸甲酯（白色固體），71 %產率。 步驟5:四丁基氟化銨（1 Μ於THF)(1.2當量）於0 °C於氮下添加至3-[4-({2-[1-二苯甲基- 2-(2-([第三-丁 基（二苯基）矽烷基]氧基}乙基）-5-氯-1H-阿哚-3-基]乙基} 磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（1當量）及THF(0.1 M)之溶 液。反應溫熱至室溫，1小時後使用氯化銨（；dc 14 ;淬熄。 使用乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。使用 矽膠管柱及1 : 9乙酸乙酯/二氯甲烷純化。獲得3 - [ 4 -({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羥乙基）-1Η -卩弓丨哚-3-基]乙基} 磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（白色固體），86 %產率。 步驟6:CH3S02C1(2當量）及Et3N(2.5'當量）於0°C於 氮下添加至3-[4-({2-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2 -羥乙基）-1H-卩弓I哚-3-基]乙基丨磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（1當量）於 二氯甲烷（0.0 2 Μ)之溶液。1小時後反應溫熱至室溫。又 經1小時後加水，以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌及以硫 酸鈉脫水。去除溶劑獲得3-(4·{ [2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲基磺醯基）氧基]乙基）-1Η -卩引哚-3-基）乙基]磺醯 基}苯基）苯甲酸甲酯（淺黃色固體），99 %產率。 步驟7: 3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5 -氯- 2- {2-[(甲基磺醯 基）氧基]乙基}-1Η -卩引哚-3-基）乙基]磺醯基}苯基）苯甲 酸甲酯（1當量），疊氮化鈉（5當量）及DMF(0_05M)共同 置於氮氣下，加熱至6 0 °C。1小時後反應經冷卻及加水。 使用乙酸乙酯/***混合物萃取，以水及鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水。去除溶劑獲得3-[4-({ 2-[2-(2-疊氮基乙基）-1- 1334778 • · 二苯甲基-5-氯-1H-㈣哚-3-基]乙基）磺醯基）苯基]苯甲 酸甲酯（淺黃色固體），9 9 %產率。 步驟8 : 3 - [ 4 - ({ 2 - [ 2 - ( 2 -疊氮基乙基）-：1 -二苯甲基-5-氯-1H -呵哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（1當 量），PPh3(2當量）及THF(0.1 M)共同置於氮下及攪拌隔 夜。加水（1毫升/1毫莫耳苯甲酸酯），反應再度攪拌隔 夜。溶液經濃縮，使用矽膠管柱及3 : 1乙酸乙酯/己烷 接著5 %甲醇於二氯甲烷純化。獲得3 - [ 4 - ({ 2 - [ 2 - (2 -胺基 乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -咐哚-3-基]乙基}磺醯基）苯 基]苯甲酸甲酯（淺黃色固體），99 %產率。 步驟9:α-甲苯磺醯氯（2當量）添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-；!-二苯甲基-5 -氯-1 Η -阿哚-3 -基]乙基}磺醯基） 苯基]苯甲酸甲酯（1當量），二氯甲烷（0.08Μ)，水（1毫 升/1毫升二氯甲烷）及碳酸鈉（2.5當量）之混合物。2小 時後有機層經回收及以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用 矽膠製備板及3 %甲醇於二氯甲烷純化。獲得4- { [2·( 1 -二苯甲基-2-{2-[(苄基磺醯基）胺基]-乙基}-5 -氯-1Η -呵 哚-3 -基）乙基]磺醯基}苯甲酸甲酯（灰白色固體，94 %產 率）。 步驟10: 4-{[2-(1-二苯甲基-2- {2-[(苄基磺醯基）胺 基]-乙基} - 5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基）乙基]磺醯基丨苯甲酸甲酯 (1 當量），THF(0.1 M)，MeOH(l 毫升 /1 毫升 THF)及 Na〇H(l N)( 1 1當量）共同攪拌隔夜。去除溶劑，所得殘餘物攝取 於水。溶液使用1 N鹽酸酸化及藉過濾收集所得沈澱。 獲得4-{[2-(1-二苯甲基-2-丨2-[(苄基磺醯基）胺基]-乙 1334778 • · 基}-5-氯-1H-吲哚-3-基）乙基]磺醯基}苯甲酸（灰白色固 體），92%產率。1^1\^[(：391135(：11^20682-：«]之計算値 7 2 5 · 1 5 5 2 3，實測値 7 2 5 · 1 5 4 3 7。 實施例136:4-({2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯苄 基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -阿哚-3 ·基]乙基}磺醯基）苯 甲酸 步驟1: (2 -氯苄基）磺醯氯（3.4當量）添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基]乙 基}磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（實施例135，步驟8，1當 · 量），二氯甲烷（0.08 M)，水（1毫升/1毫升二氯甲烷）及 碳酸鈉（2 · 5當量）之混合物。2小時後加入額外（2 -氯苄基） 磺醯氯（3 . 4當量）。又經1 . 5小時後有機層經回收及以硫 酸鈉脫水。使用矽膠製備板及3 %甲醇於二氯甲烷純化。 獲得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯苄基）-磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -卩弓丨哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]苯甲 酸甲酯（橙色膠狀物），4 0 %產率。 步驟 2 : 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄 φ 基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 ·基]乙基}磺醯基）苯 基]苯甲酸甲酯（1當量），THF(0.1 Μ)，甲醇（1毫升/1毫 升THF)及氫氧化鈉（1 N)(ll當量）共同攪拌隔夜。去除 溶劑，所得殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化，過 濾.收集所得沈澱。獲得4-({2-[卜二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2 -氯苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基} 磺醯基）苯甲酸（紅橙色固體），80%產率。 H R M S [ C 3 9 Η 3 4 C 12 Ν 2 0 6 S 2 + Η ]之計算値 7 6 1 · 1 3 0 8 1，實測値 -153- 1334778
761.13146。 實施例 137:4-({2-Π·二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2,6 -二 氟苄基）-磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}磺醯 基）苯甲酸 步驟1: (2,6-二氟苄基）磺醯氯（3.4當量）添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-D弓丨哚-3 -基] 乙基）磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（實施例1 3 5，步驟8，1 當量），二氯甲烷（0.08 M)，水（1毫升/1毫升二氯甲烷） 及碳酸鈉（2.5當量）之混合物。2小時後有機層經回收及 以'鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用矽膠製備板及3 %甲 醇於二氯甲烷純化。獲得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[( 2，6 ·二氟苄基）-磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -师哚-3 -基]乙 基}磺醯基）苯甲酸甲酯（灰白色固體），87 %產率。 步驟 2: 4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,6-二氟苄 基）-磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -阿哚· 3 -基]乙基}磺醯基）苯 甲酸甲酯（1當量），THF(0.1 Μ)，甲醇（]毫升/1毫升THF) 及氫氧化鈉（1 N)(1 1當量）共同攪拌隔夜。去除溶劑，所 得殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化，過濾收集所 得沈澱。獲得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2,6 -二氟 苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -间哚-3 -基]乙基}磺醯基） 苯甲酸（白黃色固體），96 %產率。 HRMS[C39H33C1F2N 2 0 6 S2-H]之計算値 7 6 1.1 3 6 3 8，實測値 761.13565° 實施例138:4-((2-[卜二苯甲基-5 -氯- 2- (2 -丨[(2 -氟苄 基）-磺醯基]胺基丨乙基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]乙基丨磺醯基）苯 -154-
1334778 甲酸 步驟1: (2-氟苄基）磺醯氯（3.4當量）添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -卩弓丨哚-3-基]乙 基}磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（實施例1 3 5，步驟8，1當 量），二氯甲烷（0.08 M)，水（1毫升/1毫升二氯甲烷）及 碳酸鈉（2.5當量）之混合物。2小時後有機層經回收及以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用矽膠製備板及3 %甲醇 於二氯甲烷純化。獲得4 -(丨2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[( 2 -氟苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩引哚-3 -基]乙基} 磺醯基）苯甲酸甲酯（灰白色固體），82 %產率。 步驟 2:4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2-氟苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基）磺醯基）苯甲酸 甲酯（1當量），THF(O.IM)，甲醇（1毫升/1毫升THF)及 氫氧化鈉（1 N) (1 1當量）共同攪拌隔夜。去除溶劑，所得 殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化，過濾收集所得 沈澱。獲得4-({2-[卜二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯曱酸 (灰白色固體），99% 產率。HRMS[C39H34C1FN2 0 6 S2-H]之 計算値 7 4 3 . 1 4 5 8，實測値 7 4 3 . 1 4 5 1 1。 實施例1 3 9 : 4 - ( 2 - { 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( 2 -吡咯啶 -1 -基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -柯哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲酸 步驟1 :化合物係由得自實施例8 7步驟1之中間物 及吡咯啶根據實施例8 7步驟2之程序製備，9 2 %產率， 未經管柱純化。 -155- 1334778 • · 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但ρ Η 調整至4 - 5，獲得標題酸，9 2 %產率。 HRMS[C38H4C)C1N 3 0 5 S-H]之計算値 6 8 4.2 3 04 4，實測値 684.23009 。 實施例 140:4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,4-二 氯苄基）-磺醯基]胺基乙基）-1 Η -㈣哚-3 -基]乙基}磺醯 基）苯甲酸 步驟1: (3,4 -二氯苄基）磺醯氯（2.1當量）添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5·氯-1H-D弓丨哚-3-基] 乙基}磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（實施例135，步驟8，1 當量），二氯甲烷（0.08 M)，水（1毫升/1毫升二氯甲烷） 及碳酸鈉（2.5當量）之混合物。1小時後有機層經回收及 以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。使用矽膠製備板及3 %甲 醇於二氯甲烷純化。獲得4 - ({ 2 ·[ 1 -二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[( 3,4 -二氯苄基）-磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -间哚-3 -基]乙 基}磺醯基）苯甲酸甲酯（白色固體），87%產率。 步驟 2: 4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,4-二氯苄 基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -呵哚-3 -基]乙基）磺醯基）苯 甲酸甲酯（1當量），THF(0.1M)，甲醇（1毫升/1毫升THF) 及氫氧化鈉（1 N)( 1 1當量）共同攪拌隔夜。去除溶劑，所 得殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化，過濾收集所 得沈澱。獲得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3,4-二氯 苄基）-磺醯基]胺基丨乙基）-1 Η -问哚-3 -基]乙基）磺醯基） 苯甲酸（白黃色固體），93 %產率。 HRMS[C38H33C13N2〇6S2-H]之計算値 7 9 3.0 7 7 2 8，實測値 -156*
1334778 793.07629 。 實施例 141:4-({2-[l -二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2,6-二 甲基苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙基）磺 醯基）苯甲酸 步驟1: (2,6 -二甲基苄基）磺醯氯（3.0當量，實施例 52步驟1)添加至3-[4-({2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基 -5 -氯-1H-吲哚-3-基]乙基丨磺醯基）苯基]苯甲酸甲酯（實 施例1 3 5，步驟8，1當量），二氯甲烷（0 · 0 8 Μ)，水（1 毫升/1毫升二氯甲烷）及碳酸鈉（2.5當量）之混合物。2 小時後有機層經回收及以鹽水洗滁，以硫酸鈉脫水。使 用矽膠製備板及3%甲醇於二氯甲烷純化。獲得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,6 -二甲基苄基）-磺醯基]胺基） 乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯甲酸甲酯（淺褐色 固體），8 1 %產率。 步驟 2: 4-({2-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2,6-二甲基 苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -间哚-3 -基]乙基丨磺醯基） 苯甲酸甲酯（1當量），THF(0.1 Μ)，甲醇（1毫升/.1毫升 THF)及氫氧化鈉（1 N)(ll當量）共同攪拌隔夜。去除溶 劑，所得殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化，過濾 收集所得沈澱。獲得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[( 2，6 ·二甲基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚· 3 -基] 乙基}磺醯基）苯甲酸（白色固體），99 %產率。 H R M S [ C 4, Η 3 9 C 1 Ν 2 〇 6 S 2 + Η ]之計算値 7 5 3 . 1 8 6 5 3，實測値 753.18597。
方法J -157- 1334778
CISO/CH^X^ Et3N或吡啶 CH2C12 -► 或 CISO^CH^X^, 飽和NaHC03 CH2C12
J)NaOHOTF/ MeOH
方法I對本文件所含之化合物子集提供另一種反應 方案。經過適當取代之苯胺使用IC1、12或Br2鹵化，然 後胺使用例如三乙基胺及氯甲酸酯保護成爲胺基甲酸 酯。此種芳基鹵化物於鈀及銅催化反應下，於鹼如三乙 基胺存在下偶合至適當官能化炔。所得產物可於丙烯基 氯及經取代之環氧烷存在下使用鈀催化環化。然後吲哚 -158- 1334778 攀 · 氮經烷化，吲哚氮之烷化方式係使用強鹼如貳（三甲基 矽烷基）醯胺鈉、正丁基鋰、氫化鈉或氫化鉀於溶劑（如 DMF、DMSO或THF)處理，接著暴露於適當鹵化物純化。 然後丙烯基吲哚使用9 - B B N，然後使用鈀催化劑處理， 接著藉芳基碘或乙烯基碘處理執行鈴木偶合反應。所得 中間物可使用肼或烷基胺脫去保護獲得第一級胺。然後 胺於雙相條件亦即水性碳酸氫鈉/二氯甲烷，或於有機溶 劑添加經封阻之有機胺鹼，使用所需磺醯氯處理。最終 水解係於鹼性條件下使用氫氧化鈉於水及甲醇及THF， 於室溫或於升高溫度下完成。另外可使用硫甲氧化鈉於 溶劑（如THF或DMF)於升高溫度（50°C -100°C )處理裂 解。
方法K
aso/CHm Et3N或肶啶 ch2ci2 -► 或 CISOjCCH^X.R, 飽和NaHC03 CH2C12
-159·
1334778
方法κ提供另一種製備本發明化合物之方法。經過 適當取代之苯胺使用IC1、12或Br2鹵化，然後胺使用三 氟乙酐三乙基胺及二甲基胺基吡啶保護成胺基甲酸酯 或胺。然後中間物與適當官能化炔，於鈀及銅催化下於 鹼存在下反應。所得芳基炔經由與胺（如哌啶）共同加熱 φ 環化成爲吲哚。使用標準米茲諾普（Mitsunobu)反應條件 亦即膦、偶氮二羧酸酯及苯二甲醯胺產生經保護之胺。 然後吲哚使用醛類或對應縮醛類於路易士酸或布朗斯 德酸（如三氟化硼醚酸鹽或三氟乙酸）存在下於C3位置 (D引哚3 -位置碳原子）烷化。然後吲哚氮經由使用強鹼如 貳（三甲基矽烷基）醯胺化鈉、正丁基鋰、氫化鈉或氫化 鉀於溶劑（例如DMF、DMSO或THF)處理而烷化，接著 暴露於適當鹵化物。所得中間物可使用肼或烷基胺脫去 φ 保護獲得第一級胺。然後胺使用所需磺醯氯於雙相條件 亦即水性碳酸氫鈉/二氯甲烷下，或於有機溶劑添加經封 阻之有機胺鹼處理。最終水解係於鹼性條件下使用氫氧 化鈉於水及甲醇及THF，於室溫或升高溫度達成。另外 可使用硫甲氧化鈉於溶劑（如THF或DM F)於升高溫度 (50°C -100°C )處理裂解。
方法L -160- 1334778
1)哦啶
CHjCIj
方法L提供另一種製備本發明化合物之方法。經過 適當取代之鹵苯胺（參考方法J及K)以及對稱性炔醇或 一經保護之炔醇（例如THP保護）於鹼、銅及鈀催化存在 下反應，若使用適當經一保護之基質，則接著於酸性條 件下水解，獲得對稱性吲哚二醇。胺醇經由使用羰基胺 咪唑於適當溶劑處理去除對稱性，然後第一醇於標準米 φ 茲諾普條件下經取代，使用膦、偶氮二羧酸酯及醇獲得 所需醚。然後胺基甲酸酯經由與疊氮化鈉反應開啓獲得 烷基疊氮。然後吲哚氮經由使用強鹼[例如貳（三甲基矽 烷基）醯胺鈉、正丁基鋰、氫化鈉或氫化鉀]於溶劑（例如 DMF、DMSO或THF)處理而烷化，接著暴露於適當鹵化 物。使用三苯基膦於濕THF處理獲得所需烷基胺。然後 胺使用所需磺醯氯於雙相條件下亦即水性碳酸氫鈉/二 氯甲烷，或於有機溶劑添加經過封阻之有機胺鹼處理。 -161 - 1334778 最終水解係於鹼性條件下使用氫氧化鈉於水及甲醇及 THF，於室溫或升高溫度達成。另外可使用硫甲氧化鈉 於溶劑（如THF或DMF)於升高溫度（50°C-100°C)處理裂 解。 方法Μ
或 IC1 或 Βγ2
當 Z= NHSC^XA 時
CISOjCCH^X,^
Et3N雜啶
CH2C12
當Z= OH時 -162
1334778
3
CISO^CHJ^XtR,
CH2C12
方法M提供另一種獲得本發明化合物之策略。經過 適當取代之苯胺使用IC1、12或Br2鹵化，然後胺使用有 機鹼及鹵化物烷化。如此形成之烷基胺於鈀催化條件 下，於氯來源鹼存在下以及有或無膦以及所需之炔反應 獲得吲哚。當炔之NHS02(CH2時，合成係經由於 鹼性條件下，使用氫氧化鈉於水及甲醇及TH F，於室溫 φ 或於升高溫度水解。另外可使用硫甲氧化鈉於溶劑（如 THF或DMF)於升高溫度（50°C-100°C)處理裂解。 當Z = NH2時 所得吲哄隨後使用所需磺醯氯於雙相條件亦即水 性碳酸氫鈉/二氯甲烷，或於有機溶劑添加經封阻之有機 胺鹼處理。最終水解係於鹼性條件下使用氫氧化鈉於水 及甲醇及THF，於室溫或升高溫度達成。另外可使用硫 甲氧化鈉於溶劑（如T H F或D M F)於升高溫度（5 0 °C -1 0 0 -163- 1334778 °c )處理裂解。 當Z= OH時 所得醇可被轉成鹵化物或甲烷磺酸鹽例如使用甲 烷磺醯氯及有機鹼轉化，隨後藉疊氮化鈉於DMF置換。 所得烷基疊氮可於三苯基膦及濕THF作用下還原。胺可 藉磺醯氯作用於雙相史考特及包曼條件下亦即水性碳. 酸氫鹽及二氯甲烷，或於二氯甲烷及有機鹼如漢寧鹼組 成之無水條件下磺酸化。所得中間物係使用鹼（NaO Η、 KOH、Li〇H)及溶劑混合物（包括醇溶劑、水及四氫呋喃） 水解。
方法N
-164- 1334778
提供另一種獲得本發明化合物子集之策略。C 3經過 官能化之2-甲醯基吲參考方法A)於威堤氏反應或其 它有機金屬反應條件下反應，生成烯酸酯。此種酯可使 用鈀處理轉成酸，所得未飽和酸透過氫化還原。烷基酸 係於草醯氯或三氟化物透過氰基尿醯氟作用下轉成醯 氯；然後使用適當硼氫化物還原劑處理生成醇。醇係使 用三苯基膦及四溴化碳轉成溴化物，然後藉磺醯胺陰離 子（經由使用強鹼如NaH、n-BuLi等處理第一級磺醯胺 產生）置換，獲得所需第二級磺醯胺。所得酯中間物使 用鹼（N a ◦ Η、K ◦ Η、L i Ο Η)及溶劑混合物（包括醇溶劑、 水及四氫呋喃）水解。 實施例142: 4-[2-(1-二苯甲基-2-{3-[(苄基磺醯基） 胺基]丙基卜5 -氯-1Η -阿哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 : 5.0克4 - [ 2 - (1 -二苯甲基-2 -甲醯基-1 Η -吲哚 -3 -基）-乙氧基]-苯甲酸甲酯（實施例1步驟4)(0.0092 Μ，1.0當量）及5.0克丙烯基（亞三苯基膦基）乙酸酯 (0.0139Μ，1.5當量）於室溫溶解於250毫升四氫呋喃。 灰黃色溶液攪拌1小時。TLC指示一個新點於Rf= +0.5 於1 : 1己烷/乙酸乙酯，無殘留起始吲哚。反應倒入5 0 0 毫升乙酸乙酯，以水（2x125毫升）及鹽水（2x125毫升）洗 滌。有機層以硫酸鎂脫水及過濾。濾液蒸發成黃色油， -165- 1334778 • · 油溶解於50毫升1: 1己烷/乙酸乙酯，經矽膠柱塞過濾 去除基準線材料。如此留下5.23克4-{2-[2-(2 -丙烯基氧 羰基-乙烯基M -二苯甲基-5-氯-1H -呵哚-3 -基]-乙氧 基}_苯甲酸甲酯呈黃色油（91 %產率）。 步驟2: 6.12克4-{2-[2-(2-丙烯基氧羰基-乙烯基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯 (0·098Μ，1當量）及1.12克肆（三苯基膦）鈀（0M0.001M， 0.1當量）添加至75毫升THF。反應內以20分鐘時間逐 滴加入8.60毫升嗎啉（0.0981^，1當量）。添加完成後， 反應於室溫攪拌4小時。反應倒入2 5 0毫升乙酸乙酯， 有機溶液以1 Ν氫氧化鈉（2 X 7 5毫升）萃取。水層經組合 及以1 Ν鹽酸酸化，酸性溶液以乙酸乙酯萃取（3x75毫 升）。有機層經合倂及以鹽水洗滌（1 X 5 0毫升），以硫酸鎂 脫水，過濾及蒸發獲得4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-羧基-乙 烯基）_5_氯-1Η-呵哚-3-基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯呈黃色 油（5.40克，97 %產率）。 步驟3: 400毫克4-{2-[卜二苯甲基- 2-(2-羧基-乙烯 基）-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯（0.0007 Μ，1當量）溶解於15毫升甲醇。於溶液內，加入80毫 克5 %鈀/活性炭呈於5毫升甲醇之料漿而添加。黑色懸 浮液透過氣球通氫氣置於氫氣氣氛下及於室溫攪拌24 小時。氫氣經抽真空，加入額外80毫克5 %鈀/活性炭於 5毫升甲醇，反應再度透過氣球置於氫氣氣氛下，於室 溫又攪拌2 4小時。反應透過N M R監視，此時指示完全 轉化。反應經希萊特過濾，濾液經蒸發獲得4 - { 2 - [ 1 -二 -166- 1334778 • · 苯甲基-2-(2 -羧基-乙基）-5 -氯-1H-D弓丨哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯呈黃綠色固體（320毫克，79 %產率）。 步驟4: 100毫克4-{2-[卜二苯甲基-2-(2-羧基-乙 基）-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯（0.0002 Μ，1當量）溶解於1.0毫升無水二氯甲烷。溶液內加入 33.5毫克草醯氯（0.0003 Μ，1.5當量），反應於室溫攪拌 1小時。然後反應蒸發至乾，殘餘物溶解於1.0毫升無 水***，於其中加入0.027毫升TMEDA。此溶液內加入 藉參考文獻方法（四面體函件，22期，4723頁，1981年） 製'備之0.3 5毫升硼氫化鈉於醚溶液。反應於室溫攪拌1 5 分鐘，使用1.0毫升水淬熄。反應以10毫升***稀釋， 分離.水層，有機層以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發成爲澄淸 油。油使用乙酸乙酯/己烷類（1:9)層析獲得分離4-{2-[1-二苯甲基-5 -氯-2 - ( 3 -羥基-丙基）-1 Η -呵哚-3 -基]-乙氧 基卜苯甲酸甲酯呈白色發泡體（81毫克，83 %產率）。 步驟5: 104.0毫克4-{2-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(3 -羥 基-丙基）-lH-D弓丨哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯（0.0002 Μ，1.0當量）溶解於2.0毫升無水二氯甲烷。溶液內加 入116.0毫克結合聚苯乙烯之三苯基膦（1.61毫莫耳/ 克，0.0002 Μ，1.0當量），接著加入125.0毫克四溴化 碳（0.0004 Μ，2當量）。懸浮液於室溫攪拌2小時，此時 反應經過濾，濾液蒸發成爲橙色油。油透過管柱層析術 使用乙酸乙酯/己烷類（2:98)純化獲得100毫克（86 %) 4-{2-[1-二苯甲基- 2- (3-溴-丙基）-5 -氯-1H-D弓丨哚-3-基]-乙 氧基丨-苯甲酸甲酯標題化合物呈黃色發泡體。 -167-
1334778 步驟6:33.3毫克α-甲苯磺醯胺（0.0002M，1.2當量） 溶解於0.5毫升DMF，添加至8.0毫克60%氫化鈉（0.0002 Μ，1.2當量）於0.5毫升DMF之料漿。反應攪拌30分鐘， 此時加入100毫克4-{2-[1-二苯甲基- 2- (3 -溴-丙基）-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯（0.0002 Μ，1.0 當量）於0.5毫升D M F，溶液又攪拌1小時。反應以水淬 熄及10毫升乙酸乙酯稀釋。有機層以水（2x5毫升）及鹽 水（2x5毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發成黃色油。殘 餘物透過管柱層析術（乙酸乙酯/己烷類5 : 95)純化獲得 鲁 20毫克（17%) 4-[2-(1-二苯甲基-2-{3-[(苄基磺醯基）胺基] 丙基}-5 -氯-1Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸甲酯呈澄淸 油。 步驟7 : 20.0毫克得自實施例6(0.00002 Μ，1當量） 如實施例1步驟8水解獲得標題化合物（1 3.0毫克，8 8 % 產率）m/z(M-l)69 1。
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Et3雜比啶 CH2C12 PPh3/THF/H20
或 CISO/CH^X^ 飽和NaHC03 CH2C12 2)NaOH/THF/
MeOH 經過適當取代之鹵胺與適當鹵化物以及第三級胺 鹼反應獲得修尼吉希魯（311011丨£丨511丨1*11)偶合反應（與炔醇 於PdH及適當鹼存在下偶合）之N-烷化基質。此種芳基 炔醇於碘化銅及加熱作用下被環化成爲吲味。自由態醇 使用矽烷基保護基經由與矽烷基氯於鹼如咪唑存在下 反應接受保護。然後吲哚經由與適當醯氯反應而被C 3 烷化。所得化合物可使用大部分還原劑還原，但較佳使 用硼烷或硼烷錯合物還原。然後第一級醇經由多種氧化 劑包括草醯氯/DMSO(史溫條件）或TPAP/NMO被氧化成 爲醛。此種醛接受還原胺化條件，包括硼氫化物還原 劑，以及某些例中包括波提斯酸（protice acid)以及第一 或第二胺。然後矽烷基醚使用氟陰離子來源（包括CsF、 TBAF、HF等）脫去保護。自由態醇被轉成離去基，使用 四溴化碳及膦轉成鹵化物，或使用甲烷磺醯氯及第三級 胺轉成磺酸酯。活化醇與疊氮化鈉於DMF或DMSO反應 獲得所需疊氮，其又於史多丁哲（Staudinger)條件下（膦 -169- 1334778 • · 及THF/水）或使用氫及適當催化劑透過氫化還原。然後 胺藉磺醯氯於雙相史考特及包曼條件亦即水性碳酸氫 鹽及二氯甲烷，或於二氯甲烷及有機鹼如漢寧鹼組成之 無水條件下環化。所得中間物使用鹼（NaOH、K〇H、LiOH) 及溶劑混合物（包括醇溶劑、水及四氫呋喃）水解。 下列實施例1 4 3 -1 5 1係以方法N合成。 實施例143:4-1 [2-(1-二苯甲基-2- {2-[(苄基磺醯基） 胺基]乙基卜5 -氯-1 Η -阿哚-3 -基）乙基]胺基1苯甲酸 步驟1:於室溫於4-氯-2-碘苯胺（16.5克，65.1毫 莫耳）於DMF(250毫升）之溶液內加入溴二苯基甲烷（21.5 克，84.6毫莫耳）及iPr2NEt(23毫升，130毫莫耳），反 應混合物於4 5 °C加熱隔夜。於減壓下去除揮發物後，殘 餘物溶解於乙酸乙酯，以水洗滌（3次）及以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水。於矽膠管柱層析術（己烷至5 %乙酸乙酯/ 己烷）純化獲得所需二苯甲基- (4-氯-2-碘-苯基）_胺（26. 1 克，97 %產率）呈黃色固體。 步驟2:二苯甲基- (4-氯-2-碘-苯基）-胺（26.1克，62.2 毫莫耳）’ PdCl2(PPh3)2(1.90 克 ’ 2.67 毫莫耳）’ Cul(1.2 克，6.2毫莫耳），3-丁炔-1-醇，及Et3N(120毫升）之混 合物於4 5 °C攪拌2 0小時。反應混合物經希萊特過濾及 以乙酸乙酯淸洗。濾液經濃縮，再度溶解於乙酸乙酯， 以水（3次）及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。粗產物4 - [ 2 -(二 苯甲基-胺基）-5·氯-苯基]-丁 -3-炔-1-醇（25.5克），未經 進一步純化即直接用於次一步驟。 步驟3:粗產物4-[2-(二苯甲基-胺基）-5 -氯-苯基]- -170-
1334778 丁 -3-炔-1-醇（25.5克）及Cul(2.7克，14.1毫莫耳）及 DMF( 200毫升）之溶液於125 °C加熱24小時。反應混合 物經希萊特過濾及以乙酸乙酯淸洗。濾液經濃縮，再度 溶解於乙酸乙酯，以水（3次）及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水。矽膠管柱層析術（30%乙酸乙酯/己烷類）獲得所需2-.(1 -二苯甲基-5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-2 -基）-乙醇，呈黃色固體 (14.5克，2步驟共73%)。 步驟4:於2-(1-二苯甲基-5-氯-1Η -口弓丨哚-2 -基）-乙醇 (15.3克，42.3毫莫耳）於二氯甲烷（190毫升）之溶液內於 g 0£〇加入咪唑（3.72克，55.0毫莫耳）及丁3〇?5(：1(13.2毫 升，50.8毫莫耳）。於同溫攪拌1.5小時後，反應混合物 以冷水（3 X )及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。粗產物矽烷基 醚未經進一步純化即用於次一步驟。 步驟5:於粗產物矽烷基醚於***（200毫升）之溶液 內於0°C逐滴加入草醯氯（4.84毫升，55.5毫莫耳）。讓 反應混合物溫熱至室溫，連續攪拌4小時，隨後加入
Et3N(35毫升）及甲醇（10毫升）。混合物以水、鹽水洗條 及以硫酸鎂脫水。粗產物酮酯直接用於次一步驟。 步驟6:於酮酯於THF(300毫升）於室溫逐滴加入 BH3.Me2S(10M，36毫升），反應混合物回流隔夜。混合 物於0°C冷卻，隨後加入氫氧化鈉（30%，150毫升），連 續攪拌30分鐘。於減壓下去除THF，反應混合物以乙 酸乙酯萃取，以水、鹽水洗滌及以硫酸鎂脫水。於管柱 層析術U5至20%乙酸乙酯/己烷）純化獲得所需產物，呈 白色固體（15.9克，24.7毫莫耳，3步驟共58%)。 -171 - 1334778 • · 步驟7:於草醯氯（0.372毫升，4.27毫莫耳）於二氯 甲烷（10毫升）之溶液內於-78°C逐滴加入DMSO(0.661毫 升，9.31毫莫耳）。反應混合物於同溫攪拌5分鐘，隨 後倒入2-{1-二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基 氧基）-乙基]-5·氯-1H-D弓丨哚-3·基}-乙醇（2.50克，3.88毫 莫耳）於二氯甲烷（8毫升）之溶液。又攪拌40分鐘後，加 入ipr2NEt(3.38毫升，19.4毫莫耳），反應以冷水（5毫升） 淬熄及以二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鎂脫水及蒸發。 粗產物{1-二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧 基）-乙基]-5 -氯-1H -呵哚-3 -基卜乙醛直接用於次一步 驟。 步驟8 :於所得醛（3.88毫莫耳）於1，2-二氯乙烷（39 毫升）之溶液內，於0°C加入4-胺基苯甲酸甲酯（ 64 5毫 克，4.27毫莫耳），乙酸（1.33毫升）及NaBH(OAc)3。讓 反應混合物溫熱至室溫隔夜及以冷碳酸氫鈉淬熄。萃取 後續處理獲得所需4-(2-(1-二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1H -师哚-3 -基乙胺 基）-苯甲酸甲酯，其未經進一步純化即直接用於次一步 驟。 步驟9:於4-(2-U-二苯甲基_2-[2-(第三-丁基-二苯 基-矽烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1H -师哚-3 -基卜乙胺基）-苯 甲酸甲酯（3.88毫莫耳）於1'1^(25毫升）於0°(：加入 HOAc ： 1MTBAF(於 THF)混合物（2.3 毫升：5.8 毫升）， 讓反應混合物於室溫攪拌1 8小時。萃取後續處理接著 使用5%乙酸乙酯/己烷濕磨，獲得所需4-{2-[1-二苯甲 -172- 1334778 • · 基-5 -氯-2 - ( 2 -羥-乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙胺基}-苯甲酸 甲酯，帶有些微雜質呈灰白色固體（92%共3步驟）。 步驟10:於4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2 -羥-乙基）-1H-I3弓丨哚-3-基]-乙胺基卜苯甲酸甲酯（1.64克，3.04毫莫 耳）於二氯甲烷之溶液內於0°C加入Et3N (0.63 6毫升， 4.56毫莫耳）及MsCl(0.282毫升，3.64毫莫耳）。於同溫 攪拌3 5分鐘後，反應混合物以冷水淬熄。萃取後續處 理獲得粗產物甲烷磺酸酯，呈灰白色固體（1.70克， 90%)。 步驟11:粗產物甲烷磺酸酯（1.70克，2.75毫莫耳） 及NaN3(89毫克，13.8毫莫耳）於DMF(14毫升）之溶液 8 0 °C攪拌6小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，接受水 性後續處理，接著進行急速管柱層析術，獲得所需4 -{2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基]-乙胺基}-苯甲酸甲酯（813毫克，52 %產率）。 步驟12:於4-{2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3-基]-乙胺基}-苯甲酸甲酯（400毫克， 0.709毫莫耳）於THF(4毫升）於0°C分成數份加入 Ph3P(223毫克，0.851毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌 1 1小時及於35 °C攪拌4小時，隨後加水（50微升），連 續攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鎂脫 水，藉急速管柱層析術（乙酸乙酯至20 %甲醇/乙酸乙酯 含1%三乙基胺）純化獲得4-{2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙胺基卜苯甲酸甲酯（201毫 克，5 3 % )呈固體。 1334778 • · 步驟1 3 :步驟8中間物使用cx_甲苯磺醯氯，根據實 施例8 7步驟2之程序處理，獲得所需產物，7 2 %產率。 步驟1 4 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，87%產率。1^1^[(：3911360：11〇43 + ：9]之計算値 6 7 8 . 2 1 8 7 9，實測値 6 7 8 · 2 1 7 8。 實施例 144: 4-({2-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯-6 -甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基]乙基}胺 基）苯甲酸 步驟1 :得自實施例14 2步驟12之中間物使用2 -氯-6 -甲基苯磺醯氯根據實施例87步驟2之程序處理， 生成所需產物，8 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，96%產率。HRMS [C39H35C12N 3 0 4 S + H]之計算値 712.17981，實測値 712.17895。 實施例 145:4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -甲氧 基苯基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基丨胺基） 苯甲酸 步驟1 :得自實施例14 2步驟12之中間物使用2 -甲氧基苯磺醯氯根據實施例87步驟2之程序處理，生 成所需產物，8 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，92%產率。HRMS [C39H36C1N 3 0 5 S + H]之計算値 6 9 4.2 1 3 7，實測値 6 9 4.21311。 實施例146:4-({2-[卜二苯甲基-5-氯- 2-(2-Π(2-氯苯 基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基Η安基）苯甲 -174- 1334778
酸 步驟1:得自實施例142步驟12之中間物使用2-氯苯磺醯氯根據實施例87步驟2之程序處理，生成所 需產物，2 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，94%產率。HRMS [C38H33C12N 3 04 S + H]之計算値 6 9 8 . 1 6 4 1 6，實測値 6 9 8 . 1 6 3 6 5。 實施例147:4-[[2-(卜二苯甲基-2-{2-[(苄基磺醯基） 胺基]乙基} - 5 -氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基）乙基](甲基）胺基]苯甲 酸 步驟1:得自實施例142步驟7之粗產物U -二苯甲 基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]-5-氯-1Η -吲哚-3-基卜乙醛使用4 -甲基胺基-苯甲酸甲酯根據 實施例142步驟8之程序處理，獲得所需4-[(2-{1-二苯 甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]-5-氯-111-11弓丨哚-3-基}-乙基）-甲基-胺基]-苯甲酸甲酯，73%產 率。 步驟2 :標題化合物係根據實施例1 4 2步驟9所述 程序製備。粗產物4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-羥基-乙基）-1Η -阿哚-3-基]-乙基丨-甲基-胺基）-苯甲酸甲酯未 經進一步純化即直接用於次一步驟。 步驟3-6: 4-({2-[2-(2-疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η _吲哚-3 -基]乙基卜甲基-胺基）-苯甲酸甲酯係根據 實施例142步驟10-12所述程序製備，61 %產率（3步驟）。 步驟7:4-({2-[2-(2-疊氮基-乙基）-】-二苯甲基-5-氯 1334778 • · -1 Η-呵哚-3-基]乙基}-甲基-胺基）-苯甲酸甲酯（410毫 克，0.709毫莫耳）及10%Pd/C(155毫克）於甲醇：二氯甲 烷（=7毫升：1毫升）之溶液於氫氣氣氛（1大氣壓）下攪拌 2小時1 5分。反應混合物經希萊特過濾及以甲醇及二氯 甲烷淸洗。殘餘物進行急速管柱層析術（二氯甲烷至8 % 甲醇/二氯甲烷）獲得所需4-({2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二 苯甲基-5 -氯-1H -吲哚-3-基]乙基}•甲基-胺基）-苯甲酸甲 酯，78 %產率（305毫克）。 步驟8:得自步驟7之中間物使用a-甲苯磺醯氯根 據實施例8 7步驟2之程序處理，生成所需產物，8 3 %產 率。 步驟9 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，91%產率。1111]\/15[(：391138〔11^3045 + ：9]之計算値 692.23444，實測値 692.23374。 實施例 148:4-[{2-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[(3,4 -二 氯苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-阿哚-3-基]乙基}(甲基） 胺基]苯甲酸 步驟1 :得自實施例14 6步驟7之中間物使用3,4 -二氯苯基甲烷磺醯氯根據實施例87步驟2之程序處 理，生成所需產物，8 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，68%產率。HRMS [C4〇H36C13N 3 0 4 S + H]之計算値 7 6 0 · 1 5 6 4 9，實測値 7 6 0 . 1 5 7 3。 實施例 149: 4-[{2-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2 -氯-6 -甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙基}(甲 -176- 1334778 • · 基）胺基]苯甲酸
S 步驟1 :得自實施例14 6步驟7之中間物使用2 -氯 -6 -甲基苯磺醯氯根據實施例87步驟2之程序處理，生 成所需產物，96 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，88%產率。HRMS [C4()H37C12N30.4S + H]之計算値 726.19546，實測値 726.19461。 實施例150:4-Π2-Π-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2 -氯苯 基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基丨（甲基）胺基] 苯甲酸 步驟1:得自實施例146步驟7之中間物使用2 -氯 苯磺醯氯根據實施例8 7步驟2之程序處理，生成所需 產物，9 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，84%產率。HRMS [C39H35C12N 3 0 4 S + H]之計算値 7 1 2 . 1 7 9 8 1，實測値 7 1 2 . 1 7 9 6 6。 實施例 151:4-[{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲氧 基苯基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基}(甲基） 胺基]苯甲酸 步驟1 :得自實施例14 6步驟7之中間物使用2 -甲 氧基-苯磺醯氯根據實施例87步驟2之程序處理，生成 所需產物，9 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，73%產率。HRMS [C4QH38C1N305S + H]之計算値 708.22935 > 實測値 708.2286。 -177- 1334778 • · 實施例 152: 4-{3-[l -二苯甲基-5-氯- 2- (2 -丨[(2,4 -二 氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1H-吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -呵哚-3 -基]丙基丨苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2,4 -二氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，9 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，77%產率。HRMSC39H33C13N204S之計算値 730.1227，實測値（ESI + )731.1299。 實施例 153: 4-{3-[l -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,6 -二 氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -柯哚-3 -基]丙基丨苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-阿哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2,6-.二氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，9 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，71%產率。HRMSC39H33C13N204S之計算値 7 3 0 . 1 2 2 7，實測値（E S I +) 7 3 1 · 1 3 0 0 5。 實施例 154: 4-{3-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2 -丨[(2，4,6-三氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-呵哚-3 -基]丙基丨苯甲 酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - D弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6)加入 2,4,6 -三氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成 產物，7 6 %產率。 -178- 1334778 • · 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水 解，獲得 標題酸，84%產率。HRMS C39H32C14N204 S之計窗 拜'値 764.0837，實測値（ESI+)765.08981。 實施例155: 4-丨3-[1-二苯甲基-5-氯 U(2-氡基 苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1H-吲哚-3-基]丙基丨笼m J +、甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲教 基_5-氯_ 1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)& 2-氰基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生$ ^ @ 8 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解& &胃 製備性HPLC純化獲得標題酸，8%產率。HRMS C4()H34C1N 3 0 4 S 之計算値 6 8 7.1 9 5 9，實測値 (ESI + ) 6 8 8.2 0 1 9。 實施例156: 4-(3·{2-[2-({[2-(胺基甲基）苯基]?ig| 基}胺基）乙基]-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基}丙基）苯 甲酸 步驟1:4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2-氰基苯基） 磺醯基]胺基丨乙基）-1Η·阿哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實 施例154，步驟1，0.43克，0.61毫莫耳）溶解於THF(4 毫升）及甲醇（12毫升）。加入氯化鈷（11)(0.16克，1.2毫 莫耳）及NaBH4 (0.23克，6.1毫莫耳）。2小時後混合物經 過濾，濃縮及於矽膠層析（甲醇-二氯甲烷）獲得胺基酯， 1 3 %產率。
步驟2:酯中間物根據實施例1步驟8水解以及藉 製備性HPLC純化獲得標題酸，59%產率。HRMS -179- 1334778 • · C 3 9 H 3 6 C 1 N 3 0 5 S 之計算値 6 9 3 . 2 Ο 6 4，實測値 (ESI+)694.21261 。 實施例 157: 4-[3-U -二苯甲基-2-{2-[(l,l’-聯苯- 2-基磺醯基）胺基]乙基卜5-氯-1H-吲哚-3-基）丙基]苯甲酸 步驟1: 2-溴聯苯（0.55毫升，3.2毫莫耳）溶解於 THF(10毫升）及***（10毫升），於-78°C冷卻同時快速加 入正丁基鋰（1.3毫升2.5 Μ於己烷溶液，3.2毫莫耳）。 40分鐘後，混合物透過套管加至二氧化硫（10毫升）於乙 醚（2 0毫升）之-7 8 °C溶液。混合物溫熱至室溫隔夜，濃縮 及以***濕磨。所得白色固體懸浮於己烷（40毫升）及冷 卻至0 °C。加入硫醯氯（3.4毫升1 .0 Μ於二氯甲烷溶液.， 3 . 4毫莫耳），混合物於室溫攪拌5小時。然後濃縮獲得 2 -聯苯磺醯氯，6 7 %產率。 步驟2:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯- 1 Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6)加入 2 -聯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物， 8 3 %產率。 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解以及藉 製備性HPLC純化獲得標題酸，98%產率。HRMS C45H39C1N 2 0 4 S 之計算値 7 3 8.2319，實測値 (ESI+)739.23825 。 實施例158: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-U(2 -溴苯 基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - D引哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6)加入 -180- 1334778 • · 2 -溴苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物， 7 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，95%產率。11111\^(：39«：34：81'(：1142043之計算値 7 4 0 . 1 1 1 1，實測値（E S I +) 7 4 1 · 1 1 6 9 6。 實施例 159: 4-(2-Π-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2,4-二 氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1 :於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-φ 1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2,4 -二氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，83%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，80%產率。HRMSC38H31Cl3N2O5S之計算値 732.1019，實測値（ESI + )733.10824。 實施例 160: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2·(2-{[(2,6-二 氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲 φ 酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-ΙΗ-卩弓丨哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2,6 -二氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，7 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，82%產率。HRMS C38H31C13N 2 0 5 S之計算値 732.1019，實測値（ESI + )733.10836。 -181 - 1334778 • · 實施例 161: 4-{2-Π -二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2,4,6-三氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基}苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-师哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2,4,6 -三氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成 產物，90 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，87%產率。HRMS C38H3()C14N 2 0 5 S之計算値 馨 766.0630 ，實測値（ESI+)767.07063 。 實施例162: 4-{2-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[(2 -氰基 苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1H-吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2 -氰基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物， 8 2 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解及藉製 φ 備性HPLC純化，獲得標題酸，17%產率。HRMS C 3 9 H 3 2 C1 N 3 0 5 S 之計算値 6 8 9 . 1 7 5 1，實測値 (ESI + ) 690. 1 80 82。 實施例163: 4-(2-丨2-[2-({[2-(胺基甲基）苯基]磺醯 基}胺基）乙基]-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基}乙氧基） 苯甲酸 步驟1:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2-氰基苯基） 磺醯基]胺基丨乙基）-1Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯 -182- 1334778 • · (實施例161，步驟1，0.31克，0.44毫莫耳）溶解於THF(4 毫升）及甲醇（12毫升）。加入氯化鈷（11)(0.11克，0.88 毫莫耳）及NaBH4(0.17克，4.4毫莫耳）。2小時後混合物 經過濾，濃縮及於矽膠層析（甲醇-二氯甲烷）獲得胺基 酯，1 7 %產率。 步驟2 :.酯中間物根據實施例1步驟8水解以及藉 製備性HPLC純化獲得標題酸，39%產率。HRMS C 3 9 H 3 6 C1 N 3 0 5 S 之計算値 6 9 3.2 0 6 4，實測値 (ESI+)694.21261 。 實施例 164: 4-[2-(1-二苯甲基-2- {2-[(1,1’-聯苯- 2-基磺醯基）胺基]乙基卜5 -氯-1H-问丨哚-3-基）乙氧基]苯甲 酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯- 1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2 -聯苯磺醯氯（實施例1 5 6步驟1 )，根據實施例1步驟7 之程序生成產物，9 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，94%產率。111^1^5(： 4 4 11 3 7 (：以2 05 3之計算値 740.2112，實測値（ESI+)741.21709。 實施例165: 4-{2-[l-二苯甲基-2-(2-{[(2-溴苯基）磺 醯基]胺基}乙基）-5 -氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2 -溴苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物， 90%產率。 1334778 • · 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，91%產率。11111\^(：381132：6]"(：11^2053之計算値 742.0904 ，實測値（ESI+)743.09697 。 實施例166: 4-{3-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(5 -氯- 2.4- 二氟苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基} 苯甲酸 步驟1:於4:{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]丙基丨苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生 φ 成產物，6 8 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，44% 產率。HRMS [C39H32C12F2N2〇4S + H]之計算 値 7 3 3 . 1 5 0 0 7，實測値 7 3 3 . 1 4 9 7 8。 實施例167: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲氧 基-4-甲基苯基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基} 苯甲酸 步驟1 :於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-φ 1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2-甲氧基-4-甲基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 生成產物，8 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，39%產率。[HRMS C41H39C1N 2 0 5 S + H]之計算値 707.2341，實測値 707.23407。 實施例 168: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯- 2.5- 二氟苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基} -184- 1334778 • · 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 4 -氯-2,5 -二氟苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生 成產物，79%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，63% 產率。[HRMS C39H32C12F2N2 0 4 S + H]之計算 値 7 3 3 . 1 5 0 0 7，實測値 7 3 3 . 1 4 8 8 2。 實施例 169: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(5 -氯-2,4 -二氟苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-师哚-3-基]乙氧基} 苯甲酸 步驟1:於4-U-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生 成產物，3 8 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，31%產率。11尺1^[(：3811.3。(：12?21〇5.3 + 11]之計算 値 7 3 5 · 1 2 9 3 3，實測値 7 3 5 . 1 2 8 2 4。 實施例 170: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氯-2,5-二氟苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -师哚-3 -基]乙氧基} 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯· 1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 4 -氯-2,5 -二氟苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生 成產物，7 9 %產率。 -185- 1334778 • · 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，63% 產率。HRMS[C38H_3()C12F2N205.S + H]之計算 値 7 3 5 . 1 2 9 3 3，實測値 7 3 5 . 1 2 9 1 3。 實施例171: 4-{2-[1·二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[U -甲氧 基-4-甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -卩弓丨哚-3-基]乙氧 基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯- 1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2 -甲氧基-2 -甲基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 生成產物。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 407 毫克標題酸，定量產率。HRMS[C4()H.37C1N2〇6.S + H] 之計算値7 0 9.2 1 3 3 7，實測値7 0 9.2 1 1 9 4。 實施例 172: 4-{3-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(7 -氯-2 ,1,3 -苯并噚二唑-4-基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-卩弓丨哚-3-基]丙基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 4-氯-7-氯磺醯基-2, 1,3-苯并噚二唑，根據實施例1步驟 7之程序生成產物，4 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，1^乙(：分離後爲26%產率。1111]^5[(：39：»32(：121〇53 + 11] 之計算値7 3 9 . 1 5 4 3 3，實測値7 3 9 . 1 5 3 7。 實施例173: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2 -{[(7 -甲氧 基-2,1,3 -苯并噚二唑-4-基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚 -186- 1334778 • · -3-基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 4 -氯-7 -氯磺醯基-2，1，3 -苯并噚二唑，根據實施例1步驟 7之程序生成產物，4 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，HPLC 分離後爲 36%產率。HRMS[C4。H35C1N4◦6S + H] 之計算値7 3 5.2 0 4 6，實測値7 3 5.2 0 2 9。 實施例 174: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(7-氯-2，1，3 -苯并噚二唑-4 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η - D引哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-D弓丨哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 4 -氯-7 -氯磺醯基-2,1,3 -苯并噚二唑，根據實施例1步驟 7之程序，50 %產’率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，：》?1^(：分離後爲30%產率。}^厘3 [C36H.3QC12N 4 0 6 S + H]之計算値 7 4 1.1 3 4 3，實測値 741.1328。 實施例175: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(7-甲氧 基- 2,1，3 -苯并噚二唑-4-基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η -吲哚 -3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-ΙΗ-卩引哚-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 4 -氯-7-氯磺醯基-2,1,3 -苯并噚二唑，根據實施例1步驟 -187- 1334778 • · 7之程序，56 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，1^1^分離後爲36%產率。：《111^3[(：3911,33(：11^4073 + 11] 之計算値7 3 7 · 1 8 3 8，實測値7 3 7 . 1 8 1 9。 實施例 176: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[5-(2-甲基-1,3 -噻唑-4-基）噻吩-2-基]磺醯基}胺基）乙基]-1H-吲哚-3 -基]丙基丨苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-师哚-3-基]丙基丨苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 5-(2 -甲基-1，3 -噻唑-4 -基）噻吩-2-磺醯氯，根據實施例1 步驟7之程序生成產物，90 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS [C41H36C1N3 04 S3 + H]之計算値 7 6 6.1 6 3 6，實測値 7 6 6·1 6 2 9。 實施例 177: 4-(2-{1-二苯甲基-5 -氯- 2- [2-({[5-(2-甲基-1，3·噻唑-4 -基）噻吩-2-基]磺醯基}胺基）乙基]-1H-吲哚-3 -基丨乙氧基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1 Η - D引哚-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 5-(2 -甲基-1,3 -噻唑-4-基）噻吩-2-磺醯氯，根據實施例1 步驟7之程序，100 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，92% 產率。HRMS [C4QH34C1N 3 0 5.S3-H]之計算値 7 6 7.1 2 69，實測値 7 6 6.1 2 5 9。 實施例178: 4-[2-(卜二苯甲基-5 -氯-2- {2-[(噻吩-3- 1334778 • · .基磺醯基）胺基]乙基）-1Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -阿哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 3 -噻吩磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序，91 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，96% 產率。HRMS [C36H31ClN2〇5.S2 + H]之計算値 6 7 1.1 4 3 5 7，實測値 6 7 1 ·1 4 2 8。 實施例179: 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(6 -嗎啉 -4 -基吡啶-3 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧 基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -吲味-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 6 -嗎啉-3 -吡啶磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序，9 1 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，92%產率。HRMS[C41H39C1N406,S + H]之計算値 7 5 1.2 3 5 1 6，實測値 7 5 1 .2 3 4 5。 實施例180: 4-[3-(卜二苯甲基-5-氯-2- {2-[(噻吩- 3-基磺醯基）胺基]乙基吲哚-3 -基）丙基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 3 -噻吩磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產物， 8 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，99%產率。11111^3[(：3711330：11〇432 + 11]之計算値 -189- 1334778 • · 6 6 9 . 1 6 4 3 1，實測値 6 6 9 . 1 6 2 9。 實施例1 8 1 : 4 - { 3 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - (2 - {[(6 -嗎啉 -4-基吡啶-3-基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-阿哚-3-基]丙基} 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-呵哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 6 -嗎啉-3 -吡啶磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成 產物，7 9 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，89%產率。HRMS[C42H41C1N405S + H]之計算値 7 4 9.2 5 5 9，實測値 7 4 9.2 5 5。 實施例182: 4-(2-(1-二苯甲基-2- [2-(苯并[1,2,5]噚 二唑-4 -基磺醯基胺基）-乙基]-5 -氯-1H -阿哚-3-基}乙氧 基）苯甲酸 步驟1:於4-(2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-ΙΗ-卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 苯并呋喃-4 -磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序，8 8 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，94% 產率。HRMS [C38H31C1N 4 06 S+H]之計算値 707.17256，實測値 707.1719。 實施例183: 4-(3-(1-二苯甲基-2- [2-(苯并[1，2,5]噚 二唑-4-基磺醯基胺基）乙基]-5-氯-1Η-明丨哚-3-基]丙基} 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯- -190- 1334778 1H-D弓丨哄-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 苯并呋喃-4-磺醯氯’根據實施例1步驟7之程序生成產 物，69%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸’93%產率。^1^[(：391133(：11〇55 + 11]之計算値 7 0 5 . 1 9 3 3，實測値 7 〇 5 .丨 9 3 1。 實施例184:4-(3-{1-二苯甲基- 2-[2-(2-苄氧基.苯磺 醯基胺基）-乙基]·5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :於4-{2-[2_-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基_5_氣_ φ 1H -吲哄-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2 -苄氧基-苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，8 7 %產率》 步驟2:醋中間物根據實施例丨步驟8水解獲得標 題酸，95% 產率。HRMS [C45H39C1N 2 0 6 S-H]之計算値 769.21446’ 實測値 769.2129。 實施例185: 4-(2-(1-二苯甲基-5_氯·2-[2-(2 -異丙氧 基-苯磺醯基胺基）-乙基]-1Η -吲哚-3 -基]-乙氧基}苯甲酸春 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基·5_氛_ 1H-卩?丨哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 2 -異丙氧基苯磺醯氯，根據實施例丨步驟7之程序生成 產物，8 8 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例丨步驟8水解獲得標 題酸’與***濕磨後，74%產率。：^143[(：411139(：11^2063 + 1{] 之計算値723.22902，實測値723.2284。 實施例186: 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2·異丙氧 -191- 1334778 • · 基-苯磺醯胺基）-乙基]-1H-吲哚-3-基卜丙.基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3 -基]丙基丨苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2 -異丙氧基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成 產物，71%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，於純化1^1^(：後，82%產率。：《11]\^[(：421141(：11^2053 + ：«] 之計算値7 2 1 . 2 4 9 7 5，實測値7 2 1 . 2 4 9 0。 實施例187:4-(3-{1-二苯甲基- 2- [2-(2-苄氧基-苯磺 φ 醯基胺基）-乙基]-5-氯-1 Η-吲哚-3-基卜丙基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯- 1 Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 2 -苄氧基-苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序生成產 物，5 7 %·產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，於純化11?乙(：後，97%產率。}^]\^[(：461141(：11〇55 + 11] 之計算値7 6 9.2 5 0 5，實測値7 6 9.2 4 9 4。 φ 實施例188:4-(3-{卜二苯甲基- 2- [2-(2-羥基-苯磺醯 胺基）-乙基]-1 Η - D弓丨哚-3 -基}-丙基）苯甲酸 步驟1:得自實施例187步驟1之苄基藉氫解去除。 粗產物於矽膠管柱使用二氯甲烷-5 %乙酸乙酯/二氯甲 烷純化，獲得混合物，混合物進一步藉HPLC純化獲得 4-(3-(1-二苯甲基- 2- [2-(2-羥基-苯磺醯胺基）-乙基]-1Η-吲哚-3-基卜丙基）苯甲酸甲酯（7 % )以及4-(3-U-二苯甲 基-5 -氯-2 - [ 2 - (2 -羥基-苯磺醯胺基）-乙基]-1 Η - D弓丨哚-3 - -192- 1334778 • · 基卜丙基）苯甲酸甲酯（18 %)。 步驟2: 4-(3-{卜二苯’甲基- 2- [2-(2 -羥基-苯磺醯胺 基）-乙基]-1 Η -呼哚-3 -基卜丙基）苯甲酸甲酯中間物根據 實施例1步驟8水解獲得標題酸，81 %產率。HRMS [C39H36N205S + H]之計算値 645.2418，實測値 645.2423。 實施例189: 4-(3-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-羥基-苯磺醯胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基卜丙基）苯甲酸 步驟1:得自實施例188步驟1之4-(3-(1-二苯甲基 -5 -氯-2 - [ 2 - ( 2 -羥基-苯磺醯胺基）-乙基]-1 Η -卩弓丨哚-3 -基}-丙基）苯甲酸甲酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，86%產率。HRMS[C39H35C1N 2 0 5 S + H]之計算値 679.2028，實測値 679.2038。 實施例190: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-氯-苯 磺醯胺基）-乙基]-1Η -柯哚-3-基}-乙氧基）-2 -氟-苯甲酸 步驟1:於三苯基膦（698毫克，2.7毫莫耳，2.0當 量）於THF( 10毫升）之溶液內於0°C於氮下緩慢加入偶氮 二羧酸二異丙酯（0.55毫升，2.7毫莫耳，2.0當量）。攪 拌15分鐘。2-{1-二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽 烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1H -吲哚-3 -基卜乙醇（859毫克， 1.3毫莫耳，1.0當量，實施例142步驟6)於THF(5毫升） 之溶液移至米茲諾普反應劑，接著加入2 -氟-4-羥基-苯 甲酸甲酯（340毫克，2.0毫莫耳，1.5當量）。所得溶液 攪拌隔夜。去除THF。殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。有 機相以水及鹽水洗漉，以硫酸鎂脫水。產物於矽膠管柱 使用8 %乙酸乙酯/己烷純化。獲得0.9 5克（9 0 % )產物呈 1334778
白色固體。· 步驟2:4-(2-{l-二苯甲基- 2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-乙基]-5 -氯-1H-间哚-3-基}-乙氧基）-2-氟-苯 甲酸甲酯根據實施例1 4 2步驟9脫去保護獲得4 - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 -羥基-乙基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基ί -乙氧 基}-2 -氟-苯甲酸甲酯，89 %產率。 步驟3:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-羥基-乙基）-1Η-吲哚-3 -基]-乙氧基} - 2 -氟-苯甲酸甲酯遵照實施例1 4 2步 驟1 0之程序轉成甲烷磺酸鹽活化，所得產物以粗產物 形式用於次一步驟。 步驟4 :如上所得甲烷磺酸鹽如實施例1 4 2步驟1 1 所述，以疊氮化物置換，獲得4-{2-[2·(2-疊氮基-乙基）-1-二苹甲基-5-氯-1H -卩弓丨哚-3-基]-乙氧基）-2-氟-苯甲酸甲 酯，97 %產率（共2步驟）。 步驟5: 4-{2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5 -氯 -1H-呵晓-3-基]-乙氧基卜2-氟·苯甲酸甲酯於史多丁哲 (Staudinger)條件下還原獲得4-{2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-师哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲 酯，9 3 %產率。 步驟6:如上所得4-丨2-[2-(2 -胺基-乙基）-1-二苯甲 基-5-氯-1H -阿哚-3 -基]-乙氧基卜2 -氟-苯甲酸甲酯及2-氯-苯磺醯氯根據實施例1步驟7之程序反應，獲得所需 產物，7 3 %產率。 步驟7 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題化合物，96%產率。11111\43[(：3811310：12?1^2〇53 + 11]之計算 -194-
1334778 値 7 1 7 . 1 3 8 7 6，實測値 7 1 7 .1 3 6 5。 實施例 191: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -氯- 6-甲基-苯磺醯胺基）-乙基]-1H -卩弓丨哚-3-基}-乙氧基）-2 -氟-苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基-乙基）-1-二 苯甲基-5 -氯-1H-卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基卜2 -氟-苯甲酸甲酯 (實施例1 9 0步驟5 )及2 -氯-6 -甲基-苯磺醯氯根據實施例 1步驟7之程序製備，66 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，95% 產率。HRMS[C39H33C12FN 2 0 5 S + H]之計算値 7 3 1 . 1 5 4 4 1，實測値 7 3 1 · 1 5 3 2。 實施例 192: N-[2-(l-二苯甲基-5-氯- 3- {2-[4-(2H -四 唑-5-基）苯氧基]乙基}-1Η -卩弓丨哚-2 -基）乙基]-1-(3,4 -二氯 苯基）甲烷磺醯胺 步驟1: 2-{1-二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽 烷氧基）-乙基]-5 -氯-1H -吲哚-3 -基卜乙醇（實施例142步 驟6)根據實施例190步驟1所述條件偶合4-羥基-苯甲 腈，獲得4-(2-{卜二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽 烷氧基）-乙基]-5 -氯-1H -咐哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲腈， 8 5 %產率。 步驟2 :如上所得矽烷基醚遵照實施例14 2步驟9 脫去保護，獲得4-{2-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2 -羥-乙基）-1 Η - Π弓丨哚-3 -基]-乙氧基）-苯甲膪，9 3 %產率。 步驟3 :如上所得醇如實施例1 4 2步驟1 0所述轉成 甲烷磺酸鹽活化，獲得所需甲烷磺酸鹽，其未經純化即 -195-
1334778 用於次一步驟。 步驟4 :如上所得甲烷磺酸鹽於實施例1 4 2步驟1 1 所述條件下處理，獲得4-{2-[2-(2-疊氮基-乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-D引哚-3-基]-乙氧基卜苯甲腈，91 %產率（2 步驟）。 步驟5: 4-{2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-卜二苯甲基-5-氯 -1H -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲腈於如實施例142步驟12 詳細說明之史多丁哲條件下還原獲得4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-卩弓丨哚-3-基]-乙氧基卜苯甲 腈，92 %產率。 步驟6 :如上所得4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基-乙基）-1 -二苯甲 基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基）-苯甲腈及（3,4-二氯-苯 基）-甲烷磺醯氯根據實施例1步驟7之程序反應獲得所 需產物，9 2 %產率。 步驟7:腈（1.0當量），疊氮基三甲基矽烷（2.0當量）， 二丁基氧化錫（0.1當量）及甲苯（3.3毫升/毫莫耳）之混合 物於密封管內於120 °C加熱20小時。於室溫以1 N鹽酸 酸化，然後以乙酸乙酯稀釋。有機相以水及鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水。粗產物四唑使用5 0 %乙酸乙酯/乙腈-8 0 % 乙酸乙酯/乙腈加0.5 %乙酸層析獲得標題產物，58 %產 率。HRMS [C39H33C13N603S + H]之計算値 771.14732，實 測値 7 7 1 . 1 4 7 5。 實施例 193 : N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2H -四 唑-5-基）苯氧基]乙基丨-1H-吲哚-2-基）乙基]-2-氯苯磺醯 胺 -196- 1334778 • ❿ 步驟l:4-{2-[2-(2-胺基·乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲腈（實施例192步驟5)及2 -氯-苯磺醯氯根據實施例1步驟7之程序反應，獲得所需產 物，7 7 %產率。 步驟2 :如上所得腈根據實施例1 9 2步驟7轉成四 唑，獲得標題產物，45%產率。111^1\^[(：381132(：12^035 + 11] 之計算値7 2 3 . 1 7 0 6 5，實測値7 2 3 . 1 7 1 1。 實施例 194: N-[2-(l-二苯甲基-5 -氯- 3- {2-[4-(2H -四 唑-5 -基）苯氧基]乙基}-1Η -吲哚-2 -基）乙基]丁烷-1-磺醯 胺 步驟1:4-{2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲腈（實施例1 9 2步驟5 )及1 - 丁 烷磺醯氯根據實施例1步驟7之程序反應，獲得產物， 79 %產率。 步驟2 :腈根據實施例1 92步驟7轉成四唑，獲得 標題產物，91%產率。HRMS[C36H37C1N603S + H]之計算値 669.24092，實測値 669.2409° 實施例 195: N-[2-U-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2H-四 唑-5-基）苯氧基]乙基}-1Η -卩弓丨哚-2-基）乙基]-2,2,2 -三氟 乙烷磺醯胺 步驟1:4-{2-[2-(2-胺基-乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H-口弓丨哚-3-基]-乙氧基}-苯甲腈（實施例192步驟5)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯根據實施例1步驟7之程序反應，獲得 所需產物，64 %產率。 步驟2:腈根據實施例192步驟7轉成四唑，獲得 -197- 1334778 • · 標題產物，77%產率。：《111\/[3[(：341130(：1?3^〇33 + ：«]之計算 値 695.18135 ，實測値 695.1807 。 實施例196: 4-(2-{卜二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2,4,6 -三 氟-苯磺醯胺基）-乙基]-ΙΗ-网哚-3 -基}-乙氧基）-2 -氟-苯 甲酸 步驟1 :本化合物係由4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯 甲基-5-氯- ΙΗ-卩弓丨哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及2,4,6 -三氟苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序製備，9 2 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，92% 產率。HRMS[C38H3DC1FN 2 0 3 S + H]之計算値 7 1 9 . 1 5 8 8 9，實測値 7 1 9 . 1 5 8 4 3。 實施例197:4-(2-{卜二苯甲基-5-氯- 2- [2-(4 -甲氧基 -2 -硝基-苯磺醯胺基）-乙基]-1 Η -阿哚-3 -基}-乙氧基）-2 -氟-苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及4 -甲氧基-2-硝基苯磺醯氯，根據實施例1步 驟7之程序製備，7 4 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，94% 產率。HRMS [C39H34C1N 3 0 8 S + H]之計算値 7 4 0.1 8 2 8，實測値 7 4 0.1 8 3 4。 實施例198:4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(3 -三氟甲 氧基-苯磺醯胺基）-乙基]-1H-吲哚-3-基卜乙氧基）-2-氟-苯甲酸 -198- 1334778 • · 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯 甲基-5·氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及3-(三氟甲氧基）苯磺醯氯，根據實施例1步驟. 7之程序製備，6 1 %產率。. 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，86% 產率。HRMS [C39H32C1F3N 206S + H]之計算値 7 7 1 . 1 5 1 4，實測値 7 7 1 . 1 5 1 2。 實施例 199: 4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2·[2-(2,4,6-三 氟-苯磺醯胺基·）-乙基]-1Η-吲哚-3 -基}-丙基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D引哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2,4,6 -三氟苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序製備， 6 1 %產率。 步廳2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，97% 產率。HRMS[C39H32C1F3N2 0 4 S + H]之計算値 717.17962，實測値 717.17913。 實施例200: 4-(3·{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(4·甲氧基 -2-硝基-苯磺醯胺基）-乙基]-1H-阿哚-3-基}-丙基）·苯甲 酸 步驟1:於4·{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-一本甲基-5_氯-1H-呵哚-3_基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 4 -甲氧基-2-硝基苯磺醯氯’根據實施例1步驟7之程序 製備，8 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，95% 產率。HRMS [C4DH36C1N 3 0 7 S + H]之計算値 -199- 1334778 • · 7 3 8.2 Ο 3 5，實測値 7 3 8 . 2 Ο 2 8。 實施例201: 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(3 -三氟甲 氧i -苯磺醯胺基）-乙基]-1Η -阿哚-3-基卜丙基）-苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 (3 -三氟甲氧基）苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 製備，8 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，91% 產率。HRMS[C40H34ClF3N2O5S + H]之計算値 7 4 7 . 1 9 0 1 9，實測値 7 4 7 . 1 8 9 9 6。 實施例202:4-{2-[(卜二苯甲基-5-氯- 2-{2-[({4-甲基 磺醯基苯卜磺醯基]胺基）乙基}-1Η -吲哚-3-基）丙基]苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -阿哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 4 -甲基磺醯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序製 備，6 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS [C4()H37C1N 2 0 6 S2 + H]之計算値 7 4 1 . 1 8 5 4 4，實測値 7 4 1 · 1 8 4 2 1。 實施例203:4-[2-(1-二苯甲基- 2- {2-[(4 -甲基磺醯基 苯）胺基]-乙基}-5 -氯-1H -师哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-吲哚-3·基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及4 -甲基磺醯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7 -200- 1334778 • · 之程序製備，61 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90% 產率。HRMS [C39H.35C1N 2 0 7 S2-H]之計算値 7 4 1 · 1 5 0 1 4，實測値 7 4 1 · 1 4 8 4 2。 實施例 204: 4-{2-[(1-二苯甲基-5-氧- 2- {2-[({2 -甲基 磺醯基苯卜磺醯基]胺基）乙基丨-1H -呵哚-3-基）丙基]苯 甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯- 1 Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6)加入 2 -甲基磺醯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序製 備，6 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS [C4QH37C1N2〇6S2 + H]之計算値 7 4 1.1 8 5 4 4 > 實測値 7 4 1 .1 8 4 2 5。 實施例205: 4-[2-(1-二苯甲基- 2- {2-[(2 -甲基磺醯基 苯）胺基]-乙基卜5-氯-1H -阿哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係由4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯 甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及2 -甲基磺醯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7 之程序製備，61 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90% 產率。HRMS [C39H.35C1N 2 0 7 S2 + H]之計算値 7 4 3.1 647 0，實測値 7 4 3·1 6 4 3 1。 實施例 206: 4-{2-[(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({3-苯基 磺醯基苯卜磺醯基]胺基）乙基}-1Η-吲哚-3-基）丙基]苯 -201 -
1334778 甲酸 步驟1:於4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H-D弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 3 -苯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序製備，6 5 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100%產率。1111]\^[(：451139(：11〇432 + 11]之計算値 7 3 9.2 3 9 1 9 > 實測値 7 3 9.2 3 8 9 6。 實施例207: 4-[2-(1-二苯甲基- 2- {2-[(3 -苯基磺醯基 · 苯）胺基]-乙基}-5-氯-1H-柯哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及3 -苯基磺醯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7 之程序製備，61 %產率。 . 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90% 產率。HRMS [C44H.37C1N 2 0 5 S + H]之計算値 741.21845，實測値 741.21879。 · 實施例208:4-{2-[(卜二苯甲基-5 -氯- 2- {2-[({2 -三氟 甲基磺醯基苯卜磺醯基]胺基）乙基}-1Η -阿哚-3 -基）丙基] 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯- 1 Η - D弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 2 -三氟甲基磺醯基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程 序製備，6 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 -202- 1334778 • · 題酸，100% 產率。HRMS [C4QH34F3C1N205S + H]之計算値 7 3 1.1 9 5 2 7，實測値 7 3 1. 1 9 5 9 1。 實施例209:4-[2-(卜二苯甲基- 2- {2-[(2 -三氟甲基磺 醯基苯）胺基]-乙基}-5-氯-1H-卩弓丨哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯 甲基-5 _氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及2 -三氟甲基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序製備，6 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90%產率。HRMS [C4QH34F3C1N 2 0 4 S2 + H]之計算値 733.17454，實測値 733.17439。 實施例210: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(5 -甲基 -1 -苯基-1 Η -吡唑-4 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 5 -甲基-卜苯基-1H -吡唑-4-磺醯氯，根據實施例1步驟7 之程序製備，93 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，99%產率。1^1^3[(：431139(：11^4043 + 11]之計算値 743.24533 > 實測値 743.24506° 實施例211: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(5-甲基 -1-苯基-1H -吡唑-4-基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚- 3-基]乙氧基}苯甲酸 步驟1 :本化合物係由4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯 -203- 1334778 • · 甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及5 -甲基-卜苯基-1H -吡唑-4-磺醯氯，根據實施 例Ί步驟7之程序製備，8 8 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100%產率。1111^/15[(：421137(：11^4〇55 + 11]之計算値 745.2246，實測値 745,22362° 實施例 2 1 2 : 4 - { 3 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 - { [ (1 , 3，5 -三甲基-1H-吡唑-4-基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η·吲哚-3-基] 丙基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 1,5 -二甲基-1Η -吡唑-4 -磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序製備，9 2 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，92%產率。HRMS[C39H39C1N404S + H]之計算値 6 9 5.24 5 3 3，實測値 6 9 5.2 4 4 5 3。 實施例 213 : 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(1，3,5-三甲基-1 Η -吡唑-4 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基] 乙氧基丨苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及1,5 -二甲基-1H -毗唑-4-磺醯氯，根據實施例1 步驟7之程序製備，100 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，74% 產率。HRMS [C38H37C1N 40 5 S + H]之計算値 -204- 1334778 • · 697.2246，實測値 697.2241。 實施例 214:4-{3-[(l-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,3-二 氯苯基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η -吲哚-3 -基）丙基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-明丨哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 2,3 -二氯-苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序製備， 8 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，96% 產率。HRMS [C39H33C13N 2 0 4 S-H]之計算値 7 2 9.1 1 5 4，實測値 7 2 9.1 1 3 5。 實施例 215: 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-Π(2,3 -二 氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-阿哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸 步驟1:本化合物係由4-丨2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯 甲基-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1 步驟6)及2,3 -二氯-苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序製備，7 9 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，97% 產率。HRMS [C38H31C13N205S-H]之計算値 7 3 1.0947 > 實測値 731.0930° 實施例2〗6: 4-{3-[(卜二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(4’-氟 -1，1 ’ -聯苯-4 -基）磺醯基]胺基}乙基1 Η -呼哚-3 -基）丙基] 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 -205- 1334778 • · 備，但係於6 0 °C加熱1 9小時，9 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解成爲標 題酸，39%產率。111/2(]\/[-1)727.2。 實施例244: 4-[2-(2-丨2-[2-(4-乙醯基- 3,5-二甲基· 哌畊-1-基）-乙烷磺醯胺基]-乙基}-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3 -基）-乙氧基]-苯甲酸 步驟 1:於 4-[2·(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(3,5-二甲 基-哌畊-1 -基）-乙烷磺醯胺基]-乙基} - 1 Η -明丨哚-3 -基）-乙 氧基]-苯甲酸甲酯（前述實施例步驟1)(31毫克，0.042 毫莫耳）於二氯甲烷（1毫升）之溶液內於0°C加入三乙基 胺（0.10毫升）及乙酐（60微升），反應混合物於室溫攪拌 4小時。以水進行後續處理接著爲矽膠層析術（3 . 5 %甲醇 /甲醇），獲得所需酯中間物（1 7毫克，5 2 %產率）。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解成爲標 題酸，96%產率。111/2(1\4-1)771.2。 實施例 245: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-[2-({[2-(4-甲基哌啶-1-基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1Η -阿哚-3-基} 乙氧基）苯甲酸 步驟' 1 :本化合物係由實施例1 0 0步驟1之中間物 以及1-乙醯基哌畊4 -甲基哌啶根據實施例100步驟2之 程序製備。產物使用50-60 %乙酸乙酯/己烷藉急速層析 術純化，8 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但p Η 調整至4-5，獲得標題酸，91%產率。111/2(1^-1)712.3。 實施例 246: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2·[2-({[2-(3- -216- 1334778 • · 甲基哌啶-1·基）乙基]磺醯基）胺基）乙基]-1H -吲哚-3-基} 乙氧基）苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例10 0步驟1之中間物 以及3 -甲基哌啶根據實施例1 0 0步驟2之程序製備。產 物使用5 0 - 6 0 %乙酸乙酯/己烷藉急速層析術純化，9 4 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4 - 5，獲得標題酸，8 7 %產率。 HRMS[C40H44C1N3〇5S + H]之計算値 7 1 4.27 6 3，實測値 714.2765。 實施例247: 4 -[2-(1-二苯甲基-2-{2-[2-(2-胺基甲醯 基-吡咯啶-1 -基）-乙烷磺醯胺基]-乙基卜5 -氯-1 Η -阿哚-3-基）-乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例10 0步驟1之中間物 以及L -脯胺醯胺根據實施例1 0 0步驟2之程序製備。產 物使用乙酸乙酯藉急速層析術純化，8 6 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5,製備性HPLC純化後獲得標題酸，43 %產率。 HRMS [C39H41C1N4〇6S + H]之計算値 7 2 9.2 5 0 8，實測値 729.251。 實施例 24 8: 4 -[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-[(2S)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]乙基}磺醯基）胺基] 乙基}-1Η-吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例10 0步驟1之中間物 以及（S)- ( + )- 2- (甲氧基甲基）吡略啶根據實施例100步驟 -217- 1334778 • · 2之程序製備。產物使用8 Ο %乙酸乙酯/己烷藉急速層析 術純化，8 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4 - 5，獲得標題酸，8 7 %產率。 HRMS[C4QH44C1N 3 0 6 S + H]之計算値 7 3 0.2 7 1 2，實測値 730.2709 ° 實施例 249: 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2-(2-乙基哌啶-1-基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3 -基} 乙氧基）苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例1 〇 〇步驟1之中間物 以及2 -乙基哌啶根據實施.例1 0 0步驟2之程序製備。產 物使用5 0 - 6 0 %乙酸乙酯/己烷藉急速層析術純化，7 3 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5，於製備性HPLC純化後獲得標題酸，38%產 率。HRMS [C41H46C1N 3 0 5 S + H]之計算値 7 2 8.2 9 2，實測値 728.2925 。 實施例 250: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2-[(3R，5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]乙基}磺醯基）胺基]乙 基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例1 0 0步驟1之中間物 以及順-2,6 -二甲基嗎啉根據實施例1 0 0步驟2之程序製 備。產物使用5 0 %乙酸乙酯/己烷藉急速層析術純化，7 9 % 產率。
步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH -218- 1334778 • · 調整至4-5，獲得標題酸，94%產率。111/2(1^-1)729.4。 實施例 251: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）乙基]磺醯基}胺基）乙 基]-1 Η -卩弓丨哚-3 -基}乙氧基）苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例1 0 0步驟1之中間物 以及.（13,43)-( + )- 2-氮雜-5-氧雜雙環[2.2.1]-庚烷鹽酸鹽 根據實施例100步驟2之程序‘製備。產物使用1-7%甲醇 /二氯甲烷於康比費旭（CombiFlash)純化，85%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但p Η 調整至4 - 5，獲得標題酸，1 0 0 %產率。 HRMS[C39H4QC1N306S + H]之計算値 714.2399，實測値 714.2397。 實施例 252: 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2-(2-異丙基吡咯啶-1-基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1H-吲哚-3 -基}乙氧基）苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例1 0 0步驟1之中間物 以及2 -(甲基乙基）-吡咯啶鹽酸鹽根據實施例1 0 0步驟2 之程序製備。產物使用1-5 %甲醇/二氯甲烷於康比費旭 純化，6 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但p Η 調整至4-5，獲得標題酸，97 %產率。 HRMS[C41H46C1N305S + H]之計算値 728.292，實測値 728.293 。 實施例 253: 4-(2-U-二苯甲基-5 -氯-2-[2-({[2-(2-甲基-3 -酮基哌啶-1 -基）乙基]磺醯基丨胺基）乙基]-1 Η -吲 -219- 1334778 • · 哚·3 -基）乙氧基）苯甲酸 步驟1 :本化合物係由實施例10 0步驟1之中間物 以及3 -甲基-2 -哌啶酮根據實施例1 0 0步驟2之程序製 備。產物使用5 %甲醇/二氯甲烷藉急速層析術純化，8 0 % 產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，但pH 調整至4-5，於製備性HPLC純化後獲得標題酸，29 %產 率。HRMS[C39H41 C1N40 6S + H]之計算値 7 2 9.2 5 0 8，實測値 729_2501 。 · 實施例254: 4-{3-[1-二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[(2 -氯苯 基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯· 1 Η - D弓丨哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入2 · 氯苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物，66% 產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.94 (m, 2 Η), 2.74 (m, 6 Η), 2.97 (m, 2 Η), 3.91 (s, 3 Η), 4.94 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.03 (m, 4 H), 7.26 (m, 9 H), 7.39 (d, >2.02 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3.54 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解’於急 速層析術後獲得標題酸，84 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.96 (m, 2 H), 2.76 (m, 6 H), 2.98 (m, 2 H), 5.00 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.28 (m, 10 H), 7.40 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 7.90 (d, ^=7.58 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.34 Hz, 2 H). HRMS calc for C39H34CI2N2O4S Na, 719.1514; found (ESI-), 695.15363 -220- 1334778 • 參 HRMSC39H34C12N204S· Na 之計算値 719.1514;實測 値（ESI-)695.15363。 實施例255 : 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2 -氯苯 基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3·基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-一本 甲基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯及2 -氯苯 磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備，86 %產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.93 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.11 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.19 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 6.49 (d, ^=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.Q5, 2.40 Hz, 4 H), 7.34 (m, 5 H), 7.40 (m, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.80 (dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.11 (t, >5.81 Hz, 1 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解。粗產 物藉急速層析術純化獲得標題酸，7 4 %產率。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.89 (m, 2 H), 3.18 (t, J^6,57 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 5.09 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.05 (m, 4 H), 7.26 (m, 7 H), 7.45 (m, 2 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.00 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS C38H32C12N 2 0 5 S 之計算値 69 8.1 409，實測値 (ESI + ) 69 9_1 47 8 6。C38H32C12N 2 0 5 S 之分析計算値：C， 6 5.2 3 ； Η，4.61; N，4.00。實測値：C，65.02; Η，4.44; N ， 3.94 。 實施例 256: 4-({2-[l-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯苯 基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η·吲哚-3-基]乙基丨磺醯基）苯 甲酸 步驟1 :本化合物係由4 - { 2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯 甲基-5·氯-1Η -吲哚-3·基]-乙烷磺醯基卜苯甲酸甲酯及 -221-
1334778 2 -氯苯磺醯氯根據實施例丨步驟7之程序製備’ 48 %產 率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.88 (q, J-7.07 Hz, 2 H), 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 5.18 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.69, 2.40 Hz, 4 H), 7.21 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.31 (m, 7 H), 7.48 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.24 (m, 2 H). 步驟2 ··酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，9 7 %產率。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.88 (q, J=6.91 Hz, 2 H), 3.04 (t, J-7.20 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 5.25 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 4 H), 7.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.31 (m, 7 H), 7.48 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H). 實施例 257: 4·{3-[1-二苯甲基-5 -氯-2·(2-{[(1,2·二 甲基-1Η -咪唑-4-基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基] 丙基丨苯甲酸 步驟1 :於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基·5·氯-φ 1Η-吲H朵-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 1,2-二甲基咪唑-4-磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 獲得產物，66 %產率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) Sppm 1.86 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.71 (m, 4 H), 2.94 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 7.06 (m, 4 H), 7.36 (m, 8 H), 7.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.08 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例i步驟8水解，獲得 -222-
1334778 標題酸* 61%產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.87 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.70 (t, J=7.58 Hz, 4 H), 2.95 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 7.06 (m, 5 H), 7.35 (m, 8 H), 7.44 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (t, J=A.Q3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.34 Hz, 2 H). HRMS: C38H37C1N4〇4S 之計算値，680.2224;實測値 (ESI+) ， 681.22879。 實施例 258: 4-{2-[l -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(l,2 -二 甲基-1H -咪唑-4-基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基] 乙氧基}苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯及1，2-二 甲基咪唑-4-磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備，84 % 產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 3.07 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 3.18 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 5.30 (m, J=2.78 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 7.08 (m, 5 H), 7.29 (m, 6 H), 7.51 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，5 5 %產率。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.17 (s, 3 Η), 3.02 (m, J=9.10 Hz, 4 Η), 3.14 (t, J=6.57 Hz, 2 Η), 3.47 (s, 3 Η), 4.21 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.47 (d, ^=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.07 (m, 5 H), 7.36 (m, 6 H), 7.49 (s, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS: C37H35C1N405S 之計算値，682.2017;實測値 (ESI+) ， 683.20812 。 -223- 1334778 實施例 259: 3-[4-({2-[l-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2-氯苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3·基]乙基}磺醯基） 苯基]丙酸 步驟1 :本化合物係由3 - (4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基-乙基）-1 -二苯甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基]-乙烷磺醯基卜苯基）·丙酸 乙酯及2-氯磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備’ 78% 產率。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.25 (m, 3 H), 2.66 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 2.88 (q, J=6A8 Hz, 2 H), 3.07 (m, 6 H), 3.34 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 5.31 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.16 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.30 (m, 7 H), 7.46 (m, 4 H), 7.91 (m, 3 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，於急 速層析術後獲得標題酸，4 1 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCIg) δ ppm 2.74 (s, 4 Η), 2.86 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H). 3.08 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 6.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 7.00 (m, 4 H), 7.25 (m, 7 H), 7.36 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H). HRMS: C4()H36Cl2N2〇6S2(M-H)之計算値 77 3.1 3 1 9， 實測値 7 7 3 . 1 3 1 0 7。 實施例 260:4-{2-[l-二苯甲基氯- 2-(2-{[(3-氯- 4-甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1H-卩?[哚-3 -基]乙氧基}苯 甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯及3-氯- 4-甲基苯磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備，100 %產 -224-
1334778 率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 2.92 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 3.18 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.21 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.42 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 6.83 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.20 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.40 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=M7 Hz, 1 H), 7.93 (m, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例l步驟8水解。粗產 物使用急速層析術純化獲得標題酸，6 9 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 2.93 (m, 2 H), 3.10 (t, J=7.45 Hz, 2 H), 3.19 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 6.54 (d, ^=8.84 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.20 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.40 (dd, J=8.08,1.77 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS· C39H34C12N205S 之計算値，712.1565;實測 値（ESI + )’ 713.16268 〇C39H34C12N2〇5S 之分析計算値：c， 65.64 ; Η ’ 4.80 ; N ’ 3.93。實測値·· C，65.62 ; H，4 5 2 ; Ν ， 3.73 。 實施例 261 : 4-{3-Π-二苯甲基 _5_ 氯 _2-(2-{[(3_氯 _4. 甲基苯基）磺醯基]胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲 酸 步驟1.於4·{2-[2-(2-胺基乙基）-ΐ_二苯甲基·5·氯· 1H-D弓丨嗯_3_基]丙基丨苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入弘 氯-4-甲基苯磺醯氯，根據實施例丨步驟7之程序獲得產 物，9 8 %產率。 -225-
1334778 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.95 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.72 (q, J=8.25 Hz, 4 H), 2.82 (q, J=6.74 Hz, 2 H), 2.96 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.27 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (del, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.26 (m, 9 H), 7.38 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，於急 速層析術後獲得標題酸，4 0 %產率。 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) δ ppm 1.96 (m, 2 Η), 2.40 (s, 3 Η), 2.73 (m, 4 Η), 2.83 (m, 2 Η), 2.98 (t, J-7.ZZ Hz, 2 H), 4.33 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J-8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.21 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.29 (m, 8 H), 7.39 (m, 2 H),7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.08 Hz, 2 H). HRMS: C4()H36C12N204S 之計算値，7 1 0.1 7 7 3;實測 値（ESI + )，711.1841 卜 C4()H36C12N204S 之分析計算値：C， 67.51; Η， 5.10; N， 3.94。實測値：C， 67.67; Η， 5.27; Ν ， 3.81 。 實施例 262:4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -氯- 5-氟-2-甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚·3-基]乙氧 基丨苯甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-卜二苯 甲基-5-氯-1Η -吲哚-3 -基]乙氧基丨苯甲酸甲酯及3 -氯- 5-氟-2-甲基苯磺醯氯根據實施例1歩驟7之程序製備， 1 〇 〇 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.26 (s, 3 Η), 2.99 (m, 2 Η), 3.10 (m, 2 Η), 3.18 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.21 (t, >6.57 Hz, 2 H), 4.71 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.81 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.14 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.94 (m, 2 H). -226-
1334778 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，69%產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.26 (s, 3 Η), 2.99 (m, 2 Η), 3.11 (m, 2 Η), 3.19 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.79 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.52 (d, */=8.84 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.15 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.5Q Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS : C39H33C12FN2〇5S 之計算値，7 3 0.1 4 7 1 ;實測 値（ESI + )，7 3 1 .1 5 3 2。 實施例 263:4-{3-[l-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3-氯- 5-氟-2-甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-iH -吲哚-3-基]丙基} 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-阿B朵-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入3_ 氯-5-氟-2-甲基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 獲得產物，75 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.95 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.72 (q, J=7.56 Hz, 4 H), 2.89 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.59 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.47 (d, >8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.Q7,2.15 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.03 (dd, J=S.B2, 2.53 Hz, 4 H), 7.13 (d, ^9.60 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.29 (m, 6 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例i步驟8水解，獲得 標題酸，96 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.96 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.74 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H), 4.65 (q, J=6.32 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=Q.Q7, 2.15 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.03 (m, 4 H), 7.14 (d, ^=9.60 Hz, 1 H), 7.30 (m, 8 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H) -227-
1334778 HRMS: C4QH35Cl2FN2〇4S 之計算値，728.1679;實測 値（ESI + )，7 29.1 744 1。C4{)H35C12FN 2 0 4 S 之分析計算値： C，6 5.84 ； Η，4 · 8 3 ,· Ν，3 · 8 4。實測値：C，6 5.4 9 ; Η， 5.02 ; Ν ， 3.72 。 實施例264: 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-硝基 苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η·吲哚-3·基]丙基丨苯甲酸 步驟1:於4-{2·[2-(2 -胺基乙基）·1-二苯甲基-5-氯-1H-D引哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入2-硝基苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物， 74 %產率。 ^ NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.97 (m, 2 H), 2.73 (q, J=8.08 Hz, 4 H), 2.91 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 5.33 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=Q.57, 2.53 Hz, 4 H), 7.24 (d, >8.34 Hz, 2 H), 7.29 (m, 6 H), 7.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.50 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=7.77, 1.39 Hz, 1 H), 7.75 (dd, >7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，1 0 0 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.98 (m，2 H), 2.75 (m, 4 H), 2.92 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 5.35 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.52 (d, ^=8.84 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.07 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 4 H), 7.29 (m, 8 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.76 (dd, >7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.81 (dd, ^=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2 H) HRMS: C39H34C1N 3 06S 之計算値，707.1 85 68;實測 値（ESI+)， 708.19296。 實施例2 65: 4 -{2-[l-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-硝基 苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸 -228- 1334778 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-卜二苯 甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯及2-硝基 磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備’ 63 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.99 (m, 2 Η), 3.19 (m, 4 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.21 (t,占6.57 Hz, 2 Η), 5.40 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 7.08 (m, 4 H), 7.29 (m, 6 H), 7.49 (td, ^=7.71,1.26 Hz, 1 H), 7.52 (d, ^=1.77 Hz, 1 H), 7.65 (td, ^7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.93 (d, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，9 0 %產率。 · 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.99 (m, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 4.23 (t, J=G.57 Hz, 2 H), 5.40 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.84
Hz, 1 H), 6.84 (m, 3 H), 6.95 (s, 1 H), 7.08 (m, J=5.68, 3.66 Hz, 4 H), 7.29 (m, 6 H), 7.50 (m, 2 H), 7.65 (td. ^7.77, 1.39 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.98 (d, 2 H). HRMS: C38H32C1N3〇7S 之計算値，709.16495;實測 値（ESI+)， 710.17059。 實施例266: 4-[2-(l -二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(三甲苯 基磺醯基）胺基]乙基丨-1H -吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 :本化合物係由4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯鲁 甲基-5-氯-1H -卩引卩朵-3-基]乙氧基}苯甲酸甲醋及2 -二甲 苯磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備，89 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.24 (s, 3 Η), 2.48 (s, 6 Η), 2.90 (m, 2 Η), 3.05 (m, 2 Η), 3.16 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，6 8 %產率。 -229-
1334778 llH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.24 (s, 3 Η), 2.48 (s, 6 H), 2.90 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 4.19 (t, ,/=6.57 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 6 H), 7.02 (m, 4 H), 7.29 (m, 6 H), 7.52 (d, >2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS: C4IH39C1N2〇5S 之計算値，706.22682;實測 値（ESI+)， 707.23370。 實施例 267: 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2,4,6 -三 甲基-苯磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基卜丙基）苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5 -氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入2- φ 三甲苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物’ 8 3 %產率。 . Ή NMR (400 MHz, CHLOROF CDCI3) δ ppm 1.93 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.36 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.79 (del, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.00 (m, 4 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.28 (m, 6 H), 7.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得
標題酸，8 4 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.71 (m, 4 H), 2.83 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 4.45 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.79 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.00 (m, 4 H), 7.27 (m, 8 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2 H). HRMS: C42H4IC1N204S 之計算値，704.24756;實測 値（ESI+)， 705.25452。 實施例 26 8: 4 -(3-{l-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基）苯基]磺醯基}胺基）乙基]-1H -卩弓丨哚-3-基}丙 -230-
1334778 基）苯甲酸 步驟1:2 -溴-1-氟-3-三氟甲基苯（1.0當量）攝取於四 氫呋喃（0.5 Μ)及***（0.5 M)且冷卻至-78°C。逐滴加入 正丁基鋰（2.5M，1.0當量）及反應攪拌40分鐘。濃縮二 氧化硫容積等於THF容積且使用兩倍醚稀釋。苯之鋰鹽 以套管導入二氧化硫內部，讓反應緩慢溫熱至室溫。去 除溶劑，所得鹽以醚洗滌然後攝取於己烷類（1 .0 Μ )，於 冰浴冷卻。加入硫醯氯（1 .06當量），反應溫熱至室溫及 攪拌5小時。去除溶劑獲得2 -氟-6-三氟甲基苯磺醯氯呈 鲁 白色油狀固體，65 %產率。產物呈粗產物形式使用。iH NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.46(m, 1H), 7.52(m, 2H)。 步驟2:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基·5 -氯-1Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯力D入2 -氟-6 -三氟甲基苯 磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物，6 2 %產 率 〇 1Η NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.73 (m, 4 H), 2.91 (mf 2 H)f 癱 2.99 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.87 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.81 攀 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 2 H), 7.03 (m, 4 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.30 (m, 7 H), 7.41 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H). 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解’獲得 標題酸’ 5 6 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.96 (m, 2 H), 2.75 (m, 4 H), 2.92 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 4.93 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 7.03 (m, 4 H), 7.28 (m, 8 H), 7.32 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.02 Hz, 1 H.) 7.63 (m, 2 H), 8.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H). HRMS [C4()H33C1F4N204S + H]之計算値 749.1 8 5 8 5 ’ 實 -231-
1334778 測値 7 4 9 . 1 8 5 7 8。 實施例 269: 4-(2-{1·二苯甲基-5 -氯-2·[2-({[2 -氟-6-(三氟甲基）苯基]擴醯基}胺基）乙基]-1Η-呵哚-3-基}乙 氧基）苯甲酸 步驟1:本化合物係由胺基乙基）-卜二苯 甲基-5 -氯-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲醋及2 -氟·6_ 三氟甲基苯磺醯氯根據實施例1步驟7之程序製備’ 89 % 產率。 ΐΗ NMR (400 MHz, CDC!3) δ ppm 3.00 (m, 2 Η), 3.12 (m, 2 Η), 3.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.99 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 4 H), 7.28 (m, 6 H), 7.33 (m, 1 H), 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.93 (d, J=9.10 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，3 6 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 3.01 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 3.21 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 5.07 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.28 (m, 6 H), 7.32 (m, 1 H), 7.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS [C39H31C1F4N2 06S + H]之計算値 7 5 1.1 6 5 1 1，實 測値 7 5 1 . 1 6 4 3 1。 實施例 270: 4·{3-[1-二苯甲基-5·氯-2-(2-{[(2,6-二 甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基]丙基}苯甲 酸 步驟1 : 2,6-二甲基苯磺醯氯係由2-溴-1,3-二甲基 苯根據實施例1 8步驟1 -2之程序製備。反應獲得產物， 呈白色固體’84%產率。1HNMR(400 MHz，DMSO-D6)δ ppm 2.54(s，6H)，6.94(d，J = 7.33 Hz，2H)，7.02(m, 1H)。 步驟2:於4-{2-[2·(2-胺基乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1H-师哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯加入2,6 -二甲基苯磺醯 氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物’ 6 6 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.40 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 7.00 (m, 4 H), 7.07 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.27 (m, 7 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H). 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解’獲得 標題酸，9 6 %產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.81 (m, 2 Η,) 2.50 (s, 6 Η), 2.65 (m, 4 Η), 2.81 (m, 2 Η), 2.87 (m, 2 Η), 6.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.33 (m, 6 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.08 Hz, 2 H). HRMS[C41H39C1N204S + H]之計算値 691.23919，實測 値 6 9 1 · 2 3 8 7 2。 實施例 271: 4-{2-[l-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,6-二 甲基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯 甲酸 步驟1:本化合物係由4-{2-[2-(2 -胺基乙基）·1-二苯 甲基-5-氯-1Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯及2,6 -二 甲基苯磺醯氯（實施例26 6步驟1)根據實施例1步驟7 之程序製備，8 8 %產率。 -233 -
1334778 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.51 (s, 6 H), 2.90 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.16 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.57 Hz, 2 H). 4.50 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 6.83 (m, 2 H), 7.02 (m, 4 H), 7.06 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.28 (m, 6 H), 7.53 (d, J-2.02 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H). 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，7 9 %產率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D7) δ ppm 2.48 (s, 6 Η), 2.85 (m, 2 Η), 2.95 (m, 2 H),3.08 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.15 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.01 (m, 4 H), 7.14 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.29 (m, 6 H), 7.63 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS[CoH37C1N205S+H]之計算値 693.21845，實測 値 693.21791 。 實施例 2 7 2: 4 -{2-[l-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2_，6-二 乙基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-师哚-3-基]乙氧基}苯 甲酸 步驟1: 2,6 -二乙基苯磺醯氯係由2 -溴-1,3 -二乙基 苯根據實施例1 8步驟1 - 2之程序製備。反應獲得產物， 呈灰黃色油狀固體，36%產率。1HNMR(400 MHz， DMSO-D6) δ ppm 1 . 1 3 (t，J = 7.3 3 Η z，6 Η)，3 · 0 8 ( q，J = 7.3 3 Hz, 4H), 6.96(d, J = 7.58 Hz, 2H), 7. 10(m, 1H)。 步驟2:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯_ 1H-卩弓丨哚-3·基]乙氧基}苯甲酸甲酯加入2,6-二乙基苯擴 醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物，7 2 %產率。 -234-
1334778 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 2.91 (m, 6 H), 2.99 (m, 2 H), 3.11 (t„ J=6.69 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.18 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.32 (m, 5 H), 7.38 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.84 Hz, 2 H). 步驟3 :酯中間物根據實施例1步驟8水解’彡隻得 標題酸，8 8 %產率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5ppm 1.10 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 2.91 (m, 6 H), 2.98 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 3.10 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.32 (m, 5 H), 7.38 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H). HRMS[C42H4IC1N205S + H]之計算値 721.24975’ 實測 値 721.24876° 實施例 273: 4-{3-U_二苯甲基-5 -氯-2-(2-{[(2,6- — 乙基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η·吲哚-3-基]丙基}苯甲 酸 # 步驟1:本化合物係由4_丨2-[2-(2-胺基乙基）-1_二苯 甲基-5-氯-1Η-Π弓丨卩朵-3-基]乙氧基丨苯甲酸甲醋及2,6 -— 乙基苯磺醯氯（實施例268步驟1)根據實施例1步驟7 之程序製備，71 %產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 2.65 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.90 (m, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 6.44 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.33 (m, 7 H), 7.40 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 2 H). -235- 1334778 • · 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，8 5 %產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 2.65 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 6 H), 6.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H),7.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 7.40 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.34 Hz, 2 H). HRMS[C43H43C1N204S + H]之計算値 719.27049，實測 値 7 1 9 · 2 7 0 2 8。 實施例 27 4 : 4 -{2-[l-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2,6-二 籲 甲氧基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基} 苯甲酸 步驟1 : 1，3-二甲氧基苯（1 .0當量）攝取於***（0.2 Μ )，逐滴加入正丁基醚（1 _ 0當量）。反應回流加熱3小 時。冷卻至室溫然後置於乾冰丙酮洛及冷卻至-5 0 °C。加 入溴（0.98當量），讓反應緩慢溫熱至室溫。反應以飽和 硫代硫酸鈉淬熄，水層以醚萃取。有機萃取物以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得褐色固體。固體由己烷再 φ 結晶獲得產物，呈白色固體，27%產率。1HNMR(400 MHz， DMSO-D6) δ ppm 3 · 8 3 (s，6 Η )，6.7 3 ( d，J = 8 . 3 4 Η z，2 Η )， 7.30(t, J = 8.34 Hz, 1H)。 步驟2: 2,6 -二甲氧基苯磺醯氯係由2 -溴-1,3 -二甲 氧基苯根據實施例1步驟1之程序製備。反應獲得磺醯 氯與另一種產物之混合物，呈白色固體。 步驟3:步驟2:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲 基-5-氯-1H -吲哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯加入2,6 -二甲 -236-
1334778 氧基苯磺醯氯’根據實施例1步驟7之程序獲得產物 7 2 %產率。 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 3.08 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.20 (t, J=6.69 Hz, 2 H),3.64 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.18 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 5.41 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.79 (m, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.25 (m, 6 H), 7.36 (t, J=8.46 Hz, 1 H, 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H). m/z (M-) 737. 步驟4 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得
標題酸，100 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3.08 (m, 2 Η), 3.15 (m, 2 Η), 3.21 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 4.20 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 5.44 (m, 1 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.25 (m, 6 H) ,7.36 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H). _ HRMS[C4〇H37C1N2〇7S + H]之計算値 725.20729，實測 値 7 1 9 · 2 7 0 2 8。 實施例 275: 4-{3-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2,6 -二 甲氧基苯基）磺醯基]胺基}乙基）-1H·呵哚-3-基]丙基}苯 甲酸 步驟1:本化合物係由4-丨2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯 甲基-5-氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯及2,6 -二 甲氧基苯磺醯氯（實施例270步驟1)根據實施例1步驟7 之程序製備，8 0 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.72 (m, 4 H), 3.01 (m, 4 H), 3.59 (s, 6 H), 3.91 (s, 3 H). 5.37 (m, 1 H), 6.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.53 (d,. J=8.59 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.98 (m, 4 H), 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.26 (m, 6 H), 7.38 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H). m/z (M+) 737. -237- 1334778 步驟2 :酯中間物根據實施例丨步驟8水解獲得檩 題酸，9 1 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.95 (m, 2 Η), 2.74 (m, 4 Η), 3.02 (m, 4 Η), 3.60 (s, 6 Η), 5.41 (s, 1 Η), 6.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.99 (m, 4 H), 7.25 (m, 8 H), 7.37 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.34 Hz, 2H). HRMS[C41H39C1N206S + H]之計算値 723.22902，實測 値 723.22893 。 實施例276: 4-{2-[l-二苯甲基-5-硝基-2-(3·苯基甲 烷磺醯基-丙基）-1Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸 步驟1: 4-硝基苯胺（1.〇當量）攝取於水（〇.8Μ)及濃 鹽酸（10.8Μ)。將一氯化碘（1當量）添加至水與濃鹽酸之 4 : 1溶液（1.3 Μ)及冷卻至〇°C。IC1溶液添加至苯胺溶 液，反應於室溫維持2 0小時。反應經過濾獲得碘化產 物，呈黃色固體，97.3%產率。1HNMR(300 MHz，DMSO-D6) δ ppm 6.75(d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 9.07, 2.47 Hz, 1H), 8.40(d, J = 2.47 Hz, 1H)。MS m/z 2 6 3 (M-H)。 步驟2:於2 -碘-4-硝基苯胺（1當量）及二苯甲基溴 (1.3當量）攝取於二氯乙烷（0·8 M)。加入二異丙基乙基 胺（1.1當量）及反應冷卻至50°C歷20小時。反應混合物 經冷卻及以1 N鹽酸洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。使用 急速層析術（10%乙酸乙酯於己烷類）純化獲得烷化產 物，81 % 產率。4 NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 5.56(d， J = 4.80 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 6.3 6 (d，J = 9 . 1 0 Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.3 8(m，4H)，7.99(dd, J = 9.09, 2.53 -238- 1334778 • ·
Hz, 1H) 8.61(d，J = 2.53 Hz, 1H)。 步驟3:二苯甲基- (4-硝基-2-碘·苯基）-胺（1當量）’ 4-(6-羥基-己-3-炔氧基）-苯甲酸甲酯U.5當量）’ LiCl(l 當量），K0Ac(5當量）及乙酸鈀（Π)(0·04當量）添加至已 經使用氬氣除氣且含1〇毫升DMF之圓底瓶。反應加熱 至1 0 0。(：歷7.5小時。然後冷卻’以乙酸乙酯稀釋，以 水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得褐色固體。藉 急速層析術純化獲得兩組產物以及4 - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -硝基- 2- (2-羥基-乙基）-1Η -吲哚-3-基]-乙氧基卜苯甲酸 甲醋以及期望之4-{2-[1-—苯甲基-5-硝基- 3- (2-經基-乙 %步 1X 7 一 率次. 產行 總進 ， 續 酯繼 甲皆 酸者 甲二 苯’ I }離 基分 氧術 -Z,析J 層 基 -S速 3 - 急 W藉 1法 Η無 )-1物。 基產驟 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.66 (t, J=5.56 Hz, 1 H), 1.80 (t, J=5.18 Hz, 1 H), 3.14 (m, 4 H), 3.35 (m, 4 H), 3.81 (m, 2 H), 3.87 (m, J=1.52 Hz, 6 H), 3.97 (q, J=6.32 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.10 (m, 9 H), 7.20 (s, 1 H), 7.32 (m, 12 H), 7.75 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H). 步驟4:得自前一步驟之區域異構物（1.0當量）攝取 於THF。加入三乙基胺（1.2當量）及甲院擴醯氯（1.2當 量）。反應攪拌至藉TLC監視而起始物料耗盡爲止。反 應以二氯甲烷稀釋，與水及鹽水洗滌。以硫酸鈉脫水及 濃縮。反應獲得無法分離之異構物混合物’ 100%產率。 -239-
1334778 ^ NMR (400 MHz, CDCi3) δ ppm 2.81 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.35 (m, 8 H), 3.87 (m, J=1.52 Hz, 6 H), 4.07 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 4.14 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 4.30 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 4.49 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (dd, J=7.71, 4.67 Hz, 8 H), 7.23 (s, 1 H), 7.34 (m, 12 H), 7.79 (m, 2 H), 7.91 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.02 Hz, 1 H). 步驟5 :如上所得粗產物甲烷磺酸鹽（l當量）及疊氮 化鈉（2.2當量）之混合物攝取於0河30(0.05 1\4)。反應於 室溫攪拌至藉TLC監視起始物料耗盡爲止。反應以乙酸 乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得 所需疊氮化物，定量產率。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3.12 (m, 4 H), 3.33 (m, 6 H), 3.64 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 3.88 (m, J=1.52 Hz, 6 H), 4.05 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 4.29 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 6.65 (m, 4 H), 6.87 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (m, 8 H), 7.21 (s, 1 H), 7.34 (m, 12 H), 7.78 (m, 2 H), 7.91 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
步驟6:得自步驟5之無法分離的疊氮化物（i.o當 量）及三苯基膦（1·1當量）之混合物攝取於THF及於室溫 攪拌至起始物料耗盡，獲得產物，藉TLC測得帶有較高 Rf。添加1毫升水至反應，持續於室溫攪拌至TLC顯示 具有較高Rf之中間物消失爲止。真空去除THF，所得 固體攝取於乙酸乙酯，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及濃縮。藉急速層析術純化獲得43 %總產率還原產率。 區域異構物使用急速層析術分離（梯度洗提0.25 %甲醇 於二氯甲烷至10%甲醇於.二氯甲烷）。區域異構物藉NMR -240- 1334778 • · 識別，所需化合物4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基·乙基）-1 -二苯甲基-5 . 硝基-1 Η -吲哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯繼續進行次一 步驟。 1Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3.30 (m, 6 Η), 3.88 (s, 3 Η), 4.27 (t, J=6.57 Hz, 2 H)； 6.56 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 7.10 (dd, J=6.44, 2.65 Hz, 4 H), 7.32 (m, 7 H), 7.72 (dd, J=9.09t 2.27 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H). MS m/z 550 (M+). 步驟7:於4-{2-[2-(2 -胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-硝 基-1H-阿哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯加入（X-甲苯磺醯 氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物，61 %產率。
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.89 (m, 2 Η) 3.09 (m, 2 Η), 3.25 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.25 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.84 (d, ^=8.84 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.07 (m, 4 H),7.20 (m, J=8.08,1.52 Hz, 2 H),7.32 (m, 9 H), 7.77 (dd, J=9.10, 2.27 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 8.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H). MS m/z 703 (M-H). 步驟8 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，7 5 %產率。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2.90 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 3.26 (t, J=6.0Q Hz, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 4.26 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 4.37 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 6.97 (s. 1 H), 7.07 (m, 4 H), 7.20 (m, 2 H), 7.32 (m, 9 H), 7.76 (dd, J=9.10, 2.27 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H). HRMS C39H35N307S2 計算値 689.2196，實測値 (ESI+)690.22581 。 實施例 277: 4-{2-[卜二苯甲基-5 -氯- 2- {2-[({2-(2-氯-；l•甲基乙基）苯）-磺醯基）胺基]乙基}-1Η-吲哚-3-基] 丙基丨苯甲酸 1334778 • · 步驟1 :於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩引哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 2-(2 -氯-1-甲基乙基）苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序獲得產物，6 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，100% 產率。HRMS [C42H4()C12N 2 0 4 S + H]之計算値 7 3 9.2 1 5 8 6，實測値 7 3 9.2 1 6 1 1。 實施例278: 4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-(2 -氯-卜甲 基乙基）苯）胺基]乙基}-5 -氯-111-阿哚-3 -基）乙氧基]苯甲 · 酸 步驟1:於4-{2-[2-(2-胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - D弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 2-(2-氯-1-甲基乙基）苯磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序獲得產物，6 1 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90%產率。11]/2(1^-：1) = 739.3 實施例 279: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯·2-(2-{[(2,6 -二 φ 甲基苄基）-磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基} 苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - Π弓丨哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 2,6 -二甲基苄基磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲 得產物，4 5 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，88 %產率。m/z(M- 1 ) = 7 3 8.2 -242- 1334778 • · 實施例280: 4-[3-(卜二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(環丙基 磺醯基）胺基]·乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基）丙基]苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H-咐哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 環丙烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產物， 8 3 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，80%產率。1^河3(：361135(：11〇45之計算値 626.2006 ，實測値（ESI+)627.20734。 實施例281: 4-{3-[l -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -苯基 乙基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -叫哚-3 -基]丙基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η - D引哚-3 -基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例4 2步驟6 )加入 ex-苯基乙烷磺醯氯（遵照有機化學期刊1 9 8 4，49，5124- 5 1 3 1之程序製備），根據實施例1步驟7之程序獲得產 物，7 7 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，82%產率。1^]\^(：4|}139(：〗1^2〇45之計算値 6 9 0.2 3 1 3，實測値（E S I + ) 6 9 1 . 2 3 8 3。 實施例282: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-( [(2 -苯基 乙基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -间哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸 步驟1:於4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -卩引哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸甲酯（實施例1步驟6 )加入 α -苯基乙烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序獲得產 物，8 1 %產率。 -243-
1334778 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，85%產率。：9只]\43(：4。；937(：11^2058之計算値 6 9 2.2 1 1 5，實測値（E S I + ) 6 9 3 · 2 1 8 5。 實施例283: 2-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2 -苯基甲烷 磺醯胺基-乙基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸 步驟1 :得自實施例1 4 2步驟6之粗產物2 - { 1 -二苯 甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η - D引哚-3 -基卜乙醇根據實施例1 4 2步驟8之程序，使 用3-羥基苯甲酸甲酯處理，獲得所需3-(2-(1-二苯甲基 -2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-乙基]-5-氯-1H-D弓丨 哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲酸甲酯，8 5 %產率。 步驟2 :脫去保護之化合物係根據實施例1 4 2步驟9 所述程序製備。粗產物3 - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - (2 -羥-乙基）-1 Η -呵哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯未經進一步 純化即直接用於次一步驟。 步驟3-5: 3·{2-[2-(2-胺基-乙基）·1-二苯甲基-5-氯-1 Η -问哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯係根據實施例1 4 6 步驟3-7所述程序製備，57 %產率（3步驟）。 步驟6:於3·{2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯 -1H-D弓丨哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯加入α-甲苯磺醯 氯，根據實施例1步驟7之程序製造產物，7 3 %產率。 步驟7 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，88% 產率。HRMS [C39H35C1N2〇5S + H]之計算値 6 7 9.2 02 8，實測値 6 7 9·2 0 2 9。 實施例 2 8 4 : 2 - ( 2 - { 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - [ 2 - ( 3，4 -二氯- -244- 1334778 • · 苯基甲烷磺醯胺基）·乙基]-1 Η -吲哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲 酸 步驟1:於3-{2-[2-(2 -胺基-乙基）-：1-二苯甲基-5-氯 -1 Η -问哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯（實施例2 7 9步驟5 ) 加入3 ,4 -二氯苯基甲烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序獲得產物，8 4 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，91%產率。1^143[(：391133(：131〇53 + ：»]之計算値 747.12486，實測値 747.12423。 實施例285: 3-{2-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2 -苯基甲烷 磺醯胺基-乙基）-1 Η -卩引哚-3 -基；l·乙氧基}-苯甲酸 步驟1 :得自實施例1 4 2步驟6之粗產物2 - ( 1 -二苯 甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η -卩引哚-3 -基卜乙醇根據實施例1 4 2步驟8之程序，使 用2-羥基苯甲酸甲酯處理，獲得所需2-(2-{ 1-二苯甲基 -2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽烷氧基）-乙基]-5-氯-1H-D弓I 哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸甲酯，6 0 %產率。 步驟2 :脫去保護之化合物係根據實施例1 4 2步驟9 所述程序製備。粗產物2-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羥-乙基）-1 Η -咐哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯未經進一步 純化即直接用於次一步驟。 步驟3-5: 2-丨2-[2-(2-胺基-乙基）-卜二苯甲基-5-氯-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基卜苯甲酸甲酯係根據實施例丨4 6 步驟3-7所述程序製備，60%產率（3步驟）。 步驟6:於2-丨2-[2-(2-胺基-乙基）-卜二苯甲基-5-氯 -245- 1334778 • · -1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯加入α -甲苯磺醯 氯，根據實施例1步驟7之程序製造產物，9 0 %產率。 步驟7 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，90%產率。111^]\43[〇39}135匚11〇53 + ：«]之計算値 67 9.2 0 2 8 > 實測値 6 7 9·2 0 3 5 8。 實施例286:3-(2-{卜二苯甲基-5-氯-2-[2-(3,4 -二氯-苯基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲 酸 步驟1:於2-{2-[2-(2-胺基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯 -1 Η -卩弓丨哚-3 ·基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯（實施例2 8 1步驟5 ) 加入3,4 -二氯苯基甲烷磺醯氯，根據實施例1步驟7之 程序獲得產物，8 4 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解獲得標 題酸，89% 產率。HRMS [C39H33Cl3N2〇5S + H]之計算値 747.12486 -實測値 747.12457。 實施例 287: 4-[2-U -二苯甲基-5-氯- 2- {2-[U[(2,4-二氯苯基）硫烷基]甲基丨磺醯基）胺基]乙基）-1 Η -阿哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟1 ··於4 -丨2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 -氯甲烷磺醯 胺基胺基-乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基]-苯甲酸甲酯（實 施例8 1步驟1)根據實施例8 1步驟2之程序加入2，4 ·二 氯硫酚。粗產物藉製備性HPLC純化，50 %產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，100%產率。111/2(^4-1) 77 6.92。 實施例 288: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-丨2-[(丨[(2,4- -246- 1334778 二氟苯基）硫基]甲基}磺醯基）胺基]乙基）-1 Η -呵哚-3 -基） 乙氧基]苯甲酸 步驟1 :於4 - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 -氯甲烷磺醯 胺基胺基-乙基）-1 Η - D引哚-3 -基]-乙氧基]-苯甲酸甲酯（實 施例8 1步驟1 )根據實施例8 1步驟2之程序加入2，4 -二 氟硫酚。粗產物藉製備性HPLC純化，27%產率。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，100%產率。111/^(1\4-1) 744.9 7。 實施例 289: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({[(3,4-二氯苯基）亞磺醯基]甲基}磺醯基）胺基]乙基}-1Η-吲哚· 3 -基）乙氧基]苯甲酸 步驟 1:於 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-{2-[({[(3,4-二 氯苯基）硫基]甲基}磺醯基）胺基]乙基} -1 Η -卩弓丨哚-3 -基） 乙氧基]苯甲酸甲酯（實施例219步驟1)於THF使用 m C P B A (1 . 1當量）氧化。粗產物藉急速管柱使用3 0 %乙酸 乙酯/己烷純化，4 2 %產率。' 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，93%產率。〇1/2(河-1) 795_14。 實施例 2 9 0 : 4 -丨 2 -〔 ：!-二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 - ί 〔（ 2 -羥基苯基）磺醯基]胺基}乙基）d Η -卩弓丨哚-3 -基〕乙氧基} 苯甲酸 步驟1: 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2 -甲基-戊 -2,4 -二烯基氧基）-苯磺醯胺基]-乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）-乙氧基]-苯甲酸（0.5 5克，0 . 7 0毫莫耳）（實施例1 8 3步驟 1)及10% Pd/C(55毫克）於甲醇（30毫升）及乙醇（20毫升） -247- 1334778 • · 經氫化。所得混合物經希萊特過濾及濃縮。殘餘物使用 3 5 - 4 0 %乙酸乙酯/己烷層析獲得所需產物（0 . 5 0克， 95%)。 步驟2 :酯中間物根據實施例1步驟8水解，獲得 標題酸，90%產率。HRMSC38H33C1N2〇6S之計算値， 6 8 0 . 1 7 4 8 ;實測値（E S I + )，6 8 1 _ 1 8 1 1 8。 實施例 2 9 1 : N - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-3 - ( 2 - { 4 - [ ( Z)-(2,4-二酮基-1,3-噻唑啶-5-亞基）甲基]苯氧基}乙基）-1Η-吲哚-2-基]乙基）-1-(3,4-二氯苯基）甲烷磺醯胺 步驟1: 2-U -二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽 烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基}-乙醇（實施例1 4 2 步驟6 )根據實施例1 8 9步驟1所述條件偶合4 -羥基-苯 甲醛，獲得4-(2-{卜二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1H -卩弓丨哚-3-基}乙氧基）苯甲 醛，70%產率。 步驟2 :如上所得矽烷基醚遵照實施例1 4 2步驟9 脫去保護，獲得4 - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 -羥基-乙 基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲醛，9 0 %產率。 步驟3 :如上所得醇如實施例1 4 2步驟1 0所述轉成 甲烷磺酸酯活化，獲得所需甲烷磺酸酯，其未經進一步 純化即用於次一步驟。 步驟4 :如上所得甲烷磺酸酯於實施例1 4 2步驟1 1 所述條件下處理獲得4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -疊氮基-乙基）-1 -二苯甲 基-5-氯-1Η -师哚-3-基]-乙氧基卜苯甲醛，98 %產率（2步 驟）。 -248- 1334778 • · 步驟5: 4-{2-[2-(2-疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯 -1 Η - D弓丨哚-3 -基]-乙氧基}-苯甲醛（1 . 2 9克，2 . 4 1毫莫耳， 1.0當量），2,4 -噻唑啶二酮（0.41克，3.13毫莫耳，1.3 當量）及哌啶（0.12毫升，1.21毫莫耳，0.5當量）於乙醇 (1 2 5毫升）之混合物回流隔夜。真空去除乙醇。殘餘物 於乙酸乙酯稀釋及以水然後以鹽水洗滌。有機層以硫酸 鎂脫水及濃縮，殘餘物使用3 0 - 3 5 %乙酸乙酯/己烷層析 獲得5-(4-{2-[2-(2 -疊氮基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1Η-吲哚-3 -基]-乙氧基}-亞苄基）-噻唑啶-2，4 ·二酮（1 . 3 3 克，87%)。 步驟6 :於步驟5產物於THF(80毫升）之溶液內分 成小份加入P h 3 P。混合物攪拌1日。加入3毫升水及又 攪拌2日。過濾出製造之固體，藉LC/MS識別爲前述疊 氮化物之三苯基膦亞胺（6 0 % )。 步驟7:得自步驟6之亞胺（250毫克，.0.29毫莫耳， 1.0當量）及（3, 4 -二氯苯基）甲基磺醯氯於二氯甲烷（10毫 升）及飽和碳酸氫鈉（5毫升）根據實施例1步驟7攪拌隔 夜，獲得產物7%產率。m/z(M-l) 8 3 0.4 5。 實施例 292: N-[2-(丨-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基甲基）-苯氧基]乙基}-1Η-㈣哚-2-基）-乙基]-2-甲基-甲基苯磺醯胺 步驟1:得自實施例287步驟6之三苯基膦亞胺（300 毫克，0.35毫莫耳，1.0當量）及2 -甲基-苯磺醯氯於二 氯甲烷（1 5毫升）及飽和碳酸氫鈉（5毫升）之混合物根據 實施例1步驟7之程序攪拌隔夜，獲得產物，3 %產率。 -249- 1334778 • · H R M S [ C 4 2 Η 3 6 C 1 N 3 〇 5 S - Η ]之計算値 7 6 Ο . 1 7 2 3，實測値 760.1728° 實施例 2 9 3 : 4 - [ 3 - (1 -二苯甲基-5 -氯-2 - { 2 - [ ({[ (1 -甲 基-1 Η -咪唑-2 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -问哚-3 -基]丙 基}苯甲酸 步驟1 ··於4 - { 3 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-：!-二苯甲基-5 -氯-1H-D弓丨哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯（實施例42步驟6)加入 卜甲基-1 Η -咪唑-2 -磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 獲得產物，7 0 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，92%產率。HRMS[C37H35C1N404S + H]之計算値 6 6 7.2 1 4 1，實測値 6 6 7.2 1 3 7。 實施例294: 4-{2-[卜二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(1-甲基 -1 Η -咪唑-2 -基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧 基}苯甲酸 步驟1 ··於4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基乙基）-1 -二苯甲基-5 -氯-1Η-卩弓丨哚-3-基]乙氧基）苯甲酸甲酯（實施例1步驟6)加入 卜甲基-1 Η -咪唑-2 -磺醯氯，根據實施例1步驟7之程序 獲得產物，7 6 %產率。 步驟2 :酯中間物係根據實施例1步驟8水解獲得 標題酸，87%產率。HRMS[C36H.33C1N405S + H]之計算値 6 6 9 . 1 9 3 3，實測値 6 6 9 . 1 9 3 3。 實施例2 9 5 : 4 - { 3 - [ 1 -二苯甲基-2 - ( 2 -丨[(2 -氯苯基）磺 醯基]胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基）苯甲酸 步驟1 : 4-碘苯甲酸甲酯（5.3克，20.2毫莫耳）、丙 -250- 1334778 • · 烯醇（1 . 7 8克，3 Ο · 3毫莫耳）、碳酸氫鈉（4.2 4克，5 Ο · 5 毫莫耳）、Pd(OAc)2(0.14 克，0.60 毫莫耳）、（η-Bu)4NBr(6.55克，20.2毫莫耳）及4-Α分子篩（4.1克）於 無水D M F ( 6 9毫升）之混合物於室溫攪拌4日。反應混合 物經希萊特過濾，濾液倒入水中及以乙酸乙酯萃取。有 機層以鹽水洗滌，脫水+(硫酸鈉）及於減壓下濃縮。急速 層析術（矽膠，1 〇 - 2 0 %乙酸乙酯-己烷）獲得2 . 1 1克（基於 回收之起始物料爲8 5 % )所需4 - ( 3 -酮基-丙基）-苯甲酸甲 酯呈澄淸油。 籲 步驟2 :於2 -甲基-1 Η -呵哚（0 _ 8 6克，5.2毫莫耳）及 4-(3 -酮基-丙基）-苯甲酸甲酯（1.0克，5.2毫莫耳）於二氯 甲烷（50毫升）之溶液內加入TFAU.78克，15.6毫莫耳）， 接著加入三乙基矽烷（1 . 8 1克，1 5.6毫莫耳）。反應混合 物攪拌隔夜，以飽和碳酸氫鈉溶液（50毫升）淬熄，有機 層以飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌及脫水（硫酸鈉）。 於減壓下去除溶劑，殘餘物使用1 〇 - 2 0 %乙酸乙酯/己烷 藉急速管柱層析術純化獲得所需4 - [ 3 - ( 2 -甲基-1 Η -吲哚-φ 3-基）-丙基]-苯甲酸甲酯，88 % (1.67克）產率。 步驟3 :於步驟2產物（1 . 6 6克，4 . 8 6毫莫耳）於 D M F ( 2 0毫升）之溶液內於氮氣氣氛下加入氫化鈉（6 0 %於 礦油，0.2 4克，5 . 8 3毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1小 時，接著逐滴加入二苯甲基溴U .8克，7.29毫莫耳）於 DMF(5毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。加水（500 毫升）至反應混合物，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌， 脫水（硫酸鈉），減壓下濃縮成褐色糖漿狀物，使用1 0 % -251 - 1334778 • · 乙酸乙酯/己烷做洗提劑，糖漿狀物藉矽膠層析術純化分 離4-[3-(1-二苯甲基-2-甲基-1H -卩弓丨哚-3 -基）-丙基]-苯甲 酸甲酯呈白色固體，.7 6 % ( 1 . 4 7克）產率。 步驟4 :如上所得產物（1 . 4 6克，2 . 8 7毫莫耳）溶解 於四氯化碳（14.5毫升），接著加入NBS(1·02克，5·73毫 莫耳）及過氧化苯甲醯（2毫克）。反應混合物回流加熱1 小時（至全部起始物料皆消失）。混合物冷卻至室溫，過 濾，固體以四氯化碳洗滌。濾液蒸發成褐色殘餘物，殘 餘物溶解於丙酮（4 0毫升）及水（4毫升），然後碳酸銀 (1 . 7 5克，3 . 1 6毫莫耳）添加至此溶液，於室溫攪拌隔夜 後經希萊特過濾，於減壓下蒸發去除溶劑，加水至殘餘 物。以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，脫水（硫酸鈉）及蒸 發成糖發狀物，藉1 〇 %乙酸乙酯/己烷純化分離4 - [ 3 -(卜 二苯甲基-2-甲醯基-1H -卩弓丨哚-3 -基）-丙基]-苯甲酸甲酯 (1 . 1 3克），8 5 %產率。另外得自與N B S反應之二溴化物 可倒入D M S 0 ( 1 0 - 2 0 %濃度重量比），於室溫攪拌3 0分 鐘。當反應完成時，倒入水中，所得沈澱藉過濾分離， 濾餅以水洗滌及脫水獲得大致定量產率。 步驟5 :於如上所得吲哚（0.5 2克，1毫莫耳）於 CH3N02(6.2毫升）之溶液內加入乙酸銨（0.077克，1毫莫 耳），混合物回流加熱1小時然後加入乙酸銨（0.0 7 7克， 1毫莫耳），又連續回流加熱1小時。再度加入乙酸銨 (0.0 7 7克，1毫莫耳），又持續加入1小時。讓反應混合 物達到室溫，加入乙酸乙酯（5 0毫升），接著加入1 0 0毫 升水。水層以乙酸乙酯萃取，合倂有機層以鹽水洗滌， -252- 1334778 • · 脫水（硫酸鈉）及蒸發成黃色發泡體，使用1 〇 %乙酸乙酯/ 己烷做洗提劑接受層析純化，獲得4 -丨3 - [ 1 -二苯甲基-2 - ( 2 -硝基-乙烯基）-1 Η -吲哚-3 -基]-丙基）-苯甲酸甲酯， 呈黃色發泡體，75 %產率（0.38克）。 步驟6 :藉加入氯化汞（3.4克，7.2毫莫耳）至1 0 0 毫升燒杯內之鋅粉（3 4.6 8克，5 3 0.3 5毫莫耳）及5 %鹽酸 (3 8毫升）之混合物，混合物激烈攪拌1 〇分鐘製造 Z n ( H g )。拋棄水相，再度加入3 8毫升5 %鹽酸，混合物 攪拌1 0分鐘。傾析去除水相。此固體添加至乙烯基硝 基化合物6(15克，26.5 7毫莫耳）於丁}1?(660毫升）及濃 鹽酸（64.5毫升）。混合物於室溫攪拌1小時，然後回流 攪拌1 5分鐘。反應混合物冷卻至室溫，經希萊特過濾。 氫氧化銨水溶液（200毫升）加至濾液，攪拌1 5分鐘及於 減壓下去除THF。水層以二氯甲烷萃取，合倂有機層以 鹽水洗淌，脫水（硫酸鈉）及濃縮成爲褐色發泡體，其藉 管柱層析術純化，首先使用氯仿洗提管柱，去除非極性 雜質，然後使用2%甲醇/氯仿洗提，分離所需3-[2“2-胺基-乙基）-1-二苯甲基-1H -呵哚-3-基]-丙基卜苯甲酸甲 酯，4 0 %產率（6 . 1克）。 步驟7 :於胺（1 . 0當量）及飽和碳酸氫鈉（0 . 1 4 Μ )於 二氯甲烷（0 · 0 7 Μ )加入2 -氯-苯磺醯氯（1 . 0當量）。1小時 後，混合物倒入飽和碳酸氫鈉內及以二氯甲烷萃取。合 倂有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，藉管柱層析術純 化獲得9 2 %所需4 - ( 3 - { 1 -二苯甲基-2 - [ 2 - (2 -氯-苯磺醯胺 基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-丙基）-苯甲酸甲酯。 -253 - 1334778 • · 步驟8 :所得酯經由與1 N氫氧化鈉（5當量）於 THF( 0.07 M)及足量甲醇共同攪拌水解而製造澄淸溶 液。藉T L C (1 0 %甲醇-二氯甲烷）監視反應，注意起始物 料的消失。混合物於室溫攪拌隔夜然後濃縮，以水稀釋 及使用1 Μ鹽酸酸化至pH 2 - 4。水相以乙酸乙酯萃取， 有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮，獲得標題化 合物，56% 產率。m/z(M-l) 663.2。. 實施例 296: 4-{2-U-二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(3,4 -二 氯芊基）磺醯基]胺基}乙基）-1Η-卩引哚-3-基]乙氧基}-2-氟 苯甲酸 步驟1: [(3,4 -二氯苯基）甲基]磺醯氯（0.07克，0.24 毫莫耳）以攪拌添加至4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基 -5 ·氯-1 Η -㈣哚-3 -基]-乙氧基）-2 -氟-苯甲酸乙酯（實施例 190步驟6，0」7克，0.2毫莫耳）及碳酸鉀（0.05 5克，0.4 毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）及水（0.7毫升）之混合物。於 室溫經2小時後，混合物以二氯甲烷（1 0毫升）萃取，萃 取物以0.5 Ν氫氧化鈉及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水。 二氯甲烷溶液經矽膠過濾，濾液經蒸發。所得殘餘物使 用醚與己烷之混合物濕磨獲得〇 . 1 5克4 - { 2 - [ 1 -二苯甲基 -5 -氯-2 - ( 2 - {[( 3 , 4 -二氯苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -卩弓丨 哚-3 -基]乙氧基}-2 -氟苯甲酸乙酯，呈白色固體；熔點 83-85 °C ; HRMS: C4IH36C13FN205S 之計算値，792.1395 ; 實測値（E S I + ) ’ 7 9 3 . 1 4 7 2 9。 步驟 2: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3,4-二氯苄 基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -卩弓I哚-3 -基]乙氧基）-2 -氟苯甲 -254-
1334778 酸乙酯（0.11克，0.14毫莫耳），THFC0.5毫升），甲醇（0.5 毫升）及1 N氫氧化鈉（0 · 5毫升）共同攪拌隔夜。去除溶 劑，所得殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化及以乙 酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鈉脫水及蒸發。所得殘餘物 使用醚與己烷之混合物濕磨獲得〇 . 1 〇克4 - { 2 - Π -二苯甲 基-5-氯- 2- (2-{[(3,4 -二氯苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η-吲哚-3 -基]乙氧基} - 2 -氟苯甲酸，呈白色固體；熔點 117-119 °C ; HRMS: C39H32C13FN205S 之計算値， 7 6 4.1 0 8 2;實測値（E S I + )，7 8 7·0 9 7 9 4。 實施例297: 4-{2-[卜二苯甲基-5 -氯- 2- (2-{[(2 -氯芊 基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η -卩弓丨哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲 酸 步驟1: [(2-氯苯基）甲基]磺醯氯（0.14克，0.6毫莫 耳）以攪拌添加至4-{2-[2-(2 -胺基乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1 Η -咐哚-3 -基]-乙氧基）-2 -氟-苯甲酸乙酯（實施例 190步驟6，0.12克，0.2毫莫耳）及碳酸鉀（0.11克，0.8 毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）及水（1毫升）之混合物。於 室溫經2小時後，混合物以二氯甲烷（1 0毫升）萃取，萃 取物以0.5 Ν氫氧化鈉及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水。 二氯甲烷溶液經矽膠過濾，濾液經蒸發。所得殘餘物使 用醚與己烷之混合物濕磨獲得〇 · 07克4 -丨2 - [ 1 -二苯甲基 -5 -氯-2 - ( 2 - {[( 2 -氯苄基）磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基卜2 -氟苯甲酸乙酯，呈白色固體。 步驟2: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基） 磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基} - 2 -氟苯甲酸 -255 - 1334778 • · 乙酯（0.0 6.克，0.1毫莫耳），丁1^(0.5毫升），甲醇（0.5 毫升）及1 N氫氧化鈉（Ο . 5毫升）共同攪拌隔夜。去除溶 劑，所得殘餘物攝取於水。溶液以1 N鹽酸酸化及以乙 酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鈉脫水及蒸發。所得殘餘物 使用醚與己烷之混合物濕磨獲得〇 . 06克4 - { 2 - [ 1 -二苯甲 基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯苄基）磺醯基]胺基}乙基）-lH-D弓丨哚-3 -基]乙氧基}-2 -氟苯甲酸，呈灰白色固體；熔點132-135 °C ; MS (ESI) m/z 729.94((M-H)-); HRMS: C39H33C12FN2〇5S 之計算値，7 3 Ο . 1 4 7 1 ;實測値（E S I + )，7 3 1 · 1 5 5 1 4。 實施例 298:3-[4-({2-[l -二苯甲基-5-氯-2-(2-U(3,4-二氯苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}磺醯 基）苯基]-2,2 -二甲基丙酸 步驟1: [(3,4 -二氯苯基）甲基]磺醯氯（0.06克，0.2 毫莫耳）以攪拌添加至3 ·( 4 -丨2 - [ 2 - (2 -胺基乙基）-1 -二苯 甲基-5 -氯-1 Η -间哚-3 -基]-乙烷磺醯基）-苯基）-2，2 -二甲 基-丙酸乙酯（0.09克，0.14毫莫耳）及碳酸鉀（0.04克， 0.2 8毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）及水（0.7毫升）之混合 物。於室溫經2小時後，混合物以二氯甲烷（1 0毫升）萃 取，萃取物以0.5 Ν氫氧化鈉及鹽水洗滌，及以硫酸鈉 脫水。二氯甲烷溶液經矽膠過濾，濾液經蒸發。所得殘 餘物使用醚與己烷之混合物濕磨獲得0.04克3-[4-({ 2-[1-二苯甲基-5 -氯- 2- (2 -{[(3,4-二氯苄基）磺醯基]胺基} 乙基）-1Η -叫丨哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]·2,2-二甲基丙 酸乙酯，呈白色固體。 步驟 2: 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,4 -二氯 -256- 1334778 • · 苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1 Η -㈣哚-3 -基]乙基）磺醯基） 苯基]-2,2-二甲基丙酸乙酯（0.04克，0.05毫莫耳）， THF(0.5毫升），甲醇（0.5毫升）及1N氫氧化鈉（0.5毫升） 共同攪拌隔夜。去除溶劑，所得殘餘物攝取於水。溶液 以1 N鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鈉脫 水及蒸發。所得殘餘物使用醚與己烷之混合物濕磨獲得 0.04 克 3-[4-({2-[卜二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,4-二氯苄基） 磺醯基]胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]-2,2 -二甲基丙酸，呈白色固體；熔點207-208 °C ; MS(ESI)m/z 849.1(M-H); HRMS: C43H41C13N2〇6S2 之計算 値，8 5 0 _ 1 4 7 2 ;實測値（E S I +)，8 5 1 · 1 5 4 5。 實施例 299: 4-{2-[l -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,4 -二 氯苄基）磺醯基]胺基丨乙基）-1 Η -卩弓丨哚-3 -基]乙氧基} - 2 -甲 氧基苯甲酸 . 步驟1 : 2,4 -二羥基-苯甲酸甲酯（1 1 . 7 6克，7 0毫莫 耳）溶解於***（1 7 5毫升）。然後加入E13 Ν (1 0 · 7 8毫升， 77毫莫耳），Ac20(7.28毫升，77毫莫耳）及DMAP(催化 量）。然後反應溶液於室溫攪拌1小時。然後反應溶液藉 旋轉蒸發濃縮，所得殘餘物使用矽膠管柱及二氯甲烷做 洗提劑純化。獲得3.4 4克4 -乙醯氧基-2 -羥基-苯甲酸甲 酯，2 3 %產率。 步驟2 :甲醇（0.3毫升，7.4毫莫耳）添加至得自步 驟1之產物（0.962克，4.6毫莫耳），Ph3P(1.79克，6.8 毫莫耳）及二氯甲烷（10毫升）。然後添加DEADU.32毫 升，8.4毫莫耳）至反應。反應於室溫攪拌4日。反應溶 -257- 1334778 • · 液藉旋轉蒸發濃縮，所得殘餘物使用矽膠製備板及1 : 3 乙酸乙酯/己烷做洗提劑純化。獲得4 -乙醯氧基-2 -甲氧 基-苯甲酸甲酯，定量產率。 步驟3 : 0. 1 N氫氧化鈉（1 0毫升，1毫莫耳）添加至 步驟2產物（1.10克，4.9毫莫耳）於THF(1毫升）及甲醇 (1毫升）之溶液。反應於室溫攪拌3日。反應溶液藉旋 轉蒸發濃縮，所得殘餘物溶解於水。溶液以1 N鹽酸中 和及形成沈澱。收集沈澱且以水及己烷洗滌。獲得0.2 9 克4 -羥基-2 -甲氧基-苯甲酸甲酯，3 3 %產率。 步驟4: 2-{1-二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽 烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η -阿哚-3 -基卜乙醇（實施例1 4 2 步驟6，0.503克，0.78毫莫耳）添加至羥基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯（0.29克，1.6毫莫耳），三苯基膦（0,312克， 1 . 2毫莫耳）及二氯甲烷（1 0毫升）之混合物。然後添加 DEAD(0.2毫升，1.3毫莫耳）至反應。反應於室溫攪拌隔 夜。反應溶液藉旋轉蒸發濃縮，所得殘餘物以矽膠製備 板及二氯甲烷做洗提劑純化。獲得0.25克4-(2-U-二苯 甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基·矽烷基氧基）-乙基]-5-氯-1 Η -卩引哚-3 -基卜乙氧基）-2 -甲氧基-苯甲酸甲酯，4 0 %產 率。 步驟5: TBAF(1 Μ於THF)(0.37毫升，0.37毫莫耳） 添加至4-(2 -丨卜二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基·矽烷 基氧基）-乙基]-5 -氯-1H-吲哚-3-基卜乙氧基）-2 -甲氧基· 苯甲酸甲酯（0.25克，0.31毫莫耳）於THF(4毫升）之溶 液。反應於室溫攪拌3 0分鐘。反應溶液藉旋轉蒸發濃 -258- 1334778 • · 縮，所得殘餘物以矽膠製備板及1 : 9乙酸乙酯/二氯甲 烷做洗提劑純化。獲得〇 . 1 1克4 - { 2 -[卜二苯甲基-5 -氯-2-(2-羥基-乙基）-1Η-卩弓丨哚-3-基]-乙氧基}-2 -甲氧基-苯甲 酸甲酯（白色固體），6 2 %產率。 步驟6:甲烷磺醯氯（0.03毫升，0.39毫莫耳）及三 乙基胺（0.07毫升，0.48毫莫耳）於（TC添加至步驟5所 得醇（0.11克，0.19毫莫耳）於二氯甲烷（8毫升）之溶液。 反應於0 °C攪拌1小時，然後溫熱至室溫及又攪拌1小 時。反應溶液藉旋轉蒸發濃縮。獲得〇 . 1 2 3克4 - { 2 ·[ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 -甲烷磺醯氧基-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙氧基）·2 -甲氧基-苯甲酸甲酯，定量產率。 步驟7 :如上所得甲烷磺酸酯（0 . 1 2 3克，0 . 1 9毫莫 耳）溶解於DMF(5毫升）。加入疊氮化鈉（0.065克，1.0 毫莫耳），混合物加熱至60°C及攪拌3小時。反應冷卻 至室溫及加水。使用乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌有機 層。有機層以硫酸鈉脫水及過濾，藉旋轉蒸發濃縮。進 —步於強力真空下脫水。獲得0.110克4-{2-[2-(2-疊氮 基·乙基）-卜二苯甲基-5 -氯-1H-D弓丨哚-3 -基]-乙氧基）-2 -甲 氧基-苯甲酸甲酯，9 7 %產率。 步驟8:三苯基膦（聚合物支持體：3毫莫耳三苯基 膦/克）（0.110克，0.33毫莫耳）添加至得自步驟7之疊氮 化物（0.110克，0.18毫莫耳）於THF(2毫升）之溶液。反 應於室溫攪拌2 4小時。然後加水（0.5毫升），反應於室 溫攪拌隔夜。反應溶液經過濾，濾液藉旋轉蒸發濃縮。 所得殘餘物以矽膠製備板及2 %甲醇於二氯甲烷做洗提 -259- 1334778 • · 劑純化。獲得Ο . ο 1 2克4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基-乙基）-1 -二苯甲 基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基卜2 -甲氧基-苯甲酸甲 酯，1 2 %產率。 步驟9 :碳酸鈉飽和水溶液（2毫升）添加至步驟8所 得胺（0.012克，0.021毫莫耳）及[(3,4-二氯苯基）甲基]磺 醯氯（0.0 1 0克，0 · 0 3 9毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）之溶 液。反應於室溫攪拌2小時。然後反應溶液經分離，有 機相經收集及以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾及藉旋 轉蒸發濃縮有機溶液。所得殘餘物以矽膠製備板及2 % 甲醇於二氯甲烷做洗提劑純化。獲得〇. 〇 1 6克所需磺醯 胺（白色固體），96%產率。111/2(^1+1)793。 步驟1 0 : 1 N氫氧化鈉（1毫升）添加至步驟9之酯 (0.016克，0.020毫莫耳）於THF(1毫升）及甲醇（1毫升） 之溶液。反應於室溫攪拌5日。藉旋轉蒸發去除TH F及 甲醇。使用二氯甲烷萃取及分離，收集有機層。水層以 1 N鹽酸中和，收集所得沈澱。獲得〇. 〇 1 3克標題酸（黃 色固體），84%產率。111/2(]\/1-1)777。 實施例 300: 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3,4 -二 氯苄基）磺醯基]胺基）乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}-2 -異 丙氧基苯甲酸 步驟1 :異丙醇（〇 . 6 3毫升，8.2毫莫耳）添加至4 -乙醯氧-2 -甲氧基-苯甲酸甲酯（實施例2 9 9步驟1，1 . 1 8 克，5.6毫莫耳），三苯基膦（1.84克，7.0毫莫耳）及二氯 甲烷（1 5毫升）之混合物。然後添加DE A D (1 . 1 2毫升’ 7 . 1 毫莫耳）至反應。反應於室溫攪拌2日。反應溶液藉旋轉 -260-
1334778 蒸發濃縮，所得殘餘物使用矽膠製備板及1 : 5乙酸乙 酯/己烷做洗提劑純化。獲得1.1 1克4 -乙醯氧基-2 -異丙 氧基-苯甲酸甲酯，7 9 %產率。 步驟2 : 0 . 1 N氫氧化鈉U 0毫升，1毫莫耳）添加至 4-乙醯氧基-2-異丙氧基-苯甲酸甲酯（0.910克，3.6毫莫 耳）於THFU毫升）及甲醇（1毫升）之溶液。反應於室溫攪 拌3日。反應溶液藉旋轉蒸發濃縮，所得殘餘物溶解於 水。溶液以1 N鹽酸中和及形成沈澱。收集沈澱且以水 及己烷洗滌。獲得0 . 8 7 0克4 -羥基-2 -異丙氧基-苯甲酸 甲酯，定量產率。 步驟3: 2-U-二苯甲基-2-[2-(第三-丁基-二苯基-矽 烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1 Η -呼哚-3 -基）-乙醇（實施例1 4 2 步驟6，0.500克，0.78毫莫耳）添加至4-羥基-2-異丙氧 基-苯甲酸甲酯（0.328克，1.6毫莫耳），三苯基膦（0.312 克，1 . 2毫莫耳）及二氯甲烷（1 0毫升）之混合物。然後添 加DEAD(0.2毫升，1 .3毫莫耳）至反應。反應於室溫攪 拌隔夜。反應溶液藉旋轉蒸發濃縮，所得殘餘物以矽膠 製備板及二氯甲烷做洗提劑純化。獲得0.20克4-(2-{卜 二苯甲基-2- [2-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）-乙基]-5 -氯-1H -卩引卩朵-3 -基}-乙氧基）-2 -異丙氧基-苯甲酸甲醋’ 3 1 %產率。 步驟4: TBAF(1M於THFM0.29毫升，0.29毫莫耳） 添加至步驟3矽烷基醚（0.20克，0.24毫莫耳）於THF(4 毫升）之溶液。反應於室溫攪拌3 0分鐘。反應溶液藉旋 轉蒸發濃縮，所得殘餘物以矽膠製備板及1 : 9乙酸乙 -261 - 1334778 • · 酯/二氯甲烷做洗提劑純化。獲得0.10克.4-{2-Π-二苯甲 基-5-氯- 2-(2-羥基-乙基）-1Η-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-異 丙氧基-苯甲酸甲酯（褐色固體），70 %產率。 步驟5:甲烷磺醯氯（0.03毫升，0.39毫莫耳）及三 乙基胺（0.07毫升，0.48毫莫耳）於Ot添加至步驟4所 得醇（0.10克，.0.17毫莫耳）於二氯甲烷（8毫升）之溶液。 反應於0 °C攪拌1小時，然後溫熱至室溫及又攪拌1小 時。反應溶液藉旋轉蒸發濃縮。獲得〇 . 1 1 5克4 - { 2 - [ 1 -二苯甲基-5 -氯-2 - ( 2 -甲烷磺醯氧基-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]-乙氧基}-2 -異丙氧基-苯甲酸甲酯，定量產率。 步驟6 :得自步驟5之甲烷磺酸酯（0.115克，0.17 毫莫耳）溶解於DMF(5毫升）。加入疊氮化鈉（0.0 6 5克， 1 . 〇毫莫耳），混合物加熱至6 0 °C及攪拌3小時。反應冷 卻至室溫及加水。使用乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌有機 層。有機層以硫酸鈉脫水及過濾，藉旋轉蒸發濃縮。進 —步於強力真空下脫水。獲得0 . 1 〇 0克4 - { 2 - [ 2 ·( 2 -疊氮 基-乙基）-1-二苯甲基-5-氯-1H -卩引哚-3 -基]-乙氧基}-2-異 丙氧基-苯甲酸甲酯，94 %產率。 步驟7:三苯基膦（聚合物支持體：3毫莫耳三苯基 膦/克）（0.100克，0.30毫莫耳）添加至得自步驟6之疊氮 化物（0.100克，0.16毫莫耳）於THF(2毫升）之溶液。反 應於室溫攪拌24小時。然後加水（0.5毫升），反應於室 溫攪拌隔夜。反應溶液經過濾，濾液藉旋轉蒸發濃縮。 所得殘餘物以矽膠製備板及2 %甲醇於二氯甲烷做洗提 劑純化。獲得0.0 2 0克4 - { 2 - [ 2 - ( 2 -胺基-乙基）-1 -二苯甲 -262- 1334778 • · 基-5 -氯-1 Η - 丨哚-3 -基]-乙氧基）-2 -異丙氧基-苯甲.酸甲 酯，2 1 %產率。 步驟8 :碳酸鈉飽和水溶液（2毫升）添加至步驟7所 得胺（0.020克，0.034毫莫耳）及[(3,4 -二氯苯基）甲基]磺 醯氯（0.015克，0.058毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）之溶 液。反應於室溫攪拌2小時。然後反應溶液經分離，有 機相經收集及以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾及藉旋 轉蒸發濃縮有機溶液。所得殘餘物以矽膠製備板及2 % 甲醇於二氯甲烷做洗提劑純化。獲得〇 . 〇 2 2克所需磺醯 胺（白色固體），79%產率。111/2(]\4 + 1)821。 步驟9 : 1 N氫氧化鈉（1毫升）添加至步驟8之酯 (0.022克，0.027毫莫耳）於THF(1毫升）及甲醇（1毫升） 之溶液。反應於室溫攪拌5日。藉旋轉蒸發去除THF及 甲醇。使用二氯甲烷萃取及分離，收集有機層。水層以 1 N鹽酸中和，收集所得沈澱。獲得0.0 2 1克標題酸（黃 色固體），96%產率。：11/2(1\4-1)805。 活性檢定分析 香豆素檢定分析 6-庚烯酸7-羥基香豆素酯如先前報告用作爲CPLA2 之單體酶基質（H u a n g , Z .等人’ 1 9 9 4，分析生物化學2 2 2 ’ 1 1 0 - 1 1 5 )。抑制劑混合含60 μΜ 6 _庚烯酸7 -羥基香豆素 酯之200微升檢定分析緩衝液（80 mM Heped，pH 7.5，1 mM EDTA)。藉加入4微克cPLA2於50微升檢定分析緩 衝液引發反應。6-庚烯酸7-羥基香豆素酯之水解係於螢 光劑藉3 6 0奈米之激光以及監視4 6 0奈米之發光而監 -263- 1334778 • · 控。酶活性係與每分鐘於4 6 0奈米發光之增高成正比。 於CPLA2抑制劑存在下，升高速率減低。 例 編 號 香豆素 IC5〇(uM) 實 施 例 1 0.42 實 施 例 2 2 實 施 例 3 2.5 實 施 例 4 56 實 施 例 5 3 實 施 例 6 2.0 實 施 例 7 0.55 實 施 例 8 2 實 施 例 9 0.7 實 施 例 10 0.5 7 實 施 例 11 0.45 實 施 例 12 150 實 施 例 13 0.64 實 施 例 14 0.8 實 施 例 1 5 0.63 實 施 例 16 0.98 實 施 例 17 0.2 實 施 例 18 0.4 實 施 例 19 0.3 1 實 施 例 20 1.1 實 施 例 2 1 1.1 實 施 例 22 1 . 8 實 施 例 23 1.5 實 施 例 24 0.34 實 施 例 25 3.4 實 施 例 26 1 . 1 實 施 例 27 0.8 實 施 例 28 0.95 實 施 例 29 0.19 實 施 例 30 0.15 實 施 例 3 1 0.15 實 施 例 32 0.085 實 施 例 33 2.9 實 施 例 35 0.33 實 施 例 36 0.5 實 施 例 37 0.37 實 施 例 38 0.5 實 施 例 39 0.32 -264-
1334778 施 例 40 0.73 施 例 4 1 0.2 實 施 例 42 0.18 施 例 43 0.2 實 施 例 44 0.25 實 施 例 45 4.7 實 施 例 46 4.8 實 施 例 47 0.58 實 施 例 48 2.35 實 施 例 49 1 . 1 實 施 例 50 0.69 實 施 例 5 1 2.2 實 施 例 5 2 0.13 實 施 例 53 0.37 實 施 例 54 0.3 1 實 施 例 5 5 0.26 施 例 56 0.13 實 施 例 57 0.28 實 施 例 5 8 0.36 施 例 59 0.29 施 例 60 . 0.15 施 例 6 1 0.34 實 施 例 62 0.3 8 實 施 例 63 0.30 實 施 例 64 0.12 施 例 65 0. 13 實 施 例 66 0.15 實 施 例 67 0. 14 施 例 68 0.16 實 施 例 69 0.15 實 施 例 70 0. 18 實 施 例 7 1 0. 45 實 施 例 72 0.28 實 施 例 73 0.30 實 施 例 74 0.28 實 施 例 75 0.4 實 施 例 76 0.4 實 施 例 77 0.48 實 施 例 78 0. 34 貝 施 例 79 0.15 實 施 例 80 3.7 實 施 例 8 1 0. 47 實 施 例 82 0.5 實 施 例 83 0.45 實 施 例 84 0.5 實 施 例 85 0.4 實 施 例 86 0.6 實 施 例 87 1.2 -265-
1334778 實 施 例 88 <7.4 實 施 例 89 0.38 實 施 例 90 0. 65 實 施 例 91 0.5 實 施 例 92 1.0 實 施 例 93 0.56 實 施 例 94 0.8 實 施 例 95 0. 85 實 施 例 96 0.95 實 施 例 97 0.95 實 施 例 98 1 _ 1 實 施 例 99 1.0 實 施 例 100 0. 12 實 施 例 10 1 0.1 實 施 例 102 0.19 實 施 例 103 1 _ 1 實 施 例 104 1 • 1 實 施 例 105 0.65 施 例 106 0.22 施 例 107 0.33 實 施 例 108 0.15 施 例 109 0.4 實 施 例 110 0.5 實 施 例 111 1.0 實 施 例 112 1 . 2 實 施 例 113 1.3 實 施 例 114 1 • 1 實 施 例 115 0.9 實 施 例 116 1.2 實 施 例 117 1.6 實 施 例 118 0.4 實 施 例 119 0.4 實 施 例 120 0.4 實 施 例 12 1 0.46 實 施 例 122 2.5 實 施 例 123 1 .5 實 施 例 1 24 0.8 實 施 例 125 1.4 實 施 例 126 0.2 實 施 例 1 27 0.2 施 例 128 0. 32 實 施 例 129 0.13 實 施 例 130 0.17 實 施 例 13 1 0.2 實 施 例 1 32 0.2 實 施 例 133 0.09 實 施 例 134 > 1 實 施 例 135 0 _ 2 -266-
1334778 施 例 136 0.18 實 施 例 137 NT 實 施 例 138 0.2 施 例 139 1.7 施 例 140 0.2 實 施 例 14 1 0.17 施 例 142 NT 實 施 例 143 NT 實 施 例 144 NT 實 施 例 145 NT 實 施 例 14 6 NT 實 施 例 147 NT 實 施 例 14 8 NT 實 施 例 149 NT 施 例 150 NT 實 施 例 15 1 NT 實 施 例 1 5 2 0.32 實 施 例 15 3 0.16 實 施 例 154 0.3 5 實 施 例 15 5 0.45 實 施 例 156 0.16 施 例 157 0.2 實 施 例 158 0.2 實 施 例 159 0.65 實 施 例 160 0.19 實 施 例 161 0.32 實 施 例 162 1 . 0 實 施 例 163 0.3 實 施 例 164 0.2 實 施 例 165 0.53 實 施 例 166 0.4 實 施 例 167 0.19 施 例 168 0.27 實 施 例 169 0.46 實 施 例 170 0.95 實 施 例 17 1 0.36 實 施 例 172 0.35 實 施 例 173 0.4 實 施 例 174 1.1 實 施 例 175 0.37 實 施 例 176 0.4 實 施 例 177 0.9 實 施 例 178 0.65 實 施 例 179 0.9 實 施 例 180 0.23 實 施 例 1 8 1 0.32 實 施 例 182 0.6 實 施 例 183 0.17 -267- 1334778 實 施 例 1 84 0.35 實 施 例 1 85 0.17 實 施 例 1 86 0.1 實 施 例 18 7 0.2 實 施 例 18 8 NT 實 施 例 18 9 NT 實 施 例 190 0.53 實 施 例 19 1 0.2 實 施 例 1 92 <3.7 施 例 193 1 . 8 實 施 例 1 94 1 實 施 例 1 95 1 實 施 例 196 0.56 實 施 例 1 97 0.4 施 例 1 98 0.7 實 施 例 199 0.4 5 實 施 例 200 0.35 施 例 20 1 0.35 實 施 例 202 0.3 實 施 例 203 0.69 實 施 例 204 0.2 實 施 例 205 0.37 實 施 例 206 0.5 實 施 例 207 1.4 實 施 例 208 0.24 施 例 209 0.35 施 例 2 10 0.15 實 施 例 2 11 0.4 實 施 例 2 12 0.18 施 例 2 13 0.45 實 施 例 2 14 NT 施 例 2 15 NT 施 例 2 16 NT 實 施 例 2 17 2.6 實 施 例 2 18 0.14 實 施 例 2 19 0.4 施 例 220 0.4 實 施 例 22 1 0.5 實 施 例 222 0.19 實 施 例 223 0.6 實 施 例 224 0.25 實 施 例 225 0.4 實 施 例 226 0.14 實 施 例 227 0.16 實 施 例 228 0.4 實 施 例 229 0.5 實 施 例 230 0.15 實 施 例 23 1 0.25 -268-
1334778 實 施 例 232 0.13 實 施 例 23 3 0.34 實 施 例 234 0. 23 實 施 例 235 0.18 實 施 例 236 0.085 實 施 例 237 0.2 實 施 例 23 8 0. 25 施 例 239 0.48 實 施 例 240 0.32 實 施 例 24 1 0.54 實 施 例 242 1.3 實 施 例 243 0. 75 貫 施 例 244 1 _ 3 實 施 例 245 0.9 實 施 例 246 1.2 實 施 例 247 1.2 實 施 例 248 1 .2 實 施 例 249 0.67 實 施 例 250 2.1 實 施 例 25 1 1.5 實 施 例 252 0. 73 實 施 例 253 0.75 施 例 254 0.26 實 施 例 255 0.5 實施例256 實 施 例 257 0.5 實 施 例 258 0.8 實 施 例 259 0.2 實 施 例 260 0.37 實 施 例 26 1 0.25 實 施 例 262 0.53 實 施 例 263 0.32 實 施 例 264 0.4 實 施 例 265 0.37 實 施 例 266 0.16 實 施 例 267 0.074 實 施 例 268 0.09 實 施 例 269 0.15 實 施 例 270 0.14 實 施 例 27 1 0.15 實 施 例 272 0.1 實 施 例 273 0.11 實 施 例 274 NT 實 施 例 27 5 0.24 實 施 例 276 0.32 實 施 例 277 0.6 實 施 例 278 1.9 實施例27 9 0.16 -269- 1334778
m 施 例 280 0.35 實 施 例 28 1 NT 實 施 例 282 NT 實 施 例 283 0.5 實 施 例 284 0.4 施 例 2 85 NT 施 例 286 NT 實 施 例 287 0.42 實 施 例 2 8 8 0.4 實 施 例 289 0.9 實 施 例 290 NT 施 例 29 1 NT 實 施 例 292 NT 實 施 例 293 NT 施 例 294 NT 施 例 295 0.55 管 施 例 296 0.32 實 施 例 297 0.3 實 施 例 298 0.19 實 施 例 299 1 .0 實 施 例 300 >2 本發明化合物抑制cPLA2活性，cPLA2活性爲供給 花生四烯酸酶基質至環氧合酶1或2以及5-脂肪氧合酶 所需，其又分別引發***素及白三烯之製造。此外， CPLA2活性爲製造離-磷月旨質所必需，離-磷脂質爲PAF 前驅物。如此此等化合物可用於治療及預防其中牽涉白 三烯、***素或P A F之疾病。此外，於多於一種化學 劑扮演某種角色的疾病中，c P L A 2預期比白三烯、前列 腺素或PAF受體拮抗劑更有效，也比環氧合酶或5-脂肪 氧合酶抑制劑更有效。 因此本發明化合物、醫藥組成物及用法用量可用於 治療及預防病症，該等病症係可藉環氧合酶-2、環氧合 酶-1以及5 -脂肪氧合酶抑制劑治療，也可藉P A F、白三 烯或***素受體拮抗劑治療的病症。可藉本發明化合 物治療之疾病包括但非限於：肺部疾病包括例如氣喘、 -270- 1334778 • · 慢性支氣管炎以及相關阻塞性呼吸道疾病；過敏及過敏 反應例如過敏性鼻炎、接觸性皮炎、過敏性結膜炎等； 發炎例如關節炎或發炎性腸病、皮膚病症例如乾癬、異 位性濕疹、痤瘡、紫外光傷害、燒傷及皮炎；心血管病 例如動脈粥狀硬化、心絞痛、心肌缺血、高血壓、血小 板凝集等；以及因免疫或化學品誘發之腎臟機能不全。 該等藥物也可爲細胞保護作用，預防因有害物質對胃腸 道的黏膜造成的損傷。本發明化合物也可用於治療成人 呼吸窘迫症候群、內毒性休克以及缺血誘發的傷害包括 · 心肌傷害或腦部傷害。 本發明之治療、抑制、減輕或緩解氣喘之方法包括 用於外因性氣喘（也稱做過敏性氣喘或異位性氣喘）、內 因性氣喘（也稱做非過敏性氣喘或非異位性氣喘）或二者 的組合（稱做混合型氣喘）之方法。對於出現外因性或內 因性氣喘之原因包括與多種過敏原相關，例如花粉、孢 子、青草或油菜、寵物毛屑、灰塵、蟎等。由於過敏原 及其它刺激物質終年存在於各個地方，此種類型之發作 φ 也稱作爲季節性氣喘。外因性氣喘也包括支氣管氣喘以 及過敏性支氣管肺黑麴菌病。 可藉本方法治療或減輕之內因性氣喘包括由感染 劑引發之內因性氣喘，例如成人感冒及流感以及兒童常 見的呼吸道融合病毒（RSV)、鼻病毒、及流感病毒也包 括可能因運動及/或冷空氣誘發之氣喘。該方法也可用於 與工業及職業暴露引發之內因性氣喘，例如菸、臭氧、 有害氣體、二氧化硫、氧化亞氮、薰蒸氣體包括異氰酸 -271 - 1334778 酯，係來自於塗料 '塑膠、聚胺基甲酸酯類、淸漆類等， 木材、植物或其它有機粉塵等。該方法也可用於與食物 添加物、保藏劑或藥劑引發之氣喘發作。此等類型之常 見物質有食物色料例如塔車金（T a π r a z i n e)，保藏劑例如j 亞硫酸氫鹽類以及偏亞硫酸氫鹽類，以及藥劑例如阿斯 匹靈（asplrin)以及非類固醇抗炎劑（NSAIDs)。也包括 '冶 療、抑制或減輕稱作爲無聲氣喘或咳嗽變型氣喘等類开u 氣喘之方法。 此處所述方法也可用於治療及減輕與胃食道逆& (GERD)相關之氣喘，GERD可能刺激支氣管縮窄。Gerd 連同持續分泌、咳嗽受壓抑、以及於寢室暴露於過敏原 及刺激物質可能促成氣喘’合稱爲夜晚型氣喘或夜間氣 喘。於G E R D相關氣喘之治療 '抑制或減輕方法中，醫 藥有效量之本發明化合物可如此處所述組合醫藥有交女 量之GERD治療劑使用。此等治療劑包括但非限於質子 幫浦抑制劑例如波托尼士（PROTONIX)品牌之延遲釋放 潘托拉佐（pantoprazo]e)鈉錠劑、皮洛塞可（PRILOSEC) 品牌之歐米拉佐（omeprazole)延遲釋放膠囊劑、艾希菲 士（ACIPHEX)品牌之瑞比拉佐（rebeprazole)鈉延遲釋放 錠劑或普雷維夕（PR EVA C ID)品牌之延遲釋放藍索拉佐 (lansoprazole)膠囊劑 》 此等化合物特別可用於治療關節病症及/或風濕病 症’包括但非限於類風濕性關節炎、脊椎關節病變、痛 風性關節炎、骨關節炎、系統性紅斑性狼瘡及幼年型關 節炎。本發明化合物可用於治療術後發炎，包括眼科手 -272- 1334778 術如白內障手術、屈光手術後發炎。 本發明化合物可用作爲解熱劑。本發明化合物可用 於疼痛特別發炎相關疼痛之治療方法。特定方法包括但 非限於用於治療下列疼痛之方法：中樞媒介疼痛、周邊 媒介疼痛、肌肉骨骼痛、腰椎薦椎痛、結構或軟組織傷 害相關疼痛、進行性疾病相關疼痛例如腫瘤及退化性疾 病：神經病變疼痛包括急性疼痛例如急性受傷或外傷、 術前及術後、偏頭痛、牙痛等；慢性疼痛例如糖尿病性 末梢神經病變之神經病理情況、疱疹後神經痛及纖維肌 痛、以及發炎病情例如骨關節炎或類風濕性關節炎、急 性傷害或外傷後遺症以及癌症相關疼痛。 本發明進一步提供一種於哺乳類減輕、抑制、緩解 或治療關節及風濕病症之方法’該方法包含對有需要之 哺乳類投予藥物有效量之磷脂酶（特別爲如此處定義之 磷脂酶a2)化學抑制劑以及醫藥有效量之抗風濕劑。 關節及風濕病症之治療組合包括市面上可利用之 抗風濕劑例如但非限於拿波森（n a p r ο X e η )於市面上可以 埃希拿波辛（EC-NAPROSYN)延遲釋放錠劑、拿波辛、艾 納羅士（ANAPROX)及艾納羅士 DS錠劑及拿波辛懸浮液 劑型得自羅氏藥廠；希樂寶（CELEBREX)品牌之希樂可夕 (celecoxib)錠劑、偉適（VIOXX)品牌之羅菲可夕 (rofecoxib) '希樂史東（CELESTONE)品牌之貝它美沙松 (betamethasone)、庫普拉明（CUPRAMINE)品牌之青徵胺 膠囊劑、滴潘（DEPEN)品牌之可滴定青黴胺錠劑、滴頗 美卓（DEPOMEDROL)品牌之甲基普尼索隆 -273-
1334778 (methy]predniso]one)乙酸鹽注射懸浮液劑、阿拉瓦 (ARAVA)品牌之雷夫諾麥（leflunomide)錬劑、阿卒菲定 (AZULFIDIINE)EN-tabs 品牌之蘇法沙拉金（sulfasalazine) 延遲釋放錠劑、復汝健（FELD ΕΝ E)品牌之皮洛希康 (piroxicam)膠囊劑、卡塔蘭（CATAFLAM)待可菲奈 (diclofenac)鉀錠劑、沃塔仁（VOLTAREN)待可菲奈鈉延 遲釋放錠劑、沃塔仁-X R待可菲奈鈉長期釋放錠劑 '恩 伯瑞爾（ENBREL)伊塔納瑞塞（etanerecept)產品以及其它 市售之抗風濕劑。 也可使用金拉芙（GEN GRAF)品牌之塞克斯林 (cyclosprine)膠囊劑、拉帕If (RAPAMUNE)品牌之希袼里 瑪（sirolimus)產品、尼歐絡（NEORAL)品牌之塞克斯林膠 囊劑或口服溶液劑、伊穆蘭（IMURAN)品牌之亞雜席平 (azathioprine)錠劑或靜脈注射液、印朵辛（INDOCIN)品 牌之印朵美沙辛（i n d 〇 m e t h a c i η)膠囊劑、口服懸浮液劑或 栓劑、沛迪阿沛（PEDI APED)普尼索隆鈉磷酸鹽口服溶液 劑、普拉克尼（PLAQUENIL)品牌羥基氯醌硫酸鹽、普里 隆（PRELONE)品牌普尼索隆糖漿劑、瑞米凱德 (REMI CADE)音里夕媚（inflUimab)靜脈注射用重組製劑 以及梭盧美卓（SO LU-MED ROL)甲基普尼索隆鈉丁二酸 鹽注射劑。 本發明之組合也可使用金化合物及產品用於治療 關節炎及風濕症例如歐拉諾芬（auranofin)或麥歐克里欣 (MYOCHRISYNIE)硫順丁烯二酸金鈉注射劑。 各產物可根據業界已知之醫藥有效劑量及用法投 -274-
1334778 藥，例如述於醫師桌面參考手冊第5 5版2 Ο Ο 1年，醫藥 經濟公司出版，紐澤西州蒙特維。 本發明化合物也可與本發明方法與止痛劑及抗炎 劑例如NS A ID以及阿斯匹靈及其它水楊酸鹽類一起投 藥。有用的藥劑包括伊布普芬（ibupr〇fen)(摩特林 (MOTRIN) '阿德維爾（ADVIL))、拿波森（拿波辛）、蘇林 達克（sulindac)(可里諾瑞（CLINORIL))、待可菲奈（沃塔 仁）、皮洛希康（復汝健）凯托普芬（ketoprofen)(歐盧迪斯 (ORUDIS))、迪夫尼梭（diflunisal)(多洛比（DOLOBID))、 納布美童（nabumetone)(瑞拉芬（RELAFEN))、伊托多賴 (etodolac)(羅定（LODINE))' 歐薩波金（oxaprozin)(戴普羅 (DAYPRO)、印朵美沙辛（印朵辛）、美里克桑 (melicoxam)(莫比克斯（MOBICOX))、法迪可夕 (valdecoxib)及伊特洛可夕（eterocoxib)。阿斯匹靈於高劑 量給藥時具有抗炎作用，否則只是止痛劑例如乙醯胺芬 (acetaminophen)(堤雷諾（TYLENOL))。 可用於本發明方法之環氧合酶2 (COX-2)抑制劑包 括但非限於2-(4-乙氧基-苯基）-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-吡唑并[l,5-b]嗒畊、CDC-501、希樂可夕、C〇X-189、4-(2-酮基-3 -苯基-2，3 -二氫卩f唑-4 -基）苯磺醯胺、C S - 1 7 9、 CS-5 02 ' D- 1 3 6 7 ' 達布菲隆（d a r b u f e 1 ο n e)、DFP、DRF-4367、佛蘇賴（flosulide)、JTE-522(4-(4-環己基-2-甲基 -5-噚唑基）-2-氟苯磺醯胺）、[-7 4 5 3 3 7 '1^7 68227、1^ 776967、 L-783003、 L-791456' L-804600、美洛希康 (meloxicam)、MK663(伊托里可夕（etoricoxib)' 尼美蘇賴 -275- 1334778 • · (nimesulide)、NS-398、帕里可夕（parecoxib)、卜甲基擴 醯基- 4- (1,1-二甲基- 4- (4 -氟苯基）環戊-2,4 -二烯-3-基） 苯、4-(1,5-二氫-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基）-(2)-苯并 硫吡喃并（4,3-c)吡唑-1-基）苯磺醯胺、4,4-二甲基-2-苯 基- 3- (4-甲基磺醯基）苯基）環丁烯酮、4 -胺基- N- (4-(2 -氟 -5 -三氟甲基）-噻唑-2 -基）-苯磺醯胺、1-(7 -第三-丁基-2,3 -二氫-3,3 -二甲基-5-苯并呋喃基）-4 -環丙基丁 -1-酮、 藥物計畫6089號（科托布吉（Kotobuki)藥物公司）、！^-1 1 3472、RWJ-63556' S-2474、S-335 16、SC-299、SC-5755、 法迪可夕、UR-8877、UR-8813、UR-8880。其它適合用 於本發明之C 0 X - 2抑制劑包括帕里可夕、Μ K 6 6 3、4 - (4 -環己基-2-甲基-5-噚唑基）-2-氟苯磺醯胺UTE-522)、尼美 蘇賴、佛蘇賴' DFP以及2-(4 -乙氧基-苯基）-3-(4 -甲烷 磺醯基-苯基）-吡唑并[1，5 - b ]嗒哄，及其生理可接受性鹽 類、酯類及溶劑合物。 此等組成物也可用於治療月經痛、早產、腱炎、滑 囊炎、過敏性神經炎、細胞巨病毒感染、細胞凋亡包括 ΗI V -誘發細胞凋亡、腰痛、肝病包括肝炎。 本發明方法也可用於治療胃腸道病症例如發炎性 腸病、克隆氏病、胃炎、激躁性腸症候群、以及潰瘍性 結腸炎；以及用於預防或治療癌症例如結腸直腸癌。本 發明化合物及組成物也可用於預防或治療良性及惡性 腫瘤/贅生物包括癌症例如結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上 皮細胞衍生腫瘤（上皮癌）例如基底細胞癌、腺癌、胃腸 癌包括唇癌、口腔癌、食道癌' 小腸癌及胃癌、結腸癌、 -276- 1334778 • · 肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌 及皮膚癌例如鱗狀細胞及基底細胞癌 '攝護腺癌、腎細 胞癌以及其它已知可能影響全身上皮細胞之癌症。本發 明組成物預期特別有用之腫瘤爲胃腸癌、巴瑞特氏食 道、肝癌 '膀胱癌、胰癌、卵巢癌、攝護腺癌、子宮頸 癌、肺癌、乳癌及皮膚癌例如鱗狀細胞癌及基底細胞 癌。本發明化合物及方法也可用於治療因放射性治療造 成的纖維變性。本發明組成物也可用於治療患有腺性息 肉個體包括有家族性腺性息肉（F A P )個體。此外本發明 組成物可用於預防有F A P風險病人生成息肉。本發明化 合物由於抗血管新生效果也可用於治療癌症。 其它用途包括治療下列疾病之發炎，該等疾病例如 血管病、偏頭痛、動脈周圍結節、甲狀腺炎、再生不良 性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風濕熱、第一型糖尿病、 神經肌肉接合病包括重症肌無力、白質病包括多發性硬 化、肉樣瘤病、腎病症候群、貝契特氏症候群、多發性 肌炎、齒齦炎、腎炎、過敏 '包括腦水腫傷害後腫脹、 心肌缺血等。也包括治療眼部疾病例如視網膜炎、結膜 炎、視網膜病變、葡萄膜炎、畏光以及眼組織急性受傷。 也可治療肺部及上呼吸道發炎例如病毒感染及囊性纖 維變性，以及用於骨質再吸收例如伴隨有鬆骨病。此等 化合物及組成物可用於治療某些中樞神經系統病症，例 如腦皮質型痴呆包括阿茲海默氏病、神經退化以及由於 中風、缺血及外傷造成中樞神經系統損傷。本發明化合 物也可用於治療帕金森氏病。 -277- 1334778 • · 疼痛治療方法包含對遭遇此種疼痛之哺乳@ $ 醫藥有效量之單獨本發明化合物或組合一或多種# $ 治療疼痛或發炎或相關潛在醫療病情之醫藥有效齊υ。$ 組合本發明化合物之藥劑例如爲止痛劑、抗血管$ & 劑、抗腫瘤劑。本發明化合物也可組合具有疼痛丨咸$s t 生 質之抗癲癇化合物例如嘉巴潘庭（gabapentin)以及^ &夢； 巴林（pregaba]in) 0 本發明之組合方法之一包含對有需要之哺乳類& 予醫藥有效量之本發明化合物以及醫藥有效量之無毒 N-甲基-D-天冬酸酯（NMDA)受體拮抗劑、及/或可阻斷 NMDA受體活化之至少一種重大胞內後果之藥劑。可用 於此種方法之N MD A受體拮抗劑例如包括德徹美沙芳 (dextromethorphan)、德徹芳（dextrorphan)' 阿曼它定 (amantadine)及美曼庭（memantine)或其醫藥可接受性 〇 另一種本發明之治療發炎及發炎病症之方法包含 對有需要之哺乳類共同投予誘發氧化氮合成酶抑制劑 與本發明化合物。此等組合之投藥可用於氧化氮合成酶 (NOS)活性異常低之哺乳類特別低血壓或有肺高壓、缺 血性中風、心肌梗塞、心臓衰竭、進行性腎病、血桂、 再灌流傷害、或中樞神經系統退化病症例如阿兹海默氏 病或慢性暴露於缺氧情況之哺乳類作爲預防性或治療 性投藥。 本發明方法也包括用於需要此種治療或預防之哺 乳類包括人類治療或預防腫瘤病症。該方法包含使用治 -278- 1334778 • · 療有效量之本發明化合物組合Μ Μ P抑制劑。兩種成分 進一步視需要地組合一或多種選自抗血管新生劑 '抗腫 瘤劑、佐劑、免疫治療劑、止痛劑；及/或放射性治療劑 之藥劑。多成分療法包含對有需要之哺乳類投予本發明 化合物、基體金屬蛋白酶抑制劑以及抗腫瘤劑。 本發明方法及組合可用於治療或預防腫瘤病症包 括肢端黑痣黑素瘤、光化角化症、線癌、腺樣囊腫癌、 腺瘤、腺肉瘤、腺鱗狀癌、星狀細胞瘤、***癌、基 底細胞癌、支氣管腺癌、微血管類癌、癌瘤、癌肉瘤、 海綿狀膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡膜叢乳突瘤/癌瘤、廓淸 細胞癌、囊腺癌、內皮竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜 基質肉瘤、類子宮內膜腺癌、試管膜、類上皮、歐文氏 肉瘤、纖維層狀、病灶結節增生、胃瘤、精細胞瘤、神 經膠母細胞瘤、升糖激素瘤、血管母細胞瘤、血管內皮 細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺病、肝細胞瘤、胰島素 瘤 '上皮內腫瘤、上皮間鱗狀細胞腫瘤、侵襲性鱗狀細 胞癌、大細胞癌、平滑肌肉瘤、惡性黑痣黑素瘤、惡性 黑素瘤、惡性間皮腫瘤、髓母細胞瘤、水上皮瘤、黑素 瘤、腦膜、間皮、轉移癌、黏膜類表皮癌、神經母細胞 瘤、神經上皮腺癌、結節性黑素瘤、燕麥細胞癌、寡樹 狀突神經膠、骨肉瘤、胰多肽、乳突漿液狀腺癌、松果 體細胞、腦垂腺腫瘤、漿細胞瘤、假肉瘤、肺母細胞瘤、 腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液 性癌、小細胞癌、軟組織癌、生長抑制激素分泌性瘤、 鱗狀癌、鱗狀細胞癌、間皮下、表淺散在性黑素瘤、未 -279-
1334778 分化癌、葡萄膜黑素瘤、疣狀癌、V i p 〇 m a、明確分化癌 以及威姆氏腫瘤。 可用於本發明之組合治療之抗腫瘤劑包括阿納徹 佐（anastrozole)、碳酸 15、卡皮喜塔賓（capecitabine)、 卡波拉汀（c a r b ο p 1 a t i η )、希斯拉汀（c i s p 1 a t i η ) '細胞路徑 CP-461、紅豆杉酌（docetaxel)、阿黴素（doxorubicin)、伊 托波塞（e t o p q s i d e )、氟尿嚼Π定、芙希美純 (fluoxymestrine)、貞希塔賓（gemcitabine)、葛塞瑞林 (goserelin)、伊瑞諾肯（irinotecan)、飢托納佐 (ketoconazole)、雷徹佐（letrozol)、盧可沃林 (leucovorin)、雷法米梭（levamisole)、莫吉斯徹 (megestrol)、米托桑重（mitoxantrone)、紫杉酌 (paclitaxel)、拉洛西芬（raloxifene)、維生素 A 酸（retinoic acid)、塔莫西芬（tamoxifen)、留堤帕（thiotepa)、托波特 肯（topotecan)、托瑞米芬（toremifene)、維諾瑞賓 (vino r elbine)、文巴斯汀（vinblastine)、文克斯汀 (vincristine)、塞樂寧（selenium)(晒蛋胺酸）、俄彳変去氧 膽酸（ursodeoxycholic acid) '蘇林達克楓、艾塞美丹 (exemestane)及艾芙尼辛（eflornithine)(DFMO)、1-[4-(2-氮雜庚環-卜基-乙氧基）-苄基]-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-1H-吲哚-5-酚（也稱作爲TSE- 4 24 )以及2-(4·羥基-苯基）-3 -甲基-1 - (4 - ( 2 -哌啶-1 -基-乙氧基）-苄基）-1 Η -卩弓丨哚· 5 -酚 (也稱做 ERA- 9 2 3 )。 本發明也包括利用本發明化合物組合蛋白質介白 質-I抑制劑例如IL-1受體拮抗劑（IL-Ira)用於哺乳類預 -280- 1334778 防或治療發炎病之方法。於此等方法令人感興趣之急性 及慢性介白質-1 (IL-1)-媒介之發炎病包括但非限於急性 胰炎；ALS ;阿茲海默氏病；惡病質/食慾減退；氣喘； 動脈粥狀硬化；慢性疲勞症候群，發燒；糖尿病（例如 胰島素型糖尿病）；腎絲球體腎炎；移植物對宿主排斥； 出血性休克；痛覺過敏、發炎性腸病；關節發炎病，包 括骨關節炎、乾癖性關節炎以及類風濕性關節炎；缺血 傷害，包括腦缺血（由於外傷、癲癇、出血或中風造成 的腦部受傷，其個別可能導致神經變性）；肺疾（例如 ARDS)；多發性肌瘤；多發性硬化；骨髓性白血病（例如 AML及CM L)以及其它白血病；肌病（例如肌蛋白代謝特 別敗血病）；鬆骨病；帕金森氏病；疼痛；早產；乾癬； 再灌流傷害；敗血性休克；輻射治療造成的副作用、顳 顎關節病、腫瘤轉移；或因壓力、扭傷、軟骨受傷、外 傷、整形手術、感染或其它疾病過程導致的發炎病情。 本發明也提供一種投予一或多種本發明化合物給 有需要的女性俾實質上預防或減少女性生殖器官由於 生產或經產導致的變化。也提供一種實質預防或減少於 妊娠期間或月經期間出現的子宮收縮。此等方法可視需 要地包含共同投予本發明化合物與孕激素、黃體素或助 孕齊!I。 本發明方法包含對需要此種治療之哺乳類投予醫 療或治療有效量之本發明化合物。於此處所述組合治 療，須了解進一步包含投予醫藥或治療有效量之第二藥 劑。第二或額外此處所述藥劑可以業界已知劑量以及用
1334778 法投予。 本發明化合物可用於動物治療方法，特別用於動物 治療、抑制或減輕發炎及疼痛。須了解此等方法特別係 用於伴侶動物例如犬及貓，以及用於農場動物包括牛、 馬、騾、驢、山羊、豬、綿羊等。此等方法也可用於治 療動物可能出現的各型發炎及疼痛，包括但非限於關節 炎、關節不完美、關節發育瑕疵引起的疼痛及發炎，例 如臀部發育異常、腱炎、懸吊型韌帶發炎、蹄葉炎、踵 蹄症及滑囊炎，或手術、意外、外傷或疾病例如萊姆氏 病造成的疼痛或發炎。此等化合物也可用於治療呼吸道 發炎例如氣喘、喉炎、氣管炎、支氣管炎、鼻炎及咽炎。 本發明化合物也可用於類似之動物用藥治療方 法，特別用於動物治療、抑制或減輕與氣喘病情相關之 發炎及疼痛。須了解此等方法特別係用於伴侶動物包括 犬及貓特別貓科氣喘。此等方法也可用於治療呼吸道發 炎例如用於氣喘、喉炎、氣管炎、支氣管炎、鼻炎及咽 炎等疾病。 本發明化合物可用於動物治療氣喘以及組合其它 氣喘治療方法用於氣喘病情例如用於貓科氣喘，包括組 合口服或注射類固醇、塞波海它定（Cyproheptadine)、環 孢靈（Cyclosporin)A或抗介白質-5抗體。 此等動物用藥方法包括對有需要之哺乳類投予醫 藥有效量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽形式。本 發明化合物可組合業界已知治療、抑制或減輕發炎或疼 痛之藥物或膳食補充劑供人類或動物用藥。此等藥物及 膳食補充劑包括阿斯匹靈（包括經緩衝之阿斯匹靈、帶 有馬洛士（Maalox)之阿斯匹靈及包腸衣之阿斯匹靈）、 -282-
1334778 C Ο X - 2抑制劑（例如希樂可夕）、非乙醯化羧酸類（例如水 楊酸鎂、水楊醯胺或水楊酸鈉）、乙酸類（例如多克菲奈 (doclofenac或伊托多賴）、丙酸類[例如伊布普芬、拿波 森（得自拿波辛及艾奎波森（EQUIPROXEN)品牌）、凱托普 芬（ketoprofen)、瑞美迪爾（RIMADYL)(卡波芬 (carprofen))、夫尼辛美古明（fiunixin meglumine)]、菲納 米克酸（fenamic acid)[例如托菲納米酸（t〇lfenamic acid)、美法納米酸（mefanamic acid) '美克菲納米酸 (meclofenamic acid)(亞奎爾（ARQUEL))或尼芙米酸 (niflumic acid)]、烯醇酸類[例如歐喜紛布宗 (oxyphenbutazone)、芬尼布塔宗（phenybutazone)、皮洛 希康或待皮隆（d i p y r ο n e )]或非酸性化合物例如納布米童 (nabumetone)。動物用藥也使用二甲亞楓（DMSO)、歐葛 添（orgotein)(例如帕洛森（pAL〇SEIN)品牌歐葛添）、聚硫 酸化葡萄糖胺基聚糖或PS-GAGs(例如阿德昆（ADEQUAN) 品牌之聚硫酸化葡萄糖胺基聚糖）、玻尿酸及其天然及 合成類似物、凱托羅賴（Ketorolac)崔美沙明 (trimethamine)(例如托拉多（TORADOL)品牌）、復汝健（皮 袼希康）或美它康（METACAM)(美洛希康）。 人類或動物用藥使用之膳食補充物包括葡萄糖胺 類、尿囊素、硫酸鹽、甲基磺醯基甲烷（MSM)、以及ω3 脂肪酸及其它冷水於油。本發明化合物及方法也可組合 人類或動物用物理治療、按摩、按摩治療及針灸治療及 計畫使用。此等藥物及膳食補充物個別可使用業界已知 之方案及有效劑量投予哺乳類。 ㈤圖式簡單說明：無 -283-

Claims (1)

  1. 1334778 拾、申請專利範圍 第9 1 1 349 28號「胞液磷脂酶A2抑制劑」專利案 (2010年7月22日修正） 1 . 一種下式之化合物，
    其中： R爲式- (CH2)n-A，其中A係選自下述基團： 或 B
    其中 D爲（VC6低碳烷基、C,-C6低碳烷氧基、C3-C6環烷基、 -CF3 或-(CH2)丨-3-CF3 ; B及C獨立地爲苯基，可經以1至3個獨立地選自Η、 鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-0Η、烷基、C「 C6 烷氧基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2、-((：!-C6 烷基）、-1 C(0) - d -C6烷基）、或- N02之取代基取代； η爲0至3之整數： nl爲1至3之整數： n2爲0至4之整數； n3爲0至3之整數； X!係選自化學鍵、-S-、-0-、-S(0)-、-S(0)2,、-NH-、 -NHC(O) -、-C= C-，
    1334778 R,爲一基團其係選自C丨-C6烷基、（VG氟化烷基、C3-C6 環垸基、四氣肚喃基、樟腦基、金剛院基、CN、-Ν((^-(36 烷基）2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基' 嗎啉基、***基、吡唑基、哌啶基、吡咯啶基、咪哗基、 哌哄基、噻唑啶基、硫嗎啉基、四唑、吲哚、苯并曙哩、 苯并.呋喃、咪唑啶-2-硫酮、7,7 -二甲基-雙環[2.2.1]庚- 2-酮、苯并[1,2, 5]噚二唑、2·氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚 烷、哌畊-2-酮或吡咯基，其各可經以1至3個獨立地選自 下列取代基之取代基取代：Η、鹵原子、-CN、-CH0、-CF3 ' 0CF3、-0H、-Ci-C^ 烷基 ' C「C6 烷氧基、-NH2、-N(C「C6 烷 基）2、-NH(C「C6 烷基）、-N-C^CO-iCVCfi 烷基）、-N02、-SO^CrC^ 烷基）、-S02NH2、-SC^NHiCrG 烷基）、·302Ν((ν C3 烷基）2、-C00H' -CH2-C00H、-Ch-Nd-G 烷基）、-CH2-Ν((^ - C6烷基）2、-CH2-NH2、吡啶、2 -甲基-噻唑、嗎啉基、 1-氯-2-甲基-丙基、硫烷基、苯基（進一步可經以鹵 原子取代）、苄氧基、（(VC;烷基）C(0)CH3、（CrC3烷 -2- 1334778 基）OCH3 、 c(o)nh2 、或
    X〗係远自 _〇-、-CH2-、_S-、-SO·、-S02-、-NH·' -c(o)-、 H (CrC3a_
    R2爲苯基’可經以式_(CH2)n4_c〇2H之基團取代或其醫藥 可接受丨生酸模仿物（acid mimic or mimetic);以及可經以 1或2個額外獨立地選自η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-0CF3、_0Η、烷基、C「C6 烷氧基、0「(：6硫烷基、-NH2、 •Nd-G院基）2、_nh(Ci_c6烷基）、或_N〇2之取代基取代； 其中n4爲〇至2之整數； 其中該醫藥可接受性酸模仿物爲其中r2係選自下列組成 的組群： 1334778
    其中Ra係選自-CF3或-CH3 ; Rb係選自-CF3、-CH3或-NH2 ;以 及R。係選自-CF3S C,-C6烷基； R3 係選自 H、鹵原子、-CN' -CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C】-C6 烷基、C^-Ce 烷氧基、硫烷基、-NH2、-NiCi-h 烷基）2、-NH((VC6 烷基）、或- N02 ; R4 係選自 H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-0CF3、-OH、-Ct - C6 烷基、q - C6 烷氧基、C, - C6 硫烷基、-NH2、-N(C, -C6 -4- 1334778 烷基）2、-Nf^c, - C6 烷基）、-N02、-S-C3-C6 環烷基、-3-CH2-C3-C6 環烷基、c3-c6 環烷基、- CH2-C3-C6 環烷基' - 〇-c3-c6 環烷基、-〇-ch2-c3-c6環烷基、嗎啉基，或其它雜環：吡 咯啶、哌啶、哌畊、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡畊、吡 哩酮、吡唑、咪唑、曙唑或異噚唑，這些R4基個別之環各 可經以1至3個選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-0H、 -C, -C6 烷基、Cl-c6 烷氧基、- NH2、- Nd-G 烷基）2、- NH(CrC6 院基）、-n〇2、或OCF3的組群之取代基取代； 或其醫藥可接受性鹽形式。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中B、〇及Ri獨立地 經1至2個取代基取代。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中η爲0。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α爲下式基團： B
    C 其中B及C定義如申請專利範圍第1項。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中A爲下式基團： 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中ι係選自η、鹵原 子、，CN、-ch〇、_〇H、_c「c6烷基、（ν<:6 烷氧基、c「C6 硫院基-_2、院基）2、-NH(Cl_C6 院基）、或-N02。 1334778 7 .如申請專利範_第1項之化合物，其中l係選自h、鹵原 子、-CN、_CH〇、、CF3、-OH、-C「C6烷基、。「。6烷氧基、C「C6 硫院基、-隨2、、N(C「C6 烷基）2、-NiUCrC^ 烷基）、-N02、 嗎啉基或I匕雜環：啦格陡派陡派哄呋喃、噻吩' 咪嗤、四哩' 啦哄、吡哇酮、壯哩、咪哩、曙哩或異曙哩。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3及R4係鍵結至吲 哚環之5及6位置。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 n3爲1» 1〇 .如申請專利範圍第1項之化合物’其中L爲〇、-S02-、- NH-或-CH2-。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲選自下列組 群之基團： (CH2)n4-COOH
    或其醫藥可接受性酸模仿物，其中n4爲0-2以及 、及R9獨立地係選自H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 -〇H、- Ci-Ce 院基、Ci-C6 院氧基、（^-(^硫院基、- NH2、- Nd-C^ 院基）2、-NH(C「C6 院基）、或- N02。 12.如申請專利範圔第1項之化合物，其中n4爲〇。 13·如申請專利範圍第11項之化合物’其中-(CH2)n4-C〇2H或 1334778 其醫藥可接受性酸模仿物係位於4 -位置。 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其中nl爲1或2。 1 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中n2爲0、1或2。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 nl及 n2皆爲1。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X!係選自化學鍵 結、-S-、-〇-、-NH-或- Ν((ν(：3 烷基）-。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中I係選自（^-(：6烷 基、C3-C6環烷基、苯基、吡啶基、萘基、四唑基’其各 可經以1至3個獨立地選自H、鹵原子、-CN、-CH0、-CF3、 0CF3、-OH、-CrCe 烷基、C「C6 烷氧基、-NH2、-N(C「C6 烷基）2、-NiUCrCe 烷基）、-C6 烷基）、-N02、 -SCMCrG 烷基）、- S02NH2、- SC^NPUCi-C;烷基）、- SC^Nd-q 烷基）2、-C00H、-CH2-C00H、-Cl-rUCi-Ce 烷基）、-CH2-Ν((^-(：6烷基）2、-CH2-NH2-CVC6硫烷基、苯基（進一步可經 以鹵原子取代）、苄氧基、-(CVC3烷基）C(0)CH3、-((Vh 烷基）〇CH3及（：（0)關2之取代基取代。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中I具有式：
    其中R5、R6及R6,係獨立地選自Η、鹵原子、-CN、-CH0、 -CF3、0CF3、-oh、_Ci_c6 烷基、Ci_c6 烷氧基 ' _Νη2、_n(Ci-C6 院基）2、-NiKCrG 烷基）、-N-CiCO-d-C^ 烷基）及-N02。 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（II)或（ΙΠ): 1334778
    其中 R4 定義 如申請專利範圍第1項或其醫藥可接受性鹽。 21 .如申請專利範圍第20項之化合物，其中 n3 = l。 22 .如申請專利範圍第20項之化合物，其中R2爲經以式- (CH2)„4-C02H取代之苯基；以及可經以1或2個獨立地選 自 Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C, -C6 烷基、C!-C6烷氧基、（^-(：6硫烷基、-NH2、-N^-Ce烷基）2、-ΝΗ((ν(：6 烷基）、及-Ν02之另一取代基取代。 23.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（IV)或（V): 1334778
    (CH2)n2—Χι
    (IV) 或
    (V) 其中： η 1爲1至3之整數； η2爲1至3之整數； R5、尺6及R6,係獨立地選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 -OH、-CVG 烷基、Crh 烷氧基、-NH2、-N(CrC6 烷基）2、 -NH(CrC6 烷基）、-N-C(O) - (C! - C6 烷基）或 -N02 ； 乂丨係選自化學鍵、-S-、-0-、-NH-或- N(C, - C3烷基）-; X2 係選自-0-、-S02-或-CH2-; R2爲選自下列組群之基團： -9- 1334778 (CH2)n4-C00H R8及R9係獨立地選自H、鹵原子、-^-(^0、-0?3、-〇Η、-C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、-ΝΗ2、-N(CVC6 烷基 h、 ® -NHiCrG 烷基）、或-N02 ; n4爲0至2之整數； R3 係選自 Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、·〇Η、 基、（^-(：6 烷氧基、C,-C6 硫烷基、-NH2、-Ν((ν〔6 烷基）2、 -NHd-G烷基）、或-Ν02 :以及 R4 係選自 Η、鹵原子、-CN、-CH0、-CF3、-0Η、 -CrCs烷基、（VCe烷氧基、（^-(：6硫烷基、-NH2、 -N(Ci-C6院基）2、-NH(Ci~C6院基）、-N〇2、嗎琳基或其匕 雜環：吡咯啶、哌啶、哌哄、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、 吡哄、吡唑酮、吡唑、咪唑、Bf唑或異曙唑；或其醫藥可 接受性鹽形式。 24
    如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（VI)或（VII): -10-
    1334778 其中： X,係選自化學鍵、-S -、-Ο-、-NH-或-NiCrh烷基）-; X2 係選自-Ο-、-S02-或-CH2-; R3 係選自 H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OH、 -CVG烷基、CVG烷氧基、（^-(^硫烷基、-NH2、 -Nd-G烷基）2、-NHd-G烷基）、或- N02 ;以及 R4 係選自 Η、鹵原子、-CN、-CH0、-CF3、-OH、-Crh 烷基、CVC6烷氧基、（^-(^硫烷基、-NH2、KCrG烷基）2、 -NH(C, - C6烷基）、-N02、嗎啉基或其它雜環：吡咯啶、哌 啶、哌畊、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡阱、吡唑酮、吡 唑、咪唑、噚唑或異噚唑； η 1爲1至2之整數； η2爲1至2之整數； -11- 1334778 R5'1及R6，係獨立地選自Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、 〇CF3、-OH、-C「C6 烷基、（VC6 烷氧基、-NH2、-NdG 烷基）2、-NiUCrC^ 烷基）、-N-C(〇)-(Cl-C6 烷基）或 -N02 ； R8及R9係獨立地選自H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-Ci-Cs 院基、院氧基、-NH2、兀基）2、 -NiUCrh垸基）、或_N〇2 ;或其醫藥可接受性鹽形式。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其具有式（VI)或（VII) 其中：nl爲1以及 n2爲1。 26, 如申gf專利範圍第20至25項中任一項之化合物，其中X, 爲化學鍵。 ^ 27 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自下列組成的組 群： 4-[2-(1-二苯甲基_2-{2-[(苄基磺醯基）胺基]乙基}·5· 氯-1Η -吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5·氯_2_{2-[(異丙基磺醯基）胺基]乙 基}-1Η -吲哚-3-基）乙氧基]苯甲酸； 4_[2_(1·二苯甲基·2_{2_[( 丁基磺醯基）胺基]乙基} 氯-1 H k吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-{2- [ 1-二苯甲基-5_氯 擴酿基]胺基}乙基）-1 Η -吲D朵 -(2-{[(1_ 甲基-1Η -咪唑-4·基） •3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-叫1·二苯甲基^2-{[(5_漠_6•氯陡基）擴酸 基]胺基}乙基）·5-氯-丨Hn3_基]乙氧基}苯甲酸. 苯甲基 _5_ 氯.2]2_[({[(11〇_7,7·:甲基 _2· 酮基雙環[2, 2.1]庚-1-基]甲基}擴釀基）胺基]乙基卜仏 -12- 1334778 吲哚-3 -基）乙氧]苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(甲基磺醯基）甲基]磺 醯基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-(2-U-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(卜萘基）乙基]磺醯 基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2 -硝基苄基}磺醯基） 胺基]乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,4-二氯苄基）磺醯基] 胺基}-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,5-二氯苄基）磺醯基] 胺基卜乙基）-1Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-(2-({[(3-(三氟甲基）-苄基] 磺醯基}胺基）乙基]-1Η-吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-(2-({[(4-(三氟甲基）-苄基] 磺醯基}胺基）乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氟苄基）-磺醯基]胺 基}-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氯苄基）-磺醯基]胺 基}-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸： 2-(2-{[(2 -胺基苄基）磺醯基]胺基}乙基）-4-{2-[1-二苯 甲基-5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧}苯甲酸； 4-{2-Π -二苯甲基- 5-.氯-2- (2-丨[(二甲基胺基）磺醯基] 胺基卜乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-丨2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,4-二氟苄基）磺醯基] 胺基}-乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； -13- 1334778 4-{2-[l -—本甲基-5-氯_2-(2-{[(2 -萘基甲基）磺醯基] 胺基}-乙基）·1Η -吲哚-3-基]乙氧基）苯甲酸； 3- ({[(2-{1-—苯甲基- 3-[2-(4·羧基苯氧基）乙基卜5-氯 -1Η -吲哚-2-基}乙基）胺基]磺醯基}甲基）苯甲酸； 4- (2-{卜一本甲基-5-氯- 2-[2-({[(£)·2-苯基乙烯基]磺 酿基}胺基）乙基]-1Η -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2- (2-{[(三氟甲基）磺醯基]胺 基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸； 4-[2-(1_二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(環丙基磺醯基）胺基]乙 · 基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸： 4-(2-(1-二苯甲基- 2-[2-({[3,5-雙（三氟甲基）苄基]磺 醯基}胺基）乙基]-5-氯-1Η -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 2-{[(2-U-二苯甲基- 3- [2-(4-羧基苯氧基）乙基]-5-氯-1Η·吲睬-2-基}乙基）胺基]磺醯基）苯甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[(2-萘基磺醯基）胺基]乙 基}-111-明丨卩朵-3-基）乙氧基]苯甲酸； 4-{2-Π-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,5-二氯苯基）磺醯基]φ 胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,4-二氯苯基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基}乙氧基）苯甲酸； 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2-(2-( [(2, 3-二氯苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η-Π弓丨陕-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-Π·二苯甲基-5·氯- 2-(2-{[(2,4-二氯苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸： 4-{2-Π-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,4-二氯苄基）磺醯基] -14- 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氯-2-硝基苄基）磺 醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基丨苯甲酸： 4-[2-(1-二苯甲基-2- {2-[(;基磺醯基）胺基]乙基}_5· 嗎啉-4 -基-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧]苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氰基；基）·擴醯基） 胺基]乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2、氰基苄基）_磺醯基） 胺基]乙基} -1Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3 -氰基苄基卜磺醯基） 胺基]乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-( [(4 -氰基苄基卜擴醯基） 胺基]乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[4-(1-哌啶基磺酿基） 苄基]磺醯基}胺基）乙基]-1Η -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲 酸； 4-(2-{2-[2-({[4-(胺基磺醯基）苄基]磺醯基}胺基）乙 基]-1-二苯甲基-5-氯-1Η-吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸： 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(4 -甲烷磺酿基·苯基甲垸 磺醯基胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}乙氧基）_苯甲酸·， 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(4 -二乙基胺基磺酿基苯 基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1Η-吲哚-3-基}乙氧基）苯_ 酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-苯基甲烷-磺醯基胺基乙 基）-1 Η -吲哚-3 -基]-丙基卜苯甲酸； -15- 1334778 4-{3-[1-—苯甲基_5-氯- 2-(2-{[(3,5-二氯苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基）苯甲酸； 4-{3-[1-—苯甲基_5-氯.2-(2 -丨[(3,4_二氯苄基）磺醯基] 胺基）乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]丙基丨苯甲酸； 4-[2·(1- —苯甲基-5-氯·2·(2·[(甲基磺酿基）胺基]乙 基）-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5_氯_2-{2-[(苯基磺醯基）胺基]乙 基} - 1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[3-(三氟甲基）苄基]磺隹 醯基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 2-{[(2-{[(2-{1-二苯甲基- 3- [2-(4 -羧基苯氧基）乙基]_ 5 -氯-1H -明丨哄-2-基}乙基）胺基]磺醯基）乙基）胺基]羰基） 苯甲酸； 4-{2-[{1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-(吡啶基甲基）磺醯 基]胺基}乙基）-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[{1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-(吡啶基甲基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸； 馨 4-{2-[{1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-(吡啶基甲基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-Π-Π-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,6 -二甲基苄基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸； 4·{2-Π-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(環己基甲基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 ·基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[卜二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -硝基苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸，· -16- 1334778 4-{2-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -硝基苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙氧基）苯甲酸； 4-{2-[{1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2 -硝基苄基}-磺醯基） 胺基]乙基} - 1 H-吲噪· 3 -基）丙基]苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氟苄基）磺醯基]胺 基}乙基弓丨卩采-3-基]丙基}苯甲酸； 4-(3-(1-二苯甲基·5-氯-2-[2-({[4-(三氟甲基）苄基]磺 醯基胺基）乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基）苯甲酸； 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[3-(三氟甲基）苄基]磺 · 醯基}胺基）乙基]_1H_吲哚-3-基}丙基）苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -氯苄基）-磺醯基]胺 基}乙基）-1Η -吲卩朵-3-基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -吡啶基甲基）磺醯基] 胺基}乙基）-吲卩朵-3-基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[卜二苯甲基- 5-.氯- 2- (2-{[(3 -吡啶基甲基）磺醯基] 胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸； 4-{3-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(4 -吡啶基甲基）磺醯基]馨 胺基丨乙基）-1Η-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸； 4-{3-Π -二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(2 -氯苄基）磺醯基]胺 基}乙基）-1Η -吲π朵-3·基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -硝基苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-lH -吲哚-3-基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2-{[(3 -氯苄基）磺醯基]胺 基}乙基）·1Η -吲哚-3-基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基·5-氯- 2-(2·{[(2,5-二氯苄基）磺醯基] -17- 1334778 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 _基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[1-一本甲基_5_氯-2_(2_{[(3•甲氧基苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η-吲哚-3·基]丙基}苯甲酸·， 4-Π-[2-(2-([(2_胺基苄基）磺醯基]胺基}乙基二苯 甲基-5-氯-1H -吲哚_3 -基]丙基}苯甲酸； 4-{3-[1-—本甲基_5_氯-2_(2_{[(2_甲基苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚_ 3 _基]丙基}苯甲酸； 4-{2-[1-一本甲基_5_氯_2_(2_{[(4_三氟甲氧基苄基）磺 醯基]胺基}乙基）_1Η_吲哚_3_基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-—本甲基_.5_氯_2_(2_{[(2氟·6·硝基苄基）磺 醯基]胺基}乙基）_1Η•吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-〖2-[1-—苯甲基_5-氯-2-(2-{[(2_二氯苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-—苯甲基·5-氯- 2-(2-{[(2,6-二氟苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η -吲卩朵-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-(2-{1-—苯甲基-5-氯- 2- [2-({[(6 -氯-3-吡啶基）甲基] 擴醯基}胺基）乙基]-1Η -師晩-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-(2-{卜—苯甲基-5-氯- 2- [2-({[(5,6-二氯- 2- (吡啶基） 甲基]磺醯基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3-基）乙氧基）苯甲 酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3-甲氧基苄基）磺醯基] 月女基}乙基引卩朵-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,5 -二甲基苄基）磺 醯基]胺基}乙基）_1H-吲哚·3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2·(2-{[(2 -甲基苄基）磺醯基] -18- 1334778 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[ί·二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,6-二氯苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-(2-{卜二苯甲基-5-氯-[2-({[(苯基硫烷基）-甲基]磺 醯基}胺基）乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2,6-二甲基-苯基硫烷 基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1H -吲哚-3·基卜乙氧基）-苯甲 酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -甲氧-苯基硫烷基甲 烷磺醯胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -氯-6-甲基-苯基硫烷 基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲 酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2- [2-(3, 5 -二氯-苯基硫烷基 甲烷磺醯胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(3,4-二甲氧基-苯基硫 烷基甲烷磺醯胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基卜乙氧基）-苯甲 酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -嗎啉-4-基乙烷磺醯 胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-[2-(2 -吡唑-1-基乙烷磺醯 胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -苯基胺基-乙烷磺醯 胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基卜乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-[2-({[2-(1,4-二氧雜-8-氮 -19- 1334778 雜螺[4.5]癸-8-基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1H-吲哚- 3-基卜乙氧基）-苯甲酸； 4 - [ 2 - ( 1 -—苯甲基-5-氯- 2- {2-[({2-[4-(2-Dlt 陡基）-1_ 哌畊基]乙基）磺醯基）胺基]乙基}-1Η -吲哚-3-基）乙氧基] 苯甲酸； 4-(2-(1- _本甲基-5·氯·2-[2-({[2-(1Η-1，2,4 -三嗤-1-基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1Η-吲哚-3-基卜乙氧基） 苯甲酸； 4-(2-U-二苯甲基-5-氯- 2-[2-({[2-(3,5-二甲基-1Η-吡唑-1 -基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1Η-吲哚-3-基卜乙 氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1- —•本甲基-5-氯- 2- [2-({[2·(3 -甲基-1Η-壯哗-卜基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]_ 1Η-吲哚-3-基}乙氧基） 苯甲酸： 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2-(4 -甲基-1Η -吡唑 -卜基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1Η-吲哚-3-基丨乙氧基） 苯甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5·氯- 2-{2-[({2-[(2R，6S)-2,6-二甲基-1-哌啶基]乙基}磺醯基）胺基]乙基}-1Η-吲哚- 3-基）乙氧基]苯甲酸； 4-(2·{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-({[2-(2 -硫酮基-1-咪唑 啶基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3·基}乙氧基）苯 甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-[2-({[2-(l,3 -噻唑啶- 3- 基）乙基]磺醯基}胺基）乙基]-1H -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲 -20- 1334778 酸： 4-(2-U-二苯甲基-5-氯- 2-[2-(2-[l，2,3]***-1-基-乙烷磺醯基胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基}乙氧基）苯甲酸； 4-(3-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -嗎啉-4-基-乙烷磺 醯基胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-丙基）-苯甲酸； 4-[3-(1-二苯甲基-5-氯- 2-{2-[2-(2,6 -二甲基-嘁啶-1-基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基}-1Η -吲哚-3-基）-丙基]-苯 甲酸； 4-[3-(1-二苯甲基-5-氯- 2-{2-[2-(3,5 -二甲基-吡唑-1-基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基}-1Η -吲哚-3-基）-丙基]-苯 甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-四唑-2-基-乙烷磺 醯基胺基）-乙基]-1Η_吲哚-3-基}乙氧基]苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -四唑-1-基-乙烷磺 醯基胺基）-乙基]-1Η -吲哚-3-基}乙氧基]苯甲酸； 4- {2-[1-二苯甲基-6-氯- 2- (2 -苯基甲烷磺醯基胺基-乙基）-1Η -吲哚-3-基]-乙氧基苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-6-氯-2- [2-(3, 4 -二氯-苯基甲烷磺 醯基胺基）_乙基]-1H -吲哚-3-基乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-{1-二苯甲基-6-氯- 2- [2-(3,5 -二氯-苯基甲烷磺 醯基胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基卜乙氧基）-苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2-氰基苄基）磺醯基] 胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 _基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(四氫- 2Η-吡喃-2-基 甲基）磺醯基]胺基}乙基）_1Η-吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲 -21- 1334778 酸； 4-{2-[l-二苯甲基- 2-(2-{[(l,3-苯并噚唑-2-基甲基） 磺醯基]胺基}乙基）-5-氯-1H -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲 酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氰基甲基）磺醯基] 胺基}乙基）-1 Η -吲哚-3 -基]乙氧基}苯甲酸； 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3 -噻吩基甲基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2 -甲基-吡咯啶-1- · 基）·乙烷磺醯胺基]-乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）-乙氧基]-苯 甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(2 -甲基-哌啶-1-基）-乙烷磺醯胺基]-乙基}-1Η -吲哚-3-基）-乙氧基]-苯 甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-{2-[2-(2,5-二甲基-吡咯 啶-1-基）-乙烷磺醯胺基]-乙基}-1Η -吲哚-3 -基）-乙氧 基]-苯甲酸； · 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2-硫嗎啉-4-基-乙烷 磺醯基胺基）-乙基]-1Η -吲哚-3-基卜乙氧基）-苯甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-[2-(2 -哌啶-1-基-乙烷磺 醯基胺基）-乙基]-1Η -吲哚-3-基卜乙氧基）-苯甲酸： 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯- 2- (2 -鄰-甲苯基硫烷基甲烷 磺醯胺基-乙基）-1Η-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸： 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -氯-苯基硫烷基甲烷 磺醯基胺基）-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基）-苯甲酸： -22- 1334778 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2- [2-(2, 6 -二氯-苯基硫烷基 甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基）-乙氧基）-苯甲 酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯-2- [2-(2, 5 -二甲氧基-苯基硫 烷基甲烷磺醯基胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基}-乙氧基）-苯 甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(3-羥基-吡咯啶-1-基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基}-1Η -吲哚-3-基）-乙氧基]-苯 甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- {2-[2-(4-羥基-哌啶-1-基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基}-1Η -吲哚-3-基）-乙氧基]-苯 甲酸； 4-(2-(1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -吡咯啶-1-基-乙烷磺 醯基胺基）-乙基]-1H -吲哚-3-基）-乙氧基）-苯甲酸； 4-[2-(1-二苯甲基-5-氯- 2-{2-[2-(2 -二甲基胺基甲基-哌啶-1 -基）-乙烷磺醯基胺基]-乙基} - 1 Η -吲哚-3 -基）-乙 氧基]-苯甲酸； 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2-[2-(2-咪唑-1-基-乙烷磺醯 胺基）-乙基]-1 Η -吲哚-3 -基}-乙氧基）-苯甲酸； 4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-丨[(2,6 -二氟苄基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基]丙基]苯甲酸； 4 -丨3-[1-二苯甲基- 2- (2 -{[(3,4 -二氯苄基）磺醯基]胺 基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]丙基]苯甲酸； 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2 -氯苄基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯基]丙酸； -23- 1334778 3-[4-({2-(l-二苯甲基- 2- {2-[(苄基磺醯基）胺基]乙 基}-5 -氯-1H -吲哚-3-基）乙基}磺醯基）苯基]丙酸； 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-丨[(2,6-二氟苄基） 磺醯基]胺基}乙基）-1H-吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基] 丙酸； 3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-〖[(2-氟苄基）磺醯 基]胺基}乙基）-1H -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙 酸； 3- [4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2 -氯苄基）磺醯 基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3 -基]乙基}磺醯基）苯基]丙 酸； 4- ({[(1-二苯甲基-2- {2-[(苄基磺醯基）胺基]乙基}-5-氯-1 Η -吲哚-3 -基）甲基]胺基}甲基）苯甲酸； 4-{[2-(1-二苯甲基-2- (2-[(苄基磺醯基）胺基]-乙基}-5 -氯-1Η -吲哚-3-基）乙基]磺醯基}苯甲酸； 4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2-氯苄基）-磺醯基] 胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯甲酸； 4-U2-[l-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2,6 -二氟苄基）-磺 醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙基丨磺醯基）苯甲酸； 4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(2-氟苄基）-磺醯基] 胺基}乙基）-1Η -吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯甲酸；以及 4-(2-{1-二苯甲基-5-氯- 2- [2-(2 -吡咯啶-1-基-乙烷 磺醯基胺基）-乙基]-1Η -吲哚-3-基}-乙氧基）-苯甲酸： 4-({2-[1-二苯甲基-5-氯- 2-(2-{[(3,4-二氯苄基）-磺 醯基]胺基}乙基）-1Η-吲哚-3-基]乙基}磺醯基）苯甲酸； -24- 1334778 4-({2-[l -二苯甲基·5 -氯- 2·(2-{[(2,6 -二甲基苄基）- 磺醯基]胺基}乙基）-1Η -吲哚-3_基]乙基丨磺醯基）苯甲 酸；及 4-[2-(1-二苯甲基-2-{3_[(苄基磺醯基）胺基]丙基卜 5 -氯-1 Η -吲哚-3 -基）乙氧基]苯甲酸； 或其醫藥可接受性鹽形式。 28. —種用於治療發炎、疼痛、氣喘、關節疾病或風濕病症之 醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項之化合物或其 醫藥可接受性鹽形式以及醫藥可接受性載劑。 29. —種申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用途， '其係用於製備治療哺乳類發炎之藥物。 30. —種申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用途， 其係用於製備治療哺乳類疼痛之藥物。 31. —種申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用途， 其係用於製備治療哺乳類氣喘之藥物。 32. —種申請專利範圍第1至27項中任一項之化合物之用途， 其係用於製備哺乳類關節炎及/或風濕病症之藥物。 33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該病症爲類風濕性 關節炎。 34. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該病症爲骨關節炎。 35·如申請專利範圍第32項之用途’其中該病症爲幼年型關 節炎。 36. —種式（Α)之化合物， 1334778
    其中X2、nl、n3、R、R2、R3及R4定義如申請專利範圍 第1至1 9項中之任一項；以及 R’係選自-OH、-NH-S(0)2-(CH2)n2-鹵、-NH-S(0)2-CH= φ CH2、-_2或-丽2之經保護形式。 37.如申請專利範圍第36項之化合物，具有式（B):
    其中 R 爲-(CH2)n_A 此處A表示： 或 D表示C, -C6烷基、烷氧基、-CF3或-<ν3烷基- CF: -26- 1334778 B及C爲各別獨立地苯基，其可經以1至3個獨立地選 自 Η、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C「C6 烷 基、CrG 烷氧基、-NH2、-N(CrC6 烷基）2、-NHd-C^ 烷 基）、-N-C(O) -(CrG烷基）、或- N02之取代基取代； R’係選自-OH、-NH-S(0)2-(CH2)n2-鹵、·NH-S(0)2-CH = CH2、-NH2或-NH2之經保護形式； R8及R9係獨立地選自Η、鹵原子、-CN、-CH0、-CF3、-0CF3、-OH、-C「C6 烷基、（：「(：6烷氧基、C「C6 硫烷基、-NH2、-NiCrG 烷基）2、-ΝΗ((ν(：6 烷基）、或- N02 ; R7 表示- (CH2)n4-C02H、-(CH2)n4-C02H 之 C「C8 烷基酯 或其醫藥可接受性酸模仿物（acid mimic or mimetic): R3係選自 H、鹵原子、-CN、-CHO、-CF3、-〇CF3、-OH、 -Ci-C6院基、（^-(^院氧基、（^-〇]6硫焼基、 -ΝΗ2、-Ν(Κ6 烷基）2、烷基）、或·Ν〇2 ; R4係選自 Η、鹵原子、，CN、-CHO、-CF3、-〇CF3、-OH、 -C^-Ce 焼基、院氧基、（^-(：6硫院基、_NH2、-N(C|-C6 院基）2、-ΝΗ((^-(]6 院基）、-Ν-ί^Ο)-^-。院基）、-NO〗、 -s-c3-c6 環烷基、-s-ch2-c3-c6 環烷基 ' C3-C6 環烷基、-以2-(：3-0：6環烷基、-0-(：3-(：6環烷基、-〇-(^2-(：3-(：6環烷基、 嗎啉基，或其它雜環：吡咯啶、哌啶、哌阱、呋喃、噻吩、 咪哩、四哩、啦哄、啦哩酮、啦哩、咪哩、嘴哩或異曙哩， 這些L基個別之環各可經以1至3個選自H、_原子、_CN、 -CHO、-CF3、-OH、-C「C6 烷基、C「C6 烷氧基、-Nh2、_n(c「C6 烷基h、-NH(C「C6烷基）、-N〇2、或〇cf3組成的組群之取 代基取代； -27- 1334778 η爲0至3之整數； nl爲0至3之整數； n2爲0至3之整數； n3爲0至3之整數； n4爲0至2之整數；以及 X 爲選自-0-、-CH2-、-S02-、-NH-及 KC^CV烷基）-之 聯結基。 38.如申請專利範圍第36項之化合物，其具有式（C):
    其中： R3、R4、R，、R7.9、X及nl定義如申請專利範圍第37項以 及 R1()、Rn、R12、R13、R14及R15係各自獨立地選自H、鹵 原子、-CN、-CH0、-CF3、-0CF3、-OH、-CrG 烷基、CrG 烷氧基、-NH2、KCrG烷基）2、-ΝΗ(〇ν(：6 烷基）、或- N02。 3 9.如申請專利範圍第36至38項中任一項之化合物，其中於 R’基-NH-S(0)2-(CH2)n2-鹵之鹵原子爲溴或氯。 -28- 1334778 40.如申請專利範圍第36項之化合物，其具有式（D):
    - (D). 其中X、n4、R3及R4定義如申請專利範圍第 37項； 而R8.15定義如申請專利範圍第38項。 41.如申請專利範圍第36項之化合物，其具有式（E):
    其中X、R3及R4定義如申請專利範圍第37項以及R1().15 係各自獨立選自Η、鹵原子、-CN ' -CHO、-CF3、-OCF3、 -OH、-C, - C6 烷基、C; -C6 烷氧基、-NH2、-N(CVC6 烷基）2、 -NiUCrG 烷基）、或-N02。 42.如申請專利範圍第38、40及41項中任一項之化合物，其 中R1Q-R15各自爲Η。 43 ·如申請專利範圍第36項之化合物，其爲下列之任一者： 1334778 斗-以-^-^-胺基-乙基卜丨-二苯甲基-弘氯-^呵卩朵 基]乙烷磺醯基}苯甲酸甲酯； 4-{2-[2-(2 -胺基-乙基）-i_二苯甲基_5-氯】 剩1 Η -吲哚 3 -基]·乙氧基}-苯甲酸甲酯； 4-{3-[2-(2-胺基乙基卜丨-二苯甲基-5·氯.1Η^丨嗯 基]-丙基}-苯甲酸甲酯； 4-U-[2-(2-胺基-乙基）-1_二苯甲基-5-氯.1H_D弓丨噪 基]-乙基胺基}-苯甲酸甲酯；以及
    氣-1Η - D弓丨哚 4-({2-[2-(2-胺基-乙基 3 -基]-乙基}-甲基-胺基）·苯甲酸甲酯。 ，包含下 44.一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法 列步驟之一： a )式Α化合物
    其中Χ2、η 1、n3、R、R2、R3及R4定義如申請專利範圍 第1項；以及R’爲NH2， 與下式磺醯鹵反應 ha 1 -S02(CH2)n2X!R,' 其中hal爲適當鹵原子以及112、乂1及&定義如申請專 利範圍第1項，而獲得對應式（I )化合物或 -30- 1334778 b)水解其中R2包含酯之式I化合物而獲得對應酸， 或 C)將帶有反應性取代基之式I化合物轉成不同式1彳七合· 物， 或 d )式A化合物
    其中X2、nl、n3、R、R2、1及R4定義如申請專利範圍 第1項；以及 R’爲-NH-S(0)2-(CH2)n2-鹵或-NH-S(0)2-CH = CH2 以及 n2 定義如申請專利範圍第1項， 與下式親核基團反應： # HX.R, 其中X,及R,定義如申請專利範圍第1項，而獲得對應 式（I )化合物； 或 e )烷化下式化合物 1334778 r3
    其中R、l、R3、R4、X,及n2定義如申請專利範圍第1 項， 該烷化係使用下式醛或縮醛進行
    其中R2、X2及n3定義如申請專利範圍第1項，或 f )下式3 -甲醯基吲哚
    其中PRT爲保護基，R、h、R3、R4、Xt、nl及n2定義 如申請專利範圍第1項， 與下式胺反應： RiHHN-CH2-R2 其中RUi爲氫或Ci-C;烷基以及R2定義如申請專利範 圍第1項， -32- 1334778 而獲得式I化合物其中X:爲-RiiiN-CH: -或 g )下式烷基胺
    其中hal爲適當鹵原子以及R、R3及R4定義如申請專 利範圍第1項， 與下式炔反應
    /—NHSOjX^i 其中、R2、X1及X2定義如申請專利範圍第1項而獲 得式（I)化合物，或 h )下式鹵化物
    其中halo爲適當鹵原子以及R、R2、R3、R4、X2、nl 及n3定義如申請專利範圍第1項 與下式磺醯胺反應
    其中R,、X,及n2定義如申請專利範圍第1項 而獲得對應式（I )化合物。 -33- 1334778 45 .如申請專利範圍第37項之化合物，其中B及C獨立地經 1至2個取代基取代。
    -34-
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