DE60222459T2 - 2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide als factor xa inhibitoren - Google Patents

2-(3-sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamide als factor xa inhibitoren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen, Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel, welche sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere die Verwendung bei der Besserung eines klinischen Zustands, für den ein Faktor-Xa-Inhibitor angezeigt ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Faktor Xa ist ein Mitglied der Trypsin-artigen Serinproteaseklasse von Enzymen. Er ist ein Schlüsselenzym in der Koagulationskaskade. Eine eins-zu-eins Bindung der Faktoren Xa und Va mit Calciumionen und Phospholipid wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin spielt beim Mechanismus der Blutkoagulation durch Umwandeln des löslichen Plasmaproteins Fibrinogen in das unlösliche Fibrin eine zentrale Rolle. Die unlösliche Fibrinmatrix ist für die Stabilisierung des primären hämostatischen Pfropfens erforderlich. Viele bedeutende Erkrankungszustände sind bedingt durch abnormale Hämostase. Mit Bezug auf das Koronararteriengefäßsystem ist eine abnormale Thrombusbildung aufgrund des Abbrechens einer gebildeten atherosklerotischen Plaque die Hauptursache für einen akuten Myokardinfarkt und instabile Angina. Die Behandlung eines okklusiven Koronarthrombus durch sowohl thrombolytische Therapie als auch perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) wird oft durch einen akuten erneuten thrombotischen Verschluss des betreffenden Gefäßes begleitet, was eine sofortige Auflösung erfordert. Mit Bezug auf das Venengefäßsystem leidet ein hoher Prozentsatz von Patienten, die sich einer größeren Operation in den unteren Extremitäten oder der Bauchregion unterziehen, an einer Thrombusbildung im Venengefäßsystem, was einen verringerten Blutfluss zu den betroffenen Extremitäten und eine Prädisposition für Lungenembolie zur Folge haben kann. Eine disseminierte intravaskuläre Koagulopathie findet gewöhnlicherweise in beiden Gefäßsystemen während eines septischen Schocks, bestimmten Virusinfektionen und Krebs statt und ist durch den schnellen Verbrauch von Koagulationsfaktoren und durch systemische Koagulation gekennzeichnet, was die Bildung von lebensbedrohlichen Thromben im gesamten Gefäßsystem zur Folge hat, was zu weitverbreitetem Organversagen führt.
  • Über seine direkte Rolle bei der Bildung von fibrinreichen Blutgerinseln hinaus ist von Thrombin berichtet worden, dass es profunde bioregulatorische Wirkungen auf etliche zelluläre Komponenten innerhalb des Gefäßsystems und des Blutes aufweist (Shuman, M. A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)).
  • Ein Faktor-Xa-Inhibitor kann bei der Behandlung von akuten Gefäßerkrankungen, wie Koronarthrombose (zum Beispiel Myokardinfarkt und instabile Angina), Thromboembolie, akutem Gefäßverschluss in Verbindung mit thrombolytischer Therapie und perkutaner translumialer Koronarangioplastie, transitorischen ischämischen Attacken, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose, peripherer Arterienokklusion, Vermeidung von lumialer Gefäßverengung (Restenose) und der Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen in Verbindung mit Herzflimmern, z. B. Schlaganfall, nützlich sein. Sie können ebenfalls einen Nutzen als gerinnungshemmende Mittel sowohl in vivo als auch ex vivo und bei. Ödem und Entzündung aufweisen. Von Thrombin ist berichtet worden, dass es zur Proliferation von Lungenfibroblasten beiträgt, somit könnten Faktor-Xa-Inhibitoren für die Behandlung einiger fibrotischer Lungenerkrankungen nützlich sein. Faktor-Xa-Inhibitoren könnten ebenfalls bei der Behandlung von Tumormetastasierung, bei der Vermeidung der Fibrinablagerung und Metastasierung, verursacht durch die unangebrachte Aktivierung von Faktor Xa durch Cysteinproteinasen, die von bestimmten Tumorzellen erzeugt werden, nützlich sein. Thrombin kann die Neuritenretraktion induzieren und somit können Faktor-Xa-Inhibitoren ein Potential bei neurogenerativen Erkrankungen, wie Parkinson- und Alzheimer-Krankheit, aufweisen. Von ihnen ist ebenfalls berichtet worden, dass sie zusammen mit Thrombolytika verwendbar sind, wobei somit die Verwendung einer niedrigeren Dosis des Thrombolytikums gestattet wird.
  • WO 01/79261 (Corvas International Inc.) offenbart Tetrahydroazepinonderivate als Thrombin-Inhibitoren. WO 99/62904 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals) offenbart Sulfonsäure- oder Sulfonylamino-N-(heteroarylalkyl)-azaheterocyclylamidverbindungen, welche Inhibitoren für die Aktivität von Faktor Xa sind. WO 01/19795 (3-Dimensional Pharmaceuticals Inc.) offenbart Azacycloalkanon-Serinprotease-Inhibitoren als nichtpeptidische Faktor-Xa-Inhibitoren, welche für die Behandlung von okklusiven thrombotischen Arterien- und Venenerkrankungen, Entzündung, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen nützlich sind. WO 98/16523 offenbart bestimmte heterocyclische Verbindungen, welche selektive Faktor-Xa-Inhibitoren sind, die in vitro oder in vivo zur Vermeidung oder Behandlung von Koagulationsstörungen nützlich sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) bereit:
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 ein Wasserstoffatom oder -C1-3-AlkylCONRaRb darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 Methyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C3-4-Alkenyl, -C2-3-AlkylOH, -C2-4-AlkylOC1-4-alkyl, -C1-4-AlkylCN oder -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl steht;
    R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-4-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C2-4-AlkylNHCO2C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-4-Alkylen-, welches gegebenenfalls mit -OH substituiert ist, oder eine direkte Bindung steht, mit der Maßgabe, dass, wenn X mit -OH substituiert ist, X für -C2-4-Alkylen steht und die -OH-Gruppe mit Bezug auf das Amid N-Atom, an welches der Rest X gebunden ist, nicht in alpha-Stellung ist;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH an C- und/oder N-Atomen;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    Rc und Rd unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem N-Atom, an welches sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, welcher gegebenenfalls mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, substituiert ist;
    Re für -C1-4-Alkyl oder -CF3 steht;
    Rf für NO2 oder CN steht;
    R6 einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 00040001

    Z einen optionalen Halogensubstituenten darstellt;
    alk für Alkylen oder Alkenylen steht;
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Weitere erfindungsgemäße Aspekte sind:
    • – Ein Arzneimittel, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
    • – Eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung bei der Therapie.
    • – Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist.
    • – Ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) enthalten chirale (asymmetrische) Zentren. Die einzelnen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereoisomere) und Gemische von diesen sind innerhalb des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls bestimmte Verbindungen der Formel (I) bereit, welche durch Formel (IA) dargestellt werden:
    Figure 00050001
    wobei
    R1 ein Wasserstoffatom oder -C1-3-AlkylCONRaRb darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 Methyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH, -C1-4-AlkylCN, -C3-6-Cycloalkyl steht;
    R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C2-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, enthaltend ein oder zwei O-, N- oder S-Atome und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 00060001
    Z einen optionalen Halogensubstituenten darstellt;
    alk für Alkylen oder Alkenylen steht;
    T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Vorzugsweise stellt R1 ein Wasserstoffatom oder -C1-3-AlkylCONH2 dar. Stärker bevorzugt stellt R1 ein Wasserstoffatom oder -CH2CONH2 dar.
  • Vorzugsweise steht R4 für -C1-3-Alkyl, C1-3-AlkylCN oder -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl. Noch stärker bevorzugt steht R4 für -C1-3-Alkyl, -CH2CH2CN oder -CH2Cyclopropyl oder -C3-5-Cycloalkyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R4 für -C1-4-Alkyl, C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN.
  • Vorzugsweise steht R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-4-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C2-4-AlkylNHCO2C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y.
    X stellt -C1-4-Alkylen-, welches gegebenenfalls mit -OH substituiert ist, oder eine direkte Bindung dar, mit der Maßgabe, dass, wenn X mit -OH substituiert ist, X für -C2-4-Alkylen steht und die -OH-Gruppe mit Bezug auf das Amid N-Atom, an welches der Rest X gebunden ist, nicht in alpha-Stellung ist;
    Y steht für Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O-, N- oder S-Atomen, und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen.
  • Stärker bevorzugt steht R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-3-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C1-3-AlkylNHCO2-C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y;
    steht X für -C1-3-Alkylen-;
    steht Y für Phenyl oder einen aromatischen oder nicht aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest, enthaltend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O-, N- oder S-Atomen und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen.
  • Noch stärker bevorzugt steht R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-3-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-3-AlkylNHCONRaRb, -C2-3-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C2-4-AlkylNHCO2C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y;
    steht X für -C1-3-Alkylen-;
    steht Y für Phenyl oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Imidazol, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrazol oder Hexamethylenimin.
  • Am meisten bevorzugt steht R5 für -C1-3-Alkyl, -C2-3-AlkylOH, -C1-2-AlkylCN, -C2-3-AlkylOCH3, -C2-3-AlkylNRaRb, -C1-2-AlkylCONH2, -CH2CH2NHCOCH3, -C2-3-AlkylNHSO2CH3, -CH2CH2SO2NH2, -C2-3-AlkylNHCONH2, -C2-3-AlkylNHCO2C4-alkyl, -C2-3-AlkylNHC(NH2)=NNO2 oder -C1-3-AlkylW, wobei W für Thiophen, Pyridin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrazol oder Hexamethylenimin steht.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C1-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y;
    steht X für -C1-3-Alkylen- oder eine direkte Bindung;
    steht Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Imidazol, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen.
  • Wenn Y ein Heterocyclus ist, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran oder Pyridin, ist der heterocyclische Ring über C an X gebunden. Wenn Y für einen Heterocyclus steht, ausgewählt aus Imidazol, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrazol oder Hexamethylenimin, ist der heterocyclische Ring über C oder N an X gebunden. Vorzugsweise ist, wenn Y für einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin oder Hexamethylenimin, steht, der heterocyclische Ring über N an X gebunden.
  • Vorzugsweise stellt R6 einen Rest dar, ausgewählt aus: Chlornaphthylen, Chlorbenzothiophen, Chlorbithiophen, Chlorphenylethen oder (Chlorthienyl)ethen. Stärker bevorzugt stellt R6 6-Chlornaphthylen, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen oder 5'-(Chlorthienyl)ethen dar. Am meisten bevorzugt stellt R6 6-Chlor-1-benzothiophen, 6-Chlornaphthylen, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen oder (4-Chlorphenyl)ethen dar.
  • Vorzugsweise stellen Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder Methyl dar.
  • Vorzugsweise stellen Rc und Rd unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl dar.
  • Vorzugsweise steht Rf für NO2.
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von bevorzugten, stärker bevorzugten, noch stärker bevorzugten und am meisten bevorzugten hier vorstehend beschriebenen Resten abdeckt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 für H oder C1-3-AlkylCONRaRb steht;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Wasserstoff darstellt;
    R4 für C1-4-Alkyl, C2-4-AlkylOH oder C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C1-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen- oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Imidazol, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen, 5-Chlor-1-benzothiophen, 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder C1-3-AlkylCONRaRb darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C1-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Imidazol, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder C1-3-AlkylCONRaRb darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für C1-4-Alkyl, C2-4-AlkylOH oder C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-3-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-3-AlkylOCH3, -C1-3-AlkylCN, -C1-3-AlkylCONH2, -C2-3-AlkylN(CH3)(CH3), -C2-3-AlkylNHCOCH3, -C2-3-AlkylNHCONRaRb, -C2-3-AlkylNHSO2Ra, -C1-3-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen- oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Thiophen, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Hexamethylenimin, steht;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen, 5-Chlor-1-benzothiophen, 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder C1-3-AlkylCONRaRb darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-3-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-3-AlkylOCH3, -C1-3-AlkylCN, -C1-3-AlkylCONH2, -C2-3-AlkylN(CH3)(CH3), -C2-3-AlkylNHCOCH3, -C2-3-AlkylNHCONRaRb, -C2-3-AlkylNHSO2Ra, -C1-3-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Hexamethylenimin;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder CH2CONH2 darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C1-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Imidazol, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen, 5-Chlor-1-benzothiophen, 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder CH2CONH2 darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C1-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Tetrahydrofuran, Pyrrolidin, Imidazol, Pyridin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder CH2CONH2 darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C2-3-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-3-AlkylOCH3, -C1-3-AlkylCN, -C1-3-AlkylCONH2, -C2-3-AlkylN(CH3)(CH3), -C2-3-AlkylNHCOCH3, -C2-3-AlkylNHCONRaRb, -C2-3-AlkylNHSO2Ra, -C1-3-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Hexamethylenimin;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen;
    R6 6-Chlornaphthylen, 5'-Chlor-2,2'-bithiophen, (4-Chlorphenyl)ethen, 5-Chlor-1-benzothiophen, 6-Chlor-1-benzothiophen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei:
    R1 ein H oder CH2CONH2 darstellt;
    einer der Reste R2 und R3 -C1-3-Alkyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt;
    R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH oder -C1-4-AlkylCN steht;
    R5 für -C1-3-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-3-AlkylOCH3, -C1-3-AlkylCN, -C1-3-AlkylCONH2, -C2-3-AlkylN(CH3)(CH3), -C2-3-AlkylNHCOCH3, -C2-3-AlkylNHCONRaRb, -C2-3-AlkylNHSO2Ra, -C1-3-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht;
    X für -C1-3-Alkylen oder eine direkte Bindung steht;
    Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen heterocyclischen Rest steht, ausgewählt aus Thiophen, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin oder Hexamethylenimin;
    Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen; R6 6-Chlornaphthylen darstellt;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Wie hierin verwendet, bedeuten die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" sowohl gerade als auch verzweigte Ketten von gesättigten Kohlenwasserstoffresten. Beispiele für Alkylreste schließen Methyl (-CH3), Ethyl (-C2H5), Propyl (-C3H7) und Butyl (-C4H9) ein. Beispiele für Alkoxyreste schließen Methoxy (-OCH3) und Ethoxy (-OC2H5) ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Alkylen" sowohl gerade als auch verzweigte Ketten von gesättigten Kohlenwasserstoffverbindungsresten. Beispiele für Alkylenreste schließen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2CH2-) und Propylen (-CH2CH2CH2-) ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Alkenylen" sowohl gerade als auch verzweigte Ketten von. ungesättigten Kohlenwasserstoffverbindungsresten, wobei die Ungesättigtheit nur als Doppelbindungen vorliegt. Beispiele für Alkenylenreste schließen Ethenylen (-CH=CH-) und Propenylen (-CH2-CH=CH-) ein.
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Cycloalkylrest" einen aliphatischen Ring. Beispiele für Cycloalkylreste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "heterocyclischer Rest" Ringe, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus: Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen. Der Heterocyclus kann aromatisch oder nicht aromatisch sein, d. h. er kann gesättigt, teilweise oder vollständig ungesättigt sein. Beispiele für 5-gliedrige Reste schließen Thienyl, Furanyl, Pyrrolidinyl und Imidazolyl ein. Beispiele für 6-gliedrige Reste schließen Pyridyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl ein. Beispiele für 7-gliedige Reste schließen Hexamethyleniminyl ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch verträglich" eine Verbindung, welche für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Derivat" jedwedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Solvat oder Prodrug, z. B. Ester oder Carbamat, oder Salz oder Solvat eines derartigen Prodrugs einer Verbindung der Formel (I), welches nach Verabreichung an den Empfänger zur Bereitstellung (direkt oder indirekt) einer Verbindung der Formel (I) oder eines aktiven Metaboliten oder Restes davon in der Lage ist. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate sind Salze, Solvate, Ester, Carbamate und Phosphatester. Besonders bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate sind Salze, Solvate und Ester. Am meisten bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Derivate sind Salze und Solvate.
  • Geeignete erfindungsgemäße Salze schließen jene ein, die von sowohl organischen als auch anorganischen Säuren und Basen gebildet werden. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze schließen jene ein, die von Mineralsäuren, wie: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure; und organischen Säuren, wie: Zitronen-, Wein-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Trifluoressig-, Bernstein-, Oxal-, Ameisen-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethionsäuren, gebildet werden. Pharmazeutisch verträgliche Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie jene von Natrium und Kalium, Erdalkalimtallsalze, wie jene von Calcium und Magnesium, und Salze mit organischen Basen, einschließlich Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, wie Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, ein. Besonders bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze schließen jene ein, die aus Chlorwasserstoff-, Trifluoressig- und Ameisensäuren gebildet werden.
  • Für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Chemie ist ersichtlich, dass viele organische Verbindungen Komplexe mit Lösungsmitteln bilden können, bei denen sie umgesetzt werden oder aus denen sie gefallt oder kristallisiert werden. Diese Komplexe sind als "Solvate" bekannt. Zum Beispiel ist ein Komplex mit Wasser als ein "Hydrat" bekannt. Solvate der Verbindung der Formel (I) sind innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung.
  • Salze und Solvate von Verbindungen der Formel (I), welche zur Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind jene, bei denen das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch verträglich ist. Allerdings sind Salze und Solvate mit pharmazeutisch nicht verträglichen Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung, zum Beispiel zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Prodrug" eine Verbindung, welche im Körper, z. B. durch Hydrolyse im Blut, in seine aktive Form, die medizinische Wirkungen aufweist, umgewandelt wird. Pharmazeutisch verträgliche Prodrugs werden in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 der A. C. S. Symposium Serie, Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, und in D. Fleisher, S. Ramon und H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19 (2), 115-130, beschrieben. Ester können selber aktiv sein und/oder unter in vivo Bedingungen im menschlichen Körper hydrolysierbar sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche in vivo hydrolysierbare Estergruppen schließen jene ein, welche leicht im menschlichen Körper abgebaut werden, um die Stammsäure oder sein Salz zurückzulassen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isobutyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-propyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-(2-Azepan-1-ylethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl)-N-isopropyl-beta-alaninamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-{2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethy-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N- (pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3 S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyanomethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-methoxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)propanamid
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-Benzyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3 S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-azepan-1-ylethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopentyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-ethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N- methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclohexylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-[2-(Aminosulfonyl)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-ethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-Allyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]propanamidformiat
    tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat
    tert-Butyl-3-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]propylcarbamat
    tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](cyclopropylmethyl)amino]ethylcarbamat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamidformiat
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(3-Aminopropyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]propyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-[3-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl)amino)propyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[2-(methylamino)ethyl]propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-(2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-N-(3-[(Aminocarbonyl)amino]propyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3 S)-3-{[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-({[(E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    tert-Butyl-2-{[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]amino}ethylcarbamat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamidhydrochlorid
    (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(E)-2-(5-chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid.
  • Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3- {[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isobutyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-propyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-(2-Azepan-1-ylethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl)-N-isopropyl-beta-alaninamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3 S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2- morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyanomethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-methoxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)propanamid
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-Benzyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-{(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl}-N-methylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N- [2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-azepan-1-ylethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopentyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N- ethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclohexylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-[2-(Aminosulfonyl)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-ethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-Allyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]propanamidformiat
    tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat
    tert-Butyl-3-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]propylcarbamat
    tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-([(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](cyclopropylmethyl)amino]ethylcarbamat
    (2S)-N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamidformiat
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(3-Aminopropyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl] amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2- oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]propyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-N-[2-{(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-[3-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl)amino)propyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[2-(methylamino)ethyl]propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-N-{3-[(Aminocarbonyl)amino]propyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(E)-2-(5-chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl)amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid.
  • Sogar noch stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-(2-Azepan-1-ylethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl)-N-isopropyl-beta-alaninamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-([(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyanomethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-methoxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)propanamid
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3 S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-azepan-1-ylethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclobutylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    (2S)-N-[2-(Aminosulfonyl)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]propanamidformiat
    tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat
    tert-Butyl-3-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]propylcarbamat
    tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](cyclopropylmethyl)amino] ethylcarbamat
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3 S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(3-Aminopropyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamidhydrochlorid
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]propyl}propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-[3-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)propyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopynolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[2-(methylamino)ethyl]propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl] amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    (2S)-N-{3-[(Aminocarbonyl)amino]propyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3({[(E)-2-(5-chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl)amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid.
  • In einer anderen Ausführungsform schließen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen ein:
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isobutyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-propyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-N-(2-Azepan-1-ylethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl)-N-isopropyl-beta-alaninamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2- morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyanomethyl)-N-isopropylpropanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-methoxypropyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)propanamid;
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-N-Benzyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1- yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-[1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-azepan-1-ylethyl)-N-isopropylpropanamidformiat;
    (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopentyl- N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-ethylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamidformiat;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclohexylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-methylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclobutylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid;
    (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid;
    (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid;
    (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind Faktor-Xa-Inhibitoren und sind als solche bei der Behandlung von klinischen Zuständen, die für eine Besserung durch Verabreichung eines Faktor-Xa-Inhibitors empfänglich sind, nützlich. Derartige Zustände schließen akute Gefäßerkrankungen, wie Koronarthrombose (zum Beispiel Myokardinfarkt und instabile Angina), Thromboembolie, akuten Gefäßverschluss in Verbindung mit thrombolytischer Therapie und perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA), transitorische ischämische Attacken, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, periphere Arterienokklusion, Vermeidung von luminaler Gefäßverengung (Restenose) und die Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen in Verbindung mit Herzflimmern, z. B. Schlaganfall; in Ödem und PAF vermittelte Entzündungserkrankungen, wie Schocklunge, septischen Schock und Reperfusionsschädigung; die Behandlung von Lungenfibrose; die Behandlung von Tumormetastasierung; neurogenerative Erkrankung, wie Parkinson- und Alzheimer-Krankheiten; Virusinfektion; Kasabach-Merritt-Syndrom; hämolytisch-urämisches Syndrom; Arthritis; Osteoporose; wie Antikoagulantien für Blut außerhalb des Körpers bei zum Beispiel Dialyse, Blutfiltration, Bypass und Blutproduktlagerung; und bei der Beschichtung invasiver Geräte, wie Prothesen, künstliche Ventile und Katheder zur Verringerung des Risikos einer Thrombusbildung, ein.
  • Demgemäß stellt ein Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere zur Verwendung bei der Besserung eines klinischen Zustands bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, für den ein Faktor-Xa-Inhibitor angezeigt ist, bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe eines Säugers, einschließlich eines Menschens bereit, welcher an einem Zustand leidet, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an den Patienten umfasst.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe eines Zustands, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist, bereit.
  • Vorzugsweise ist der Zustand, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist, ausgewählt aus Koronarthrombose (zum Beispiel Myokardinfarkt und instabile Angina), Lungenembolie, tiefer Venenthrombose und der Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen, die mit Herzflimmern, z. B. Schlaganfall, in Verbindung stehen.
  • Es ist verständlich, dass Bezugnahme auf Behandlung die akute Behandlung oder Prophylaxe sowie die Linderung eingetretener Symptome einschließt.
  • Während es möglich ist, dass zur Verwendung bei der Therapie eine erfindungsgemäße Verbindung als Rohchemikalie verabreicht werden kann, wird bevorzugt, den Wirkstoff als eine pharmazeutische Formulierung vorzulegen.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Arzneimittel, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten, bereit. Der Träger und/oder Exzipient muss in dem Sinn "verträglich" sein, dass er mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel ist und für den Empfänger davon nicht schädlich ist.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten bereit. Der Träger und/oder Exzipient muss in dem Sinn "verträglich" sein, dass er mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel ist und für den Empfänger davon nicht schädlich ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, umfassend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten, zur Verwendung bei der Therapie und insbesondere bei der Behandlung von menschlichen oder tierischen Patienten, die an einem Zustand leiden, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist.
  • Es wird ferner durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei das Verfahren das Mischen von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten umfasst.
  • Die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung können für die orale, buccale, parenterale, topische, rektale oder transdermale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeigneten Form formuliert werden.
  • Für die orale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von zum Beispiel Tabletten oder Kapseln annehmen, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (z. B. Maisquellstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silica); Sprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt wurden. Die Tabletten können durch auf dem Fachgebiet wohlbekannte Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können zum Beispiel die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen oder sie können als ein Trockenprodukt zur Konstitution mit Wasser oder geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nicht wässrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, Ölester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls, soweit erforderlich, Puffersalze, Aroma-, Farb- und Süßstoffe enthalten.
  • Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeigneterweise formuliert werden, um eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs zu ermöglichen.
  • Zur buccalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von auf herkömmliche Weise formulierten Tabletten oder Lutschtabletten annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, z. B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in einer Einheitsdosierungsform, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel, wie Supensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung durch Insufflation und Inhalation formuliert werden. Beispiele für Arten von Zubereitungen für topische Verabreichung schließen Sprays und Aerosole zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator ein.
  • Pulver zur externen Anwendung können mit Hilfe jedweder geeigneten Pulvergrundlage, zum Beispiel Lactose, Talk oder Stärke, gebildet werden. Sprühzusammensetzungen können als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole, die von unter Druck gesetzten Packungen, wie Inhalatoren mit festgelegter Dosis, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels abgegeben werden, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in rektalen Zusammensetzungen, wie Zäpfchen oder Retentionseinläufen, formuliert werden, z. B. enthaltend herkömmliche Zäpfchengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Derartig lang wirkende Formulierungen können durch Implantierung (zum Beispiel subcutan, transcutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Somit können zum Beispiel die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz, formuliert werden.
  • Eine vorgeschlagene Dosis für erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an einen Menschen (von ungefähr 70 kg Körpergewicht) ist 0,1 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 500 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis, ausgedrückt als Gewicht der freien Base. Die Einheitsdosis kann zum Beispiel 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. Die Dosis wird vom Verabreichungsweg abhängen. Es ist verständlich, dass es notwendig sein kann, Routineabweichungen an der Dosierung vorzunehmen, abhängig vom Alter und dem Gewicht des Patienten, sowie vom Schweregrad des zu behandelnden Zustands. Die Dosierung wird ebenfalls vom Verabreichungsweg abhängen. Die genaue Dosis und der Verabreichungsweg werden letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem weiteren Therapeutikum, bereit.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, das gegen den gleichen Erkrankungszustand aktiv ist, verwendet wird, kann die Dosis für jede Verbindung sich von jener unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen antithrombotischen Arzneistoffen, wie Thrombin-Inhibitoren, Thromboxan-Rezeptorantagonisten, Prostacyclin-Mimetika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Fibrinogen-Antagonisten, thrombolytischen Arzneistoffen, wie dem Aktivator von Gewebeplasminogen und Streptokinase, nicht steroidale entzündungshemmende Arzneistoffen, wie Aspirin, und dergleichen verwendet werden.
  • Die vorstehend bezeichneten Kombinationen können zweckmäßigerweise zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden, und somit umfassen pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Kombination, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten, einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt. Die einzelnen Komponenten derartiger Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in getrennten oder vereinigten pharmazeutischen Formulierungen auf jede zweckmäßige Weise verabreicht werden.
  • Wenn die Verabreichung der Reihe nach ist, können entweder der Faktor-Xa-Inhibitor oder das zweite Therapeutikum als erstes verabreicht werden. Wenn die Verabreichung gleichzeitig ist, kann die Kombination entweder im gleichen oder in einem davon unterschiedlichen Arzneimittel verabreicht werden.
  • Es ist verständlich, dass die zwei Verbindungen stabil und miteinander und den anderen Komponenten der Formulierung kompatibel sein müssen, wenn sie in der gleichen Formulierung vereinigt sind. Wenn sie getrennt formuliert sind, können sie in jedweder zweckmäßigen Formulierung bereitgestellt werden, zweckmäßigerweise auf eine Weise, wie sie für derartige Verbindungen auf dem Fachgebiet bekannt ist.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel, das gegen den gleichen Erkrankungszustand aktiv ist, verwendet wird, kann die Dosis für jede Verbindung sich von jener unterscheiden, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden Fachleuten leicht ersichtlich sein. Es ist verständlich, dass die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die für eine Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, von der Beschaffenheit des zu behandelnden Zustands und dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängen wird und letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon können durch die hier nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei diese Verfahren einen weiteren Aspekt der Erfindung ausmachen. In der folgenden Beschreibung sind die Reste wie vorstehend für Verbindungen der Formel (I) definiert, außer es ist anderweitig angegeben.
  • Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren (A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) umfasst.
  • Figure 00510001
  • Geeigneterweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, zum Beispiel 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, HOBt (1-Hydroxybenzotriazol), einer Base, z. B. Et3N (Triethylamin), und einem organischen Lösungsmittel, z. B. DCM (Dichlormethan), geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Fachleuten ist verständlich, dass Verbindungen der Formel (I) durch eine gegenseitige Umwandlung, unter Verwendung anderer Verbindungen der Formel (I), die gegebenenfalls durch Standardschutzgruppen geschützt sind, als Vorläufer hergestellt werden können. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), wobei R5 -C1-3-AlkylNH2 ist, in Verbindungen der Formel (I), welche alternative Substituenten an R5 besitzen, z. B. -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, C2-4-AlkylNHCONRaRb, C2-4-AlkylNHSO2Re, durch auf dem Fachgebiet wohlbekannte Verfahren umgewandelt werden (siehe zum Beispiel March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage 1992, John Wiley & Sons).
  • Verbindungen der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00510002
    wobei P1 eine geeignete Carbonsäureschutzgruppe, z. B. t-Butyl, ist, durch Entfernung der Schutzgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Zum Beispiel kann, wenn P1 für t-Butyl steht, die Entfernung der Schutzgruppe unter sauren Bedingungen, unter Verwendung von zum Beispiel TFA (Trifluoressigsäure), in einem Lösungsmittel, wie DCM, bewirkt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI), wobei P1 wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden:
    Figure 00520001
  • Geeigneterweise wird, wenn X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z. B. Brom, ist, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. DMF, geeigneterweise bei Raumtemperatur bewirkt.
  • Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00530001
    wobei T ein reaktiver Rest, wie Halogenid, vorzugsweise Chlorid, ist und P1 wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (VII) kann aus einer Verbindung der Formel (IX)
    Figure 00530002
    wobei P1 wie vorstehend beschrieben ist und P2 eine geeignete Aminschutzgruppe, z. B. Cbz (Benzyloxycarbonyl), darstellt, durch Entfernung der Schutzgruppe unter Standardbedingungen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Schutzgruppe durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. Palladium/C, entfernt werden. Geeigneterweise wird die Umsetzung in einem alkoholischen Lösungsmittel, z. B. Ethanol, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) kann aus einer Verbindung der Formel (X)
    Figure 00540001
    durch Cyclisierung hergestellt werden, wobei P1 und P2 wie vorstehend beschrieben sind und L für eine Abgangsgruppe, z. B. SMeRX, steht. Der Ringschluss kann durch Behandlung mit Dowex 2 × 8 400 Mesh OH–-Harz in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. MeCN (Acetonitril), durchgeführt werden. Alternativ dazu kann der Ringschluss durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. MeCN, durchgeführt werden. Im Allgemeinen wird R Alkyl oder Aralkyl darstellen, und X wird Halogenid, besonders Iodid, oder Sulfat darstellen.
  • Eine Verbindung der Formel (X), bei der L SMeRX darstellt, kann aus einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00540002
    durch Behandlung mit RX gebildet werden, wobei P1 und P2 wie vorstehend beschrieben sind und RX eine Verbindung (z. B. MeI, Benzyliodid oder Me2SO4) ist, die in der Lage ist, den Schwefel in der SMe-Einheit in ein Sulfoniumsalz, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Propanon oder Acetonitril, umzuwandeln. Schützen des Amins ist für diese Umsetzung zweckmäßig, wenngleich nicht notwendig.
  • Eine Verbindung der Formel (XI) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden:
    Figure 00550001
  • Geeigneterweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, zum Beispiel 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, HOBt, einer Base, z. B. Et3N, und einem organischen Lösungsmittel, z. B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formeln (III), (VI), (VIII), (X), (XI), (XII) und (XIII) sind bekannte Verbindungen und/oder können durch auf dem Fachgebiet wohlbekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die verschiedenen vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren können bei der Einführung der gewünschten Gruppen an jedweder Stufe in der schrittweisen Bildung der erforderlichen Verbindung nützlich sein, und es ist verständlich, dass diese allgemeinen Verfahren auf verschiedene Weisen in derartigen Mehrstufenverfahren kombiniert werden können. Die Abfolge der Umsetzungen in Mehrstufenverfahren sollte selbstverständlich so gewählt werden, dass die verwendeten Umsetzungsbedingungen die Reste im Molekül, welche im Endprodukt erwünscht sind, nicht beeintrchtigen. Zum Beispiel ist Fachleuten verständlich, dass durch die Verwendung von geeigneten Schutzgruppen die Kupplung zu jedwedem der Reste -R1, -SO2R6 oder -NR4R5 der Endschritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) sein kann. Deshalb kann in einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt der letzte Schritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) das Kuppeln an den Rest -R1 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VI) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen umfassen:
    Figure 00560001
  • Geeigneterweise wird, wenn X eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z. B. Brom, ist, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. DMF, geeigneterweise bei Raumtemperatur bewirkt.
  • Eine Verbindung der Formel (XIV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), wobei P1 ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der Formel (III) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt kann der letzte Schritt bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) das Kuppeln an den Rest -SO2R6 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (VIII) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen umfassen:
    Figure 00560002
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. DCM, geeigneterweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel (XV) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VI), gefolgt von Entschützen und Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Fachleuten ist bewusst, dass es bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) oder eines Solvats davon notwendig und/oder wünschenswert sein kann, einen oder mehrere empfindliche Reste im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignete Schutzgruppen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind Fachleuten wohlbekannt und können auf eine herkömmliche Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel, "Protective groups in organic synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991) oder "Protecting Groups" von P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen schließen Schutzgruppen vom Acyl-Typ (z. B. Formyl, Trifluoracetyl, Acetyl), Schutzgruppen vom aromatischen Urethan-Typ (z. B. Benzyloxycarbonyl (Cbz) und substituiertes Cbz), aliphatische Urethanschutzgruppen (z. B. 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-Butyloxycarbonyl (Boc), Isopropyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl) und Schutzgruppen vom Alkyl- oder Aralkyl-Typ (z. B. Benzyl, Trityl, Chlortrityl) ein. Beispiele für geeignete Sauerstoffschutzgruppen können zum Beispiel Alkylsilylreste, wie Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl; Alkylether, wie Tetrahydropyranyl oder tert-Butyl; oder Ester, wie Acetat, einschließen.
  • Verschiedene Zwischenproduktverbindungen, die im vorstehend erwähnten Verfahren verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bestimmte Verbindungen der Formeln (II), (IV), (V), (VII), (IX), (XIV) und (XV) sind neu und machen demgemäß einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung aus.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun ferner durch die begleitenden Beispiele veranschaulicht werden, welche nicht als den Geltungsbereich der Erfindung auf irgendeine Weise beschränkend ausgelegt werden sollten.
  • Beispiele
  • Abkurzungen
    • BOC
      t-Butyloxycarbonyl
      Cbz
      oder Z Benzyloxycarbonyl
      THF
      Tetrahydrofuran
      DCM
      Dichlormethan
      HOBT
      1-Hydroxybenzotriazol
      br
      breit
      m
      Multiplett
      q
      Quartett
      s
      Singlett
      t
      Triplett
  • Beispiel 1
    Figure 00580001
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid
  • Zu einer Lösung aus (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (0,015 g) in DMF (1 ml) wurden 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,015 g), HOBT (0,01 g) und Triethylamin (0,007 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Diethylamin (0,007 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 16 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch auf Masse-gerichtete präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (0,008 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 452
    HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 2
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 515
    • HPLC (1) Rt 2,75 min
  • Beispiel 3
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 438
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 4
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 514
    • HPLC (1) Rt 3,48 min
  • Beispiel 5
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
  • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 528
  • HPLC (1) Rt 3,59 min
  • Beispiel 6
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 480
    • HPLC (1) Rt 3,48 min
  • Beispiel 7
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 464
    • HPLC (1) Rt 3,32 min
  • Beispiel 8
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 515
    • HPLC (1) Rt 2,77 min
  • Beispiel 9
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 501
    • HPLC (1) Rt 2,81 min
  • Beispiel 10
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 2,75 min
  • Beispiel 11
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isobutyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 543
    • HPLC (1) Rt 3,35 min
  • Beispiel 12
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-propyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 3,22 min
  • Beispiel 13
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 2,90 min
  • Beispiel 14
  • (2S)-N-(2-Azepan-1-ylethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 15
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 491
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 16
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl-N-isopropyl-beta-alaninamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 509
    • HPLC (1) Rt 2,97 min
  • Beispiel 17
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropananmid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 482
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 18
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 503
    • HPLC (1) Rt 3,30 min
  • Beispiel 19
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 505
    • HPLC (1) Rt 3,37 min
  • Beispiel 20
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 424
    • HPLC (1) Rt 2,89 min
  • Beispiel 21
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 452
    • HPLC (1) Rt 3,08 min
  • Beispiel 22
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 454
    • HPLC (1) Rt 2,78 min
  • Beispiel 23
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 463
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 24
  • (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 467
    • HPLC (1) Rt 2,73 min
  • Beispiel 25
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-{2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 495
    • HPLC (1) Rt 2,84 min
  • Beispiel 26
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl}amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,32 min
  • Beispiel 27
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,30 min
  • Beispiel 28
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 537
    • HPLC (1) Rt 2,33 min
  • Beispiel 29
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 536
    • HPLC (1) Rt 2,33 min
  • Beispiel 30
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2- (dimethylamino)ethyl}-N-ethylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 495
    • HPLC (1) Rt 2,32 min
  • Beispiel 31
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 32
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 2,92 min
  • Beispiel 33
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 501
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 34
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 515
    • HPLC (1) Rt 2,69 min
  • Beispiel 35
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 501
    • HPLC (1) Rt 2,75 min
  • Beispiel 36
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 504
    • HPLC (1) Rt 2,61 min
  • Beispiel 37
  • (2S)-2-((3S)-3-([(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 541
    • HPLC (1) Rt 2,51 min
  • Beispiel 38
  • (2S)-2-((3S)-3-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 469
    • HPLC (1) Rt 2,86 min
  • Beispiel 39
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 469
    • HPLC (1) Rt 2,94 min
  • Beispiel 40
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 536
    • HPLC (1) Rt 2,38 min
  • Beispiel 41
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 543
    • HPLC (1) Rt 2,48 min
  • Beispiel 42
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 496
    • HPLC (1) Rt 3,07 min
  • Beispiel 43
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanomethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 477
    • HPLC (1) Rt 3,1 min
  • Beispiel 44
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-methoxypropyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 510
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 45
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 496
    • HPLC (1) Rt 3,13 min
  • Beispiel 46
  • (2S)-N-{2-(Acetylamino)ethyl)]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 2,9 min
  • Beispiel 47
  • (2S)-N-Benzyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 528
    • HPLC (1) Rt 3,47 min
  • Beispiel 48
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(thien-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 534
    • HPLC (1) Rt 3,43 min
  • Beispiel 49
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 496
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 50
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 482
    • HPLC (1) Rt 2,93 min
  • Beispiel 51
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 545
    • HPLC (1) Rt 2,30 min
  • Beispiel 52
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 545
    • HPLC (1) Rt 2,37 min
  • Beispiel 53
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 545
    • HPLC (1) Rt 2,59 min
  • Beispiel 54
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 503
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 55
  • (2S)-2-((3S)-3-[[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 502
    • HPLC (1) Rt 3,19 min
  • Beispiel 56
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 554
    • HPLC (1) Rt 2,53 min
  • Beispiel 57
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isobutylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 505
    • HPLC (1) Rt 3,25 min
  • Beispiel 58
  • (2S)-2-((3S)-3-[(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 572
    • HPLC (2) Rt 10,8 min
  • Beispiel 59
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(2-Amino-2-oxoethyl){(6-chlor-2-naphtyyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 586
    • HPLC (2) Rt 10,96 min
  • Beispiel 60
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(2-Amino-2-oxoethyl){(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 525
    • HPLC (2) Rt 10,5 min
  • Beispiel 61
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 586
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 62
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-2-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 558
    • HPLC (1) Rt 2,94 min
  • Beispiel 63
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 558
    • HPLC (1) Rt 2,78 min
  • Beispiel 64
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 572
    • HPLC (1) Rt 2,64 min
  • Beispiel 65
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 558
    • HPLC (1) Rt 2,68 min
  • Beispiel 66
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-N-methylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 561
    • HPLC (1) Rt 2,57 min
  • Beispiel 67
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 572
    • HPLC (1) Rt 2,73 min
  • Beispiel 68
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 571
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 69
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-phenylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 585
    • HPLC (1) Rt 3,44 min
  • Beispiel 70
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 481
    • HPLC (1) Rt 2,78 min
  • Beispiel 71
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 509
    • HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 72
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 511
    • HPLC (1) Rt 2,70 min
  • Beispiel 73
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 539
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 74
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 520
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 75
  • (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 524
    • HPLC (1) Rt 2,66 min
  • Beispiel 76
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 552
    • HPLC (1) Rt 2,74 mm
  • Beispiel 77
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 539
    • HPLC (1) Rt 2,79 min
  • Beispiel 78
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 2,27 min
  • Beispiel 79
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 580
    • HPLC (1) Rt 2,25 min
  • Beispiel 80
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 594
    • HPLC (1) Rt 2,29 min
  • Beispiel 81
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 552
    • HPLC (1) Rt 2,28 min
  • Beispiel 82
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 598
    • HPLC (1) Rt 2,38 min
  • Beispiel 83
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 526
    • HPLC (1) Rt 2,76 min
  • Beispiel 84
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 526
    • HPLC (1) Rt 2,83 min
  • Beispiel 85
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 593
    • HPLC (1) Rt 2,33 min
  • Beispiel 86
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 610
    • HPLC (2) Rt 10,35 min
  • Beispiel 87
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 495
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 88
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N,N-diethylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 509
    • HPLC (1) Rt 3,08 min
  • Beispiel 89
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N,N-dipropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 537
    • HPLC (1) Rt 3,22 min
  • Beispiel 90
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin- 1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 523
    • HPLC (1) Rt 3,17 min
  • Beispiel 91
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornahth-2-yl)sulfonyl]amino}-2oxopyrrolidin-1- yl)-N-isopropyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 586
    • HPLC (1) Rt 2,67 min
  • Beispiel 92
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 548
    • HPLC (1) Rt 3,07 min
  • Beispiel 93
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-azepan-1-ylethyl)-N-isopropylpropanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 620
    • HPLC (1) Rt 2,65 min
  • Beispiel 94
  • (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 580
    • HPLC (1) Rt 2,87 min
  • Beispiel 95
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopentyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 478
    • HPLC (1) Rt 3,23 min
  • Beispiel 96
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-ethylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 506
    • HPLC (1) Rt 3,45 min
  • Beispiel 97
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 492
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 98
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 517
    • HPLC (1) Rt 3,25 min
  • Beispiel 99
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 489
    • HPLC (1) Rt 3,09 min
  • Beispiel 100
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 564
    • HPLC (1) Rt 2,40 min
  • Beispiel 101
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 501
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 102
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 574
    • HPLC (1) Rt 3,11 min
  • Beispiel 103
  • (2S)-2-((3S)-3-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclohexylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 531
    • HPLC (1) Rt 3,34 min
  • Beispiel 104
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 3,19 min
  • Beispiel 105
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 546
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 106
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclobutylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 503
    • HPLC (1) Rt 3,18 min
  • Beispiel 107
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 527
    • HPLC (1) Rt 2,79 min
  • Beispiel 108
  • (2S)-2-((3S)-3-(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 584
    • HPLC (1) Rt 2,70 min
  • Beispiel 109
  • (2S)-N-[2-(Aminosulfonyl)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 545
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 110
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 606
    • HPLC (1) Rt 2,6 min
  • Beispiel 111
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 608
    • HPLC (1) Rt 2,55 min
  • Beispiel 112
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 549
    • HPLC (1) Rt 2,64 min
  • Beispiel 113
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N- (2-morpholin-4-ylethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 551
    • HPLC (1) Rt 2,57 min
  • Beispiel 114
  • (2S)-2-((3S)-3-(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclohexyl-N-ethylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 563
    • HPLC (1) Rt 3,29 min
  • Beispiel 115
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 587
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 116
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-phenylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 557
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 117
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-methylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 530
    • HPLC (1) Rt 3,16 min
  • Beispiel 118
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 484
    • HPLC (1) Rt 2,79 min
  • Beispiel 119
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 518
    • HPLC (1) Rt 3,1 min
  • Beispiel 120
  • (2S)-N-Allyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 527
    • HPLC (1) Rt 2,86 min
  • Beispiel 121
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]propanamidformiat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 578
    • HPLC (1) Rt 2,53 min
  • Beispiel 122
  • tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 638
    • HPLC (1) Rt 3,28 min
  • Beispiel 123
  • tert-Butyl-3-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-propanoyl](isopropyl)amino]propylcarbamat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 595
    • HPLC (1) Rt 3,47 min
  • Beispiel 124
  • tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](cyclopropylmethyl)amino]ethylcarbamat
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 592
    • HPLC (1) Rt 3,53 min
  • Beispiel 125
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 495
    • HPLC (1) Rt 3,01 min
  • Beispiel 126
  • (2S)-N-(2-tert-Butoxyethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 587
    • HPLC (1) Rt 3,08 min
  • Beispiel 127
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamidformiat
  • Beispiel 126 (0,058 g) wurde in DCM (2 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zugegeben. Nach 4 Std. langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand durch auf Masse-gerichtete präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (0,003 g) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 531
    HPLC (1) Rt 2,54 min
  • Beispiel 128
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid
  • Beispiel 124 (0,12 g) wurde in 4 N Salzsäure:Dioxan (1:1,5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde dann unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,9 g) als einen beigen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 538
    HPLC (1) Rt 2,5 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie und Beispiel 125 wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 129
  • (2S)-N-(3-Aminopropyl-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropropylpropanamidhydrochlorid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 495
    • HPLC (1) Rt 2,56 min
  • Beispiel 130
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamidhydrochlorid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 493
    • HPLC (1) Rt 2,54 min
  • Beispiel 131
    Figure 00830001
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
  • tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat (0,21 g) wurde in DCM (4 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Std. lang gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und DCM aufgeteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM, Diethylether, Ethylacetat, Methanol und Methanol: 10 % wässrigem Ammoniak eluiert wurde) gereinigt, um die Titelverbindung (0,124 g) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 481
    HPLC (1) Rt 2,5 min
  • Beispiel 133
  • (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
  • Unter Verwendung von Zwischenprodukt 26 und Ammoniumchlorid und dem für Beispiel 1 beschriebenen synthetischen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 493
    HPLC (1) Rt 2,94 min Beispiel 134
    Figure 00840001
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid (0,04 g) wurde in DCM (3 ml) bei 0°C gelöst und wurde mit Pyridin (0,027 ml) und Mesylchlorid (0,03 ml) behandelt. Man ließ das Umsetzungsgemisch Raumtemperatur erreichen und dann wurde bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt.
  • Zusätzliches DCM (3 ml), gefolgt von Salzsäure (5 ml), wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM, Diethylether, Ethylacetat: 10 % wässrigem NH3 eluiert wurde) gereinigt, um die Titelverbindung (0,024 g) als Gummi zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 559
    HPLC (1) Rt 3,08 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 135
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 616
    • HPLC (1) Rt 2,98 min
  • Beispiel 136
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]propyl}propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 573
    • HPLC (1) Rt 3,12 min
  • Beispiel 137
  • (2S)-2-((3S)-3-[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 571
    • HPLC (1) Rt 3,15 min
  • Beispiel 138
  • (2S)-N-{2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid (0,035 g) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst, mit S-Methyl-nitroisothioharnstoff (0,022 g) behandelt und bei Raumtemperatur 18 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand durch auf Massegerichtete präparative HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (0,019 g) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 568
    HPLC (1) Rt 3,07 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 139
  • (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 625
    • HPLC (1) Rt 2,97 min
  • Beispiel 140
  • (2S)-N-[3-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)propyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 582
    • HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 141 und Beispiel 142
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N- [2-(methylamino)ethyl]propanamid und (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-isopropylopropanamid
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid (0,06 g) wurde in Ameisensäure (2 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und langsam mit Formaldehyd (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Std. lang auf 50°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 basisch gemacht. Das wässrige Gemisch wurde mit DCM extrahiert, und die vereinigten, getrockneten (über Magnesiumsulfat) organischen Extrakte wurden unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM:Methanol:wässrigem Ammoniak 200:5:2 eluiert wurde) gereinigt, um Beispiel 143 (0,027 g) und Beispiel 144 (0,017 g), beide als farblose Gummis, zu erhalten.
  • Beispiel 141
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 494
    • HPLC (1) Rt 2,61 min
  • Beispiel 142
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 508
    • HPLC (1) Rt 2,62 min
  • Beispiel 143
    Figure 00870001
  • (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid (0,02 g) wurde in THF (2 ml) gelöst und mit N-Methylmorpholin (0,183 ml), gefolgt von Phenylcarbamat (0,034 g), behandelt und das erhaltene Gemisch unter Rückfluss 18 Std. lang erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM, Ethylacetat, Methanol, Methanol:10 % wässrigem NH3 eluiert wurde) abgetrennt, um eine verunreinigte Probe der Titelverbindung zu erhalten, welche ferner unter Verwendung von auf Masse-gerichteter präparativer HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,01 g) als ein Öl zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 522
    HPLC (1) Rt 2,90 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 144
  • (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 581
    • HPLC (1) Rt 2,78 min
  • Beispiel 145
  • (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 536
    • HPLC (1) Rt 2,96 min
  • Beispiel 146
  • (2S)-N-{3-[(Aminocarbonyl)amino]propyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid
  • Beispiel 131 (0,03 g) wurde in trockenem THF (3 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,039 ml) und Phenylcarbamat (0,047 g) behandelt und dann unter Rückfluss 4 Std. lang erhitzt. Die gekühlte Umsetzung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von auf Masse-gerichteter präparativer HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) als einen blassgelben Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 535
    HPLC (1) Rt 2,95 min
  • Beispiel 147
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N- (cyclopropylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propanamid
  • Zwischenprodukt 20 (0,05 g) wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst, und Tetrabutylammoniumfluorid (0,028 g) wurde zugegeben. Nach 4 Std. langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine weitere Menge Tetrabutylammoniumfluorid (0,014 g) zugegeben. Nach 1 Std. wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen DCM und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte organische Komponente wurde getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat, 20:1 bis 1:1 eluiert wurde) teilweise gereinigt, um eine verunreinigte Probe der Titelverbindung zu erhalten. Weitere Reinigung unter Verwendung von auf Masse-gerichteter präparativer HPLC stellte die Titelverbindung (0,014 g) als einen farblosen Gummi bereit.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 494
    HPLC (1) Rt 3,06 min
  • Beispiel 148
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
  • Unter Verwendung von Zwischenprodukt 25 und 5'-Chlor-2,2'-bithiophen-5-sulfonylchlorid, und der für die Herstellung von Zwischenprodukt 4 beschriebenen Chemie wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 504
    HPLC (1) Rt 3,41 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 149
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 472
    • HPLC (1) Rt 3,21 min
  • Beispiel 150
  • (2S)-2-{(3S)-3-({[(E)-2-(5-Chlorthien-2-yl)-ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 448
    • HPLC (1) Rt 3,05 min
  • Beispiel 151
  • (2S)-2-[(3S)-3-([{(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 442
    • HPLC (1) Rt 3,09 min
  • Beispiel 152
  • tert-Butyl-2-{[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl]amino}ethylcarbamat
  • Unter Verwendung von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, und dem für Beispiel 1 beschriebenen synthetischen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 539
    HPLC (1) Rt 3,15 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 153
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-piperidin-1-yiethyl)propanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 507
    • HPLC (1) Rt 2,42 min
  • Beispiel 154
  • (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-propanamidhydrochlorid
  • Beispiel 152 (0,281 g) wurde in DCM (3 ml) gelöst, und 4 M HCl in Dioxan (3 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Std. lang gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,247 g) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 439
    HPLC (1) Rt 2,35 min
  • Beispiel 155
  • (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(E)-2-(5-chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
  • Unter Verwendung von Beispiel 150 und dem für Zwischenprodukt 6 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 505
    HPLC (1) Rt 2,92 min
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie und Beispiel 149 wurde das Folgende hergestellt:
  • Beispiel 156
  • (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
    • Massenspektrum: Gemessen: MH+ 529
    • HPLC (1) Rt 3,09 min
  • Zwischenprodukt 1
  • tert-Butyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-methionyl-D-alaninat
  • Z-geschütztes L-Methionin (10 g) wurde in DMF (200 ml) gelöst, und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (8,13 g) wurde, gefolgt von HOBT (5,72 g) und Triethylamin (19,7 ml), zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt, dann wurde L-Alanin-tert-butylester (7,7 g) zugegeben und das Rühren 18 Std. lang fortgeführt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck eingedampft und zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Salzsäure (1 M), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (11,9 g) als ein oranges Öl zu erhalten, das beim Stehenlassen auskristallisierte.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 411
  • Zwischenprodukt 2
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung aus tert-Butyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-methionyl-D-alaninat (11,9 g) in Aceton (75 ml) wurde mit Methyliodid (18 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann unter verringertem Druck konzentriert, um einen orangen Feststoff zu geben, der in Acetonitril (200 ml) gelöst wurde. Dowex-Harz (OH–-Form) (19,42 g) wurde zugegeben und das Gemisch 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl zu erhalten, welches durch BiotageTM Chromatographie (wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:2 eluiert wurde) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (2,92 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 363
  • Zwischenprodukt 3
  • tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-([(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (2,82 g), 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,300 g) und Ethanol (150 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 18 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch HarboliteTM filtriert und das Filtrat dann unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (1,8 g) als ein blassgelbes Öl zu erhalten.
    1H NMR (D4MeOD): δ 4,56 (1H, q), 3,57 (1H, dd), 3,49-3,35 (2H, 2 × m), 2,48-2,39 (1H, m), 1,88-1,77 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,40 (3H, d) ppm.
  • Zwischenprodukt 4
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung aus tert-Butyl-(2S)-2-[(3S)-3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]propanoat (1,8 g) in DCM (75 ml) wurde mit 6-Chlornaphthylsulphonylchlorid (2,28 g) und Pyridin (0,705 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 72 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches durch BiotageTM-Chromatographie (wobei mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 eluiert wurde) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (2,31) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 453
  • Zwischenprodukt 5
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (0,643 g) wurde in DCM (19 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (19 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Std. lang gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Wasserfreies DCM (4 ml) wurde zugegeben und die Lösung unter verringertem Druck eingedampft. Wiederholte Zugabe von DCM und Konzentration unter verringertem Druck stellte die Titelverbindung (0,56 g) als einen weißen Schaum bereit.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 397
  • Zwischenprodukt 6
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl){(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat
  • Eine Lösung aus tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (1,31 g) in DMF (22 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,786 g), gefolgt von 2-Bromacetamid (0,48 g) behandelt und das sich ergebende Gemisch bei Raumtemperatur 22 Std. lang gerührt. Zusätzliches 2-Bromacetamid (0,4 g) und Kaliumcarbonat (0,4 g) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung (1,4 g) als einen weißen Schaum zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+510
  • Zwischenprodukt 7
  • (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • tert-Butyl-(2S)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoat (1,4 g) wurde in DCM (35 ml) gelöst, und Trifluoressigsäure (35 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit wasserfreiem Dichlormethan azeotropiert und dann unter Hochvakuum getrocknet. Das zurückbleibende viskose Öl wurde mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung (1,23 g) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 454
  • Zwischenprodukt 8
  • tert-Butyl-2-(isopropylamino)ethylcarbamat
  • N-Isopropylethylendiamin (1,25 ml) wurde in trockenem DCM (50 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Di-tert-butyldicarbonat (1,09 g) und Triethylamin (1,39 ml) behandelt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 min lang gerührt und dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM:MeOH:wässrigem NH3, 100:8:1 eluiert wurde) gereinigt, um die Titelverbindung (0,85 g) als ein blassgelbes Öl zu erhalten.
    DC (DCM:MeOH:wässriges NH3, 200:5:2) Rf 0,2
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Zwischenprodukt 9
  • tert-Butyl-3-(isopropylamino)propylcarbamat
    • DC (DCM:MeOH:wässriges NH3, 200:5:2) Rf 0,25
  • Zwischenprodukt 10
  • tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat
  • Zu einer Lösung aus (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-3-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure (0,198 g) in DMF (10 ml) wurden 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (0,321 g) und Diisopropylethylamin (0,174 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. tert-Butyl-2-(isopropylamino)ethylcarbamat (0,202 g) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 72 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen DCM und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um ein Öl zu geben, welches unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit Cyclohexan:Ethylacetat, 20:1 bis 1:2 eluiert wurde) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,210 g) als einen farblosen Gummi zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 581
  • Zwischenprodukt 11
  • 3-(Cyclopropylmethyl-amino)-propionitril
  • Acrylonitril (0,614 ml) wurde unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, um die Temperatur von 8-10°C zu erhalten, zu Aminomethylcyclopropan (0,651 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Std. lang gerührt, um die Titelverbindung (1,02 g) als ein gelbes Öl zu erhalten.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 125
  • Zwischenprodukt 12
  • N-(Pyridin-4-ylmethyl)propan-2-amin
  • 4-Brommethylpyridin (1 g) wurde in THF:Ethanol (5:1) suspendiert und auf 0-5°C gekühlt. Isopropylamin (1,01 ml) wurde zugegeben und man ließ das erhaltene Gemisch Raumtemperatur erreichen. Nach 24 Std. wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM:Methanol 1:1, 3:7, 1:4 und Methanol eluiert wurde) gereinigt, um eine verunreinigte Probe der Titelverbindung zu erhalten. Weitere Reinigung unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit DCM, Ethylacetat, Acetonitril, Methanol eluiert wurde) gab die Titelverbindung (0,25 g) als einen weißen Feststoff.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 151
  • Zwischenprodukt 13
  • Hexamethyleniminacetonitril
  • Zu einer Lösung aus Chloracetonitril (73 g) in Benzol (500 ml) wurde wasserfreies Natriumcarbonat (52 g) gegeben, gefolgt von einer Lösung aus Hexamethylenimin (96 g) in Benzol (250 ml). Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluss 4 Std. lang erhitzt, in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Destillation gereinigt, um die Titelverbindung (117 g) als ein Öl zu erhalten.
    Sdepkt. 108-112 °C, 17 mm Hg
  • Zwischenprodukt 14
  • 1-Amino-2-hexamethyleniminoethan
  • Eine Lösung aus Hexamethyleniminacetonitril (60 g) in trockenem Diethylether (200 ml) wurde langsam zu einer gerührten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (16,5 g) in trockenem Diethylether (200 ml) bei einer Geschwindigkeit zugegeben, die einen stetigen Rückfluss aufrechterhielt. Die Zugabe war nach 1,5 Std. vollständig und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit Methanol (10 ml), Natriumhydroxidlösung (10 N, 10 ml) und Wasser (40 ml) behandelt, und bei Raumtemperatur 18 Std. lang stehen gelassen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und mit Kaliumhydroxidpellets gerührt, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Destillation gereinigt, um die Titelverbindung (44,4 g) als ein Öl zu erhalten.
    Sdepkt. 86-90 °C, 17 mm Hg
  • Zwischenprodukt 15
  • N-(2-Hexamethyleniminoethyl)-N-isopropylamin
  • Ein Gemisch aus 1-Amino-2-hexamethyleniminoethan (14,2 g), Aceton (7 g) und Platinoxid (0,4 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei Raumtemperatur und Druck 24 Std. lang hydriert. Die Lösung wurde über CeliteTM filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert, um die Titelverbindung (13,85 g) als ein Öl zu erhalten.
    Sdepkt. 102-106 °C, 17 mm Hg
  • Zwischenprodukt 16
  • N-(1H-Pyrazol-3-ylmethyl)propan-2-amin
  • Zu einem Gemisch aus Pyrazolyl-3-carboxaldehyd (0,06 g), Isopropylamin (0,081 ml) und Essigsäure (0,072 ml) in trockenem DCM (4 ml) wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,2 g) bei 0°C gegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 72 Std. lang gerührt. Natriumhydroxidlösung (2 M) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch eine hydrophobe Fritte filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von SPE (Silica, wobei mit Methanol und Methanol: 10 % wässrigem Ammoniak eluiert wurde) gereinigt, um die Titelverbindung (0,074 g) als einen Gummi zu erhalten.
    GCMS: MH+ 151
  • Unter Verwendung einer ähnlichen Chemie wurde das Folgende hergestellt:
  • Zwischenprodukt 17
  • N-(Pyridin-4-ylmethyl)prop-2-en-1-armin
    • GCMS: MH+ 149
  • Zwischenprodukt 18
  • tert-Butyl-2-[(cyclopropylmethyl)amino]ethylcarbamat
  • tert-Butyl-N-(2-oxoethyl)-carbamat (1 g) wurde in trockenem Methanol (40 ml) gelöst und mit Cyclopropanmethylamin (0,709 ml) und 4 Å Molekularsieben (1 g) behandelt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 5 Std. lang gerührt. Natriumborhydrid (0,38 g) wurde zugegeben und die Umsetzung weitere 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxid (2 N, 3 ml) wurde zugegeben, das Gemisch filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Natriumhydroxidlösung (2 N) und Ethylacetat aufgeteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (1 g) als ein farbloses Öl zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3): δ 4,95 (1H, br. s), 3,23 (2H, dt), 2,75 (2H, t), 2,47 (2H, d), 1,45 (9H, s), 0,95 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,12 (2H, m) ppm.
  • Zwischenprodukt 19
  • 2-{[tert-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-N-(cyclopropylmethyl)ethanamin
  • (tert-Butyldimethylsilyloxy)acetaldehyd (0,98 g) wurde in trockenem Methanol (40 ml) gelöst und dann mit Cyclopropanmethylamin (0,634 ml) behandelt, gefolgt von 4 Å Molekularsieben (1 g). Das erhaltene Gemisch wurde 5 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Natriumborhydrid (0,340 g) zugegeben. Nach weiterem 18 Std. langem Rühren bei Raumtemperatur wurde Natriumhydroxid (2 N) zugegeben, das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Natriumhydroxid (2 N) und Ethylacetat aufgeteilt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Komponenten wurden getrocknet (über Magnesiumsulfat), filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (0,78 g) als ein gelbes Öl zu erhalten.
    1H NMR (CDCl3): δ 3,70 (2H, t), 2,70 (2H, t), 2,75 (2H, t), 2,47 (2H, d), 0,95 (1H, m), 0,88 (9H, s), 0,47 (2H, m), 0,10 (2H, m), 0,05 (6H, s) ppm.
  • Zwischenprodukt 20
  • (2S)-N-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid
  • Unter Verwendung der Zwischenprodukte 5 und 19 und einer ähnlichen Chemie, wie jener für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 609
  • Zwischenprodukt 21
  • tert-Butyl-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]acetat
  • Unter Verwendung von tert-Butyl(isopropylamino)acetat und Zwischenprodukt 5 und einer ähnlichen Chemie, wie jener für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 553
  • Zwischenprodukt 22
  • 2-tert-Butoxy-N-(pyridin-4-ylmethyl)ethanamin
  • Unter Verwendung von 4-Pyridincarboxaldehyd und O-tert-Butylethanolamin und dem für die Herstellung von Zwischenprodukt 16 beschriebenen synthetischen Verfahren wurde eine rohe Probe der Titelverbindung hergestellt, welche direkt im nächsten Schritt der Syntheseabfolge verwendet wurde.
  • Zwischenprodukt 23
  • (2S)-2-((3S)-3-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propansäure
  • Unter Verwendung von Zwischenprodukt 2 und dem für Zwischenprodukt 5 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 307
  • Zwischenprodukt 24
  • Benzyl-(3S)-1-{(1S)-2-[ethyl(isopropyl)amino]-1-methyl-2-oxoethyl}-2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamat
  • Unter Verwendung von Zwischenprodukt 23 und Ethylisopropylamin und einer ähnlichen Chemie, wie jener für die Herstellung von Beispiel 1 beschriebenen, wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 376
  • Zwischenprodukt 25
  • (2S)-2-[(3S)-3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid
  • Unter Verwendung von Zwischenprodukt 24 und dem für Zwischenprodukt 3 beschriebenen synthetischen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt.
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 242
  • Zwischenprodukt 26
  • [[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]essigsäure
  • Unter Verwendung von Zwischenprodukt 21 und der Chemie, die verwendet wurde, um Beispiel 131 herzustellen, wurde die Titelverbindung hergestellt:
    Massenspektrum: Gemessen: MH+ 496
  • Referenzen
    • 1. Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Anm. (2000), WO 0039092 .
  • In vitro Assay zur Inhibition von Faktor Xa (1)
  • Erfindungsgemäße Verbindungen (Beispiele 1-147) wurden auf ihre inhibitorische Aktivität für Faktor Xa getestet, indem in vitro ihre Fähigkeit bestimmt wurde, menschlichen Faktor Xa in einem chromogenen Assay zu inhibieren, wobei N-α-Benzyloxycarbonyl-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilid als das chromogene Substrat verwendet wurde. Die Verbindungen wurden aus einer 10 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid auf geeignete Konzentrationen verdünnt. Der Assay wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung von Puffer, bestehend aus: 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, pH 7,4, enthaltend menschlichen Faktor Xa (Endkonz. von 0,0015 U·ml–1), durchgeführt. Verbindung und Enzym wurden 15 min lang vor der Zugabe des Substrats (Endkonz. von 200 μM) vorinkubiert. Die Umsetzung wurde nach 30 min durch die Zugabe von Trypsin-Inhibitor aus Sojabohne oder H-D-PHE-PRO-ARG-Chlormethylketon gestoppt. BioTek EL340 oder Tecan SpectraFluor Plus Plattenlesegeräte wurden verwendet, um die Absorption bei 405 nm zu überwachen. Um IC50-Werte zu erhalten, wurden die Daten unter Verwendung von ActivityBase® und XLfit® analysiert.
  • Berechnung der Ki-Werte:
    • Ki = IC50/(1 + [Substrat]/Km)
  • Der Ki-Wert für den vorstehenden Assay kann erhalten werden, indem der IC50-Wert durch 7 geteilt wird.
  • In vitro Assay zur Inhibition von Faktor Xa (2)
  • Erfindungsgemäße Verbindungen (Beispiele 148-156) wurden auf ihre inhibitorische Aktivität für Faktor Xa getestet, indem in vitro ihre Fähigkeit bestimmt wurde, menschlichen Faktor Xa in einem fluorogenen Assay unter Verwendung von Rhodamin 110, Bis-(CBZ-glycylglycyl-L-argininamid als das fluorogene Substrat, zu inhibieren. Die Verbindungen wurden aus einer 10 mM Stammlösung in Dimethylsulfoxid auf geeignete Konzentrationen verdünnt. Der Assay wurde bei Raumtemperatur unter Verwendung von Puffer, bestehend aus: 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5mM CaCl2, pH 7,4, enthaltend menschlichen Faktor Xa (Endkonz. von 0,0003 U·ml–1), durchgeführt. Verbindung und Enzym wurde 15 min lang vor der Zugabe des Substrats (Endkonz. von 10 μM) vorinkubiert. Die Umsetzung wurde nach 3 Std. durch die Zugabe von H-D-PHE-PRO-ARG-Chlormethylketon gestoppt. Ein LJL-Analystfluorimeter wurde verwendet, um die Fluoreszenz bei 485 nm Anregung/535 nm Emission zu überwachen. Um IC50-Werte zu erhalten, wurden die Daten unter Verwendung von ActivityBase® und XLfit® analysiert.
  • Berechnung der Ki-Werte:
    • Ki = IC50/(1 + [Substrat]/Km)
  • Der Ki-Wert für den vorstehenden Assay kann erhalten werden, indem der IC50-Wert durch 1,6 geteilt wird.
  • Alle der durch einen der vorstehend beschriebenen in vitro Assays für Faktor Xa getesteten synthetischen Beispielverbindungen (Beispiele 1-156) zeigten IC50-Werte von weniger als 4 μM.
  • Bevorzugte Verbindungen weisen einen Ki-Wert von weniger als 1 μM auf, stärker bevorzugte Verbindungen weisen einen Ki-Wert von weniger als 200 nM auf, am meisten bevorzugte Verbindungen weisen einen Ki-Wert von weniger als 20 nM auf.
  • Verfahren zur Messung der Prothrombinzeit (PT)
  • Blut wird in einer Natriumcitratlösung (Verhältnis 9:1) gesammelt, um eine Endkonzentration von 0,38 % Citrat zu erhalten. Plasma wird durch 20 min lange Zentrifugation bei 1200 × g bei 4°C von citrierten Blutproben hergestellt.
  • Der PT-Test wird bei 37°C in Plastikküvetten, welche ein magnetisches Kugellager (magnetic ball bearing) enthalten, durchgeführt. 50 μl citriertes Plasma und entweder 25 μl 2,8 % DMSO zur Kontrolle oder 25 μl Testverbindung (gelöst in DMSO und verdünnt in Wasser und 2,8 % DMSO, um schließlich 0,4 % DMSO im Assay zu ergeben) bei einer Konzentration des 7-fachen der gewünschten Endkonzentration werden in jede Küvette pipettiert. Dieses Gemisch wird vor der Zugabe von 100 μl eines Thromboplastingemisches (umfassend lyophilisiertes Kaninchen-Thromboplastin und Calciumchlorid, das in destilliertem Wasser nach den Angaben des Herstellers [Sigma] rekonstituiert wird) 1 min lang bei 37°C inkubiert. Bei Zugabe des Thromboplastingemisches wird die Zeitschaltuhr automatisch gestartet und läuft, bis das Plasma gerann. Die Zeit bis zur Gerinnung wurde aufgezeichnet (normaler Bereich für menschliches Plasma ist 10-13 Sekunden).
  • Verfahren zur Messung der Prothrombinzeit (PT) – Test 2
  • Blut wird in einer Natriumcitratlösung (Verhältnis 9: 1) gesammelt, um eine Endkonzentration von 0,38 % Citrat zu ergeben. Plasma wird durch 20 min lange Zentrifugation bei 1200 × g bei 4°C von citrierten Blutproben hergestellt.
  • Der PT-Test wird bei 37°C in Plastikkassetten und unter Verwendung eines MCA210 Mikroproben Koagulations-Analysators (Bio/Data Corporatio) durchgeführt. Für den Assay werden 25 μl Plasma enthaltende Testverbindung bei Konzentrationen, die von 0,1 bis 100 μM reichen (hergestellt aus einer 1 mM Stammlösung in 10 % DMSO und Plasma), und 25 μl Thromboplastin C Plus (Dade Berhing) automatisch in die Kassette injiziert. Nach der Zugabe von Thromboplastin C Plus bestimmt das Gerät die Zeit bis zur Gerinnung (normaler Bereich für menschliches Plasma ist 10-13 Sekunden) und zeichnet sie auf.
  • Allgemeine Reinigung und analytische Verfahren
  • LC/MS Verfahren (1)
  • Analytische HPLC wurde auf einer Supelcosil LCABZ + PLUS Säule (3 μm, 3,3 cm × 4,6 mm Innendurchmesser) ausgeführt, wobei mit 0,1 % HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 95 % Acetonitril und 0,05 % HCO2H in Wasser (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Eluierungsgradienten 0-0,7 Minuten 0 % B, 0,7-4,2 Minuten 0 → 100 % B, 4,2-5,3 Minuten 100 % B, 5,3-5,5 Minuten 100 → 0 % B bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/Minuten (System 1) eluiert wurde. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Fisons VG Platform Massenspektrometer unter Verwendung des positiven Elektrosprayionisationsmodus [ES+ ve, um MH+ und M(NH4)+ Molekülionen zu ergeben] oder negativen Elektrosprayionisationsmodus [ES– ve, um (M-H)– Molekülionen zu ergeben] aufgezeichnet.
  • LC/MS Verfahren (2)
  • Verfahren 2 wurde auf einer Waters Xtera RP18 Säule (3 μm, 15 cm × 2,1 mm Innendurchmesser) ausgeführt, wobei mit Lösungsmittel A (0,1 % HCO2H und Wasser) und Lösungsmittel B (100 % Acetonitril, 0,1 % HCO2H und Reserpine 2,5 μg ml–1) bei 20 °C eluiert wurde. Der folgende Eluierungsgradient wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,4 ml/Minute laufen gelassen: 0-2,0 Minuten 0 % B; 2,0-18,0 Minuten 0-100 % B; 18,0-20,0 Minuten 100 % B; 20,0-22,0 Minuten 100-0 % B; 22,0-30,0 Minuten 0 % B. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Micromass QTOF 2 Spektrometer unter Verwendung von positiver Elektrosprayionisation [ES+ ve, um MH+ zu geben] aufgezeichnet.
  • Anmerkung: Die in Klammern in den vorstehenden Beispielen und Zwischenprodukten angegebenen Zahlen, z. B. HPLC (1), spezifizieren das verwendete LC/MS-Verfahren.
  • 1H NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker DPX 400MHz Spektrometers unter Verwendung von Tetramethylsilan als externen Standard aufgezeichnet.
  • BiotageTM-Chromatographie bezieht sich auf eine Reinigung, die unter Verwendung eines Geräts, das von Dyax Corporation (entweder Flash 40i oder Flash 150i) verkauft wird, und Kartuschen die mit KPSil vorgepackt sind, ausgeführt wird.
  • Auf Masse-gerichtete Autopräparation bezieht sich auf Verfahren, bei denen das Material durch Hochleistungsflüssigchromatographie auf einer HPLCABZ+ 5 μm Säule (5 cm × 10 mm Innendurchmesser) mit 0,1 % HCO2H in Wasser und 95 %. MeCN, 5 % Wasser (0,5 % HCO2H) unter Benutzung der folgenden Gradienteneluierungsbedingungen gereinigt wurde: 0 -1,0 Minuten 5 % B, 1,0-8,0 Minuten 5 → 30 % B, 8,0-8,9 Minuten 30 % B, 8,9-9,0 Minuten 30 → 95 % B, 9,0-9,9 Minuten 95 % B, 9,9-10 Minuten 95 → 0 % B bei einer Fließgeschwindigkeit von 8 ml Minuten–1 (System 2). Der Gilson 202-Fraktionskollektor wurde durch ein VG Platform Massenspektrometer beim Nachweisen der Masse von Interesse ausgelöst.
  • Hydrophobe Fritten beziehen sich auf von Whatman verkaufte Filtrationsröhrchen.
  • SPE (Festphasenextraktion) bezieht sich auf die Verwendung von durch International Sorbent Technology Ltd. verkauften Kartuschen.
  • DC (Dünnschichtchromatographie) bezieht sich auf die Verwendung von mit Silicagel F254-beschichteten DC-Platten, die von Merck verkauft werden.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01050001
    wobei: R1 ein Wasserstoffatom oder -C1-3-AlkylCONRaRb darstellt; einer der Reste R2 und R3 Methyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt; R4 für -C1-4-Alkyl, -C3-4-Alkenyl, -C2-4-AlkylOH, -C2-4-AlkylOC1-4-alkyl, -C1-4-AlkylCN oder -C0-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl steht; R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-4-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C2-4-AlkylNHCO2C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y steht; X für -C1-4-Alkylen-, welches gegebenenfalls mit -OH substituiert ist, oder eine direkte Bindung steht, mit der Maßgabe, dass, wenn X mit -OH substituiert ist, X für -C2-4-Alkylen steht und die -OH-Gruppe mit Bezug auf das Amid N-Atom, an welches der Rest X gebunden ist, nicht in alpha-Stellung ist; Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkoxy, -C1-3-AlkylOH, Halogen, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H und -OH an C- und/oder N-Atomen; Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-4-Alkyl darstellen; Rc und Rd unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-4-Alkyl darstellen oder zusammen mit dem N-Atom, an welches sie gebunden sind, einen nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, welcher gegebenenfalls mit einem Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, substituiert ist; Re für -C1-4-Alkyl oder -CF3 steht; Rf für NO2 oder CN steht; R6 einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 01060001
    Z einen optionalen Halogensubstituenten darstellt; alk für Alkylen oder Alkenylen steht; T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei: R1 ein Wasserstoffatom oder -C1-3-AlkylCONRaRb darstellt; einer der Reste R2 und R3 Methyl darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom darstellt; R4 für -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOH, -C1-4-AlkylCN, -C3-6-Cycloalkyl steht; R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRaRb, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4- AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Ra, -C1-4-AlkylSO2NRaRb oder einen Rest X-Y steht; X für -C1-4-Alkylen oder eine direkte Bindung steht; Y für -C3-6-Cycloalkyl, Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6-oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest steht, enthaltend ein oder zwei O-, N- oder S-Atom(e) und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen; Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom oder -C1-3-Alkyl darstellen; R6 einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 01070001
    Z einen optionalen Halogensubstituenten darstellt; alk für Alkylen oder Alkenylen steht; T ein Heteroatom, ausgewählt aus S oder N, darstellt; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder -CH2CONH2 darstellt.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R5 für -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-4-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C2-4-AlkylNHCO2C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y steht; X für -C1-3-Alkylen-, welches gegebenenfalls mit -OH substituiert ist, oder eine direkte Bindung steht, mit der Maßgabe, dass, wenn X mit -OH substituiert ist, X für C2-4- Alkylen steht und der Rest -OH mit Bezug auf das Amid N-Atom, an welches der Rest X gebunden ist, nicht in alpha-Stellung ist; Y Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest enthaltend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O-, N- oder S-Atomen, und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen darstellt.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R5 -C2-4-AlkylOH, -C1-4-Alkyl, -C2-4-AlkylOC1-3-alkyl, -C1-4-AlkylCN, -C1-4-AlkylCONRcRd, -C2-4-AlkylNRaRb, -C2-4-AlkylNHCOC1-3-alkyl, -C2-4-AlkylNHCONRaRb, -C2-4-AlkylNHSO2Re, -C2-4-AlkylSO2NRaRb, -C2-4-AlkylNHCO2C1-4-alkyl, -C2-4-AlkylNHC(NH2)=NRf oder einen Rest X-Y darstellt; X für -C1-3-Alkylen- steht; Y Phenyl oder einen aromatischen oder nicht-aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest enthaltend ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O-, N- oder S-Atomen, und gegebenenfalls substituiert mit -C1-3-Alkyl an C- und/oder N-Atomen darstellt.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R6 einen Rest darstellt ausgewählt aus: Chlornaphthylen, Chlorbenzothiophen, Chlorbithiophen, Chlorphenylethen oder (Chlorthienyl)ethen.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus: (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-3-yl-methyl)propanamid; (2S)-N-(2-Azepan-1-yl-ethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl-N-isopropyl-beta-alaninamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)propanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyanomethyl)-N-isopropylpropanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(3-methoxypropyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)propanamid; (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(thien-2-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(3-hydroxypropyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2- cyanoethyl)-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl) [(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyridin-2-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-methyl-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(3-hydroxypropyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)propanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethylpropanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-napthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)-N-methylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)propanamidformiat; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-methylpropanamid; (2S)-24(3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-diethylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N,N-dipropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(pyrid-4-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-azepan-1-yl-ethyl)-N-isopropylpropanamidformiat; (2S)-N-[2-(Acetylamino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlornaphth-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrlidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopentylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(2-cyanoethyl)-N-cyclobutylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-cyclopropyl-N-(pyridin-4-yl-methyl)propanamid; (2S)-N-[2-(Aminosulfonyl)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-(1H-pyrazol-3-yl-methyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]propanamidformiat; tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]- amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](isopropyl)amino]ethylcarbamat; tert-Butyl-3-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl] (isopropyl)amino] propylcarbamat; tert-Butyl-2-[[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoyl](cyclopropylmethyl)amino]ethylcarbamat; (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid; (2S)-N-(3-Aminopropyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamidhydrochlorid; (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamidhydrochlorid; (2S)-N-(2-Aminoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-N-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{(2-Amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-{3-[(methylsulfonyl)amino]propyl}propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-{2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}propanamid; (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-N-[2-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)ethyl]-2-((3S)-3-{(2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-N-[3-({(E)-Amino[oxido(oxo)hydrazono]methyl}amino)propyl]-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropyl-N-[2-(methylamino)ethyl]propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-[2- (dimethylamino)ethyl]-N-isopropylpropanamid; (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-N-{2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{2-amino-2-oxoethyl)[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamd; (2S)-N-(2-[(Aminocarbonyl)amino]ethyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)propanamid; (2S)-N-{3-[(Aminocarbonyl)amino]propyl}-2-((3S)-3-{[(6-chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(6-Chlor-2-naphthyl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propanamid; (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-Chlor-2,2'-bithien-5-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-Chlorphenyl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-ethyl-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(E)-2-(5-chlorthien-2-yl)ethenyl]sulfonyl}amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid; (2S)-2-((3S)-{(2-Amino-2-oxoethyl)-3-({[(6-chlor-1-benzothien-2-yl)sulfonyl]amino}-2-oxopyrrolidin-1-yl)-N-ethyl-N-isopropylpropanamid;
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
  9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, der für eine Besserung durch einen Faktor-Xa-Inhibitor empfänglich ist.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 01140001
    oder: (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 01140002
    oder: (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 01150001
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Inventor name: BORTHWICK, ALAN DAVID, STEVENAGE, HERTFORDSHIR, GB

Inventor name: CAMPBELL, MATTHEW, STEVENAGE, HERTFORDSHIRE SG, GB

Inventor name: CHAN, CHUEN, STEVENAGE, HERTFORDSHIRE SG1 2NY, GB

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Inventor name: KING, NIGEL PAUL, STEVENAGE, HERTFORDSHIRE SG1, GB

Inventor name: KLEANTHOUS, SAVVAS, STEVENAGE, HERTFORDSHIRE S, GB

Inventor name: MASON, ANDREW MCMURTRIE, STEVENAGE, HERTFORDSH, GB

Inventor name: SENGER, STEFAN, STEVENAGE, HERTFORDSHIRE SG1 2, GB

Inventor name: SMITH, PAUL WILLIAM, HARLOW, ESSEX CM19 5AW, GB

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