DE60010113T2

DE60010113T2 - N-guanidinalkylamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische präparate

Info

Publication number: DE60010113T2
Application number: DE60010113T
Authority: DE
Inventors: Otmar Klingler; Gerhard Zoller; Elisabeth Defossa; Fahad Al-Obeidi; Armin Walser; James Ostrem
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-10-30
Filing date: 2000-10-21
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2020-10-22
Also published as: RU2002114041A; YU29702A; EE200200199A; PL203859B1; HUP0203627A3; ATE264837T1; BR0015186A; EP1095933A1; PT1228039E; HRP20020372B1; NO20022022L; EP1228039B1; US6472562B1; ZA200203294B; US20030162967A1; JP4658430B2; ES2220553T3; CN1387508A; NO328016B1; SI1228039T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
in der A, L, Y und k die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle pharmakologisch wirksame Verbindungen. Sie weisen eine starke antithrombotische Wirkung auf und eignen sich zum Beispiel für die Therapie und Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Störungen wie thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen. Sie sind reversible Inhibitoren der Blutgerinnungsenzyme Faktor Xa (FXa) und/oder Faktor VIIa (FVIIa) und können generell bei Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine unerwünschte Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Aktivität vorliegt oder für deren Heilung oder Verhinderung eine Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Hemmung beabsichtigt ist. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung, insbesondere als Wirkstoffe in Arzneimitteln, und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Fähigkeit zur Bildung von Blutgerinnseln ist von lebenswichtiger Bedeutung. Die Bildung eines Blutgerinnsels oder eines Thrombus ist in der Regel die Folge einer Gewebeverletzung, welche die Gerinnungskaskade initiiert, und bewirkt bei der Wundheilung eine Verlangsamung oder Verhinderung des Blutflusses. Andere Faktoren wie Atherosklerose und Entzündungen, die nicht direkt mit einer Gewebeverletzung verbunden sind, können ebenfalls die Gerinnungskaskade initiieren. Generell besteht eine Verbindung zwischen Entzündungen und der Gerinnungskaskade. Entzündungsmediatoren regulieren die Gerinnungskaskade und Gerinnungskomponenten beeinflussen die Produktion und Aktivität von Entzündungsmediatoren.
Bei bestimmten Krankheitszuständen erreicht die Bildung von Blutgerinnseln im Kreislaufsystem jedoch ein unerwünschtes Ausmaß und stellt selbst einen Krankheitsauslöser dar und führt möglicherweise zu pathologischen Folgen. Dennoch ist es bei derartigen Krankheitszuständen nicht wünschenswert, das Blutgerinnungssystem vollkommen zu hemmen, da lebensbedrohliche Blutungen die Folge wären. Bei der Behandlung solcher Zustände ist ein wohl ausgewogener Eingriff in das Blutgerinnungssystem erforderlich, und es besteht nach wie vor ein Bedarf an Substanzen, die ein geeignetes pharmakologisches Wirkungsprofil aufweisen, um ein derartiges Ergebnis zu erzielen.
Die Blutgerinnung ist ein komplexer Vorgang, an dem eine progressiv verstärkte Serie von Enzymaktivierungsreaktionen beteiligt ist, in denen Zymogene im Plasma nacheinander durch limitierte Proteolyse aktiviert werden. Mechanistisch gesehen wird die Blutgerinnungskaskade in intrinsische und extrinsische Wege unterteilt, die bei der Aktivierung des Faktors X zusammenlaufen. Die anschließende Thrombinbildung erfolgt auf einem einzigen gemeinsamen Weg (siehe Schema 1). Die derzeitigen Erkenntnisse lassen vermuten, daß der intrinsische Weg bei der Aufrechterhaltung und Steigerung der Fibrinbildung eine wichtige Rolle spielt, während der extrinsische Weg für die Initiationsphase der Blutgerinnung von entscheidender Bedeutung ist. Es ist allgemein anerkannt, daß die Blutgerinnung physisch durch die Bildung eines Faktor VIIa/Gewebefaktor (TF)-Komplexes eingeleitet wird. Sobald dieser Komplex gebildet ist, leitet er durch die Aktivierung der Faktoren IX und X rasch die Gerinnung ein. Der neu entstandene aktivierte Faktor X, d. h. Faktor Xa, bildet dann einen Eins-zu-Eins-Komplex mit Faktor Va und Phospholipiden, aus dem ein Prothrombinasekomplex entsteht, der über die Aktivierung von Thrombin aus seinem Vorläufer Prothrombin für die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin verantwortlich ist.
Schema 1: Blutgerinnungskaskade
Im Laufe der Zeit wird die Aktivität des Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexes (extrinsischer Weg) durch ein Protease-hemmendes Protein vom Kunitz-Typ, TFPI, unterdrückt, das, wenn es sich an Faktor Xa anlagert, die proteolytische Aktivität von Faktor VIIa/Gewebefaktor direkt hemmen kann. Um den Gerinnungsprozeß in Gegenwart eines gehemmten extrinsischen Systems aufrecht zu erhalten, wird zusätzlicher Faktor Xa über die Thrombin-vermittelte Aktivität des intrinsischen Weges produziert. Thrombin spielt somit eine doppelte autokatalytische Rolle, indem es seine eigene Produktion und die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin vermittelt. Die autokatalytische Natur der Thrombinerzeugung ist ein wichtiger Schutz gegen unkontrolliertes Bluten und stellt sicher, daß die Blutgerinnung bis zum Ende verläuft, sobald eine bestimmte Schwellenkonzentration an Prothrombinase vorhanden ist. Daher ist es äußerst wünschenswert, Wirkstoffe zu entwickeln, die die Gerinnung ohne direkte Hemmung des Thrombins hemmen, sondern vielmehr durch Hemmung anderer Schritte der Gerinnungskaskade wie der Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Aktivität.
Für viele klinischen Anwendungen besteht ein großer Bedarf an der Verhinderung intravaskulärer Blutgerinnsel oder einer gewissen gerinnungshemmenden Behandlung. Zum Beispiel entwickeln fast 50 % der Patienten, bei denen ein totaler Hüftgelenksersatz vorgenommen wurde, eine tiefe Venenthrombose (DVT). Die gegenwärtig verfügbaren Arzneimittel wie Heparin und seine Derivate sind für viele spezifische klinische Anwendungen nicht zufriedenstellend. Zu den gegenwärtig zugelassenen Therapien gehören niedermolekulares Heparin (LMWH) als Festdosis und Heparin in variabler Dosis. Selbst mit diesen medikamentösen Behandlungsformen entwickeln 10 % bis 20 % der Patienten eine DVT, und 5 % bis 10 % entwickeln Blutungskomplikationen.
Eine weitere klinische Situation, in der ein Bedarf an verbesserten Antikoagulantien besteht, betrifft Patienten, bei denen eine transluminale Koronarangioplastie durchgeführt wird, und Patienten, bei denen das Risiko eines Myokardinfarkts besteht oder die an Crescendo-Angina leiden. Die gegenwärtige, allgemein anerkannte Therapie, die in der Verabreichung von Heparin und Aspirin besteht, ist in 6 % bis 8 % der Fälle mit einem akuten Gefäßverschluß innerhalb von 24 Stunden nach dem Eingriff verbunden. Die Häufigkeit von Blutungskomplikationen aufgrund des Einsatzes von Heparin, die eine Transfusionstherapie erfordern, beträgt ebenfalls etwa 7 %. Darüber hinaus ist, obwohl verzögerte Verschlüsse bedeutsam sind, die Verabreichung von Heparin nach Beendigung der Eingriffe von geringem Nutzen und kann schädlich sein.
Die breit eingesetzten Blutgerinnungshemmer wie Heparin und verwandte sulfatierte Polysaccharide wie LMWH und Heparinsulfat üben ihre gerinnungshemmenden Wirkungen dadurch aus, daß sie die Bindung von Antithrombin III, einem natürlichen Regulator des Gerinnungsprozesses, an Thrombin und Faktor Xa begünstigen. Die hemmende Wirkung von Heparin richtet sich vorwiegend gegen Thrombin, das etwa 100 mal schneller inaktiviert wird als Faktor Xa. Hirudin und Hirulog sind zwei weitere thrombinspezifische Antikoagulantien. Jedoch sind auch diese Antikoagulantien, die das Thrombin hemmen, mit Blutungskomplikationen verbunden. Präklinische Studien an Pavianen und Hunden haben gezeigt, daß beim Angriff an Enzymen, die an früheren Stufen der Gerinnungskaskade beteiligt sind, wie zum Beispiel Faktor Xa oder Faktor VIIa, die Gerinnselbildung verhindert wird, ohne daß es zu den bei direkter Thrombinhemmung beobachteten Blutungsnebenwirkungen kommt.
Einige spezifische Inhibitoren des Faktors Xa sind bereits bekannt. Sowohl synthetische Inhibitoren als auch Proteininhibitoren des Faktors Xa wurden beschrieben, darunter zum Beispiel Antistasin ("ATS") und das Zecken-Antikoagulationspeptid ("TAP"). ATS, das aus Blutegeln, Haementerin officinalis, isoliert wird, enthält 119 Aminosäuren und hat einen Ki-Wert für Faktor Xa von 0.05 nM. TAP, das aus Zecken, Ornithodorus moubata, isoliert wird, enthält 60 Aminosäuren und hat einen Ki-Wert für Faktor Xa von ca. 0.5 nM.
Die Wirksamkeit von rekombinant hergestelltem ATS und TAP wurde in einer Reihe von Tiermodellsystemen untersucht. Beide Inhibitoren verringern im Vergleich zu anderen Antikoagulantien die Blutungszeit und verhindern die Gerinnung in einem Thromboplastin-induzierten Modell der tiefen Venenthrombose an der abgebundenen vena jugularis. Die in diesem Modell erzielten Ergebnisse korrelieren mit den Ergebnissen, die mit Heparin, dem gegenwärtigen Wirkstoff der Wahl, erhalten werden.
Subkutan verabreichtes ATS erwies sich auch als eine wirksame Behandlung in einem Thromboplastin-induzierten Modell der disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC). TAP verhindert wirksam die arterielle Thrombose aufgrund "hoher Scherung" und den "reduzierten Fluß", die durch das chirugische Einbringen eines Polyester ("DACRON")-Einsatzes hervorgerufen werden, bei Spiegeln, die eine klinisch akzeptable Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) hervorriefen, d. h. weniger als eine ca. zweifache Verlängerung. Im Vergleich verhindert Standard-Heparin selbst in Dosen, die eine fünffache Zunahme des aPTT-Wertes hervorrufen, Thrombosen und den reduzierten Fluß in dem Einsatz nicht. Der aPTT-Wert ist eine klinische Bestimmung der Gerinnung, die besonders empfindlich auf Thrombininhibitoren ist.
ATS und TAP wurden nicht klinisch entwickelt. Ein größerer Nachteil diesen beiden Inhibitoren ist, daß die Verabreichung der erforderlichen wiederholten Dosen die Erzeugung neutralisierender Antikörper hervorruft und dadurch ihre mögliche klinische Verwendung begrenzt. Darüber hinaus macht de Größe von TAP und ATS eine orale Verabreichung unmöglich, wodurch die Zahl der Patienten, die aus diesen Wirkstoffen Nutzen ziehen kann, weiter verringert wird. Ein Faktor Xa-Inhibitor mit einem günstigen Eigenschaftsprofil würde einen beträchtlichen praktischen Wert in der medizinischen Praxis haben. Insbesondere würde ein Faktor Xa-Inhibitor bei Verhältnissen wirksam sein, bei denen die derzeitigen Wirkstoffe der Wahl, wie Heparin und verwandte sulfatierte Polysaccharide, unwirksam oder nur gering wirksam sind.
Faktor Xa-spezifische Blutgerinnungsinhibitoren mit einem niedrigen Molekulargewicht, die wirksam sind, aber keine unerwünschten Nebeneffekte hervorrufen, wurden zum Beispiel in der WO-A-95/29189 beschrieben. Indolderivative als Faktor Xa-spezifische Blutgerinnungsinhibitoren mit einem niedrigen Molekulargewicht sind aus der WO-A-99/33800 bekannt. Es ist aber wünschenswert, daß ein solcher Inhibitor, außer daß er ein wirksamer Faktor Xa-spezifischer Blutgerinnungsinhibitor ist, auch weitere vorteilhafte Eigenschaften hat, zum Beispiel eine hohe Stabilität im Plasma und in der Leber, eine hohe Selektivität gegenüber anderen Serinproteasen, deren Hemmung nicht beabsichtigt ist, wie zum Beispiel Thrombin, oder eine hemmende Aktivität gegenüber Serinproteasen, deren Hemmung erwünscht ist, wie zum Beispiel Faktor VIIa. Es besteht ein anhaltender Bedarf an weiteren Faktor Xa-spezifischen Blutgerinnungsinhibitoren mit einem niedrigen Molekulargewicht, die wirksam sind und zudem die obigen Vorteile aufweisen.
Die spezifische Hemmung des katalytischen Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexes durch Verwendung monoklonaler Antikörper (WO-A-92/06711) oder eines Proteins wie Chlormethylketon-inaktiviertem Faktor VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) ist ein äußerst wirksames Mittel zur Kontrolle der Thrombusbildung, die durch eine akute arterielle Verletzung hervorgerufen wird, oder der thrombotischen Komplikationen, die mit einer bakteriellen Septikämie verbunden sind. Es gibt auch experimentelle Hinweise, die darauf hindeuten, daß die Hemmung der Faktor VIIa/Gewebefaktor-Aktivität Restenosen nach einer Ballonangioplastie hemmt. Blutungsstudien wurden an Pavianen durchgeführt und zeigen, daß die Hemmung des Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexes von allen untersuchten gerinnungshemmenden Ansätzen einschließlich Thrombin-, Plättchen- und Faktor Xa-Hemmung das breiteste Sicherheitsfenster hat hinsichtlich therapeutischer Wirksamkeit und Blutungsrisiko. Bestimmte Inhibitoren des Faktors VIIa wurden bereits beschrieben. Zum Beispiel sind aus der WO-A-00/15658 (entsprechend der EP-A-987274 (Anmeldenummer 98117506.0)) Verbindungen bekannt, die eine Tripeptideinheit enthalten und Faktor VIIa hemmen. Das Eigenschaftsprofil dieser Verbindungen ist jedoch noch nicht ideal, und es gibt einen anhaltenden Bedarf nach weiteren Blutgerinnungsinhibitoren mit einem niedrigen Molekulargewicht, die Faktor VIIa hemmen.
Die vorliegende Erfindung erfüllt die obigen Bedürfnisse durch Bereitstellung neuer Verbindungen der Formel I, die eine Faktor Xa und/oder Faktor VIIa-hemmende Aktivität aufweisen und günstige Wirkstoffe zur Hemmung unerwünschter Blutgerinnung und Thrombusbildung sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I,
in der
eine oder zwei der Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe der Formel II tragen, R⁰-(CH₂)_n-O- IIund null, eine, zwei oder drei der Gruppen Y Stickstoffatome sind, und die restlichen Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe R¹ tragen, wobei die Gruppen Y unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
L ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)alkylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)alkyloxycarbonyl und (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, wobei die in L vorhandenen Arylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, und wobei alle Gruppen L unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
A ausgewählt ist aus R³O- und R⁴R⁵N-;
k für 1, 2, 3 oder 4 steht;
n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
R⁰ ausgewählt ist aus Phenyl und monocyclischem 6-gliedrigem Heteroaryl, das ein oder zwei Stickstoffatome als Ringheteroatome enthält, wobei die Gruppe R⁰ unsubstituiert oder durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen R² substituiert ist;
R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C₁-C₈)-Alkyloxy-, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylureido-, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylureido-, (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl- und R¹¹R¹²N-, wobei die Gruppen R¹ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, und wobei in R¹ vorhandene Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder
zwei Gruppen R¹, die an nebeneinanderliegende Ringkohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen Ring bilden, der an den in der Formel I dargestellten Ring kondensiert ist, wobei der von den zwei Gruppen R¹ gebildete Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, (C₁-C₈)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Amino und (C₁-C₈)-Alkyloxy-, wobei in R² vorhandene Alkylgruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sind;
R³, R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-, (C₆-C₁₄)-Aryl-, Het- und Het-(C₁-C₄)-alkyl-, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, und wobei die in R³, R⁴ und R⁵ vorhandenen Gruppen Alkyl, Aryl und Het unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-gliedrigen bis 8-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich zu dem R⁴ und R⁵ tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
R¹¹ und R¹², die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-, Het-(C₁-C₈)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylcarbonyl-, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylcarbonyl- und (C₁-C₈)-Alkylcarbonyl-, wobei in R¹¹ und R¹² vorhandene Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder
R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich zu dem R¹¹ und R¹² tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und in dem ein oder zwei der Ringkohlenstoffatome durch Oxo unter Bildung von C=O-Gruppen substituiert sein können;
R¹³ ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkyloxy, Trifluormethyl und Amino;
Het ein Rest eines gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen, monocyclischen oder bicyclischen, 3-gliedrigen bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems ist, das ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Generell ist die Bedeutung jeder Gruppe, jedes Restes, Heteroatoms, jeder Zahl, usw., die mehr als einmal in den Verbindungen der Formel I vorkommen kann, unabhängig von der Bedeutung dieser Gruppe, dieses Restes, Heteroatoms, dieser Zahl, usw. in jedem anderen Vorkommen. Alle Gruppen, Reste, Heteroatome, Zahlen, usw., die mehr als einmal in den Verbindungen der Formel I vorkommen können, können gleich oder verschieden sein. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel I zwei Gruppen der Formel II enthält, können sie gleich oder verschieden sein hinsichtlich der Zahl n und/oder der Gruppe R⁰.
Der Begriff Alkyl, so wie er hier verwendet wird, ist in seinem breitesten Sinne zu verstehen und bedeutet Kohlenwasserstoffreste, die linear, d. h. geradkettig, oder verzweigt sein können und die acyclische oder cyclische Reste sein oder jede Kombination aus acyclischen und cyclischen Untereinheiten umfassen können. Weiterhin schließt der Begriff Alkyl, so wie er hier verwendet wird, ausdrücklich sowohl gesättigte Gruppen als auch ungesättigte Gruppen ein, wobei letztere Gruppen eine oder mehrere, zum Beispiel ein, zwei oder drei, Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen enthalten, mit der Maßgabe, daß die Doppelbindungen nicht auf eine solche Art innerhalb einer cyclischen Alkylgruppe angeordnet sind, daß ein aromatisches System resultiert. Alle diese Angaben gelten auch, wenn eine Alkylgruppe als Substituent an einem anderen Rest auftritt, zum Beispiel in einem Alkyloxyrest, einem Alkyloxycarbonylrest oder einem Arylalkylrest. Beispiele für Alkylreste, die 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome enthalten, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die n-Isomeren aller dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylbutyl, Isopentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Isohexyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Pentyl, 2,3,4-Trimethylhexyl oder Isodecyl.
Ungesättigte Alkylreste sind zum Beispiel Alkenylreste wie Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (= Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 5-Hexenyl oder 1,3-Pentadienyl, oder Alkinylreste wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (= Propargyl) oder 2-Butinyl. Alkylreste können auch ungesättigt sein, wenn sie substituiert sind.
Beispiele für cyclische Alkylreste sind Cycloalkylreste, die 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, die auch substituiert und/oder ungesättigt sein können. Ungesättigte cyclische Alkylgruppen und ungesättigte Cycloalkylgruppen wie zum Beispiel Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl können über jedes Kohlenstoffatom gebunden sein. Der Begriff Alkyl, so wie er hier verwendet wird, umfaßt auch Cycloalkyl-substituierte Alkylgruppen wie Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cycloheptylmethyl-, 1-Cyclopropylethyl-, 1-Cyclobutylethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 1-Cyclohexylethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, 2-Cyclobutylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, 3-Cyclopropylpropyl-, 3-Cyclobutylpropyl-, 3-Cyclopentylpropyl usw., in denen sowohl die Cycloalkyl-Untergruppe wie auch die acyclische Untergruppe ungesättigt und/oder substituiert sein können.
Natürlich muß eine cyclische Alkylgruppe mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten, und eine ungesättigte Alkylgruppe muß mindestens zwei Kohlenstoffatome enthalten. Daher ist eine Gruppe wie (C₁-C₈)-Alkyl so zu verstehen, daß sie unter anderem gesättigtes acyclisches (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl-Gruppen wie (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl-, worin die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome von 4 bis 8 reichen kann, und ungesättigtes (C₂-C₈)-Alkyl wie (C₂-C₈)-Alkenyl oder (C₂-C₈)-Alkinyl umfaßt. In ähnlicher Weise ist eine Gruppe wie (C₁-C₄)-Alkyl so zu verstehen, daß sie unter anderem gesättigtes acyclisches (C₁-C₄)-Alkyl, (C₃-C₄)-Cycloalkyl, Cyclopropyl-methyl- und ungesättigtes (C₂-C₄)-Alkyl wie (C₂-C₄)-Alkenyl oder (C₂-C₄)-Alkinyl umfaßt.
Sofern nichts anderes angegeben ist, umfaßt der Begriff Alkyl bevorzugt acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die linear oder verzweigt sein können und die stärker bevorzugt ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten. Eine besondere Gruppe gesättigter acyclischer Alkylreste wird von (C₁-C₄)-Alkylresten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl gebildet.
Sofern nichts anderes angegeben ist, und ungeachtet aller spezifischen, an Alkylgruppen gebundenen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, können Alkylgruppen generell unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei, vier oder fünf, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Alle Arten von Substituenten, die in substituierten Alkylresten vorhanden sind, können in jeder gewünschten Position vorhanden sein, mit der Maßgabe, daß die Substitution führt nicht zu einem instabilen Molekül führt. Beispiele für substituierte Alkylreste sind Alkylreste, in denen ein oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3, 4 oder 5, Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Fluoratome, ersetzt sind.
Der Begriff Aryl bezeichnet einen monocyclischen oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem mindestens ein carbocyclischer Ring vorliegt, der ein konjugiertes Pi-Elektronensystem aufweist. In einem (C₆-C₁₄)-Arylrest sind 6 bis 14 Ringkohlenstoffatome vorhanden. Beispiele für (C₆-C₁₄)-Arylreste sind Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl, Fluorenyl oder Anthracenyl. Beispiele für (C₆-C₁₀)-Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl. Sofern nichts anderes angegeben ist, und ungeachtet aller spezifischen, an Arylgruppen gebundenen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, können Arylreste wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl oder Fluorenyl generell unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei oder vier, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Arylreste können über jede gewünschte Position gebunden sein, und in substituierten Arylresten können sich die Substituenten in jeder gewünschten Position befinden.
Sofern nichts anderes angegeben ist, und ungeachtet aller spezifischen, an Arylgruppen gebundenen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, sind Substituenten, die in substituierten Arylgruppen vorhanden sein können, zum Beispiel (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl wie Methyl, Ethyl oder tert-Butyl, Hydroxy, (C₁-C₈)-Alkyloxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyloxy wie Methoxy, Ethoxy oder tert-Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, F, Cl, Br, I, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxymethyl, Formyl, Acetyl, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄)-Alkylamino, ((C₁-C₄)-Alkyl)carbonylamino wie Acetylamino, Hydroxycarbonyl, ((C₁-C₄)-Alkyloxy)carbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, in der Phenylgruppe gegebenenfalls substituiertes Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder in der Phenylgruppe gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy. Eine substituierte Arylgruppe, die in einer bestimmten Position der Verbindungen der Formel I vorhanden sein kann, kann unabhängig von anderen Arylgruppen durch Substituenten substituiert sein, die aus jeder gewünschten Untergruppe von Substituenten ausgewählt sind, die vorstehend und/oder in der Definition dieser Gruppe aufgeführt sind. Zum Beispiel kann eine substituierte Arylgruppe durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus (C₁-C₄)-Alkyl, Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkyloxy, F, Cl, Br, I, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy. Generell enthalten die Verbindungen der Formel I bevorzugt nicht mehr als zwei Nitrogruppen.
In monosubstituierten Phenylresten kann der Substituent sich in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden, wobei die 3-Position und die 4-Position bevorzugt sind. Wenn eine Phenylgruppe zwei Substituenten trägt, können sie sich in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position befinden. In Phenylresten, die drei Substituenten tragen, können die Substituenten sich in der 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5-Position befinden. Naphthylreste können 1-Naphthyl und 2-Naphthyl sein. In substituierten Naphthylresten können die Substituenten sich in beliebigen Positionen befinden, zum Beispiel in monosubstituierten 1-Naphthylresten in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position und in monosubstituierten 2-Naphthylresten in der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Position. Biphenylylreste können 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl sein. Fluorenylreste können 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Fluorenyl sein. In monosubstituierten, über die 9-Position gebundenen Fluorenylresten befindet sich der Substituent bevorzugt in der 1-, 2-, 3- oder 4-Position.
Die obigen Angaben zu Arylgruppen gelten entsprechend für die Aryluntergruppe in Arylalkyl-Gruppen. Beispiele für Arylalkyl-Gruppen, die auch sowohl in der Aryluntergruppe als auch in der Alkyluntergruppe unsubstituiert oder substituiert sein können, sind Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 1-(1-Naphthyl)ethyl, 1-(2-Naphthyl)ethyl, 2-(1-Naphthyl)ethyl, 2-(2-Naphthyl)ethyl oder 9-Fluorenylmethyl.
Die Gruppe Het umfaßt Gruppen mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatomen im monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Stammringsystem. In monocyclischen Het-Gruppen ist der heterocyclische Ring bevorzugt ein 3-gliedriger, 4-gliedriger, 5-gliedriger, 6-gliedriger oder 7-gliedriger Ring, besonders bevorzugt ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger Ring. In bicyclischen Het-Gruppen liegen bevorzugt zwei anellierte Ringe vor, von denen einer ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring und der andere ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heterocyclischer oder carbocyclischer Ring ist, d. h., ein bicyclischer Ring Het enthält bevorzugt 8, 9 oder 10 Ringatome, besonders bevorzugt 9 oder 10 Ringatome.
Het umfaßt sowohl gesättigte heterocyclische Ringsysteme, die keine Doppelbindungen in den Ringen enthalten, als auch einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte heterocyclische Ringsysteme, die eine oder mehrere, zum Beispiel eine, zwei, drei, vier oder fünf, Doppelbindungen in den Ringen enthalten, mit der Maßgabe, daß das entstehende System stabil ist. Ungesättigte Ringe können nicht aromatisch oder aromatisch sein, d. h., Doppelbindungen in den Ringen der Gruppe Het können auf eine solche Art angeordnet sein, daß ein konjugiertes Pi-Elektronensystem resultiert. Aromatische Ringe in einer Gruppe Het können 5-gliedrige oder 6-gliedrige Ringe sein, d. h. aromatische Gruppen in einer Gruppe Het enthalten 5 bis 10 Ringatome. Aromatische Ringe in einer Gruppe Het umfassen somit 5-gliedrige und 6-gliedrige monocyclische Heterocyclen und bicyclische Heterocyclen, die aus zwei 5-gliedrigen Ringen, einem 5-gliedrigen Ring und einem 6-gliedrigen Ring oder zwei 6-gliedrigen Ringen bestehen. In bicyclischen aromatischen Gruppen in einer Gruppe Het können einer oder beide Ringe Heteroatome enthalten sein. Aromatische Gruppen Het können auch mit dem gebräuchlichen Begriff Heteroaryl bezeichnet werden, für den alle vorstehenden und nachstehenden Definitionen und Erläuterungen, die sich auf Het beziehen, entsprechend gelten.
Sofern nichts anderes angegeben ist, sind in den Gruppen Het und allen anderen heterocyclischen Gruppen bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Besonders bevorzugt sind in diesen Gruppen ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Ringheteroatome können in jeder gewünschten Anzahl und jeder Position zueinander vorliegen, mit der Maßgabe, daß das resultierende heterocyclische System dem Fachmann bekannt ist und stabil und geeignet als Untergruppe in einem Arzneimittelwirkstoff ist. Beispiele für Stammstrukturen von Heterocyclen, von denen die Gruppe Het abgeleitet sein kann, sind Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazole, Pyridopyridine, Pyridopyrimidine, Purin, Pteridin usw. sowie Ringsysteme, die durch Anellierung (oder Ankondensation) eines carbocyclischen Rings aus den aufgeführten Heterocyclen entstehen, zum Beispiel benzo-anellierte, cyclopenta-anellierte, cyclohexa-anellierte oder cyclohepta-anellierte Derivate dieser Heterocyclen.
Die Tatsache, daß viele der vorstehend aufgeführten Bezeichnungen der Heterocyclen die chemischen Bezeichnungen ungesättigter oder aromatischer Ringsysteme sind, bedeutet nicht, daß die Gruppe Het nur von den entsprechenden ungesättigten Ringsystemen abgeleitet werden könnten. Die Bezeichnungen dienen hier nur dazu, das Ringsystem hinsichtlich der Ringgröße und der Anzahl der Heteroatome und ihrer relativen Positionen zu beschreiben. Wie oben erläutert kann die Gruppe Het gesättigt oder teilweise ungesättigt oder aromatisch sein und kann dementsprechend nicht nur von den vorstehend aufgeführten Heterocyclen selbst, sondern auch von allen ihren teilweise oder vollständig hydrierten Analoga und gegebenenfalls auch von ihren höher ungesättigten Analoga abgeleitet sein. Als Beispiele für vollständig oder teilweise hydrierte Analoga der oben aufgeführten Heterocyclen, von denen die Gruppe Het abgeleitet sein kann, seien die folgenden genannt: Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, 2-Imidazolin, Imidazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-oxazol, 1,3-Oxazolidin, 4,5-Dihydro-1,3-thiazol, 1,3-Thiazolidin, Perhydro-1,4-dioxan, Piperazin, Perhydro-1,4-oxazin (= Morpholin), Perhydro-1,4-thiazin (= Thiomorpholin), Perhydroazepin, Indolin, Isoindolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin usw.
Der Rest Het kann über jedes Ringkohlenstoffatom gebunden werden und im Falle von Stickstoffheterocyclen über jedes geeignete Ringstickstoffatom. Somit kann zum Beispiel ein Pyrrolylrest 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl sein, ein Pyrrolidinylrest kann Pyrrolidin-1-yl (= Pyrrolidino), Pyrrolidin-2-yl oder Pyrrolidin-3-yl sein, ein Pyridinylrest kann Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl sein, ein Piperidinylrest kann Piperidin-1-yl (= Piperidino), Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl oder Piperidin-4-yl sein. Furyl kann 2-Furyl oder 3-Furyl sein, Thienyl kann 2-Thienyl oder 3-Thienyl sein, Imidazolyl kann Imidazol-1-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl oder Imidazol-5-yl sein, 1,3-Oxazolyl kann 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl oder 1,3-Oxazol-5-yl sein, 1,3-Thiazolyl kann 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl oder 1,3-Thiazol-5-yl sein, Pyrimidinyl kann Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl (= 6-Pyrimidinyl) oder 5-Pyrimidinyl sein, Piperazinyl kann Piperazin-1-yl (= Piperazin-4-yl = Piperazino) oder Piperazin-2-yl sein. Indolyl kann Indol-1-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl oder Indol-7-yl sein. In ähnlicher Weise können Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl- und Benzothiazolyl-Reste über die 2-Position und über jede der Positionen 4, 5, 6 und 7 gebunden sein. Chinolinyl kann Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl oder Chinolin-8-yl sein, Isochinolinyl kann Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl oder Isochinolin-8-yl sein. Zusätzlich zur Bindung über jede der für Chinolinyl und Isochinolinyl angegebenen Positionen können 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl auch über die Stickstoffatome in 1-Position bzw. in 2-Position gebunden sein.
Sofern nichts anderes angegeben ist, und ungeachtet aller spezifischen, an Gruppen Het oder alle anderen heterocyclischen Gruppen gebundenen Substituenten, die in der Definition der Verbindungen der Formel I angegeben sind, kann die Gruppe Het unsubstituiert oder an Ringkohlenstoffatomen durch einen oder mehrere, zum Beispiel einen, zwei, drei, vier oder fünf, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein wie (C₁-C₈)-Alkyl, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkyloxy, insbesondere (C₁-C₄)-Alkyloxy, (C₁-C₄)-Alkylthio, Halogen, Nitro, Amino, ((C₁-C₄)-Alkyl)carbonylamino wie Acetylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Oxo, Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl wie zum Beispiel Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyan, Methylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, in der Phenylgruppe gegebenenfalls substituiertes Benzyl, in der Phenylgruppe gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, usw. Die Substituenten können in jeder gewünschten Position vorhanden sein, mit der Maßgabe, daß ein stabiles Molekül resultiert. Natürlich kann eine Oxo-Gruppe nicht in einem aromatischen Ring vorhanden sein. Jedes geeignete Ringstickstoffatom in einer Gruppe Het kann unabhängig von jedem anderen unsubstituiert sein, d. h. ein Wasserstoffatom tragen, oder es kann substituiert sein, d. h. einen Substituenten tragen wie (C₁-C₈)-Alkyl, zum Beispiel (C₁-C₄)-Alkyl wie Methyl oder Ethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenyl-(C₁-C₄)-alkyl, zum Beispiel Benzyl, das gegebenenfalls in der Phenylgruppe substituiert ist, Hydroxy-(C₂-C₄)-alkyl wie zum Beispiel 2-Hydroxyethyl, Acetyl oder eine andere Acylgruppe, Methylsulfonyl oder eine andere Sulfonylgruppe, Aminocarbonyl, (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl usw. Generell können in den Verbindungen der Formel I Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als quaternäre Salze vorliegen. Ringschwefelatome können zum Sulfoxid oder zum Sulfon oxidiert sein. Somit kann zum Beispiel ein Tetrahydrothienylrest als S,S-Dioxotetrahydrothienylrest vorliegen oder ein Thiomorpholinylrest wie Thiomorpholin-4-yl als 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl. Eine substituierte Gruppe Het, die in einer bestimmten Position der Verbindungen der Formel I vorhanden sein kann, kann unabhängig von anderen Gruppen Het durch Substituenten substituiert sein, die aus jeder gewünschten Untergruppe der vorstehend und/oder in der Definition dieser Gruppe aufgeführten Substituenten ausgewählt sein können.
Die obigen Angaben, die sich auf den Rest Het beziehen, gelten entsprechend für die Het-Untergruppe in Het-Alkyl-Gruppen. Beispiele solcher Gruppen Het-Alkyl-, die auch sowohl in der Het-Untergruppe als auch in der Alkyl-Untergruppe unsubstituiert oder substituiert sein können, sind (Pyridin-2-yl)-methyl, (Pyridin-3-yl)-methyl, (Pyridin-4-yl)-methyl, 2-(Pyridin-2-yl)-ethyl, 2-(Pyridin-3-yl)-ethyl oder 2-(Pyridin-4-yl)-ethyl. Soweit anwendbar, gelten die obigen Angaben, die sich auf den Rest Het beziehen, auch für die Heteroarylgruppe, die für die Gruppe R⁰ stehen kann, und für einen heterocyclischen Ring, der von zwei Gruppen zusammen mit dem Strickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor oder Brom.
In den Verbindungen der Formel I vorhandene optisch aktive Kohlenstoffatome können unabhängig voneinander die R-Konfiguration oder die S-Konfiguration aufweisen. Die Verbindungen der Formel I können in Form von reinen oder im wesentlichen reinen Enantiomeren oder reinen oder im wesentlichen reinen Diastereomeren oder in Form von Mischungen aus Enantiomeren und/oder Diastereomeren, zum Beispiel in Form von Racematen, vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl reine Enantiomere und Mischungen von Enantiomeren als auch reine Diastereomere und Mischungen von Diastereomeren. Die Erfindung umfaßt Mischungen von zwei oder mehr als zwei Stereoisomeren der Formel I, und sie umfaßt alle Verhältnisse der Stereoisomeren in den Mischungen. Wenn die Verbindungen der Formel I als E-Isomere oder Z-Isomere (oder cis-Isomere oder trans-Isomere) vorliegen können, betrifft die Erfindung sowohl reine E-Isomere und reine Z-Isomere als auch E/Z-Mischungen in allen Verhältnissen. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Diastereomere, einschließlich E/Z-Isomere, können zum Beispiel durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Racemate können mit den üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Aufspaltung, zum Beispiel durch Kristallisation der mit optisch aktiven Säuren oder Basen erhaltenen diastereomeren Salze, in die beiden Enantiomeren aufgetrennt werden. Stereochemisch einheitliche Verbindungen der Formel I können auch durch Einsatz stereochemisch einheitlicher Ausgangsmaterialien oder die Verwendung stereoselektiver Reaktionen erhalten werden.
Die Entscheidung, in eine Verbindung der Formel I einen Baustein mit R-Konfiguration oder S-Konfiguration einzubauen oder, wenn eine Aminosäureeinheit in einer Verbindung der Formel I vorliegt, einen als D-Aminosäure oder L-Aminosäure bezeichneten Baustein einzubauen, kann zum Beispiel von den gewünschten Charakteristika der Verbindung der Formel I abhängen. Zum Beispiel kann der Einbau eines D-Aminosäure-Bausteins eine größere Stabilität in vitro oder in vivo verleihen. Mit dem Einbau eines D-Aminosäure-Bausteins kann auch eine gewünschte Steigerung oder Verringerung der pharmakologischen Aktivität der Verbindung erzielt werden. In manchen Fällen kann es wünschenswert sein, daß die Verbindung nur für eine kurze Zeitspanne aktiv bleibt. In derartigen Fällen kann der Einbau eines L-Aminosäure-Bausteins in die Verbindung den endogenen Peptidasen eines Menschen ermöglichen, die Verbindung in vivo zu verdauen und damit die Einwirkung der aktiven Verbindung auf den Menschen zu begrenzen. Ein ähnlicher Effekt kann bei den erfindungsgemäßen Verbindungen auch auftreten, wenn die Konfiguration in einem anderen Baustein von der S-Konfiguration in die R-Konfiguration oder umgekehrt verändert wird. Unter Berücksichtigung der medizinischen Bedürfnisse kann der Fachmann die wünschenswerten Charakteristika der erforderlichen erfindungsgemäßen Verbindung festlegen, zum Beispiel eine günstige Stereochemie.
Physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I sind nichttoxische Salze, die physiologisch akzeptabel sind, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze. Derartige Salze von Verbindungen der Formel I, die Säuregruppen, zum Beispiel eine Carboxygruppe COOH, enthalten, sind zum Beispiel Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze und auch Salze mit physiologisch verträglichen quaternären Ammoniumionen wie Tetramethylammonium oder Tetraethylammonium, und Säureadditionssalze mit Ammoniak und physiologisch verträglichen organischen Aminen wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin. In den Verbindungen der Formel I enthaltene basische Gruppen, zum Beispiel Aminogruppen oder Guanidinogruppen, bilden Säureadditionssalze, zum Beispiel mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Verbindungen der Formel I, die gleichzeitig eine basische und eine saure Gruppe enthalten, zum Beispiel eine Guanidinogruppe und eine Carboxygruppe, können auch als Zwitterionen (Betaine) vorliegen, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können durch übliche, dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Vereinigen einer Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder durch Kationenaustausch oder Anionenaustausch aus anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze von Verbindungen der Formel I, die sich aufgrund einer geringen physiologischen Verträglichkeit nicht direkt für den Einsatz in Arzneimitteln eignen, die sich aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für die Durchführung weiterer chemischer Modifikationen der Verbindungen der Formel I oder als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von physiologisch verträglichen Salzen eignen. Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen. Die Erfindung umfaßt auch Derivate und Modifikationen von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Prodrugs, geschützte Formen und andere physiologisch verträgliche Derivate einschließlich Ester und Amide, sowie auch aktive Metaboliten von Verbindungen der Formel I. Derartige Ester und Amide sind zum Beispiel (C₁-C₄)-Alkylester, unsubstituierte Amide oder (C₁-C₈)-Alkylamide. Die Erfindung betrifft insbesondere Prodrugs und geschützte Formen von Verbindungen der Formel I, die unter physiologischen Bedingungen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. Geeignete Prodrugs für die Verbindungen der Formel I, d. h. chemisch modifizierte Derivate von Verbindungen der Formel I, die Eigenschaften aufweisen, die in gewünschter Weise verbessert sind, zum Beispiel hinsichtlich der Löslichkeit, der Bioverfügbarkeit oder der Wirkungsdauer, sind dem Fachmann bekannt. Detailliertere Informationen bezüglich Prodrugs finden sich in der Standardliteratur wie zum Beispiel Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Hrsg.), Elsevier, 1985; D. Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; oder H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, auf die alle hier Bezug genommen wird. Geeignete Prodrugs für die Verbindungen der Formel I sind insbesondere Ester-Prodrugs und Amid-Prodrugs von Carbonsäuregruppen und auch Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs von acylierbaren stickstoffhaltigen Gruppen wie Aminogruppen und der Guanidinogruppe. In den Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs sind ein oder mehrere, zum Beispiel ein oder zwei, Wasserstoffatome an Stickstoffatomen in derartigen Gruppen durch eine Acylgruppe oder eine Carbamatgruppe ersetzt. Geeignete Acylgruppen und Carbamatgruppen für Acyl-Prodrugs und Carbamat-Prodrugs sind zum Beispiel die Gruppen R^p1-CO- und R^p2O-CO-, in welchen R^p1 für Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-, (C₆-C₁₄)-Aryl, Het-, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl- oder Het-(C₁-C₄)-alkyl- steht, und in welchen R^p2 die für R^p1 angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat.
Eine spezifische Untergruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird von Verbindungen gebildet, in denen A für R⁴R⁵N- steht, und eine andere spezifische Untergruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird von Verbindungen gebildet, in denen A für R³O- steht. Unabhängig davon wird eine spezifische Untergruppe der Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Verbindungen gebildet, in denen L für Wasserstoff steht, und eine andere spezifische Untergruppe wird von Verbindungen gebildet, in denen eine oder mehrere der Gruppen L Acylgruppen sind, zum Beispiel Acylgruppen, die ausgewählt sind aus den in der obigen Definition von L aufgeführten Acylgruppen oder ausgewählt sind aus jeder Kombination der aufgeführten Acylgruppen. Wenn eine in einer Gruppe L vorhandene Arylgruppe substituiert ist, ist sie bevorzugt durch einen, zwei oder drei, stärker bevorzugt durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Wenn Gruppen L in den Verbindungen der Formel I verschieden von Wasserstoff sind, sind bevorzugt nur eine oder zwei der Gruppen L verschieden von Wasserstoff.
Die Zahl k steht bevorzugt für 2, 3 oder 4, stärker bevorzugt für 3. Das in der Formel I dargestellte optisch aktive Kohlenstoffatom, das die Gruppen -C(=O)-A und -(CH₂)_k-N(L)-C(=N-L)-NHL trägt, liegt bevorzugt in einheitlicher Konfiguration oder im wesentlichen einheitlicher Konfiguration vor, insbesondere in S-Konfiguration oder im wesentlichen in S-Konfiguration.
In dem in der Formel I dargestellten aromatischen Ringsystem, das von den fünf Gruppen Y und dem die Amidgruppe tragenden Kohlenstoffatom gebildet wird, können die ein oder zwei Ringkohlenstoffatome, die Gruppen der Formel II tragen, und etwaige Ringstickstoffatome in jeder Kombination und in allen Positionen vorhanden sein, mit der Maßgabe, daß das resultierende System stabil und als Untergruppe in einem Arzneimittelwirkstoff geeignet ist. Bevorzugt sind in dem aromatischen Ringsystem null, eine oder zwei der Gruppen Y Stickstoffatome. Beispiele von Stammstrukturen, von denen das aromatische Ringsystem abgeleitet sein kann, sind Benzol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin und 1,3,5-Triazin. Bevorzugt ist das aromatische Ringsystem vom Benzol, Pyridin oder Pyrimidin abgeleitet, besonders bevorzugt vom Benzol.
Wenn null Ringstickstoffatome in dem in der Formel I dargestellten aromatischen Ring vorhanden sind, enthalten die Verbindungen der Formel I an Stelle der CY₅-C(=O)-NH-Einheit spezifisch eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa,
in der eine oder zwei der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen der Formel II sind und die restlichen der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen R¹ sind.
Wenn ein Ringstickstoffatom in dem in der Formel I dargestellten aromatischen Ringsystem vorhanden ist, kann es in einer 2-Position oder einer 3-Position oder in der 4-Position in Bezug auf das in der Formel I dargestellte Ringkohlenstoffatom, das die Amidgruppe C(=O)-NH trägt, vorhanden sein. D. h., wenn ein Ringstickstoffatom vorhanden ist, enthalten die Verbindungen der Formel I an Stelle der CY₅-C(=O)-NH-Einheit spezifisch eine Pyridin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIb, eine Pyridin-3-carboxamid-Einheit der Formel IIIc oder eine Pyridin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIId,
in denen allen eine oder zwei der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen der Formel II sind und die restlichen der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen R¹ sind. Wenn ein Ringstickstoffatom vorhanden ist, ist die CY₅-C(=O)-NH-Einheit bevorzugt eine Pyridin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIb oder eine Pyridin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIId.
Wenn zwei Ringstickstoffatome in dem in der Formel I dargestellten aromatischen Ringsystem vorhanden sind, können sie in den Positionen 2 und 3, oder in den Positionen 2 und 4, oder in den Positionen 2 und 5, oder in den Positionen 2 und 6, oder in den Positionen 3 und 4, oder in den Positionen 3 und 5 in Bezug auf das in der Formel I dargestellte Ringkohlenstoffatom, das die Amidgruppe C(=O)-NH trägt, vorhanden sein. D. h., wenn zwei Ringstickstoffatome vorhanden sind, enthalten die Verbindungen der Formel I an Stelle der CY₅-C(=O)-NH-Einheit spezifisch eine Pyridazin-3-carboxamid-Einheit der Formel IIIe, eine Pyridazin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIIf, eine Pyrimidin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIg, eine Pyrimidin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIIh, eine Pyrimidin-5-carboxamid-Einheit der Formel IIIi oder eine Pyrazin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIj,
in denen allen eine oder zwei der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen der Formel II sind und die restlichen der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen R¹ sind. Wenn zwei Ringstickstoffatome vorhanden sind, ist die CY₅-C(=O)-NH-Einheit bevorzugt eine Pyrimidincarboxamid-Einheit der Formeln IIIg, IIIh oder IIIi, insbesondere eine Pyrimidin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIIh. Die vorstehenden Erläuterungen gelten entsprechend für aromatische Ringsysteme, in denen drei Ringstickstoffatome vorhanden sind.
Generell können ein oder zwei beliebige Gruppen Y in dem in der Formel I dargestellten aromatischen Ring, die keine Stickstoffatome sind, Kohlenstoffatome sein, die eine Gruppe der Formel II tragen. Wenn eine Gruppe Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, kann die Gruppe der Formel II somit in einer 2-Position oder in einer 3-Position oder in der 4-Position in Bezug auf das in der Formel I dargestellte Ringkohlenstoffatom, das die Amidgruppe C(=O)-NH trägt, vorhanden sein. Wenn nur eine Gruppe Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, ist die Gruppe der Formel II bevorzugt in der 3-Position oder in der 4-Position in Bezug auf das in der Formel I dargestellte Kohlenstoffatom, das die Amidgruppe C(=O)-NH trägt, vorhanden, besonders bevorzugt in der 3-Position in Bezug auf besagtes Kohlenstoffatom. Wenn zwei Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe der Formel II tragen, können die Gruppen der Formel II in den Positionen 2 und 3, den Positionen 2 und 4, den Positionen 2 und 5, den Positionen 2 und 6, den Positionen 3 und 4 oder den Positionen 3 und 5 in Bezug auf das in der Formel I dargestellte Ringkohlenstoffatom, das die Amidgruppe C(=O)-NH trägt, vorhanden sein. Wenn zwei Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe der Formel II tragen, sind bevorzugt eine oder beide der Gruppen der Formel II in den Positionen 3, 4 und 5 in Bezug auf das in der Formel I dargestellte Kohlenstoffatom, das die Amidgruppe C(=O)-NH trägt, vorhanden, und besonders bevorzugt sind die zwei Gruppen der Formel II in den Positionen 3 und 4 oder den Positionen 3 und 5 in Bezug auf besagtes Kohlenstoffatom vorhanden.
Wenn zum Beispiel die Verbindung der Formel I eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa enthält und nur eine Gruppe Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, kann die Verbindung der Formel I eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa-1 oder eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa-2 oder eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa-3 enthalten,
in denen allen R⁰, R¹ und n wie oben definiert sind, und von denen die Benzamid-Einheiten der Formeln IIIa-2 und IIIa-3 bevorzugt sind und die der Formel IIIa-2 besonders bevorzugt ist.
Wenn die Verbindung der Formel I eine Pyridincarboxamid-Einheit enthält und nur eine Gruppe Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, kann entsprechend im Falle einer Pyridin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIb die Gruppe der Formel II in der 3-Position oder der 4-Position oder der 5-Position oder der 6-Position in Bezug auf das Ringstickstoffatom in der 1-Position vorhanden sein, wobei die 4-Position, die 5-Position und die 6-Position bevorzugt sind und die 4-Position und die 6-Position besonders bevorzugt sind. Im Falle einer Pyridin-3-carboxamid-Einheit der Formel IIIc kann die Gruppe der Formel II in der 2-Position oder der 4-Position oder der 5-Position oder der 6-Position in Bezug auf das Ringstickstoffatom in der 1-Position vorhanden sein, wobei die 5-Position und die 6-Position bevorzugt sind und die 6-Position besonders bevorzugt ist. Im Falle einer Pyridin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIId kann die Gruppe der Formel II in einer 2-Position oder einer 3-Position in Bezug auf das Ringstickstoffatom in der 1-Position vorhanden sein, wobei die 2-Positionen bevorzugt sind. Ebenso kann in allen Verbindungen der Formel I, die eine Diaza-arencarboxamid-Einheit der Formeln IIIe bis IIIj enthalten und nur eine Gruppe Y enthalten, die ein eine Gruppe der Formel II tragendes Kohlenstoffatom ist, die Gruppe der Formel II in jeder Position vorhanden sein. Zum Beispiel kann in einer Gruppe der Formel I, die eine Pyrimidin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIIh enthält, die Gruppe der Formel II in der 2-Position (Formel IIIh-1) oder der 5-Position (Formel IIIh-2) oder 6-Position (Formel IIIh-3) in Bezug auf die Ringstickstoffatome in den Positionen 1 und 3 und die Carboxamidgruppe in der Position 4 vorhanden sein, wobei die 2-Position und die 6-Position bevorzugt sind und die 6-Position besonders bevorzugt ist. Wie in den Formeln IIIh-1 bis IIIh-3 tragen in den oben erwähnten Pyridincarboxamid-Einheiten und Diaza-arencarboxamid-Einheiten alle Ringpositionen, die nicht von der Gruppe der Formel II besetzt sind oder keine Ringstickstoffatomen sind, gleiche oder verschiedene Gruppen R¹.
Bevorzugt ist nur eine der Gruppen Y in dem in der Formel I dargestellten aromatischen Ringsystem CY₅ ein Kohlenstoffatom, das eine Gruppe der Formel II trägt, und die anderen Gruppen Y sind Stickstoffatome oder Kohlenstoffatome, die wie oben erläutert eine Gruppe R¹ tragen.
Die Zahl n steht bevorzugt für 1, 2, 3 oder 4, stärker bevorzugt für 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt für 2.
Die in der Gruppe der Formel vorhandene Gruppe R⁰ kann zum Beispiel stehen für Phenyl, Pyridinyl einschließlich Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl, Pyridazinyl einschließlich Pyridazin-3-yl und Pyridazin-4-yl, Pyrimidinyl einschließlich Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl und Pyrimidin-5-yl, oder Pyrazinyl einschließlich Pyrazin-2-yl. Bevorzugt steht R⁰ für Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, stärker bevorzugt für Phenyl oder Pyridinyl, besonders bevorzugt für Phenyl. Eine für R⁰ stehende Pyridinylgruppe ist bevorzugt Pyridin-2-yl oder Pyridin-4-yl, eine für R⁰ stehende Pyrimidinylgruppe ist bevorzugt Pyrimidin-4-yl. Die Gruppen R⁰ können unsubstituiert oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Bevorzugt sind sie unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert, besonders bevorzugt sind sie unsubstituiert oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Wie oben allgemein für Arylgruppen und Heteroarylgruppen erläutert, können Substituenten in einer Gruppe R⁰ in jeder Position vorhanden sein. So kann zum Beispiel eine für R⁰ stehende monosubstituierte Phenylgruppe 2-substitutiert, 3-substituiert oder 4-substituiert sein. Bevorzugt ist eine für R⁰ stehende monosubstituierte Phenylgruppe 2-substituiert oder 4-substituiert. Eine für R⁰ stehende disubstituierte Phenylgruppe kann durch gleiche oder verschiedene Substituenten 2,3-substituiert, 2,4-substituiert, 2,5-substituiert, 2,6-substituiert, 3,4-substituiert oder 3,5-substituiert sein. Bevorzugt ist eine für R⁰ stehende disubstituierte Phenylgruppe 2,4-substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht somit R⁰ für Phenyl, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten R² substituiert ist, wobei besonders bevorzugt die Substituenten in den Positionen 2 und/oder 4 vorhanden sind.
Die Gruppen R¹ sind bevorzugt ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, R¹¹R¹²N- und (C₁-C₈)-Alkyloxy, wobei eine für R¹ stehende (C₁-C₈)-Alkyloxygruppe bevorzugt (C₁-C₄)-Alkyloxy ist und besonders bevorzugt Methoxy ist, und wobei eine für R¹ stehende bevorzugte Gruppe R¹¹R¹²N- bevorzugt die Aminogruppe NH₂ ist. Wenn eine in einer Gruppe R¹ vorhandene Alkylgruppe oder Arylgruppe durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert ist, ist sie bevorzugt durch einen, zwei, drei, vier oder fünf, insbesondere einen, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert. Beispiele für Gruppe R¹, in denen eine Alkylgruppe oder Arylgruppe durch R¹³ substituiert ist, sind Aminomethyl, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, 2-Methoxyethoxy oder 3,4-Dimethoxyphenyl.
Die Zahl der Gruppen R¹, die in dem aromatischen Ringsystem CY₅ vorhanden sein können, hängt ab von der Zahl der Gruppen der Formel II und der Zahl der Ringstickstoffatome, die vorhanden sind, und kann null, eins, zwei, drei oder vier sein. Bevorzugt haben eine, zwei oder drei der vorhandenen Gruppen R¹ eine beliebige der oben angegebenen Bedeutungen von R¹ einschließlich Wasserstoff, und eine etwaig vorhandene vierte Gruppe R¹ steht für Wasserstoff. Stärker bevorzugt haben eine oder zwei der vorhandenen Gruppen R¹ eine beliebige der oben angegebenen Bedeutungen von R¹ einschließlich Wasserstoff, und eine etwaig vorhandene dritte und vierte Gruppe R¹ stehen für Wasserstoff. Zum Beispiel steht in Verbindungen der Formel I, die eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa und nur eine Gruppe der Formel II enthalten, bevorzugt eine, zwei oder drei der vier vorhandenen Gruppen R¹ für Wasserstoff oder eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe, und die vierte Gruppe R¹ steht für Wasserstoff. Stärker bevorzugt stehen in Verbindungen der Formel I, die eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa und nur eine Gruppe der Formel II enthalten, eine oder zwei der vier vorhandenen Gruppen R¹ für Wasserstoff oder eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe, und die dritte und die vierte Gruppe R¹ stehen für Wasserstoff. Darüberhinaus sind im Fall von Verbindungen der Formel I, die eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa und nur eine Gruppe der Formel II enthalten, in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine oder zwei Gruppen R¹ verschieden von Wasserstoff und drei oder zwei Gruppen R¹ stehen für Wasserstoff. Im Falle von Verbindungen der Formel I, die eine Pyridincarboxamid- oder eine Diaza-arencarboxamid-Einheit der Formeln IIIb bis IIIj und nur eine Gruppe der Formel II enthalten, stehen in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung alle Gruppen R¹ für Wasserstoff oder es ist eine Gruppe R¹ verschieden von Wasserstoff und die restlichen Gruppen R¹ stehen für Wasserstoff. Alle von Wasserstoff verschiedenen Gruppen R¹ können in jeder gewünschten Position des aromatischen Ringsystems CY₅ vorhanden sein, mit der Maßgabe, daß ein ausreichend stabiles Molekül resultiert, das für die gewünschte Verwendung geeignet ist. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel I eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa und nur eine Gruppe der Formel II enthält und eine oder zwei Gruppen R¹, die verschieden von Wasserstoff sind, können diese Gruppen R¹ in jeder der Positionen 2, 3, 4, 5 und 6 (in Bezug auf die Amidgruppe C(=O)-NH in der 1-Position) vorhanden sein, soweit die entsprechenden Positionen nicht von der Gruppe der Formel II besetzt sind. Wenn im Falle einer Verbindung der Formel I, die eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa und eine einzige Gruppe der Formel II in der 3-Position (in Bezug auf die Amidgruppe C(=O)-NH in der 1-Position) enthält, eine einzige von Wasserstoff verschiedene Gruppe R¹ vorhanden ist, ist diese Gruppe R¹ bevorzugt in der 4-Position oder in der 5-Position vorhanden, besonders bevorzugt in der 4-Position. Wenn im Falle einer Verbindung der Formel I, die eine Benzamid-Einheit der Formel IIIa und eine einzige Gruppe der Formel II in der 3-Position (in Bezug auf die Amidgruppe C(=O)-NH in der 1-Position) enthält, zwei von Wasserstoff verschiedene Gruppen R¹ vorhanden sind, sind diese Gruppen bevorzugt in den Positionen 4 und 5 vorhanden.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, neben den vorstehend erwähnten bevorzugten Bedeutungen, bilden das Ringsystem CY₅ und Substituenten R¹ zusammen ein polycyclisches aromatisches Ringsystem. Wenn zwei an benachbarte Ringkohlenstoffatome gebundene Gruppen R¹ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen an den in der Formel I dargestellten Ring CY₅ kondensierten aromatischen Ring bilden, enthält das resultierende bicyclische aromatische Ringsystem bevorzugt zwei kondensierte 6-gliedrige Ringe. Einer der zwei kondensierten 6-gliedrigen Rings, d. h. der Ring CY₅, der in der Formel I dargestellt ist und der die Gruppen der Formel II trägt, enthält null, eins oder zwei Ringstickstoffatome, und der zweite Ring, d. h. der zusätzliche Ring, der von den beiden Gruppen R¹ gebildet wird, ist bevorzugt ein Benzolring, der nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthält. In dieser letzteren Ausführungsform der Erfindung können somit die zwei Reste R¹-, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen ankondensierten Benzolring bilden, angesehen werden, als ob einen zweibindigen Rest der Formel -C(R¹⁵)=C(R¹⁵)-C(R¹⁵)=C(R¹⁵)- bilden, dessen endständige Kohlenstoffatome an zwei benachbarte Kohlenstoffatome in dem Ringsystem CY₅ gebunden sind und in dem die Gruppen R¹⁵, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt sind aus Wasserstoff und R¹³. Beispiele für Stammstrukturen, von denen ein solches kondensiertes aromatisches Ringsystem abgeleitet sein kann, sind Naphthalin, Chinolin, Isochinolin, Cinolin, Chinazolin, Chinoxalin und Phthalazin. Die Amidgruppe C(=O)-NH- und die Gruppen der Formel II können sich in jeder Position des Rings befinden, der dem in der Formel I dargestellten Ring CY₅ entspricht. Die Verbindungen der Formel I können somit unter anderem eine Naphthalin-1-carboxamid-Einheit der Formel IIIk, eine Naphthalin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIm, eine Chinolin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIn, eine Chinolin-3-carboxamid-Einheit der Formel IIIo, eine Chinolin-4-carboxamid-Einheit der Formel IIIp, eine Isochinolin-1-carboxamid-Einheit der Formel IIIq, eine Isochinolin-3-carboxamid-Einheit der Formel IIIr oder eine Chinazolin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIs enthalten,

in denen allen eine oder zwei der Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen der Formel II sind und die restlichen Gruppen R gleiche oder verschiedene Gruppen R¹ sind, und die Gruppen R¹⁵ gleiche oder verschiedene Gruppen sind, die ausgewählt sind aus Wasserstoff und R¹³. Wie in den Fällen, in denen das Ringsystem CY₅ ein monocyclischer Ring ist, können für Gruppen der Formel II stehende Gruppen in jeder Position vorhanden sein. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der Formel I eine Naphthalin-1-carboxamid-Einheit der Formel IIIk enthält und nur eine Gruppe der Formel II vorhanden ist, kann sie in den Positionen 2, 3 und 4 des Naphthalinsystems vorhanden sein, von denen die 3-Position bevorzugt ist. Wenn eine Verbindung der Formel I eine Naphthalin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIm enthält und nur eine Gruppe der Formel II vorhanden ist, kann sie in den Positionen 1, 3 und 4 des Naphthalinsystems vorhanden sein, von denen die 4-Position bevorzugt ist. Wenn eine Verbindung der Formel I eine Chinolin-2-carboxamid-Einheit der Formel IIIn enthält und nur eine Gruppe der Formel II vorhanden ist, kann sie in den Positionen 3 und 4 des Chinolinsystems vorhanden sein, von denen die 4-Position bevorzugt ist.
Die Gruppen R², die in den Gruppen R⁰ vorhanden sein können, sind bevorzugt ausgewählt aus Halogen und (C₁-C₄)-Alkyl, wobei für R² stehende Alkylgruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sind. Besonders bevorzugte Substituenten R² sind gleiche oder verschiedene Halogenatome, insbesondere Halogenatome, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor und Brom. Wenn eine in einer Gruppe R² vorhandene Alkylgruppe durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert ist, ist sie bevorzugt durch ein, zwei, drei, vier oder fünf, insbesondere ein, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert. Beispiele für Gruppen R², in denen eine Alkylgruppe durch Halogenatome substituiert ist, sind Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy.
Wenn Alkyl-,Aryl- und Het-Gruppen, die in R³, R⁴ und R⁵ vorhanden sind, durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, sind sie bevorzugt durch einen, zwei, drei, vier oder fünf, insbesondere einen, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert, wobei die Substituenten in allen Positionen vorhanden sein können, mit der Maßgabe, daß ein stabiles Molekül resultiert, das für den gewünschten Zweck geeignet ist. R³ steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl, wobei die für R³ stehende Alkylgruppe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert ist. Bevorzugt steht eine der Gruppen R⁴ und R⁵ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl, insbesondere Wasserstoff, und die andere der Gruppen R⁴ und R⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-, (C₆-C₁₄)-Aryl-, Het- and Het-(C₁-C₄)-alkyl-, wobei die in R⁴ und R⁵ vorhandenen Gruppen Alkyl, Aryl und Het unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder R⁴ und R⁵ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-gliedrigen bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring, der zusätzlich zu dem R⁴ und R⁵ tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Ein heterocyclischer Ring, der von R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, enthält bevorzugt kein zusätzliches Ringheteroatom oder ein zusätzliches Ringheteroatom, das ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für solche heterocyclischen Ringe sind Aziridin, Azetidin, Pyrrolidine, 1,2-Oxazolidin, 1,3-Oxazolidin, 1,2-Thiazolidin, 1,3-Thiazolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, Perhydroazepin oder Perhydroazocin, die alle über ein Ringstickstoffatom gebunden sind und wie oben erläutert substituiert sein können. Bevorzugte heterocyclische Ringe, die von R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden, sind Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin und Piperidin.
Wenn Alkyl- und Aryl-Gruppen, die in R¹¹ und R¹² vorhanden sind, durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, sind sie bevorzugt durch einen, zwei, drei, vier oder fünf, insbesondere einen, zwei oder drei, gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert, wobei die Substituenten in allen Positionen vorhanden sein können, mit der Maßgabe, daß ein stabiles Molekül resultiert, das für den gewünschten Zweck geeignet ist. Bevorzugt enthält ein heterocyclischer Ring, der von R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, kein weiteres Ringheteroatom oder zusätzlich zu dem R¹¹ und R¹² tragenden Stickstoffatom ein weiteres Ringheteroatom, das ausgewählt ist aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Ringheteroatome können in allen Positionen vorhanden sein. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring gesättigt. Wenn er ungesättigt ist, enthält er bevorzugt eine oder zwei Doppelbindungen im Ring. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger Ring. Beispiele für solche heterocyclischen Ringe sind Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Pyrrolin, 1,2-Oxazolidin, 1,3-Oxazolidin, 2,3-Dihydro-1,3-oxazol, 1,2-Thiazolidin, 1,3-Thiazolidin, 2,3-Dihydro-1,3-thiazol, Piperidin, 1,2-Dihydropyridin, 1,4-Dihydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, Perhydroazepin oder Perhydroazocin, die alle über ein Ringstickstoffatom gebunden sind. Ein heterocyclischer Ring, der von R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, kann unsubstituiert oder wie oben allgemein für heterocyclische Gruppen erläutert substituiert sein. Insbesondere können in einem heterocyclischen Ring, der von R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, ein oder zwei Ringkohlenstoffatome durch eine Oxogruppe substituiert sein, d. h. sie können ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom tragen, wobei ein oder zwei Carbonylgruppen >C=O als Ringglieder resultieren. Durch Oxo substituierte Kohlenstoffatome können in allen Positionen vorhanden sein, einschließlich der Positionen, die zu Ringheteroatomen benachbart sind, und insbesondere der Positionen, die zu dem Stickstoffatom benachbart sind, das die Gruppen R¹¹ und R¹² trägt. Beispiele für solche oxo-substituierten heterocyclischen Ringe sind Pyrrolidin-2,5-dion, Imidazolidin-2,4-dion, Oxazolidin-2,4-dion, Pyrrolidin-2-on, Imidazolidin-2-on, Pyrazolidin-3,5-dion, Piperidin-2-on, Piperazin-2-on, Morpholin-3-on, Piperidin-2,6-dion, usw.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen, in denen eine oder mehrere der Gruppen oder Reste oder Zahlen bevorzugte Bedeutungen haben oder eine oder mehrere spezifische Bedeutungen von den Bedeutungen haben, die in ihren entsprechenden Definitionen und in den allgemeinen Erläuterungen zu den entsprechenden Gruppen und Resten aufgeführt sind. Alle Kombinationen derartiger bevorzugter Bedeutungen und spezifischer Bedeutungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Wie die Verbindungen der Formel I generell sind auch alle bevorzugten Verbindungen der Formel I Gegenstand der vorliegenden Erfindung in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze. Weiterhin sind auch alle bevorzugten Verbindungen der Formel I Gegenstand der vorliegenden Erfindung in Form ihrer oben erläuterten Prodrugs und anderer Derivate, zum Beispiel in Form ihrer Ester oder Amide wie unsubstituierter Amide, (C₁-C₈)-Alkylamide und anderer Amide, oder ihrer Acyl-Prodrugs oder Carbamat-Prodrugs.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zum Beispiel Verbindungen, worin eine der Gruppen Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, R⁰-(CH₂)_n-O- IIund null, eine oder zwei der Gruppen Y Stickstoffatome sind, und die restlichen Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe R¹ tragen, wobei die Gruppen Y unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
A für R⁴R⁵N- steht;
k für 3 steht;
n für 2 steht;
R⁰ für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Herstellungsverfahren, durch die die Verbindungen der Formel I erhältlich sind. Die Verbindungen der Formel I können generell durch Verknüpfung von zwei oder mehr Fragmenten (oder Bausteinen) hergestellt werden, die sich retrosynthetisch aus der Formel I ableiten lassen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I kann es generell im Verlauf der Synthese vorteilhaft oder notwendig sein, funktionelle Gruppen, die in einem Syntheseschritt zu unerwünschten Reaktionen oder Nebenreaktionen führen könnten, in Form von Precursorn einzusetzen, die später in die gewünschten funktionellen Gruppen überführt werden, oder funktionelle Gruppen durch eine dem Syntheseproblem angepaßte Schutzgruppenstrategie temporär zu blockieren. Derartige Strategien sind dem Fachmann wohlbekannt (siehe zum Beispiel Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991). Als Beispiele für Precursor-Gruppen seien Nitrogruppen genannt, die später durch Reduktion, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, in Aminogruppen überführt werden können. Zu den Schutzgruppen (oder Blockierungsgruppen), die an funktionellen Gruppen vorhanden sein können, gehören Allyl, tert-Butyl, Benzyl, tert-Butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) und 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) als Schutzgruppen für Hydroxy-, Carbonsäure-, Amino- und Guanidino-Gruppen.
Insbesondere können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I Bausteine durch Durchführung von einer oder mehreren Kondensationsreaktionen wie Amidkupplungen oder Esterbildungen verbunden werden, d. h. durch Bildung von Amidbindungen oder Esterbindungen zwischen einer Carbonsäuregruppe eines Bausteins und einer Aminogruppe oder Hydroxygruppe eines anderen Bausteins, oder durch Herstellung einer Ether-Verknüpfung zwischen einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom eines Bausteins und einer Hydroxygruppe eines anderen Bausteins. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Verknüpfung der Bausteine der Formeln IV, V, VI und VII
mittels Bildung einer Amidbindung auf eine an sich bekannte Art und Weise zwischen der in Formel V dargestellten Carbonsäurederivat-Gruppe CO-Z¹ und der in Formel VI dargestellten NH₂-Gruppe, durch Bildung von einer oder zwei Ether-Verknüpfungen auf eine an sich bekannte Art und Weise zwischen Bausteinen der Formeln IV und V, in denen Gruppen E und/oder Gruppen G Hydroxygruppen sind, und gegebenenfalls durch Bildung einer Amidbindung oder einer Esterbindung auf eine an sich bekannte Art und Weise zwischen der Carbonsäurederivat-Gruppe CO-Z² und der Amino- oder Oxygruppe, an die das in Formel VII dargestellte Wasserstoffatom gebunden ist.
In den Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII sind die Gruppen A, L und R⁰ und n und k wie oben definiert, funktionelle Gruppen in diesen Verbindungen können aber auch in Form von Precursor-Gruppen vorliegen, die später in die in den Verbindungen der Formel I vorhandenen Gruppen überführt werden, oder funktionelle Gruppen können in geschützter Form vorliegen. Eine oder zwei der Gruppen Y in den Verbindungen der Formel V sind Kohlenstoffatome, an die Gruppen G gebunden sind, null, eine, zwei oder drei der Gruppen Y sind Stickstoffatome, und die restlichen Gruppen Y sind Kohlenstoffatome, die eine Gruppe R¹ tragen, wobei R¹ wie oben definiert ist, wobei aber funktionelle Gruppen in R¹ auch in Form von Precursor-Gruppen vorliegen können, die später in die in den Verbindungen der Formel I vorhandenen Gruppen überführt werden, oder funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können. Wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen eine Gruppe der Formel II vorliegt, ist die Zahl g der Gruppen G, die in den Verbindungen der Formel V vorliegen, eins. Wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in denen zwei Gruppen der Formel II vorliegen, ist die Zahl g zwei. Die Gruppen G, die gleich oder verschieden sein können, sind Hydroxygruppen oder nukleophil substituierbare Abgangsgruppen, zum Beispiel Halogen wie Fluor, Chlor Brom oder Iod. Die Gruppe E in den Verbindungen der Formel IV ist ebenfalls eine Hydroxygruppe oder eine nukleophil substituierbare Abgangsgruppe, zum Beispiel Halogen wie Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfonyloxygruppe wie Tosyloxy, Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy. Mindestens eine der zwei Gruppen E und G, die umgesetzt werden, um eine Ether-Verküpfung herzustellen, über die die Gruppe R⁰-(CH₂)_n gebunden ist, muß eine Hydroxygruppe sein. Die Gruppen Z¹ und Z², die gleich oder verschieden sein können, stehen für Hydroxy oder nukleophil substituierbare Abgangsgruppen, d. h. die Gruppen COZ¹ und COZ² in den Verbindungen der Formeln V und VI sind Carbonsäuregruppen COOH oder aktivierte Derivate von Carbonsäuren wie Säurechloride, Ester wie (C₁-C₄)-Alkylester oder Aktivester, oder gemischte Anhydride.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV, V, VI und VII und andere Verbindungen, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, um bestimmte Struktureinheiten einzuführen, sind kommerziell erhältlich oder können leicht aus kommerziell erhältlichen Verbindungen nach oder analog zu Verfahren hergestellt werden, die unten oder in der dem Fachmann leicht verfügbaren Literatur beschrieben sind.
Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I können zunächst die Verbindungen der Formeln IV und V verknüpft werden und das entstehende Zwischenprodukt dann mit einer Verbindung der Formel VI zu einem Zwischenprodukt kondensiert werden, das dann schließlich mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel I kondensiert wird. Ebenso können zunächst die Verbindungen der Formeln VI und VII kondensiert werden und das entstehende Zwischenprodukt dann mit einer Verbindung der Formel V zu einem Zwischenprodukt kondensiert werden, das dann schließlich mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel I verknüpft wird. Das aus den Verbindungen der Formeln VI und VII erhaltene Zwischenprodukt kann auch mit einem Zwischenprodukt kondensiert werden, das durch Kondensieren der Verbindungen der Formeln IV und V erhalten wird. Es gibt verschiedene andere Möglichkeiten, wie die Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII zu Verbindungen der Formel I gekuppelt werden können. Nach einem jedem solchen Reaktionsschritt im Verlaufe von solchen Synthesen können Schritte zum Schützen und Entschützen und Umwandlungen von Precursor-Gruppen in die gewünschten endgültigen Gruppen erfolgen und weitere Modifizierungen durchgeführt werden. Zum Beispiel kann eine Gruppe wie R¹, die verschieden von Wasserstoff ist, schon in der Verbindung der Formel V vorhanden sein, die in die Kupplungsreaktion mit der Verbindung der Formel VI oder dem aus den Verbindungen der Formeln VI und VII erhaltenen Zwischenprodukt eingesetzt wird, aber eine solche Gruppe R¹ kann auch erst nach Ausführen einer Kupplungsreaktion oder beider Kupplungsreaktionen eingeführt werden. Die Synthesestrategie für die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann somit breit variiert werden, und es hängt vom Einzelfall ab, welches Syntheseverfahren bevorzugt ist.
Dem Fachmann sind verschiedene allgemeine Methoden für die Bildung einer Amidbindung bekannt, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, zum Beispiel aus der Peptidchemie. Ein Amidkupplungs- oder Esterkupplungsschritt kann günstig unter Einsatz einer freien Carbonsäure durchgeführt werden, d. h. einer Verbindung der Formel V oder VI oder eines Kupplungszwischenprodukts, bei dem eine Gruppe wie COZ¹ oder COZ², die in diesem Schritt reagiert, eine COOH-Gruppe ist, wobei diese Carbonsäuregruppe, bevorzugt in situ, mittels eines üblichen Kupplungsreagenzes, zum Beispiel eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), oder eines Carbonyldiazols wie Carbonyldiimidazol, oder eines Uroniumsalzes wie O-((Cyan(ethoxycarbonyl)methylen)amino-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TOTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU), oder eines Chlorameisensäureesters wie Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat, oder Tosylchlorid, oder Propylphosphonsäureanhydrid, oder anderer, aktiviert wird und dann das aktivierte Carbonsäurederivat mit einer Aminoverbindung oder einer Hydroxyverbindung der Formel VI oder VII umgesetzt wird. Eine Amidbindung kann auch gebildet werden durch Umsetzung einer Aminoverbindung mit einem Carbonsäurehalogenid, insbesondere einem Carbonsäurechlorid, das in einem separaten Schritt oder in situ aus einer Carbonsäure und zum Beispiel Thionylchlorid hergestellt werden kann, oder einem Carbonsäureester oder -thioester, zum Beispiel einem Methylester, Ethylester, Phenylester, Nitrophenylester, Pentafluorphenylester, Methylthioester, Phenylthioester oder Pyridin-2-ylthioester, d. h. mit einer Verbindung der Formel V oder VI oder mit einem Kupplungszwischenprodukt, worin eine Gruppe wie Z¹ oder Z² für Chlor, Methoxy, Ethoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Methylthio, Phenylthio oder Pyridin-2-ylthio steht.
Die Aktivierungsreaktionen und Kupplungsreaktionen werden üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (oder Verdünnungsmittels) durchgeführt, zum Beispiel in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), 1,2-Dimethoxyethan (DME), Dioxan oder anderer, oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. In Abhängigkeit von dem spezifischen Verfahren kann die Reaktionstemperatur innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden und kann zum Beispiel bei ca. –20°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels liegen. Ebenfalls in Abhängigkeit von dem spezifischen Verfahren kann es notwendig oder vorteilhaft sein, ein oder mehrere Hilfsreagenzien in geeigneter Menge zuzugeben, zum Beispiel eine Base wie ein tertiäres Amin, zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder ein Alkalimetallalkoholat wie Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid, um den pH-Wert einzustellen oder eine entstehende Säure zu neutralisieren oder um die freie Base aus einer Aminoverbindung freizusetzen, die in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt wird, oder ein N-Hydroxyazol wie 1-Hydroxybenzotriazol, oder einen Katalysator wie 4-Dimethylaminopyridin. Einzelheiten zu Verfahren zur Herstellung aktivierter Carbonsäurederivate und der Bildung von Amidbindungen und Esterbindungen sowie Quellenliteratur finden sich in verschiedenen Standardwerken wie zum Beispiel J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, 1992; oder Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag.
Die Bildung der Ether-Verknüpfung zwischen den Bausteinen der Formeln IV und V durch Kondensation der Gruppen E und G kann durch verschiedene Methoden erfolgen, die an sich bekannt sind und dem Fachmann geläufig sind. Wenn in einer Verbindung der Formel IV, in der n verschieden von null ist, die Gruppe E für Halogen, Sulfonyloxy oder eine andere nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, und die Gruppe G für Hydroxy steht, erfolgt die Reaktion zwischen einem substituierten Alkylhalogenid und einer aromatischen, d. h. phenolischen, oder einer heteroaromatischen Hydroxygruppe und entspricht der wohlbekannten Williamson-Reaktion. Wenn E für Hydroxy steht und G für Halogen oder eine andere nukleophil substituierbare Abgangsgruppe steht, erfolgt die Reaktion zwischen einem Alkohol oder Phenol und einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid usw. und ist eine nukleophile aromatische Substitution. Die letztere Reaktion kann durchgeführt werden, wenn der aromatische Ring in der Verbindung der Formel V durch elektronenziehende Substituenten wie Nitro oder Ringstickstoffatome aktiviert ist. Einzelheiten zur Durchführung dieser Reaktionen, zum Beispiel hinsichtlich Lösungsmitteln oder des Zusatzes von Basen, finden sich in den oben erwähnten Werken wie J. March, loc. cit., und Houben-Weyl, loc. cit. Eine vielseitige Methode, die günstig zur Bildung der Ether-Verknüpfung verwendet werden kann, ist die Kondensation von Verbindungen der Formeln IV und V worin sowohl E als auch G für Hydroxy stehen, unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion. In einer solchen Reaktion wird eine Hydroxyverbindung aktiviert durch Umsetzung mit einem Azodicarbonsäureester wie Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) oder Azodicarbonsäurediisopropylester (DIAD) und einem Phosphan wie Triphenylphosphan oder Tributylphosphan, und wird dadurch einer nukleophilen Substitution zugänglich, zum Beispiel durch eine zweite Hydroxyverbindung. Die Reaktion kann üblicherweise unter milden Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von ca. 0° C bis ca. Raumtemperatur durchgeführt werden. Einzelheiten zur Mitsunobu-Reaktion finden sich zum Beispiel bei O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1–28, oder unten in den Beispielen.
Schutzgruppen, die in den in den obigen Reaktionen erhaltenen Produkten gegebenenfalls noch vorhanden sein können, werden dann durch Standardverfahren entfernt. Zum Beispiel können tert-Butyl-Schutzgruppen, insbesondere eine tert-Butylester-Gruppe, die eine geschützte Form einer COOH-Gruppe darstellt, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entschützt werden, d. h. im Fall eines tert-Butylesters in die Carbonsäuregruppe überführt werden. Benzylgruppen können durch Hydrierung entfernt werden. Fluorenylmethoxycarbonylgruppen können durch sekundäre Amine wie Piperidin entfernt werden. Wie bereits erläutert, können nach der Kupplungsreaktion auch funktionelle Gruppen aus geeigneten Precursor-Gruppen erzeugt werden oder es können, wenn gewünscht, weitere Reaktionen an den Kupplungsprodukten nach Standardverfahren durchgeführt werden, zum Beispiel Acylierungsreaktionen oder Veresterungsreaktionen. Zusätzlich kann anschließend eine Überführung in ein physiologisch verträgliches Salz oder ein Prodrug einer Verbindung der Formel I nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die vorstehend und nachstehend beschriebenen Reaktionen, die bei den Synthesen der Verbindungen der Formel I durchgeführt werden, können generell sowohl nach den Verfahren der herkömmlichen Lösungsphasenchemie als auch nach den Verfahren der Festphasenchemie durchgeführt werden, die zum Beispiel aus der Peptidsynthese wohlbekannt sind. Nach den Verfahren der Festphasenchemie können die Verbindungen der Formel I zum Beispiel hergestellt werden durch ein Verfahren, das beinhaltet:

a) das Kuppeln einer Verbindung der Formel VI, worin Z² für Hydroxy steht und die Aminogruppe durch eine Fmoc-Gruppe geschützt ist und die L-substituierte Guanidinogruppe eine geschützte Guanidinogruppe ist, an einen säureempfindlichen Linker, der an ein Harz oder allgemein an einen festen Träger gebunden ist, und das Abspalten der Fmoc-Schutzgruppe,
b) das Kuppeln einer Verbindung der Formel V, worin Z¹ für Hydroxy steht, an die freie Aminogruppe,
c) das Kuppeln einer Verbindung der Formel IV an das an das Harz gebundene Zwischenprodukt durch Umsetzung der Gruppen E und G unter Bildung einer Ether-Verknüpfung, zum Beispiel das Kuppeln einer Verbindung der Formel IV, in der E für Hydroxy steht, an ein Zwischenprodukt, in dem G für Hydroxy steht, unter Mitsunobu-Bedingungen in Gegenwart eines Azodicarbonsäureesters und von Triphenylphosphan, und
d) das Abspalten der gemäß den Schritten a) bis c) erhaltenen Verbindung vom Harz mittels Trifluoressigsäure.

Das Harz oder der Linker, die in diesem Prozeß verwendet werden, kann von einem solchen Typ sein, daß die Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Formel VI, die an das Harz bzw. den Linker gekuppelt wird, in eine Amidgruppe C(=O)-NH₂ umgewandelt wird, zum Beispiel ein Knorr-Linker oder ein Rink-Amidharz.
Allgemein wird ein Reaktionsgemisch, das eine Endverbindung der Formel I oder ein Zwischenprodukt enthält, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren aufgearbeitet und, wenn gewünscht, das Produkt dann gereinigt. Eine synthetisierte Verbindung kann zum Beispiel gereinigt werden unter Einsatz wohlbekannter Methoden wie Kristallisation, Chromatographie oder Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) oder anderer Trennverfahren, die zum Beispiel auf der Größe, Ladung oder Hydrophobie der Verbindung basieren. In ähnlicher Weise können wohlbekannte Verfahren wie NMR, IR und Massenspektrometrie (MS) zur Charakterisierung einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Serinprotease-Inhibitoren, die die Aktivität der Blutgerinnungsenzyme Faktor Xa und/oder Faktor VIIa hemmen. Insbesondere sind sie hochaktive Inhibitoren des Faktors Xa. Sie sind spezifische Serinprotease-Inhibitoren insofern, als sie nicht wesentlich die Aktivität anderer Proteasen hemmen, die am Blutgerinnungs- und/oder Fibrinolyseablauf beteiligt sind und deren Hemmung nicht erwünscht ist, zum Beispiel Plasmin und Thrombin, insbesondere Thrombin (bei Verwendung derselben Konzentration des Inhibitors). Die Aktivität der Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel in den unten beschriebenen Assays oder anderen, dem Fachmann bekannten Assays bestimmt werden. In Hinblick auf die Faktor Xa-Hemmung umfaßt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, die einen in dem unten beschriebenen Assay bestimmten Ki-Wert von ≤ 1 μM, besonders bevorzugt ≤ 0.1 μM, für die Faktor Xa-Hemmung haben, mit oder ohne gleichzeitige Faktor VIIa-Hemmung, und die bevorzugt die Aktivität anderer an der Blutgerinnung und Fibrinolyse beteiligter Proteasen, deren Hemmung nicht erwünscht ist, nicht wesentlich hemmen (bei Verwendung derselben Konzentration des Inhibitors). Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die katalytische Faktor Xa-Aktivität entweder direkt, innerhalb des Prothrombinasekomplexes oder als lösliche Untereinheit, oder indirekt, durch Hemmung des Faktor Xa-Einbaus in den Prothrombinasekomplex. In Hinblick auf die Faktor VIIa-Hemmung umfaßt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, die einen in dem unten. beschriebenen Assay bestimmten Ki-Wert von ≤ 10 μM für die Faktor VIIa-Hemmung haben, mit oder ohne gleichzeitige Faktor Xa-Hemmung, und die bevorzugt die Aktivität anderer an der Blutgerinnung und Fibrinolyse beteiligter Proteasen, deren Hemmung nicht erwünscht ist, nicht wesentlich hemmen (bei Verwendung derselben Konzentration des Inhibitors).
Aufgrund ihrer Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-hemmenden Aktivität sind die Verbindungen der Formel I nützliche pharmakologisch wirksame Verbindungen, die sich zum Beispiel zur Beeinflussung der Blutgerinnung (oder Gerinnselbildung) und Fibrinolyse und zur Therapie und Prophylaxe von zum Beispiel Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen eignen. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs können an Tiere, bevorzugt an Säugetieren, und insbesondere an Menschen als Arzneimittel zur Therapie oder Prophylaxe verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden oder in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die eine enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichen und die zusätzlich zu üblichen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und/oder ihre Prodrugs zur Verwendung als Arzneimittel (oder Medikamente), die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs zur Herstellung von Arzneimitteln für die Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Hemmung oder die Beeinflussung der Blutgerinnung oder Fibrinolyse oder für die Therapie oder Prophylaxe der oben oder nachstehend genannten Krankheiten, zum Beispiel zur Herstellung von Arzneimitteln für die Therapie und Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs zur Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Hemmung oder zur Beeinflussung der Blutgerinnung oder Fibrinolyse oder zur Therapie oder Prophylaxe der oben oder nachstehend genannten Krankheiten, zum Beispiel die Verwendung in der Therapie und Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen, und Behandlungsmethoden, die auf solche Verwendungszwecke abzielen, einschließlich Methoden für die genannten Therapien und Prophylaxen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate (oder pharmazeutische Zusammensetzungen), die zusätzlich zu einem üblichen pharmazeutisch akzeptablen Träger, d. h. einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen (oder Vehikeln) und/oder Hilfsstoffen (oder Zusatzstoffen) eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs enthalten.
Die Arzneimittel können oral, zum Beispiel in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, oder parenteral, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan, in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, Mikrokapseln, Implantaten oder Rods, oder perkutan oder topisch, zum Beispiel in Form von Salben, Lösungen oder Tinkturen, oder auf anderen Wegen, zum Beispiel in Form von Aerosolen oder Nasalsprays, erfolgen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter und dem Fachmann geläufiger Art und Weise hergestellt, wobei neben der/den Verbindungen) der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihren Prodrugs pharmazeutisch akzeptable, inerte anorganische und/oder organische Träger verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man zum Beispiel Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze usw. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind zum Beispiel Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle usw. Geeignete Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Kochsalzlösung, Alkohole, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, pflanzliche Öle usw. Als Trägersubstanzen für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise ca. 0.5 bis ca. 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder ihrer Prodrugs. Die Menge des Wirkstoffs der Formel I und/oder seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder seiner Prodrugs in den pharmazeutischen Präparaten reicht normalerweise von ca. 0.5 bis ca. 1000 mg, bevorzugt von ca. 1 bis ca. 500 mg.
Zusätzlich zu den Wirkstoffen der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder Prodrugs und Trägerstoffen können die pharmazeutischen Präparate Zusatzstoffe wie zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süßungs-, Färbe-, Geschmacks-, Aromatisierungs-, Verdickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehr Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze und/oder deren Prodrugs enthalten. Wenn ein pharmazeutisches Präparat zwei oder mehr Verbindungen der Formel I enthält, kann die Auswahl der einzelnen Verbindungen auf ein spezifisches pharmakologisches Gesamtprofil des pharmazeutischen Präparats ausgerichtet sein. Zum Beispiel kann eine hochwirksame Verbindung von kürzerer Wirkdauer mit einer lang wirkenden Verbindung geringerer Wirksamkeit kombiniert werden. Die Flexibilität, die hinsichtlich der Wahl von Substituenten in den Verbindungen der Formel I möglich ist, gestattet ein hohes Maß an Kontrolle über die biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen und gestattet somit die Auswahl von derartigen gewünschten Verbindungen. Weiterhin können die pharmazeutischen Präparate, zusätzlich zu mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen und/oder ihren Prodrugs, auch einen oder mehrere andere therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Stoffe enthalten.
Als Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Hemmstoffe eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs generell für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, in denen die Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Aktivität eine Rolle spielt oder ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder die durch die Hemmung des Faktors Xa und/oder Faktors VIIa oder die Herabsetzung ihrer Aktivitäten günstig beeinflußt werden können, oder für deren Verhinderung, Linderung oder Heilung eine Hemmung des Faktors Xa und/oder Faktors VIIa oder die Herabsetzung ihrer Aktivität vom Arzt angestrebt wird. Da die Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Hemmung die Blutgerinnung und Fibrinolyse beeinflußt, eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze und ihre Prodrugs generell zur Herabsetzung der Blutgerinnung oder für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Aktivität des Blutgerinnungssystems eine Rolle spielt oder ein unerwünschtes Ausmaß aufweist, oder die durch die Herabsetzung der Blutgerinnung günstig beeinflußt werden können, oder für deren Verhinderung, Linderung oder Heilung eine verminderte Aktivität des Blutgerinnungssystems vom Arzt angestrebt wird. Ein spezifischer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verminderung oder Hemmung einer unerwünschten Blutgerinnung, insbesondere im Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder eines Prodrugs davon, sowie pharmazeutische Präparate für diesen Zweck.
Zu den Krankheiten, bei denen eine Verbindung der Formel I vorteilhaft eingesetzt werden kann, gehören zum Beispiel Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolische Erkrankungen oder Komplikationen, die zum Beispiel mit Infektionen oder chirurgischen Eingriffen verbunden sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch verwendet werden, um eine entzündliche Reaktion zu vermindern. Beispiele für spezifische Krankheiten, für deren Behandlung oder Prophylaxe die Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, vaskuläre Restenose, zum Beispiel Restenose nach einer Angioplastie wie PTCA, Atemnot-Syndrom bei Erwachsenen, Multiorganversagen, Schlaganfall und disseminierte intravaskuläre Gerinnungsstörung. Beispiele für verwandte, mit chirurgischen Eingriffen verbundene Komplikationen sind Thrombosen wie tiefe Venenthrombose und proximale Venenthrombose, die nach einem chirurgischen Eingriff auftreten können. Angesichts ihrer pharmakologischen Aktivität können die erfindungsgemäßen Verbindungen andere Antikoagulantien wie Heparin ersetzen oder ergänzen. Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung kann im Vergleich zu anderen Antikoagulantien zum Beispiel zu einer Kostenersparnis führen.
Die Dosis bei der Anwendung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist, wie üblich und wie dem Arzt bekannt, in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Sie hängt zum Beispiel ab von der eingesetzten spezifischen Verbindung, von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit, der Verabreichungsart und dem Verabreichungsschema oder davon, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt wird oder ob Prophylaxe betrieben wird. Eine geeignete Dosierung kann anhand in der Medizin wohlbekannter klinischer Ansätze festgelegt werden. Im allgemeinen reicht die Tagesdosis zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von ca. 75 kg von ca. 0.01 bis ca. 100 mg/kg, bevorzugt von ca. 0.1 bis ca. 50 mg/kg, insbesondere von ca. 0.1 bis ca. 10 mg/kg (jeweils in mg pro kg Körpergewicht). Die Tagesdosis kann, insbesondere bei der Verabreichung relativ großer Mengen, in mehrere, zum Beispiel 2, 3 oder 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden. Wie üblich kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder unten abzuweichen.
Eine Verbindung der Formel I kann auch vorteilhaft als Antikoagulans außerhalb des Menschen eingesetzt werden. So kann zum Beispiel eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer frisch entnommenen Blutprobe in Kontakt gebracht werden, um die Gerinnung der Blutprobe zu verhindern. Weiterhin können eine Verbindung der Formel I und ihre Salze zu diagnostischen Zwecken, zum Beispiel für in vitro-Diagnosen, und als Hilfsmittel in biochemischen Untersuchungen eingesetzt werden. Eine Verbindung der Formel I kann zum Beispiel in einem Assay eingesetzt werden, um die Anwesenheit von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa festzustellen oder um Faktor Xa und/oder Faktor VIIa in einer weitgehend gereinigten Form zu isolieren. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann zum Beispiel mit einem Radioisotop markiert werden und die markierte, an Faktor Xa und/oder Faktor VIIa gebundene Verbindung dann unter Verwendung eines Routineverfahrens für den Nachweis dieser speziellen Markierung nachgewiesen werden. Somit kann eine Verbindung der Formel I oder ein Salz vorteilhaft als Sonde eingesetzt werden, um die Lokalisierung oder die Menge der Faktor Xa- und/oder Faktor VIIa-Aktivität in vivo, in vitro oder ex vivo nachzuweisen.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen eingesetzt werden, insbesondere anderer pharmazeutischer Wirkstoffe, die aus den Verbindungen der Formel I zum Beispiel durch Einführen von Substituenten oder Modifizierung funktioneller Gruppen erhältlich sind.
Es versteht sich, daß Modifizierungen, die die Aktivität der verschiedenen Ausführungsformen dieser Erfindung nicht wesentlich beeinflussen, von der hier beschriebenen Erfindung umfaßt werden. Dementsprechend sollen die folgenden Beispiele die vorliegende Erfindung veranschaulichen, nicht jedoch beschränken.
Beispiele

Verwendete Abkürzungen:
Arginin	Arg
tert-Butyl	tBu
Dichlormethan	DCM

Diethylazodicarboxylat	DEAD
Diisopropylazodicarboxylat	DIAD
N,N'-Diisopropylcarbodiimid	DIC
N,N-Diisopropyl-N-ethylamin	DIEA
N,N-Dimethylformamid	DMF
Dimethylsulfoxid	DMSO
N-Ethylmorpholin	NEM
9-Fluorenylmethyloxycarbonyl	Fmoc
N-Hydroxybenzotriazol	HOBt
Methanol	MeOH
2,2,4,6,7-Pentamethyldihydro
benzofuran-5-sulfonyl	PBF
Tetrahydrofuran	THF
Trifluoressigsäure	TFA
O-((Cyan(ethoxycarbonyl)methylen)amino)-
1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat	TOTU

Wenn im letzten Schritt der Synthese einer Verbindung eine Säure wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure verwendet wurde, zum Beispiel wenn Trifluoressigsäure zur Entfernung einer tert-Butyl-Gruppe eingesetzt wurde oder wenn eine Verbindung mittels Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsmittels gereinigt wurde, das eine solche Säure enthielt, wurde die Verbindung in einigen Fällen, je nach dem Aufarbeitungsverfahren, zum Beispiel den Einzelheiten eines Gefriertrocknungsprozesses, teilweise oder ganz in Form eines Salzes der verwendeten Säure, zum Beispiel in Form des Essigsäuresalzes oder des Trifluoressigsäuresalzes oder des Salzsäuresalzes, erhalten.
Beispiel 1: (S)-4-Nitro-N-(1-carbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]benzamid
In einer Reaktionsflasche wurden 300 mg Tentagel^®-Harz, das mit Rink-Linker (Beladung 0.28 mmol/g) funktionalisiert war, mit 600 mg Fmoc-Arg(Boc)₂ in Gegenwart von 151 mg HOBt und 172 mg DIC in 3 ml trockenem DMF gekuppelt. Die Kupplung wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt und für zusätzliche 2 h wiederholt. Das funktionalisierte Harz wurde an Fmoc-Gruppe durch Reaktion mit 50% Piperidin in DMF für 15 min entschützt. Das ungeschützte Harz wurde gewaschen und in Gegenwart von 152 mg HOBt und 176 mg DIC in 3 ml trockenem DMF 3 h bei Raumtemperatur mit 183 mg 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure gekuppelt. Das Harz wurde mit DMF, MeOH und DCM gewaschen und 3 h im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz wurde mit wasserfreiem THF gewaschen und mit 267 mg Triphenylphosphan und 201 mg 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol in 2 ml wasserfreiem THF versetzt. Das suspendierte Harz wurde 20 min im Kühlschrank gekühlt und mit 180 μl DEAD, gelöst in 1 ml THF, versetzt. Die Mischung wurde 15 h bei Raumtemperatur gekuppelt. Das Harz wurde mit THF, DMF, MeOH, DCM gewaschen und mit TFA/Wasser (95/5) 2 h bei Raumtemperatur gespalten. Die Lösung des Endprodukts wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das verbliebene Produkt wurde aus einer Mischung aus Acetonitril und Wasser gefriergetrocknet. Der gefriergetrocknete Feststoff wurde durch HPLC gereinigt und das Endprodukt durch Electrospray-Massenspektrometrie (ES-MS) charakterisiert.
MS: 511 (M+H)⁺
Beispiel 2: (S)-4-Amino-N-(1-carbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]benzamid
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 erläutert hergestellt. Vor der Spaltung der Endverbindung vom Harz wurde das Harz mit 210 mg Zinnchlorid und 300 μl Essigsäure in 2.5 ml DMF versetzt. Das suspendierte Harz wurde 8 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde gewaschen, getrocknet und in drei Teile aufgeteilt. Ein Teil wurde wie in Beispiel 1 erläutert zur Titelverbindung gespalten und aufgearbeitet. Der zweite und der dritte Teil wurden in den Beispielen 3 und 4 verwendet.
MS: 481 (M+H)⁺
Beispiel 3: (S)-4-Acetylamino-N-(1-carbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]benzamid
Der zweite Teil des in Beispiel 2 erhaltenen Harzes (105 mg) wurde mit DCM, das 10% DIEA enthielt, gewaschen, und mit einer Mischung aus DCM und Acetanhydrid (1/1) 15 h bei Raumtemperatur gekuppelt. Wie in Beispiel 1 wurde das Harz gewaschen, getrocknet, und das Endprodukt abgespalten und aufgearbeitet.
MS: 523 (M+H)⁺
Beispiel 4: (S)-N-{4-(1-Carbamoyl-4-guanidinobutylcarbamoyl)-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]phenyl}bernsteinsäureamid
Der dritte Teil des in Beispiel 2 erhaltenen Harzes (116 mg) wurde entsprechend, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit 160 mg Bernsteinsäureanhydrid gekuppelt. Wie in Beispiel 1 wurde das Harz gewaschen, getrocknet, und das Endprodukt abgespalten und aufgearbeitet.
MS: 580.9 (M+H)⁺
Beispiel 5: (S)-4-Brom-N-(1-carbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzamid
Rink-Harz (500 mg; Beladung 0.3 mmol/g), das mit Arg(Boc)₂ funktionalisiert war, wurde in Gegenwart von DIC (110 mg) und HOBt (78 mg) in DMF mit 176 mg 3,5-Dihydroxy-4-brombenzoesäure gekuppelt. Das Harz wurde dann gewaschen und 1 h mit einer 30%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in DMF behandelt. Das Harz wurde mit DMF, 10%iger Essigsäure in DMF, DMF und DCM gewaschen und 3 h im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz wurde mit wasserfreiem THF gewaschen und mit 0.2 mmol Triphenylphosphan und 0.2 mmol 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol in 2 ml trockenem THF versetzt. Die Suspension des Harzes wurde 16 min im Kühlschrank gekühlt und 50 μl (0.2 mmol) DIAD in 0.5 ml trockenem THF wurden zugegeben. Die Kupplung wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Harz wurde mit trockenem THF gewaschen und die Kupplung für zusätzliche 8 h wiederholt. Wie in Beispiel 1 wurde das Harz gewaschen, getrocknet, und das Endprodukt abgespalten und aufgearbeitet
MS: 561.8 (M+H)⁺
Beispiel 6: (S)-N-(1-Carbamoyl-4-guanidinobutyl)-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxy-4-methylbenzamid
Rink-Harz (239 mg; Beladung 0.43 mmol/g), das mit Arg(Boc)₂ funktionalisiert war, wurde in Gegenwart von DIC (85 mg) und HOBt (90 mg) in DMF (1.5 ml) mit 106 mg 3,5-Dihydroxy-4-methylbenzoesäure gekuppelt. Das Harz wurde dann gewaschen und 45 min mit einer 15%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in DMF behandelt. Das Harz wurde mit DMF, 10%iger Essigsäure in DMF, DMF und DCM gewaschen und 4 h im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz wurde mit wasserfreiem THF gewaschen und mit 145 mg (0.5 mmol) Triphenylphosphan und 25 μl Bistrimethylsilylacetamid in THF versetzt und 1 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. In einer separaten Flasche wurde eine Mischung aus 100 mg (0.2 mmol) 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol und 100 μl DIAD in trockenem THF hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde zu dem Harz gegeben, das zuvor 10 min im Kühlschrank gekühlt worden war. Die Kupplung wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wie in Beispiel 1 wurde das Harz gewaschen, getrocknet, und das Endprodukt abgespalten und aufgearbeitet.
MS: 496.1 (M+H)⁺
Beispiel 7: (S)-2-Amino-N-(1-carbamoyl-4-guanidino-butyl)-5-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]benzamid
Rink-Harz (306 mg; Beladung 0.43 mmol/g), das mit Arg(Boc)₂ funktionalisiert war, wurde in Gegenwart von DIC (136 mg) und HOBt (140 mg) in DMF (2 ml) 3 h bei Raumtemperatur mit 146 mg of 5-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure gekuppelt. Das Harz wurde dann gewaschen und 60 min mit einer 15%igen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid in DMF behandelt. Das Harz wurde mit DMF, 10%iger Essigsäure in DMF, DMF und DCM gewaschen und 4 h im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz wurde mit wasserfreiem THF gewaschen und mit 534 mg (2 mmol) Triphenylphosphan, 422 mg (2 mmol) 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol und 400 μl (2 mmol) DIAD in trockenem THF versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Harz wurde gewaschen und mit 415 mg Zinndichlorid-Monohydrat in 2 ml DMF und 0.5 ml Trifluorethanol behandelt. Die Reduktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wie in Beispiel 1 wurde das Harz gewaschen, getrocknet, und das Endprodukt abgespalten und aufgearbeitet.
MS: 481 (M+H)⁺
Analog zu den obigen Beispielen wurden die folgenden Beispielverbindungen hergestellt.
Beispielverbindungen der Formel Ia:
Beispielverbindungen der Formel Ib:
Beispielverbindungen der Formel Ic:
Beispielverbindungen der Formel Id:
Beispielverbindungen der Formel Ie:
Beispielverbindungen der Formel If:
Beispielverbindungen der Formel Ig:
Beispiel 38: (S)-3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-N-{4-guanidino-1-[(2-phenylethyl)carbamoyl]butyl}-4-methoxybenzamid
a) 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäureethylester
Zu einer Lösung von 10 g (38.3 mmol) Triphenylphosphan in 100 ml THF wurden im Laufe von 5 min bei Raumtemperatur 6.7 g (3.83 mmol) DEAD gegeben. Nach 30 min wurden bei Raumtemperatur 5 g (25.5 mmol) 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäureethylester und 4.87 g (25.5 mmol) 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol zugegeben und die Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Chromatographie aufgetrennt. Es wurden 3.6 g (38%) der Titelverbindung erhalten.
b) 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäure
Eine Lösung von 3.6 g (9.8 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäureethylester in 30 ml Ethanol und 5.4 ml 2N Natriumhydroxidlösung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit 5 ml 2N HCl gerührt und filtriert. Es wurden 2.44 g (73%) der Titelverbindung erhalten.
c) (S)-3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-N-{4-guanidino-1-[(2-phenylethyl)carbamoyl]butyl}-4-methoxybenzamid
Eine Lösung von 78 mg (0.23 mmol) Arg-(2-phenylethyl)amid, 100 mg (0.23 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethoxy]-4-methoxybenzoesäure, 99 mg (0.3 mmol) TOTU und 78 mg (0.6 mmol) DIEA in 1.5 ml DMF wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 10 ml DCM zu der Lösung hinzugefügt, die dann mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Diethylether und Methanol gefällt. Es wurden 32 mg (22%) der Titelverbindung erhalten.
MS: 600.3 (M+H)⁺
Beispiel 39: (S)-4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-N-{4-guanidino-1-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]butyl}-5-hydroxybenzamid
a) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoesäureethylester
Zu einer Lösung von 17.8 g (67.9 mmol) Triphenylphosphan, 8.8 ml (67.9 mmol) 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanol und 16 g (61.3 mmol) 4-Brom-3,5-dihydroxybenzoesäureethylester in 25 ml THF wurde eine Lösung von 10.6 ml (67.9 mmol) DEAD in 40 ml THF im Laufe von 45 min zwischen 6° und 18°C zugegeben. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Cyclohexan/Ethylacetat (1/1) gerührt und filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Cyclohexan gerührt und filtriert. Der verbliebene Feststoff wurde durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (1/1)) aufgetrennt. Es wurden 25.6 g (96 %) der Titelverbindung erhalten.
MS: 433.1 (M+H)⁺
b) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoesäure
Eine Lösung von 25.6 g (59 mmol) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoesäureethylester in 300 ml Ethanol und 2.36 g (65 mmol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Es wurden 4.35 g (31 %) der Titelverbindung erhalten.
MS: 407.2 (M+H)⁺
c) (S)-4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-N-{4-guanidino-1-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]butyl}-5-hydroxybenzamid
25 mg (0.11 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer Lösung von 40 mg (0.1 mmol) 4-Brom-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethoxy]-5-hydroxybenzoesäure, 74 mg (0.1 mmol) Arg(PBF)-(pyridin-3-ylmethyl)amid, 14 mg (0.1 mmol) HOBt und 25 μl NEM gegeben. Nach 12 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Zum Rückstand wurde 1 ml TFA zugegeben und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat gefällt und abfiltriert. Es wurden 43 mg (49%) der Titelverbindung erhalten.
MS: 653.3 (M+H)⁺ Analog zu den obigen Beispielen wurden die folgenden Beispielverbindungen hergestellt.
Beispielverbindungen der Formel Ih:
Beispielverbindungen der Formel Ii
Pharmakologische Untersuchung
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, Faktor Xa oder Faktor VIIa oder andere Enzyme wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin zu hemmen, kann bestimmt werden durch Ermittlung der Konzentration der Verbindung der Formel I, die die Enzymaktivität um 50 % hemmt, d. h. des IC₅₀-Wertes, der mit der Hemmkonstante Ki in Beziehung steht. Es werden gereinigte Enzyme in chromogenen Assays eingesetzt. Die Hemmstoffkonzentration, die eine 50%ige Verringerung der Hydrolyserate des Substrats bewirkt, wird ermittelt durch lineare Regression nach der graphischen Darstellung der relativen Hydrolyseraten (im Vergleich zur Kontrolle ohne Hemmung) gegen den Logarithmus der Konzentration der Verbindung der Formel I. Zur Berechnung der Hemmkonstante Ki wird der IC₅₀-Wert unter Verwendung der Formel Ki = IC50/{1 + (Substratkonzentration/Km)}um die Kompetition mit dem Substrat korrigiert, wobei Km die Michaelis-Menten-Konstante darstellt (Chen und Prusoft, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099–3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100–125; auf die hier Bezug genommen wird).
a) Faktor Xa-Assay
In dem Assay zur Bestimmung der Hemmung der Faktor Xa-Aktivität wurde TBS-PEG-Puffer (50 mM Tris-Cl, pH 7.8, 200 mM NaCl, 0.05 % (Gewicht/Volumen) PEG-8000, 0.02 % (Gewicht/Volumen) NaN₃) verwendet. Der IC₅₀-Wert wurde bestimmt, indem in zutreffenden Vertiefungen einer Costar-Half Area-Mikrotiterplatte 25 μl humaner Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) in TBS-PEG; 40 μl 10%iges (Volumen/Volumen) DMSO in TBS-PEG (ungehemmte Kontrolle) oder verschiedene Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung, verdünnt in 10 % (Volumen/Volumen) DMSO in TBS-PEG; und das Substrat S-2765 (N(α)-benzyloxycarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) in TBS-PEG vereint wurden.
Der Assay wurde durchgeführt, indem die Verbindung der Formel I und das Enzym 10 min vorinkubiert wurden. Dann wurde der Assay durch Zugabe des Substrates gestartet, wobei ein Endvolumen von 100 μl erhalten wurde. Die anfängliche Geschwindigkeit der chromogenen Substrathydrolyse wurde bei 25 °C während des linearen Teils des zeitlichen Ablaufs unter Verwendung eines Bio-tek Instruments-Kinetic Plate Reader (Ceres UV900HDi) über die Änderung der Absorption bei 405 nm gemessen (üblicherweise 1.5 min nach Zugabe des Substrates). Die Enzymkonzentration betrug 0.5 nM und die Substratkonzentration betrug 140 μM.
b) Faktor VIIa-Assay
Die Hemmaktivität auf die Faktor VIIa/Gewebefaktor-Aktivität wurde unter Verwendung eines chromogenen Assays ermittelt, wie er im wesentlichen beschrieben ist bei J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053–1059), worauf hier Bezug genommen wird. Kinetische Assays wurden bei 25°C in Half Area-Mikrotiterplatten (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) unter Verwendung eines Kinetic Plate Reader (Molecular Devices Spectramax 250) durchgeführt. Ein typischer Assay bestand aus 25 μl humanem Faktor VIIa und TF (5 nM und 10 nM, jeweilige Endkonzentration), vereint mit 40 μl der Inhibitor-Verdünnungen in 10% DMSO/TBS-PEG-Puffer (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 0.05 % PEG 8000, pH 8.15). Nach einer 15-minütigen Vorinkubationszeit wurde der Assay durch Zugabe von 35 μl des chromogenen Substrats S-2288 (D-IIe-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 μM Endkonzentration) gestartet.
Die folgenden Testergebnisse (Hemmkonstanten Ki (FXa) für die Hemmung von Faktor Xa und Ki (FVIIa) für die Hemmung von Faktor VIIa) wurden erhalten.
Die folgenden Tests können dazu dienen, die Hemmung ausgewählter weiterer Gerinnungsenzyme und anderer Serinproteasen durch die Verbindungen der Formel I zu untersuchen und auf diese Weise ihre Spezifizität zu ermitteln.
c) Thrombin-Assay
Für diesen Assay wird TBS-PEG Puffer verwendet. Der IC₅₀-Wert wird wie oben für den Faktor Xa-Assay ermittelt, abgesehen davon, daß das Substrat S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) ist und das Enzym humanes Thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) ist. Die Enzymkonzentration beträgt 175 μM.
d) Plasmin-Assay
Für diesen Assay wird TBS-PEG Puffer verwendet. Der IC₅₀-Wert wird wie oben für den Faktor Xa-Assay ermittelt, abgesehen davon, daß das Substrat S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) ist und das Enzym humanes Plasmin (Kabi) ist. Die Enzymkonzentration beträgt 5 nM und die Substratkonzentration 300 μM.
e) Trypsin-Assay
Für diesen Assay wird TBS-PEG Puffer verwendet, der 10 mM CaCl₂ enthält. Der IC₅₀-Wert wird wie oben für den Faktor Xa-Assay ermittelt, abgesehen davon, daß das Substrat BAPNA (Benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) ist und das Enzym Rinderpankreas-Trypsin (Typ XIII, TPCK-behandelt; Sigma) ist. Die Enzymkonzentration beträgt 50 nM und die Substratkonzentration 300 μM.
Arteriovenöses Shunt-Modell der Thrombose in der Ratte Die antithrombotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mittels eines extrakorporalen arteriovenösen (AV) Shunts in der Ratte bestimmt werden. Der AV Shunt-Kreislauf besteht aus einem 20 cm langen Polyethylen (PE) 60-Schlauch, der in die rechte Arteria Carotis eingeführt wird, einem 6 cm langen PE 160-Schlauch, der einen 6.5 cm langen Faden aus mercerisierter Baumwolle enthält (5 cm sind dem Blutfluß ausgesetzt), und einem zweiten PE 60-Schlauch (20 cm lang), der den Kreislauf in die linke Vena Jugularis schließt. Der gesamte Kreislauf wird vor dem Einsetzen mit normaler Kochsalzlösung gefüllt.
Die Testverbindung wird durch kontinuierliche Infusion mittels einer Spritzenpumpe und eines Butterfly-Katheters in die Schwanzvene verabreicht. Die Verbindung wird für 30 Minuten verabreicht, dann wird der Shunt geöffnet und man läßt das Blut 15 Minuten fließen (Gesamtdauer der Infusion 45 Minuten). Nach Ablauf der 15 Minuten wird der Shunt abgeklemmt, der Faden vorsichtig entfernt und auf einer Analysenwaage gewogen. Die prozentuale Hemmung der Thrombusbildung wird unter Verwendung des Thrombusgewichts berechnet, das man mit Kontrollratten, denen Kochsalzlösung infundiert wird, erhalten hat.

Claims

Verbindung der Formel I
in der eine oder zwei der Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe der Formel II tragen, R⁰-(CH₂)_n-O- IIund null, eine, zwei oder drei der Gruppen Y Stickstoffatome sind, und die restlichen Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe R¹ tragen, wobei die Gruppen Y unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können; L ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, (C₆-C₁₄)-Arylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyloxycarbonyl und (C₆-C₁₄)-Aryloxycarbonyl, wobei die in L vorhandenen Arylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, und wobei alle Gruppen L unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können; A ausgewählt ist aus R³O- und R⁴R⁵N-; k für 1, 2, 3 oder 4 steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R⁰ ausgewählt ist aus Phenyl und monocyclischem 6-gliedrigem Heteroaryl, das ein oder zwei Stickstoffatome als Ringheteroatome enthält, wobei die Gruppe R⁰ unsubstituiert oder durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen R² substituiert ist; R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C₁-C₈)-Alkyloxy-, (C₆-C₁₄)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, Hydroxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylureido-, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylureido-, (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl- und R¹¹R¹²N-, wobei die Gruppen R¹ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, und wobei in R¹ vorhandene Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder zwei Gruppen R¹, die an nebeneinanderliegende Ringkohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen Ring bilden, der an den in der Formel I dargestellten Ring kondensiert ist, wobei der von den zwei Gruppen R¹ gebildete Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert ist; R² ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, (C₁-C₈)-Alkyl, Cyan, Hydroxy, Amino und (C₁-C₈)-Alkyloxy-, wobei in R² vorhandene Alkylgruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sind; R³, R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-, (C₆-C₁₄)-Aryl-, Het- und Het-(C₁-C₄)-alkyl-, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, und wobei die in R³, R⁴ und R⁵ vorhandenen Gruppen Alkyl, Aryl und Het unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 3-gliedrigen bis 8-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich zu dem R⁴ und R⁵ tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; R¹¹ und R¹², die unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₄)-alkyl-, Het-(C₁-C₄)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkyl-, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkyl-, Hydroxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylcarbonyl-, (C₁-C₈)-Alkyloxycarbonyl-(C₁-C₈)-alkylcarbonyl- und (C₁-C₈)-Alkylcarbonyl-, wobei in R¹¹ und R¹² vorhandene Alkyl- und Arylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R¹³ substituiert sind, oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-gliedrigen bis 8-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich zu dem R¹¹ und R¹² tragenden Stickstoffatom ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und in dem ein oder zwei der Ringkohlenstoffatome durch Oxo unter Bildung von C=O-Gruppen substituiert sein können; R¹³ ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyan, Hydroxy, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkyloxy, Trifluormethyl und Amino; Het ein Rest eines gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen, monocyclischen oder bicyclischen, 3-gliedrigen bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems ist, das ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, in der eine der Gruppen Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und/oder 2, in der null, eine oder zwei der Gruppen Y Stickstoffatome sind, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, in der R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, R¹¹R¹²N- und (C₁-C₈)-Alkyloxy, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, in der A für R⁴R⁵N- steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in der eine der Gruppen Y ein Kohlenstoffatom ist, das eine Gruppe der Formel II trägt, R⁰-(CH₂)_n-O- IIund null, eine oder zwei der Gruppen Y Stickstoffatome sind, und die restlichen Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe R¹ tragen, wobei die Gruppen Y unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können; A für R⁴R⁵N- steht; k für 3 steht; n für 2 steht; R⁰ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist; in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in jedem Verhältnis, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln IV, V, VI und VII verknüpft werden,
in denen R⁰, A, L, k und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, eine oder zwei der Gruppen Y in den Verbindungen der Formel V Kohlenstoffatome sind, an die die Gruppen G gebunden sind, null, eine, zwei oder drei der Gruppen Y Stickstoffatome sind, und die restlichen Gruppen Y Kohlenstoffatome sind, die eine Gruppe R¹ tragen, wobei R¹ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, wobei aber in R⁰, R¹, A und L funktionelle Gruppen auch in geschützter Form oder in Form von Precursor-Gruppen vorliegen können, und in denen eine der zwei Gruppen E und G für Hydroxy steht und die andere für Hydroxy oder eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe, g für eins oder zwei steht, und Z¹ und Z² für Hydroxy oder nucleophil substituierbare Abgangsgruppen stehen.
Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Hemmstoff von Faktor Xa und/oder Faktor VIIa.
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Hemmung oder Verringerung der Blutgerinnung oder einer entzündlichen Reaktion oder zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Störungen, thromboembolischen Erkrankungen oder Restenosen.