DE60222377T2

DE60222377T2 - Begünstigung der zellwiederherstellung und/oder der zelldifferenzierung mit einem nicht metabolisierbaren zucker und einem polymerischen absorbiermittel

Info

Publication number: DE60222377T2
Application number: DE60222377T
Authority: DE
Inventors: Daniel Jean; Leon Cariel; Veronique Schwaab
Original assignee: LMD SAS
Current assignee: Ueni Medica Fr
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2022-01-22
Also published as: CA2434608A1; DE60222377T3; DK1351694T3; US20050191354A1; PT1351694E; SI1351694T1; EP1351694B2; MXPA03006465A; PL205732B1; HUP0302816A2; ES2292711T5; FR2819721B1; PL364906A1; WO2002056894A1; FR2819721A1; ATE372775T1; JP2004523521A; SI1351694T2; DK1351694T4; KR20040018330A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Assoziation, die mindestens ein Absorbens und mindestens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet ist, für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung, um die Zellwiederherstellung und/oder die Zelldifferenzierung zu begünstigen, insbesondere um die Vernarbung, vorteilhaft von Dekubitus, zu begünstigen.
Es ist im Stand der Technik bekannt, dass man Zucker bei der Behandlung von Dekubitus verwenden kann, insbesondere um bakterielle Infektionen zu bekämpfen. Man findet auch angegeben, dass hydrophile Polymere verwendet werden können, um Dekubitus mit dem Ziel zu behandeln, Exsudate zu absorbieren.
Der nachstehend angegebene Stand der Technik ist ein Auszug des Buchs "L'escarre – évaluation et prise en charge", koordiniert von B. BARROIS, D. COLIN, S. DESJOBERT und publiziert beim Verlag FRISON-ROCHE.
Bei Dekubitus handelt es sich um lokalisierte Bereiche von Gewebenekrosen aufgrund einer Ischämie von subkutanen Geweben. Die Hauptursache der Entwicklung von Dekubitus ist eine längere Kompression von Weichgeweben zwischen einem Knochenvorsprung und einer äußeren Oberfläche.
Allgemein wird die Entwicklung von Dekubitus durch den lang anhaltenden Druck der äußeren Oberfläche auf die Haut und die darunterliegenden Gewebe und auch durch die Phänomene der daraus resultierenden Gewebehypoxie oder -anoxie erklärt.
Jedoch wurde festgestellt, dass es eine große klinische Heterogenität gibt und dass bei gewissen Patienten, wie betagten Personen, medullär Verletzten oder Komakranken, das unerwartete Auftreten von Dekubitus nicht so betrachtet werden kann, dass er einzig das Ergebnis der Verbindung eines Mangels an Pflege und einer Erhöhung des Gewebedrucks ist. Bei gewissen Kranken, insbesondere in Intensivstationen, wird häufig ein Auftreten von Dekubitus festgestellt, welcher in einem Bereich lokalisiert ist, der kein Kompressionspunkt ist.
Außer der Kompression ist auch die Rolle von anderen intrinsischen Faktoren bekannt. Es handelt sich klassisch um Scherung, Mazeration, Infektionen und Ernährungsmangel.
Scherung wird im Wesentlichen bei Patienten beobachtet, die über eine längere Zeitspanne in halbsitzender Position verweilen, sie wird durch die Verbindung einer überhöhten Spannung und einer tangentiellen Kraft, die mit dem Rutschen verbunden ist, erzeugt.
Mazeration ist häufig die Folge einer Hyperthermie, die eine gesteigerte Transpiration und Perspiration hervorruft und von einer Sphinkterinkontinenz begleitet sein kann.
Infektionen spielen ebenfalls eine umso bestimmendere Rolle, als der Patient das Objekt eines Immundefizits sein kann.
Ernährungsmangel manifestiert sich in der Gewebe-Proteinerneuerung, der Versorgung von Geweben mit energetischen Substraten, dem Mangel an Vitaminen oder Spurenelementen. Das plötzliche Auftreten einer endogenen Kachexie und insbesondere eines Diabetes kann diese vorbestehende Situation nur verschlimmern.
Es wurden verschiedene Produkte und Techniken vorgeschlagen, um Dekubitus zu behandeln, wobei die hauptsächlichen nachstehend aufgeführt sind.
Filmverbände, bei denen es sich um dünne, transparente, geschmeidige und dehnbare Blätter handelt, die ausschließlich für nicht ausschwitzenden Dekubitus vorgesehen sind.
Fette Verbände, die aus Tüll oder Gaze, mit Vaseline imprägniert, hergestellt sind und die darüber hinaus ein Antibiotikum, ein Antiseptikum oder ein Corticoid umfassen können. Der Hauptnachteil dieser Fettverbände ist, dass sie Exsudat schlecht beherrschen.
Hydrokolloide hingegen absorbieren Exsudat, indem sie Gelerieren, und halten ein feuchtes Milieu aufrecht. Das Problem, das mit diesen Produkten verbunden ist, besteht darin, dass sie sich im Kontakt mit Exsudaten auflösen, wobei sie einen widerlichen Geruch erzeugen.
Alginate weisen ein großes Absorptionsvermögen auf, sie sind nützlich, wenn die Wunde stark ausschwitzt.
Hydrogele sind weniger absorbierend als Alginate, aber ihr Befeuchtungsvermögen ist in der Reinigungsphase von Nekrosebereichen, welche der Vernarbungsphase vorangeht, sehr nützlich. Sie weisen den Nachteil hoher Kosten auf.
Hydrozellulär-Verbände sind sehr absorbierend und kontrollieren Exsudat, ohne es aufzulösen, ihre einzige Indikation sind die Granulation.
Die Aufbringung von Zucker auf Dekubitus, um Exsudate zu absorbieren, wurde ebenfalls als Behandlung verwendet. Diese Praxis kann jedoch Nachteile mit sich bringen, insbesondere wenn der Patient diabetisch ist, da es sich über die Tatsache hinaus, dass die Glykämie des Kranken erhöht wird, erwiesen hat, dass in diesem Fall die Vernarbung verschlechtert ist. Diesen Wunden Zucker hinzuzufügen hätte als Folge, diese Verschlechterung der Vernarbung zu verschlimmern.
Überraschend konnte in in-vitro-Tests von Zellkulturen gezeigt werden, dass eine Assoziation, die mindestens ein Absorbens und mindestens eine Verbindung umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet wird, sehr stark eine Zelldifferenzierung und Gewebewiederherstellung ermöglicht, ohne die oben genannten Nachteile aufzuweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß die Verwendung einer Assoziation, die mindestens ein Absorbens und mindestens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet wird, für die Herstellung insbesondere einer medikamentösen Zusammensetzung, um die Zellwiederherstellung und/oder die Zelldifferenzierung zu begünstigen.
Diese Zusammensetzung ist dazu bestimmt, vor allem eine medizinische Vorrichtung und spezieller ein Verbandgegenstand zu sein. Unter "nicht metabolisierbarem Zucker" im Sinn der vorliegenden Anmeldung versteht man einen Zucker, der nicht vollständig als Energiequelle vom menschlichen Organismus verwendet werden kann.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Assoziation, die mindestens ein Absorbens und mindestens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet wird, für die Herstellung insbesondere einer medikamentösen Zusammensetzung für die Gewebewiederherstellung in der Human- oder Veterinärmedizin, wofür Anwendungsbeispiele die folgenden sind:

– Injektion, um Falten oder Mängel von dermischem oder unter der Haut liegendem Gewebe mit dem Ziel einer ästhetischen Korrektur aufzufüllen,
– Wiederherstellung von Nervengewebe: Rückenmarktrauma,
– Knochenwiederherstellung: Mangel an Knochengewebe als Folge von Operationen oder Traumata,
– Wiederherstellung von Knorpel: Mangel, der mit degenerativen Krankheiten oder mit chirurgischen Eingriffen verbunden ist,
– Behandlung von Verbrennungen
– Narbenbildung im allgemeinen, vorteilhaft die Verhütung und Behandlung von Dekubitus.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Assoziation, die mindestens ein Absorbens und mindestens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet wird, für die Herstellung insbesondere einer medikamentösen Zusammensetzung, um die Zelldifferenzierung in der Medizin oder in der experimentellen Biologie zu begünstigen:

– Behandlung von festen Tumoren,
– Behandlung der Böden von Zellkulturschalen mit dem Ziel, die Fixierung, die Differenzierung, die Migration und die Entwicklung von Zellen zu begünstigen, als Ersatz der allgemein verwendeten Matrizes mit demselben Ziel, die aber viel kostspieliger bei der Verwendung und weniger vielseitig sind, wie Kollagen, Fibronektin, Polylysin, Laminin oder auch verschiedene im Handel befindliche Kombinationen dieser Substanzen,
– Vernarbung, deren Behandlung oder die Verhütung von Dekubitus.

Vorzugsweise ist die Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet wird, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Xylose, Arabinose, Rhamnose, Fucose, Mannit und Sorbit gebildet wird. Noch bevorzugter handelt es sich um Xylose oder Arabinose, vorteilhaft handelt es sich um Xylose, die derzeit in der menschlichen Ernährung als Ersatz für Zucker verwendet wird und deren Unschädlichkeit bewiesen ist.
Bevorzugt ist das Absorbens ein Polymer, es kann insbesondere aus Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Dextranen, Alginaten und Carboxypolyvinyl-Polymer ausgewählt sein.
Vorteilhaft handelt es sich um ein Acrylpolymer.
Insbesondere ist es aus Carboxypolyvinyl-Polymer (Carbomer), Natriumalginat, Guargummi, Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose, Agar, Agarose, Xanthangummi, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Polymethylmethacrylat und Polyacrylamid-co-acrylsäure ausgewählt. Vorteilhaft ist es aus Carboxypolyvinyl-Polymer (Carbomer), Natriumalginat, Guargummi, Polyacrylsäure und Carboxymethylcellulose ausgewählt.
Auf noch vorteilhaftere Weise handelt es sich um Carboxypolyvinyl-Polymer (Carbomer).
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form eines Puders vor. Diese Formulierung in Form von Puder weist so den Vorteil auf, eine leichte und weniger schmerzhafte Auftraggung zu ermöglichen als die Auftragungen des Standes der Technik. Die Zusammensetzung in Form von Puder weist auch den Vorteil auf, aufgrund der addierten Wirkungen der Unterdrückung von Wasser, das für das Überleben von Bakterien erforderlich ist, der regelmäßigen Absorption von Exsudaten und des intensiven vorhandenen osmotischen Druckes stark antiseptisch zu sein.
Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen zwischen 50 und 95 Massen-% und noch bevorzugter zwischen 80 und 95 Massen-% mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet ist, und zwischen 5 und 50 Massen-%, und noch bevorzugter zwischen 5 und 20 Massen-%, eines Absorbens.
Diese Zusammensetzung kann auch ein Mittel umfassen, das aus Antibiotika, Antiseptika, Corticoiden... ausgewählt ist.
Es ist darüber hinaus festgestellt worden, dass die Wirksamkeit der Zusammensetzung die gleiche bleibt, unabhängig davon, ob das Asorbens und die Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern und Polyolen gebildet ist, simultan, getrennt oder auf zeitlich gestaffelte Weise verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sind erläuternd, nicht beschränkend.
Beispiel 1: Nachweis der Wirkung der Assoziation von Carboxypolyvinyl-Polymer (Carbomer 914) und Xylose auf die Zellmigration, -fixierung und -differenzierung von Melanozyten, die aus einer kontinuierlichen Linie abstammen.
Man kleidet eine Zellkulturschale mit sechs Vertiefungen mit einem wässrigen Gel aus einer Mischung von Carbomer 914 und Xylose in den Verhältnissen 1–9 (Gew./Gew.) aus, wozu man so destilliertes Wasser gibt, dass man eine Konzentration von 1% (Gew.(Gew.) erhält. Man neutralisiert das gebildete Gel mit einer N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 7,00 und sterilisiert 20 Minuten bei 120°C durch Autoklavieren.
Das erhaltene sterile Gel wird steril mit einem PBS-Puffer, dem man 34 μg/ml Gentamycin zugesetzt hat, auf 1/3 verdünnt. Man gibt 1 ml dieses verdünnten Gels in jede Vertiefung und lässt eine Nacht unter einem laminaren sterilen Luftstrom trocknen.
Man besät anschließend mit einer Suspension, die 50.000 Melanozytenzellen der Linie M4Beu (Tumourigenic phenotypes of human melanoma cell lines in nude mice determined by an active antitumour mechanism; R. Jacubovich, H. Cabrillat, D. Gerlier, M. Bailly und J.F. Doré; Br. J. Cancer (1985), 41, 335–345) in 3 ml MEM-Kulturmedium enthält, welches 10% Kälberserum, 1% Vitaminlösung (Bezug Sigma M 6895), 1% Natriumpyruvat-Lösung (Bezug Sigma S 8636), 1% Aminosäure-Lösung (Bezug M 7145) und 50 μg/ml Gentamycin enthält.
Die Kulturen werden in einen Trockenschrank bei 37°C und 5% CO₂ gegeben. Man beobachtet anschließend ihre Entwicklung.
Kontrollen werden ohne Auskleidung des Bodens der Vertiefungen durchgeführt.
Man stellt bei der Mischung von Carboxypolyvinylpolymer und Xylose eine starke Zelldifferenzierung fest, die mit der Zellhaufenbildung verbunden ist, was Gewebebildungen hervorruft.
Man stellt auch eine ziemlich gute Differenzierung mit Natriumalginat und Carboxymethylcellulose allein und in Kombination mit Xylose fest. Arabinose, die anstelle von Xylose verwendet wird, gibt ebenfalls gute Ergebnisse.
Diese Ergebnisse, die anhand der Zellmorphologie sichtbar werden, werden dies auch durch die Synthese von Melanin, welche von Melanozyten bewirkt wird, was einen guten Differenzierungsmarker darstellt.
Beispiel 2: Nachweis der Auswirkung der Assoziation von Polyacrylat und Xylose auf die Behandlung von Dekubitus.
Es wurden Tests an 20 Patienten durchgeführt, von denen 4 Dekubitus an der Ferse aufwiesen, die anderen 16 Kreuzbein-Dekubitus.
Die Dekubitusse an der Ferse wiesen zu Beginn der Behandlung einen Durchmesser von 1 bis 3 cm auf, die Kreuzbein-Dekubitusse von 4 bis 12 cm. Zwei davon lassen am Boden der Wunde das Kreuzbein erscheinen. Alle Dekubitusse waren stark ausschwitzend.
Die Behandlung bestand darin, eine Zusammensetzung in Form eines Puders aufzutragen, der, bezogen auf Masse, 90% Xylose und 10% Polyacrylat umfasst, und zwar auf solche Weise, dass die ganze Innenoberfläche der Wunde durch eine Puderschicht von etwa 2 mm bedeckt wurde.
In allen Fällen konnte man ausnahmslos eine Verringerung des Durchmessers der Dekubitusse von 75 bis 100% und ein vollständiges Verschwinden der Schmerzen innerhalb einer einwöchigen Behandlung feststellen.
Die Dekubitusse an der Ferse verschwanden vollständig innerhalb von 10 Tagen, indem sie einfach eine unauffällige Entzündung ohne Schmerzen oder Jucken zurückließen.
Die weniger tiefen 11 Kreuzbein-Dekubitusse besaßen ebenfalls einen Durchmesser zwischen 4 und 6 cm. Diese haben sich innerhalb von zwei Wochen praktisch vollständig geschlossen, indem sie eine einfache unauffällige entzündliche Vertiefung bei 3 von ihnen zurückließen, oder sogar ohne jegliche Entzündung bei den 8 anderen.
Die schwersten fünf Dekubituse sind nicht vollständig verschwunden, aber die Epithelisierung im Inneren der Wunde war innerhalb von zwei Wochen vollständig. Das Endergebnis stellt sich als ein Verlust dar, der viel geringer war als der Materialverlust, der am Beginn der Behandlung beobachtet wurde, in Form einer mehr oder weniger gleichmäßigen und mehr oder weniger betonter Vertiefung. Man stellt eine Verringerung des Durchmessers der Wunde von 75 bis 85% fest.

Claims

Verwendung einer Assoziation, die mindestens ein Absorbens und mindestens eine Verbindung umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern gebildet ist, für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung, um die Zellwiederherstellung und/oder die Zelldifferenzierung zu begünstigen.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in injizierbarer Form vorliegt, um Falten oder Defizite von dermischem oder unter der Haut liegendem Gewebe mit dem Ziel einer ästhetischen Korrektur aufzufüllen.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung für die Wiederherstellung von Nervengewebe insbesondere nach Rückenmarktrauma, für die Wiederherstellung von Knochen insbesondere nach einem Defizit von Knochengewebe infolge von Eingriffen oder Traumata, für die Wiederherstellung von Knorpel insbesondere nach einem Defizit, das mit degenerativen Krankheiten oder chirurgischen Eingriffen verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung für die Behandlung von Verbrennungen und Narbenbildungen.
Verwendung nach Anspruch 4 für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung, um Schorf zu verhüten oder zu verbessern.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung für die Behandlung von festen Tumoren.
Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer insbesondere medikamentösen Zusammensetzung für die Behandlung von Böden von Schalen für die Zellkultur mit dem Ziel, die Fixierung, Differenzierung, Migration und Entwicklung von Zellen zu begünstigen.
Verwendung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass die Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern gebildet ist, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Xylose, Arabinose, Rhamnose, Fucose gebildet ist.
Verwendung nach Anspruch 8, derart, dass der nicht metabolisierbare Zucker Xylose oder Arabinose ist.
Verwendung nach Anspruch 9, derart, dass der nicht metabolisierbare Zucker Xylose ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass das Absorbens ein Polymer ist.
Verwendung nach Anspruch 11, derart, dass das Absorbens ein Polyacrylat, ein Polymethacrylat, ein Dextran, Carboxyvinylpolymer oder ein Alginat ist.
Verwendung nach Anspruch 12, derart, dass das Absorbens Natriumalginat, Guargummi, Polyacrylsäure, Carboxyvinylpolymer oder Carboxymethyllcellulose ist.
Verwendung nach Anspruch 13, derart, dass das Absorbens Carboxyvinylpolymer ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 3 bis 14, derart, dass die Zusammensetzung in Form eines Pulvers vorliegt.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass die Zusammensetzung mindestens ein Mittel umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Antibiotika, Antiseptika, Corticoiden gebildet ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass das Absorbens und die Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern gebildet ist, simultan, getrennt oder auf zeitlich gestaffelte Weise verabreicht werden.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass die Zusammensetzung zwischen 50 und 95% mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern gebildet ist, und zwischen 5 und 50 Massen-% eines Absorbens umfasst.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, derart, dass die Zusammensetzung zwischen 80 und 95% mindestens einer Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus nicht metabolisierbaren Zuckern gebildet ist, und zwischen 5 und 20 Massen-% eines Absorbens umfasst.