DE60217140T2 - N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-n-phenylamine als antiproliferative verbindungen - Google Patents

N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-n-phenylamine als antiproliferative verbindungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte 4-Heteroaryl-pyrimidine, deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung proliferativer Störungen, wie Krebs, Leukämie, Psoriasis und dergleichen.
  • Einführung und Zusammenfassung des Standes der Technik
  • Bestimmte 4,5,6-substituierte-N-(substituierte-Phenyl)-2-pyrimidinamine mit antiasthmatischen Eigenschaften werden in der EP-A-233 461 offenbart. Bestimmte 4-Heteroaryl-N-(3-substituierte-phenyl)-2-pyrimidinamine, die antiproliferative Eigenschaften besitzen und Proteinkinasen C, mit dem Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor assoziierte Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) sowie CDK1/Cyclin B hemmen, wurden in der WO 95/09847 offenbart, wobei die beispielhaft angegebenen Heteroarylgruppen Pyridyl und Indolyl sind.
  • In J. Med. Chem. (1993) Band 36, Seiten 2716–2725, offenbaren Paul, R. et al. eine weitere Klasse von Phenylaminopyrimidinen mit antiinflammatorischer Aktivität. Diese Verbindungen umfassen mono-substituierte 2-Thienylgruppen an der 4-Position des Pyrimidinrings und Dimethyl-3-furyl-gruppen an dieser Position.
  • Die WO 97/19065 (Celltech Therapeutics Ltd) offenbart substituierte 2-Anilinopyrimidine, die als Proteinkinaseinhibitoren geeignet sind.
  • Die PCT/GB01/01423 offenbart einen breiten Bereich von 2-substituierten 4-Heteroaryl-pyrimidinen, die cyclinabhängige Kinasen (CDKs) hemmen und bei der Behandlung von proliferativen Störungen, wie Krebs, Leukämie, Psoriasis und dergleichen, Anwendung finden.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, weitere antiproliferative N-Phenyl-2-pyrimidin-Verbindungen bereitzustellen. Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Proteinkinase C nicht hemmen. Wie es nachstehend diskutiert wird, kann ihre Aktivität anhand der Inhibition der Zellproliferation in Zellinien und/oder der Inhibition von cyclinabhängigen Kinaseenzymen gezeigt werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die unter den folgenden ausgewählt ist:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    N-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-benzen-1,4-diamin [2],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-chlor-phenyl)-amin [3],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-methoxy-phenyl)-amin [4],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-phenyl)-amin [5],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [7],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl)-amin [8],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-phenyl)-amin [11],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [12],
    3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14],
    2-{4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethanol [15],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-brom-phenyl)-amin [17],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-amin [18],
    N1-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-4-[β-(phenoxy)-triethylamin]-amin [20],
    2-{4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethanol [21],
    2-({4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethyl-amino)-ethanol [22],
    (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23],
    5-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-2-methoxy-phenol [24],
    N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25],
    2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26],
    N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-trifluormethyl-benzen-1,4-diamin [27],
    N1-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-4-methoxy-N3,N3-dimethyl-benzen-1,3-diamin [28],
    N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29],
    (4-Iod-3-nitro-phenyl)-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [30],
    [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [44],
    (4-Chlor-phenyl)-[4-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl]-pyrimidin-2-yl]-amin [45],
    [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [47],
    [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-methoxy-phenyl)-amin [48],
    (3-Chlor-phenyl)-[4-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [49],
    [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methyl-3-nitro-phenyl)-amin [50],
    [4-(2-Butylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [51],
    [4-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [52],
    (4-Chlor-phenyl)-[4-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [53],
    [4-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [54],
    (3-Chlor-phenyl)-[4-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [55],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56],
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58],
    2-{5-[2-(4-Fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-ylamino}-ethanol [59],
    2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60],
    2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-nitro-phenyl)-amin [63],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(phenyl)-amin [64],
    4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzensulfonsäure [65] und
    4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonsäure [66].
  • In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, die unter den folgenden ausgewählt ist:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [7],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl)-amin [8],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-phenyl)-amin [11],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [12],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-brom-phenyl)-amin [17],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56],
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58],
    2-{5-[2-(4-Fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-ylamino}-ethanol [59],
    2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60],
    2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-nitro-phenyl)-amin [63],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(phenyl)-amin [64],
    4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzensulfonsäure [65] und
    4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonsäure [66].
  • In einem dritten Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  • In einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen bei der Behandlung einer proliferativen Störung.
  • Ausführliche Beschreibung
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung unter den folgenden ausgewählt:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10],
    3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16],
    (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23],
    N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25],
    2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26],
    N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56],
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58],
    2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und
    2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung unter den folgenden ausgewählt:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16],
    N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25],
    2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56] und
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung unter den folgenden ausgewählt:
    3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14],
    (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23],
    N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29],
    2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und
    2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des ersten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung unter den folgenden ausgewählt:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56],
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58],
    2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und
    2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung ist die Erfindung unter den folgenden ausgewählt:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10],
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56] und
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung unter den folgenden ausgewählt:
    [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1],
    N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56] und
    2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung unter den folgenden ausgewählt:
    2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und
    2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des zweiten Aspekts der Erfindung ist die Verbindung [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1].
  • Es wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der Erfindung antiproliferative Aktivität besitzen, und daher wird angenommen, daß sie bei der Behandlung von proliferativen Störungen, wie Krebs, Leukämien und anderen Störungen, wie Psoriasis und Restenose, die mit einer unkontrollierten Proliferation von Zellen einhergehen, von Nutzen sind. Wie sie hierin definiert ist, kann eine antiproliferative Wirkung innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung anhand der Fähigkeit gezeigt werden, die Zellproliferation in einem Ganzzelltest in vitro, beispielsweise unter Verwendung irgendeiner der Zellinien A549, HT29, Saos-2, HeLa oder MCF-7, zu hemmen, oder indem die Inhibition eines CDK-Enzyms (wie CDK2 oder CDK4) in einem geeigneten Test gezeigt wird. Diese Tests, einschließlich Verfahren zu deren Ausführung, sind in den begleitenden Beispielen ausführlicher beschrieben. Unter Verwendung solcher Zellinien- und Enzymtests kann bestimmt werden, ob eine Verbindung im Kontext der vorliegenden Erfindung antiproliferativ ist.
  • Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ihre antiproliferative Wirkung in einer nicht von Proteinkinase C (PKC) abhängigen Weise ausüben. Viele der Verbindungen hemmen cyclinabhängige Kinaseenzyme (CDKs), von denen gezeigt wurde, daß sie an der Steuerung des Zellzyklus beteiligt sind. Diese CDKs umfassen CDK2 und CDK4 und insbesondere deren jeweilige Wechselwirkungen mit Cyclin E und Cyclin D1. Von diesen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird weiterhin angenommen, daß sie dahingehend vorteilhaft sind, daß sie für die CDK-Enzyme, die an proliferativen Erkrankungen beteiligt sind, selektiv sind. Der Begriff "selektiv" bedeutet, daß die Verbindung, obwohl sie möglicherweise eine inhibitorische Wirkung auf ein anderes Enzym (wie PKC) hat, vorzugsweise gegen ein an proliferativen Erkrankungen beteiligtes Enzym wirksam ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können irgendeine(s) der Stufen oder Stadien des Zellzyklus hemmen, wie beispielsweise die Bildung der Kernhülle, den Austritt aus der Ruhephase des Zellzyklus (G0), die G1-Progression, die Chromosomendekondensation, das Aufbrechen der Kernhülle, START, die Initiierung der DNA-Replikation, die Progression der DNA-Replikation, die Beendigung der DNA-Replikation, die Zentrosomenduplikation, die G2-Progression, die Aktivierung mitotischer oder meiotischer Funktionen, die Chromosomenkondensation, die Zentrosomentrennung, die Mikrotubuli-Kernbildung, die Spindelbildung und -funktion, die Wechselwirkungen mit Mikrotubulus-Motorproteinen, die Chromatidtrennung und -segregation, die Inaktivierung mitotischer Funktionen, die Bildung des kontraktilen Rings und die Zytokinesefunktionen. Insbesondere können die Verbindungen der Erfindung bestimmte Genfunktionen, wie die Chromatinbindung, die Bildung von Replikationskomplexen, die Replikationszulassung, die Phosphorylierung oder eine andere sekundäre Modifikationsaktivität, den proteolytischen Abbau, die Mikrotubulusbindung, die Aktinbindung, die Septinbindung, die Kernbildungsaktivität in Mikrotubuli organisierenden Zentren und die Bindung an Komponenten von Signalwegen des Zellzyklus, beeinflussen.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft daher die Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung proliferativer Störungen. Vorzugsweise ist die proliferative Störung Krebs oder Leukämie. Der Begriff proliferative Störung wird hier in einem allgemeinen Sinn verwendet, um jegliche Störung mit einzuschließen, die die Kontrolle des Zellzyklus erfordert, wie beispielsweise kardiovaskuläre Störungen, wie Restenose und Kardiomyopathie, Autoimmunerkrankungen, wie Glomerulonephritis und rheumatoide Arthritis, dermatologische Störungen, wie Psoriasis, antiinflammatorische, Anti-Pilz-, antiparasitische Störungen, wie Malaria, Emphysem und Alopezie. Bei diesen Störungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung je nach Erfordernis in den gewünschten Zellen Apoptose induzieren oder eine Stase aufrechterhalten.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung einer CDK-abhängigen oder -empfindlichen Störung. CDK-abhängige Störungen werden mit einem Aktivitätslevel eines oder mehrerer CDK-Enzyme in Verbindung gebracht, welches höher als normal ist. Solche Störungen werden bevorzugt mit einem abnormalen Level der Aktivität von CDK2 und/oder CDK4 in Verbindung gebracht. Eine gegenüber CDK empfindliche Störung ist eine Störung, für die eine Abweichung der Menge an CDK nicht die primäre Ursache ist, sondern in der Abfolge hinter der primären Stoffwechselanomalie liegt. In solchen Szenarien können CDK2 und/oder CDK4 als Teil des empfindlichen Stoffwechselweges angesehen werden, und daher können CDK-Inhibitoren bei der Behandlung solcher Störungen aktiv sein. Solche Störungen sind vorzugsweise Krebs oder leukämische Störungen.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung und pharmazeutisch verträglicher Salze davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
  • Der Begriff "proliferative Störung" wurde zuvor diskutiert, und die gleiche Definition trifft auf den zweiten Aspekt der Erfindung zu.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die eine oder werden die mehreren Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht. In solchen Fällen können die Verbindungen der Erfindung nach, gleichzeitig oder abwechselnd mit dem einen oder den mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht werden.
  • Wie er hierin verwendet wird, umfaßt der Ausdruck "Herstellung eines Medikaments" die direkte Verwendung einer Verbindung der Erfindung als Medikament zusätzlich zu ihrer Verwendung in einem Screeningprogramm für weitere antiproliferative Mittel oder in irgendeinem Stadium der Herstellung eines solchen Medikaments.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze oder Ester, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester, vorliegen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Erfindung umfassen geeignete Säureadditions- oder Basensalze davon. Eine Übersicht über geeignete pharmazeutische Salze ist in Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1–19 (1977) zu finden. Salze werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. mit Halogen), wie Essigsäure, mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, wie beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Tetraphthalsäure, mit Hydroxycarbonsäuren, wie beispielsweise Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, mit Aminosäuren, wie beispielsweise Aspartin- oder Glutaminsäure, mit Benzoesäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie beispielsweise (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert (beispielsweise mit einem Halogen) sind, wie Methan- oder p-Toluensulfonsäure, gebildet.
  • Ester werden unter Verwendung entweder von organischen Säuren oder von Alkoholen/Hydroxiden gebildet, je nachdem, welche funktionelle Gruppe verestert wird. Organische Säuren umfassen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert (z.B. mit einem Halogen) sind, wie Essigsäure, gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäure, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Tetraphthalsäure, Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbin-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, Aminosäuren, beispielsweise Aspartin- oder Glutaminsäure, Benzoesäure oder organische Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert (beispielsweise mit einem Halogen) sind, wie Methan- oder p-Toluensulfonsäure. Geeignete Hydroxide umfassen anorganische Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid. Alkohole umfassen Alkanalkohole mit 1–12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert (z.B. mit einem Halogen) sein können.
  • In allen zuvor diskutierten Aspekten der vorliegenden Erfindung umfaßt die Erfindung, soweit geeignet, alle Enantiomere und Tautomere von Verbindungen der Erfindung. Der Fachmann auf dem Gebiet erkennt Verbindungen, die optimale Eigenschaften (ein oder mehrere chirale Kohlenstoff atome) oder tautomere Merkmale aufweisen. Die entsprechenden Enantiomere und/oder Tautomere können anhand von im Stand der Technik bekannten Verfahren isoliert/hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen in ihren verschiedenen Kristallformen, polymorphen Formen und wasserhaltigen (wasserfreien) Formen. Es ist in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt, daß chemische Verbindungen in irgendwelchen solcher Formen isoliert werden können, indem das Verfahren zur Reinigung und/oder Isolierung aus den Lösungsmitteln, die bei der synthetischen Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden, leicht variiert wird.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindungen in Form von Arzneimittelvorläufern. Solche Arzneimittelvorläufer sind im allgemeinen Verbindungen der Erfindung, bei denen eine oder mehrere geeignete Gruppen so modifiziert wurden, daß die Modifikation bei Verabreichung an ein menschliches oder ein Säugersubjekt rückgängig gemacht werden kann. Eine solche Rückgängigmachung wird normalerweise durch ein Enzym durchgeführt, welches natürlich in einem solchen Subjekt vorliegt, obwohl es möglich ist, ein zweites Mittel zusammen mit einem solchen Arzneimittelvorläufer zu verabreichen, um die Rückgängigmachung in vivo durchzuführen. Beispiele solcher Modifikationen umfassen Ester (beispielsweise irgendwelche der oben beschriebenen), wobei die Rückgängigmachung durch eine Esterase usw. ausgeführt werden kann. Weitere solche Systeme sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung umfassen. In dieser Hinsicht und insbesondere in Bezug auf die Humantherapie werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (einschließlich deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und pharmazeutisch verträglichen Solvate), obwohl sie alleine verabreicht werden können, im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, Hilfsstoff oder Bindemittel verabreicht, die im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  • Beispielsweise können in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Erfindung mit irgendeinem (irgendwelchen) geeigneten Bindemittel(n), Schmiermittel(n), Suspendiermittel(n), Beschichtungsmittel(n) und/oder Solubilisierungsmittel(n) gemischt sein. Beispiele solcher geeigneter Hilfsstoffe für die zahlreichen verschiedenen Formen der hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind im "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Auflage, (1994), hrsg. von A. Wade und P.J. Weller, zu finden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können für den oralen, rektalen, vaginalen, parenteralen, intramuskulären, intraperitonealen, intraarteriellen, intrathekalen, intrabronchialen, subkutanen, intradermalen, intravenösen, nasalen, bukkalen oder sublingualen Verabreichungsweg ausgestaltet sein.
  • Für die orale Verabreichung werden insbesondere komprimierte Tabletten, Pillen, Tabletten, Gelkapseln, Drops und Kapseln verwendet. Vorzugsweise enthalten diese Zusammensetzungen von 1 bis 250 mg und bevorzugter von 10 bis 100 mg an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis.
  • Weitere Verabreichungsformen umfassen Lösungen oder Emulsionen, die intravenös, intraarteriell, intrathekal, subkutan, intradermal, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden können und die aus sterilen oder sterilisierbaren Lösungen hergestellt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch die Form von Suppositorien, Pessaren, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Salben, Cremes, Gels, Sprays, Lösungen oder Staubpulvern haben.
  • Ein alternatives Mittel zur transdermalen Verabreichung besteht in der Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise kann der aktive Inhaltsstoff in eine Creme aufgenommen sein, die aus einer wäßrigen Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin besteht. Der aktive Inhaltsstoff kann auch in einer Konzentration von zwischen 1 und 10 Gew.-% in eine Salbe, welche aus einem weißen Wachs oder weißer weicher Paraffinbasis besteht, aufgenommen sein, zusammen mit solchen Stabilisatoren und Konservierungsstoffen, wie sie notwendig sein können.
  • Injizierbare Formen können zwischen 10–1000 mg, vorzugsweise zwischen 10–250 mg, an aktivem Inhaltsstoff pro Dosis enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können in Form von Dosierungseinheiten, d.h. in Form von diskreten Portionen, die eine Dosierungseinheit enthalten, oder als ein Mehrfaches oder eine Untereinheit einer Dosierungseinheit formuliert sein.
  • Ein Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet kann die geeignete Dosis einer der fertigen Zusammensetzungen, die an ein Subjekt verabreicht werden sollen, ohne ungebührliches Experimentieren leicht bestimmen. Typischerweise bestimmt ein Arzt die tatsächliche Dosis, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des betreffenden Patienten. Die hierin offenbarten Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall.
  • Es kann natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorzuziehen sind, und diese liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform werden zur Behandlung bösartiger Tumore eine oder mehrere Dosen von 10 bis 150 mg/Tag an den Patienten verabreicht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können weiterhin ein oder mehrere zusätzliche Antikrebsmittel, beispielsweise existierende Arzneimittel gegen Krebs, die auf dem Markt erhältlich sind, umfassen.
  • Arzneimittel gegen Krebs sind im allgemeinen wirkungsvoller, wenn sie in Kombination verabreicht werden. Eine Kombinationstherapie ist insbesondere wünschenswert, um eine Überlappung wichtiger Toxizitäten, Wirkmechanismen und Resistenzmechanismen zu vermeiden. Weiterhin ist es auch wünschenswert, die meisten Arzneimittel in der maximal tolerierten Dosis bei minimalen Zeitabständen zwischen der Verabreichung solcher Dosen zu verabreichen. Die wichtigsten Vorteile der Kombination von chemotherapeutischen Arzneimitteln bestehen darin, daß sie zusätzliche oder mögliche synergistische Wirkungen durch biochemische Wechselwirkungen fördern und das Auftreten einer Resistenz in Tumorzellen im frühen Stadium, die ansonsten auf eine anfängliche Chemotherapie mit einem einzigen Mittel reagiert hätten, vermindern kann. Ein Beispiel der Verwendung von biochemischen Wechselwirkungen bei der Auswahl von Arzneimittelkombinationen wird durch die Verabreichung von Leucovorin zur Steigerung der Bindung eines aktiven intrazellulären Metaboliten von 5-Fluoruracil an sein Ziel, Thymidylatsynthase, gezeigt, wodurch seine zytotoxische Wirkung gesteigert wird.
  • Bei der Behandlung von Krebs und Leukämie werden derzeit zahlreiche Kombinationen verwendet. Eine umfassendere Übersicht über medizinische Praktiken ist in "Oncologic Therapies", herausgegeben von E.E. Vokes und H.M. Golomb, veröffentlicht von Springer, zu finden.
  • Vorteilhafte Kombinationen können durch Untersuchen der wachstumshemmenden Aktivität der Testverbindungen mit Mitteln, von denen bekannt ist oder angenommen wird, daß sie bei der anfänglichen Behandlung einer bestimmten Krebsart oder von dieser Krebsart abgeleiteten Zellinien von Wert sind, angeregt werden. Dieses Verfahren kann auch verwendet werden, um die Reihenfolge der Verabreichung der Mittel zu bestimmen, d.h. vor, während oder nach der Verabreichung. Eine solche Planung kann ein Merkmal aller im Zyklus aktiven Mittel sein, wie sie hierin beschrieben werden.
  • Geeignete antiproliferative Mittel, die in Kombination mit wenigstens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die folgenden: DNA-zerstörende Mittel, Antimetaboliten, Anti-Tumor-Antibiotika, natürliche Produkte und deren Analoge, Dihydrofolatreduktaseinhibitoren, Pyrimidinanaloge, Purinanaloge, cyclinabhängige Kinaseinhibitoren, Thymidylatsynthaseinhibitoren, DNA-Interkalatoren, DNA-Spalter, Topoisomeraseinhibitoren, Anthracycline, Vinca-Arzneimittel, Mitomycine, Bleomycine, zytotoxische Nukleoside, Pteridin-Arzneimittel, Diynene, Podophyllotoxine, Platin enthaltende Arzneimittel, die Differenzierung induzierende Mittel und Taxane. Besonders geeignete Mitglieder dieser Klassen umfassen beispielsweise Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, trisubstituierte Purine, wie Olomoucin, Roscovi tin, Bohemin und Purvalanol, Flavopiridol, Staurosporin, Cytosinarabinosid, Melphalan, Leurosin, Actinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin D, Mitomycin A, Carninomycin, Aminopterin, Tallysomycin, Podophyllotoxin (und Derivate davon), Etoposid, Cisplatin, Carboplatin, Vinblastin, Vincristin, Vindestin, Paclitaxel, Docetaxel, Taxotere-Retinsäure, Buttersäure, Acetylspermidin, Tamoxifen, Irinotecan und Camptothecin. Am meisten bevorzugt ist der Arzneimittelrest unter Methotrexat, Podophyllotoxin (und Derivaten davon), Etoposid, Camptothecin, Paclitaxel, Doxorubicin, Roscovitin und Bohemin ausgewählt.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Erfindung über den unten in Schema 1 gezeigten Weg synthetisiert werden:
    Figure 00120001
    Schema 1
  • Wie es veranschaulicht ist, wird Acrylat 2 durch Kondensation mit Dimethylformamiddimethylacetal aus heterozyklischem Methylketon 1 erhalten.
  • Guanidin 3 (Schema 2) kann durch eine Reihe von im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Der für die Zwecke dieser Erfindung am besten geeignete Weg ist die Aminierung von Cyanamid 4 mit Anilinen 5.
  • Figure 00130001
    Schema 2
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin beispielhaft und unter Bezugnahme auf 1 beschrieben, welche die chemischen Strukturen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigt.
  • Beispiele
  • Abkürzungen
  • DE MALDI-TOF MS, verzögerte Extraktionsmatrix-unterstützte Laserdesorptions-/Ionisations-Flugzeit-Massenspektrometrie; DMF, N,N-Dimethylformamid; NMR, Kernmagnetresonanzspektroskopie; RP-HPLC, Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigchromatographie; Rt., Raumtemperatur; PE, Petrolether (40–60°C Siedefraktion); DMSO, Dimethylsulfoxid.
  • Allgemeines
  • NMR-Spektren wurden unter Verwendung eines Varian INOVA 500 MHz-Instruments aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) von Tetramethylsilan angegeben. Silicagel 60 (0,040–0,063 mm) wurde für die Säulenchromatographie verwendet. Beispiel 1 [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1]
    Figure 00130002
  • Ein Gemisch aus Thioharnstoff (5,18 g, 0,068 mol) in trockenem MeOH (20 ml) wurde gerührt und auf einem Eisbad gekühlt. Pyridin (2 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 3-Chlor-2,4-pentadion (9,15 g, 0,068 mol). Nach Abschluß der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Rt. erwärmen, und das Rühren wurde für 4 h fortgesetzt. Die Präzipitate wurden filtriert und mit EtOAc gewaschen unter Erhalt von 1-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-ethanon als weißer Feststoff.
  • Eine Lösung dieses Materials (3,35 g, 0,021 mol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml) wurde unter N2 für 4–6 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. EtOAc wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die Präzipitate wurden mittels Filtration gesammelt und mit EtOAc/PE (5:1, v/v) gewaschen unter Erhalt von N'-[5-(3-Dimethylamino-acryloyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-N,N-dimethylformamidin als ein orangefarbener Feststoff (50–79%). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,64 (s, 3H, CH3), 3,08 (s, 6H, CH3), 3,11 (s, 6H, CH3), 5,35 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH), 7,67 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH), 8,23 (s, 1H, N=CH). DE MALDI-TOF MS: [M + H]+ = 267,49 (C12H18N6OS erfordert 266,36).
  • Ein Gemisch dieses Materials (2,19 g, 8,2 mmol) mit 3-Nitrophenylguanidinnitrat (2,00 g, 8,2 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 ml) wurde mit NaOH (0,33 g) behandelt. Nach Rückflußkochen unter N2 für 20 h wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und mittels Silicalgelchromatographie unter Verwendung von EtOAc/PE (7:1) gereinigt unter Eluieren der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff (1,95 g, 72%), welcher dann aus EtOAc/MeOH umkristallisiert wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (s, 3H, CH3), 7,02 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Py-H), 7,59 (m, 4H, Ph-H und NH2), 7,82 (m, 1H, Ph-H), 8,16 (m, 1H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Py-H), 8,86 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 2
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wie es in Beispiel 1 oben beschrieben ist: N-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-benzen-1,4-diamin [2]
    Figure 00140001
    Gelber Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 9,83 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,58 (s, 3H, CH3), 3,28 (s, 6H, CH3), 7,08 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,56 (m, 2H, Ph-H), 7,89 (m, 2H, Ph-H), 8,45 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 326,0 [M + H]+ (C16H18N6S erfordert 326,4). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-chlor-phenyl)-amin [3]
    Figure 00150001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (s, 3H, CH3), 6,88 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,28 (m, 2H, Ph-H), 7,51 (br. s, 2H NH2), 7,77 (m, 2H, Ph-H), 8,32 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,56 (br. s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 318,4 [M + H]+ (C14H12CIN5S erfordert 317,8). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-methoxy-phenyl)-amin [4]
    Figure 00150002
    Hellgelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, CH3), 6,50 (m, 1H, Ph-H), 6,88 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,14 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,30 (m, 1H, Ph-H), 7,47 (m, 1H, Pyrimidinyl-H), 7,48 (br. s, 2H, NH2), 8,31 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,41 (br. s, 1H, NH). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-phenyl)-amin [5]
    Figure 00160001
    Grauer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (s, 3H, CH3), 6,71 (m, 1H, Ph-H), 6,92 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,27 (m, 1H, Ph-H), 7,44 (m, 1H, Ph-H), 7,557 (br. s, 2H, NH2), 7,84 (m, 1H, Ph-H), 8,35 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,69 (sr. 1H, NH). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [7]
    Figure 00160002
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,44 (s, 3H, CH3), 6,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,53 (br. s, 2H, NH2), 7,60 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,86 (br. s, H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 352,0 [M + H]+ (C15H12F3N5S erfordert 351,4). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl)-amin [8]
    Figure 00160003
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (s, 3H, CH3), 3,71 (s, 3H, CH3), 6,80 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,84 (m, 2H, Ph-H), 7,44 (br. s, 1H, NH), 7,63 (m, 2H, Ph-H), 8,26 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H) und 9,20 (br. s, H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 312,9 [M + H]+ (C15H15N5OS erfordert 313,4). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9]
    Figure 00170001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (s, 3H, CH3), 6,91 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,94 (m, 1H, Ph-H), 7,26 (m, 1H, Ph-H), 7,55 (br. s, 2H, NH2), 7,64 (m, 1H, Ph-H), 8,02 (s, 1H, Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,64 (br. s, 1H, NH). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10]
    Figure 00170002
    Dunkler Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,44 (s, 3H, CH3), 6,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,04 (t, 1H, J = 7,5 Hz, Ph-H), 7,25 (m, 1H, Ph-H), 7,51 (br. s, 2H, NH2), 7,65 (m, 1H, Ph-H), 8,26 (s, 1H, Ph-H), 8,34 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,64 (br. s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 408,9 (C14H12IN5S erfordert 409,3). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-phenyl)-amin [11]
    Figure 00180001
    Gelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,48 (s, 3H, CH3), 7,04 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,59 (s, 2H, NH2), 8,01 (m, 2H, Ph-H), 8,17 (m, 2H, Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 10,27 (br. s, 1H, NH). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [12]
    Figure 00180002
    Grauer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (s, 3H, CH3), 6,86 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,08 (m, 2H, Ph-H), 7,48 (br. s, 2H, NH2), 7,74 (m, 2H, Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,50, 9,42 (br. s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 299,6 [M + H]+ (C14H12FN5S erfordert 301,3). 3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13]
    Figure 00180003
    Dunkelbrauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (s, 3H, CH3), 6,34 (m, 1H, Ph-H), 6,84 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,01 (m, 1H, Ph-H), 7,19 (s, 1H, Ph-H), 7,23 (m, 1H, Ph-H), 7,48 (br. s, 2H, NH2), 8,29 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,26 (br. s, 2H, NH & OH). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14]
    Figure 00190001
    Dunkler Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 15,5 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1N-NMR (DMSO-d6) δ: 2,48 (s, 3H, CH3), 6,92 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,37 (m, 1H, Ph-H), 7,82 (m, 1H, Ph-H), 8,19 (m, 1H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,68 (br. s, 2H, NH2), 9,86 (br. s, 1H, NH). 2-{4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethanol [15]
    Figure 00190002
    Hellgelber Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 10,9 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,85 (s, 3H, CH3), 3,04 (t, 2H, J = 7,32 Hz, CH2), 3,94 (t, 2H, J = 7,32 Hz, CH2), 7,35 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,50 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,76 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,68 (br. s, 2H, NH2), 9,12 (br. s, 2H, NH & OH). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16]
    Figure 00200001
    Gelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,44 (s, 3H, CH3), 6,91 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Py-H), 7,08 (m, 1H, Ph-H), 7,20 (m, 1H, Ph-H), 7,53 (m, 1H, Ph-H), 7,68 (m, 1H, Ph-H), 8,15 (br. s, 2H, NH2), 8,35 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,62 (br. s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 362,2 (C14H12BrN5S erfordert 362,3). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-brom-phenyl)-amin [17]
    Figure 00200002
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (s, 3H, CH3), 6,89 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,42 (m, 2H, Ph-H), 7,47 (br. s, 2H, NH2), 7,73 (m, 2H, Ph-H), 8,33 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,57 (br. s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 362,2 (C14H12BrN5S erfordert 362,3). [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-amin [18]
    Figure 00210001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,43 (s, 3H, CH3), 6,96 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,76 (m, 2H, Ph-H/NH), 8,00 (m, 1H, Ph-H), 8,38 (m, 2H, Py-H/Ph-H), 9,89 (br. s, 1H, NH). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 388,8 [M + H]+ (C15H11CIF3N5S erfordert 385,8). Referenzbeispiel 3 N-[4-(2,4-Diemthyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N,N'-dimethyl-benzen-1,4-diamin [19]
    Figure 00210002
  • Eine Lösung von 1-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-ethanon (10 g, 0,06 mol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml) wurde unter N2 rückflußgekocht. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das resultierende Feststoffmaterial wurde aus einer minimalen Menge von Isopropylether/CH2Cl2 kristallisiert unter Erhalt von 9,94 g 3-Dimethylamino-1-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-propenon als ein braunes Pulvers (79%). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,66 (s, 6H, CH3), 2,70 (s, 6H, CH3), 5,37 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH), 7,66 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH).
  • Zu einer Lösung dieser Verbindung (0,21 g, 1,0 mmol) und N-(4-Dimethylamino-phenyl)-guanidinnitrat (50 mg) (hergestellt aus N,N-Dimethylbenzen-1,4-diamin und Cyanamid) in 2-Methoxylethanol (3 ml) wurde NaOH (80 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 8 h rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mittels SiO2-Flash-Chromatographie (EtOAc) gereinigt unter Erhalt von 2-[N-(4-N,N-Dimethylaminopheny)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [19] als ein gelber Feststoff (26 mg, 79%). RP-HPLC: tR = 11,2 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (s, 3H, CH3), 2,62 (s, 3H, CH3), 2,82 (s, 6H, CH3), 6,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 6,95 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz, Ph-H), 8,40 (d, 1H, J = 5,3 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,26 (br. s, 1H, NH). MS (ESI+) m/z = 326,2 [M + H]+ (C17H19N5S erfordert 325,4).
  • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der in Beispiel 3 oben beschriebenen Weise hergestellt: N1-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-4-[β-(phenoxy)-triethylamin]-amin [20]
    Figure 00220001
    Gelbbrauner Feststoff; 1H-NMR (CD3OD) δ: 1,11 (t, 6H, J = 7,3 Hz, CH3), 2,66 (s, 3H, CH3), 2,68 (s, 3H, CH3), 2,70 (q, 4H, J = 7,1 Hz, CH2), 2,93 (t, 2H, J = 5,6 Hz, CH2), 4,10 (t, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 6,91 (d, 2H, J = 9,3 Hz, Ph-H), 6,99 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,56 (d, 2H, J = 9,3 Hz, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H). MS (DE MALDI-TOF) m/z = 397,2 [M + H]+ (C21H27N5OS erfordert 397,5). 2-{4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethanol [21]
    Figure 00220002
    Hellgelber Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 13,1 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,89 (s, 3H, CH3), 3,07 (m, 2H, CH2), 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2), 7,46 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 8,90 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H). MS (ESI+) m/z = 326,7 (C17H18N4OS erfordert 326,4). 2-({4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethyl-amino)-ethanol [22]
    Figure 00230001
    Gelber Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 2,61 (s, 3H, CH3), 2,64 (s, 3H, CH3), 3,34 (q, 2H, J = 7,1 Hz, CH2), 3,46 (br. s, 1H, OH), 6,36 (t, 2H, J = 5,9 Hz, CH2), 6,70 (t, 2H, J = 5,4 Hz, CH2), 6,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 6,79 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,84 (br. s, 1H, NH), 7,39 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H). (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23]
    Figure 00230002
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,69 (s, 3H, CH3), 2,70 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 3,95 (s, 3H, CH3), 6,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 6,92 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,04 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz, Ph-H), 7,14 (br. s, 1H, NH), 7,36 (m, 1H, Ph-H), 8,38 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H). 5-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-2-methoxy-phenol [24]
    Figure 00230003
    Gelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,61 (s, 3H, CH3), 2,63 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, CH3), 6,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 6,99 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,15–7,19 (m, 2H, Ph-H, NH), 8,44 (d, 1H, J = 5,6 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,82 (br. s, 1H, OH), 9,34 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ph-H). Beispiel 5 N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25]
    Figure 00240001
  • HNO3 (69% wäßr., 24 μl, 0,36 mmol) wurde tropfenweise zu Ac2O (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, wobei die innere Temperatur unterhalb von 25°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Min. gerührt, ehe es in einem MeOH-Eisbad auf –5°C gekühlt wurde. Die Verbindung N-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-benzen-1,4-diamin (50 mg, 0,15 mmol) wurde in Ac2O (1 ml) aufgeschlämmt und tropfenweise zu der gekühlten Lösung von Acetylnitrat zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h unter Kühlen und dann für weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (20 ml) gegossen, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter wäßr. NaHCO3-Lösung auf 7–8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen, auf MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft unter Erhalt eines dunklen Feststoffs, welcher mittels Flash-Chromatographie gereinigt und mit Heptan/EtOAc eluiert wurde unter Erhalt von 32 mg der Titelverbindung als blaßrötlicher Feststoff. RP-HPLC: tR = 12,7 Min. (10–70% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,62 (s, 3H, CH3), 2,64 (s, 3H, CH3), 2,74 (s, 6H, CH3), 7,09 (d, 1H, J 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Ph-H), 7,77 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,81 (br. s, 1H, NH).
  • In einer alternativen Herstellung: 4-Fluor-3-nitro-anilin (20 g, 128 mmol) wurde in EtOH (300 ml) gelöst, und Dimethylamin (5,6 M Lösung in EtOH, 360 ml, 2,02 mol) wurde in einem konstanten Strom zugegeben. Nach Rückflußkochen für 18 h wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, und 100 ml Wasser wurden zugegeben. EtOH wurde durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wurde mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen, filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft unter Erhalt von 22,8 g 4-(Dimethylamino)-3-nitroanilin als ein schwarzes Öl. Dieses wurde in EtOH (80 ml) gelöst, und HNO3 (69% wäßr., 18,5 ml, 22,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von Cyanamid (50 Gew.-% in Wasser, 37 ml, 476 mmol). Das Gemisch wurde für 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Et2I (1 l) gegossen. Der ätherische Überstand wurde dekantiert, und der Rückstand wurde mit Propan-2-ol, gefolgt von Et2O behandelt unter Erhalt von 19,0 g des entsprechenden Guanidinnitrats als bräunlicher Feststoff. Dieser wurde mit K2CO3 (15,04 g, 108,8 mmol) in 2-Methoxyethanol (250 ml) für 10 Min. gerührt, ehe 3-Dimethylamino-1-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-propenon (9,53 g, 45,33 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde für 18 h auf 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und mit EtOAc verdünnt, durch ein Silicakissen filtriert und eingedampft unter Erhalt eines dunklen Öls, welches mittels Chromatographie unter Verwendung von EtOAc gereinigt wurde unter Eluieren des Titelprodukts als ein rötlicher Feststoff. Umkristallisation aus Toluol lieferte 7,3 g der reinen Titelverbindung. Beispiel 6 2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26]
    Figure 00250001
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-fluornitrobenzen (3,0 g, 17,1 mmol), Dimethylaminhydrochlorid (1,53 g, 18,8 mmol) und K2CO3 (4,96 g, 35,9 mmol) in Me2SO (20 ml) wurde in einem dicht verschlossenen Rohr bei 105°C für 18 h erhitzt. Beim Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft unter Erhalt von 3,47 g 3-Chlor-4-(dimethylamino)-nitrobenzen als gelber Feststoff. Ein aliquoter Teil hiervon (3,4 g, 16,95 mmol) wurde in 20 ml EtOH/AcOH (1:1, v/v) unter Erwärmen gelöst. Eisenpulver (–325 Siebnummer, 9,5 g, 170 mmol) wurde in kleinen Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde dann in einem Dampfbad für 30 Min. erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, durch ein Celitekissen filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft unter Erhalt von 3,33 g 3-Chlor-4-(dimethylamino)-anilin als ein dunkler Feststoff. Eine Lösung dieser Verbindung in EtOH (10 ml) wurde mit HNO3 (69% wäßr, 2,6 ml, 40,6 mmol) tropfenweise, gefolgt von Cyanamid (50% Lösung in Wasser, 5,3 ml, 67,78 mmol) behandelt. Nach Erhitzen für 18 h auf Rückflußtemperatur wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, in Et2O (100 ml) gegossen und mit NaOH-Lösung (2 N, 100 ml) alkalisiert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlauge gewaschen, auf MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft unter Erhalt eines schwarzen Öls, welches sich bei Stehenlassen verfestigte, unter Erhalt von 1,6 g der Titelverbindung. RP-HPLC: tR = 12,7 Min. (10–70% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1H-NMR (CD3OD) δ: 2,68 (s, 3H, CH3), 2,70 (s, 3H, CH3), 2,75 (s, 6H, CH3), 7,05 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz, Ph-H), 7,94 (d, 1H, J = 2,4 Hz, Ph-H), 8,43 (d, 1H, J = 5,4 Hz, Pyrimidinyl-H). MS (ESI+) m/z = 393 [M + Na] (C17H18N6O2S erfordert 370,4).
  • Beispiel 7
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der in Beispiel 6 oben beschriebenen Weise hergestellt: N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-trifluormethyl-benzen-1,4-diamin [27]
    Figure 00260001
    Cremefarbener Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,62 (s, 3H, CH3), 2,64 (s, 9H, CH3), 6,91 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,16 (br. s, 1H, NH), 7,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,63 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz, Ph-H), 7,94 (d, 1H, J = 2,5 Hz, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H). N1-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-4-methoxy-N3,N3-dimethyl-benzen-1,3-diamin [28]
    Figure 00260002
    Cremefarbener Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,58 (s, 3H, CH3), 2,62 (s, 3H, CH3), 2,67 (s, 6H, CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 6,84 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 6,98 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,33 (m, 1H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,33 (br. s, 1H, NH). Beispiel 8 N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29]
    Figure 00270001
  • Eine Lösung von 3-Chlor-2-4-pentanon (2,5 g, 19 mmol) in MeOH (15 ml) wurde mit N-Methyl-2-thioharnstoff (1,67 g, 19 mmol) und Pyridin (15 ml) behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 h wurden die resultierenden Präzipitate filtriert und mit Et2O gewaschen unter Erhalt von 1-(4-Methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-ethanon (2,05 g) als ein weißer Feststoff. Ohne weitere Reinigung wurde diese Verbindung mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml) bei 100–110°C für 22 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und das Präzipitat wurde gesammelt und mit EtOAc gewaschen unter Erhalt von 3-Dimethylamino-1-(4-methyl-2-methylaminothiazol-5-yl)-propenon als ein orangefarbener Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,55 (s, 3H, CH3), 2,94 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 6H, CH3), 5,29 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH), 7,62 (d, 1H, J = 12,2 Hz, CH).
  • Die Titelverbindung wurde dann durch Kondensation von 3-Dimethylamino-1-(4-methyl-2-methylaminothiazol-5-yl)-propenon und N-(4-Dimethylamino-phenyl)-guanidinnitrat wie üblich erhalten. Dunkelbrauner Feststoff; anal. RP-HPLC: tR = 10,2 Min (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 95%). 1N-NMR (DMSO-d6) δ: 2,62 (s, 3H, CH3), 3,31 (s, 6H, CH3), 7,11 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,53 (m, 2H, Ph-H), 7,88 (m, 2H, Ph-H), 8,44 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,68 (br. s, 1H, NH).
  • Die folgende Verbindung wurde in analoger Weise erhalten: (4-Iod-3-nitro-phenyl)-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [30]
    Figure 00280001
    Dunkelbrauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,49 (s, 3H, CH3), 3,24 (s, 3H, CH3), 6,96 (d, 1H, J = 6,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,37 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,82 (m, 1H, Ph-H), 8,36 (d, 1H, J = 6,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,68 (s, 1H, Ph-H), 9,86 (br. s, 1H, NH). Beispiel 11 [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [44]
    Figure 00280002
  • 3-Dimethylamino-1-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-propenon wurde durch Reaktion zwischen 1-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-ethanon und 3-Chlor-pentan-2,4-dion hergestellt. Es wurde dann unter Erhalt der Titelverbindung mit N-(3-Nitro-phenyl)-guanidinnitrat in der üblichen Weise kondensiert. Gelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (m, 3H, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3), 3,23 (m, 2H, CH2), 6,99 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,55 (m, 1H, Ph-H), 7,77 (m, 1H, Ph-H), 8,02 (m, 1H, Ph-H), 8,39 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,47 (s, 1H, Ph-H), 9,98 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 12
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 11 oben beschrieben ist. (4-Chlor-phenyl)-[4-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl]-pyrimidin-2-yl]-amin [45]
    Figure 00290001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (m, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 3,24 (m, 2H, CH2), 6,90 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,32 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,57 (sbr, 1H, NH). [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [47]
    Figure 00290002
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 2,46 (s, 3H, CH3), 3,27 (m, 2H, CH2), 6,98 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,60 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 8,14 (br. s, 1H, NH), 8,37 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,86 (br. s, 1H, NH). [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-methoxy-phenyl)-amin [48]
    Figure 00300001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (m, 3H, CH3), 2,48 (s, 3H, CH3), 3,25 (m, 2H, CH2), 6,49 (m, 1H, Ph-H), 6,89 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,14 (t, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,26 (m, 1H, Ph-H), 7,52 (m, 1H, Ph-H), 8,31 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,49 (br. s, 1H, NH), 9,39 (br. s, 1H, NH). (3-Chlor-phenyl)-[4-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [49]
    Figure 00300002
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (m, 3H, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3), 3,22 (m, 2H, CH2), 6,94 (m, 2H, Ph-H & Pyrimidinyl-H), 7,26 (t, 1H, J = 9,0 Hz, Ph-H), 7,58 (m, 1H, Ph-H), 8,10 (m, 1H, Ph-H), 8,35 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,65 (br. s, 1H, NH). [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methyl-3-nitro-phenyl)-amin [50]
    Figure 00310001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3), 2,49 (s, 3H, CH3), 3,24 (m, 2H, CH2), 6,95 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz, Ph-H), 7,81 (m, 1H, Ph-H), 8,35 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,66 (s, 1H, Ph-H), 9,83 (br. s, 1H, NH). Beispiel 13 [4-(2-Butylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [51]
    Figure 00310002
  • Die Titelverbindung wurde durch Kondensation von 1-(2-Butylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-3-dimethylamino-propenon mit 4-Fluorphenylguanidinnitrat unter Erhalt der Titelverbindung in der üblichen Weise hergestellt. Grauer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90 (m, 3H, CH3), 1,33 (m, 2H, CH2), 1,53 (m, 2H, CH2), 2,48 (s, 3H, CH3), 3,22 (m, 2H, CH2), 6,87 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,10 (m, 2H, Ph-H), 7,74 (m, 2H, Ph-H), 8,11 (br. s, 1H, NH), 8,30 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,42 (br. s, 1H, NH). Beispiel 14 [4-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [52]
    Figure 00320001
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-ethanon (0,40 g, 2,4 mmol) in THF (2 ml) wurde mit NaH (0,113 g, 4,7 mmol) behandelt. Nach Erhitzen auf 40°C für 0,5 h wurde Mel (0,35 g, 2,4 mmol) zugegeben. Das Erhitzen wurde für weitere 2 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt, mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft unter Erhalt von 1-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-ethanon als ein gelber Feststoff. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,36 (s, 3H, CH3), 2,51 (s, 3H, CH3), 3,10 (s, 6H, CH3).
  • Die obige Verbindung wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (2 ml) bei 125°C für 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mittels SiO2-Chromatographie (EtOAc/MeOH, 95:5) gereinigt unter Erhalt des gewünschten Produkts 3-Dimethylamino-1-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-propenon. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,49 (s, 6H, CH3), 3,03 (s, 6H, CH3), 3,29 (s, 3H, CH3), 5,23 (d, 1H, J, = 12,0 Hz, CH), 7,51 (d, 1H, J = 12,0 Hz, CH). Die Kondensation dieser Verbindung mit N-(3-Nitro-phenyl)-guanidinnitrat in der üblichen Weise lieferte die Titelverbindung als einen braunen Feststoff. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (s, 9H, CH3), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,55 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,77 (m, 1H, Ph-H), 7,93 (m, 1H, Ph-H), 8,41 (d, 1H, J = 6,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,49 (s, 1H, Ph-H), 9,10 (br. s, 1H, NH).
  • Beispiel 15
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog zu der Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 14 oben beschrieben ist: (4-Chlor-phenyl)-[4-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [53]
    Figure 00330001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,09 (s, 9H, CH3), 6,93 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,32 (d, 2H, J = 9,5 Hz, Ph-H), 7,79 (d, 2H, J = 9,5 Hz, Ph-H), 8,33 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,57 (br. s, 1H, NH). [4-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [54]
    Figure 00330002
    Grauer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,08 (s, 9H, CH3), 6,89 (d, 1H, J = 5,0 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,11 (m, 2H, Ph-H), 7,74 (m, 2H, Ph-H), 8,31 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,44 (br. s, 1H, NH). (3-Chlor-phenyl)-[4-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [55]
    Figure 00340001
    Brauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (s, 9H, CH3), 6,96 (d, 2H, Pyrimidinyl-H & Ph-H), 7,27 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,52 (m, 1H, Ph-H), 8,20 (s, 1H, Ph-H), 8,37 (d, 1H, J = 5,5 Hz, Pyrimidinyl-H), 9,71 (br. s, 1H, NH). Beispiel 16 N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56]
    Figure 00340002
  • Zu einem Gemisch aus [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin (1,0 mmol, 0,33 g) und Methylsulfonylchlorid (2,0 mmol, 0,22 g) in trockenem DMF (2 ml) wurde Et3N (0,28 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt, mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 10–70% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 40 Min. gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein orangefarbener Feststoff erhalten. Anal. RP-HPLC: tR = 17,4 Min. (0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., Reinheit > 97%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (s, 3H, CH3), 3,25 (s, 3H, CH3), 7,05 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,42 (m, 1H, Ph-H), 7,63 (m, 1H, Ph-H), 7,98 (m, 1H, Ph-H), 8,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,42 (s, 1H, Ph-H), 9,18 (s, 1H, NH). Beispiel 17 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58]
    Figure 00350001
  • Zu einem Gemisch aus [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin (0,33 g, 1,0 mmol) und Iodethanol (0,44 g, 2,6 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde tert-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3-diazaphosphorin (0,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 h auf 124°C erhitzt. Das Produkt wurde mittels präparativer RP-HPLC (Vydac 218TP1022, 9 ml/Min.) unter Verwendung eines Gradienten von 10–70% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 40 Min. als brauner Feststoff isoliert. Anal. RP-HPLC: tR = 14,30 Min. (Vydac 218TP54, 0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., 25°C, Reinheit > 97%). 1H-NMR (CD3OD) δ: 3,30 (s, 3H, CH3), 3,91 (t, 2H, J = 4,6 Hz, CH2), 4,25 (t, 2H, J = 4,6 Hz, CH2), 7,21 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,54 (m, 1H, Ph-H), 7,89 (m, 2H, Ph-H), 8,59 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,90 (s, 1H, Ph-H). 2-{5-[2-(4-Fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-ylamino}-ethanol [59]
    Figure 00360001
  • Diese Verbindung wurde aus [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin analog zu der Weise hergestellt, wie sie für die Verbindung [58] beschrieben wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,44 (s, 3H, CH3), 3,54 (m, 2H, CH2), 4,78 (m, 2H, CH2), 6,87 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,09 (m, 2H, Ph-H), 7,75 (m, 2H, Ph-H), 8,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,11 (m, 1H, NH), 9,43 (s, 1H, NH). DE MALDI-TOF MS: [M + H]+ = 345,79 (C16H16FN5OS erfordert 345,40). Beispiel 18 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60]
    Figure 00360002
  • Eine Lösung von [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin (0,33 g, 1,0 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde auf einem Eiswasserbad gekühlt. Chloracetylchlorid (0,22 g, 2,0 mmol) und Pyridin (80 μl) wurden zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wurde das Produkt mittels präparativer RP-HPLC (Vydac 218TP1022, 9 ml/Min.) unter Verwendung eines Gradienten von 10–70% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 40 Min. als brauner Feststoff isoliert. Anal. RP-HPLC: tR = 20,62 Min. (Vydac 218TP54, 0–60% MeCN in 0,1% wäßr. CF3COOH für 20 Min., 1 ml/Min., 25°C, Reinheit > 97%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 2H, CH2), 7,03 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 7,42 (m, 1H, Ph-H), 7,63 (m, 1H, Ph-H), 8,01 (m, 1H, Ph-H), 8,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H), 8,64 (s, 1H, Ph-H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt: 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61]
    Figure 00370001
  • Diese Verbindung wurde aus [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin analog zu der Weise hergestellt, wie sie oben für Verbindung [60) beschrieben wurde. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,94 (s, 3H, CH3), 4,75 (s, 2H, CH2), 7,44 (m, 3H, Pyrimidinyl-H & Ph-H), 8,09 (m, 2H, Ph-H), 8,28 (s, 1H, NH), 8,80 (d, 1H, J = 5,2 Hz, Pyrimidinyl-H).
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung wurde durch Messen der CDK-Inhibition auf Grundlage einer testbasierten Untersuchung und/oder durch einen Zytotoxizitätstest unter Verwendung einer oder mehrerer Zellinien (siehe Tabelle 1) demonstriert.
  • Beispiel 19
  • Kinasespezifität der ausgewählten Verbindung
  • Die Verbindungen aus den obigen Beispielen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die enzymatische Aktivität verschiedener Proteinkinasen zu hemmen. Insbesondere wurden CDK2/Cyclin E und CDK4/Cyclin D1 untersucht.
  • Kinasetests wurden in 96-Well-Platten unter Verwendung rekombinanter Proteine und geeigneter Testpuffer (typischerweise 25 mM β-Glycerophosphat, 20 mM MOPS, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM Na3VO3, pH 7,4), in die 2–4 μg aktives Enzym mit geeigneten Substraten (gereinigtes Histon H1 für CDK2, rekombinantes GST-Retinoblastom-Protein (Reste 773–928) für CDK4) durchgeführt. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe eines Gemischs aus Mg/ATP (15 mM MgCl2 + 100 μM ATP mit 30–50 kBq pro Well an [γ-32P]-ATP) initiiert, und die Gemische wurden je nach Erfordernis für 10 Min. (CDK2/Cyclin E) oder 45 Min. (CDK4/Cyclin D1) bei 30°C inkubiert. Die Reaktionen wurden auf Eis gestoppt, gefolgt von Filtration durch p81-Filterplatten oder GF/C-Filterplatten (für CDK4) (Whatman Polyfiltronics, Kent, UK). Nach dreimaligem Waschen mit 75 mM wäßr. Orthophosphorsäure wurden die Platten getrocknet, Szintillationsmittel wurde zugegeben und die eingebaute Radioaktivität wurde in einem Szintillationszähler (TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK) gemessen. Die Verbindungen für den Kinasetest wurden als 10 mM Stammlösungen in DMSO hergestellt und auf 10% DMSO in Testpuffer verdünnt. Die Daten wurden unter Verwendung von Kurvenanpassungssoftware (GraphPad Prism Version 3.00 für Windows, GraphPad Software, San Diego, Kalifornien, USA) analysiert, um die IC50-Werte (Konzentration der Testverbindung, die die Kinaseaktivität um 50% hemmt) zu bestimmen.
  • Alternativ können Tests hinsichtlich CDK4/Cyclin D1, CDK2/Cyclin E, CDK1/Cyclin B-Kinase durch Überwachen der Phosphorylierung von GST-Rb in einem geeigneten System durchgeführt werden. Die durch CDK4/Cyclin D1, CDK2/Cyclin E oder CDK1/Cyclin B induzierte Phosphorylierung von GST-Rb wird somit durch die Aufnahme von radioaktiv markiertem Phosphat in GST-Rb(772-928) unter Verwendung von radioaktiv markiertem ATP in einem Kinasetest in 96-Well-Form in vitro bestimmt.
  • Das Reaktionsgemisch der Phosphorylierung (Gesamtvolumen 40 μl) bestand aus 50 mM HEPES, pH 7,4, 20 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT, 20 mM β-Glycerophosphat, 2 mM NaF, 1 mM Na3VO4, einem Proteaseinhibitor-Cocktail (Sigma, siehe oben), BSA 0,5 mg/ml, 1 μg gereinigtem Enzymkomplex, 10 μl GST-Rb-Sepharosekügelchen, 100 μM ATP, 0,2 μCi 32P-ATP. Die Reaktion wurde für 30 Min. bei 30°C unter konstantem Schütteln durchgeführt. Am Ende dieses Zeitraums wurden 100 μl 50 mM HEPES, pH 7,4, und 1 mM ATP zu jedem Well zugegeben, und das Gesamtvolumen wurde auf eine GFC-Filterplatte übertragen. Die Platte wurde 5-mal mit 200 μl 50 mM HEPES, pH 7,4, und 1 mM ATP gewaschen. Zu jedem Well wurden 50 μl Szintillationsflüssigkeit zugegeben, und die Radioaktivität wurde auf einem Szintillationszähler (Topcount, HP) gemessen. Die IC50-Werte verschiedener Peptide wurden unter Verwendung von GraFit-Software berechnet.
  • Die PKCα-Kinaseaktivität kann durch die Aufnahme von radioaktiv markiertem Phosphat in Histon 3 wie beschrieben gemessen werden. Das Reaktionsgemisch (Gesamtvolumen 65 μl) bestand aus 50 mM Tris-HCl, 1 mM Calciumacetat, 3 mM DTT, 0,03 mg/ml Phosphatidylserin, 2,4 μg/ml PMA, 0,04% NP40, 12 mM Mg/Cl, gereinigtem PKCα – 100 ng, Histon 3, 0,2 mg/ml, 100 μM ATP, 0,2 μCi [γ-32P]-ATP. Die Reaktion wurde für 15 Min. bei 37°C in einem Mikroplatten-Schüttler durchgeführt und durch Zugabe von 10 μl 75 mM Orthophosphorsäure und Planieren der Platte auf Eis gestoppt. 50 μl des Reaktionsgemischs wurden auf eine P81-Filterplatte übertragen, und nach dem Abwaschen des freien radioaktiven Phosphats (3-mal mit 200 μl 75 mM Orthophosphorsäure pro Well) wurden 50 μl Szintillationsflüssigkeit (Microscint 40) zu jedem Well zugegeben, und die Radioaktivität wurde auf dem Szintillationszähler (Topcount, HP) gemessen.
  • Für die Verwendung in den Tests können CDK2, CDK4 und/oder PKC aus verfügbaren Quellen erhalten werden oder mittels rekombinanter Verfahren, wie beschrieben, hergestellt werden. His6-markierte rekombinante humane CDK2/Cyclin E, CDK1/Cyclin B, CDK4 und PKCα können in Sf9-Insektenzellen, die mit den geeigneten Baculoviruskonstrukten infiziert sind, exprimiert werden. Die Zellen wurden zwei Tage nach Infektion durch Zentrifugation bei geringer Geschwindigkeit geerntet, und die Proteine wurden mittels Metallchelatchromatographie (bis zu mehr als 90% Homogenität) aus den insektenzellpellets gereinigt. Kurz gesagt wurde das Insektenzellpellet in Puffer A (10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 150 mM NaCl, 0,02% NP40 und 5 mM β-Mercaptoethanol, 1 mM NaF, 1 mM Na3VO3 und einem Proteaseinhibitor-Cocktail (Sigma), enthaltend AEBSF, Pepstatin A, E 64, Bestatin, Leupeptin) durch Ultraschallbehandlung lysiert. Die lösliche Fraktion wurde durch Zentrifugation entfernt und auf Ni-NTA-Agarose (Quiagen) geladen. Die ungebundenen Proteine wurden mit 300 mM NaCl, 5–15 mM Imidazol in Puffer A weggewaschen, und die gebundenen Proteine wurden mit 250 mM Imidazol in Puffer A eluiert. Die gereinigten Proteine wurden umfassend gegen Speicherpuffer (20 mM HEPES, pH 7,4, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0,02% NP40, 10% v/v Glycerol) dialysiert, in aliquote Teile aufgeteilt und bei –70°C gelagert. PKC-α – 6 x His kann auf die gleiche Weise gereinigt werden, jedoch unter Verwendung anderer Puffer – 50 mM NaH2PO4, pH 8,0 und 0,05% Triton X-100 anstelle von Tris-HCl bzw. NP40.
  • Die in Tabelle 2 unten angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die betreffenden Verbindungen ein hohes Maß an Selektivität für die Inhibition von CDKs zeigen.
  • Beispiel 20
  • MTT-Zytotoxizitätstest
  • Die Verbindungen aus den obigen Beispielen wurden einem standardmäßigen Zellproliferationstest unter Verwendung humaner Tumorzellinien, erhalten von der ATCC (American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA), unterzogen. Standardmäßige 72 h-MTT-Tests (Thiazolylblau, 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) wurden durchgeführt (Haselsberger, K., Peterson, D.C., Thomas, D.G., Darling, J.L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331–8; Loveland, B.E., Johns, T.G., Mackay, I.R., Vaillant, F., Wang, Z.X., Hertzog, P.J. Biochemistry International 1992, 27, 501–10). Kurz gesagt: Zellen wurden entsprechend der Verdopplungszeit auf 96-Well-Platten ausgesät und über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Testverbindungen wurden in DMSO hergestellt, und eine Serie mit 1/3-Verdünnung wurde in 100 μl Zellmedium hergestellt, zu den Zellen (dreifach) zugegeben und für 72 h bei 37°C inkubiert. MTT wurde als Stammlösung von 5 mg/ml in Zellmedium hergestellt und sterilfiltriert. Das Medium wurde aus den Zellen entfernt, gefolgt von einem Waschschritt mit 200 μl PBS. Die MTT-Lösung wurde dann in einer Menge von 20 μl pro Well zugegeben und im Dunkeln bei 37°C für 4 h inkubiert. Die MTT- Lösung wurde entfernt, und die Zellen wurden erneut mit 200 μl PBS gewaschen. MTT-Farbstoff wurde mit 200 μl pro Well an DMSO unter Schütteln gelöst. Die Absorption wurde bei 540 nm ausgelesen, und die Daten wurden unter Verwendung von Kurvenanpassungssoftware (GraphPad Prism Version 3,00 für Windows, GraphPad Software, San Diego, Kalifornien, USA) analysiert, um die IC50-Werte (Konzentration der Testverbindung, die das Zellwachstum um 50% hemmt) zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse in Tabelle 3 unten veranschaulichen die antiproliferative Wirkung der in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen. Tabelle 1: Biologische Aktivität ausgewählter Verbindungen
    Figure 00400001
    Tabelle 2: Kinasespezifität ausgewählter Verbindungen (IC50, μM)
    Figure 00410001
    • 1 CDK2/Cyclin E-Komplex; 2 CDK2/Cyclin A-Komplex; 3 CDK1/Cyclin B1-Komplex; 4 CDK4/Cyclin D1-Komplex; 5 CDK7/Cyclin H-MAT 1-Komplex; 6 extrazelluläre signalregulierte Kinase 2; 7 Proteinkinase C α; 8 Ableson-Tyrosinkinase; 9 Kaseinkinase 2; 10 Proteinkinase B, 11 p70 ribosomale Protein S6-Kinase; 12 durch Belastung aktivierte Proteinkinase 2a; 13 Calmodulin-abhängige Kinase II; 14 polo-artige Kinase I; 15 cAMP-abhängige Proteinkinase; 16 Glycogensynthasekinase 3β.
    Tabelle 3: Antiproliferative Aktivität ausgewählter Verbindungen in vitro (72 h MTT IC50, μM)
    Figure 00420001

Claims (19)

  1. Verbindung, ausgewählt unter den folgenden: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], N-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N',N'-dimethyl-benzen-1,4-diamin [2], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-chlor-phenyl)-amin [3], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-methoxy-phenyl)-amin [4], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-fluor-phenyl)-amin [5], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [7], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl)-amin [8], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-phenyl)-amin [11], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [12], 3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14], 2-{4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethanol [15], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-brom-phenyl)-amin [17], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-amin [18], N1-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-4-[β-(phenoxy)-triethylamin]-amin [20], 2-{4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethanol [21], 2-({4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-ethyl-amino)-ethanol [22], (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23], 5-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-2-methoxy-phenol [24], N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25], 2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26], N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-trifluormethyl-benzen-1,4-diamin [27], N1-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-4-methoxy-N3,N3-dimethyl-benzen-1,3-diamin [28], N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29], (4-Iod-3-nitro-phenyl)-(4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [30], [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [44], (4-Chlor-phenyl)-[4-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl]-pyrimidin-2-yl]-amin [45], [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [47], [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-methoxy-phenyl)-amin [48], (3-Chlor-phenyl)-[4-(2-ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [49], [4-(2-Ethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methyl-3-nitro-phenyl)-amin [50], [4-(2-Butylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [51], [4-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [52], (4-Chlor-phenyl)-[4-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [53], [4-(2-Dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [54], (3-Chlor-phenyl)-[4-(2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [55], N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56], 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58], 2-{5-[2-(4-Fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-ylamino}-ethanol [59], 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60], 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-nitro-phenyl)-amin [63], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(phenyl)-amin [64], 4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzensulfonsäure [65] und 4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonsäure [66].
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10], 3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16], (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23], N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25], 2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl)]-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26], N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29], N-{4-Methyl-5-(2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56], 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58], 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, ausgewählt unter den folgenden: 3-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-phenol [13], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-3-nitro-phenyl)-amin [14], (3,4-Dimethoxy-phenyl)-[4-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin [23], N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-methyl-2-methylamino-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzen-1,4-diamin [29], 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, ausgewählt unter den folgenden: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl)-(3-brom-phenyl)-amin [16], N4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-N1,N1-dimethyl-2-nitro-benzen-1,4-diamin [25], 2-[N-(4-N,N-Dimethylamino-3-chlorphenyl))-4-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)-pyrimidinamin [26], N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56] und 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, die 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58] ist.
  6. Verbindung, ausgewählt unter den folgenden: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-trifluormethyl-phenyl)-amin [7], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-methoxy-phenyl)-amin [8], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-iod-phenyl)-amin [11], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-fluor-phenyl)-amin [12], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-brom-phenyl)-amin [17], N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56], 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58], 2-{5-[2-(4-Fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-ylamino}-ethanol [59], 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60], 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(4-nitro-phenyl)-amin [63], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(phenyl)-amin [64], 4-[4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-benzensulfonsäure [65] und 4-[4-(2,4-Dimethyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonsäure [66].
  7. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt unter den folgenden: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16], N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56], 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58], 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61].
  8. Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, die unter 2-Chlor-N-{4-methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-acetamid [60] und 2-Chlor-N-{5-[2-(4-fluor-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-4-methyl-thiazol-2-yl}-acetamid [61] ausgewählt ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, die unter den folgenden ausgewählt ist: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-chlor-phenyl)-amin [9], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-iod-phenyl)-amin [10], [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-brom-phenyl)-amin [16], N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56] und 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  10. Verbindung nach Anspruch 9, die unter den folgenden ausgewählt ist: [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1], N-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-yl}-methansulfonamid [56] und 2-{4-Methyl-5-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-thiazol-2-ylamino}-ethanol [58].
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 9, die [4-(2-Amino-4-methyl-thiazol-5-yl)-pyrimidin-2-yl]-(3-nitro-phenyl)-amin [1] ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger umfaßt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, welche weiterhin ein oder mehrere andere Antikrebsmittel umfaßt.
  14. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert sind, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Behandlung einer proliferativen Störung.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die proliferative Störung Krebs oder Leukämie ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei die eine oder die mehreren Verbindungen in einer Menge verabreicht werden, die ausreichend ist, um wenigstens ein CDK-Enzym zu hemmen.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das CDK-Enzym CDK2 und/oder CDK4 ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Störung.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antikrebsmitteln verabreicht wird.
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GB0012528D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Univ Palackeho Triterpenoid derivatives
GB0219052D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0313511D0 (en) * 2003-06-11 2003-07-16 Cyclacel Ltd Combination
AU2004285745A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Cyclacel Limited Pyrimidin-4-YL-3, 4-thione compounds and their use in therapy
EP1679309A4 (de) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co Antistress-arzneimittel und dessen medizinische verwendung
GB0402653D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
GB0411791D0 (en) * 2004-05-26 2004-06-30 Cyclacel Ltd Compounds
WO2006021803A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Cyclacel Limited Purine and pyrimidine cdk inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases
US20090209573A1 (en) * 2004-10-28 2009-08-20 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
ES2397362T3 (es) * 2004-12-17 2013-03-06 Amgen Inc. Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
GB0520958D0 (en) * 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
US7514566B2 (en) * 2006-01-18 2009-04-07 Amgen, Inc. Thiazole compounds and methods of use
US8940771B2 (en) 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
EP2100894A1 (de) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidinone verwendbar als Plk1 (polo-like kinase) Hemmen
GB0805477D0 (en) * 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US8293753B2 (en) * 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
CN101928258B (zh) * 2010-08-18 2014-10-29 杭州民生药业有限公司 1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制备方法及其制药用途
CN103058949A (zh) * 2011-10-18 2013-04-24 华东理工大学 做为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用
US20130184280A1 (en) * 2011-12-21 2013-07-18 Telik, Inc. Substituted thiazoles as vegfr2 kinase inhibitors
CN105267214B (zh) * 2014-07-21 2019-04-30 沈阳化工研究院有限公司 N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2087056T3 (es) 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2401748A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Cyclacel Limited 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment of proliferative disorders

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