DE60202942T2 - Thiazolopyrimidine und deren verwendung als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität - Google Patents

Thiazolopyrimidine und deren verwendung als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte heterocyclische Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Gegenwärtig umfaßt die Chemokin-Superfamilie drei Gruppen mit charakteristischen Strukturmotiven, nämlich die Cys-X-Cys-Familie (C-X-C-Familie), die Cys-Cys-Familie (C-C-Familie) und die Cys-X3-Cys-Familie (C-X3-C-Familie. Die C-X-C-Familie und die C-C-Familie ähneln sich in ihrer Sequenz und unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten. Die C-X3-C-Familie unterscheidet sich von den beiden anderen Familien durch Einschub von drei Aminosäuren zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten.
  • Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
  • Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP- 1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
  • Das C-X3-C-Chemokin (das auch als Fractalkin bekannt ist) ist ein hochwirksames Chemoattraktans für und ein Aktivator von Mikroglia im Zentralnervensystem (ZNS) sowie für bzw. von Monozyten, T-Zellen, NK-Zellen und Mastzellen.
  • Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 und CCR11 (für die C-C-Familie), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CXCR5 (für die C-X-C-Familie) und CX3CR1 für die C-X3-C-Familie gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon:
    Figure 00020001
    worin:
    A für eine Gruppe der Formel (a) oder (b):
    Figure 00030001
    steht;
    R1 für eine C3-C7-carbocyclische, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, einer Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einer Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren, unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist, wobei die die beiden letztgenannten Gruppen selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR10-, -SO2R10-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sind;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C3-C7-carbocyclische, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe stehen, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter:
    • (a) Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9,
    • (b) einem 3- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere, unter O, S und NR8 ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C1-C3-Alkyl oder Halogen substituiert ist, oder
    • (c) einer Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einer Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren, unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -NR8COR9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein können,
    ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können;
    R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR11 oder -NR12R13 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können;
    R5 und R6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR14 und -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16 oder NR15SO2R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können,
    oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres, unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, -NR15SO2R16 oder C1-C6-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR15R16- und -OR17-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann;
    R10 für eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR17 und -NR15R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können;
    X für CH oder CCN steht,
    Y für N oder CR18 steht und
    R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bzw. eine Alkyl- oder Alkenylgruppierung in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt.
  • Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, Furan.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Die Erfindung umfaßt selbstverständlich alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon, einschließlich Racematen. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Zweckmäßigerweise steht die Gruppe R1 für eine C3-C7-carbocyclische, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR10-, -SO2R10-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht. Besonders bevorzugt steht R1 für gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-C6-Alkyl- oder C1-C6-Alkoxygruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Benzyl, insbesondere durch zwei Fluoratome substituiertes Benzyl.
  • Vorzugsweise steht eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für durch Hydroxy und eine oder mehrere Methyl- oder Ethylgruppen substituiertes C1-C8-Alkyl. Besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für CH(CH3)CH2OH, CH(Et)CH2OH, C(CH3)2CH2OH oder CH(CH2OH)2. Wenn eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für CH(CH3)CH2OH oder CH(Et)CH2OH steht, liegen die resultierenden Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in Form des (R)-Isomers vor. Ganz besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für CH(CH3)CH2OH.
  • Zweckmäßigerweise steht X in Formel (b) für CH oder CCN und Y für N oder CR18. Vorzugsweise steht X für CH und Y für N.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u.a.:
    5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-thion,
    2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-7(8H)-pteridinthion
    und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man:
    • (a) eine Verbindung der Formel (IIA):
      Figure 00070001
      worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Metallhydrogensulfid behandelt, oder
    • (b) eine Verbindung der Formel (IIB):
      Figure 00080001
      worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, mit einem Thiierungsmittel behandelt und gegebenenfalls nach Verfahren (a) oder (b):
    • • jegliche Schutzgruppen abspaltet;
    • • ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz herstellt.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IIA) mit einem Metallhydrogensulfid kann in einem Lösungsmittel, wie DMSO, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden. Geeignete Abgangsgruppen L sind u.a. Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und ein geeignetes Metallhydrogensulfid ist Natriumhydrogensulfid.
  • Die Umsetzung von Verbindungen (IIB) mit einem Thiierungsmittel kann in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, unter Rückfluß durchgeführt werden. Ein geeignetes Thiierungsmittel ist Lawesson-Reagenz.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Abgangsgruppe steht, können aus Verbindungen der Formel (IIA), worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und L für NH2 steht, durch Behandlung mit Natriumnitrit und wäßriger Mineralsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur hergestellt werden. Als Säure eignet sich u.a. Salzsäure.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für NH2 steht, können durch Behandlung einer Verbindung (III):
    Figure 00090001
    worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe, wie Chlor, steht, mit einem Amin HNR2R3, worin R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidin, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für ein Halogen steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (III), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Dimethylanilin unter Rückfluß durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, können entweder durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel R1X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.- butoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO, bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • Figure 00100001
  • Verbindungen der Formel (IIB), worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00100002
    worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe, wie Brom, steht, mit einem Amin HNR2R3, worin R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidin, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Abgangsgruppe, wie Brom, steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V), worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und L für NH2 steht, mit einem Diazotierungsmittel, wie Isoamylnitrit, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie Bromoform, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie DMSO, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für NH2 steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00110001
    worin R1 und L die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ethylglyoxylat in Gegenwart einer Base, wie Natriummethoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für NH2 steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VII), worin R1 und L die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumhydrogensulfid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, unter Rückfluß durchgeführt werden.
  • Figure 00110002
  • Verbindungen der Formel (VII), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für NH2 steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VIII), worin R1 und L die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Nitrosierungsmittel, wie Natriumnitrit, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie wäßriger Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden.
  • Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (VIII), worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für NH2 steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel R1X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie DMSO, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Figure 00120002
  • Verbindungen der Formel (IV) und (IX) sind entweder im Handel erhältlich oder in der Literatur gut bekannt.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen. Eine vollständige Beschreibung der Schützung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Basenadditionssalz, wie z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Lithium-, Magnesium-, Zink-, Benzathin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethanolamin-, Ethyldiamin-, Meglumin-, Tromethamin- oder Procainsalz, oder ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere CXCR2), und können bei der (therapeutischen oder prophylaktischen) Behandlung von Beschwerden/Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden, die durch übermäßige oder unregulierte Produktion von Chemokinen verschlimmert oder verursacht werden. Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:
    • (1) (Atemwege) Obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z.B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z.B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z.B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (Zentrales und peripheres Nervensystem) neurodegenerative Krankheiten und Demenz-Erkrankungen, z.B. Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und andere Erkrankungen der motorischen Nervenzellen, Creutzfeldt-Jacob- Krankheit und andere Prionenkrankheiten, HIV-Encephalopathie (AIDS-Demenz-Komplex), Chorea Huntington, frontotemporale Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz und vaskuläre Demenz; Polyneuropathien, z.B. Guillain-Barré-Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, multifokale Motorneuropathie, Plexopathien; ZNS-Demyelinisierung, z.B. multiple Sklerose, akute disseminierte/hämorrhagische Encephalomyelitis und subakute sklerotisierende Panencephalitis; neuromuskuläre Erkrankungen, z.B. Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom; Rückenmarkserkrankungen, z.B. tropische spastische Paraparese und Stiff-Man-Syndrom; paraneoplastische Syndrome, z.B. Kleinhirndegeneration und Encephalomyelitis; ZNS-Trauma; Migräne und Schlaganfall;
    • (6) (Andere Gewebe und systemische Krankheiten) Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra und idiopathische thrombozytopenische Purpura, postoperative Adhäsionen und Sepsis;
    • (7) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
    • (8) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), maligne Melanome, Prostatakrebs und Plattenepithelsarkom, und Tumormetastase;
    • (9) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist (z.B. NSCLC, diabetische Retinopathie);
    • (10) Zystische Fibrose, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn, peripheren Gliedmaßen und anderen Organen;
    • (11) Verbrennungswunden und chronische Hautgeschwüre;
    • (12) Krankheiten des Fortpflanzungssystems (z.B. Ovulations-, Menstruations- und Implantationsstörungen, vorzeitige Wehen, Endometriose).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet, bei denen der Chemokinrezeptor zur CXC-Chemokinrezeptor-Unterfamilie gehört; besonders bevorzugt wird auf den CXCR2-Chemokinrezeptor abgezielt.
  • Besondere Erkrankungen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Konzentrationen an CXCR2-Chemokinen assoziiert ist, und COPD. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendet.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung können bestimmte Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Antagonisten des CX3CR1-Rezeptors geeignet sein. Es wird erwartet, daß derartige Verbindungen sich insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen im zentralen und peripheren Nervensystem und anderen Beschwerden, die durch eine Aktivierung von Mikroglia und/oder eine Leukozyteninfiltration gekennzeichnet sind (z.B. Schlaganfall/Ischämie und Schädeltrauma), eignen.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
  • Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
  • Gegenstand der Erfindung ist des weiteren eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung einer chemokinvermittelten Erkrankung, bei der das Chemokin an einen Chemokinrezeptor (insbesondere den CXCR2-Rezeptor) bindet.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, insbesondere Psoriasis, bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z.B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z.B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgegmäßen Verbindungen oral verabreicht.
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR-Spektren) auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 300 oder 400 MHz und die Massenspektren (MS) auf einem Spektrometer des Typs Finnigan Mat SSQ7000 oder Micromass Platform aufgenommen. Gegebenenfalls wurden die Umsetzungen unter Stickstoff- oder Argon-Inertatmosphäre durchgeführt. Die Chromatographie wurde im allgemeinen mit für die Flash-Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60® (35–70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60® (35–70 Mikron) durchgeführt. Die Reinigung mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie wurde unter Verwendung eines Geräts vom Typ Waters Micromass LCZ mit Pumpensteuergerät Waters 600, Detektor Waters 2487 und Fraktionssammler Gilson FC024 oder eines Geräts vom Typ Waters Delta Prep 4000 durchgeführt. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Fp. und DMSO stehen für Schmelzpunkt bzw. Dimethylsulfoxid.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-thion
  • a) 2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(4H)-on
  • Eine gerührte Lösung von 2-Amino-5,6-dihydro-5-thioxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(4H)-on (0,09 g [Zitiert: Indian J. Chem., Sect. B (1989), 28B(11), 964–5] und 2,3-Difluorbenzylbromid in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde mit Kalium-tert-butoxid-Lösung (0,45 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Nach 3 Tagen Rühren wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab, die durch Filtrieren isoliert wurde.
    MS (APCI) 327 (M + H+, 100%).
  • b) 7-Chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amin
  • Das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (a), (0,89 g), Phosphoroxidchlorid (12 ml) und N,N-Dimethylanilin (1,2 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Durch Chromatographie (SiO2, Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung erhalten.
    Fp. 217–218,5°C
    MS (APCI) 346 (M + H, 100%).
  • (c) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
  • Das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (b), (70,0 g) und (R)-1-Aminopropan-2-ol (32 ml) in N-Methylpyrrolidinon (600 ml) und Hünig-Base (71 ml) wurde 16 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser (5 L) gegossen und das Rohprodukt abfiltriert. Der Feststoff wurde durch Umkristallisieren aus Acetonitril (2,5 L) gereinigt, was 65 g der im Untertitel aufgeführten Verbindung ergab.
    MS (APCI) 384 (M + H, 100%).
  • (d) (2R)-2-[[2-Chlor-5-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
  • Das Produkt aus Beispiel 1, Schritt (c), (0,5 g) wurde in konzentrierter Salzsäure (18 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Mischung aus Acetonitril (8 ml) und Wasser (16 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Dann wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (0,135 g) in Wasser (0,5 ml) versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Mischung wurde noch 1 Stunde rühren gelassen. Dann wurde der Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,43 g) ergab.
    MS (APCI) 403 (M + H, 100%).
  • (e) 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-thion
  • Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (d), (150 mg) und Natriumhydrogensulfid (150 mg) in DMSO (5 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser (100 ml) gegossen, wonach der pH-Wert auf 7 eingestellt und das Produkt abfiltriert und mittels Chromatographie (SiO2, Essigsäureethylester/Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt wurde, was die Titelverbindung (67 mg) ergab.
    MS (APCI) 401 (M + H, 100%).
    NMR δH (d6-DMSO) 14,06 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,45–7,11 (3H, m), 4,75 (1H, bs), 4,41 (2H, m), 4,21 (1H, bs), 3,46–3,32 (2H, m), 1,09 (3H, d).
  • Beispiel 2
  • 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-7(8H)-pteridinon
  • a) 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4,6-pyrimidindiamin
  • 4,6-Diamino-2-pyrimidinthiol (7,3 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in DMSO (100 ml) gelöst. Dann wurde Kalium-tert.-butoxid (1 M in THF, 48,3 ml) gefolgt von 2,3-Difluorbenzylbromid (10,0 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Ammoniumchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Ammoniumchlorid (3×) und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (12,2 g) ergab.
    MS: ADCI (+ve) 269 (M + 1).
  • b) 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-5-nitroso-4,6-pyrimidindiamin
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (a), (2,5 g) wurde in Essigsäure (150 ml) gelöst, wonach die Lösung auf 5°C abgekühlt wurde. Dann wurde eine Lösung von Natriumnitrit (625 mg) in Wasser (50 ml) zugetropft, was zu einer dunkelblauen Färbung führte. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei aus der Lösung ein rosafarbener Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann bei 50°C getrocknet, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines blauen Feststoffs (4,14 g) ergab.
    MS: ADCI (+ve) 298 (M + 1).
    1H-NMR δ (DMSO) 4,44 (s, 2H), 7,13–7,54 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
  • c) 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4,5,6-pyrimidintriamin
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (b), (2 g) wurde in siedendem Wasser (40 ml) portionsweise mit Na2S2O4 (5,4 g) versetzt. Die Suspension wurde abkühlen gelassen und dann langsam mit 50%iger Schwefelsäure versetzt, wonach die Mischung auf 0°C abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen und dann bei 50°C über P2O5 getrocknet, was das im Untertitel aufgeführte Produkt in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    MS: ADCI (+ve) 284 (M + 1).
    1H-NMR δ (DMSO) 4,33 (s, 2H), 6,42 (brs, 3H), 7,10–7,48 (m, 3H).
  • d) 4-Amino-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-7(8H)-pteridinon
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (c), (100 mg) wurde in einer Lösung von Natrium (0,05 g) in Methanol (5 ml) gelöst. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylglyoxylat (134 μl) versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (5 ml) wurde die Lösung durch langsame Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 5 angesäuert, wonach ein Feststoff ausfiel, der abfiltriert und bei 50°C über P2O5 getrocknet wurde, was einen blaßgelben Feststoff (44,5 mg) ergab.
    MS: ADCI (+ve) 322 (M + 1).
    1H-NMR δ (DMSO) 4,18 (s, 2H), 7,11–7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 12,69 (bs, 1H).
  • e) 4-Brom-2-[[(2,3-difluorphenyl)methyl]thio]-7(8H)-pteridinon
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (d), (6,0 g) wurde in DMSO (90 ml) suspendiert und mit Bromoform (60 ml) versetzt, wonach die Mischung auf 100°C erhitzt wurde. Nach Zugabe von Isopentylnitrit (25 ml) wurde die Mischung 5 min gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad schnell abgekühlt und dann zu einem Öl eingedampft. Diese Vorgehensweise wurde dreimal wiederholt. Nach Zugabe von Acetonitril (200 ml) wurde der sich abscheidende Feststoff abfiltriert. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan und danach 5% Essigsäureethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel mittels Flashchromatographie gereinigt, was einen gelben Feststoff ergab, der mit Ether aufgeschlämmt und dann isoliert wurde. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines farblosen Feststoffs (8,74 g) ergab.
    MS: APCI (–ve) 382/4 (M – H), 382 (100%).
    1H-NMR δ (DMSO) 4,47 (s, 2H), 7,13–7,55 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 13,33 (bs, 1H).
  • f) 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-7(8H)-pteridinon
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (e), (8,7 g) wurde in N-Methylpyrrolidinon (40 ml) gelöst und mit Hünig-Base (7,9 ml) gefolgt von D-Alaninol (2,7 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 min bei 100°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Wasser (1 l) gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Kristallisieren aus Acetonitril wurde die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs (7,4 g) erhalten.
    Fp. 215–217°C
    MS: APCI (+ve) 380 (M + H, 100%).
    1H-NMR δ (DMSO) 1,14 (d, 3H), 3,48 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,45 (dd, 2H), 4,82 (t, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 12,70 (s, 1H).
  • g) 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4-[[(1R)-2-hydroxy-2-methylethyl]amino]-7(8H)-pteridinthion
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Schritt (f), (0,50 g) und Lawesson-Reagenz (1,06 g) wurden in Dioxan (10 mL) gerührt und 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (5 mL) wurde noch 10 min weiter erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser verdünnt, was eine Suspension ergab. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Dichlormethan/Acetonitril (5–10%) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung (0,225 g) erhalten.
    Fp. 232–233°C
    MS: APCI 396 (M + H, 100%).
    1H-NMR δ (DMSO) 1,15 (d, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,46 (q, 2H), 4,82 (bm, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,53 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 14,45 (s, 1H).
  • Pharmakologische Daten
  • Ligandenbindungsassay
  • [125I]IL-8 (human, rekombinant) wurde von Amersham, UK, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol bezogen. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Hohe hrCXCR2-Niveaus wurden in HEK-293-Zellen (ECACC-Nr. 85120602, HEK = Human Embryo Kidney) (Lee et al. (1992), J. Biol. Chem. 267, S. 16283–16291) exprimiert. hrCXCR2-cDNA wurde amplifiziert und aus humaner Neutrophilen-mRNA kloniert. Die DNA wurde in PCRScript (Stratagene) einkloniert, und die Klone wurden unter Verwendung von DNA identifiziert. Die codierende Sequenz wurde in den eukaryontischen Expressionsvektor RcCMV (Invitrogen) subkloniert. Plasmid-DNA wurde unter Verwendung von Quiagen Megaprep 2500 hergestellt und mit Lipofectamin-Reagens (Gibco BRL) in HEK-293-Zellen transfiziert. Zellen des am stärksten exprimierenden Klons wurden in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung mit 0,2% (w/v) Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) geerntet und zentrifugiert (200 g, 5 Min.). Das Zellpellet wurde in eiskaltem Homogenisierungspuffer [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA und einem Cocktail von Proteaseinhibitoren (1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 3 mM Benzamidin, 0,5 μg/ml Leupeptin und 100 μg/ml Bacitracin)] resuspendiert, wonach die Zellen 10 Minuten quellen gelassen wurden. Die Zellen wurden mit einem Handhomogenisator mit Glasmörser und PTFE-Pistill aufgeschlossen, wonach die Zellmembranen durch Zentrifugation (45 Minuten, 100.000 g, 4°C) geerntet wurden. Die Membranpräparation wurde bei –70°C im Homogenisierungspuffer mit Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH2PO4), 0,1% (w/v) Gelatine und 10% (v/v) Glycerin aufbewahrt.
  • Alle Assays wurden auf MultiScreen-0,45-μm-Filtrationsplatten mit 96 Vertiefungen (Millipore, UK) durchgeführt. Jeder Assay enthielt ~50 pM [125I]IL-8 und Membranen (entsprechend ~200.000 Zellen) in Assaypuffer [Tyrode-Salzlösung mit 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,125 mg/ml Bacitracin und 0,1% (w/v) Gelatine]. Außerdem wurde eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 1% (v/v) DMSO ergab. Der Assay wurde mit der Zugabe von Membranen gestartet, und nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Membranen durch Filtration unter Verwendung einer Millipore-MultiScreen-Vakuummehrfachfiltrationsvorrichtung geerntet und zweimal mit Assaypuffer (ohne Bacitracin) gewaschen. Nach Entfernung der Trägerplatte von der MultiScreen-Plattenanordnung wurden die Filter bei Raumtemperatur getrocknet, ausgestanzt und dann auf einem Cobra-γ-Zähler gezählt.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen IC50-Werte von weniger als (<) 10 μM aufwiesen.
  • Assay der intrazellulären Calciummobilisierung
  • Humane Neutrophile wurden aus EDTA-behandeltem peripherem Blut wie vorbeschrieben (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology, 287, S. 70–72) in Aufbewahrungspuffer [Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH2PO4) mit 5,7 mM Glucose und 10 mM HEPES (pH 7,4)] hergestellt.
  • Das Chemokin GROα (human, rekombinant) wurde von R&D Systems (Abingdon, UK) erworben. Alle anderen Chemikalien waren von p.A.-Qualität. Änderungen der Konzentrationen an intrazellulärem freiem Calcium wurden fluorometrisch gemessen, indem Neutrophile wie vorbeschrieben (Merritt et al. (1990), Biochem. J. 269, S. 513–519) mit dem calciumempfindlichen Fluoreszenzfarbstoff Fluo-3 beladen wurden. Die Zellen wurden im Beladungspuffer (Aufbewahrungspuffer mit 0,1% (w/v) Gelatine) mit 5 μM Fluo-3-AM-Ester 1 Stunde bei 37°C beladen, mit Beladungspuffer gewaschen und dann in Tyrode-Salzlösung mit 5,7 mM Glucose, 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin (BSA), 1,8 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 resuspendiert. Dann wurden die Zellen in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen, schwarzen Wänden und durchsichtigem Boden (Costar, Boston, USA) pipettiert und zentrifugiert (200 g, 5 Minuten, Raumtemperatur).
  • Eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 0,1% (v/v) DMSO ergab. Die Assays wurden mit Zugabe einer A50-Konzentration an GROα gestartet, und nach dem vorübergehenden Anstieg der Fluo-3-Fluoreszenz (λEx = 490 nm und λEm = 520 nm) mit einem FLIPR-Gerät (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
  • Bei der Prüfung der Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde gefunden, daß es sich um Antagonisten des CXCR2-Rezeptors in humanen Neutrophilen handelte.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon:
    Figure 00290001
    worin: A für eine Gruppe der Formel (a) oder (b):
    Figure 00290002
    steht; R1 für eine C3-C7-carbocyclische, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, einer Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einer Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren, unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituentengruppen substituiert ist, wobei die Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -COOR7-, -NR8COR9-, -SR10-, -SO2R10-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C3-C7-carbocyclische, C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylgruppe stehen, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter: (a) Halogenatomen, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, (b) einem 3- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere, unter O, S und NR8 ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C1-C3-Alkyl oder Halogen substituiert ist, oder (c) einer Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einer Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren, unter N, S und O ausgewählten Heteroatomen, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Cyano-, Nitro-, -OR4-, -NR5R6-, -CONR5R6-, -NR8COR9-, -SO2NR5R6-, -NR8SO2R9-, C1-C6-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein können, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; R4 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR11 oder -NR12R13 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; R5 und R6 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR14 und -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16 oder NR16SO2R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres, unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR14 -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, -NR15SO2R16 oder C1-C6-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR15R16- und -OR17-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann; R10 für eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, die jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR17 und -NR15R16 ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können; X für CH oder CCN steht, Y für N oder CR18 steht und R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R18 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin eine der Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff und die andere für durch Hydroxy und eine oder mehrere Methyl- oder Ethylgruppen substituiertes C1-C8-Alkyl steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A für eine Gruppe der Formel (a) steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A für eine Gruppe der Formel (b) steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, in der X für CH steht und Y für N steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 5-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2(3H)-thion, 2-[[(2,3-Difluorphenyl)methyl]thio]-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-7(8H)-pteridinthion und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel (IIA):
    Figure 00320001
    worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen und L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Metallhydrogensulfid behandelt, oder (b) eine Verbindung der Formel (IIB):
    Figure 00330001
    worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, mit einem Thiierungsmittel behandelt und gegebenenfalls nach Verfahren (a) oder (b): • jegliche Schutzgruppen abspaltet; • ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz herstellt.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Therapie.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  13. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung einer chemokinvermittelten Erkrankung, bei der das Chemokin an einen oder mehrere Chemokinrezeptoren bindet.
  14. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 13 zur Verwendung, bei der der Chemokinrezeptor zur Unterfamilie der CXC-Chemokinrezeptoren gehört.
  15. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 13 oder 14 zur Verwendung, bei der es sich bei dem Chemokinrezeptor um den CXCR2-Rezeptor handelt.
  16. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht.
  17. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 16 zur Verwendung, bei der es sich bei der Erkrankung um Psoriasis, rheumatoide Arthritis oder COPD handelt.
  18. Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 17 zur Verwendung, bei der es sich bei der Erkrankung um rheumatoide Arthritis handelt.
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