DE60103856T2

DE60103856T2 - Thiazolopyrimidine und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität

Info

Publication number: DE60103856T2
Application number: DE60103856T
Authority: DE
Inventors: Roger Loughborough Bonnert; Peter Loughborough CAGE; Fraser Loughborough Hunt; Robert Loughborough JEWELL; Iain Loughborough Walters
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2021-02-08
Also published as: DE60103856D1; GB0003025D0; EP1257556B1; ATE269340T1; EP1257556A1; US20030032642A1; GB2359081A; WO2001058907A1; JP2003522192A; AU2001234273A1; US6958343B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Thiazolopyrimidinverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
Aus J. Amer. Chem. Soc., 73, 4226–4227 (1951), ist die Verbindung 2,7-Diamino-5-methylmercaptothiazolo[4,5-d]-pyrimidin bekannt.
Chemokine spielen eine wichtige Rolle bei der Immun- und Entzündungsantwort bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, einschließlich Asthma und allergischen Krankheiten sowie Autoimmunpathologien, wie rheumatoider Arthritis und Atherosklerose. Bei diesen kleinen sezernierten Molekülen handelt es sich um eine wachsende Superfamilie von Proteinen mit einem Molekulargewicht von 8–14 kDa, die durch ein Strukturmotiv mit vier konservierten Cysteinen gekennzeichnet ist. Gegenwärtig umfaßt die Chemokin-Superfamilie drei Gruppen mit charakteristischen Strukturmotiven, nämlich die C-X-C-, die C-C- und die C-X₃-C-Familie. Die C-X-C-Familie und die C-C-Familie ähneln sich in ihrer Sequenz und unterscheiden sich voneinander durch Einschub einer einzigen Aminosäure zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten. Die C-X₃-C-Familie unterscheidet sich von den beiden anderen Familien durch Einschub von drei Aminosäuren zwischen den beiden NH-proximalen Cysteinresten.
Zu den C-X-C-Chemokinen gehören mehrere hochwirksame Chemoattraktantien und Aktivatoren von Neutrophilen, wie Interleukin-8 (IL-8) und Neutrophile aktivierendes Peptid 2 (NAP-2).
Zu den C-C-Chemokinen gehören hochwirksame Chemoattraktantien für Monozyten und Lymphozyten, aber nicht für Neutrophile, wie beispielsweise humanes MCP-1, MCP-2 und MCP-3 (MCP = Monocyte Chemotactic Protein), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), Eotaxin sowie MIP-1α und MIP-1β (MIP = Macrophage Inflammatory Protein).
Das C-X₃-C-Chemokin (das auch als Fractalkin bekannt ist) ist ein hochwirksames Chemoattraktans für und ein Aktivator von Mikroglia im Zentralnervensystem (ZNS) sowie für bzw. von Monozyten, T-Zellen, NK-Zellen und Mastzellen.
Bei Studien hat sich gezeigt, daß die Wirkungen der Chemokine durch Unterfamilien von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren vermittelt werden, zu denen unter anderem die Rezeptoren mit der Bezeichnung CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 und CCR11 (für die C-C-Familie), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 und CXCR5 (für die C-X-C-Familie) und CX₃CR1 für die C-X₃-C-Familie gehören. Diese Rezeptoren stellen gute Ziele für die Arzneistoffentwicklung dar, da Mittel, die diese Rezeptoren modulieren, zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Krankheiten wie den oben beschriebenen geeignet wären.
In der WO-00/09511 werden substituierte Thiazolopyrimidinverbindungen beschrieben, die zur Verwendung als Chemokinrezeptormodulatoren geeignet sind. In der EP-A-0778277 werden N-substituierte Thiazolopyrimidinverbindungen als CRF-Antagonisten (CRF = Corticotrophin-Releasing Factor) beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon:
worin
R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -NR⁴R⁵ steht;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine 4-Piperidinyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₁-C₈-Alkylgruppe stehen, wobei die letztgenannten zwei Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -COOR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SR¹¹-, -SO₂R¹¹-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, Morpholinyl-, C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Phenyl- und Naphthylgruppen und Heteroarylgruppen mit einem 5-6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter N, S und Ο ausgewählte Heteroatome enthalten kann, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Cyano-, Nitro, -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, C₁-C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein können,
oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom bilden, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter
-NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰ und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR¹¹R¹²- und -OR⁸-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann;
R¹ für eine gegebenenfalls ein oder mehrere unabhängig voneinander unter Ο, NR⁶ oder S ausgewählte Atome enthaltende C₁-C₈-Alkylgruppe mit einer endständigen Heteroarylgruppe, bei der es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren unter N, S oder Ο ausgewählten Heteroatomen handelt, steht, wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹¹, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁹SΟ₂R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder einer Aryl- oder Heteroarylgruppe, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -COOR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SR¹¹-, -SO₂R¹¹-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, C₁-C₆-Alkyl-, oder Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann;
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₃-C₇-carbocyclische, C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder C₂-C₆-Alkinylgruppe, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹¹, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁹SO₂R¹⁰ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können,
oder
einen 3-8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter Ο, S, NR⁹ ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C_1-3-Alkyl, Halogen substituiert ist, stehen;
R⁸ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ und NR¹⁵SO₂R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ und NR¹⁵SO₂R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind,
oder
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei Stickstoffatomen bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵SO₂R¹⁶ und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR¹⁵R¹⁶- und -OR¹⁷-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann;
R¹¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆- oder Phenylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁷ und -NR¹⁵R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, und
R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, und R¹⁷ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bzw. eine Alkyl- oder Alkenylgruppierung in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt.
Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Pyrazol, Imidazol, Furan. Beispiele für gesättigte heterocyclische Ringe sind Morpholin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin und Piperazin.
In obiger Formel (I) steht die Gruppe R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -NR⁴R⁵. Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für eine Gruppe -NR⁴R⁵ steht.
R⁴ und R⁵ stehen zweckmäßigerweise jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine 4-Piperidinyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₁-C₈-Alkylgruppe, wobei die letztgenannten zwei Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -COOR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SR¹¹-, -SO₂R¹¹-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, Morpholinyl-, C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, C₁-C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein können, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können,
oder R⁴ und R⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter
-NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰ und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR¹¹R¹²- und -OR⁸-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann.
Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
R¹ steht zweckmäßigerweise für eine gegebenenfalls ein oder mehrere unabhängig voneinander unter O, NR⁶ oder S ausgewählte Atome enthaltende C₁-C₈-Alkylgruppe mit einer endständigen Heteroarylgruppe, wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹¹, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁹SO₂R¹⁰, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder einer Phenyl- oder Naphthylgruppe oder einer Heteroarylgruppe bei der es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring gegebenfalls mit einem oder mehreren unter N, S oder O ausgewählten Heteroatomen handelt, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -COOR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SR¹¹-, -SO₂R¹¹-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, C₁-C₆-Alkyl-, oder Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein können.
Besonders vorteilhaft sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für eine durch einen fünfgliedrigen Heterocyclus, wie Furan oder Thiazol, substituierte Methylgruppe steht.
R² und R³ stehen zweckmäßigerweise jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₃-C₇-carbocyclische, C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder C₂-C₆-Alkinylgruppe, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹¹, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁹SO₂R¹⁰ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können,
oder
einen 3-8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter O, S, NR⁹ ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C_1-3-Alkyl, Halogen substituiert ist.
Vorzugsweise steht eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für durch Hydroxy und eine oder mehrere Methyl- oder Ethylgruppen substituiertes C₁-C₈-Alkyl. Besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für CH(CH₃)CH₂OH, CH(Et)CH₂OH, C(CH₃)₂CH₂OH oder CH(CH₂OH)₂. Wenn eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für CH(CH₃)CH₂OH oder CH(Et)CH₂OH steht, liegen die resultierenden Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise in Form des (R)-Isomers vor. Ganz besonders bevorzugt steht eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für CH(CH₃)CH₂OH.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
2-[[2-Amino-5-[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol,
2-[[2-Amino-5-[(2-furanylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol,
2-[[2-Amino-5-[[1-(2-thienyl)ethyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol,
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol,
N-[4-[[[2-Amino-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]thio]methyl]-2-thiazolyl]acetamid,
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol,
(2R)-2-[[2-Amino-5-[(5-isoxazolylmethyl])thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol,
2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol,
2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol,
(2R)-2-[[2-Amino-5-[(2-furanylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei dem man:

a) eine Verbindung der Formel (II):
worin R, R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, in Gegenwart einer Base mit einem Thiol R¹SH behandelt oder
b) eine Verbindung der Formel (III):
worin R, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe steht, behandelt und gegebenenfalls nach (a) oder (b):
– jegliche Schutzgruppen abspaltet;
– ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat herstellt.

Reaktion (a) kann in einem Lösungsmittel, wie DMSO, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C unter Verwendung einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, durchgeführt werden.
Reaktion (b) kann in NMP bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Abgangsgruppe X ist vorzugsweise Halogen, wie Bromid. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie N,N-Diisopropylethylamin, durch. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie NMP, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (II), in denen R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IV):
worin R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxidationsmittel, wie Peressigsäure, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (III), in denen R, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (IV), worin R, R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit Natrium in flüssigem Ammoniak hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV), in denen R, R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V), worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und L für ein Halogen, wie Chlor, steht, mit einem Amin HNR₂R₃ hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem geschlossenen Gefäß bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (V), in denen R und R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für ein Halogen steht, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (V), in der R und R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxidchlorid, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Rückfluß in Gegenwart von Dimethylanilin durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (V), in denen R gleich NH2 ist und R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, können durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (VI), worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet werden.
Verbindungen der Formel (V), in denen R und R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und L für Halogen steht, können aus Verbindungen der Formel (V), in denen R für Halogen steht und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin NR⁴R⁵ hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem geschlossenen Gefäß bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (V), in denen R für Halogen steht, R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und L für Halogen steht, können aus Verbindungen der Formel (V), in denen R für NH₂ steht und R¹ und L die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Diazotierungsmittel und einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. Dieses Verfahren wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Gegenwart eines Diazotierungsmittels, wie tert.-Butylnitrit, und eines Halogenierungsmittels, wie eines Trimethylsilylhalogenids, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (VI), in denen R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, sind durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Kaliumthiocyanat und Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid/Pyridin, leicht zugänglich.
Verbindungen der Formel (V), in denen R gleich NH2 ist und R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und L für eine Hydroxylgruppe steht, können auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) ohne Isolierung von Zwischenprodukt (VI) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII) werden zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe, wie Bromid, steht, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, hergestellt.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen. Eine vollständige Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Neue Zwischenverbindungen bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Insbesondere Verbindungen der Formel (II) und (III) sind neu und bilden einen Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Basenadditionssalz, wie z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Lithium-, Magnesium-, Zink-, Benzathin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethanolamin-, Ethyldiamin-, Meglumin-, Tromethamin- oder Procainsalz, oder ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben Wirkung als Pharmazeutika, insbesondere als Modulatoren der Aktivität von Chemokinrezeptoren (insbesondere CXCR2), und können bei der (therapeutischen oder prophylaktischen) Behandlung von Beschwerden/Krankheiten bei Menschen und Tieren verwendet werden, die durch übermäßige oder unregulierte Produktion von Chemokinen verschlimmert oder verursacht werden. Beispiele für derartige Beschwerden/Krankheiten sind:

(1) (Atemwege) Obstruktive Atemwegserkrankungen einschließlich chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überreaktion der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis caseosa, hypertrophischer Rhinitis, Rhinitis purulenta, Rhinitis sicca und Rhinitis medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und scrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarkoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
(2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom und systemische Sklerose;
(3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
(4) (Magen-Darm-Trakt) Zöliakie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
(5) (Zentrales und peripheres Nervensystem) neurodegenerative Krankheiten und Demenz-Erkrankungen, z. B. Alzheimer-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und andere Erkrankungen der motorischen Nervenzellen, Creutzfeldt-Jacob-Krankheit und andere Prionenkrankheiten, HIV-Encephalopathie (AIDS-Demenz-Komplex), Chorea Huntington, frontotemporale Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz und vaskuläre Demenz; Polyneuropathien, z. B. Guillain-Barré-Syndrom, chronische entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie, multifokale Motorneuropathie, Plexopathien; ZNS-Demyelinisierung, z. B. multiple Sklerose, akute disseminierte/hämorrhagische Encephalomyelitis und subakute sklerotisierende Panencephalitis; neuromuskuläre Erkrankungen, z. B. Myasthenia gravis und Lambert-Eaton-Syndrom; Rückenmarkserkrankungen, z. B. tropische spastische Paraparese und Stiff-Man-Syndrom; paraneoplastische Syndrome, z. B. Kleinhirndegeneration und Encephalomyelitis; ZNS-Trauma; Migräne und Schlaganfall;
(6) (Andere Gewebe und systemische Krankheiten) Atherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Typ-I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IgE-Syndrom, lepromatöse Lepra und idiopathische thrombozytopenische Purpura, postoperative Adhäsionen und Sepsis;
(7) (Allograft-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion;
(8) Krebs, insbesondere nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), maligne Melanome, Prostatakrebs und Plattenepithelsarkom, und Tumormetastase;
(9) Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist (z. B. NSCLC, diabetische Retinopathie);
(10) Zystische Fibrose, Reperfusionsverletzungen in Herz, Gehirn, peripheren Gliedmaßen und anderen Organen;
(11) Verbrennungswunden und chronische Hautgeschwüre;
(12) Krankheiten des Fortpflanzungssystems (z. B. Ovulations-, Menstruations- und Implantationsstörungen, vorzeitige Wehen, Endometriose).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet, bei denen der Chemokinrezeptor zur CXC-Chemokinrezeptor-Unterfamilie gehört; besonders bevorzugt wird auf den CXCR2-Chemokinrezeptor abgezielt. Besondere Erkrankungen, die sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Psoriasis, Krankheiten, bei denen die Angiogenese mit erhöhten Konzentrationen an CXCR2-Chemokinen assoziiert ist, und COPD. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis verwendet.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung können bestimmte Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Antagonisten des CX3CR1-Rezeptors geeignet sein. Es wird erwartet, daß derartige Verbindungen sich insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen im zentralen und peripheren Nervensystem und anderen Beschwerden, die durch eine Aktivierung von Mikroglia und/oder eine Leukozyteninfiltration gekennzeichnet sind (z. B. Schlaganfall/Ischämie und Schädeltrauma), eignen.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden des Menschen, bei denen die Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität von Vorteil ist.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Therapie" auch „Prophylaxe" ein, sofern nicht anders vermerkt. Der Begriff „therapeutisch" ist entsprechend aufzufassen.
Gegenstand der Erfindung ist des weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer chemokinvermittelten Krankheit, bei der das Chemokin an einen Chemokinrezeptor (insbesondere den CXCR2-Rezeptor) bindet, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, insbesondere Psoriasis, bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht, bei dem man einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition verabreicht.
Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Störung.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich allein verwendet werden, werden aber im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach der Verabreichungsart enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt 0,05 bis 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,10 bis 70 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 0,10 bis 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Gewichtsprozentangaben auf die gesamte Zusammensetzung beziehen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch (z. B. in die Lunge und/oder die Atemwege oder auf die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert. In den Beispielen wurden die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR-Spektren) auf einem Spektrometer des Typs Varian Unity Inova 300 oder 400 MHz und die Massenspektren (MS) auf einem Spektrometer des Typs Finnigan Mat SSQ7000 oder Micromass Platform aufgenommen. Gegebenenfalls wurden die Umsetzungen unter Stickstoff- oder Argon-Inertatmosphäre durchgeführt. Die Chromatographie wurde im allgemeinen mit für die Flash-Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60^® (35–70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60^® (35–70 Mikron) durchgeführt. Die Reinigung mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie wurde unter Verwendung eines Geräts vom Typ Waters Micromass LCZ mit Pumpensteuergerät Waters 600, Detektor Waters 2487 und Fraktionssammler Gilson FC024 oder eines Geräts vom Typ Waters Delta Prep 4000 durchgeführt. Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Fp. und DMSO stehen für Schmelzpunkt bzw. Dimethylsulfoxid.
Beispiel 1
2-[[2-Amino-5-[(1X-benzimidazol-2-ylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
(a) 6-Amino-1,4-dihydro-2-[(phenylmethyl)thio]-4-oxo-5-thiocyansäurepyrimidinylester
6-Amino-2-[(phenylmethyl)thio]-4(1H)-pyrimidinon (10,5 g) [Herstellung gemäß WO 9635678] und Kaliumthiocyanat (25 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurden zusammen auf 65°C erhitzt. Nach Zugabe von Pyridin (6,3 ml) wurde die Lösung auf 5°C abgekühlt. Dann wurde langsam Brom (2,2 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 5–10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und 1 Stunde gerührt, wonach der Feststoff abfiltriert wurde. Nach Waschen mit Wasser und Ether wurde nach Triturieren mit heißem Methanol eine reine Probe erhalten.
MS (APCI) 291 (M + H, 100%).
(b) 2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7(4H)-on
Das Produkt aus Schritt (a) (7,35 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 ml)/Wasser (10 ml) 10 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Wasser und dann mit Essigsäureethylester gewaschen, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab.
Fp. ~325°C
MS (APCI) 291 (M + H, 100%).
(c) 7-Chlor-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amin
Das Produkt aus Schritt (b) (0,89 g), Posphoroxidchlorid (12 ml) und N,N-Dimethylanilin (1,2 ml) wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde auf Eiwasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Durch Chromatographie (SiO₂, Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung erhalten.
Fp. 217–218,5°C
MS (APCI) 309 (M + H, 100%).
(d) 2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Das Produkt aus Schritt (c) (0,6 g) und 2-Amino-2-methylpropanol (1,1 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden in einem geschlossenen Gefäß 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft und gereinigt (SiO₂, Essigsäureethylester als Elutionsmittel), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab (0,46 g).
MS (APCI) 362 (M + H, 100%).
(e) 2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)sulfonyl]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (d) (0,65 g) in Eisessig (75 ml) wurde mit Peressigsäure (36–40 gew.%ig in Essigsäure, 0,93 ml) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten mit mehr Peressigsäure (3 × 2 ml) behandelt und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Nach Zerstörung von überschüssigem Reagens mit Dimethylsulfid wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgeschlämmt und eingedampft (3×), was die im Untertitel aufgeführte Verbindung ergab, die mit etwas DMSO verunreinigt war.
MS (APCI) 394 (M + H).
(f) 2-[[2-Amino-5-[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Das Produkt aus Schritt (e) wurde in DMSO (7,5 ml) aufgenommen und mit Kalium-t-butoxid (1 M in THF, 4,95 ml) behandelt. Ein Aliquot der Lösung (1 ml) wurde mit (1H-Benzimidazol-2-yl)methanthiol (0,063 g) behandelt und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde mit Eisessig (1 ml) behandelt und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC an einer Symmetry^®-C8-Säule unter Verwendung von 10 bis 60% Acetonitril in 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat bei 20 ml/min über einen Zeitraum von 5 min gereinigt, was die Titelverbindung (0,013 g) ergab.
MS (APCI) 402 (M + H). ¹H-NMR: δ(DMSO) 1,32 (s, 6H), 3,56 (d, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,87 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,43–7,52 (m, 2H), 8,01 (s, 2H), 12,33 (s, 1H).
Beispiel 2
2-[[2-Amino-5-[(2-furanylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (f), aus Furfurylmercaptan (0,043 g) hergestellt (0,013 g).
MS (APCI) 352 (M + H).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,33 (s, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,87 (t, 1H), 6,30–6,38 (m, 3H), 7,56 (bs, 1H), 8,01 (s, 2H).
Beispiel 3
2-[[2-Amino-5-[[1-(2-thienyl)ethyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (f), aus 1-(2-Thienyl)ethylmercaptan (0,055 g) hergestellt (0,008 g).
MS (APCI) 382 (M + H).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,33 (s, 6H), 1,77 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 4,88 (t, 1H), 5,26 (q, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,95–6,97 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,00 (s, 2H).
Beispiel 4
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
(a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (d), aus dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (c), und (R)-(–)-2-Amino-1-propanol hergestellt.
MS (APCI) 348 (M + H⁺, 100%).
(b) (2R)-2-[(2-Amino-5-mercaptothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-1-propanol
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1 g) in flüssigem Ammoniak (20 ml) wurde portionsweise mit Natrium behandelt, bis eine permanente Blaufärbung erhalten wurde. Dann wurde die Lösung zur Beseitigung der Blaufärbung mit Ammoniumchlorid behandelt und eindampfen gelassen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, filtriert und mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC an einer Xterra^®-C8-Säule unter Verwendung von 0 bis 20% Acetonitril in Wasser bei 20 ml/min über einen Zeitraum von 2 min gereinigt, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (0,22 g) ergab.
MS (APCI) 258 (M + H).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,09 (d, 3H), 3,39–3,42 (m, durch DMSO verdeckt), 4,05 (bs, 2H), 5,55 (b), 5,99 (b), 7,57 (bs, 2H).
(c) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,05 g) in DMSO (4 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochlorid (0,029 g) und Hünig-Base (0,025 g) in NMP (0,5 ml) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC an einer Novapak^®-C18-Säule unter Verwendung von 10 bis 60 Acetonitril in 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat bei 50 ml/min über einen Zeitraum von 10 min gereinigt, was die Titelverbindung (0,021 g) ergab.
MS (APCI) 369 (M + H).
¹H-NMR: δ (CD₃OD) 1,21 (d, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,48–3,64 (Mult., 1H), 4,33–4,40 (Mult., 1H), 4,46 (s, 2H), 7,31 (s, 1H).
Beispiel 5
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4, Schritt (c), aus dem Produkt aus Beispiel 4, Schritt (b), und 3,5-Dimethyl-4-chlormethylisoxazol hergestellt, was ein weißes Pulver (0,016 g) ergab.
MS (APCI) 367 (M + H).
Beispiel 6
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
(a) (2R)-2-[[2-Amino-5-[(phenylmethyl)sulfonyl]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Das Produkt aus Beispiel 4, Schritt (a), wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (e), in die im Untertitel aufgeführte Verbindung umgewandelt.
MS (APCI) 380 (M + H).
(b)(5-Methylfuran-2-yl)methylmercaptan
Eine gerührte Lösung von Thioharnstoff (0,18 g) in konzentrierter Salzsäure (0,8 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit 5-Methylfurfurylalkohol (0,2 g) behandelt und 0,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, was eine klare Lösung ergab, mit Ether gewaschen, mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt, 10 min gerührt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten (MgSO₄) Extrakte wurden eingedampft, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung in Form eines gelben Öls ergab, das schnell zum Disulfid oxidierte (0,05 g).
¹H-NMR: δ (CDCl₃) 1,88 (t, 1H), 2,28 (s, 3H), 3,71 (d, 2H), 5,86 (m, 1H), 6,03 (m, 1H).
(c) (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) wurde unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (f), in die Titelverbindung umgewandelt.
MS (APCI) 352 (M + H).
¹H-NMR: δ (CD₃OD) 1,15 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,42–3,57 (m, 2H), 4,26–4,31 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,03 (m, 1H).
Beispiel 7
N-[4-[[[2-Amino-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]thio]methyl]-2-thiazolyl]acetamid
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4, Schritt (c), aus dem Produkt aus Beispiel 4, Schritt (b), und N-[4-(Chlormethyl)-2-thiazolyl]acetamid hergestellt.
MS (APCI) 412 (M + H).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,12 (d, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,33–3,49 (m, 2H), 4,27 (Quin., 1H), 4,40 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,58 (bs, 1H), 8,36 (bs, 2H), 12,14 (s, 1H).
Beispiel 8
(2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4, Schritt (c), aus dem Produkt aus Beispiel 4, Schritt (b), und 5-Chlor-4-(chlormethyl)-1,2,3-thiadiazol hergestellt.
MS (APCI) 390 (M + H).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,12 (d, 3H), 3,29–3,49 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 4,75 (q, 2H), 7,06 (d, 1H), 8,04 (bs, 2H).
Beispiel 9
(2R)-2-[[2-Amino-5-[(5-isoxazolylmethyl])thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 4, Schritt (c), aus dem Produkt aus Beispiel 4, Schritt (b), und 5-Brommethylisoxazol hergestellt.
Fp. 183–5°C
MS (APCI) 339 (M + H, 100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,10 (d, 3H), 1,87 (s, 1H), 3,32–3,44 (m, 2H + H₂O), 4,17 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 8,03 (bs, 2H), 8,44 (s, 1H).
Beispiel 10
2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
a) 6-Amino-2-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]-4(3H)-pyrimidinon
4-Amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin-monohydrat (0,161 g) und Natriumhydroxid (0,08 g) wurden in trockenem DMF (4 ml) 20 min gerührt. Nach Zugabe von 4-Chlormethyl-2-methylthiazol-hydrochlorid-hydrat (0,2 g) wurde die Mischung 3 h gerührt und dann in Wasser (150 ml) gegossen, was eine Lösung ergab. Das im Untertitel aufgeführte Produkt kristallisierte aus und wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (0,2 g).
MS ES+ 255 (M + H, 100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 2,53 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,55 (bs, 2H), 7,44 (s, 1H), 11,46 (bs, 1H).
b) 2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-(6H)-on
Das Produkt aus Schritt (a) (24,3 g) wurde in trockenem DMF (400 ml) mit Pyridin (13,1 ml) und Kaliumthiocyanat (37,1 g) bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von Brom (4,5 ml) über einen Zeitraum von 1 h wurde die Mischung noch 2 h bei 0°C gehalten. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen, was eine Lösung ergab, die dann auf ein kleines Volumen eingeengt wurde. Durch Zugabe von Wasser ergab sich ein Niederschlag, der isoliert wurde. Der Feststoff wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung wieder ausgefällt. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die im Untertitel aufgeführte Verbindung (8,7 g) ergab.
MS ES + ve 312 (M + H, 100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 2,62 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (bs, 2H), 12,37 (bs, 1H).
c) 7-Chlor-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amin
Das Produkt aus Schritt (b) (8,7 g) wurde in Phosphoroxidchlorid (88 ml) und Dimethylanilin (8,8 ml) suspendiert. Die Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Wasser gerührt und abgekühlt, wonach der pH-Wert mit Natronlauge auf pH 5 eingestellt wurde. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Chromatographie (SiO₂, Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) wurde die im Untertitel aufgeführte Verbindung (4,3 g) erhalten.
MS APCI + ve 330/332 (M + H), 330 (100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 2,63 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 8,96 (bs, 2H).
d) 2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol
Das Produkt aus Schritt (c) (0,99 g) und 2-Amino-1,3-propandiol (0,55 g) wurden in trockenem NMP (10 ml) mit Hünig-Base (1,75 ml) 20 h bei 100°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Wasser gegossen und eingedampft. Nach Zusatz von Wasser wurde der Feststoff isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Probe (0,11 g) wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer Novapak^®-C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril in 0,1%igem wäßrigem Ammoniumacetat gereinigt, was die Titelverbindung (0,04 g) ergab.
Fp. 158–160°C
MS APCI + ve 385 (M + H, 100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 2,62 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,64 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,00 (bs, 2H).
Beispiel 11
2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt aus Beispiel 10, Schritt (c), und 2-Amino-2-methylpropanol (0,54 g) in Analogie zu Beispiel 10, Schritt (d), hergestellt.
Fp. 250–252°C
MS APCI + ve 383 (M + H, 100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,32 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,86 (t, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 8,00 (bs, 2H).
Beispiel 12
(2R)-2-[[2-Amino-5-[(2-furanylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (e), und Furfurylmercaptan (0,15 μl) in Analogie zu Beispiel 1, Schritt (f), hergestellt (0,024 g).
Fp. 145–150°C
MS APCI 338 (M + H, 100%).
¹H-NMR: δ (DMSO) 1,13 (d, 3H), 3,32–3,47 (m, 2H + H₂O), 4,21 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,71 (t, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,53 (bs, 2H).
Pharmakologische Daten
Ligandenbindungsassay
[¹²⁵I]IL-8 (human, rekombinant) wurde von Amersham, UK, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol bezogen. Alle anderen Chemikalien waren von p. A.-Qualität. Hohe hrCXCR2-Niveaus wurden in HEK-293-Zellen (ECACC-Nr. 85120602, HEK = Human Embryo Kidney) (Lee et al. (1992), J. Biol. Chem. 267, S. 16283–16291) exprimiert. hrCXCR2-cDNA wurde amplifiziert und aus humaner Neutrophilen-mRNA kloniert. Die DNA wurde in PCRScript (Stratagene) einkloniert, und die Klone wurden unter Verwendung von DNA identifiziert. Die codierende Sequenz wurde in den eukaryontischen Expressionsvektor RcCMV (Invitrogen) subkloniert. Plasmid-DNA wurde unter Verwendung von Quiagen Megaprep 2500 hergestellt und mit Lipofectamin-Reagens (Gibco BRL) in HEK-293-Zellen transfiziert. Zellen des am stärksten exprimierenden Klons wurden in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung mit 0,2% (w/v) Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) geerntet und zentrifugiert (200 g, 5 Min.). Das Zellpellet wurde in eiskaltem Homogenisierungspuffer [10 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA und einem Cocktail von Proteaseinhibitoren (1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 3 mM Benzamidin, 0,5 μg/ml Leupeptin und 100 μg/ml Bacitracin)] resuspendiert, wonach die Zellen 10 Minuten quellen gelassen wurden. Die Zellen wurden mit einem Handhomogenisator mit Glasmörser und PTFE-Pistill aufgeschlossen, wonach die Zellmembranen durch Zentrifugation (45 Minuten, 100.000 g, 4°C) geerntet wurden. Die Membranpräparation wurde bei –70°C im Homogenisierungspuffer mit Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH₂PO₄), 0,1% (w/v) Gelatine und 10% (v/v) Glycerin aufbewahrt.
Alle Assays wurden auf MultiScreen-0,45-μm-Filtrationsplatten mit 96 Vertiefungen (Millipore, UK) durchgeführt. Jeder Assay enthielt ~50 pM [¹²⁵I]IL-8 und Membranen (entsprechend 200.000 Zellen) in Assaypuffer [Tyrode-Salzlösung mit 10 mM HEPES (pH 7,4), 1,8 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 0,125 mg/ml Bacitracin und 0,1% (w/v) Gelatine]. Außerdem wurde eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 1% (v/v) DMSO ergab. Der Assay wurde mit der Zugabe von Membranen gestartet, und nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Membranen durch Filtration unter Verwendung einer Millipore-MultiScreen-Vakuummehrfachfiltrationsvorrichtung geerntet und zweimal mit Assaypuffer (ohne Bacitracin) gewaschen. Nach Entfernung der Trägerplatte von der MultiScreen-Plattenanordnung wurden die Filter bei Raumtemperatur getrocknet, ausgestanzt und dann auf einem Cobra-γ-Zähler gezählt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen IC₅₀-Werte von weniger als (<) 10 μM aufwiesen.
Assay der intrazellulären Calciummobilisierung
Humane Neutrophile wurden aus EDTA-behandeltem peripherem Blut wie vorbeschrieben (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology, 287, S. 70–72) in Aufbewahrungspuffer [Tyrode-Salzlösung (137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,4 mM NaH₂PO₄) mit 5,7 mM Glucose und 10 mM HEPES (pH 7,4)] hergestellt.
Das Chemokin GROα (human, rekombinant) wurde von R & D Systems (Abingdon, UK) erworben. Alle anderen Chemikalien waren von p. A.-Qualität. Änderungen der Konzentrationen an intrazellulärem freiem Calcium wurden fluorometrisch gemessen, indem Neutrophile wie vorbeschrieben (Merritt et al. (1990), Biochem. J. 269, S. 513–519) mit dem calciumempfindlichen Fluoreszenzfarbstoff Fluo-3 beladen wurden. Die Zellen wurden im Beladungspuffer (Aufbewahrungspuffer mit 0,1% (w/v) Gelatine) mit 5 μM Fluo-3-AM-Ester 1 Stunde bei 37°C beladen, mit Beladungspuffer gewaschen und dann in Tyrode-Salzlösung mit 5,7 mM Glucose, 0,1% (w/v) Rinderserumalbumin (BSA), 1,8 mM CaCl₂ und 1 mM MgCl₂ resuspendiert. Dann wurden die Zellen in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen, schwarzen Wänden und durchsichtigem Boden (Costar, Boston, USA) pipettiert und zentrifugiert (200 g, 5 Minuten, Raumtemperatur).
Eine Verbindung der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde in DMSO vorgelöst und in einer solchen Menge zugegeben, daß sich eine Endkonzentration von 0,1% (v/v) DMSO ergab. Die Assays wurden mit Zugabe einer A₅₀-Konzentration an GROα gestartet, und nach dem vorübergehenden Anstieg der Fluo-3-Fluoreszenz (λ_Ex = 490 nm und λ_Em = 520 nm) mit einem FLIPR-Gerät (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) verfolgt.
Bei der Prüfung der Verbindungen der Formel (I) gemäß den Beispielen wurde gefunden, daß es sich um Antagonisten des CXCR2-Rezeptors in humanen Neutrophilen handelte.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze oder Solvate davon:
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -NR⁴R⁵ steht; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine 4-Piperidinyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder C₁-C₈-Alkylgruppe stehen, wobei die letztgenannten zwei Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -COOR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SR¹¹-, -SO₂R¹¹-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, Morpholinyl-, C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Phenyl- und Naphthylgruppen und Heteroarylgruppen mit einem 5-6-gliedrigen aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter N, S und O ausgewählte Heteroatome enthalten kann, ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und Cyano-, Nitro-, -NR⁶R⁷-, -CONR⁶R⁷-, -OR⁸-, -NR⁹COR¹⁰-, -SO₂NR⁶R⁷-, -NR⁹SO₂R¹⁰-, C₁-C₆-Alkyl- und Trifluormethylgruppen ausgewählte Substituenten substituiert sein können, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei Stickstoffatomen oder einem Stickstoff atom und einem Sauerstoffatom bilden, welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter
-NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰ und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR¹¹R¹²- und -OR⁸-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann; R¹ für eine C₁-C₈-Alkylgruppe mit einer endständigen Heteroarylgruppe, bei der es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring mit einem oder mehreren unter N, S oder O ausgewählten Heteroatomen handelt, steht; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₃-C₇-carbocyclische, C₁-C₈-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl- oder C₂-C₆-Alkinylgruppe, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, -OR⁸, -COOR⁸, -NR⁹COR¹⁰, -SR¹¹, -SO₂R¹¹, -SO₂NR⁶R⁷, -NR⁹SO₂R¹⁰ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein können, oder einen 3-8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere unter O, S, NR⁹ ausgewählte Atome enthält und selbst gegebenenfalls durch C_1-3-Alkyl, Halogen substituiert ist, stehen; R⁸ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine Phenylgruppe steht, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂R¹⁵R¹⁶ und NR¹⁵SO₂R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen, wobei die letzten beiden Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶ und NR¹⁵SO₂R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sind, oder R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit einem oder zwei Stickstoffatomen bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂NR¹⁵R¹⁶, NR¹⁵SO₂R¹⁶ und gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen und -NR¹⁵R¹⁶- und -OR¹⁷-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiertes C₁-C₆-Alkyl ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann; R¹¹ für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe steht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere unabhängig voneinander unter Halogenatomen, Phenyl, -OR¹⁷ und -NR¹⁵R¹⁶ ausgewählte Substituentengruppen substituiert sein kann, und R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl- oder Phenylgruppe stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R für eine -NR⁴R⁵-Gruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R⁴ und R⁵ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ für eine durch Furan oder Thiazol substituierte Methylgruppe steht.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin eine der Gruppen R² und R³ für Wasserstoff und die andere für durch Hydroxy und eine oder mehrere Methyl- oder Ethylgruppen substituiertes C₁-C₈-Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 2-[[2-Amino-5-[(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol, 2-[[2-Amino-5-[(2-furanylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol, 2-[[2-Amino-5-[[1-(2-thienyl)ethyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol, (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-methyl-2-furanyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, N-[4-[[[2-Amino-7-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl]thio]methyl]-2-thiazolyl]acetamid, (2R)-2-[[2-Amino-5-[[(5-chlor-1,2,3-thiadiazol-4-yl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, (2R)-2-[[2-Amino-5-[(5-isoxazolylmethyl])thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol, 2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-propandiol, 2-[[2-Amino-5-[[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-2-methyl-1-propanol, (2R)-2-[[2-Amino-5-[(2-furanylmethyl)thio]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1-propanol und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: a) eine Verbindung der Formel (II):
worin R, R¹, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, in Gegenwart einer Base mit einem Thiol R¹SH behandelt oder b) eine Verbindung der Formel (III):
worin R, R² und R³ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen oder für geschützte Derivate davon stehen, mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X für eine Abgangsgruppe steht, behandelt und gegebenenfalls nach (a) oder (b): • jegliche Schutzgruppen abspaltet; • ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat herstellt.
Zwischenverbindung der Formel (II) nach Anspruch 7.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung einer chemokinvermittelten Erkrankung, bei der das Chemokin an einen oder mehrere Chemokinrezeptoren bindet.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung, bei der der Chemokinrezeptor zur Unterfamilie der CXC-Chemokinrezeptoren gehört.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung, bei der es sich bei dem Chemokinrezeptor um den CXCR2-Rezeptor handelt.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Patienten, der an dieser Erkrankung leidet oder bei dem das Risiko dieser Erkrankung besteht.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung, bei der es sich bei der Erkrankung um Psoriasis, eine Erkrankung, bei der die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist, oder COPD handelt.
Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung, bei der es sich bei der Erkrankung um Psoriasis handelt.
Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 7.
Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 7.
Verbindung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens oder einer Erkrankung des Magen-Darm-Trakts.
Verbindung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
Verbindung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Angiogenese mit erhöhten CXCR2-Chemokin-Spiegeln assoziiert ist.