DE69823339T2 - Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen - Google Patents

Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen Download PDF

Info

Publication number
DE69823339T2
DE69823339T2 DE69823339T DE69823339T DE69823339T2 DE 69823339 T2 DE69823339 T2 DE 69823339T2 DE 69823339 T DE69823339 T DE 69823339T DE 69823339 T DE69823339 T DE 69823339T DE 69823339 T2 DE69823339 T2 DE 69823339T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
methyl
fluoro
hydrogen
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69823339T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69823339D1 (de
Inventor
Leo Bertrand CHENARD
Michael Keith DEVRIES
Mckowan Willard Welch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69823339D1 publication Critical patent/DE69823339D1/de
Publication of DE69823339T2 publication Critical patent/DE69823339T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Atropisomere von 3-Heteraryl-4(3H)-chinazolinonen der im Folgenden beschriebenen Formel Ia und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von neurodegenerativen und mit einem ZNS-Trauma in Verbindung stehenden Erkrankungen.
  • Atropisomere sind Isomere Verbindungen, die chiral sind, d. h. das einzelne Isomer kann nicht mit seinem Spiegelbild in Deckung gebracht werden, und die Isomere drehen, wenn sie getrennt sind, polarisiertes Licht in der gleichen Menge, jedoch in entgegengesetzten Richtungen. Atropisomere unterscheiden sich von Enantiomeren insofern, als Atropisomere kein einzelnes asymmetrisches Atom besitzen. Atropisomere sind Konformationsisomere, die auftreten, wenn eine Drehung um eine Einfachbindung im Molekül in Folge sterischer Wechselwirkungen mit anderen Teilen des Moleküls verhindert oder stark verlangsamt wird und die Substituenten an beiden Enden der Einfachbindung unsymmetrisch sind. Eine detaillierte Behandlung von Atropisomeren findet sich bei Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101–102 (4. Auflage 1992) und bei Oki, Top. Stereochem. 14, 1–81 (1983).
  • Die Verbindungen der Erfindung belegen zum ersten Mal, dass Atropisomere von Chinazolinonen auftrennbar sind und dass die aufgetrennten Isomere unterschiedliche AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität besitzen (AMPA-Rezeptoren sind eine Unterart von Glutamatrezeptoren, die durch ihre Fähigkeit zur Bindung von α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) identifiziert werden, die postsynaptische Neutrotransmitterrezeptoren für exzitatorische Aminosäuren sind).
  • Colebrook et al., Can. J. Chem., 53, 3431-4 (1975) beobachteten eine gehinderte Rotation um Aryl-C-N-Bindungen bei Chinazolinonen, führten jedoch keine Trennung der Rotationsisomere durch oder legten auch nicht nahe, dass die Rotationsisomere getrennt werden konnten. Die US-Patentanmeldung 60/017 738, eingereicht am 15. Mai 1996, mit dem Titel "Novel 2,3-Disubstituted-4-(3H)-Quinazolinones" und die US-Patentanmeldung 60/017 737, eingereicht am 15. Mai 1996, mit dem Titel "Novel 2,3-Disubstituted-(5,6)-Heteroarylfused-Pyrimidin-4-ones", wobei beide Anmeldungen hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen sind, betreffen racemische Chinazolinone und Pyrimidinone. Überraschenderweise entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass ein Chinazolinonisomer, das durch die aufgrund sterischer Wechselwirkungen entstandenen räumlichen Positionen der Substituenten definiert ist, die gesamte AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität besitzt.
  • Die Rolle exzitatorischer Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure, als vorherrschende Mediatoren der exzitatorischen synaptischen Übertragung im Zentralnervensystem wurde klar festgestellt. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981; Monaghan, Bridges and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, und Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Diese Aminosäuren wirken bei der synaptischen Übertragung primär über Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren. Diese Aminosäuren sind auch an einer Vielzahl anderer physiologischer Prozesse, wie der motorischen Steuerung, Atmung, kardiovaskulären Regulation, sensorischen Wahrnehmung und kognitiven Wahrnehmung beteiligt.
  • Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren werden in zwei allgemeine Arten eingeteilt. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung von Kationenkanälen in der Zellmembran der Neuronen verbunden sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wurde in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die Depolarisierungswirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kaininsäure (KA) definiert sind. Der zweite allgemeine Typ ist der mit dem G-Protein oder einem second messenger verknüpfte "metabotrope" Rezeptor exzitatorischer Aminosäuren. Dieser zweite Typ führt, wenn er durch die Agonisten Quisqualat, Ibotenat oder trans-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure aktiviert wurde, in der postsynaptischen Zelle zu einer verstärkten Phosphoinosoitidhydrolyse. Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung längs der exzitatorischen Pfade zu vermitteln, sondern auch an der Modifizierung der synaptischen Verbindung während der Entwicklung und Änderungen der Effizienz der synaptischen Übertragung während des ganzen Lebens teilzunehmen. Schoepp, Bockaert und Sladczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
  • Die übermäßige oder ungeeignete Stimulierung von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren führt zu einer Schädigung oder einem Verlust von Nervenzellen über einen als Exzitotoxizität bekannten Mechanismus. Es wurde vorgeschlagen, dass dieser Prozess eine neuronale Degeneration bei einer Vielzahl von Erkrankungen vermittelt. Die medizinischen Folgen einer derartigen neuronalen Degeneration machen die Beseitigung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Die Exzitotoxizität exzitatorischer Aminosäuren wurde bei der Pathophysiologie einer Zahl neurologischer Erkrankungen impliziert. Diese Exzitotoxizität wurde bei der Pathophysiologie akuter und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, die zerebrale Defizite im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophische Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierte Demenz, perinatale Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis verursacht werden) Herzstillstand, hypoglykämische Neuronenschädigung, Augenschäden und Retinopathie und idiopathische und arzneimittelinduzierte Parkinson-Krankheit umfassen, impliziert. Andere neurologische Erkrankungen, die durch eine Glutamatdysfunktion verursacht sind, erfordern eine Neuromodulation. Diese anderen neurologischen Erkrankungen umfassen Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), Opiattoleranz, Angstzustände, Erbrechen, Hirnödem, chronische Schmerzen, Krämpfe, Retinaneuropathie, Tinnitus und tardive Dyskinesie. Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines AMPA-Rezeptorantagonisten, wird als zur Behandlung dieser Erkrankungen und/oder Verringerung des Grades einer mit diesen Erkrankungen in Verbindung stehenden neurologischen Schädigung verwendbar angenommen. Die Antagonisten der Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren (EAA) sind auch als Analgetika verwendbar.
  • Mehrere Untersuchungen zeigten, dass AMPA-Rezeptorantagonisten bei Modellen einer fokalen und globalen Ischämie neuroprotektiv sind. Es wurde berichtet, dass der kompetitive AMPA-Rezeptorantagonist NBQX (2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]chinoxalin) zur Verhinderung einer globalen und fokalen ischämischen Schädigung wirksam ist. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Es wurde gezeigt, dass der nichtkompetitive AMPA-Rezeptorantagonist GKYI 52466 ein wirksames neuroprotektives Mittel bei Rattenmodellen einer globalen Ischämie ist; LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Diese Untersuchungen legen stark nahe, dass die verzögerte neuronale Degeneration bei Hirnischämie eine Glutamatexzitotoxizität, die zumindest teilweise durch die AMPA-Rezeptoraktivierung vermittelt wurde, umfasst. Daher können sich AMPA-Rezeptorantagonisten als als neuroprotektive Mittel verwendbar erweisen und die neurologischen Folgen einer Hirnischämie bei Menschen verbessern.
  • Chinazolinone mit krampflösender Aktivität sind bei Boltze et al., Arzneim. Forsch. 13, 688 (1963) offenbart.
  • Zusammensetzung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein (S)-Atropisomer der Formel
    Figure 00050001
    worin jede Position "A, B und D" Stickstoff oder -CH- bedeutet, wobei eine der Positionen "A", "B" oder "D" Stickstoff bedeuten kann; worin n eine ganze Zahl von eins bis vier, vorzugsweise 1 bis 2 ist und worin jedes R5 einen Substituenten an einem Kohlenstoffatom des "A, B, D"-Rings, das eine weitere Bindung tragen kann, wobei ein R5 an ein Kohlenstoffatom in ortho-Stellung zu dem mit einem Sternchen versehenen Kohlenstoff des Rings gebunden sein muss, bedeutet; wobei jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt sein kann aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino-(CH2)m-, (C1-C6)Alkylamino-(CH2)m-, Di-(C1-C6)alkylamino-(CH2)m-, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Hydroxy-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-, H-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)m-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)m-, (NH2-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-(CH2)m- und Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)m-; und wobei m eine ganze Zahl von null bis vier ist;
    R2 eine Phenylgruppe der Formel Ph2 oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bedeutet;
    wobei der sechsgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00060001
    worin "N" Stickstoff ist; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt werden können, wobei i) nur eine Position von "K", "L" und "M" Stickstoff sein kann und ii) wenn "K", "L" oder "M" Stickstoff ist, dann der jeweilige Rest R15, R16 oder R17 nicht vorhanden ist;
    wobei der fünfgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00060002
    worin "T" -CH-, N, NH, O oder S ist; worin die Ringpositionen "P" und "Q" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sein können;
    wobei nur eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" Sauer stoff oder Schwefel sein kann und mindestens eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss;
    wobei Ph2 eine Gruppe der folgenden Formel ist
    Figure 00070001
    R3 Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R9 Wasserstoff, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s-,
    Figure 00070002
    H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl- oder -CN bedeutet;
    R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
    R11 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-,
    Figure 00080001
    H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)p-,
    Figure 00080002
    (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-, wobei die Piperidin-, Pyrrolidin- und 3-Pyrrolin-Einheiten der Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-Gruppen an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine weitere Bindung, vorzugsweise null bis zwei Substituenten tragen kann, optional mit einem Substituenten substituiert sein können, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N- (CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl,
    Figure 00090001
    H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
    Figure 00090002
    (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p- und CN;
    R12 Wasserstoff, -CN oder Halogen bedeutet;
    R13 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- oder Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)- bedeutet;
    R15 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R16 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    R17 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Amino-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet;
    jedes p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von null bis vier bedeutet;
    s eine ganze Zahl von null bis vier ist;
    worin die gestrichelte Bindung eine optionale Doppelbindung bedeutet; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel Ia. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im Vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel Ia. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basesalze der Verbindungen der Formel I, die sauerer Natur sind, verwendet werden können, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammoniumsalze oder Additionssalze wasserlöslicher Amine, wie N-Methylglucamin (Meglumine), und die Niederalkanolammonium- und andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, worin R3 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, worin "B" Stickstoff bedeutet, "A" und "D" Kohlenstoff bedeuten und R5 Wasserstoff, Halogen, -CN, CF3 oder (C1-C6)Alkyl bedeutet, R5 zweckmäßigerweise Chlor oder Methyl bedeutet und R5 vorzugsweise ein Substituent in ortho-Stellung zu den mit einem * bezeichneten Kohlenstoff ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Ph2 bedeutet sind diejenigen, worin R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy bedeutet; oder R11 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- oder Cyano bedeutet. Am stärksten bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Ph2 ist, sind diejenigen, worin R9 Fluor oder -CN bedeutet; oder R11 Methyl, (C1-C6)Alkyl-N-(CH2)p-, Di(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 Heteroaryl ist, sind diejenigen, worin das Heteroaryl entweder einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyrimidin-2-yl) oder "K" und "L" Kohlenstoff sind und "M" Stickstoff ist, (d. h. Pyrimidin-2-yl) bedeutet, oder das Heteroaryl einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-4-yl) oder "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Stickstoff oder Schwefel ist und "P" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-2-yl) oder "T" Sauerstoff ist und "P" und "Q" jeweils Kohlenstoff sind (d. h. Fur-2-yl), bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyridin-2-yl) bedeutet, sind diejenigen, worin R14 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-Pyrrolidin-(CH2)p- oder Cyano bedeutet; R17 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl oder Cyano bedeutet; oder R15 oder R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  • Stark bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind (d. h. Pyridin-2-yl), bedeutet, sind diejenigen worin R14 Wasserstoff, -CHO, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-4-yl), bedeutet sind diejenigen, worin, R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Schwefel oder Stickstoff ist und "P" Kohlenstoff ist (d. h. 1,3-Thiazol-2-yl) sind diejenigen, worin R14 oder R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeutet.
  • Beispiele für spezielle bevorzugte Verbindungen der Formel Ia umfassen:
    (S)-6-Fluor-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on,
    (S)-2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril,
    (S)-2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril,
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril,
    (S)-2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-4-methyl-benzonitril,
    (S)-2-{2-[3-(2-Methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}benzonitril,
    (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(4-methyl-thiazol-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-[2-(5-Diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-2-[2-(2-fluor-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl)-vinyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;
  • Andere Verbindungen der Erfindung umfassen:
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(6-methyl-phenyl-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(fluor-phenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Chlor-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Chlor-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3-(3-methyl-1-oxy-pyridin-4-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-{2-(3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzaldehyd;
    (S)-3-{2-[3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzaldehyd;
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(3-hydroxymethylphenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-2-{2-[3(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylmethyl)-phenyl]-vinyl}-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-{2-[3-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-phenyl]-vinyl}-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (S)-2-[2-Fluor-phenyl)-vinyl]-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-[2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-hydroxy-phenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-ethyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-chlor-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-2-[2-(5-Diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3-(4-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-4-Diethylaminomethyl-2-{2-[6-fluor-3-(4-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril;
    (S)-2-[2-(5-Diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3-(3-methyl-pyrazin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(2-chlor-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-6-Fluor-3-(4-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(4-methyl-thiazol-2-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on;
    (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(2-hydroxy-phenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on; und
    (S)-6-Fluor-2-[2-(2-fluor-5-pyrrolidin-1yl-methyl-phenyl)-ethyl]-3-(2-methylpyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on;
  • Die vorliegenden Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus: zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit und Hirnödem und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, die eine zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankung wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmiss brauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit und Hirnödem und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, das das Verabreichen einer zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel Ia an einen eine derartige Behandlung oder Prävention benötigenden Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus: zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit und Hirnödem und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, die eine auf AMPA-Rezeptoren antagonistisch wirkende Menge einer Verbindung der Formel Ia und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit und Hirnödem und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger, das das Verabreichen einer auf AMPA-Rezeptoren antagonistisch wirkenden Menge einer Verbindung der Formel Ia an einen eine derartige Behandlung oder Prävention benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel Ia (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische, Diastereomeren- und andere Gemische derartiger Isomere.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können olefinähnliche Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen enthalten sind, existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische derselben.
  • Falls nicht anders angegeben, können die hier angegebenen Alkylgruppen sowie die Alkyleinheiten anderer Gruppen, die hier angegeben sind (beispielsweise Alkoxy), linear oder verzweigt sein und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
  • Falls nicht anders angegeben, bezeichnen Halo oder Halogen Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
  • Die fettgedruckten Linien in den im Folgenden angegebenen Formeln Ia und Ib geben an, dass die fettgedruckten Atome und die daran gebundenen Gruppen sterisch derart beschränkt sind, dass sie entweder orthogonal über der Ebene des Chinazolinonrings oder orthogonal unter der Ebene des Chinazolinonrings vorhanden sind. Diese sterische Beschränkung beruht auf einer Rotationsenergiebarriere, die eine freie Drehung um die Einfachbindung, die den Chinazolinonring mit dem "A, B und D" enthaltenden Ring verbindet, verhindert. Diese Rotationsenergiebarriere ist das Ergebnis der Unfähigkeit des R5-Substituenten in ortho-Stellung zu dem mit einem * bezeichneten Kohlenstoff, um den Chinazolinonkern zu rotieren.
  • In den Verbindungen der Formel Ia sind die Atome "A und B" und die daran befindlichen Substituenten sterisch derart beschränkt, dass sie orthogonal über der Ebene des Chinazolinonrings vorhanden sind, wenn der Ring mit der Vinylgruppe rechts vom Chinazolinonring dargestellt wird. Die Verbindungen der Formel Ia werden mit der Stereochemie (S) bezeichnet. Bei den Verbindungen der Formel Ib, dem Spiegelbild der Verbindungen der Formel Ia und die im Folgenden gezeichnet sind, sind die Atome "A, B und D" sterisch derart beschränkt, dass sie orthogonal über der Ebene des Chinazolinonrings vorhanden sind, wenn die Vinylgruppe links vom Chinazolinonring dargestellt wird. Die Verbindungen der Formel Ib werden mit der Stereochemie (R) bezeichnet. Die Verbindungen der Formel Ia besitzen im Wesentlichen die gesamte AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität, während den Verbindungen der Formel Ib AMPA-Rezeptorantagonistenaktivität im Wesentlichen fehlt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel Ia können gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 hergestellt werden. In dem folgenden Reaktionsschema und der folgenden Diskussion sind A, B, D, K, L, M, P, Q, T, R2, R3, R5, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Ph2, n, m, p und s, falls nicht anders angegeben, wie im Vorhergehenden für Formel Ia definiert.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00200001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00210001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00220001
  • Das Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia oder Ib aus Verbindungen der Formel V. Verbindungen der Formel V sind im Handel erhältlich oder können nach einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel V kann in ein Acetamid der Formel IV durch Reaktion mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Dichlorethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin und Tributylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 35°C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise bei etwa 25°C während etwa 3 h.
  • Das Acetamid der Formel IV wird zu einer Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel cyclisiert. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und Acetylchlorid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Geeignete Katalysatoren umfassen Natrium- oder Kaliumacetat, Essigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluoridetherat, vorzugsweise Natriumacetat. Geeignete Lösemittel umfassen Dioxan, Toluol, Diglyme oder Dichlorethan, vorzugsweise Dioxan. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung liegt im Bereich von etwa 80°C bis etwa 110°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa 3 bis 10 h.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel V direkt in eine Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete saure Katalysatoren um fassen Essigsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Essigsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Essigsäure, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Essigsäure. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt etwa 20°C bis etwa 150°C während etwa 10 min bis etwa 10 h, vorzugsweise etwa 120°C während etwa 2 bis 5 h.
  • Die Verbindung der Formel III, die nach einem der obigen Verfahren gebildet wurde, wird mit einem Amin der Formel
    Figure 00240001
    in einem polaren protischen Lösemittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel II gebildet wird. Geeignete saure Katalysatoren umfassen Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Essigsäure. Geeignete polare protische Lösemittel umfassen Essigsäure, Methanol, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Essigsäure. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt etwa 20°C bis etwa 117°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 117°C während etwa 6 h.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IV direkt in eine Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Amin der Formel VIII und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt werden. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Phosphortrichlorid. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Lutidin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin, vorzugsweise Pyridin. Geeignete Lösemittel umfassen Toluol, Cyclohexan, Benzol oder Xylol, vorzugsweise Toluol. Unter bestimmten Umständen, wenn die vereinigten Reaktionsteilnehmer eine Flüssigkeit sind, kann die Reaktion ohne Lösemittel durchgeführt werden. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt etwa 50°C bis etwa 150°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 110°C während etwa 4 h.
  • Die Verbindung der Formel II wird mit einem Aldehyd der Formel R2CHO in Gegenwart eines Katalysators und eines Dehydratisierungsmittels in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird. Geeignete Katalysatoren umfassen Zinkchlorid, Natriumacetat, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid oder Bortrifluoridetherat, vorzugsweise Zinkchlorid oder Natriumacetat. Geeignete Dehydratisierungsmittel umfassen Essigsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanyhdrid oder Propionsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid. Geeignete polare Lösemittel umfassen Essigsäure, Dioxan, Dimethoxyethan oder Propionsäure. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion beträgt etwa 60°C bis etwa 100°C während etwa 30 min bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 100°C während etwa 3 h.
  • Die Verbindungen der Formel I können in die Verbindungen der Formeln Ia und Ib durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule und Elution mit einem geeigneten Lösemittel aufgetrennt werden. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass viele Arten von Instrumenten, Säulen und Elutionsmitteln zur Auftrennung der einzelnen Atropisomere verwendet werden können. Geeignete HPLC-Instrumente umfassen LC SpiderLing®, Waters 4000®, Hewlett Packard 1050® und Analytical Grade Thermo Separation Products HPLC. Geeignete HPLCs werden gemäß einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren konfiguriert. Diese Konfiguration umfasst fest eine Pumpe, eine Einspritzöffnung und einen Detektor. Geeignete chirale Säulen können vorge packt gekauft werden oder durch einen Fachmann üblicher Erfahrung gepackt werden. Geeignete chirale Säulen umfassen chirale OA-, OD-, OG-, AD- und AS-Säulen, die bei Chiral Technologies Inc., 730 Springdale Drive, PO Box 564, Exton, PA 19341 gekauft werden können. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass viele andere chirale Säulen, die bei anderen Lieferanten gekauft werden können, zur Auftrennung der Isomere gemäß der Erfindung adäquat sind. Das Packungsmaterial kann ebenfalls in unterschiedlichen Perlengrößen gekauft werden. Geeignete Perlengrößen für präparative Trennungen sind ein Durchmesser von etwa 20 μm. Geeignete Perlengrößen zur analytischen Trennung sind ein Durchmesser von etwa 10 μm.
  • Verbindungen der Formel Ia, in denen eine basische Gruppe vorhanden ist, können auch durch eine Behandlung mit einer enatiomerenreinen Säure in einem geeigneten Lösemittel, wobei trennbare Diastereomerensalze gebildet werden, getrennt werden. Geeignete enatiomerenreine Säuren umfassen Camphersulfonsäure, Weinsäure (und Derivate derselben), Mandelsäure und Milchsäure. Geeignete Lösemittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, Methanol und Butanol, Toluol, Cyclohexan, Ether und Aceton.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel II gemäß den in Reaktionsschema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Die auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel I gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 umgewandelt werden. Im Hinblick auf Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel V mit einem Kopplungsreagens, einem Amin der Formel VIII und einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VI gebildet wird. Beispiele für geeignete Kopplungsreagenzien, die die Carboxylfunktionalität aktivieren, sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol (CDI) und Diethylphosphorylcyanid. Geeignete Basen umfassen Dimethylaminopyridin (DMAP), Hydroxybenzotriazol (HBT) oder Triethylamin, vorzugsweise Dimethylaminopyridin. Die Kopplung wird in einem inerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel durchgeführt. Geeignete Lösemittel umfassen Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan und Dimethylformamid. Das bevorzugte Lösemittel ist Dichlormethan. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Umsetzung beträgt im Allgemeinen etwa –30°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 0 bis 25°C.
  • Die Verbindung der Formel VI wird in eine Verbindung der Formel VII durch Umsetzung mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösemittel umgewandelt. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid. Geeignete Basen umfassen Trialkylamine, wie Triethylamin und Tributylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 0°C bis etwa 35°C während etwa 1 h bis etwa 10 h, vorzugsweise bei etwa 30°C während etwa 3 h.
  • Die Verbindung der Formel VII wird zu einer Verbindung der Formel II durch Umsetzung mit Triphenylphosphin, einer Base und einem Dialkylazodicarboxylat in einem reaktionsinerten Lösemittel cyclisiert. Geeignete Basen umfassen Pyridin, Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin. Geeignete Lösemittel umfassen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dioxan, vorzugsweise Dioxan. Die Temperatur der im Vorhergehenden genannten Reaktion liegt im Bereich von etwa 25°C bis etwa 125°C während etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa 8–15 h. Die Verbindung der Formel II kann in eine Verbindung der Formel I gemäß dem in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel II können auch gemäß den bei Miyashita et al., Heterocycles, 42, 2, 691–699 (1996) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel II in die entsprechende Verbindung der Formel VIII durch Umsetzen von II mit einer Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Die Lösung wird bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C bis etwa 0°C, vorzugsweise etwa –78°C über einen Zeitraum zwischen etwa 15 min bis etwa 1 h, vorzugsweise etwa 30 min gerührt. Das auf diese Weise gebildete anionische Produkt wird mit einer Tetrahydrofuran-Lösung eines Aldehyds der Formel R2CHO umgesetzt. Die Lösung des Aldehyds kann zu der Anionlösung gegeben werden (normale Zugabe) oder die Anionlösung kann zu der Lösung des Aldehyds gegeben werden (umgekehrte Zugabe). Obwohl beide Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendet werden können, ist die umgekehrte Zugabe bevorzugt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum zwischen etwa 15 min bis etwa 1 h, vorzugsweise von etwa 30 min bei einer Temperatur zwischen etwa –100°C, vorzugsweise etwa –78°C gerührt und dann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Bei der Umsetzung 2 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel VIII in die entsprechende Verbindung der Formel I durch Umsetzen von VIII mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, in einem trockenen reaktionsinerten Lösemittel, wie Dioxan, Toluol, Diglyme oder Dichlorethan, vorzugsweise Dioxan umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur über einen Zeitraum zwischen etwa 1 h bis etwa 14 h, vorzugsweise etwa 12 h gerührt.
  • Wenn R2 Heteroaryl bedeutet, ist einem Fachmann üblicher Erfahrung klar, dass Heteroaryl aus der aus Pyridin-2-yl, 1,3-Pyrazin-4-yl, 1,4-Pyrazin-3-yl, 1,3-Pyrazin-2-yl, Pyrrol-2- yl, 1,3-Imidazol-4-yl, 1,3-Imidazol-2-yl, 1,3,4-Triazol-2-yl, 1,3-Oxazol-4-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, Fur-2-yl, 1,3-Oxazol-5-yl und 1,3,4-Oxadiazol-2-yl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei das Heteroaryl optional an einem der Atome, das eine weitere Bindung bilden kann, mit bis zu maximal drei Substituenten substituiert sein kann.
  • Falls nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder obigen Reaktion unkritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre) durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel Ia, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren und das Letztere dann einfach in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säure additionssalze, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Verbindungen der Formel Ia, die saurer Natur sind, können Basesalze mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel Ia bilden. Diese nichttoxischen Basesalze umfassen Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dergleichen, abgeleitet sind. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalimetalloxid und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene auf die im Vorhergehenden beschriebene Weise hergestellt werden. In beiden Fällen werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, um eine vollständige Reaktion und maximale Produktausbeuten des gewünschten Endprodukts sicherzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel Ia und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben (im Folgenden auch als "die aktiven Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) sind zur Behandlung von neurodegenerativen und mit einem ZNS-Trauma in Verbindung stehenden Erkrankungen verwendbar und sie sind wirksame AMPA-Rezeptoragonisten und -antagonisten. Die aktiven Verbindungen der Erfindung können daher zur Behandlung oder Prävention von zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit und Hirnödem und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie verwendet werden.
  • Die in-vitro und in-vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich antagonistischer Wirkung auf den AMPA-Rezeptor kann durch einem Fachmann üblicher Erfahrung zur Verfügung stehende Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung bedient sich der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen. Ein weiteres Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Erfindung bedient sich der durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierten 45Ca2+-Aufnahme.
  • Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen ist das folgende. Die Aktivität der Verbindungen der Erfindung hinsichtlich der Hemmung von durch Pentylentetrazol (PTZ) induzierten Anfällen bei Mäusen kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Dieser Test prüft die Fähigkeit von Verbindungen zur Blockierung von Anfällen und Tod, die durch PTZ hervorgerufen werden. Die durchgeführten Messungen umfassen die Latenz für klonische und tonische Anfälle und Tod. ID50-Werte werden auf der Basis des prozentualen Schutzes bestimmt.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14–16 g bei der Ankunft und 25–35 g zum Zeitpunkt der Tests dienen als Objekte dieser Experimente. Mäuse werden zu jeweils 13 pro Käfig unter Standardlaborbedingungen bei einem Hell-Dunkel-Zyklus mit Beleuchtung von 7:00 bis 19:00 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten im Käfig gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Zeitpunkt der Tests beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Arzneimittelvehikel hängen von der Löslichkeit der Verbindung ab, doch erfolgt die Durchmusterung typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die Mäuse erhalten die Testverbindungen oder Vehikel (ip, sc oder po) verabreicht und werden zu Gruppen von 5 Mäusen in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorbestimmten Zeitpunkt nach diesen Injektionen erhalten die Mäuse eine Injektion von PTZ (ip 120 mg/kg) und sie werden in individuelle Plexiglaskäfige gesetzt. Die während dieser Testperiode von 5 min durchgeführten Messungen sind: (1) Latenzzeit bis zu klonischen Anfällen, (2) Latenzzeit bis zu tonischen Anfällen und (3) Latenzzeit bis zum Tod. Die Behandlungsgruppen werden mit der Vehikel-behandelten Gruppe durch Kruskal-Wallis-Anova- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen. Der prozentuale Schutz wird für jede Gruppe bei jeder Messung berechnet (Zahl der Objekte, die keine Anfälle oder Tod, was durch eine Punktezahl von 300 s angegeben wird, zeigen). ID50-Werte werden durch Probitanalyse (Biostat) bestimmt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen ist die Bestimmung der Wirkung der Verbindungen auf die motorische Koordination bei Mäusen. Diese Aktivität kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River mit einem Gewicht von 14–16 g bei der Ankunft und 23–35 g zum Zeitpunkt der Tests dienen als Objekte für diese Experimente. Die Mäuse werden zu jeweils 13 pro Käfig unter Standardlaborbedingungen bei einem Hell-Dunkel-Zyklus mit Beleuchtung von 7:00 bis 19:00 Uhr während mindestens 7 Tagen vor den Experimenten im Käfig gehalten. Nahrung und Wasser stehen bis zum Zeitpunkt der Tests beliebig zur Verfügung.
  • Alle Verbindung werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Arzneimittelvehikel hängen von der Löslichkeit der Verbindung ab, doch erfolgt die Durchmusterung typischerweise unter Verwendung von Kochsalzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Kochsalzlösung) als Injektionsvehikel.
  • Die bei diesen Untersuchungen verwendete Vorrichtung besteht aus einer Gruppe von fünf Drahtgitterquadraten von 13,34 × 13,34 cm, die an Stahlstäben von 11,43 cm, die mit einem Stab von 165,1 cm, der 38,1 cm über den Labortisch hinausragt, verbunden sind, aufgehängt sind. Diese Drahtgitterquadrate können umgedreht werden.
  • Die Mäuse erhalten Testverbindungen oder Vehikel (ip, sc oder po) verabreicht und werden in Gruppen von 5 Mäusen in Plexiglaskäfige gesetzt. Zu einem vorbestimmten Zeitpunkt nach diesen Injektionen werden die Mäuse oben auf die Drahtgitterquadrate gesetzt und so weggeschnippt, dass sie kopfunter hängen. Während des 1-minütigen Tests erhalten Mäuse die Rate 0, wenn sie vom Gitter herabfallen, die Rate 1, wenn sie kopfüber hängen oder die Rate 2, wenn sie nach oben klettern. Behandlungsgruppen werden mit der Vehikel-behandelten Gruppe mit Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen.
  • Ein spezielles Verfahren zur Bestimmung der durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierten 45Ca2+-Aufnahme wird im Folgenden beschrieben.
  • Neuronale Primärkulturen
  • Primärkulturen von Rattenkleinhirngranulaneuronen werden gemäß der Beschreibung bei T. N. Parks, L. D. Artman, N. Alasti und E. F. Nemeth, Modulation Of N-Methyl-D-Aspartate Receptor-Mediated Increases in Cytosolic Calcium in Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13–22 (1991) präpariert. Gemäß diesem Verfahren werden Kleinhirne aus 8 Tage alten CD-Ratten entnommen, in Stücke von 1 mm zerteilt und 15 min bei 37°C in Calcium-Magnesium-freier Tyrode-Lösung, die 0,1% Trypsin enthält, inkubiert. Das Gewebe wird dann unter Verwendung einer feinkalibrigen Pasteuer-Pipette zerrieben. Die Zellsuspension wird auf mit Poly-D-Lysin beschichteten 96-Vertiefungen-Gewebe-Kultur-Platten mit 105 Zellen pro Vertiefung ausplattiert. Das Medium besteht aus Minimal Essential Medium (MEM) mit Earle-Salzen, 10% hitzeinaktivierten Rinderfetusserum, 2 mM L-Glutamin, 21 mM Glucose, Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten pro ml) und 25 mM KCl. Nach 24 h wird das Medium durch 10 μM Cytosinarabinosid enthaltendes frisches Medium ersetzt, um die Zellteilung zu hemmen. Die Kulturen sollten mit 6–8 DIV verwendet werden.
  • Durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierte 45Ca2+-Aufnahme
  • Die Wirkungen von Arzneimitteln auf die durch AMPA-Rezeptoraktivierung induzierte 45Ca2+-Aufnahme kann in Rattenkleinhirngranulazellkulturen geprüft werden. Kulturen in 96-Vertiefungen-Platten werden etwa 3 h in serumfreiem Medium und dann 10 min in einer Mg2+-freien ausbalancierten Salzlösung (in mM: 120 NaCl, 5 KCl, 0,33 NaH2PO4, 1,8 CaCl2, 22,0 Glucose und 10,0 HEPES mit einem pH-Wert von 7,4), die 0,5 mM DTT, 10 μM Glycin und Arzneimittel in der 2-fachen Endkonzentration enthielt, vorinkubiert. Die Reaktion wird durch rasche Zugabe eines gleichen Volumens der ausbalancierten Salzlösung, die 100 μM des AMPA-Rezeptoragonisten Kaininsäure und 45Ca2+ (letztendliche spezifische Aktivität 250 Ci/mmol) enthält gestartet. Nach 10 min bei 25°C wird die Reaktion durch Absaugen der 45Ca2+ enthaltenden Lösung und 5-maliges Waschen der Zellen in einer eiskalten ausbalancierten Salzlösung, die kein zugesetztes Calcium und 0,5 mM EDTR enthält, gestoppt. Die Zellen werden dann durch Inkubation in 0,1% Triton-X100 über Nacht lysiert, und die Radioaktivität im Lysat wird anschließend bestimmt. Alle Verbindungen der Erfindung, die getestet wurden, besaßen IC50-Werte von weniger als 500 nM.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf herkömmliche Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert werden. So können die aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, bukkalen, transdermalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Aufziehen geeigneten Weise formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln, die durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch ak zeptablen Streckmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); den Zerfall fördernden Mitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat); oder Feuchthaltemitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden, erhalten. Die Tabletten können nach einschlägig bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen erhalten, oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung präsentiert werden. Diese flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder gehärtete essbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wässrigen Vehikeln (beispielsweise Mandelöl, Ölester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden, erhalten.
  • Zur transdermalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Pflastern, Cremes, Salben oder Iontophoresemitteln, die auf herkömmliche Weise, beispielsweise gemäß der Beschreibung in den US-Patenten 5 004 610 oder 5 364 630, erteilt am 2. April 1991 bzw. 15. November 1994, formuliert werden, erhalten.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, die die Verwendung her kömmlicher Katheterisierungsverfahren oder eine Infusion umfasst, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in Öl- oder wässrigen Vehikeln erhalten und Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriumgrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die aktiven Verbindungen der Erfindung in der Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraydarreichung aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosierungseinheit durch das Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine hergestellt wurden) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder einer Aufziehvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Ver bindung der Erfindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der aktiven Verbindungen der Erfindung zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Menschen zur Behandlung der im Vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Schlag) beträgt 0,01 bis 20 mg/kg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1–4-mal pro Tag verabreicht werden kann.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der im Vorhergehenden angegebenen Erkrankungen (beispielsweise Schlag) beim durchschnittlichen erwachsenen Menschen sind vorzugsweise derart arrangiert, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" eines Aerosols 20 μg bis 1000 μg der Verbindung der Erfindung enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 100 μg bis 10 mg. Die Verabreichung kann mehrere Male pro Tag, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, wobei beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosen gegeben werden, erfolgen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle NMR-Daten wurden bei 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform, falls nicht anders angegeben, aufgezeichnet und sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuteriumlocksignal des Probenlösemittels bezogen. Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden in trockenen Glasgefäßen mit trockenen Lösemitteln unter einer inerten Atmosphäre aus praktischen Gründen und zur Maximierung der Ausbeuten durchgeführt. Alle Reaktionsgemische wurden, falls nicht anders angegeben, mit einem magnetischen Rührstäbchen gerührt. Falls nicht anders angegeben, wurden alle Massenspektren unter Verwendung der Bedingungen von chemischem Stoß durchgeführt. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezeichnet 20–25°C.
  • Beispiel 1
  • (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on-mesylat und (R)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on-mesylat
  • Racemisches 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on (0,090 g) wurde in 0,1% Diethylamin/Isopropanol (60 ml) (Endkonzentration 1,5 mg/ml) gelöst und auf eine präparative HPLC-Säule (5 × 50 cm Chiralcel AD) appliziert und mit 85/15/0,1 Heptan/Isopropanol/Diethylamin mit einer Durchflussrate von 100 ml/min eluiert. Das Eluat wurde durch Ultravioletterfassung bei 265 nm überwacht. Zwei Fraktionen wurden gewonnen, wobei die erste Komponente um eine Elutionszeit von 60 min zentriert war und die zweite um eine Elutionszeit von 75 min zentriert war. Die Gesamtzyklusdauer für den Durchgang betrug 90 min. Die Eluate aus vier Zyklen mit einer Elutionszeit von 60 min wurden vereinigt und eingeengt, wobei ein öliger lohfarbener Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Ether/Hexan verrieben, wobei 0,175 g eines lohfarbenen Pulvers erhalten wurde. Dieses Pulver wurde in magnetisch gerührtem Ethylacetat (15 ml) nahezu gelöst und mit 1 N Methansulfonsäure in Ethylacetat (0,462 ml, 0,462 mmol) behandelt. Ein Salz begann sofort auszufallen. Das Gemisch wurde 6 h gerührt, und an diesem Zeitpunkt dann das Produkt gewonnen, mit Methylacetat gespült und getrocknet, wobei 0,144 g (+)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on-mesylat als hellgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 145–146°C. (Das geschmolzene Material equilibrierte und wurde erneut fest. Erneutes Erhitzen führte zu einem zweiten Schmelzbereich von 210–225°C). Das Produkt zeigte ferner:
    NMR (Methanold4) δ 9,02 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 6, 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,92–7,85 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (dt, J = 3, 8,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,68 (s, 3 H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H; [α]D = +18,9° (c = 0,18 in Methanol).
  • Die Eluate aus den gleichen vier Zyklen mit einer Elutionszeit von 75 min wurden eingeengt und auf die gleiche Weise in das Mesylat umgewandelt, wobei 0,144 g (–)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3Hchinazolin-4-on-mesylat als hellgelber Feststoff erhalten wurde, das zeigte: [α]D = –18,3° (c = 0,175 in Methanol). Alle anderen physikalischen Eigenschaften waren zu dem Atropisomer identisch.
  • Beispiele 2–7
  • Die Beispiele 2–7 wurden nach den zu den von Beispiel 1 analogen Verfahren hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Beispiele 8–9
  • Alle im Folgenden beschriebenen Versuchsbedingungen der analytischen Trennung mittels HPLC wurden mit einem Modell 1050 HPLC von Hewlett Packard durchgeführt. Die Abmessungen der analytischen Säulen waren 4,6 mm × 25 cm und die Teilchengröße der stationären Phase betrug 10 μm. Alle Proben wurden in Methanol gelöst.
  • (S)-3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-[2-(fluorphenyl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00420002
  • (S)-6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on
    Figure 00430001
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Verfahren A
  • 6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on
  • Eine Lösung von 12,95 g (70,0 mmol) 2-Nitro-5-fluorbenzoesäure in 200 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 0,625 g von 10% Palladium-auf-Kohle behandelt und mit einem Anfangsdruck von 54,5 psi reduziert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 2 h beendet. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei dann DC (1 : 1 Hexan/Ethylacetat) zeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer halbkristallinen Masse eingedampft, die in einer minimalen Menge von 2-Propanol zerbrochen und 1 h in einem Eisbad gerührt wurde. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit einer minimalen Menge von kaltem 2-Propanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 5,79 g (46%) des gewünschten Produkts als brauner Feststoff erhalten wurden. Fp 127,5–128,5°C.
  • Eine Synthese von 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure ist bei J. H. Slothouwer, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 33, 336 (1914) beschrieben.
  • Verfahren B
  • 3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon
  • Eine Lösung von 2,50 g (14,0 mmol) 6-Fluor-2-methylchinoxalin-4-on und 1,96 g (15,4 mmol) 2-Chloranilin in etwa 20 ml Eisessig wurde 6 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt. Der größte Teil des Lösemittels wurde aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen und in den Kühlschrank gegeben. Nach 6 Tagen im Kühlschrank wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer minimalen Menge von kaltem Ethanol gewaschen und luftgetrocknet, wobei 1,79 g (44%) des Produkts erhalten wurden.
    Fp 137–138°C.
  • Verfahren C
  • 6-(2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl-vinyl)pyridin-2-carbaldehyd
  • Eine katalytische Menge (etwa 100 mg) von wasserfreiem Zinkchlorid wurde zu einer Lösung von 576 mg (2,0 mmol) 3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-2-methyl-4-(3H)-chinazolinon und 270 mg (2,0 mmol) 2,6-Pyridindicarboxaldehyd in 20–25 ml Dioxan und 1,0 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung erhitzt, bis DC zeigte, dass die Ausgangsmaterialien verbraucht waren. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert, und das Lösemittel wurde entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Dieses wurde in 2 : 1 Ether/ Pentan aufgenommen und die Kristalle wurden abfiltriert, wobei 266 mg des Produkts erhalten wurden; 33%, Fp 247–248°C.
  • Eine Synthese von Pyridin-2,6-dicarboxaldehyd ist bei Papadopoulos, et al., J. Org. Chem. 31, 615 (1966) beschrieben.
  • Verfahren D
  • 3-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethylpyridin-2-yl)-vinyl-6-fluor-3H-chinazolin-4-on
  • Eine Lösung von 65 mg (0,16 mmol) 6-{2-[3-(2-Chlorphenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl-vinyl)pyridin-2-carbaldehyd in 10 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 3 Tropfen Diethylamin und 73 mg (0,34 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt. Nach 2½-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel abgedampft und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Ether verteilt und 30 min gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und der wässrige Extrakt wurde noch einmal mit Ether extrahiert und die Etherextrakte wurden verworfen. Die wässrige saure Lösung wurde mit 10% Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 14 eingestellt (Eisbadkühlung) und dann 2-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde abgedampft. Nach einem Versuch zur Bildung eines Mesylatsalzes wurde die wiederhergestellte freie Base in Ethylacetat mit 7,5 mg (0,06 mmol) Maleinsäure, die in wenig Ethylacetat gelöst war, behandelt. Kristalle bildeten sich aus den entstandenen Lösungen, die dann filtriert und mit Ethylacetat gewaschen wurden, wobei 22 mg des Monomaleatsalzes erhalten wurden; (24%), Fp 170,5–171,5°C.
  • Herstellungsbeispiel 2–19
  • Die Herstellungsbeispiele 2–19 wurden nach zu den von Herstellungsbeispiel 1 analogen Verfahren durchgeführt.
  • Figure 00460001
  • Tabelle 1
    Figure 00460002
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Herstellungsbeispiel 18
    Figure 00500001
    • NMR: (CDCl3) δ 2,44 (3H, s), 6,83 (1H, D, J = 13), 7,04 (1H, d, J = 10), 7,13 (1H, d, J = 10), 7,50–7,58 (3H, m), 7,78–7,84 (2H, m), 7,92 (1H, m) 7,96 (1H, d, J = 10), 8,61 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 19
    Figure 00500002
    • NMR: (CDCl3) δ 2,09 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 15), 7,03–7,18 (3H, m), 7,31–7,40 (2H, m) 7,75 (2H, s), 8,14 (1H, d, J = 15), 8,22–8,71 (3H, m).
  • Herstellungsbeispiel 20
  • 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on und dessen Mesylatsalz
  • Wasserfreies Zinkchlorid (2,7 g, 20 mmol) wurde mit einem Stickstoffstrom in einem Rundkolben mit einer offenen Flamme geschmolzen. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen, und dann wurde Dioxan (150 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 6-Fluor-2-methyl-3-(2-methyl- pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on (2,6 g, 10 mmol), Essigsäureanhydrid (2,8 ml, 30 mmol) und 2-Methylthiazol-4-carboxaldehyd (3,7 g, 30 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis das Gemisch basisch war. Sobald das Gemisch basisch war, wurde es wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein dunkler Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit Methanol behandelt und eingeengt (wobei etwaiges verbliebenes Chloroform aus dem Rest wirksam ein Azeotrop bildete). Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis ein brauner Feststoff gebildet wurde. Der Feststoff wurde (zweimal) mit Ether verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei 3,1 g (82%) 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on als lohfarbener Feststoff erhalten wurden.
    Fp 223–224°C. NMR δ 8,70 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,90 (dd teilweise verdeckt, J = 3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,57 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Analyse berechnet in C20H15FN4OS·0,5H2O: C, 62,06, H, 4,13 N, 14,58. Gefunden: C, 62,39; H, 3,96; N, 14,33.
  • Eine Probe wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Methansulfonsäure in Ethylacetat behandelt, wobei das Mesylatsalz gebildet wurde. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit Ethylacetat gespült und getrocknet, wobei 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-3H-chinazolin-4-on-mesylat als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
    Fp: 230–231°C. NMR (Methanold4) δ 9,01 (dd, J = 1,2, 5,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,3, 8,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 5,9, 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,88 (sym m, 2H, 7,71 (m, 2H), 6,56 (d, J = 15 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Analyse berechnet für C20H15FN4OS·CH3SO3H·0,75H2O: C, 51,69; H, 4,20; N, 11,48. Gefunden: C, 51,80; H, 4,18; N, 11,35.
  • Herstellungsbeispiel 21
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren, die durch Herstellungsbeispiel 64 als Beispiel angegeben wurden, hergestellt.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Herstellungsbeispiel 27
  • 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd
  • Zu einer Aufschlämmung von 2-Dimethylaminothioacetamidhydrochlorid (7,7 g, 50 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Ethylbrompyruvat (6,3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Weiteres Ethylbrompyruvat (3,2 ml für insgesamt 75 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 gebracht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (120 g) ge reinigt. Die Elution wurde wie folgt durchgeführt: 2% Methanol/Chloroform, 200 ml, Vorlauf; 10% Methanol/Chloroform, 75 ml, nichts. 750 ml, 10,7 g (100%) Ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-carboxylat als klares gelbes Öl, das zeigte:
    NMR δ 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H). Das Material war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
  • Zu einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (4,5 g, 119 mmol) in eiskaltem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Ethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-4-carboxylat (8,5 g, 39,7 mmol in 40 ml Tetrahydrofuran) tropfenweise während 40 min gegeben, wobei eine Innentemperatur von 5–10°C beibehalten wurde. Das Gemisch wurde 90 min bei diesem Temperaturbereich gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (30 ml) vorsichtig gequencht. Die gebildete graue Aufschlämmung wurde 15 min gerührt und über Celite filtriert. Der Pfropfen wurde mit Ethylacetat gut gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Einengen dieser organischen Lösung ergab 4,2 g (62%) 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol als bernsteinfarbenes Öl, das zeigte: NMR δ 7,12 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,50 (br s, 1H), 2,32 (s, 6H). Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von 2-Dimethylaminomethyl-4-hydroxymethylthiazol (4,2 g, 27,3 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde mit Dess-Martin-Reagenz (14,5 g, 34,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Weiteres Dess-Martin-Reagenz (2,9 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung (100 ml) gequencht, und der pH-Wert des gebildeten Gemischs wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat auf 10 eingestellt. Das zweiphasige Gemisch wurde filtriert. Die Phasen wurden ausgehend von dem Filtrat getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (50 × 130 mm) unter zunächst Elution mit Chloroform (200 ml) und dann 2% Methanol/Chloroform gereinigt, wobei 25-ml-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen 51–80 wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,9 g eines milchig gelben Öls zurückblieben. Dieses Öl wurde mit 50% Ether-Chloroform verrieben, und ein Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 2,6 g (62%) 2-Dimethylaminomethylthiazol-4-carboxaldehyd als gelbes Öl erhalten wurden, die zeigten: NMR δ 9,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,36 (s, 6H). Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 28
  • 2-Methyloxazol-4-carboxaldehyd
  • Ethyl-2-methyloxazolin-4-carboxylat wurde gemäß dem veröffentlichen Verfahren (Heterocycles 1976, 4, 1688) hergestellt.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-methyloxazolin-4-carboxylat (6,28 g, 40 mmol) in Benzol (300 ml) bei Umgebungstemperatur wurden Kupfer(I)-bromid (6,31 g, 44 mmol) und dann Kupfer(II)-acetat (7,99 g, 44 mmol) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde tert-Butyl-perbenzoat (11,4 ml, 60 mmol) tropfenweise über 15 min gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde leicht zum Berühren erwärmt. Das schwarze Gemisch wurde 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und über einen Celite-Pfropfen filtriert (Spülen mit Ether). Das Filtrat wurde mit wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der lohfarbene Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (80 g) unter Elution mit 40% Ethylacetat/Hexan gereinigt. Nach einem Vorlauf von 100 ml wurden 20-ml-Fraktionen gewonnen. Die Fraktionen 11–22 wurden gewonnen und eingeengt, wobei 4,27 g (69%) Ethyl-2- methyloxazol-4-carboxylat als gelbes Öl erhalten wurde, das zeigte: NMR δ 8,04 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von Ethyl-2-methyloxazol-4-carboxylat (0,31 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf –65°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (4,1 ml einer 1 N Lösung in Toluol, 4,1 mmol) wurde tropfenweise während 15 min zugegeben. Die Lösung wurde sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und durch Zugabe von Methanol (2 ml) vorsichtig gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf Umgebungstemperatur gebracht und Wasser (0,18 ml) und anschließend Natriumfluorid (1,68 g) wurden zugegeben. Dieses Gemisch wurde 30 min gerührt, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Chloroform ein Azeotrop gebildet, wobei 0,215 g (96%) 4-Hydroxymethyl-2-methyloxazol als blassgelbes Öl erhalten wurde, das zeigte:
    NMR δ 7,45 (s, 1H), 4,52 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (br s, 1H), 2,42 (s, 3H).
  • Eine Lösung von 4-Hydroxymethyl-2-methyloxazol (0,79 g, 6,99 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde mit Dess-Martin-Reagenz (8,9 g, 20,97 mmol) behandelt und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung gequencht und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden (zweimal) mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen weißen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit Ether verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 0,541 g (69%) 2-Methyloxazol-4-carboxaldehyd als hellgelber Feststoff erhalten wurde, der zeigte: NMR δ 9,88 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,52 (2, 3H).
  • Herstellungsbeispiel 29
  • Die Verbindungen in Tabelle 1 wurden nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren, die durch Herstellungsbeispiel 28 als Beispiel angegeben sind, hergestellt.
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Herstellungsbeispiel 34
  • 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on
  • Zu einer Aufschlämmung von 10% Palladium-auf-Kohle (0,15 g) in Methanol (12 ml) wurden 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)vinyl]-3H-chinazolin-4-on (0,075 g, 0,198 mmol) und Ammoniumformiat (1,2 g, 19 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt, und über Celite filtriert. Der Pfropfen wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,035 g (47%) 6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-2-[2-(2-methyl-thiazol-4-yl)ethyl]-3H-chinazolin-4-on als weißer Feststoff erhalten wurden.
    Fp 151–153°C; NMR δ 8,62 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1 h), 7,86 (dd, J = 3, 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 3,8 Hz, 1 h), 7,41 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,19 (sym m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

Claims (14)

  1. (S)-Atropisomer der Formel
    Figure 00620001
    worin jede Position "A, B und D" Stickstoff oder -CH- bedeutet, wobei eine der Positionen "A", "B" oder "D" Stickstoff bedeutet; worin n eine ganze Zahl von eins bis vier ist und worin jedes R5 einen Substituenten an einem Kohlenstoffatom des "A, B, D"-Rings, das eine weitere Bindung tragen kann, wobei ein R5 an ein Kohlenstoffatom in ortho-Stellung zu dem mit einem Sternchen versehenen Kohlenstoff des Rings gebunden sein muss, bedeutet; wobei jedes R5 unabhängig voneinander ausgewählt sein kann aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Amino-(CH2)m-, (C1-C6)Alkylamino-(CH2)m-, Di-(C1-C6)alkylamino-(CH2)m-, (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Hydroxy-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(O=C)-O-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-O-, H-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)m-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(CH2)m-, (NH2-(C=O)-(CH2)m-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-(CH2)m- und Di(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)m-; und wobei m eine ganze Zahl von null bis vier ist; R2 eine Phenylgruppe der Formel Ph2 oder einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bedeutet; wobei der sechsgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00630001
    worin "N" Stickstoff ist; worin die Ringpositionen "K", "L" und "M" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt werden können, wobei i) nur eine Position von "K", "L" und "M" Stickstoff sein kann und ii) wenn "K", "L" oder "M" Stickstoff ist, dann der jeweilige Rest R15, R16 oder R17 nicht vorhanden ist; wobei der fünfgliedrige Heterocyclus die folgende Formel aufweist
    Figure 00630002
    worin "T" -CH-, N, NH, O oder S ist; worin die Ringpositionen "P" und "Q" unabhängig voneinander aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sein können; wobei nur eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" Sauerstoff oder Schwefel sein kann und mindestens eine der Positionen von "P", "Q" oder "T" ein Heteroatom sein muss; wobei Ph2 eine Gruppe der folgenden Formel ist
    Figure 00640001
    R3 Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, CF3, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R9 Wasserstoff, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)s-, H2N-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)s-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)s-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)s-, R13O-(CH2)s-, R13O-(C=O)-(CH2)s-, H(O=C)-NH-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)s-,
    Figure 00640002
    H-(C=O)-(CH2)s-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl- oder -CN bedeutet; R10 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R11 und R14 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-,
    Figure 00650001
    H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)-(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-(CH2)p-,
    Figure 00650002
    (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-O-(C=O)-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O-(C1-C6)alkyl-, -CN, Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-, wobei die Piperidin-, Pyrrolidin- und 3-Pyrrolin-Einheiten der Piperidin-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- und 3-Pyrrolin-(CH2)p-Gruppen an einem der Ringkohlenstoffatome, das eine weitere Bindung, vorzugsweise null bis zwei Substituenten tragen kann, optional mit einem Substituenten substituiert sein können, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen, CF3, (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkylthiol, Amino-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(CH2)p-, Amino-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-O- (C1-C6)alkyl,
    Figure 00660001
    H2N-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-HN-(C=O)-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)-(CH2)p-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-(CH2)p-, R13O-(CH2)p-, R13O-(C=O)(CH2)p-, H(O=C)-O-, H(O=C)-O-(C1-C6)Alkyl-, H(O=C)-NH-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(O=C)-NH-(CH2)p-, -CHO, H-(C=O)-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
    Figure 00660002
    Amino-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-(C=O)-O-(CH2)p-, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-, Hydroxy-(C1-C6)alkyl-NH-(CH2)p- und CN; R12 Wasserstoff, -CN oder Halogen bedeutet; R13 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH(C1-C6)alkyl, Di(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)- oder Di-(C1-C6)alkyl-N-(C=O)- bedeutet; R15 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R16 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; R17 Wasserstoff, -CN, (C1-C6)Alkyl, Amino-(C1-C6)Alkyl-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)Alkyl-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl-, Halogen, CF3, -CHO oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; jedes p unabhängig voneinander eine ganze Zahl von null bis vier bedeutet; s eine ganze Zahl von null bis vier ist; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin "B" Stickstoff bedeutet, "A" und "D" Kohlenstoff bedeuten und R5 Wasserstoff, Halogen, -CN, CF3 oder (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–3, worin R5 Chlor oder Methyl bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, worin n eins ist und R5 ein Substituent in ortho-Stellung zu dem mit einem Sternchen bezeichneten Kohlenstoff ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R2 Ph2 bedeutet und R9 Fluor, Chlor, -CN oder Hydroxy bedeutet; oder R10 -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R2 Heteroaryl bedeutet und das Heteroaryl entweder einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, oder "K" und "L" Kohlenstoff sind und "M" Stickstoff ist, bedeutet, oder das Heteroaryl einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist, oder "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Stickstoff oder Schwefel ist und "P" Kohlenstoff ist, oder "T" Sauerstoff ist und "P" und "Q" jeweils Kohlenstoff sind, bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, bedeutet; R14 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p- oder Cyano bedeutet; R17 Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(C1-C6)alkyl, Di-(C1-C6)alkyl-N-(C1-C6)alkyl oder Cyano bedeutet; oder R15 oder R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CHO, Chlor, Fluor, Methyl, Pyrrolidin-(CH2)p- oder Cyano bedeuten.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R2 einen optional substituierten sechsgliedrigen Heterocyclus, worin "K", "L" und "M" Kohlenstoff sind, bedeutet; und R14 Wasserstoff, -CHO, Methyl, (C1-C6)Alkyl-NH-(CH2)p-, Di-(C1-C6)alkyl-N-(CH2)p-, Pyrrolidin-(CH2)p- oder Cyano bedeutet.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff ist, "P" Schwefel ist und "Q" Kohlenstoff ist, bedeutet; und R14, R15 und R16 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeuten.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5, worin R2 einen optional substituierten fünfgliedrigen Heterocyclus, worin "T" Stickstoff oder Schwefel ist, "Q" Schwefel oder Stickstoff ist und "P" Kohlenstoff ist, bedeutet; und R14 oder R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano bedeutet.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe von: (S)-6-Fluor-2-[2-(2-fluor-phenyl)-vinyl]-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on, (S)-2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril, (S)-2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril, (S)-2-{2-[3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-benzonitril, (S)-2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-vinyl}-4-methyl-benzonitril, (S)-2-[2-(5-Diethylaminomethyl-2-fluor-phenyl)-vinyl]-6-fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on und (S)-6-Fluor-2-[2-(2-fluor-5-pyrrolidin-1-yl-methyl-phenyl)-vinyl]-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on ausgewählt ist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–12 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur kurativen, prophylaktischen oder palliativen Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus zerebralen Defiziten im Anschluss an eine Bypass-Herzoperation und Transplantation, Schlaganfall, Hirnischämie, Rückenmarktrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, perinataler Hypoxie, Hypoxie (beispielsweise Zustände, die durch Strangulation, eine Operation, Rauchinhalation, Asphyxie, Ertrinken, Ersticken, einen elektrischen Schlag oder eine Arzneimittel- oder Drogen- oder Alkoholüberdosis verursacht werden), Herzstillstand, hypoglykämischer Neuronenschädigung, Opiattoleranz, Entzug eines Suchtmittels (wie Alkoholismus und Drogenmissbrauch, was Opiat-, Kokain- und Nikotinmissbrauch umfasst), idiopathischer und arzneimittelin duzierter Parkinson-Krankheit und Hirnödem und Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychosen, Krämpfen, chronischen oder akuten Schmerzen, Augenschäden, Retinopathie, Retinaneuropathie, Tinnitus, Angstzuständen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie bei einem Säuger.
DE69823339T 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen Expired - Fee Related DE69823339T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3854097P 1997-02-28 1997-02-28
US38540P 1997-02-28
PCT/IB1998/000151 WO1998038187A1 (en) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69823339D1 DE69823339D1 (de) 2004-05-27
DE69823339T2 true DE69823339T2 (de) 2005-05-12

Family

ID=21900535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69823339T Expired - Fee Related DE69823339T2 (de) 1997-02-28 1998-02-06 Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6380204B1 (de)
EP (1) EP0964860B1 (de)
JP (1) JP3299990B2 (de)
KR (1) KR20000075812A (de)
CN (1) CN1248254A (de)
AP (1) AP9801202A0 (de)
AR (1) AR011886A1 (de)
AT (1) ATE264854T1 (de)
AU (1) AU732448B2 (de)
BG (1) BG103687A (de)
BR (1) BR9807807A (de)
CA (1) CA2282279C (de)
CO (1) CO4950615A1 (de)
DE (1) DE69823339T2 (de)
DK (1) DK0964860T3 (de)
DZ (1) DZ2438A1 (de)
EA (1) EA001961B1 (de)
ES (1) ES2218801T3 (de)
GT (1) GT199800039A (de)
HN (1) HN1998000028A (de)
HR (1) HRP980108B1 (de)
HU (1) HUP0000935A3 (de)
ID (1) ID23435A (de)
IL (1) IL130897A0 (de)
IS (1) IS5141A (de)
MA (1) MA24485A1 (de)
NO (1) NO994178L (de)
NZ (1) NZ336627A (de)
OA (1) OA11088A (de)
PA (1) PA8446901A1 (de)
PE (1) PE57999A1 (de)
PL (1) PL335307A1 (de)
PT (1) PT964860E (de)
SK (1) SK113199A3 (de)
TN (1) TNSN98034A1 (de)
TR (1) TR199902094T2 (de)
TW (1) TW530055B (de)
UA (1) UA58536C2 (de)
WO (1) WO1998038187A1 (de)
ZA (1) ZA981665B (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323208B1 (en) * 1997-09-05 2001-11-27 Pfizer Inc Atropisomers of 2,3-disubstituted-(5.6)-heteroaryl fused-pyrimidin-4-ones
JPH11279158A (ja) * 1998-02-09 1999-10-12 Pfizer Prod Inc キナゾリン―４―オン誘導体の製造方法
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US20080146562A1 (en) * 2003-08-08 2008-06-19 Ulysses Pharmaceutical Products Inc., Halogenated quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
US7410974B2 (en) * 2003-08-08 2008-08-12 Ulysses Pharmaceutical Products, Inc. Halogenated Quinazolinyl nitrofurans as antibacterial agents
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TWI409070B (zh) 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
AU2007303846B2 (en) * 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
JP2012521994A (ja) * 2009-03-24 2012-09-20 ギリアード カリストガ エルエルシー ２−プリニル−３−トリル−キナゾリノン誘導体のアトロプ異性体および使用方法
JP5718323B2 (ja) * 2009-05-29 2015-05-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 放射標識されたｐｄｅ１０阻害剤
US9216177B2 (en) 2011-02-28 2015-12-22 Drexel University Small molecular inhibitors of RAD51 recombinase and methods thereof
AU2021212754A1 (en) 2020-01-29 2022-08-04 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3748325A (en) 1970-04-06 1973-07-24 Karamchand Premchand Private Process for the preparation of quinazolinone derivatives
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
CZ295565B6 (cs) 1996-05-15 2005-08-17 Pfizer Inc. 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
PT807633E (pt) * 1996-05-15 2003-02-28 Pfizer Novas pirimidin-4-onas substituidas em 2,3, e fundidas com heteroarilo em (5,6)

Also Published As

Publication number Publication date
PL335307A1 (en) 2000-04-10
PE57999A1 (es) 1999-06-21
NO994178D0 (no) 1999-08-27
AU732448B2 (en) 2001-04-26
OA11088A (en) 2002-03-15
EP0964860B1 (de) 2004-04-21
PT964860E (pt) 2004-07-30
NO994178L (no) 1999-08-27
HUP0000935A2 (hu) 2001-04-28
CN1248254A (zh) 2000-03-22
BR9807807A (pt) 2000-02-22
ES2218801T3 (es) 2004-11-16
TR199902094T2 (xx) 1999-12-21
DZ2438A1 (fr) 2003-01-11
EP0964860A1 (de) 1999-12-22
HUP0000935A3 (en) 2002-04-29
EA001961B1 (ru) 2001-10-22
ATE264854T1 (de) 2004-05-15
AP9801202A0 (en) 1999-08-26
JP3299990B2 (ja) 2002-07-08
KR20000075812A (ko) 2000-12-26
TNSN98034A1 (fr) 2005-03-15
HN1998000028A (es) 1999-02-09
MA24485A1 (fr) 1998-10-01
ID23435A (id) 2000-04-20
CO4950615A1 (es) 2000-09-01
SK113199A3 (en) 2001-10-08
GT199800039A (es) 1999-08-13
NZ336627A (en) 2000-12-22
HRP980108B1 (en) 2004-10-31
EA199900689A1 (ru) 2000-02-28
DE69823339D1 (de) 2004-05-27
CA2282279A1 (en) 1998-09-03
DK0964860T3 (da) 2004-07-26
IL130897A0 (en) 2001-01-28
AU5775998A (en) 1998-09-18
AR011886A1 (es) 2000-09-13
CA2282279C (en) 2004-11-02
UA58536C2 (uk) 2003-08-15
HRP980108A2 (en) 1998-12-31
ZA981665B (en) 1999-08-17
BG103687A (en) 2000-06-30
WO1998038187A1 (en) 1998-09-03
US6380204B1 (en) 2002-04-30
PA8446901A1 (es) 2000-05-24
JP2000509732A (ja) 2000-08-02
TW530055B (en) 2003-05-01
IS5141A (is) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69824157T2 (de) Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
DE69722613T2 (de) 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone
JP3415443B2 (ja) キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト
JP3270360B2 (ja) 新規な２，３二置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン
DE69823339T2 (de) Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen
EP0884316B1 (de) Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten
US20040049039A1 (en) Quinazolin-4-one ampa antagonists
DE69830450T2 (de) Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
MXPA98004631A (en) Antagonists quinazolin-4-ona del a
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
MXPA97003610A (en) New (5,6) -heteroaril condensate-pyrimidin-4-onas 2,3 disustitui

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee