DE60125985T2 - Austrockungungsmittel für stengel und blätter - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Austrocknungsmittel für Stengel und Blätter, welches vor der Ernte von Feldfrüchten, wie Kartoffel, Sonnenblume, Sojabohne, Raps, Hirse und dgl. verwendet wird, um den über der Erde liegenden Teil der Pflanzen auszutrocknen.
  • Austrocknungsmittel, die den über der Erde liegenden Teil der Pflanzen austrocknen, wurden zum Vereinfachen der Erntearbeit von Feldfrüchten, wie Kartoffel, Sonnenblume, Sojabohne, Raps, Hirse und dgl. verwendet. Insbesondere im Fall der maschinellen Ernte besteht der Vorteil in einem leichten Betrieb der Erntemaschine und dgl. Durch Austrocknen der über der Erde liegenden Teile der Pflanzen kann ein Ausbrechen von Pflanzenerkrankungen bekämpft werden. Bei Feldfrüchten, wie Sonnenblume, müssen die Feldfrüchte vor Pressen von Öl aus den Kulturpflanzen nach der Ernte ausgetrocknet werden. In diesem Fall können durch Sprühen des Austrocknungsmittels, das die Kulturpflanzen vor der Ernte austrocknen kann, auf die Pflanzen und Verringern des Wassergehalts der Saaten die Trocknungskosten vor dem Ölpressen verringert werden. Ebenfalls kann bei Sojabohne, Raps und dgl. durch Sprühen eines Austrocknungsmittels auf die Pflanzen und Beschleunigen der Reifheit der Kulturpflanzen eine Ernte hoher Qualität, die gleichförmig gereift sind, erreicht werden.
  • D.h. es gibt einige Vorteile beim Austrocknen dieser Pflanzen vor der Ernte. Diquat wurde als Austrocknungsmittel verwendet, jedoch bestand ein starker Bedarf an einem Austrocknungsmittel mit höherer Leistung.
  • WO 01/34575 und WO 00/02866 offenbaren bestimmte Phenoxy-Phenyl-substituierte Pyrimidine und ihre Verwendung als Herbizide oder Austrocknungsmittel.
  • WO 93/06090 offenbart bestimmte phenylsubstituierte Pyrimidine und ihre Verwendung als Austrocknungsmittel.
  • EP-A-1 122 244 offenbart bestimmte Pyridinyloxy-Phenyl-substituierte Pyrimidine und ihre Verwendung als Herbizide.
  • Der in der vorliegenden Anmeldung genannte Erfinder hat in starkem Maße ein neues Austrocknungsmittel für Kartoffel, Sonnenblume, Sojabohne, Raps, Hirse und dgl. gesucht. Als Ergebnis hat er festgestellt, dass Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei X Stickstoff ist; Z Halogen ist; A Sauerstoff, Schwefel oder NH ist; R1 Hydroxyl, C1-C7-Alkoxy, C3-C7-Alkenyloxy, C3-C7-Alkinyloxy-, C5-C7-Cycloalkoxy, {(C1-C7-Alkoxy)carbonyl}-C1-C3-alkoxy, (C1-C7-Alkylamino)oxy, {Di(C1-C7-alkyl)amino}oxy, (C3-C7-Alkylidenamino)oxy, C1-C7-Alkylamino, Di(C1-C7-alkyl)amino, C3-C7-Alkenylamino, C3-C7-Alkinylamino, C5-C7-Cycloalkylamino, {(C1-C7-Alkoxy)carbonyl}-C1-C3-alkylamino oder (C1-C7-Alkoxy)amino ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy ist; ausgezeichnete austrocknende Wirkung für die Kulturpflanzen aufweisen, wobei die vorliegende Erfindung vollendet wurde. Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Austrocknen einer Kulturpflanze bereit, das Aufbringen von Verbindungen (I) als Wirkstoffe umfasst und das zum Austrocknen der über der Erde liegenden Teile der Pflanzen, wie Kartoffel, Sonnenblume, Sojabohne, Raps, Hirse und dgl., vor der Ernte der Feldfrüchte davon verwendet wird (nachstehend als das (die) vorliegende(n) Austrocknungsmittel bezeichnet).
  • Das vorliegende Austrocknungsmittel wird typischerweise auf nachstehend beschriebene Weise verwendet.
  • Der Aufbringungszeitraum des vorliegenden Austrocknungsmittels kann sich abhängig von den Witterungsbedingungen oder den Wachstumsbedingungen der Kulturpflanzen ändern. Das vorliegende Austrocknungsmittel wird üblicherweise aufgebracht, wenn sich der Reifungszustand der Pflanzen nähert, nachdem das Pflanzenwachstum der Pflanzen zu Ende geht, auf die das vorliegende Austrocknungsmittel aufzubringen ist. Wenn die Pflanzen Kartoffel sind, wird das vorliegende Austrocknungsmittel vorzugsweise zwischen einem Zeitpunkt, zu dem sich das Blattwerk gelb färbt und drei Tage vor der Ernte, stärker bevorzugt zwischen einundzwanzig Tagen und drei Tagen vor der Ernte aufgebracht. Wenn die Pflanzen Sonnenblumen sind, wird das vorliegende Austrocknungsmittel vorzugsweise aufgebracht, wenn die Rückseite der Blumen sich gelb färbt, nachdem die Pflanzen gereift sind; oder wenn der Wassergehalt der Saaten 20 Gew.-% bis 50 Gew.-% beträgt, wenn der Wassergehalt ein Bezugswert ist. Wenn die Pflanzen Sojabohnen sind, wird das vorliegende Austrocknungsmittel vorzugsweise zwischen einem Zeitpunkt aufgebracht, wenn sich die Blätter braun färben und eine Woche vor der Ernte. Wenn die Pflanzen Raps sind, wird das vorliegende Austrocknungsmittel vorzugsweise aufgebracht, wenn die Farbe der Saaten sich von grün zu braun zu ändern beginnt.
  • Das vorliegende Austrocknungsmittel wird üblicherweise in der Form von verschiedenen Formulierungen, einschließlich emulgierbaren Konzentraten, benetzbaren Pulvern, fließfähigen Mitteln und Lösungen, verwendet, die durch Mischen der Verbindung (I) mit festen Trägern, flüssigen Trägern oder anderen Massemitteln und, falls erforderlich, Zugabe von grenzflächenaktiven Mitteln und anderen Hilfsmitteln dazu, hergestellt werden können. In diesen Formulierungen sind die Verbindungen (I) üblicherweise jeweils in einer Menge von 0,5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 70 Gew.-%, enthalten.
  • Der in der Formulierung verwendete feste Träger kann zum Beispiel die folgenden Materialien in Feinpulverform oder granularer Form einschließen: Tone (z.B. Kaolinit, Diatomeenerde, synthetisches hydratisiertes Siliciumoxid, Fubasami-Ton, Bentonit, saurer Ton); Talk und andere anorganische Minerale (z.B. Sericit, Quarzpulver, Schwefelpulver, Aktivkohle, Calciumcarbonat); und chemische Düngemittel (z.B. Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat, Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid, Harnstoff). Der flüssige Träger kann zum Beispiel Wasser; Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol); Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon); aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Methylnaphthalin); nicht aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Cyclohexan, Kerosin); Ester (z.B. Ethylacetat, Butylacetat); Nitrile (z.B. Acetonitril, Isobutyronitril); Ether (z.B. Dioxan, Diisopropylether); Säureamide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid); und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlorethan, Trichlorethylen) einschließen.
  • Das oberflächenaktive Mittel kann zum Beispiel Alkylsulfatsalze; Alkylsulfonsäuresalze; Alkylarylsulfonsäuresalze; Alkylarylether und ihre Polyoxyethylenderivate; Polyethylenglycolether; Polyolester; und Zuckeralkoholderivate einschließen.
  • Die anderen Hilfsmittel können zum Beispiel Haftmittel und Dispergiermittel, wie Casein, Gelatine, Polysaccharide (z.B. pulverisierte Stärke, Gummi arabicum, Cellulosederivate, Alginsäure), Ligninderivate und synthetische wasserlösliche Polymere (z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure); und Stabilisatoren, wie PAP (Isopropylsäurephosphat), BHT (2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol), BHA (2-/3-tert-Butyl-4-methoxyphenol), Pflanzenöle, Mineralöle, Fettsäuren und Fettsäureester, einschließen.
  • Das so formulierte vorliegende Austrocknungsmittel wird auf Pflanzen nach Verdünnen mit Wasser aufgebracht. Von dem vorliegenden Austrocknungsmittel kann erwartet werden, dass es weiter verbesserte Wirkungen durch Einbau von Tankmischhilfsmitteln in das zum Verdünnen verwendete Wasser aufweist.
  • Die Aufbringungsmengen der Verbindungen (I) können mit den Formulierungsarten, Aufbringungszeiten und Aufbringungsorten variieren, liegen aber üblicherweise im Bereich von 1 bis 500 g/ha, vorzugsweise 1 bis 100 g/ha.
  • In der Formel (I) bezieht sich das durch Z dargestellte Halogen auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod; durch R1 dargestelltes C1-C7-Alkoxy kann Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy, Pentyloxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, Hexyloxy, 1-Methylpentyloxy, 2-Methylpentyloxy, 3-Methylpentyloxy, 4-Methylpentyloxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy und Heptyloxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes C3-C7-Alkenyloxy kann 2-Propenyloxy, 3-Butenyloxy, 4-Pentenyloxy, 3-Methyl-3-butenyloxy und 3-Methyl-2-butenyloxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes C3-C7-Alkinyloxy kann 2-Propinyloxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes C5-C7-Cycloalkoxy kann Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes {(C1-C7-Alkoxy)carbonyl)}-C1-C3-alkoxy kann Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy und 1-(Methoxycarbonyl)-1-methylethoxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes (C1-C7-Alkylamino)oxy kann (Methylamino)oxy und (Ethylamino)oxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes {Di(C1-C7-alkyl)amino}oxy kann (Dimethylamino)oxy und (Methylethylamino)oxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes (C3-C7-Alkylidenamino)oxy kann (Isopropylidenamino)oxy einschließen;
    durch R1 dargestelltes C1-C7-Alkylamino kann Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, 1-Methylpropylamino, 2-Methylpropylamino, Pentylamino, 1-Methylbutylamino, 2-Methylbutylamino, 3-Methylbutylamino, 2,2-Dimethylpropylamino und Hexylamino einschließen;
    durch R1 dargestelltes Di(C1-C7-alkyl)amino kann Dimethylamino und Diethylamino einschließen;
    durch R1 dargestelltes C3-C7-Alkenylamino kann 2-Propenylamino einschließen;
    durch R1 dargestelltes C3-C7-Alkinylamino kann 2-Propinylamino einschließen;
    durch R1 dargestelltes C5-C7-Cycloalkylamino kann Cyclopentylamino und Cyclohexylamino einschließen;
    durch R1 dargestelltes {(C1-C7-Alkoxy)carbonyl}-C1-C3-alkylamino kann Methoxycarbonylmethylamino einschließen;
    durch R1 dargestelltes (C1-C7-Alkoxy)amino kann Methoxyamino, Ethoxyamino und Isopropoxyamino einschließen;
    durch R3 dargestelltes Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    durch R3 dargestelltes C1-C3-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl; und
    durch R3 dargestelltes C1-C3-Alkoxy bezieht sich auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy.
  • In den Verbindungen der Formel (I), die als Wirkstoffe des vorliegenden Austrocknungsmittels verwendet werden, sind jene bevorzugt, in denen R1 Methoxy oder Ethoxy ist; R3 Wasserstoff ist; und/oder Z Chlor oder Brom ist.
  • Die Verbindungen (I) können zum Beispiel gemäß den Herstellungsverfahren A bis E wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. Herstellungsverfahren A
    Figure 00060001
    wobei X, Z, A, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindung (I-1) kann durch Umsetzung von Verbindung (V) mit einem Diazotierungsmittel (erster Schritt), gefolgt von Umsetzung mit einem Halogenid (zweiter Schritt) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung im ersten Schritt wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von –20°C bis 20°C durchgeführt und die Umsetzungsdauer ist von einem Augenblick bis zu 5 Stunden.
  • Das in der Umsetzung verwendete Diazotierungsmittel kann salpetrige Säure (hergestellt aus Nitriten, wie Natriumnitrit und Protonensäuren, wie Essigsäure und Salzsäure); Nitritester, wie Isoamylnitrit und tert-Butylnitrit) einschließen. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Zutropfen des Diazotierungsmittels zu einem Gemisch der Verbindung (V) und eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Acetonitril oder Wasser, oder Herstellen eines Diazotierungsmittels im Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Mengen der Reagenzien betragen 1 mol des Diazotierungsmittels, bezogen auf 1 mol der Verbindung (V), was ein theoretisches Verhältnis ist, können aber geeigneterweise abhängig von den Reaktionsbedingungen geändert werden.
  • Nach der Umsetzung im ersten Schritt wird das Reaktionsgemisch üblicherweise als Ausgangssubstanz im zweiten Schritt verwendet, ohne dass es einer Trennung unterzogen wird.
  • Die Umsetzung im zweiten Schritt wird üblicherweise im Bereich von 0°C bis 80°C durchgeführt und die Umsetzungsdauer beträgt einen Augenblick bis 24 Stunden.
  • Das in der Umsetzung verwendete Halogenid kann Fluoride (z.B. Tetrafluorborsäure), Chloride (z.B. Kupfer(I)-chlorid), Bromide (z.B. Kupfer(I)-bromid) und Iodide (z.B. Kaliumiodid) einschließen. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Zutropfen des im ersten Schritt erhaltenen Reaktionsgemischs zu einem Gemisch eines Halogenids und eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Acetonitril oder Wasser, durchgeführt.
  • Die Mengen der Reagenzien betragen 1 mol des Halogenids bezogen auf 1 mol der Verbindung (V), was ein theoretisches Verhältnis ist, können aber abhängig von den Reaktionsbedingungen geeignet geändert werden.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird zum Beispiel das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, dass dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, und die organische Schicht wird konzentriert, wobei eine gewünschte Verbindung erhalten wird. Herstellungsverfahren C
    Figure 00080001
    wobei E1 eine Abgangsgruppe, wie Iod oder Methansulfonyloxy ist und X, Z, A, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindung (I-3) kann durch Umsetzung der Verbindung (XXV) mit der Verbindung (XXVI) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die Umsetzungstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0°C bis 150°C und die Umsetzungsdauer beträgt üblicherweise einen Augenblick bis 24 Stunden.
  • Die in der Umsetzung verwendete Base kann organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, Triethylamin, Tri-n-propylamin und Diisopropylethylamin; und anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, einschließen.
  • Das in der Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol; aromatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Benztrifluorid; Ether, wie Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether und Diglyme; Ketone, wie Methylisobutylketon; Ester, wie Ethylacetat; Nitroverbindungen, wie Nitromethan; Nitrile, wie Acetonitril; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon; Schwefelverbindungen, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan; und Gemische davon einschließen.
  • Die Mengen der Reagenzien betragen 1 mol der Verbindung (XXVI) und 1 mol der Base, bezogen auf 1 mol der Verbindung (XXV), was ein theoretisches Verhältnis ist, können aber geeignet abhängig von den Reaktionsbedingungen geändert werden.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird zum Beispiel das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, und die organische Schicht wird konzentriert, wobei eine gewünschte Verbindung erhalten wird. Das Produkt kann durch Chromatographie, Umkristallisation oder ein anderes Verfahren gereinigt werden. Herstellungsverfahren D
    Figure 00090001
    wobei X, Z, A, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindung (I-2) kann durch Umsetzung der Verbindung (I-1) mit der Verbindung (XX) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Säure oder einer Base als Katalysator durchgeführt werden.
  • Die Umsetzungstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 20°C bis 150°C und die Umsetzungsdauer beträgt üblicherweise einen Augenblick bis 24 Stunden.
  • Die gegebenenfalls verwendete Säure kann organische Protonensäuren, wie Methansulfonsäure; und anorganische Protonensäuren, wie Schwefelsäure, einschließen. Die Base kann organische Basen, wie Pyridin; und anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, einschließen.
  • Die Mengen der Reagenzien betragen 1 mol bis zu einem Überschuß der Verbindung (XX), bezogen auf 1 mol der Verbindung (I-1).
  • Die Umsetzung kann die Verwendung eines dazu inerten Lösungsmittels einbeziehen. In der Umsetzung kann das als Nebenprodukt gebildete Methanol aus dem Reaktionssystem destilliert werden, so dass die Geschwindigkeit der Umsetzung erhöht werden kann.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird zum Beispiel das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, und die organische Schicht wird konzentriert, wobei eine gewünschte Verbindung erhalten wird. Das Produkt kann durch Chromatographie, Umkristallisation oder irgendein anderes Verfahren gereinigt werden.
  • Herstellungsverfahren E
  • Die Verbindung (I-2) kann auch durch Umsetzung der Verbindung (I-4) mit der Verbindung (XX) unter Entwässerungsbedingungen hergestellt werden.
    Figure 00110001
    wobei X, Z, A, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Die Verbindung (V) kann mit dem nachstehend gezeigten Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00110002
    wobei X, A, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Erster Schritt: Der Schritt der Herstellung von Verbindung (IV) aus Verbindung (II) und Verbindung (III).
  • Die Verbindung (IV) kann durch Umsetzung von Verbindung (II) mit Verbindung (III) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die Umsetzungstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0°C bis 150°C und die Umsetzungsdauer beträgt üblicherweise einen Augenblick bis 24 Stunden.
  • Die in der Umsetzung verwendete Base kann organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, N-Methylmorpholin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 4-Dimethylaminopyridin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, Triethylamin, Tri-n-propylamin und Diisopropylethylamin; und anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, einschließen.
  • Das in der Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol; Ether, wie Dioxan; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N-Methyl-2-pyrrolidon, Schwefelverbindungen, wie Dimethylsulfoxid und Sulfolan; und Gemische davon einschließen.
  • Die Mengen der Reagenzien betragen 1 mol der Verbindung (II) und 1 mol der Base, bezogen auf 1 mol der Verbindung (III), was ein theoretisches Verhältnis ist, können aber abhängig von den Reaktionsbedingungen geeignet geändert werden.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird zum Beispiel das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, und die organische Schicht wird konzentriert, wobei eine gewünschte Verbindung erhalten wird. Das Produkt kann durch Chromatographie, Umkristallisation oder irgendein anderes Verfahren gereinigt werden.
  • Zweiter Schritt: Der Schritt der Herstellung von Verbindung (V) aus Verbindung (IV).
  • Die Verbindung (V) kann durch Umsetzung von Verbindung (IV) mit Eisenpulver in Gegenwart einer Protonensäure hergestellt werden.
  • Die Umsetzungstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0°C bis 100°C und die Umsetzungsdauer beträgt üblicherweise einen Augenblick bis 24 Stunden.
  • Die in der Umsetzung verwendete Protonensäure kann organische Protonensäuren, wie Essigsäure und Propionsäure; und anorganische Protonensäuren, wie Salzsäure, einschließen.
  • Die Mengen der Reagenzien betragen 3 mol bis zu einem Überschuß des Eisenpulvers und 3 mol bis zu einem Überschuß der Säure, bezogen auf 1 mol der Verbindung (IV), die abhängig von den Reaktionsbedingungen geeignet geändert werden können.
  • Die Umsetzung kann die Verwendung eines dazu inerten Lösungsmittels einbeziehen.
  • Nach vollständiger Umsetzung wird zum Beispiel das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird in Wasser gegossen, das neutralisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, und die organische Schicht wird konzentriert, wobei eine gewünschte Verbindung erhalten wird. Das Produkt kann durch Chromatographie, Umkristallisation oder ein anderes Verfahren gereinigt werden.
  • Die Verbindung (II) kann gemäß dem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung (III) kann mit dem nachstehend gezeigten Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00140001
    wobei X, A, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Erster Schritt: Der Schritt der Herstellung von Verbindung (XV) aus Verbindung (XIII) und Verbindung (XIV).
  • Die Verbindung (XV) kann durch Umsetzung von Verbindung (XIII) mit Verbindung (XIV) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Zweiter Schritt: Der Schritt der Herstellung von Verbindung (XVI) aus Verbindung (XV).
  • Die Verbindung (XVI) kann durch Reduzieren von Verbindung (XV) (z.B. mit einem Verfahren, wie Eisenreduktion (Fe/Essigsäure) oder Hydrierung (Pd-C/H2)), hergestellt werden.
  • Dritter Schritt: Der Schritt der Herstellung von Verbindung (XVII) aus Verbindung (XVI).
  • Die Verbindung (XVII) kann durch Umsetzung von Verbindung (XVI) mit einem Diazotierungsmittel (z.B. salpetriger Säure (hergestellt aus Nitriten, wie Natriumnitrit, und Protonensäuren, wie Essigsäure und Salzsäure), Nitritestern, wie Isoamylnitrit und tert-Butylnitrit), gefolgt von Umsetzung mit Essigsäureanhydrid, hergestellt werden.
  • Vierter Schritt: Der Schritt der Herstellung von Verbindung (III) aus Verbindung (XVII).
  • Die Verbindung (III) kann durch selektive Hydrolyse von Verbindung (XVII) hergestellt werden.
  • Die Verbindung (XXV) kann gemäß dem in Bezugsherstellungsbeispiel 8 oder 9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Für die Verbindungen (XX), (XXI), (XXVI) und (XIV) können im Handel erhältliche Verbindungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch einige bestimmte Beispiele veranschaulicht; jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf diese Beispiele beschränkt.
  • Folgendes beschreibt Herstellungsbeispiele für die Verbindungen der Formel (I), die durch ihre nachstehend in den Tabellen 1 bis 3 gezeigten Verbindungsnummern bezeichnet werden. Vergleichsherstellungsbeispiel 1: Herstellung von Verbindung a-5
    Figure 00150001
  • Zu einem Gemisch von 0,93 g Methyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat, 0,31 g Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,58 g Methyliodid gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml verdünnte Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,82 g Methyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat (Verbindung a-5) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,49–3,50(m, 3H), 3,73(s, 3H), 4,66(s, 2H), 6,28(s, 1H), 6,76(d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,9–7,2(m, 4H), 7,36(d, 1H, J = 8,9 Hz), Herstellungsbeispiel 2: Herstellung der Verbindung a-6
      Figure 00160001
  • Zu einem Gemisch von 0,10 g Methyl[3-{2-chlor-4-fluor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat, 1 ml Acetonitril und 31 mg Kaliumcarbonat wurden 32 mg Methyliodid gegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 64 mg Methyliodid zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 97 mg Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-6) erhalten wurden. Vergleichsherstellungsbeispiel 3: Herstellung von Verbindung a-5
    Figure 00160002
  • Ein Gemisch von 11,02 g Isoamylnitrit und 45 ml Acetonitril wurde zu einem Gemisch von 15,16 g Methyl-[2-{2-Amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat, 6,21 g Kupfer(I)-chlorid, 12,65 g Kupfer(II)-chlorid und 250 ml Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 13 g Methyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat (Verbindung a-5) erhalten wurden. Herstellungsbeispiel 4: Herstellung von Verbindung a-6
    Figure 00170001
  • Zuerst wurden 88 mg Isoamylnitrit zu einem Gemisch von 0,24 g Methyl-[3-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat, 99 mg Kupfer(I)-chlorid, 0,20 g Kupfer(II)-chlorid und 2,5 ml Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,21 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxyacetat (Verbindung a-6) erhalten wurden.
    Schmp.: 52,2°C;
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,50(q, 3H, J = 1,0 Hz), 3,70 (s, 3H), 4,90(d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,97(d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,32(dd, 1H, J = 7,7, 1,9 Hz), 7,37(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92(dd; 1H, J = 4,9, 1,9 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 5: Herstellung von Verbindung b-6
    Figure 00170002
  • Zuerst wurden 18 mg Isoamylnitrit zu einem Gemisch von 0,16 g Methyl-2-[3-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2- pyridyloxy]propionat, 63 mg Kupfer(I)-chlorid, 129 mg Kupfer(II)-chlorid und 1,5 ml Acetonitril bei 0°C getropft und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und weiter eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,12 g Methyl-2-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]propionat (Verbindung b-6) als Gemisch von Diastereoisomeren erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,51(d, 3/2H, J = 7,0 Hz), 1,52(d, 3/2H, J = 7,0 Hz), 3,50(s, 3H), 3,67(s, 3H), 5,29(q, 1/2H, J = 7,0 Hz), 5,30(q, 1/2H, J = 7,0 Hz), 6,28(s, 1/2H), 6,29(s, 1/2H), 6,8–7,0(m, 2H), 7,3–7,4(m, 2H), 7,8–7,9 (m, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 6: Herstellung von Verbindung b-10
    Figure 00180001
  • Eine Lösung von 10,99 g Isoamylnitrit in 10 ml Acetonitril wurde zu einem Gemisch von 15,46 g Ethyl-2-[3-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]propionat, 6,19 g Kupfer(I)-chlorid, 12,61 g Kupfer(II)-chlorid und 120 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 13,16 g Ethyl-2[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]propionat (Verbindung b-10) erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 7: Herstellung von Verbindung a-8
    Figure 00190001
  • Zuerst wurden 92 mg Isoamylnitrit zu einem Gemisch von 0,26 g Methyl-[3-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridylthio]acetat, 0,10 g Kupfer(I)-chlorid, 0,21 g Kupfer(II)-chlorid und 2,5 ml Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,10 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridylthio]acetat (Verbindung a-8) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,54(s, 3H), 3,75(s, 3H), 4,01(s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,9–7,0(m, 3H), 7,42(d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,20(dd, 1H, J = 4,1, 2,2 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 8: Herstellung von Verbindung a-108
    Figure 00190002
  • Zuerst wird Isoamylnitrit zu einem Gemisch von Methyl-[3-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-6-chlor-2-pyridyloxy]acetat, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid und Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-6-chlor-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-108) erhalten wird.
  • Herstellungsbeispiel 9: Herstellung von Verbindung a-118
    Figure 00200001
  • Zuerst wird Isoamylnitrit zu einem Gemisch von Methyl-[3-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-6-methoxy-2-pyridyloxy]acetat, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorid und Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-6-methoxy-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-118) erhalten wird.
  • Vergleichsherstellungsbeispiel 10: Herstellung von Verbindung b-5
    Figure 00200002
  • Zuerst wurden 0,23 g 2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenol in 6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wozu 0,22 g Kaliumcarbonat gegeben wurden und 0,13 g Methyl-2-brompropionat unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben wurden, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,23 g Methyl-2-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]propionat (Verbindung b-5) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 1,47(d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,50(q, 3H, J = 0,7 Hz), 3,6–3,8(m, 3H), 4,6–4,8(m, 1H), 6,28(s, 1H), 6,7–6,8(m, 1H), 6,8–6,9(m, 1H), 6,5–7,1(m, 1H), 7,1–7,2(m, 2H), 7,3–7,4(m, 1H).
  • Vergleichsherstellungsbeispiel 11: Herstellung von Verbindung a-121
    Figure 00210001
  • Zuerst wurden 0,20 g 2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenol in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wozu 0,083 g Kaliumcarbonat gegeben wurden, und das Gemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,077 g tert-Butylchloracetat zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40°C bis 60°C gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde Eiswasser in das Reaktionsgemisch gegossen und nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde das Gemisch einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 6/1) unterzogen, wobei 10,39 g tert-Butyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat (Verbindung a-121) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 1,44(s, 9H), 3,49(d, 3H, J = 1,1 Hz), 4,53 (s, 2H), 6,27(s, 1H), 6,80(d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,8–7,2(m, 4H), 7,35 (d, 1H, J = 8,9 Hz); Schmp.: 55,6°C.
  • Die physikalischen Eigenschaften der mit dem gleichen Verfahren wie in den Herstellungsbeispielen 10 und 11 beschrieben hergestellten Verbindungen sind nachstehend gezeigt.
    Figure 00220001
    Ethyl-2-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]propionat (Verbindung b-9)
    • 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 1,23(t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,47 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,50 (s, 3H), 4,1–4,3(m, 2H), 4,6–4,8(m, 1H), 6,3–6,4(m, 1H), 6,7–7,0(m, 3H), 7,0–7,2(m, 2H), 7,3–7,4(m, 1H).
    Figure 00220002
    Ethyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat (Verbindung a-9)
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,26(t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,50(s, 3H), 4,19(q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,64(s, 2H), 6,28(s, 1H), 6,7–6,8(m, 1H), 6,9–7,2(m, 4H), 7,36(d, 1H, J = 8,8 Hz).
    Herstellungsbeispiel 12: Herstellung von Verbindung a-28
    Figure 00220003
  • Ein Gemisch von 0,30 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-6), 0,06 g Natriumcarbonat und 3,0 ml Cyclopentanol wurde 1,5 Stunden bei 100°C und dann 2 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,15 g Cyclopentyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-28) erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 13: Herstellung von Verbindung a-10
    Figure 00230001
  • Ein Gemisch von 0,60 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-6), 0,13 g Natriumcarbonat und 7,0 ml Ethanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei 0,55 g Ethyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-10) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,50 (q, 3H, J = 1,2 Hz), 4,16(q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,88(d, 1H, J = 159 Hz), 4,96 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,29(s, 1H), 6,9–7,0 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 2H), 7,9–8,0 (m, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 14: Herstellung von Verbindung a-14
    Figure 00240001
  • Ein Gemisch von 0,60 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-6), 0,13 g Natriumcarbonat und 7,0 ml n-Propanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei Propyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-14) erhalten wurde.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 0,89(t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,63(qt, 2H, J = 7,3, 6,5 Hz), 3,50(q, 3H, J = 0,8 Hz), 4,06(t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,89(d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,97(d, 1H, J = 16,0 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,91(dd, 1H, J = 7,8, 5,0 Hz), 6,93(d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,31(dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,36(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,91(dd, 1H, J = 5,0, 1,6 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 15: Herstellung der Verbindung a-20
    Figure 00240002
  • Ein Gemisch von 0,30 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-6), 0,06 g Natriumcarbonat und 3,0 ml n-Pentanol wurde 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,07 g Pentyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetat (Verbindung a-20) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 0,88(t, 3H, J = 6,6 Hz), 1,2–1,4 (m, 4H), 1,6–1,7(m, 2H), 3,50(q, 3H, J = 1,0 Hz), 4,0–4,2(m, 2H), 4,8–5,1 (m, 2H), 6,29(s, 1H), 6,9–7,0(m, 2H), 7,28(dd, 1H, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,37(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,91(dd, 1H, J = 4,9, 1,4 Hz).
  • Vergleichsherstellungsbeispiel 16: Herstellung von Verbindung b-19
    Figure 00250001
  • Zuerst wird 2-[2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]propionsäure (Verbindung b-1) in Tetrahydrofuran gelöst, wozu Thionylchlorid unter Rühren gegeben wird, und das Gemisch wird erwärmt und unter Rückfluß gerührt. Nach Stehenlassen zum Abkühlen und dem anschließenden Konzentrieren wird der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst (nachstehend als Lösung A bezeichnet). Tetrahydrofuran wird zu 1-Pentylalkohol gegeben, wozu Lösung A gegeben wird, und Pyridin wird dann zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur wird 2 %ige wässrige Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird einer Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1) unterzogen, wobei Pentyl-2-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]propionat (Verbindung b-19) erhalten wird.
  • Bezugsherstellungsbeispiel 17: Herstellung von Verbindung a-21
    Figure 00260001
  • Zuerst wurde 1,0 g [2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]essigsäure (Verbindung a-1) in Tetrahydrofuran gelöst, wozu 0,7 ml Thionylchlorid unter Rühren gegeben wurden und das Gemisch wurde erhitzt und 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlenlassen und anschließendem Konzentrieren wurde der Rückstand in 3 ml Tetrahydrofuran (nachstehend als Lösung B bezeichnet) gelöst. Dann wurden 0,7 ml Tetrahydrofuran zu 0,05 g Allylalkohol gegeben, wozu ein dritter Teil der Lösung B gegeben wurden, und 0,17 ml Pyridin wurden dann zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 2 %ige wässrige Salzsäure in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1) unterzogen, wobei 0,08 g Allyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat (Verbindung a-21) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,50(d, 3H, J = 1,2 Hz), 4,62–4,64(m, 2H), 4,68(s, 2H), 5,22–5,32(m, 2H), 5,8–6,0(m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,76(d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,91–7,14(m, 4H), 7,35(d, 1H, J = 8,6Hz).
  • Vergleichsherstellungsbeispiel 18: Herstellung von Verbindung a-123
    Figure 00260002
  • Zuerst wurden 1,5 g [2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]essigsäure (Verbindung a-1) in 6 ml gelöst, wozu 1 ml Thionylchlorid unter Rühren gegeben wurde, und das Gemisch wurde erwärmt und 2 Stunden und 10 Minuten unter Rückfluß gerührt. Nach Stehenlassen zum Abkühlen und anschließender Konzentration wurde der Rückstand in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst (nachstehend als Lösung C bezeichnet). Dann wurde 1 ml Tetrahydrofuran zu 0,273 g Isobutylalkohol gegeben, wozu ein dritter Teil von Lösung C gegeben wurde und 0,25 ml Pyridin dann gegeben wurden. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde 2 %ige wässrige Salzsäure in das Reaktionsgemisch gegossen, wozu Ethylacetat gegeben wurde, und das Gemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6/1) unterzogen, wobei 0,34 g Isobutyl[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat (Verbindung a-123) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 0,89(d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,8–2,0 (m, 1H), 3,50(d, 3H, J = 1,2 Hz), 3,92(d, 2H, J = 6,7 Hz), 4,67(s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,77(d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,85–7,15(m, 4H), 7,36(d, 1H, J = 8,9 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 19: Herstellung von Verbindung a-104
    Figure 00270001
  • Zuerst wurden 0,13 g 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid zu einem Gemisch von 0,30 g [3-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]essigsäure (Verbindung a-2), 56 mg o-Methylhydroxylamin, 68 mg Triethylamin und 2 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 90 mg N-Methoxy-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetamid (Verbindung a-104) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,52(s, 3H), 3,74(s, 3H), 4,87(s, 2H), 6,32(s, 1H), 6,71(d, 1H, J = 6,0Hz), 6,99(dd, 1H, J = 7,6, 5,0 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,6, 1.7Hz), 7,44(d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,00(dd, 1H, J = 5,0, 1,7 Hz), 8,7–9,0(bs, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 20: Herstellung von Verbindung a-32
    Figure 00280001
  • Zuerst wurden 0,13 g 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid zu einem Gemisch von 0,30 g [3-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]essigsäure (Verbindung a-2), 60 mg Methylglycolat und 2 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,18 g Methyl-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetoxyacetat (Verbindung a-32) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,50(s, 3H), 3,74(s, 3H), 4,65(s, 2H), 5,01(d, 1H, J = 16,2 Hz), 5,09(d, 1H, J = 16,2 Hz), 6,28(s, 1H), 6,88(d, 1H, J = 6,7 Hz), 6,93(dd, 1H, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,32(dd, 1H, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,37(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,93(dd, 1H, J = 4,9, 1,4 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 21: Herstellung von Verbindung a-98
    Figure 00280002
  • Zuerst wurden 0,13 g 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid zu einem Gemisch von 0,30 g [3-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]essigsäure (Verbindung a-2), 49 mg Acetonoxim und 2 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,16 g Aceton-O-[3-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-pyridyloxy]acetyloxim (Verbindung a-98) erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,94(s, 3H), 2,01(s, 3H), 3,49(s, 3H), 5,0–5,2(m, 2H), 6,27(s, 1H), 6,92(dd, 1H, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,98(d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,3–7,4 (m, 2H), 7,92(d, 1H, J = 4,9 Hz).
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 1 Schritt 1:
    Figure 00290001
  • Ein Gemisch von 4,05 g 2-Benzyloxyphenol und 9,5 ml N,N-Dimethylformamid wurde in ein Gemisch aus 0,80 g Natriumhydrid und 20 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung getropft und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Ein Gemisch von 7,1 g 2,5-Difluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol und 17 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei der gleichen Temperatur zugetropft und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde einmal mit 1 N Salzsäure und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 8,6 g 2-(2-Benzyloxyphenoxy)-5-fluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,62(q, 3H, J = 1,1 Hz), 5,01(s, 2H), 6,31(s, 1H), 6,81(d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,9–7,1(m, 2H), 7,1–7,4(m, 7H), 7,78(d, 1H, J = 8,7 Hz).
  • Schritt 2:
    Figure 00300001
  • Zu einem Gemisch von 8,6 g Eisenpulver, 27 ml Essigsäure und 2,7 ml Wasser wurde eine Lösung von 8,6 g 2-(2-Benzyloxyphenoxy)-5-fluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol in 23 ml Essigsäure getropft, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35°C oder niedriger gehalten wurde. Nach vollständigem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 6,46 g 2-(2-Benzyloxyphenoxy)-5-fluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]anilin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,50(q, 3H, J = 1,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 6,29(s, 1H), 6,57(dd, 1H, J = 8,5, 1,6 Hz), 6,9–7,0(m, 1H), 7,0–7,1(m, 3H), 7,2–7,4(m, 6H).
  • Schritt 3:
    Figure 00310001
  • Zuerst wurden 4,46 g Isoamylnitrit in ein Gemisch von 6,46 g 2-(2-Benzyloxyphenoxy)-5-fluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]anilin, 2,45 g Kupfer(I)-chlorid, 5,04 g Kupfer(II)-chlorid und 90 ml Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 4,6 g ([2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]methyl)benzol erhalten wurden.
    Schmp.: 50,8°C.
  • Schritt 4:
    Figure 00310002
  • Zu 4,5 g ([2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenxy}phenoxy]methyl)benzol wurden 230 ml Ethylacetat und 0,46 g 10 % Palladium/Aktivkohle gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas 5 Stunden gerührt. Das Gas in der Atmosphäre auf dem Reaktionssystem wurde durch Stickstoffgas ersetzt und das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 3,57 g 2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenol erhalten wurden.
    Schmp.: 55,4°C.
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 2
    Figure 00320001
  • Zuerst wurden 0,365 g Methyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]propionat in 4 ml 1,4-Dioxan gelöst, wozu eine gemische Lösung von 1 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ml Wasser unter Rühren gegeben wurde, und das Gemisch wurde erwärmt und 5 Stunden und 45 Minuten unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Abkühlen stehengelassen, in das Eiswasser gegossen wurde, und nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde das Gemisch einer Phasentrennung unterzogen. Zur organischen Schicht wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und das Gemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen. Zur wässrigen Schicht wurde wässrige Salzsäurelösung zum Ansäuern gegeben, wozu Ethylacetat gegeben wurde, und das Gemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei 0,183 g 2-[2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]propionsäure erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 1,63(d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,51(s, 3H), 4,76–4,83 (m, 1H), 6,32(d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,63–6,67(m, 1H), 7,0–7,1 (m, 2H), 7,1–7,2(m, 2H), 7,38(d, 1H, J = 9,0 Hz).
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 3
    Figure 00320002
  • Zuerst wurden 0,4 g Methyl-[2-{2-chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}phenoxy]acetat in 4 ml 1,4-Dioxan gelöst, wozu eine gemischte Lösung von 1 ml konzentrierter Salzsäure und 1 ml Wasser unter Rühren gegeben wurde, und das Gemisch wurde erwärmt und unter Rückfluß 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zum Abkühlen stehengelassen, in das Eiswasser gegossen wurde, und nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung wurde das Gemisch einer Phasentrennung unterzogen. Zur organischen Schicht wurde wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, und das Gemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen. Zur wässrigen Schicht wurde wässrige Salzsäurelösung zum Ansäuern gegeben, wozu Ethylacetat gegeben wurde, und das Gemisch wurde einer Phasentrennung unterzogen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei 0,252 g [2-{2-Chlor-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-l-yl]phenoxy}phenoxy]essigsäure erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,50(d, 3H, J = 1,2 Hz), 4,66(s, 2H), 6,31(s, 1H), 6,69(d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,98–7,20(m, 4H), 7,38(d, 1H, J = 8,8 Hz).
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 4 Schritt 1:
    Figure 00330001
  • Zuerst wurden 2,73 g 2-Methoxyphenol und 5,5 g Kaliumcarbonat zu 20 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und die Temperatur wurde auf 60°C erhöht. Zum Gemisch wurde eine Lösung, bestehend aus 4,3 g N-(2,5-Difluor-4-nitrophenyl)acetamid und 30 ml N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von 60°C bis 65°C getropft. Nach Rühren unter Halten der Temperatur für 1 Stunde wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei 5,52 g N-[2-Fluor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-nitrophenyl]acetamid erhalten wurden.
    • 1H-NMR(250 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2,16(3H, s), 3,78(3H, s), 6,85–7,22(4H, m), 7,75–7,83(1H, br), 7,83(1H, d, J = 10,1 Hz), 8,04(1H, d, J = 6,9 Hz).
  • Schritt 2:
    Figure 00340001
  • Zuerst wurden 5,4 g N-[2-Fluor-5-(2-methoxyphenoxy)-4-nitrophenyl]acetamid in 50 ml Dichlormethan gelöst, wozu 4,7 g Bortribromid unter Eiskühlung gegeben wurden. Nach 2 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit tert-Butylmethylether gewaschen, wobei 3,2 g N-[2-Fluor-5-(2-hydroxyphenoxy)-4-nitrophenyl]acetamid erhalten wurden.
    • 1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2,20(3H, s), 63,3(1H, bs), 6,86–7,23(4H, m), 7,63(1H, bs), 7,81(1H, d, J = 10,3 Hz), 8,34(1H, d, J = 6,7 Hz).
  • Schritt 3:
    Figure 00340002
  • Zuerst wurden 3,02 g N-[2-Fluor-5-(2-hydroxyphenoxy)-4-nitrophenyl]acetamid in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wozu 1,5 g Kaliumcarbonat gegeben wurden, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,6 g Methylbromacetat bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit tert-Butylmethylether gewaschen, wobei 3,01 g Methyl-[2-(5-Acetylamino-4-fluor-2-nitrophenoxy)phenoxy]acetat erhalten wurden.
    • 1H-NMR(250 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2,16(3H, s), 3,73(3H, s), 4,62 (2H, s), 6,95–7,26(4H, m), 7,71(1H, bs), 7,85(1H, d, J = 10,7 Hz), 8,06(1H, d, J = 6,9 Hz).
  • Schritt 4:
    Figure 00350001
  • Zu einem Gemisch von 40 ml Essigsäure und 40 ml Wasser wurden 2,2 g Eisenpulver gegeben und die Temperatur wurde auf 80°C erhöht. Zum Gemisch wurden 3,0 g Methyl-[2-[5-acetylamino-4-fluor-2-nitrophenoxy)phenoxy]acetat gegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei 2,01 g Methyl-[2-(5-acetylamino-2-amino-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat erhalten wurden.
    • 1H-NMR(250 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2,11(3H, s), 3,31–4,15(2H, br), 3,76(3H, s), 4,71(2H, s), 6,54(1H, d, J = 11,9 Hz), 6,90–7,01(4H, m), 7,17 (1H, bs), 7,69(1H, d, J = 7,5Hz).
  • Schritt 5:
    Figure 00350002
  • Zu 30 ml konzentrierter Salzsäure wurden 2,0 g Methyl-[2-(5-acetylamino-2-amino-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine wässrige Lösung, bestehend aus 0,42 g Natriumnitrit und 3 ml Wasser, unter Eiskühlung zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 40 ml tert-Butylmethylether zugegeben und 0,85 g Kupfer(I)-chlorid zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2/1) unterzogen, wobei 0,52 g Methyl-[2-(5-actylamino-2-chlor-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat erhalten wurden.
    Schmp.: 138,9°C
  • Schritt 6:
    Figure 00360001
  • Zu 10 ml einer Methanollösung eines Bortrifluorid-Methanolkomplexes wurden 0,25 g Methyl-[2-(5-acetylamino-2-chlor-4-fluorphenoxy)phenoxyacetat gegeben und das Gemisch erwärmt und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei 0,2 g Methyl-[2-(5-amino-2-chlor-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat erhalten wurden.
    • 1H-NMR(250 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3,74(3H, s), 3,86(2H, br), 4,70 (2H, s), 6,36(1H, d, J = 8,21 Hz), 6,83–7,09(5H, m).
  • Bezugsherstellungsbeispiel 5
    Figure 00370001
  • Zuerst wurden 1,77 g 2,4,5-Trifluornitrobenzol und 1,94 g 3-Methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, wozu 1,52 g wurde wasserfreies Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gegeben wurden, und das Gemisch 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 1,51 g 2,5-Difluor-4-(3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetxahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol erhalten wurden.
    Schmp.: 150°C.
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 6
    Figure 00370002
  • Ein Gemisch von 15,16 g Methyl-(2-hydroxyphenoxy)acetat, 29,23 g 2,5-Difluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol, 11,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 160 ml N,N-Dimethylformamid wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 70°C gerührt. Weitere 5 g Methyl-(2-hydroxyphenoxy)acetat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 %ige wässrige Salzsäurelösung gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 17,8 g Methyl-[2-{4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy}phenoxy]acetat erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3.50(q, 3H, J = 1,0 Hz), 3,70(s, 3H), 4,63(s, 2H), 6,28(s, 1H), 6,88(d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93(d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,0–7,1(m, 1H), 7,1–7,3(m, 2H), 7,87(d, 1H, J = 8,7 Hz).
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 7
    Figure 00380001
  • Zu einem Gemisch von 19 g Eisenpulver, 60 ml Essigsäure und 6 ml Wasser wurde eine Lösung von 19,12 g Methyl-[2-{4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy}phenoxy]acetat in 60 ml Essigsäure unter Eiskühlung getropft. Nach vollständigem Zutropfen wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei 15,16 g Methyl-[2-{2-amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-l-yl]phenoxy}phenoxy]acetat erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,51(q, 3H, J = 0,9 Hz), 3,76(s, 3H), 4,2–4,4(b, 2H), 4,69(s, 2H), 6,29(s, 1H), 6,6–6,7(m, 2H), 6,9–7,1(m, 4K).
  • Vergleichsbezugsherstellungsbeispiel 8 Schritt 1:
    Figure 00380002
  • Eine Lösung, bestehend aus 4,85 g Methyl-[2-(5-amino-2-chlor-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat, 2,88 g Ethyltrifluoracetacetat und 40 ml Toluol wurde 6 Stunden azeotrop destilliert, während es durch Molekularsieb 5A geleitet wurde, um Ethanol zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 50 ml Ethylacetat wurden dann zugegeben. Die organische Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, wobei 5,82 g rohes Methyl-[2(5-{3,3-dihydroxy-4,4,4-trifluorbutyryl}amino-2-chlor-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat erhalten wurden.
    Schmp.: 165,3°C.
  • Schritt 2:
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von 1,0 g rohem Methyl-[2-(5-{3,3-dihydroxy-4,4,4-trifluorbutyryl} amino-2-chlor-4-fluorphenoxy)phenoxy]acetat und 3 ml Tetrahydrofuran wurden 4 ml Essigsäure und 0,87 g Kaliumcyanat gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluß auf 120°C erwärmt. Nach Abkühlen wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,67 g Methyl-[2-{2-chlor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-4-fluorphenoxy}phenoxy]acetat erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,72(3H, s), 4,65(2H, s), 6,16 (1H, s), 6,77(1H, d, J = 6,6 Hz), 6,89–7,15(4H, m), 7,36(1H, d, J = 8,9 Hz).
  • Bezugsherstellungsbeispiel 9 Schritt 1:
    Figure 00400001
  • Zuerst wurden 2,08 g Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 3,0 g 3-Hydroxy-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin, 2,95 g N-(2,5-difluor-4-nitrophenyl)acetamid und 40 ml N,N-Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C bis 70°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert, wobei rohe Kristalle erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden mit Diisopropylether gewaschen, wobei 3,67 g N-[2-Fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}-4-nitrophenyl]acetamid erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 2,21(s, 3H), 3,72(s, 3H), 4,90(s, 2H), 6,96(dd, 1H, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,35(dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,5–7,6(b, 1H), 7,90(d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,97(dd, 1H, J = 5,0, 1,6 Hz), 8,15(d, 1H, J 6,8 Hz).
  • Schritt 2:
    Figure 00400002
  • Zu einem Gemisch von 3,6 g Eisenpulver, 10 ml Essigsäure und 1 ml Wasser wurde eine Lösung von 3,67 g N-[2-Fluor-5-[2-(methoxycarbonyl)methoxy}-3-pyridyloxy]-4-nitrophenyl]acetamid, 12 ml Essigsäure und 2 ml Ethylacetat getropft, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 45°C oder niedriger gehalten wurde. Nach vollständigem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen, wobei 3,09 g N-[4-Amino-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}phenyl]acetamid erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 2,15(s, 3H), 3,77(s, 3H), 3,9–4,1 (b, 2H), 5,03(s, 2H), 6,56(d, 1H, J = 11,8 Hz), 6,84(dd, 1H, J = 7,9, 5,0 Hz), 7,0–7,2(b, 1H), 7,14(dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,80(dd, 1H, J = 5,0, 1,5 Hz), 7,84(d, 1H, J = 7,6 Hz).
  • Schritt 3:
    Figure 00410001
  • Eine Lösung von 2,01 g Isoamylnitrit in 1 ml Acetonitril wurde zu einem Gemisch von 2,0 g N-[4-Amino-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}phenyl]acetamid, 1,13 g Kupfer(I)-chlorid, 2,31 g Kupfer(II)-chlorid und 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur getropft und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 %ige Salzsäure gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 1,04 g N-[4-Chlor-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}phenyl]acetamid erhalten wurden.
    • 1HNMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 2,18(s, 3H), 3,75(s, 3H), 4,98(s, 2H), 6,87(dd, 1H, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,08(dd, 1H, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,23(d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,3–7,4(b, 1H), 7,86(dd, 1H, J = 4,9, 1,4 Hz) 8,07(d, 1H, J = 7.3 Hz).
  • Schritt 4:
    Figure 00420001
  • Zuerst wurden 20 ml einer Methanollösung eines Bortrifluorid-Methanolkomplexes mit 1,04 g N-[4-Chlor-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}phenyl]acetamid gemischt und das Gemisch bei 60°C bis 70°C 3 Stunden gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterzogen, wobei 0,87 g 4-Chlor-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}anilin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,77(s, 3H), 3,7–3,9(b, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,49(d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,88(dd, 1H, J = 7,9, 5,0 Hz), 7,08(d, 1H, J = 10,3 Hz), 7,10(dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,87(dd, 1H, J = 5,0, 1,6 Hz).
  • Schritt 5:
    Figure 00420002
  • Ein Gemisch von 0,5 g 4-Chlor-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}anilin, 0,28 g Ethyltrifluoracetacetat und 10 ml Toluol wurde 3 Stunden azeotrop destilliert, während es durch Molekularsieb 5A geleitet wurde, um das Ethanol zu entfernen. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, wobei 0,71 g N-[4-Chlor-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}phenyl]trifluoracetacetamid erhalten wurden.
    Schmp.: 158,8°C.
  • Schritt 6:
    Figure 00430001
  • Zu einem Gemisch von 0,71 g N-[4-Chlor-2-fluor-5-{2-(methoxycarbonyl)methoxy-3-pyridyloxy}phenyl]trifluoracetacetamid und 2 ml Essigsäure wurde Natriumcyanat gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 50°C und dann 1,5 Stunden bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wurde Wasser in das Reaktionsgemisch gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,30 g 3-{2-Chlor-4-fluor-5-[2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]phenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,70(s, 3H), 4,93(s, 2/2H), 4,94 (s, 2/2H), 6,19(s, 1H), 6,9–7,0(m, 2H), 7,3–7,4(m, 1H), 7,38(d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,93(dd, 1H, J = 4,9, 1,6 Hz); Schmp.: 75,3°C.
  • Bezugsherstellungsbeispiel 10 Schritt 1:
    Figure 00430002
  • Zuerst wurden 0,4 g Natriumhydrid zu einem Gemisch von 1,59 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 0,95 g Methylglycolat und 10 ml 1,4-Dioxan bei 10°C gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 1,5 g 2-(Methoxycarbonyl)methoxy-3-nitropyridin erhalten wurden.
    Schmp.: 61,5°C
  • Schritt 2:
    Figure 00440001
  • Ein Gemisch von 0,3 g 2-(Methoxycarbonyl)methoxy-3-nitropyridin, 20 mg Platinoxid und 1,4 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas 3 Stunden gerührt. Das Gas in der Atmosphäre auf dem Reaktionssystem wurde durch Stickstoffglas ersetzt und das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,22 g 3-Amino-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,77(s, 3H), 3,85(bs, 2H), 4,95(s, 2H), 6,75(dd, 1H, J = 7,5, 5,0 Hz), 6,91(dd, 1H, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,50(dd, 1H, J = 5,0, 1,6 Hz).
  • Schritt 3:
    Figure 00440002
  • Zuerst wurden 1,6 g eines Bortrifluorid-Diethyletherkomplexes zu einem Gemisch von 1,0 g 3-Amino-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin, 3 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Dichlormethan bei –10°C getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,68 g tert-Butylnitrit in 1 ml 1,2-Dimethoxyethan zum Reaktionsgemisch bei – 5°C oder weniger getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde n-Pentan in das Gemisch gegossen. Die untere der zwei getrennten Schichten wurde in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei 0,45 g 3-Acetoxy-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 2,33(s, 3H), 3,75(s, 3H), 4,92(s, 2H), 6,93(dd, 1H, J = 7,7, 5,0 Hz), 7,38(dd, 1H, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,97(dd, 1H, J = 5,0, 1,6 Hz).
  • Schritt 4:
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch von 0,1 g 3-Acetoxy-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin, 31 mg Kaliumcarbonat und 1 ml Methanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 73 mg 3-Hydroxy-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,78(s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,84 (dd, 1H, J = 7,7, 5,0 Hz), 7,17(dd, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,63(dd, 1H, J = 5,0, 1,3 Hz).
  • Schritt 5:
    Figure 00450002
  • Zu einem Gemisch von 0,29 g 3-Hydroxy-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin, 0,23 g 2,5-Difluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol und 3,2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,11 g Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Weitere 0,12 g 2,5-Difluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol und weitere 0,05 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,39 g 3-{4-Fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,51(q, 3H, J = 1,1 Hz), 3,68(s, 3H), 4,86(d, 1H), 4,98(d, 1H), 6,29(s, 1H), 6,99(dd, 1H, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,11(d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51(dd, 1H, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,87(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,99(dd, 1H, J = 4,9, 1,6 Hz).
  • Schritt 6:
    Figure 00460001
  • Zu einem Gemisch von 0,3 g Eisenpulver, 3 ml Essigsäure und 0,3 ml Wasser wurde eine Lösung von 0,30 g 3-{4-Fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin in 2 ml Essigsäure getropft, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35°C oder niedriger gehalten wurde. Nach vollständigem Zutropfen wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,24 g 3-{2-Amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methoxypyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,52(s, 3H), 3,74(s, 3H), 4,29 (bs, 2H), 5,00(s, 2H), 6,30(s, 1H), 6,61(d, 1H, J = 11,3 Hz), 6,76(d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,86(dd, 1H, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,22(dd, 1H, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,82(dd, 1H, J = 5,0, 1,1 Hz).
  • Bezugsherstellungsbeispiel 11
  • Schritt 1:
  • Zuerst wurden 0,8 g Natriumhydrid zu einem Gemisch von 3,17 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 2,19 g Methyllactat und 20 ml 1,4-Dioxan bei 10°C gegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 3,3 g 2-{1-(Methoxycarbonyl)ethoxy}-3-nitropyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,70(d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,74(s, 3H), 5,46(q, 1H, J = 7,0 Hz), 7,07(dd, 1H, J = 7,8, 5,0 Hz), 8,2–8,4(m, 2H).
  • Schritt 2:
  • Ein Gemisch von 1,7 g 2-{1-(Methoxycarbonyl)ethoxy}-3-nitropyridin, 102 mg Platinoxid und 7,5 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas 3,5 Stunden gerührt. Das Gas in der Atmosphäre auf dem Reaktionssystem wurde durch Stickstoffgas ersetzt und das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 1,16 g 3-Amino-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,63(d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,74(s, 3H), 3,84(bs, 2H), 5,38(d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,72(dd, 1H, J = 7,7, 5,0 Hz), 6,90(dd, 1H, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,48(dd, 1H, J = 5,0, 1,4 Hz).
  • Schritt 3:
  • Zuerst wurden 1,5 ml eines Bortrifluorid-Diethyletherkomplexes zu einem Gemisch von 1,1 g 3-Amino-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin, 1 ml 1,2-Dimethoxyethan und 1 ml Dichlorethan bei –10°C getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 0,8 ml tert-Butylnitrit in 1 ml 1,2-Dimethoxyethan bei –5°C oder weniger zum Reaktionsgemisch getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde n-Pentan in das Gemisch gegossen. Die untere der zwei getrennten Schichten wurde in Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei 0,34 g 3-Acetoxy-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,60(d, 1H, J = 7,0 Hz), 2,33(s, 3H), 3,73(s, 3H), 5,34(q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,91(dd, 1H, J = 7,6, 5,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,97(dd, 1H, J = 5,0, 1,5 Hz).
  • Schritt 4:
  • Ein Gemisch von 0,34 g 3-Acetoxy-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin, 0,11 g Kaliumcarbonat und 2 ml Methanol wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 198 mg 3-Hydroxy-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,64(d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,75(s, 3H), 5,45(q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,0–6,2(bs, 1H), 6,83(dd, 1H, J = 7,7, 5,0 Hz), 7,15(dd, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,63(dd, 1H, J = 5,0, 1,5 Hz).
  • Schritt 5:
  • Zu einem Gemisch von 0,18 g 3-Hydroxy-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin, 0,19 g 2,5-Difluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol und 2,0 ml N,N-Dimethylformamid wurden 90 mg Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,21 g 3-{4-Fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4- (trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy]-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin als ein Gemisch von Diastereoisomeren erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,45(d, 3/2H, J = 7,1 Hz), 1,46(d, 3/2H, J = 7,1 Hz), 3,49(s, 3/2H), 3,51(s, 3/2H), 3,66(s, 3H), 5,29(q, 1/2H, J = 7,1Hz), 5,31(q, 1/2H, J = 7,1 Hz), 6,28(s, 1/2H), 6,30(s, 1/2H), 6,9–7,0(m, 1H), 7,10(d, 1/2H, J = 6,1 Hz), 7,17(d, 1/2H, J = 6,1 Hz), 7,4–7,6(m, 1H), 7,8–7,9(m, 1H), 7,9–8,0(m, 1H).
  • Schritt 6:
  • Zu einem Gemisch von 0,21 g Eisenpulver, 3 ml Essigsäure und 0,3 ml Wasser wurde eine Lösung von 3-{4-Fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-l-yl]-2-nitrophenoxy}-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin in 1,2 ml Essigsäure getropft, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35°C oder weniger gehalten wurde. Nach vollständigem Zutropfen wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei 0,16 g 3-{2-Amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-{1-(methoxycarbonyl)ethoxy}pyridin als ein Gemisch von Diastereoisomeren erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 1,61(d, 3H, J = 7,1 Hz), 3,52(s, 3H), 3,72(s, 3H), 4,28(bs, 2H), 5,40(q, 1/2H, J = 7,1 Hz), 5.41(q, 1/2H, J = 7,1 Hz), 6,30(s, 1H), 6,62(d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,7–6,8(m, 1H), 6,8–6,9(m, 1H), 7,2–7,3(m, 1H), 7,7–7,9(m, 1H).
  • Bezugsherstellungsbeispiel 12 Schritt 1:
    Figure 00490001
  • Zuerst wurden 0,8 g Natriumhydrid zu einem Gemisch von 3,17 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 2,12 g Methylthioglycolat und 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether und Hexan gewaschen, wobei 3,1 g 2-(Methoxycarbonyl)methylthio-3-nitropyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,75(s, 3H), 3,98(s, 2H), 7,24 (dd, 1H, J = 8,0, 4,8 Hz), 8,54(dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 8,66(dd, 1H, J = 4,8, 1,8 Hz).
  • Schritt 2:
    Figure 00500001
  • Ein Gemisch von 3,0 g 2-(Methoxycarbonyl)methylthio-3-nitropyridin, 180 mg Platinoxid und 14 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas 3 Stunden gerührt. Das Gas in der Atmosphäre auf dem Reaktionssystem wurde durch Stickstoffgas ersetzt und das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 2,54 g 3-Amino-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,73(s, 3H), 4,03(s, 2H), 6,2–6,4 (b, 1H), 7,06(dd, 1H, J = 8,0, 4,9 Hz), 7,1–7,2(bs, 1H), 7,47(dd, 1H, J = 8,0, 1,4 Hz), 8,05(dd, 1H, J = 4,9, 1,4 Hz).
  • Schritt 3:
    Figure 00500002
  • Zuerst wurden 1,92 g Trifluormethansulfonsäure zu einem Gemisch von 2,54 g 3-Amino-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin, 6 ml 1,2-Dimethoxyethan und 2 ml Dichlormethan bei –10°C getropft. Nach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine Lösung von 1,59 g tert-Butylnitrit in 1 ml 1,2-Dimethoxyethan zum Reaktionsgemisch bei –5°C oder weniger getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde n-Pentan in das Gemisch gegossen. Die untere der zwei getrennten Schichten wurde in 3 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde bei 50°C bis 70°C 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei 0,48 g 3-Acetoxy-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 2,36(s, 3H), 3,74(s, 3H), 4,00(s, 2H), 7,07(dd, 1H, J = 8,0, 4,7 Hz), 7,37(dd, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,29(dd, 1H, J = 4,7, 1,5 Hz).
  • Schritt 4:
    Figure 00510001
  • Ein Gemisch von 0,48 g 3-Acetoxy-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin, 0,15 g Kaliumcarbonat und 3 ml Methanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Mangesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,26 g 3-Hydroxy-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,74(s, 3H), 3,92(s, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,1, 4,6 Hz), 7,13(d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,06(d, 1H, J = 4,6 Hz).
  • Schritt 5:
    Figure 00520001
  • Zu einem Gemisch von 0,26 g 3-Hydroxy-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin, 0,38 g 2,5-Difluor-4-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]nitrobenzol und 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,17 g Kaliumcarbonat gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Eiswasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,49 g 3-{4-Fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ(ppm): 3,54(s, 3H), 3,73(s, 3H), 4,01(s, 2H), 6,33(s, 1H), 7,0–7,1(m, 2H), 7,18(dd, 1H, J = 7,8, 1,3 Hz), 7,92(d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,28(dd, 1H, J = 4,4, 1,3 Hz).
  • Schritt 6:
    Figure 00520002
  • Zu einem Gemisch von 0,5 g Eisenpulver, 1,5 ml Essigsäure und 0,15 ml Wasser wurde eine Lösung von 0,41 g 3-{4-Fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]-2-nitrophenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin in 1 ml Essigsäure getropft, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35°C oder niedriger gehalten wurde. Nach vollständigem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 0,36 g 3-(2-Amino-4-fluor-5-[3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluormethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-1-yl]phenoxy}-2-(methoxycarbonyl)methylthiopyridin erhalten wurden.
    • 1H-NMR(CDCl3, 250 MHz)δ(ppm): 3,53(s, 3H), 3,75(s, 3H), 4,02(s, 2H), 4,18(bs, 2H), 6,32(s, 1H), 6,66(d, 1H, J = 10,7 Hz), 6,82(d, 1H, J = 6,7 Hz), 6,95(dd, 1H, J = 8,4, 4,9 Hz), 7,03(dd, 1H, J = 8,4, 1,4 Hz), 8,14(dd, 1H, J = 4,9, 1,4 Hz).
  • Spezielle Beispiele der Verbindungen (I) sind nachstehend aufgeführt.
  • TABELLE 1 Verbindungen der Formel (I-a) (Verbindung a-1 bis Verbindung a-124)
    Figure 00530001
  • TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00540001
  • TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00550001
  • TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00560001
  • TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00570001
  • TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00580001
  • TABELLE 1 (Forts.)
    Figure 00590001
  • Die Verbindungen a-1, a-3, a-5, a-7, a-9, a-11, a-13, a-15, a-17, a-19, a-21, a-23, a-25, a-27, a-29, a-31, a-33, a-35, a-37, a-39, a-41, a-43, a-45, a-47, a-49, a-51, a-53, a-55, a-57, a-59, a-61, a-63, a-65, a-67, a-69, a-71, a-73, a-75, a-77, a-79, a-81, a-83, a-85, a-87, a-89, a-91, a-93, a-95, a-97, a-99, a-101, a-103, a-105, a-107, a-109, a-111, a-113, a-115, a-117, a-119, a-121 und a-123 sind Bezugsverbindungen.
  • TABELLE 2 Verbindungen der Formel (I-b) (Verbindung b-1 bis Verbindung b-124)
    Figure 00590002
  • TABELLE 2 (Forts.)
    Figure 00600001
  • TABELLE 2 (Forts.)
    Figure 00610001
  • TABELLE 2 (Forts.)
    Figure 00620001
  • TABELLE 2 (Forts.)
    Figure 00630001
  • TABELLE 2 (Forts.)
    Figure 00640001
  • TABELLE 2 (Forts.)
    Figure 00650001
  • Die Verbindungen b-1, b-3, b-5, b-7, b-9, b-11, b-13, b-15, b-17, b-19, b-21, b-23, b-25, b-27, b-29, b-31, b-33, b-35, b-37, b-39, b-41, b-43, b-45, b-47, b-49, b-51, b-53, b-55, b-57, b-59, b-61, b-63, b-65, b-67, b-69, b-71, b-73, b-75, b-77, b-79, b-81, b-83, b-85, b-87, b-89, b-91, b-93, b-95, b-97, b-99, b-101, b-103, b-105, b-107, b-109, b-111, b-113, b-115, b-117, b-119, b-121 und b-123 sind Bezugsverbindungen.
  • TABELLE 3 Verbindungen der Formel (I-c) (Verbindung c-1 bis Verbindung c-48)
    Figure 00650002
  • TABELLE 3 (Forts.)
    Figure 00660001
  • TABELLE 3 (Forts.)
    Figure 00670001
  • Die Verbindungen c-1, c-3, c-5, c-7, c-9, c-11, c-13, c-15, c-17, c-19, c-21, c-23, c-25, c-27, c-29, c-31, c-33, c-35, c-37, c-39, c-41, c-43, c-45 und c-47 sind Bezugsverbindungen.
  • Folgendes beschreibt Formulierungsbeispiele. In diesen Formulierungsbeispielen stellt „Teile" Gew.-Teile dar.
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Fünfzig Teile jeder der Verbindungen a-1 bis a-124, Verbindungen b-1 bis b-124 und Verbindungen c-1 bis c-48, 3 Teile Calciumligninsulfonat, 2 Teile Natriumlaurylsulfat und 45 Teile synthetisches hydratisiertes Siliciumoxid werden gründlich pulverisiert und gemischt, wobei ein benetzbares Pulver für jede Verbindung erhalten wird.
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Siebzig Teile jeder der Verbindungen a-1 bis a-124, Verbindungen b-1 bis b-124 und Verbindungen c-1 bis c-48, 3 Teile Calciumligninsulfonat, 2 Teile Natriumlaurylsulfat und 25 Teile synthetisches hydratisiertes Siliciumoxid werden gründlich pulverisiert und gemischt, wobei ein benetzbares Pulver für jede Verbindung erhalten wird.
  • Formulierungsbeispiel 3
  • Zwanzig Teile jeder der Verbindungen a-1 bis a-124, Verbindungen b-1 bis b-124 und Verbindungen c-1 bis c-48, 3 Teile Polyoxyethylensorbitanmonooleat, 3 Teile CMC (Carboxymethylcellulose) und 74 Teile Wasser werden gemischt und nass pulverisiert, so dass die mittlere Teilchengröße 5 μm oder kleiner ist, wobei ein fließfähiges Mittel von jeder Verbindung erhalten wird.
  • Formulierungsbeispiel 4
  • Vierzig Teile jeder der Verbindungen a-1 bis a-124, Verbindungen b-1 bis b-124 und Verbindungen c-1 bis c-48, 3 Teile Polyoxyethylensorbitanmonooleat, 3 Teile CMC (Carboxymethylcellulose) und 54 Teile Wasser werden gemischt und nass pulverisiert, so dass die mittlere Teilchengröße 5 μm oder kleiner ist, wobei ein fließfähiges Mittel von jeder Verbindung erhalten wird.
  • Folgendes beschreibt ein Testbeispiel und die vorliegende Erfindung sollte nicht auf das Testbeispiel beschränkt sein.
  • Testbeispiel
  • Saatkartoffeln wurden in ein Feld gepflanzt und man ließ sie wachsen. Zu dem Zeitpunkt zu dem sich das Blattwerk gelb färbte, wurden 2,5 Teile jeder der Verbindungen a-5 und a-6, 10 Teile Sorpol 3890 (Toho Chemical Industry Co., Ltd.) und 87,5 Teile SOLVESSO 200 (Exxon Mobile Chemical Company) gründlich gemischt, wobei ein emulgierbares Konzentrat für jede Verbindung erhalten wird, in einer festgelegten Dosis mit Wasser verdünnt, das 1 % (Vol./Vol.) Feldfruchtölkonzentrat (COC) enthielt, und die Verdünnung wurde gleichförmig auf die Pflanzen gesprüht. Ein Abschnitt des behandelten Felds weist eine Fläche von 2,1 × 15,2 m auf und am 14. Tag nach der Behandlung wurden die Kartoffelpflanzen auf die austrocknende Wirkung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. In der Tabelle wurde die austrocknende Wirkung mit den folgenden Kriterien beurteilt.
  • Beurteilungskriterien
    • 1: Die ausgetrocknete Fläche des Blattwerks beträgt 0 bis 29 %.
    • 2: Die ausgetrocknete Fläche des Blattwerks beträgt 30 bis 69 %.
    • 3: Die ausgetrocknete Fläche des Blattwerks beträgt 70 bis 89 %.
    • 4: Die ausgetrocknete Fläche des Blattwerks beträgt 90 bis 99 %.
    • 5: Die ausgetrocknete Fläche des Blattwerks beträgt 100 %.
  • Die Behandlung wurde in 3 Abschnitten vorgenommen, das Ergebnis wurde mit einem Mittelwert der 3 Abschnitte angegeben.
  • TABELLE 4
    Figure 00690001
  • Verbindung a-5 ist eine Bezugsverbindung.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verwendung des vorliegenden Austrocknungsmittels für einen geeigneten Zeitpunkt vor der Ernte kann Pflanzen erzielen, deren über der Erde liegende Teile zum Zeitpunkt der Ernte ausreichend ausgetrocknet sind, so dass die Arbeiten bei und/oder nach der Ernte leicht durchgeführt werden können.

Claims (11)

  1. Verfahren zum Austrocknen einer Kulturpflanze, welches das Aufbringen einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00700001
    wobei X Stickstoff ist; Z Halogen ist; A Sauerstoff, Schwefel oder NH ist; R1 Hydroxyl, C1-C7-Alkoxy, C3-C7-Alkenyloxy, C3-C7-Alkinyloxy, C5-C7-Cycloalkoxy, {(C1-C7-Alkoxy)carbonyl}-C1-C3-alkoxy, (C1-C7-Alkylamino)oxy, {Di(C1-C7-alkyl)amino}oxy, (C3-C7-Alkylidenamino)oxy, C1-C7-Alkylamino, Di(C1-C7-Alkyl)amino, C3-C7-Alkenylamino, C3-C7-Alkinylamino, C5-C7-Cycloalkylamino, {(C1-C7-Alkoxy)carbonyl}C1-C3-alkylamino oder (C1-C7-Alkoxy)amino ist; R2 Wasserstoff oder Methyl ist; und R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy ist; auf die Kulturpflanze vor der Ernte umfasst.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Kulturpflanze eine Kartoffel-, Sonnenblumen-, Soja-, Raps- oder Hirsepflanze ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Kulturpflanze eine Kartoffelpflanze ist und wobei die Verbindung der Formel (I) vor der Ernte auf den über der Erde liegenden Teil der Kartoffelpflanze aufgebracht wird.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Kulturpflanze eine Sonnenblumenpflanze ist und wobei die Verbindung der Formel (I) vor der Ernte auf den über der Erde liegenden Teil der Sonnenblumenpflanze aufgebracht wird.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 1 bis 500 g pro 1 ha aufgebracht wird.
  6. Verfahren zum Ernten einer Ernte, welches einen Schritt des Aufbringens einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, auf die Kulturpflanze umfasst.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Kulturpflanze Kartoffel, Sonnenblume, Soja und Raps oder Hirse ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Kulturpflanze eine Kartoffel ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei die Kulturpflanze eine Sonnenblume ist.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 1 bis 500 g pro 1 ha aufgebracht wird.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, als ein Austrocknungsmittel.
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