DE60123546T2 - Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Verbesserung oder zur Bewahrung der urogenitalen Gesundheit - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zum Behandlung von Vaginitis, Behandeln von bakterieller Vaginitis, Behandlung einer Hefe- oder bakteriellen Vaginainfektion, Behandlung von Vulvaatrophie, Behandeln von Urethrozele-, Zystozele-, Rektozele- oder Enterozele-Prolaps oder Behandeln von unerwünschter Miktionshäufigkeit oder akutem Harndrang bei einer Patientin.
  • Die Erfindung betrifft auch die nicht-medizinische Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Erhöhung der Häufigkeit oder Intensität von Orgasmen bei einer Patientin. Bei Frauen nach der Menopause können Zustände wie Harnwegs- und Vaginainfektionen, Inkontinenz und Vaginatrockenheit behandelt werden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In den Vereinigten Staaten tritt die Menopause natürlicher Weise bei Frauen in einem durchschnittlichen Alter von 50 bis 51 auf. Während die Eierstöcke altern, nimmt die Reaktion auf Hypophysengonadotropine (Follikel-stimulierendes Hormon [FSH] und Luteinisierungshormon [LH]) ab, was anfänglich in kürzeren Follikelphasen (somit kürzeren Menstruationszyklen), weniger Eisprüngen, verminderter Progesteronproduktion und mehr Unregelmäßigkeit bei den Menstruationszyklen führt. Schließlich bleibt die Reaktion des Follikels aus und er produziert kein Östrogen. Die Übergangsphase, während der eine Frau die Reproduktionsphase verlässt, beginnt vor der Menopause. Sie wird als Klimakterium oder Perimenopause bezeichnet, obwohl viele Personen sie als Menopause bezeichnen.
  • Eine vorzeitige Menopause bezieht sich auf ein Versagen der Eierstöcke aus unbekannter Ursache, das vor dem Alter vor 40 auftritt. Es kann mit Rauchen, Leben in großer Höhe oder schlechtem Ernährungszustand assoziiert sein. Eine künstliche Menopause kann aus einer Oophorektomie, Chemotheraie, Bestrahlung des Beckens oder einem beliebigen Verfahren, welches die Blutversorgung der Eierstöcke oder die Eierstockfunktion beeinträchtigt, resultieren.
  • Die Symptome des Klimakteriums reichen von nicht vorhanden bis ernst. Aufsteigen der Hitze (Hitzewallungen ("flashes")) und Schwitzen, sekundär zu vasomotorischer Instabili tät, beeinträchtigen 75 % der Frauen, die die Perimenopause-Phase durchleben. Die meisten haben mehr als 1 Jahr aufsteigende Hitze und 25 bis 50 % mehr als 5 Jahre. Die Frauen fühlen sich warm oder heiß und können schwitzen, manchmal übermäßig. Die Haut, insbesondere des Kopfes und des Halses bzw. Nackens, wird rot und warm. Auf die Röte bzw. Hitze, welche von 30 Sekunden bis 5 Minuten dauern kann, kann Frösteln folgen. Die vasomotorischen Symptome der aufsteigenden Hitze fallen mit dem Beginn von LH-Pulsen ("LH pulses") zusammen, aber nicht jede Zunahme bei LH ist mit einer aufsteigenden Hitze assoziiert, was nahelegt, dass die Hypothalamus-Kontrolle der LH-Pulse unabhängig von derjenigen der aufsteigenden Hitze ist. Diese Unabhängigkeit wird durch das Auftreten von aufsteigender Hitze bei Frauen bestätigt, die ein Hypophysenversagen hatten und die kein LH und/oder FSH sekretieren.
  • Die große Verminderung bei Östrogen führt zu tiefgreifenden Veränderungen im unteren Genitaltrakt, z.B. werden die Vaginalmukosa und die Vulvahaut dünner, die Bakterienflora verändert sich und die Labia minora, Klitoris, der Uterus und die Eierstöcke nehmen an Größe ab. Eine Entzündung der Vaginalmukosa (atrophe Vaginitis) kann dazu führen, dass die Vagina ein erdbeerartiges Aussehen ("strawberry appearance") aufweist und kann zu Miktionshäufigkeit und akutem Harndrang, Vaginatrockenheit und Dyspareunie führen. Die Frauen neigen dazu, den Beckenmuskeltonus zu verlieren und Harninkontinenz, Zystitis und Vaginitis zu entwickeln.
  • Normales Vaginalsekret besteht aus Vulvasekret aus Talg, Schweiß, Sekret aus Bartholin'scher Drüse und Sken'scher Drüse; Transudat aus der Vaginawand; abgeschilferten Vagina- und Zervixzellen, Zervixschleim, Endometrium- und Ovidukt-Flüssigkeiten ("endometrial and oviductal fluids"); und Mikroorganismen und ihren Metabolismusprodukten. Der Typ und die Menge der abgeschilferten Zellen, des Zervixschleims und der Flüssigkeiten des oberen Genitaltrakts werden durch die biochemischen Prozesse bestimmt, die durch die Hormonspiegel beeinflusst werden (G.R. Huggins und G. Preti, Clin. Obstet. Gynecol., 1981; 24:355-377). Das desquamative Vaginagewebe ("vaginal desquamative tissue") wird aus Vaginaepithelzellen gebildet, die auf variierende Mengen von Östrogen und Progesteron reaktiv sind. Oberflächenzellen, der vorherrschende Zelltyp bei Frauen im reproduktiven Alter, herrschen vor, wenn eine Östrogenstimulation vorhanden ist.
  • Intermediärzellen herrschen aufgrund der Progesteronstimulation während der Lutealphase vor. Parabasalzellen herrschen in Abwesenheit beider Hormone vor, einem Zustand, der bei Frauen nach der Menopause festgestellt werden kann, die keine Hormonersatztherapie erhalten.
  • Die normale Vaginalflora ist hauptsächlich aerob mit einem Durchschnitt von sechs verschiedenen Bakterienspezies, wobei die häufigsten Wasserstoffperoxid-produzierende Laktobazillen sind. Die Mikrobiologie der Vagina wird durch Faktoren bestimmt, die die Überlebensfähigkeit der Bakterien beeinflussen. Die Faktoren schließen den Vagina-pH und die Verfügbarkeit von Glucose für den Bakterienmetabolismus ein. Die Vagina vor der Menopause ist sauer, gewöhnlich unterhalb eines pH von 4,5. Die Umgebung wird durch das Vorhandensein von Östrogen gleich bleibend gehalten, welches die Vaginalepithelzellen dazu anregt, Glycogen zu produzieren, welches dann durch Laktobazillen in Milchsäure umgewandelt werden kann. Das Fehlen einer östrogenen Stimulation der Vagina resultiert in einer Verringerung bei dem verfügbaren Glycogen und einer Zunahme des Vagina-pH, was in einer Veränderung der Vaginalflora resultiert.
  • Bakterielle Vaginosis (BV) wurde zuvor als nicht-spezifische Vaginitis oder Gardnerella vaginitis bezeichnet. Es handelt sich um eine Veränderung der normalen vaginalen Bakterienflora, die im Verlust der Wasserstoffperoxid-produzierenden Laktobazillen und einer Überentwicklung von vornehmlich anaeroben Bakterien resultiert (D.A. Eschenbach et al., J. Clin. Micobiol., 1989; 27:251-256; C.A. Spiegel et al., N. Engl. J. Med., 1980; 303:601-607). Die häufigste Form der Vaginitis in den Vereinigten Staaten ist BV. Anaerobe Bakterien können in weniger als 1 % der Flora normaler Frauen festgestellt werden. Bei Frauen mit BV ist die Konzentration der Anaerobier, sowie von Gardnerella vaginalis und Mycoplasma hominis, 100 bis 1000 mal höher als bei normalen Frauen. Laktobazillen sind gewöhnlich abwesend.
  • Zahlreiche Studien zeigten eine Verbindung von BV mit signifikanten nachteiligen Folgeerscheinungen. Frauen mit BV haben ein erhöhtes Risiko für entzündliche Beckenerkrankung ("pelvic inflammatory disease") (PID) (D.A. Eschenbach et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1988; 158:819-828), postoperative manschettenförmige Infektionen ("cuff infections") nach einer Hysterektomie (D.E. Soper et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1990; 163: 1016-1023) und abnorme Zervixzytologie (J.J. Platz-Christensen, Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1994; 73:586-588).
  • Eine Harnwegsinfektion bei Frauen kann akute Zystitis, rekurrente Zystitis und Urethritis einschließen. Frauen mit akuter Zystitis haben allgemein einen plötzlichen Ausbruch von multiplen, ernsten Harnwegssymptomen, einschließlich Dysurie, Häufigkeit und Drang, verbunden mit suprapubischem Schmerz und Kreuz- bzw. Lendenschmerz. Eine suprapubische Empfindlichkeit bzw. Schwächlichkeit kann bei der physischen Untersuchung festgestellt werden. Eine Urinanalyse lässt Pyurie und manchmal Hämaturie erkennen. Etwa 20 % der Frauen vor der Menopause mit einer anfänglichen Episode von Zystitis werden rekurrente Infektionen haben. Mehr als 90 % dieser Wiedererkrankungen werden durch exogene Reinfektion verursacht. Hormonersatztherapie oder topisch applizierte Östrogencreme zusammen mit antimikrobieller Prophylaxe wurden angewandt, um diese Patientinnen zu behandeln. Frauen mit Dysurie, verursacht durch Urethritis, haben ein eher allmähliches bzw. graduelles Auftreten milder Symptome, die mit anormalem Ausfluss oder Bluten, verbunden mit begleitender Zervizitis, assoziiert sein können. Die Patientinnen können auch Unterbauchschmerz erfahren. Eine physische Untersuchung kann das Vorhandensein von mukopurulenter Zervizitis erkennen lassen.
  • Bei der Vaginatrockenheit der Frauen nach der Menopause wird angenommen, dass sie durch eine Vaginalatrophie aufgrund verringerter östrogener Stimulation verursacht wird. Wenn die Östrogenspiegel niedriger oder nicht vorhanden sind, wird der Gefäßreichtum der Vagina verringert, und das Vaginalepithel wird dünner. Die Abnahme des Gefäßreichtums und des Vaginalepithels resultiert in weniger Transudation und Vaginafeuchtigkeit.
  • Der Genitaltrakt und die Harnwege sind anatomisch und embryologisch von den frühesten Entwicklungsstadien an eng miteinander assoziiert. Die Blase ist direkt über dem Paries anterior vaginae lokalisiert, und die Urethra ist damit verbunden. Diese beiden Strukturen, sowie die Strukturen des Beckenbodens, werden während der Schwangerschaft und der Geburt einem Risiko ausgesetzt. Bei Frauen nach der Menopause können Veränderungen des Beckenbodens aufgrund von Veränderungen des Hormonstatus auftreten, die in der Folge in Inkontinenz, Prolaps und anderen Störungen resultieren.
  • Jedes Organsystem im Beckenboden, Harnwege-, Genital- und Intestinalsystem durchquert das Becken und verlässt es durch seine eigene Öffnung. Somit sind diese Systeme komplex in Funktion und anatomischer Stützung ("anatomic support") verbunden (L.L. Wall und J.O.L. DeLancey, Perspect. Biol. Med., 1991; 34:486-496). Störungen dieser Komponenten können notwendigerweise eine Auswirkung auf das Funktionieren der umgebenden Strukturen und die funktionelle Anatomie des Beckenbodens haben. Die quer gestreiften Muskeln des Beckenbodens in Kombination mit ihren faszialen Verbindungen bzw. Befestigungen arbeiten zusammen über das gesamte Becken hinweg, um eine Verschiebung der Beckenorgane zu verhindern, Kontinenz aufrechtzuerhalten und um Expulsionsaktivitäten ("expulsive activities") zu kontrollieren. Aufgrund dieser komplexen Zusammenhänge kann eine Störung der Beckenunterstützung ("pelvic support") mit Problemen in anderen Organsystemen verbunden sein. So ist es bei Inkontinenz-Störungen der Fall.
  • Die Nomenklatur der Beckenmuskeln war Gegenstand einer Diskussion. Der Musculus levator ani (der breite allgemeine Begriff für die Muskeln des Beckenbodens) wurde als aus einem diaphragmalen Teil (Musculus iliococcygeus) und dem wichtigeren "puboviszeralen" ("pubovisceral") Teil bestehend beschrieben (J.O. Lawson, Ann. R. Coll. Sur. Engl., 1974; 54:244-252). Der Iliococcygeus- oder "diaphragmale" Teil des Musculus levator ani besteht aus einem dünnen Muskelblatt, das aus der Beckenseitenwand auf jeder Seite des Arcus tendineus und der Spina ischiadica kommt und sich in eine Mittellinienraphe hinter dem Rektum einfügt. Der puboviszerale (Musculus "pubococcygeus") Teil des Musculus levator ani besteht aus einem dicken U-förmigen Muskelband, das vom Os pubis kommt und an den lateralen Wänden von Vagina und Rektum befestigt ist. Daher wird das Rektum durch eine Muskelschlinge unterstützt, die es in Richtung der Ossium pubis zieht, wenn die Muskeln kontrahieren. Das Muskelband wird häufig Musculus puborectalis oder Musculus pubococcygeus oder puboviszeraler Muskel ("pubovisceral muscle") genannt. Wenn der puboviszerale Muskel kontrahiert, zieht er Rektum, Vagina und Urethra nach vorne in Richtung des Ossis publis und verengt das Lumen dieser Beckenorgane. Es ist diese kontraktile Eigenschaft, die für das Aufrechterhalten von Harn- und Stuhlkontinenz und für das Bereitstellen von Stützung der Genitalorgane (Vagina, Zervix, Uterus), die darauf liegen und durch die Levator-Platte gestützt werden, so wichtig ist.
  • Bindegewebe ist hauptsächlich aus Elastin- und Collagenfasern in einer Polysaccharid-Grundsubstanz zusammengesetzt. Die Zusammensetzung des Bindegewebes ist nicht statisch, sondern variiert an den verschiedenen Stellen innerhalb des ganzen Körpers. Bindegewebe bildet Kapseln, um das Aufrechterhalten der strukturellen Integrität der Organe zu unterstützen. Bindegewebe ist nicht statisch, sondern stattdessen ist es ein dynamisches Gewebe, das einem ständigen Stoffwechselumsatz und einer ständigen Remodellierung unterworfen ist. Hormonelle Veränderungen haben signifikante Auswirkungen auf Collagen, welches somit mit dem Altern und dem Zustand nach der Menopause in Beziehung steht (M. Brincat et al., Obstet Gynecol, 1987; 70:123-127; C. Castelo-Branco et al., Maturitas, 1992; 15:113-119). Bindegewebsabnormitäten sind ein signifikanter Faktor, der zu Prolaps und damit verbundenen Zuständen, wie Harn- und Stuhlinkontinenz, beiträgt.
  • Bei Frauen vor der Menopause ist 17β-Östradiol, das von den Eierstöcken produziert wird, das hauptsächlich aktive zirkulierende Östrogen. Die Serum-Östradiolkonzentrationen sind bei vorpubertären Mädchen niedrig und steigen bei der Menarche. Bei Frauen reichen sie von etwa 100 pg pro Milliliter (367 pmol pro Liter) in der Follikelphase bis zu etwa 600 pg pro Milliliter (2.200 pmol pro Liter) zur Zeit des Eisprungs. Sie können sogar auf näherungsweise 20.000 pg pro Milliliter (70.000 pmol pro Liter) während der Schwangerschaft ansteigen. Nach der Menopause fallen die Serum-Östradiolkonzentrationen auf Werte gleich oder geringer als jene bei Männern ähnlichen Alters (5 bis 20 pg pro Milliliter [18 bis 74 pmol pro Liter]) (S.S.C. Yen und R.B. Jaffe, Hrsg. Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3. Auflage, Philadelphia: W.B. Saunders (1991)).
  • Die Wirkungen von Östrogen auf Urogenitalgesundheit und -Tonus sind allgemein positiv, jedoch können nicht-urogenitale Wirkungen von Östrogen, wie ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs oder das Auftreten von Blutgerinnseln, seine nutzbringenden Wirkungen aufwiegen.
  • Brustkrebs ist typischerweise oder oft eine Hormon-abhängige Krankheit. Frauen ohne funktionierende Eierstöcke, die niemals Östrogenersatz erhalten, entwickeln selten Brustkrebs. Das Verhältnis weiblich-zu-männlich für diese Krankheit ist etwa 150:1. Befunde deuten darauf hin, dass Hormone eine kritische Rolle als Promotoren der Krankheit spielen. Bei den meisten Epithelmalignitäten zeigt eine log-log-Darstellung des Auftretens bzw. der Häufigkeit gegen das Altern eine geradlinige Zunahme mit jedem Lebensjahr. Eine gleiche Darstellung zeigt bei Brustkrebs die gleiche geradlinige Zunahme, aber mit einer Abnahme der Steigung beim Alter der Menopause. Die drei Daten im Leben einer Frau, die einen Haupteinfluss auf das Auftreten bzw. die Häufigkeit von Brustkrebs haben, sind das Alter bei der Menarche, das Alter bei der ersten Terminschwangerschaft und das Alter der Menopause. Frauen, die die Menarche im Alter von 16 erleben, haben nur 50 bis 60 % des Brustkrebsrisikos während der Lebenszeit im Vergleich zu Frauen, die die Menarche mit 12 erleben. In ähnlicher Weise verringert eine 10 Jahre vor dem mittleren Alter (52 Jahre) auftretende Menopause, ob natürlich oder chirurgisch hervorgerufen, das Brustkrebsrisiko während der Lebenszeit um etwa 35 %. Verglichen mit nulliparen Frauen, haben Frauen, die eine erste Termin schwangerschaft im Alter von 18 haben, 30 bis 40 % des Risikos für Brustkrebs. Somit ist die Länge des Lebens mit Menstruation – insbesondere der Teil, der vor der ersten Terminschwangerschaft erfolgt – eine wesentliche Komponente des Gesamtrisikos für Brustkrebs. Dieser Faktor kann 70 bis 80 % der Schwankung bei der Brustkrebshäufigkeit in verschiedenen Ländern ausmachen.
  • Die internationale Schwankung lieferte einige der wichtigsten Hinweise auf die hormonell bedingte Krebsentstehung. Bei einer Frau mit einem Lebensalter bis zu 80 besteht in Nordamerika eine 1:9-Chance für das Entwickeln von invasivem Brustkrebs. Asiatische Frauen haben ein Fünftel bis ein Zehntel des Brustkrebsrisikos der Frauen in Nordamerika oder Westeuropa. Asiatische Frauen haben wesentlich niedrigere Konzentrationen von Östrogenen und Progesteron. Diese Unterschiede können nicht auf einer genetischen Basis erklärt werden, weil asiatische Frauen, die in einer westlichen Umgebung leben, ein Risiko haben, das mit demjenigen ihrer westlichen Entsprechungen identisch ist. Diese Frauen unterscheiden sich merklich in größerem Gewicht von asiatischen Frauen in Asien; Größe und Gewicht sind kritische Regulatoren für das Menarchealter und haben wesentliche Wirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Östrogenen (M.E. Lippman, Breast Cancer, Kapitel 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14. Auflage, 1998). Labrie (WO 01/54699, Endorecherche Inc.) diskutiert die Verwendung einer Kombination eines selektiven Östrogenrezeptor-Modulators ("Selective Estrogen Receptor Modulator") (SERM) und eines Östrogens zur Verminderung oder Beseitigung von Menopause-Symptome. Lee et al. (EP-A-1 149 579, Pfizer Products Inc.) diskutieren die Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion. MacClean und Thompson (EP-A-0 792 641, Pfizer Inc.) diskutieren die Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Behandlung einer Anzahl pathologischer Zustände.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zum Behandlung von Vaginitis, Behandeln von bakterieller Vaginitis, Behandeln einer Hefe- oder bakteriellen Vaginainfektion, Behandeln von Vulvaatrophie, Behandeln von Urethrozele-, Zystozele-, Rektozele- oder Enterozele-Prolaps oder Behandeln von unerwünschten Miktionshäufigkeit oder akutem Harndrang bei einer Patientin bereit, wobei der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (I) ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine nicht-medizinische Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zum Erhöhen der Frequenz oder Intensität von Orgasmen bei einer Patientin bereit, wobei der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (I) ist:
    Figure 00080001
    worin:
    A ausgewählt ist aus CH2 und NR;
    B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N;
    Y
    • (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (b) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (c) C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (d) C3-C8-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; oder
    • (g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, kondensiert an einen Phenylring, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    ist;
    Z1
    • (a) -(CH2)pW(CH2)q-,
    • (b) -O(CH2)pCR5R6-,
    • (c) -O(CH2)pW(CH2)q-,
    • (d) -OCHR2CHR3- oder
    • (e) -SCHR2CHR3-
    ist;
    G
    • (a) -NR7R8,
    • (b)
      Figure 00090001
      worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z2 -NH-, -O-, -S- oder -CH2- ist; gegebenenfalls kondensiert an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei Phenylringen und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten, ausgewählt aus R4; oder
    • (c) ein bicyclisches Amin, enthaltend fünf bis zwölf Kohlenstoffatome, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    ist; oder
    Z1 und G in Kombination sein
    Figure 00090002
    können;
    W
    • (a) -CH2-,
    • (b) -CH=CH-,
    • (c) -O-,
    • (d) -NR2-,
    • (e) -S(O)n-,
    • (f)
      Figure 00100001
    • (g) -CR2(OH)-,
    • (h) -CONR2-,
    • (i) -NR2CO-,
    • (j)
      Figure 00100002
      oder
    • (k) -C≡C
    ist;
    R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist;
    R2 und R3 unabhängig
    • (a) Wasserstoff oder
    • (b) C1-C4-Alkyl
    sind;
    R4
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-C6-Alkyl,
    • (d) C1-C4-Alkoxy,
    • (e) C1-C4-Acyloxy,
    • (f) C1-C4-Alkylthio,
    • (g) C1-C4-Alkylsulfinyl,
    • (h) C1-C4-Alkylsulfonyl,
    • (i) Hydroxyl(C1-C4)alkyl,
    • (j) Aryl(C1-C4)alkyl,
    • (k) -CO2H,
    • (l) -CN,
    • (m) -CONHOR,
    • (n) -SO2NHR,
    • (o) -NH2,
    • (p) C1-C4-Alkylamino,
    • (q) C1-C4-Dialkylamino,
    • (r) -NHSO2R,
    • (s) -NO2,
    • (t) -Aryl oder
    • (u) -OH
    ist;
    R5 und R6 unabhängig C1-C8-Alkyl sind oder zusammen einen C3-C10-carbocyclischen Ring bilden;
    R7 und R8 unabhängig
    • (a) Phenyl,
    • (b) ein C3-C10-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt,
    • (c) ein C3-C10-heterocyclischer Ring, enthaltend bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus -O-, -N- und -S-,
    • (d) H,
    • (e) C1-C6-Alkyl sind oder
    • (f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring mit R5 oder R6 bilden;
    R7 und R8 in entweder linearer oder Ringform gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein können;
    ein durch R7 und R8 gebildeter Ring gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert sein kann;
    e 0, 1 oder 2 ist;
    m 1, 2 oder 3 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    p 0, 1, 2 oder 3 ist;
    q 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, Ester oder quaternäres Ammoniumsalz davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendungen ist der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (IA)
    Figure 00120001
    ist, worin G
    Figure 00120002
    ist;
    R4 H, OH, F oder Cl ist; und B und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze, N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares quaternäres Ammoniumsalz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Östrogenagonist/-antagonist (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares quaternäres Ammoniumsalz davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Östrogenagonist/-antagonist (–(cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-Tartratsalz.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Patient eine Frau nach der Menopause.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Vaginitis, Behandeln von Hefe- oder bakteriellen Vaginainfektionen, Behandeln von Vulvaatrophie, Behandeln von Urethrozele-, Zystozele-, Rektozele- oder Enterozele-Prolaps und Behandeln von unerwünschter Miktionshäufigkeit oder akutem Harndrang. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die nicht-medizinische Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten zum Erhöhen der Frequenz und Intensität von Orgasmen.
  • Wie hierin verwendet, schließen die Begriffe "behandeln", "Behandlung" und "Behandeln" eine präventive (d.h. prophylaktive) und eine palliative Behandlung der Krankheit oder des Zustandes oder eine Verbesserung eines Symptoms der Krankheit oder des Zustands ein.
  • Der Begriff "Inkontinenz" schließt Harn- und Stuhlinkontinenz ein. Wenn die Art der Inkontinenz Harninkontinenz ist, ist sie als unfreiwilliger Urinverlust definiert, was ein soziales oder hygienisches Problem ist. Harninkontinenz kann Stressinkontinenz, Dranginkontinenz oder eine gemischte Inkontinenz sein, welche eine zusammen auftretende Stress- und Dranginkontinenz ist, oder sie kann unbewusste Inkontinenz sein, die ohne Drang und ohne bewusstes Erkennen eines Verlustes auftritt. Es kann Miktionssperre bzw. Miktionsverzögerung, Anspannen zum Leeren, schwachen Strahl, wie gekennzeichnet durch einen verminderten Flussdruck des Harnstrahls, geben. Ein zeitweiliges aussetzender Strahl kann als "Stopp- und Start"-Muster des Urinierens bezeichnet werden. Oder es kann eine unvollständige Entleerung der Blase oder ein Tropfen nach der Miktion geben, das ist ein Urinverlust, der auftritt, nachdem das normale Urinieren beendet wurde.
  • Ein "Prolaps" ist eine Abwärts- oder Vorwärtsverschiebung von einem der Beckenorgane aus seiner normalen Lage. Traditionell bezeichnete ein Prolaps die Verschiebung der Blase, des Uterus oder des Rektums. Ein Prolaps kann auch eine Verschiebung der Vagina betreffen. Diese Verschiebungen wurden gewöhnlich auf einer Skala von 0-4 bewertet; der Grad erhöht sich mit zunehmender Schwere des Prolaps. Eine Vielzahl von Begriffen wird verwendet, um einen weiblichen Genitalprolaps zu beschreiben, die in der Literatur festgelegt wurden, wobei die Begriffe einschließen:
    Eine "Zystozele" ist eine Abwärtsabschiebung der Blase.
  • Eine "Zystourethrozele" ist eine Zystozele, welche die Urethra als Teil des prolabierenden Organkomplexes einschließt.
  • Ein "Uterus-Prolaps" ist der Abstieg des Uterus und der Zervix entlang des Canalis vaginae nach unten auf den Introitus vaginae zu.
  • Eine "Rektocele" ist ein Hervorragen des Rektums in das hintere Vaginallumen.
  • Eine "Enterozelle" ist eine Herniation des Dünndarms in das Vaginallumen.
  • Der Begriff "Vaginitis" bedeutet eine Entzündung der Vagina.
  • Die Phrase "unerwünschte Miktionshäufigkeit oder akuter Harndrang" bedeutet, dass ein Patient bzw. eine Patientin häufiger als ein Durchschnitt einer Gruppe ähnlicher Patienten uriniert. Typischerweise führt diese erhöhte Anzahl des Urinierens dazu, dass sich der Patient psychisch unwohl fühlt und es ihm peinlich ist. Zusätzlich kann ein Patient ein verstärktes Gefühl des Bedürfnisses zu urinieren erfahren, wenn mit einer ähnlichen Gruppe verglichen wird. Dieses erhöhte Gefühl des Bedürfnisses zu urinieren kann ebenfalls zu psychischem Unwohlsein und Peinlichkeitsgefühl führen.
  • Der Begriff "Erhöhen der Frequenz oder Intensität von Orgasmen" bedeutet, dass ein Patient nach Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen mehr Orgasmen erfährt oder eine erhöhte Intensität von Orgasmen erfährt oder wahrnimmt als ohne Behandlung. Ein Weg, um eine Patientenwahrnehmung einer erhöhten Anzahl von Orgasmen und/oder erhöhten Intensität von Orgasmen zu messen, ist es, den Patienten zu fragen. Zum Beispiel kann ein Fragebogen verwendet werden.
  • Einige Aspekte des vaginalen Gesundheitszustandes können durch Analyse der Vaginalsekrete bestimmt werden. Normale Vaginalsekrete sind flockig in der Konsistenz, weiß in der Farbe und gewöhnlich in dem herabhängenden Teil der Vagina (hinterer Fornix) lokalisiert. Vaginalsekrete können mittels einer Nasspräparation analysiert werden. Eine Probe der Vaginalsekrete wird in 0,4 ml normaler Kochsalzlösung in einem Glasröhrchen suspendiert, auf einen Objektträger übertragen, mit einem Deckglas bedeckt und mittels Mikroskopie bewertet. Einige Kliniker bevorzugen es, Objektträger zu präparieren, indem die Sekrete indirekt auf dem Objektträger platzierter Kochsalzlösung suspendiert werden. Die Sekrete sollten nicht ohne Kochsalzlösung direkt auf dem Objektträger platziert werden, weil dieses Verfah ren das Austrocknen der Vaginalsekrete verursacht und nicht in einer gut suspendierten Präparation resultiert. Die Mikroskopie normaler Vaginalsekrete lässt viele Oberflächenepithelzellen, wenige Leukozyten (weniger als einer pro Epithelzelle) und wenige, falls überhaupt, Clue-Zellen erkennen. Clue-Zellen sind Oberflächenvaginalepithelzellen mit anhaftenden Bakterien, gewöhnlich G. vaginalis, welches den Rand von Crisp-Zellen obliteriert und gewöhnlich mikroskopisch sichtbar gemacht werden kann. Kaliumhydroxid, 10 % (KOH), kann zu dem Objektträger hinzugefügt werden, oder es kann eine separate Präparation hergestellt werden, um die Sekrete auf Pilz-Elemente hin zu untersuchen. Die Ergebnisse sollten bei Frauen mit normaler Vaginamikrobiologie negativ sein. Eine Gram-Färbung wird erkennen lassen, dass normale Oberflächenepithelzellen normal erscheinen und ein Vorherrschen von Gram-positiven Stäbchen (Laktobazillen).
  • Die Phrase "nachteilige Wirkungen, assoziiert mit Östrogen" schließt Berührungsschmerzhaftigkeit bzw. Empfindlichkeit der Brust, Anschwellung, Kopfschmerz, erhöhte Blutgerinnung und Menstruationsbluten bei Frauen und Brustkrebs ein. Eine Östrogentherapie erhöht das Risiko eines Endometrialkarzinoms. Frauen mit einer Langzeitöstrogentherapie können ein erhöhtes Risiko haben, das nicht durch begleitende Verabreichung von Progestin rückgängig gemacht wird (N. Engl. J. Med. 1995; 332:1589).
  • Der Begriff "Frauen nach der Menopause" ist so definiert, dass er nicht nur Frauen fortgeschrittenen Alters einschließt, die die Menopause durchlebt haben, sondern auch Frauen, die hysterektomiert wurden oder aus einem anderen Grund eine supprimierte Östrogenproduktion haben, wie jene, die sich einer Langzeitverabreichung von Kortikosteroiden unterzogen haben, die am Cushing-Syndrom leiden, die eine Gonadendysgenese haben oder die sich einer Bestrahlungstherapie unterzogen haben.
  • "Brustkrebs" ist als eine maligne Proliferation von Epithelzellen definiert, welche die Brustdrüsengänge oder Brustdrüsenläppchen ("ducts or lobules of the breast") auskleiden.
  • Der Begriff "Patient" bedeutet Tiere, insbesondere Säuger. Bevorzugte Patienten sind Menschen, wobei weibliche Menschen nach der Menopause die am stärksten bevorzugten Patienten sind.
  • Ein "Östrogenagonist/-antagonist" ist eine Verbindung, die einige der gleichen Rezeptoren beeinflusst, die Östrogen beeinflusst, aber nicht alle beeinflussen kann, und in manchen Fällen antagonisiert oder blockiert sie Östrogen. Sie ist auch als ein "selektiver Östrogenrezeptor-Modulator" (SERM) bekannt. Östrogenagonisten/-antagonisten können auch als Anti östrogene bezeichnet werden, obwohl sie bei manchen Zielgeweben eine gewisse östrogene Aktivität bzw. Wirksamkeit aufweisen. Östrogenagonisten/-antagonisten sind daher nicht, was gemeinhin als "reine Antiöstrogene" bezeichnet wird. Antiöstrogene, die auch als Agonisten wirken können, werden als Typ I-Antiöstrogene bezeichnet. Typ I-Antiöstrogene aktivieren den den Östrogenrezeptor, um für eine verlängerte Zeitdauer eng an den Nukleus zu binden, aber mit verminderter Rezeptorwiederauffüllung (Clark et al., Steroids, 1973; 22:707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol., 1975; 3:233).
  • Wenn eine Frau die Menopause erreicht, können Veränderungen im Urogenitalsystem auftreten. Diese Veränderungen schließen einen erhöhten Vagina-pH, eine erhöhte Anzahl von Hefe- und bakteriellen Vaginainfektionen, die durch einen erhöhten Vagina-pH verschlimmert werden können, erhöhte Vaginatrockenheit und jucken, unerwünschte Vaginalspasmen, Vaginitis, Vulvaatrophie, verschiedene Typen von Prolaps, wie hierin beschrieben, und Harn- oder Stuhlinkontinenz, die das Ergebnis eines Prolaps sein können, ein. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung können diese Bedingungen durch Verabreichen eines Östrogenagonisten/-antagonisten behandelt werden. Durch Behandeln dieser Zustände wird die Gesamtgesundheit der Vagina einer Patientin aufrechterhalten oder verbessert.
  • Die Östrogenagonisten/-antagonisten der Erfindung können systemisch oder lokal verabreicht werden. Zur systemischen Verwendung werden die Östrogenagonisten/-antagonisten hierin für eine parenterale (z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal oder transdermal) oder enterale (z.B. oral oder rektal) Abgabe gemäß konventioneller Verfahren formuliert. Eine intravenöse Verabreichung kann mittels einer Reihe von Injektionen oder mittels kontinuierlicher Infusion über eine ausgedehnte Dauer sein. Die Verabreichung mittels Injektion oder anderer Wege einer separat beabstandeten Verabreichung kann in Intervallen durchgeführt werden, die von monatlich, wöchentlich bis zu ein- bis dreimal oder mehrmals täglich reichen.
  • Ein anderes Verfahren des Verabreichens der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verwendung topischer Dosierungsformen ein. Zum Beispiel kann das aktive Mittel an den Patienten bzw. die Patientin in einer Creme oder Salbe verabreicht werden, die auf die Haut appliziert wird, insbesondere auf die Haut der Vagina. Alternativ kann das aktive Mittel unter Verwendung eines Pflasters, das auf der Haut appliziert wird, abgegeben werden. Die Verwendung einer topischen Dosierungsform ist besonders nützlich beim Behandeln von Vaginatrockenheit, Harnwegs- und/oder Vaginainfektionen durch Bakterien oder Hefen und Dyspareunie.
  • Bevorzugte Östrogenagonisten/-antagonisten, die bei den Verwendungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen die in dem US-Patent Nr. 5,552,412 beschriebenen Verbindungen ein. Diese Verbindungen sind durch die unten angegebene Formel beschrieben, die hierin als Formel (I) bezeichnet wird:
    Figure 00170001
    worin:
    A ausgewählt ist aus CH2 und NR;
    B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N;
    Y
    • (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (b) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (c) C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (d) C3-C8-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    • (f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; oder
    • (g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, kondensiert an einen Phenylring, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    ist;
    Z1
    • (a) -(CH2)pW(CH2)q-,
    • (b) -O(CH2)pCR5R6-,
    • (c) -O(CH2)pW(CH2)q-,
    • (d) -OCHR2CHR3- oder
    • (e) -SCHR2CHR3-
    ist;
    G
    • (a) -NR7R8,
    • (b)
      Figure 00180001
      worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z2 -NH-, -O-, -S- oder -CH2- ist; gegebenenfalls kondensiert an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei Phenylringen und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten, ausgewählt aus R4; oder
    • (c) ein bicyclisches Amin, enthaltend fünf bis zwölf Kohlenstoffatome, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4;
    ist; oder
    Z1 und G in Kombination sein
    Figure 00190001
    können;
    W
    • (a) -CH2-,
    • (b) -CH=CH-,
    • (c) -O-,
    • (d) -NR2-,
    • (e) -S(O)n-,
    • (f)
      Figure 00190002
    • (g) -CR2(OH)-,
    • (h) -CONR2-,
    • (i) -NR2CO-,
    • (j)
      Figure 00190003
      oder
    • (k) -C≡C-
    ist;
    R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist;
    R2 und R3 unabhängig
    • (a) Wasserstoff oder
    • (b) C1-C4-Alkyl
    sind;
    R4
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-C6-Alkyl,
    • (d) C1-C4-Alkoxy,
    • (e) C1-C4-Acyloxy,
    • (f) C1-C4-Alkylthio,
    • (g) C1-C4-Alkylsulfinyl,
    • (h) C1-C4-Alkylsulfonyl,
    • (i) Hydroxyl(C1-C4)alkyl,
    • (j) Aryl(C1-C4)alkyl,
    • (k) -CO2H,
    • (l) -CN,
    • (m) -CONHOR,
    • (n) -SO2NHR,
    • (o) -NH2,
    • (p) C1-C4-Alkylamino,
    • (q) C1-C4-Dialkylamino,
    • (r) -NHSO2R,
    • (s) -NO2,
    • (t) -Aryl oder
    • (u) -OH
    ist;
    R5 und R6 unabhängig C1-C8-Alkyl sind oder zusammen einen C3-C10-carbocyclischen Ring bilden;
    R7 und R8 unabhängig
    • (a) Phenyl,
    • (b) ein C3-C10-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt,
    • (c) ein C3-C10-heterocyclischer Ring, enthaltend bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus -O-, -N- und -S-,
    • (d) H,
    • (e) C1-C6-Alkyl sind oder
    • (f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring mit R5 oder R6 bilden;
    R7 und R8 in entweder linearer oder Ringform gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein können;
    ein durch R7 und R8 gebildeter Ring gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert sein kann;
    e 0, 1 oder 2 ist;
    m 1, 2 oder 3 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    p 0, 1, 2 oder 3 ist;
    q 0, 1, 2 oder 3 ist;
    und optische und geometrische Isomere davon, und nicht-toxische pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze, N-Oxide, Ester oder quaternäre Ammoniumsalze davon.
  • Zusätzliche bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die ebenfalls in dem US-Patent Nr. 5,552,412 offenbart sind, werden durch die Formel beschrieben, welche hierin als Formel (IA) bezeichnet wird:
    Figure 00210001
    ist, worin G
    Figure 00210002
    ist;
    R4 H, OH, F oder Cl ist und B und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen für die Verfahren der Erfindung sind:
    cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydraxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
    1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein besonders bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist das D-Tartratsalz.
  • Die Synthesen der Verbindungen der Formel (I) sind in dem US-Patent Nr. 5,552,412 dargelegt.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Östrogenagonisten/-antagonisten dieser Erfindung können aus der Verbindung selbst oder aus einem ihrer Ester gebildet werden und schließen pharmazeutisch annehmbare Salze ein, die häufig in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Zum Beispiel können die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, einschließlich solcher Mittel wie Naphthalinsulfon-, Methansulfon- und Toluolsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Pyroschwefelsäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dergleichen, gebildet werden, am stärksten bevorzugt mit Salzsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Propionsäure.
  • Die Östrogenagonisten/-antagonisten dieser Erfindung, wie oben diskutiert, können in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze verabreicht werden. Die Salze werden, wie es in der organischen Chemie üblich ist, zweckmäßig durch Reagieren lassen der Verbindung dieser Erfindung mit einer geeigneten Säure, wie sie oben beschrieben wurde, gebildet. Die Salze werden schnell in hohen Ausbeuten bei moderaten Temperaturen gebildet und werden oft durch bloßes Isolieren der Verbindung aus einem geeigneten Säurewaschschritt als dem letzten Schritt der Synthese hergestellt. Die salzbildende Säure wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder wässrig-organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Keton o der Ester, aufgelöst. Andererseits, wenn die Verbindung dieser Erfindung in Form der freien Base gewünscht wird, wird sie gemäß der üblichen Praxis aus einem basischen letzten Waschschritt isoliert. Eine bevorzugte Technik zum Herstellen von Hydrochloriden ist es, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel aufzulösen und die Lösung gründlich zu trocknen, wie über Molekularsieben, bevor Chlorwasserstoffgas hindurchperlen gelassen wird. Ein bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist das D-(–)-Tartratsalz. Es wird auch erkannt werden, dass es möglich ist, amorphe Formen der Östrogenagonisten/-antagonisten zu verabreichen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt sowohl pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch annehmbare kationische Salze ein. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll ohne Einschränkung darauf solche Salze definieren, wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz" soll ohne Einschränkung darauf solche Salze definieren, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat (Mesylat)- und p-Toluolsulfonat (Tosylat)-Salze.
  • Ein Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand in dem Fachgebiet wird erkennen, dass bestimmte Östrogenagonisten/-antagonisten dieser Erfindung eines oder mehrere Atome enthalten werden, die in einer bestimmten stereochemischen, tautomeren oder geometrischen Konfiguration sein können, was zu Stereoisomeren, Tautomeren und Konfigurationsisomeren führt. Alle solchen Tautomere und Isomere und Gemische davon sind in dieser Erfindung eingeschlossen. Hydrate und Solvate der Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Der Gegenstand der Erfindung schließt auch Isotopen-markierte Östrogenagonisten/-antagonisten ein, die strukturell identisch mit den oben offenbart sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt ist/sind, das eine Atommasse oder Massenzahl hat, die von der Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, welche üblicherweise in der Natur gefunden wird. Beispiele von Isotopen, die in Verbindun gen der Erfindung eingearbeitet sein können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Wirkstoffpräkursoren davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Wirkstoffpräkursoren, welche die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Bestimmte Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z.B. jene, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind nützlich in Verbindungs- und/oder Substrat-Gewebe-Verteilungsassays. Tritium-markierte, d.h. 3H- und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind aufgrund der Einfachheit ihrer Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile hervorbringen, die aus einer größeren metabolischen Stabilität, z.B. einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit, oder verringerten Dosierungserfordernissen resultieren, und sie kann daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen dieser Erfindung und Wirkstoffpräkursoren davon können allgemein hergestellt werden, indem bekannte oder in der Literatur angegebene Vorgehensweisen ausgeführt werden und indem ein Reagens ohne Isotopenmarkierung durch ein leicht verfügbares Isotopen-markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Bestimmte Estergruppen sind bevorzugt, wenn eine Verbindung dieser Erfindung einen Ester enthält. Die Östrogenagonisten/-antagonisten, einschließlich der Verbindung der Formel (I) oder (IA) können Estergruppen an verschiedenen Positionen enthalten, wie sie hierin oben definiert sind, wobei diese Gruppen durch -COOR9 dargestellt sind, wobei R9 C1-C14Alkyl, C1-C3-Chloralkyl, C1-C3-Fluoralkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl, mono- oder -disubstituiert mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(chlor- oder -fluor)methyl, ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "wirksame Menge" eine Menge eines Östrogenagonisten/-antagonisten oder einer Kombination von Östrogenagonisten/-antagonisten, die in der Lage ist, den beschriebenen pathologischen Zustand zu behandeln. Die spezifische Dosis einer Verbindung oder Kombination von Verbindungen, die gemäß dieser Erfindung verabreicht wird, wird natürlich durch die besonderen Umstände bestimmt, einschließlich z.B. der verabreichten Verbindung oder Kombination, dem Verabreichungsweg und der Schwere des behandelten pathologischen Zustands.
  • Die Dosis einer Verbindung dieser Erfindung, die an einen Patienten verabreicht werden soll, ist recht breit variierbar und Gegenstand der Beurteilung des behandelnden Arztes. Es sollte angemerkt werden, dass es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung anzupassen, wenn sie in der Form eines Salzes, wie eines Laureats, verabreicht wird, wobei die salzbildende Gruppierung davon ein nennenswertes Molekulargewicht hat.
  • Die folgenden Dosierungsmengen und andere Dosierungsmengen, die an anderer Stelle in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen dargelegt sind, sind für einen mittleren menschlichen Patient mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis etwa 70 kg. Der ausgebildete Fachmann bzw. praktische Arzt wird leicht in der Lage sein, die Dosierungsmenge zu bestimmen, die für einen Patienten erforderlich ist, dessen Gewicht außerhalb des 65 kg bis 70 kg-Bereichs liegt. Alle hierin und in den beigefügten Ansprüchen dargelegten Dosen sind tägliche Dosen der Form der freien Base des Östrogenagonisten/-antagonisten. Die Berechnung der Dosierungsmenge für andere Formen der Form der freien Base, wie Salze oder Hydrate, wird leicht mittels Durchführen eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies erreicht.
  • Der allgemeine Bereich wirksamer Verabreichungsraten der Östrogenagonisten/-antagonisten ist von etwa 0,001 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag. Ein bevorzugter Ratenbereich ist von etwa 0,010 mg/Tag bis 100 mg/Tag. Natürlich ist es oft praktisch, die tägliche Dosis der Verbindung in Teilen zu verschiedenen Stunden des Tages zu verabreichen. Jedoch wird die Menge der verabreichten Verbindung in jedem gegebenen Fall von solchen Faktoren wie der Wirksamkeit des spezifischen Östrogenagonisten/-antagonisten, der Löslichkeit der Verbindung, der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg abhängen. Bei (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-L-Tartratsalz ist ein bevorzugter Dosierungsbereich für Menschen etwa 0,025 mg bis etwa 1 mg pro Tag. Ein stärker bevorzugter Dosierungsbereich ist etwa 0,25 bis etwa 0,5 mg pro Tag.
  • Verfahren zur Formulierung sind in dem Fachgebiet gut bekannt und offenbart, z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995). Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung innerhalb der vorliegenden Erfindung können in Form steriler, nicht-pyrogener flüssiger Lösungen oder Suspensionen, beschichteter Kapseln, Suppositorien, lyophilisierter Pulver, transdermaler Pflaster oder anderer Formen, die im Fachgebiet bekannt sind, vorliegen.
  • Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und durch Einfüllen der geeigneten Menge des Gemischs in Kapseln hergestellt. Die üblichen Verdünnungsmittel schließen inerte gepulverte Substanzen ein, wie viele verschiedene Stärkearten, gepulverte Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
  • Tabletten werden durch direktes Verpressen, durch Nassgranulation oder durch Trockengranulation hergestellt. Ihre Formulierungen schließen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmier- bzw. Gleitmittel und Zerfallsförderer sowie die Verbindung ein. Typischerweise schließen Verdünnungsmittel z.B. verschiedene Stärketypen, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid und Puderzucker ein. Gepulverte Cellulose-Derivate sind ebenfalls zweckmäßig. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummen sind ebenfalls zweckmäßig, einschließlich Akazien-Gummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und dergleichen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können ebenfalls als Bindemittel dienen.
  • Ein Schmier- bzw. Gleitmittel kann in einer Tablettenformulierung notwendig sein, um zu verhindern, dass die Tablette und die Stempel in der Stanze kleben. Das Schmier- bzw. Gleitmittel wird aus solchen glitschigen Feststoffen, wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen, ausgewählt.
  • Tablettenzerfallsförderer sind Substanzen, die den Zerfall einer Tablette ermöglichen bzw. erleichtern, um eine Verbindung freizusetzen, wenn die Tablette nass wird. Sie schließen Stärken, Tone, Cellulosen, Algine bzw. Alginate und Gummen, spezieller Getreide- bzw. Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, gepulverten natürlichen Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citrus-Pulpe und Carboxymethylcellulose ein, welche z.B. wie auch Natriumlaurylsulfat verwendet werden können.
  • Tabletten sind häufig mit Zucker als Aroma-gebendes Mittel und Versiegelungsmittel oder mit Film-bildenden Schutzmitteln beschichtet, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als kaubare Tabletten formuliert werden, indem große Mengen angenehm schmeckender Substanzen, wie Mannitol, in der Formulierung verwendet werden, wie es im Fachgebiet nun gut etabliert ist.
  • Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung als ein Suppositorium zu verabreichen, können die typischen Grundlagen verwendet werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositoriengrundlage, die durch Hinzufügen von Wachsen modifiziert werden kann, um ihren Schmelzpunkt leicht zu erhöhen. Wasser-mischbare Suppositoriengrundlagen, umfassend insbesondere Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten, werden weit verbreitet verwendet.
  • Die Wirkung der Verbindungen kann durch eine geeignete Formulierung verzögert oder verlängert werden. Zum Beispiel kann ein langsam lösliches Pellet der Verbindung hergestellt werden und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet werden. Die Technik kann verbessert werden, indem Pellets mit verschiedenen Auflösungsgeschwindigkeiten hergestellt werden und Kapseln mit einem Gemisch der Pellets gefüllt werden. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film beschichtet werden, welcher der Auflösung für eine vorhersagbare Zeitdauer widersteht. Topische Formulierungen können so konzipiert werden, dass sie eine verzögerte und/oder verlängerte perkutane Absorption einer Verbindung ergeben. Sogar die parenteralen Präparate können lang wirkend hergestellt werden, indem die Verbindung in öligen oder emulgierten Vehikeln aufgelöst oder suspendiert wird, welche es ihr ermöglichen, sich nur langsam im Serum zu verteilen.
  • Die vorliegende Erfindung kann auch in einem Kit zur Verwendung durch einen Verbraucher, um die urogenitale Gesundheit zu verbessern oder aufrechtzuerhalten, bereitgestellt werden. Die Kits umfassen a) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Östrogenagonisten/-antagonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel oder Verdünnungsmittel und b) Anweisungen, die ein Verfahren zum Verwenden der pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Verbessern oder Aufrechterhalten der urogenitalen Gesundheit beschreiben. Die Anweisungen können auch darauf hinweisen, dass der Kit die urogenitale Gesundheit verbessern oder aufrechterhalten soll, während er die begleitende Neigung nachteiliger Wirkungen, die mit Östrogenverabreichung assoziiert sind, wesentlich verringert.
  • Ein "Kit", wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet, schließt einen Behälter zum Aufnehmen der pharmazeutischen Zusammensetzungen ein und kann auch unterteilte Behälter, wie eine unterteilte Flasche oder ein unterteiltes Folienpäckchen, einschließen. Der Behälter kann in jeder konventionellen Gestalt oder Form, wie im Fachgebiet bekannt, vorliegen, wobei er aus einem pharmazeutisch annehmbaren Material hergestellt ist, z.B. eine Papier- oder Kartonschachtel, eine Glas- oder Kunststoffflasche oder ein Glas- oder Kunststoffzylinder, ein wiederverschließbarer Beutel (z.B. um eine "Nachfüllung" von Tabletten zur Platzierung in einen davon verschiedenen Behälter bereitzuhalten) oder eine Blisterpackung mit einzelnen Dosen zum Herausdrücken aus der Packung gemäß einem therapeutischen Zeitplan. Der eingesetzte Container kann von der beteiligten genauen Dosierungsform abhängen, z.B. würde eine konventionelle Kartonschachtel nicht allgemein verwendet werden, um eine flüssige Suspension aufzunehmen. Es ist möglich, dass mehr als ein Behälter zusammen in einer einzelnen Verpackung verwendet werden kann, um eine Einzeldosierungsform auf den Markt zu bringen. Zum Beispiel können Tabletten in einer Flasche enthalten sein, die wiederum in einer Schachtel enthalten ist.
  • Ein Beispiel eines solchen Kits ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie gut bekannt und werden weit verbreitet zum Verpacken von pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verwendet. Blisterpackungen bestehen im Allgemeinen aus einem Blatt bzw. einer Folie aus relativ starrem Material, welches mit einer Folie aus einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden Vertiefungen in der Kunststofffolie gebildet. Die Vertiefungen haben die Größe und Gestalt der einzelnen Tabletten oder Kapseln, die verpackt werden sollen, oder sie können die Größe und Gestalt haben, um mehrere Tabletten und/oder Kapseln, die verpackt werden sollen, unterzubringen. Als Nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in Vertiefungen entsprechend platziert, und das Blatt bzw. die Folie aus relativ starrem Material wird an der Seite der Folie an der Kunststofffolie, welche gegenüber der Richtung liegt, in welche die Vertiefungen gebildet wurden, versiegelt. Als ein Ergebnis sind die Tabletten oder Kapseln einzeln versiegelt oder gemeinsam versiegelt, wie gewünscht, in den Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und dem Blatt. Vorzugsweise ist die Stärke des Blatts bzw. der Folie so, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung entfernt werden können, indem manuell Druck auf die Vertiefungen angewendet wird, wodurch eine Öffnung in dem Blatt bzw. der Folie an der Stelle der Vertiefung gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann über die genannte Öffnung entfernt werden.
  • Es kann wünschenswert sein, eine schriftliche Gedächtnishilfe bereitzustellen, wobei die schriftliche Gedächtnishilfe von dem Typ ist, der Informationen und/oder Anweisungen für den Arzt, Pharmazeuten oder Patienten enthält, z.B. in Form von Zahlen neben den Tab letten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Tagen des Regimes entsprechen, an denen die so gekennzeichneten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten, oder einer Karte, welche den gleichen Typ von Information enthält. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnishilfe ist ein Kalender, gedruckt auf die Karte, z.B. wie folgt "erste Woche, Montag, Dienstag," ... etc. ... "zweite Woche, Montag, Dienstag, ..." etc. Andere Variationen von Gedächtnishilfen werden leicht offensichtlich werden. Eine "tägliche Dosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Tabletten oder Kapseln sein, die an einem gegebenen Tag genommen werden sollen.
  • Eine weitere spezifische Ausführungsform eines Kits ist ein Spender, der so konzipiert wurde, dass er die täglichen Dosen eine nach der anderen abgibt. Vorzugsweise ist der Spender mit einer Gedächtnishilfe ausgerüstet, um die Befolgung des Regimes weiter zu erleichtern. Ein Beispiel einer solchen Gedächtnishilfe ist ein mechanischer Zähler, der die Anzahl der täglichen Dosen anzeigt, die abgegeben wurden. Ein anderes Beispiel einer solchen Gedächtnishilfe ist ein batteriebetriebener Mikrochipspeicher, der mit einem Flüssigkristalldisplay oder einem hörbaren Erinnerungssignal gekoppelt ist, welches z.B. das Datum ausgibt, an dem die letzte tägliche Dosis genommen wurde und/oder einen daran erinnert, wann die nächste Dosis genommen werden soll.
  • Es wird angemerkt, dass ein Östrogenagonist/-antagonist in Kombination mit anderen verschiedenen Östrogenagonisten/-antagonisten verwendet werden kann, um die urogenitale Gesundheit aufrechtzuerhalten oder zu verbessern. Zusätzlich können Östrogenagonisten/-antagonisten in Kombination mit Östrogen verwendet werden. Östrogenagonisten/-antagonisten können auch in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen verwendet werden, die therapeutisch zweckmäßig sind, um die urogenitale Gesundheit zu verbessern oder aufrechtzuerhalten. Zum Beispiel können Östrogenagonisten/-antagonisten in Kombination mit Verbindungen verwendet werden, die verwendet werden, um Harninkontinenz, Stuhlinkontinenz, Vaginainfektionen, Harnwegsinfektionen, Vaginatrockenheit, Vaginajucken oder Beckenbodenintegrität, einschließlich Vagina-Prolaps, zu behandeln. Beispiele zusätzlicher Verbindungen, die in Kombination mit einem Östrogenagonisten/-antagonisten verwendet werden können, schließen Detrol® und antimykotische und antibakterielle Produkte ein.
  • Zusätzlich kann ein Östrogenagonist/-antagonist in Kombination mit Mitteln verwendet werden, die verwendet werden können, um die Harnwege und/oder die Vagina anzusäuern (d.h. niedrigerer pH). Beispiele solcher Mittel schließen saures Kaliumphosphat und saures Natriumphosphat ein.
  • Ein Östrogenagonist/-antagonist kann in Kombination mit einem cGMP-hebenden Mittel verwendet werden, um die hierin offenbarten Zustände zu behandeln.
  • Bevorzugt als cGMP-Heber sind cGMP-Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitoren. cGMP-PDE-Inhibitoren, die selektiv für cGMP-PDEs außer zyklisches Adenosin-3',5'-monophosphat-Phosphodiesterasen (cAMP-PDEs) sind und die selektive Inhibitoren der cGMP-PDEv-Isoenzyme sind, sind besonders bevorzugt. Solche besonders bevorzugten cGMP-PDE-Inhibitoren sind in den US-Patenten 5,250,534, 5,346,901, 5,272,147 und in der Internationalen Patentanmeldung WO 94/28902 offenbart.
  • Bevorzugte cGMP-PDEv-Inhibitoren schließen Verbindungen der Formel (VII) ein:
    Figure 00300001
    worin:
    R1C H, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist;
    R2C H, C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C3-C6-Cycloalkyl, C1-C3-Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
    R3C C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Perfluoralkyl, C3-C5-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl ist;
    R4C C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, NR5CR6C, CN, CONR5CR6C oder CO2R7C, C2-C4-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit CN, CONR5CR6C oder CO2R7C, C2-C4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit NR5CR6C, (Hydroxy) C2-C4-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR5CR6C, (C2-C3-Alkoxy) C1-C2-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH oder NR5CR6C, CONR5CR6C, CO2R7C, Halogen, NR5CR6C, NHSO2NR5CR6C, NHSO2R8C, SO2NR9CR10C oder Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist, wobei jedes von diesen gegebenenfalls mit Methyl substituiert ist;
    R5C und R6C jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N(R11C)-Piperazinyl- oder -Imidazolyl-Gruppe bilden, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist;
    R7C H oder C1-C4-Alkyl ist;
    R8C C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR5CR6C, ist;
    R9C und R10C zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-N(R12C)-Piperazinyl-Gruppe bilden, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, NR13CR14C oder CONR13CR14C substituiert ist;
    R11C H, C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, (Hydroxy)C2-C3-alkyl oder C1-C4-Alkanoyl ist;
    R12C H, C1-C6-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy)C2-C6-alkyl, (Hydroxy)C2-C6-alkyl, (R13CR14CN)C2-C6-Alkyl, (R13CR14CNOC)C1-C6-Alkyl, CONR13CR14C, CSNR13CR14C oder C(NH)NR13CR14C ist; und
    R13C und R14C jeweils unabhängig H, C1-C4-Alkyl, (C1-C3-Alkoxy)C2-C4-alkyl oder (Hydroxy)C2-C4-alkyl sind; sowie
    pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugte cGMP-PDEv-Inhibitoren schließen ein: 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin (Sildenafil), welches die Struktur der Formel (VIII) hat:
    Figure 00310001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Verbindung mit der Struktur der Formel (IX):
    Figure 00320001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und die Verbindung 3-Ethyl-5-{5-[(4-ethylpiperazino)sulfonyl]-2-(2-methoxyethoxy)pyrid-3-yl}-2-(2-pyridylmethyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on der Formel (X):
    Figure 00320002
  • Die Verbindung der Formel (X) ist z.B. in den US-Patenten 5,272,147 und 5,426,107 offenbart.
  • Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz von Sildenafil zur Verwendung in dieser Erfindung ist das Citratsalz, und ein bevorzugter Dosierungsbereich ist von etwa 1 mg bis etwa 100 mg.
  • Ebenfalls bevorzugt als cGMP-PDEv-Inhibitoren sind Verbindungen, die in WO 95/19978 offenbart sind, mit der Formel (XI):
    Figure 00330001
    und Salze und Solvate davon, worin:
    R0D Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl darstellt;
    R1D Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl oder Heteroaryl-C1-C3-alkyl darstellt;
    R2D einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00330002
    gebunden an den Rest des Moleküls über eines der Benzolringkohlenstoffatome und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann, und Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst; und R3D Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl darstellt, oder R1D und R3D zusammen einen 3- oder 4-gliedrigen Alkyl- oder Alkenylring darstellen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit Formel (XIa) (ebenfalls offenbart in WO 95/19978) schließt Verbindungen der folgenden Formel ein:
    Figure 00340001
    und Salze und Solvate davon, worin
    R0D Wasserstoff, Halogen oder C1-C6-Alkyl darstellt;
    R1D Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, Aryl-C1-C3-alkyl oder Heteroaryl-C1-C3-alkyl darstellt und
    R2D einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring darstellt, ausgewählt aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin oder einem gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring
    Figure 00340002
    gebunden an den Rest des Moleküls über eines der Benzolringkohlenstoffatome und worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und gegebenenfalls eines oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst.
  • cGMP-Heber der vorliegenden Erfindung schließen Wirkstoffpräkursoren, geometrische Isomere, Stereoisomere, Hydrate, Tautomere und Salze der beschriebenen Verbindungen ein.
  • Geeignete cGMP-PDE-Inhibitoren schließen auch jene ein, die in den folgenden US-Patenten offenbart sind:
    ein 5-substituiertes Pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-7-on, offenbart in US 4,666,908 ;
    ein Grieseolsäure ("griseolic acid")-Derivat, offenbart in jedem von US 4,634,706, 4,783,532, 5,498,819, 5,532,369, 5,556,975 und 5,616,600 ;
    ein 2-Phenylpurinon-Derivat, offenbart in US 4,885,301 ;
    ein Phenylpyridon-Derivat, offenbart in US 5,254,571 ;
    ein kondensiertes Pyrimidin-Derivat, offenbart in US 5,047,404 ;
    ein kondensiertes Pyrimidin-Derivat, offenbart in US 5,075,310 ;
    ein Pyrimidopyrimidin-Derivat, offenbart in US 5,162,316 ;
    eine Purin-Verbindung, offenbart in US 5,073,559 ;
    ein Chinazolin-Derivat, offenbart in US 5,147,875 ;
    ein Phenylpyrimidon-Derivat offenbart in US 5,118,686 ;
    ein Imidazochinoxalinon-Derivat oder sein Aza-Analogon, offenbart in US 5,055,465 und 5,166,344 ;
    ein Phenylpyrimidon-Derivat, offenbart in US 5,290,933 ;
    ein 4-Aminochinazolin-Derivat, offenbart in US 5,436,233 oder 5,439,895 ;
    ein 4,5-Dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]chinoxalin-Derivat, offenbart in US 5,405,847 ;
    ein polycyclisches Guanin-Derivat, offenbart in US 5,393,755 ;
    eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung, offenbart in US 5,576,322 ;
    ein Chinazolin-Derivat, offenbart in US 4,060,615 ;
    ein 6-Heterocyclylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, offenbart in US 5,294,612 ; und
    ein 4-Aminochinazolin-Derivat, offenbart in US 5,436,233 .
  • Andere Offenbarungen von cGMP-PDE-Inhibitoren schließen folgende ein:
    Europäische Patentanmeldung (EPA)-Veröffentlichungsnummer 0 428 268;
    Europäisches Patent 0 442 204;
    Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/19351;
    Japanische Patentanmeldung 5-222000;
    European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1;
    Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 94/22855;
    ein Pyrazolopyrimidin-Derivat, offenbart in der Europäischen Patentanmeldung 0 636 626;
    ein 4-Aminopyrimidin-Derivat, offenbart in der Europäischen Patentanmeldung 0 640 599;
    ein Imidazochinazolin-Derivat, offenbart in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/06648;
    ein Anthranilsäure-Derivat, offenbart in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/18097;
    ein tetracyclisches Derivat, offenbart in der Internationalen Patentanmeldung WO 95/19978;
    ein Imidazochinazolin-Derivat, wie in der Europäischen Patentanmeldung 0 668 280 offenbart; und
    eine Chinazolin-Verbindung, offenbart in der Europäischen Patentanmeldung 0 669 324.
  • Die cGMP-PDE-Inhibierung einer Verbindung kann mittels Standardassays bestimmt werden, die im Fachgebiet bekannt sind, z.B. wie in US 5,250,534 offenbart. Verbindungen, die selektive Inhibitoren von cGMP-PDE im Vergleich zu cAMP-PDE sind, sind bevorzugt, und die Bestimmung solcher Verbindungen wird ebenfalls in US 5,250,534 gelehrt. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die selektiv das PDEv-Isoenzym inhibieren, wie in WO 94/28902 offenbart.
  • Zusätzlich kann ein Östrogenagonist/-antagonist in Kombination mit Antibiotika, wie Azithromycin und/oder Antimykotika, wie Fluconazol und "Vorconazole" verwendet werden. Solche Kombinationen sind insbesondere zum Behandeln von Vaginainfektionen oder Harnwegsinfektionen durch Bakterien oder Hefen nützlich.
  • Die zusätzlichen Verbindungen, die mit einem Östrogenagonisten/-antagonisten verabreicht werden können, können in der gleichen Dosierungsform oder in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden. Dementsprechend können die zusätzlichen Verbindungen zur gleichen Zeit wie der Östrogenagonist/-antagonist oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden. Alle Kombinationen von Dosierungsform und -zeiten sind angedacht.
  • Es wird auch angemerkt, dass ein Östrogenagonist/-antagonist unter Verwendung einer topischen Dosierungsform verabreicht werden kann, wie ein Pflaster, das auf der Haut platziert wird, oder eine Salbe, die auf die Haut gerieben wird. Eine solche Dosierungsform kann verwendet werden, um andere Verbindungen zu verabreichen, die in Kombination mit einem Östrogenagonisten/-antagonisten verwendet werden können. In einer Ausführungsform wird der Östrogenagonist/-antagonist in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen verabreicht. In einer anderen Ausfühurngsform werden die zusätzlichen Verbindungen unter Verwendung einer topischen Dosierungsform verabreicht und der Östrogenagonist/-antagonist wird unter Verwendung einer davon verschiedenen Dosierungsform, wie eine Tablette, verabreicht.
  • Die Verfahren zum Messen der Vaginagesundheit beinhalten eine Bewertung der Vaginagesundheitssymptome und einer physischen Untersuchung, um physiologische Marker der Vaginagesundheit zu bestimmen. Die Verfahren können auch eine Messung der Häufig keit einer Vagina- und/oder Harnwegsinfektion und/oder der Häufigkeit von Harninkontinenz einschließen. Die Evaluierung von pathologischen Vaginasymptomen und der von der Patientin wahrgenommene Vaginagesundheitszustand wird durch die Patientin selbst bewertet.
  • Messungen, die während einer gynäkologischen Untersuchung gemacht werden, schließen eine Vagina-pH-Messung und eine Bestimmung des Vagina-Maturationsindex ("vaginal maturation index") ein. Die Vagina-pH-Messungen werden zuerst während einer Untersuchung und immer vor der Vagina-Maturationsindex-Messung oder einem PAP-Abstrich durchgeführt. Wenn beim Beginn der Untersuchung eine signifikante Menge Gleitmittel erforderlich ist, um das Spekulum einzuführen, kann der pH vor der Einführung des Spekulums gemessen werden.
  • Vagina-pH-Messungen können mit einer Einmalverwendungs-, Einweg-pH-Sonde, wie der pHem-AlertTM-pH-Sonde (Imagyn Medical Technologies, Inc., Casta Mesa, CA) durchgeführt werden. Die pH-Sonde wird aus der Verpackung entfernt und in das äußere 1/3 der Vagina eingeführt und für etwa 2 Sekunden gegen die laterale Seitenwand gehalten, um das Papier zu befeuchten. Ein Kontakt zwischen der pH-Sonde und Blut oder Zervixschleim sollte vermieden werden, da der pH dieser Substanzen allgemein neutral ist. Die pH-Sonde wird dann entfernt und sofort mit der pH-Farbkarte verglichen, die der pH-Sonde beiliegt, um den pH der Vagina zu bestimmen.
  • Der Vagina-Maturationsindex repräsentiert den Grad der Proliferation und Reifung von Vaginazellen. Die Ergebnisse werden als Prozentsätze von Parabasal-, Intermediär- und Oberflächenzellen angegeben, wie mittels Techniken bestimmt, die im Fachgebiet bekannt sind. Der Vagina-Maturationsindex-Abstrich muss vor dem PAP-Abstrich genommen werden. Ein kommerziell erhältlicher Kit für eine zytologische Probennahme kann verwendet werden (PAP PakTM, Medical Packaging Corp., Camarillo, CA), um die Maturationsindex-Probe zu erhalten. Allgemein wird ein abgerundetes Spatelende verwendet, um eine vorsichtige Abschabung von dem mittleren Drittel des lateralen Bereichs der Vagina zu nehmen und diese auf einen Mikroskopobjektträger aufzubringen. Die Probe darf nicht von der Zervix oder einem anderen Bereich der Vagina genommen werden. Die Probe muss auch aus einem gesunden Bereich, frei von Entzündung, Infektion, Ulzeration, Debris oder anderen Kontaminanten, genommen werden. Die Präparation wird sofort fixiert, indem der gesamte Objektträger mit einem Standardzytologiefixiermittel überspült wird. Das Fixiermittel kann ein Standardfixiermittel für Zytologieproben sein, wie jenes, das in dem PAP PakTM-Probennahmekit eingeschlossen ist. Sobald das Fixiermittel getrocknet ist, wird die Probe mikroskopisch bewertet und der Maturationsindex bestimmt.
  • Die Selbstbewertung der Vaginagesundheit durch die Patientin wird mit einem subjektiven Vaginagesundheit-Fragebogen durchgeführt. Typischerweise wird dieser Fragebogen im Privaten bzw. für sich durchgeführt, und die Ergebnisse werden vertraulich gehalten. Der Fragebogen kann einen Umschlag einschließen, der speziell codiert ist, um später die Behandlung zu identifizieren, der sich die Patientin unterzieht. Beispiele von Fragen und die Bewertungen für die Fragen sind in Tabelle 1 gezeigt. Eine zusätzliche Frage kann in nachfolgenden Fragebögen hinzugefügt werden, folgend auf die Vergabe des Basislinien-Fragebogens, wobei die Frage lauten würde: "Hatten Sie irgendwelche positiven oder negativen Vaginaveränderungen, seit Sie an der Medikation der Studie teilnehmen?". Diese Frage kann mit einer Mehrpunkt-Bewertungsskala gekoppelt sein, die von "überwiegend positive Veränderungen" über "mäßig positive Veränderungen", "leicht positive Veränderungen", "keine Veränderungen", "leicht negative Veränderungen", "mäßig negative Veränderungen" bis zu "überwiegend negative Veränderungen" reicht.
  • TABELLE 1: Subjektive Vaginagesundheit-Fragebogen-Fragen
    Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Wenn die vorliegenden Verfahren zur Bewertung der Vaginagesundheit verwendet werden, um die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. Wirkstoffs oder die Wirksamkeit anderer therapeutischer Verfahren zu bewerten, wird eine Vaginagesundheitsbewertung am Beginn der Behandlung gemacht. Eine zusätzliche Bewertung wird ein- oder mehrmals während des Verlaufs oder am Ende der Behandlung, wie beispielsweise alle 6 Monate während des Verlaufs der Studie gemacht.
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die standardisierte Bewertung von Beckenoxgan-Prolapsen und Beckenboden-Dysfunktion. Das vorliegende Verfahren kann ein standardisiertes Terminologie- und Bewertungs- bzw. Einstufungssystem von W. Baden und T. Walter, Surgical Repair of Vaginal Defects, Philadelphia, JB Linnincott, 1992 und R.C. Bump et al., The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunktion; Am. J. Obstet. Gynecol. 175:10-17, 1996, verwenden.
  • Die Untersuchungsvariablen werden kontrolliert, so dass genaue Messungen über die Dauer der Beobachtungen hinweg gemacht werden können, die beliebig von 6 Monaten bis zu 2 Jahren oder mehr reichen kann. Es ist daher wichtig, dass bestimmte Untersuchungsvariablen für die Dauer konstant gehalten werden, wie: (i) Positionen der Patienten während der Untersuchung, (ii) Typ des Untersuchungstisches oder -stuhles, (iii) Typ der Spekula oder Retraktoren, (iv) Typ der Belastung (Valsalva-Manöver oder Husten), (v) Füllung der Blase (leer vor der Untersuchung) und (vi) Inhalt des Rektums (ist Stuhl vorhanden bei rektaler Untersuchung?).
  • Ein Vaginaprolaps wird auf einer Skala von 0 bis 4 für die folgenden Typen von Prolaps bewertet bzw. eingestuft: Paries anterior-Urethrozele, Paries anterior-Zystozele, Paries superior-Uterusprolaps, Paries posterior-Enterozele und Paries posterior-Rektozele. Allen Prolapsen wird eine Einstufung bzw. ein Grad wie in Tabelle 2 bestimmt zugeordnet.
  • TABELLE 2: Zustände, die einem Prolaps-Grad entsprechen
    Figure 00410001
  • Zur Quantifizierung der Beckenorganposition und des Beckenorganprolaps werden die folgenden Bedingungen angewendet: (i) der Prolaps muss relativ zu einem festen Referenzpunkt bewertet werden, (ii) die Spina ischiadica ist die Referenz für einen Zervix- oder Vaginalmanschetten-Prolaps, (iii) die Vagina-Mittellinienachse wird als Bezugspunkt für einen Paries anterior- und Paries posterior-Prolaps dienen und (iv) das Hymen wird der Bezugspunkt für jeglichen Prolaps sein, der sich über die Spina ischiadica oder die Vagina-Mittellinienachse hinaus erstreckt. Die Vorgehensweise für die Visualisierung des Prolaps ist wie folgt:
    • (1) Wenn eine Enterozele vermutet wird oder der Grad unsicher ist, wird die Untersuchung durchgeführt, während die Patientin steht.
    • (2) Ein hinteres Spekulumblatt oder Finger werden in den Vaginalapex eingeführt, das Perineum wird gedrückt, Anspannung wird ausgelöst und das Zurückziehen wird langsam ausgeführt, um einen Prolaps und dessen Grad zu beobachten.
    • (3) Die Vorgehensweise wird wiederholt, indem das Spekulum nach vorne bewegt wird, um eine Enterozele und Rektozele einzustufen bzw. zu bewerten, wenn die Enterozele und die Rektozele in (2) oben unzureichend sichtbar gemacht wurden.
  • Schließlich werden externe urogenitale Messungen in Zentimetern gemacht. Da die Neigung zu einem Becken-Prolaps in dem Maße zunimmt, wie das Verhältnis von Genitalöffnung zu Centrum tendineum perinei zunimmt, werden die Genitalöffnung und das Centrum tendineum perinei wie folgt gemessen:
    Genitalöffnung: Abstand von der Mitte des äußeren Meatus zur hinteren Hymenmittellinie.
    Centrum tendineum perinei: Abstand vom hinteren Rand der Genitalöffnung zur Mitte des Anus.
  • Während der Untersuchung auf Beckenorgan-Prolaps und Beckenboden-Dysfunktion können auch objektive Messungen gemacht werden, um die Vaginagesundheit der Patientin zu bewerten. Diese Messungen können Messungen der Öströgen- und Testosteronspiegel des Blutes, die Messung des Vagina-pH und die Messung des Vagina-Maturationsindex einschließen.
  • Eine Bewertung der inneren Vaginagesundheit kann mit einer kontinuierlich variablen Skala durchgeführt werden, die unter den folgenden Richtlinien verwendet wird: Dem Untersucher wird eine gedruckte Linie mit einer Länge von zwischen 3 und 20 Zentimetern, vor zugsweise mit einer Länge zwischen 6 und 15 Zentimetern und am stärksten bevorzugt mit einer Länge von 10 Zentimetern präsentiert. Die Linie wird mit Achsenmarkierungen entsprechend den Graden der inneren Vaginagesundheit skaliert. Zum Beispiel kann bei einer horizontalen Linie von 10 Zentimetern Länge ein Ende der Linie mit der Ziffer (I) markiert werden, der Mittelpunkt der Linie mit der Ziffer (II) markiert werden und das entgegengesetzt zur Ziffer (I) liegende Ende der Linie wird mit der Ziffer (III) markiert. Die Ziffern I-III werden angegeben, um dem folgenden Zustand zu entsprechen:
    • (I) Keine Rugae, Elastizität nicht vorhanden, brüchig und blutet bei Berührung, Mukosa sehr blass, sehr trocken, stenotisch, enger Vaginalapex.
    • (II) Wenige Rugae, leichte Elastizität, Mukosa blass in der Farbe (nicht rosa), Verlust einiger Feuchtigkeit, leicht stenotisch, leichte Verengung des Vaginalapex.
    • (III) Rugae vorhanden, gute Elastizität, rosa, robuste Mukosa, gute Vaginafeuchtigkeit, normaler Vaginalapex mit guter Tiefe.
  • Der Untersucher wird angewiesen, eine Markierung, die am besten die innere Bewertung beschreibt, auf der Linie anzubringen, welche das Continuum von Vaginalzuständen der Zahlen I-III repräsentiert.
  • Zusätzlich zur inneren Bewertung kann eine äußere Bewertung erhalten werden, die z.B. das Aussehen des Schamhaars (d.h. sehr wenig, kaum, mäßig, normal, übermäßig) und den Zustand der Labia (d.h. vollständige Dicke, leichte Vulvaregression, mäßige Vulvaregression (atrophe Labia) oder Labialfusion (schwere Atrophie)) beschreibt.
  • Die aus der Vaginauntersuchung und den oben beschriebenen Tests erhaltenen Daten werden in ihrer Gesamtheit verwendet, um die Vaginagesundheit einer Patientin zu beurteilen. Die Verfahren können verwendet werden, um zu bestimmen, ob eine Verbindung, die an eine Patientin verabreicht wurde, die Vaginagesundheit beeinflusste, oder die Verfahren können verwendet werden, um einen Kliniker zu helfen, die Vaginagesundheit zum Zweck des Erstellens einer Diagnose zu beurteilen. Die vorliegenden Verfahren können auch verwendet werden, um Veränderungen der Vaginagesundheit über die Zeit zu beurteilen.
  • Interessanter Weise wurde durch die Verwendung eines Selbstbeurteilungs-Fragebogens festgestellt, dass Frauen nach der Menopause, die den Östrogenagonisten/-antagonisten (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol-D-Tartratsalz einnahmen, über eine erhöhte Häufigkeit von Ge schlechtsverkehr und/oder eine erhöhte Anzahl von Orgasmen und/oder eine erhöhte Intensität von Orgasmen berichteten.
  • Die unten dargelegten Beispiele sind dazu gedacht, spezifische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, und sind nicht dazu gedacht, den Rahmen der Beschreibung, einschließlich der Ansprüche, in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Verbesserung oder Aufrechterhaltung der Urogenitalgesundheit
  • Die Wirkungen von Östrogenagonisten/-antagonisten zum Verbessern oder Aufrechterhalten der umgenitalen Gesundheit werden bei einer Patientinnen-Population von Frauen nach der Menopause beurteilt, die sich keiner Hormonersatztherapie unterziehen. Die Wirksamkeit des Östrogenagonisten/-antagonisten zum Verbessern oder Aufrechterhalten der umgenitalen Gesundheit wird in einer zufälligen bzw. statistischen, doppeltblinden, Plazebokontrollierten klinischen Studie gemessen.
  • Die Patientinnen werden zufällig bzw. statistisch entweder in eine Behandlungsgruppe oder eine Plazebogruppe getrennt. Den Patientinnen wird anfänglich ein subjektiver Vaginagesundheits-Fragebogen gegeben, bevor sie ein Plazebo oder einen Östrogenagonisten/-antagonisten erhalten. Die Behandlung oder Plazebogabe wird begonnen und 6 Monate lang fortgesetzt. Der Fragebogen wird an alle Patientinnen nach 3 und 6 Monaten verteilt.
  • Die Patientinnen-Selbstbeurteilung der Vaginagesundheit wird mit einem subjektiven Vaginagesundheits-Fragebogen durchgeführt. Der Fragebogen wird privat bzw. im Geheimen durchgeführt, und die Ergebnisse werden vertraulich gehalten. Der Fragebogen ist speziell codiert, um später die Behandlung zu identifizieren, der sich die Patientin unterzieht. Beispiele der Fragen sind in Tabelle 1 angegeben. Eine zusätzliche Frage wird im nachfolgenden Fragebogen hinzugefügt, folgend auf den Basislinienfragebogen, welche lauten würde: "Hatten Sie irgendwelche positiven oder negativen Vaginaveränderungen, seit Sie die Medikation der Studie einnehmen?" Diese Frage ist an eine Mehrpunkt-Bewertungsskala gekoppelt, die von "überwiegend positive Veränderungen" über "mäßig positive Veränderungen", "leicht positive Veränderungen", "keine Veränderungen", "leicht negative Veränderungen", "mäßig negative Veränderungen" bis hinzu "überwiegend negative Veränderungen" reicht.
  • TABELLE 1: Subjektive Vaginagesundheit-Fragebogen-Fragen
    Figure 00450001
  • Figure 00460001

Claims (6)

  1. Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten der Formel (I):
    Figure 00470001
    worin: A ausgewählt ist aus CH2 und NR; B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; Y (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (b) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (c) C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (d) C3-C8-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; oder (g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, kondensiert an einen Phenylring, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; ist; Z1 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3- oder (e) -SCHR2CHR3- ist; G (a) -NR7R8, (b)
    Figure 00480001
    worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z2 -NH-, -O-, -S- oder -CH2- ist; gegebenenfalls kondensiert an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei Phenylringen und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten, ausgewählt aus R4; oder (c) ein bicyclisches Amin, enthaltend fünf bis zwölf Kohlenstoffatome, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; ist; oder Z1 und G in Kombination
    Figure 00490001
    sein können; W (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f)
    Figure 00490002
    (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)
    Figure 00490003
    oder (k) -C≡C- ist; R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R2 und R3 unabhängig (a) Wasserstoff oder (b) C1-C4-Alkyl sind; R4 (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-C6-Alkyl, (d) C1-C4-Alkoxy, (e) C1-C4-Acyloxy, (f) C1-C4-Alkylthio, (g) C1-C4-Alkylsulfinyl, (h) C1-C4-Alkylsulfonyl, (i) Hydroxyl(C1-C4)alkyl, (j) Aryl(C1-C4)alkyl, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4-Alkylamino, (q) C1-C4-Dialkylamino, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -Aryl oder (u) -OH ist; R5 und R6 unabhängig C1-C8-Alkyl sind oder zusammen einen C3-C10-carbocyclischen Ring bilden; R7 und R8 unabhängig (a) Phenyl, (b) ein C3-C10-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt, (c) ein C3-C10-heterocyclischer Ring, enthaltend bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus -O-, -N- und -S-, (d) H, (e) C1-C6-Alkyl sind oder (f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoffenthaltenden Ring mit R5 oder R6 bilden; R7 und R8 in entweder linearer oder Ringform gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein können; ein durch R7 und R8 gebildeter Ring gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert sein kann; e 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; q 0, 1, 2 oder 3 ist; oder eines optischen oder geometrischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, N-Oxids, Esters oder quaternären Ammoniumsalzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln von Vaginitis, Behandeln von bakterieller Vaginitis, Behandeln einer Hefe- oder bakteriellen Vaginainfektion, Behandeln von Urethrozele-, Zystozele-, Rektozele-, Enterozele-Prolaps oder Behandeln von unerwünschter Miktionshäufigkeit oder akutem Harndrang bei einer Patientin.
  2. Nicht-medizinische Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten der Formel (I):
    Figure 00510001
    worin: A ausgewählt ist aus CH2 und NR; B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; Y (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (b) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (c) C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (d) C3-C8-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; (f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; oder (g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, kondensiert an einen Phenylring, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR2- und -S(O)n-, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; ist; Z1 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3- oder (e) -SCHR2CHR3- ist; G (a) -NR7R8, (b)
    Figure 00520001
    worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z2 -NH-, -O-, -S- oder -CH2- ist; gegebenenfalls kondensiert an benachbarten Kohlenstoffatomen mit einem oder zwei Phenylringen und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten und gegebenenfalls unabhängig substituiert am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten, ausgewählt aus R4; oder (c) ein bicyclisches Amin, enthaltend fünf bis zwölf Kohlenstoffatome, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R4; ist; oder Z1 und G in Kombination
    Figure 00530001
    sein können; W (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f)
    Figure 00530002
    (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)
    Figure 00530003
    oder (k) -C≡C- ist; R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist; R2 und R3 unabhängig (a) Wasserstoff oder (b) C1-C4-Alkyl sind; R4 (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-C6-Alkyl, (d) C1-C4-Alkoxy, (e) C1-C4-Acyloxy, (f) C1-C4-Alkylthio, (g) C1-C4-Alkylsulfinyl, (h) C1-C4-Alkylsulfonyl, (i) Hydroxyl(C1-C4)alkyl, (j) Aryl(C1-C4)alkyl, (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4-Alkylamino, (q) C1-C4-Dialkylamino, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -Aryl oder (u) -OH ist; R5 und R6 unabhängig C1-C8-Alkyl sind oder zusammen einen C3-C10-carbocyclischen Ring bilden; R7 und R8 unabhängig (a) Phenyl, (b) ein C3-C10-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt, (c) ein C3-C10-heterocyclischer Ring, enthaltend bis zu zwei Heteroatome, ausgewählt aus -O-, -N- und -S-, (d) H, (e) C1-C6-Alkyl sind oder (f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoffenthaltenden Ring mit R5 oder R6 bilden; R7 und R8 in entweder linearer oder Ringform gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein können; ein durch R7 und R8 gebildeter Ring gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert sein kann; e 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; q 0, 1, 2 oder 3 ist; oder eines optischen oder geometrischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, N-Oxids, Esters oder quaternären Ammoniumsalzes davon zur Erhöhung der Häufigkeit oder Intensität von Orgasmen bei einer Patientin.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (IA)
    Figure 00550001
    ist, worin G
    Figure 00550002
    ist; R4 H, OH, F oder Cl ist; und B und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; oder eines optischen oder geometrischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, N-Oxids, Esters oder quaternären Ammoniumsalzes davon.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Östrogenagonist/-antagonist (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares quaternäres Ammoniumsalz davon ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Östrogenagonist/-antagonist in der Form eines D-Tartratsalzes ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Patientin eine Frau nach der Menopause ist.
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