TWI282736B

TWI282736B - Pharmaceutical compositions for improving or maintaining urogenital health in postmenopausal women

Info

Publication number: TWI282736B
Application number: TWPHARMACEUA
Authority: TW
Inventors: Wesley Warren Day; Andrew George Lee; David Duane Thompson
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-10-16
Filing date: 2001-10-11
Publication date: 2007-06-21
Also published as: DK1199069T3; ATE341313T1; EP1199069B1; CA2358938A1; MY127234A; US20050215592A1; IL145838A0; DE60123546D1; US20030125319A1; KR20020030035A; IL145838A; HUP0104300A2; AU783821B2; ES2272424T3; HU0104300D0; CY1106263T1; PT1199069E; US20020128276A1; HUP0104300A3; EP1199069A2

Description

1282736 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域本發明係關於使用動情激素促效劑/拮抗劑而用於改善或維持泌尿生殖方面之健康的方法。在停經婦女，其症狀如泌尿系統及***感染；失禁；及***乾燥可使用本發明方法治療。本發明亦關於評估***健康之方法。發明背景在美國，婦女更年期自然地發生於平均年齡在5 0至 5 1歲。當卵巢老化，對腦下腺***（濾泡刺激荷爾蒙〔F SH〕且產生黃體荷爾蒙〔LH〕）之反應減低，最初造成較短的濾泡階段（如此，較短的月經週期），較少之***，減低黃體激素生產，及更不規則的月經週期。終究，濾泡將無法反應且不生產動情激素。此過渡期時期在更年期之前開始，於此期間此婦女通過生殖階段。彼稱爲轉折期或前更年期，雖然許多人將此指爲更年期。過早的更年期意指未知原因的卵巢失效，彼發生在年紀4 0之前。彼可能相關於煙癮，高海拔生活，或不良的營養的狀態。人造的更年期可能起因於卵巢切除術、化學療法、骨盆的輻射、或任何損及卵巢血液供應的過程。轉折期症狀在介於不存在至嚴重之間。血管舒縮不穩定所繼發的熱潮紅（閃光（flashes ))及出汗將影響7 5 %婦女通過前更年期期間。大部分人具有熱紅暈多於1年 ’且及2 5至5 0%多於5年。婦女將感覺溫暖或熱且可出汗，有時此會充沛的。皮膚，特別是頭部及頸，變得充 -A----- 請先閲讀背之注意事項再寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 __B7_ 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 血且溫暖。臉發紅，此可能持續3 0秒至5分鐘，可接著冷卻。熱臉發紅爲血管舒縮的症狀，符合L Η脈衝之開始，但不是每一 LH增加係與熱臉發紅相關的，提示LH脈衝的下視丘控制係獨立的於紅暈。此非從屬性可經由在婦女發生熱紅暈彼患有腦下腺失效且不分泌L Η及/或 F S Η而確定。動情激素的大幅降低將導致較低的生殖道深刻的改變 :例如，***黏膜及女陰皮膚變得較薄，一般細菌群落改變，及小***、陰蒂、子宮、及卵巢之尺寸減小。***黏膜炎症（萎縮性***炎）可能引起黏膜帶有草莓外觀且可能導致頻尿及迫切、***乾燥、及***困難。女性傾向於失去骨盆肌肉強度且發展尿失禁、膀胱炎、及***炎。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一般***分泌物係由下列女陰分泌組成：來自皮脂腺、汗腺，巴多林氏腺、及史堅氏腺；來自***壁漏液；剝落的***及子宮頸的細胞；子宮頸的黏液；子宮內膜及輸卵管流體；及微生物與其代謝的產物。剝落的細胞之類型及量，子宮頸的黏液，及上生殖道流體而此係經由生化過程決定，且由荷爾蒙之含量所影響（HugginS，G · R ·及 Preti,G . Clin Obstet Gynecol, 1981;24:355-377)。***剝落組織係由***上皮的細胞構成，此細胞係響應於動情激素及黃體激素之變化量。在生殖年齡婦女表面的細胞，當動情激素刺激存在，主要的細胞類型將主導。於黃體的階段期間中間細胞將主導，此係因爲黃體激素刺激。外底（ Parabasal)細胞將主導，當缺少荷爾蒙，此症狀可發現在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 停經後不接受荷爾蒙置換處理的婦女。一般***植物群主要爲好氧性的，平均帶有六種不同物種之細菌，其中最普通者爲生產過氧化氫的乳酸菌。陰道微生物係經由影響倖存細菌能力之因子所決定。此類因子包含***P Η與用於細菌代謝的葡萄糖之可獲得性。在前更年期***爲酸性，通常低於pH 4 · 5。此環境係經由動情激素的存在而維持，彼刺激***上皮的細胞生產糖原，彼然後可經由乳酸菌轉化爲乳酸。***缺少動情激素的刺激將造成可得到糖原的降低且***P Η增加，造成 ***植物群的改變。細菌性***炎（Β V )先前已稱爲非特定的***炎或卡得勒（Gardnerella )***炎。彼爲一般***細菌群落之交替（alteration)而彼會造成失去生產過氧化氫乳酸菌，且增生主要好氧性的細菌（Eschenbach，D · A ·等人，Jf Clin Microbiol，1989;27:25 1-256;Spiegel，C · A ·等人，N Engl J Med，1980;303:60卜607 )。在美國最普通形式的***炎爲 Β V。一般婦女植物群可發現好氧性的細菌在少於1 。然而，在患有Β V的婦女，厭氧性生物之濃度，如卡得勒 ***菌（Gardnerella vaginalis)及人的類菌質體（Mycoplasma hominis )，爲100至1000倍高於一般婦女。乳酸菌通常不存在。許多的硏究已展示Β V結合著顯著有害的後遺症。患有Β V的女性帶有骨盆發炎性的疾病（P I D )的增加風險（Eschenbach，D · A · 等人，Am J Obstet (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） β 1282736 A7 B7 五、發明説明（4)

Gynecol，1 988; 1 58: 8 1 9-828)，於子宮切除術手術之後的環套感染（Soper，D · E .等人，Am J Obstet Gynecol, 1990;163:1016-1023)，及異常的子宮頸的細胞學（Platz-Christensen，J · J · 等人，Acta Obstet Gynecol Scand，1994;73:586-588 )。婦女尿道感染可能包含急性的膀胱炎、再發性膀胱炎、及尿道炎。患有急性膀胱炎的女性一般帶有突發開始的多重、嚴重的尿道症狀，包括與恥骨上的疼痛或低背面疼痛相關的排尿困難、頻尿、及迫切。恥骨上的觸痛可能無法作生理檢驗。驗尿顯示膿尿及有時血尿。患有起始膀胱炎前更年期婦女中約2 〇%將帶有再發的感染。此類復發中高於9 0 %係由外生性再感染所導致。後更年期婦女亦可能有頻繁的再感染。荷爾蒙的置換治療或局部施用的動情激素乳膏彼係隨著抗細菌預防者，已使用於處理此類病患。起因於尿道炎的患有排尿困難女性有更逐漸輕微的症狀的開始，彼可能合倂異常的***排出或出血，而相關於合倂的子宮頸炎。病人亦可能經驗到較低的腹部的疼痛。體檢可顯示存在黏液膿性子宮頸炎。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在斷經後婦女的***乾燥係假定爲起因於***萎縮，而此係由於減少的動情激素的刺激。當動情激素之含量低或不存在，***多脈管狀態將降低且***上皮變薄。此多脈管狀態之降低及***上皮變薄將造成較少的漏液及*** 較少的濕氣。從發展最早的階段，生殖器及尿道在解剖上及胚胎邏輯上係緊密地相關的。膀胱直接位於前***壁上方且尿道本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（5 請先閲讀背之注意事項再填寫本頁係融合入其中。此類結構兩者，與骨盆板之結構，於懷孕期間及分娩係暴露在風險中。在停經婦女，可能發生骨盆板改變，由於荷爾蒙狀態的改變，因此造成失禁、脫出、及其它病症。在骨盆板的各器官系統，泌尿系統、生殖器系統、及腸系統，橫越骨盆且經由彼本身進口出入。如此，此類系統在功能上與在解剖支撐上呈精細相關的（Wall，L · L . 與 DeLancey，J .〇· L .，Perspect Biol Med，1991;34:486-496 )。各個此類病症可能必然地帶來對周圍的結構功能的衝擊，及對骨盆板的結構功能的衝擊。骨盆板之條紋肌，合倂以其筋模的連接物，共同作用在全部骨盆以預防骨盆器官移位，而維持節制，且用以控制排出活性。由於此類複雜物關係，骨盆支撐物幣各項擾亂可能聯結其它器官系統中的問題。該案例包括失禁病症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製骨盆肌肉之命名已有爭論。前提肌肌肉（針對骨盆板肌肉的寬廣一般術語）已敘述作彼係由橫隔膜部分（髂尾肌）及更重要的”恥骨與內臟”部分所組成（Lawson，J .〇 • AnnR Coll Sui* Engl 1974;54:244-252 )。此前提肌的髂尾肌或”橫隔膜”部分係由薄的肌肉片組成彼係來自骨盆側壁在拱形腱的及坐骨的脊椎之兩側，且***在直腸之後的中線縫。此前提肌肌肉的恥骨與內臟（”恥骨尾骨肌” )部分係由厚的U -形狀段的肌肉所組成而彼係來自恥骨· 的骨架及附在***及直腸的側壁。因此，直腸係經由肌肉的懸帶支撐，當此肌肉收縮，此懸帶係將直腸拉向恥骨。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8--- 1282736 A7 B7 五、發明説明（6 請 ka 閲讀背 5 ί 事項再填寫本頁此肌肉段經常稱爲恥骨直腸肌或恥骨尾骨肌或恥骨與內臟肌。當恥骨與內臟肌收縮，彼將拉直腸、***、及尿道向前部至恥骨的骨架，且束緊此類骨盆器官的內腔。此能收縮的性質係重要的，以維持泌尿系統及***節制，且提供生殖器器官（***、子宮頸、子宮）的支撐物，而此生殖器器官係置於此支撐物之上且由提肌板支撐。結締組織主要包含彈力蛋白及膠原蛋白纖維，在一多醣類基質之中。結締組織的組成不是固定的，但在遍佈身體不同之位點而有不同。結締組織形成膠囊以幫助維持器官結構的完整性。若結締組織失效，肌肉的支撐將弱。結締組織不是靜止的，而是爲動態組織彼會經歷固定的轉化及重整。荷爾蒙的改變對膠原蛋白具有顯著的效應，如此將相關於老化及停經狀態（Brincat，Μ ·等人，Obstet Gy necol，1 9 8 7; 7 0:1 23 - 1 27 ;Cas telo-Branco， C 等人 ,Maturitas,1992;15:113-119 )。結締組織的異常係一項顯著的因子貢獻於脫出及相關的症狀，如泌尿系統及***失禁〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在前更年期婦女，由卵巢製作的1 7 /5 -***爲主要活化的循環動情激素。血淸***濃度在青少年期的少女身上係低的，且在初潮將增加。在婦女中，在濾泡階段彼介於約lOOpg每毫升（367pmol每公升），至當***時約600pg每毫升（2200pmo 1每公升）。於懷孕期間、彼可上升至幾乎20，OOOpg每毫升（70，OOOpmol每公升）。於更年期之後，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） —Θ---- 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（7) 血淸***濃度降低，相似於或更低於那些在相似年紀男性（5至20pg每毫升〔18至74pmo 1每公升〕 )(Yen，S · S . C · 與Jaffe，R · B ·，編輯，生殖內分泌學：生理上，病理生理學及臨床治療，第三版，費城：W· B. Saunders，（ 1991 ))。動情激素在泌尿生殖方面及狀態之效應一般爲正面的，然而，動情激素某些非泌尿生殖方面之效應，如增加乳癌風險或發生血液凝塊風險，可能抵銷彼有利的效應。乳癌典型地或經常爲荷爾蒙依存性的疾病。沒有具功能卵巢的婦女，彼從未得到動情激素置換者，很少發展乳癌。此疾病女性對男性比例在約1 5 0比1。已有發現指出荷爾蒙扮演關鍵性的角色而作爲疾病的促進劑。針對大部分上皮的惡性腫瘤，發生率相對於年紀之對數-對數繪圖顯示與每一年的壽命呈直線增加。針對乳癌相似的繪圖，顯示相同直線增加，但始於更年期年紀則帶有斜率之降低。在婦女壽命之中三時期對乳癌發生率有主要的衝擊，初潮年紀、年紀首次全程懷孕、及更年期年紀。在年紀 1 6經驗初潮的婦女，僅有5 0至6 0之百分比的壽期乳癌風險，相較於彼在年紀1 2經驗初潮的婦女。同樣地’ 更年期發生在中年（5 2歲）之前1 0年者，無論自然地或外科地引發的，將降低生命中乳癌風險約3 5百分比。相較於未產婦婦女，婦女彼在年紀1 8前有第一全程懷孕者，將有3 0至4 0百分比的乳癌之風險。如此’月經的壽命之長度--特別地發生在第一次全程懷孕之前部分者本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）請先閲讀背之注意事項再本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4& 1282736 A7 B7 五、發明説明（8 ) --爲總乳癌之風險的基本成分。此因子可說明7 0至 8 0之百分比的乳癌頻率之變異，在不同之國家。國際變異已提供在荷爾蒙的致癌作用上某些最重要的線索。在北美洲活至年紀8 0歲婦女有九分之一的機會得到侵入性乳癌。亞洲婦女比在北美洲或西歐婦女有得乳癌之風險的五分之一至十分之一。亞洲婦女基本上具有較低的動情激素及黃體激素之濃度。此類差異不能在基因基礎上說明，因爲亞洲婦女活在西方環境之中帶有相同於其西方對應者之風險。此類婦女與在亞洲的亞洲婦女在高度及重量上亦顯著地不同；高度與重量係初潮年紀之關鍵性的調節劑，且對血漿中動情激素之濃度帶有基本上效應。（ Lippman,M . E · ,Breast Cancer,Chapter 91 ,in Harrison’ s Principles of Internal Medicine, 14th ed . ,1998 ) ° 本發明槪要本發明提供改善或維持泌尿生殖方面之健康的方法，其中包含對須要的病人投用治療有效量之動情激素促效劑 /拮抗劑。在本發明方法較佳的具體實施例之中，病人爲停經婦女。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲式（I )之化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）請先閲讀背之注項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 1282736 A7 B7 五、發明説明（9 ) 0) 其中： A係選自CH2及NR; B'D及E係獨立選自CH及N; Y爲 (a )苯基，彼視需要可取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (b )萘基，彼視需要可取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ; (C ) C 3 - C 8環烷基，彼視需要可取代以1 一 2個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(d) C3 - C8環烯基，彼視需要可取代以1一2個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (e ) —項內含至高達二個雜原子的五員雜環，此雜原子係選自一類群而此類群係由—0 —、一 NR2〜及一 S ( 0 ) n -所組成，視需要經取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ; (f ) 一項內含至高達二個雜原子的六員雜環，此雜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45----^_ 1282736 A7 B7 五、發明説明（10) 原子係選自一類群而此類群係由一〇一 N R 2 —及一 s (〇）n 一所組成，視需要經取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ;或 (g ) —項雙環系統彼係由五或六員雜環所融合成的苯基環所組成，該內含至高達二個雜原子的雜環，此雜原子係選自由—〇一、一NR2 一及一s (〇）n —所組成的

類群，立選自 Z 視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨 R 4 ； 1爲 a)-(CH2)pW(CH2)q-； b ) - 0 ( C Η 2 ) p C R 5 R 6 -； c) -〇（CH2)pW(CH2)q; d) —〇CHR2CHR3 —;或 e) - SCHR2CHR3 —； G爲 a ) - N R 7 R 8 ； -N；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,(CH2)m 、(CH2)n- 、Z2 b)其中n爲0、1或2 ;m爲1、2或3 ; Z2爲

S 或一CH2-；視需要融合至相鄰的帶有一或二個苯基環的碳原子，且視需要係獨立在碳上經取代以一至三個取代基，且視需要，係獨立在氮上經取代以化學上適合的取代基，而此取代基係選自R 4 ;或 (c )內含五至十二個碳原子的雙環胺，此爲橋聯或 —4^----

个準標家國國中用通麓公 7 9 2 1282736 A7 B7 五、發明説明（⑴ 融合的且視需要經取代以1 獨立選自R 4 ;或 Ζ 1與G可合倂爲個取代基而此取代基彼係 R2 -OCH2- ()η 請先閲讀背面之注 W爲 (a ) - C Η 2 -； (b) - CH=CH — (c ) - Ο -； (d ) -NR2-； (e ) - S ( 0 ) n -； (" ? ——C—; (g ) - C R 2 ( Ο H ) h )

C Ο N R i ) - N R 2 C 0

I 寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

S ;或 (k ) ~ C = C —; R爲氫或Ci-Ce烷基 R 2及R 3係獨立爲 (a )氫；或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 1282736 A7 B7 五、發明説明（12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ( b ) C 1 - -C 4烷基； R 4爲 ( a ) 氫 J ( b ) 鹵素 9 ( c ) c 1 - -c 6烷基； ( d ) c 1 - -c 4院氧基； ( e ) c 1 - -c 4醯氧基； ( f ) c l - -c 4院基硫； ( g ) c 1 - -c 4烷基亞磺醯基 ( h ) c 1 - -c 4烷基磺醯基； ( i ) 羥基 (C 1 — C 4 ) 院基 ( j ) 芳基 (C 1 — C 4 ) 院基 ( k ) — c 0 2 Η ； ( I ) — C N ； ( m ) — C 〇N Η〇R ; ( n ) — S 0 2 N H R ； ( 〇 ) — N H 2 ( P ) c i - -C 4院基氨基 ; ( q ) c 1 - -C 4二烷基氨基； ( r ) — N H S 〇2 R ; ( s ) — N 〇2 ( t ) — 芳基；或 ( u ) —— 〇 H ； R5及R6係獨立爲C C8烷基或共同形成C 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 1282736 A7 __ —_ _B7_五、發明説明（13) c 1 Q碳環； R 7及R 8係獨立爲 (a )苯基； (b) C3—Ci。碳環，飽和的或不飽和的； (c) C3-C1C)內含至高達二個雜原子的雜環此雑原子係選自一〇 (d ) Η ; Ν —及一S - 請先閲讀背之注意事項再經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e ) C i - C 6烷基；或 (ί )與R5或R6形成內含氮的3至8員環。在線性或環形式中的R 7及R 8可視需要經取代以至高達三個取代基而彼係獨立選自Ci 一 C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基及羧基；由R7及R8所形成的環可視需要融合爲苯基環； e爲0、1或2 ; m爲1、2或3 ; η爲0、1或2 ; Ρ 爲 0、1、2 或 3 ; Q 爲 0、1、2 或 3 ; 或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、Ν -氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中’此動情激素促效劑/拮抗劑爲式（I A )之化合物寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4β- 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（14)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4爲Η、〇H、F、或C 1 ;且B及E係獨立選自 C Η及N，或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、Ν -氧化物、酯、四級銨鹽、或前驅藥物。在本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲（—）一順一 6 -苯基一 5 —〔 4 一（ 2 —d比咯Β定一 1 一基—乙氧基）—苯基〕_5 ，6 ，7，8 -四氫-萘- 2 -醇或其光學或幾何異構物；其藥學上可接受的鹽、Ν -氧化物、酯、四級銨鹽、或前驅藥物。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲（—）-順—6 —苯基—5 —〔 4 - 萘啶 | 咯氫項吡四一 -| 另 2 8 在基 2 醇

，情 6 動，此 5 ， I 中 3 之基。例苯鹽施 I 酸實 >石基酒氧一乙

D 澧 SHH 具的佳較法方明發本本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1282736 A7 __B7___ 五、發明説明（15) 激素促效劑/拮抗劑係選自他莫息芬、4 -羥基他莫息芬、諾婁息芬（raloxifene)、卓婁息芬（droloxifene)、特瑞密芬 (toremifene)、塞曲諾芬（centchroman)、意豆息芬（idoxifene )、6 — (4 -羥基—苯基）—5 —〔4 — (2 —六氫吡啶一 1—基一乙氧基）—苄基〕—萘—2 —醇、丨4 一〔 2 — (2 —氮雜—雙環〔2 · 2 · 1〕庚—2 —基）—乙氧基〕一苯基）—〔6 -經基一 2— (4 -淫基一本基） —苯并〔b〕噻吩—3 —基〕一甲酮、GW 5638、 GW 7604、及其光學或幾何異構物；及其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、及前驅藥物；或式V或VI之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(VI) __ -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）訂 d 1282736 A7 B7 --— -------- 五、發明説明（16) 其中： R"係選自 Η、0H、一〇一CM— 0!-(：12烷_ (直鏈的或分枝的）、一〇一 Cl 一 Cl2院基（直鏈的或分枝的或環狀的）、或鹵素或Ci-C4鹵化的醚類， R2B、R3B、R4B、R5B、及 R6B 係獨立選自 Η、〇Η、一〇一C (〇）一Cl— Cl2 (直鏈的或分枝的）、—O-Ci— C!2 (直鏈的或分枝的或環狀的）、鹵素、或Ci — C4鹵化的醚、氰基、Ci — c6烷基（直鏈的或分枝的）、或三氟甲基； XA係選自H、Ci — Cs烷基、氰基、硝基、三氟甲基、及鹵素； s爲或3 ; Y A爲下示部分：

\n/R7B

I ^8Β 其中：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a ) R7B及R8B係獨立選自下列類群：Η、Ci — C6烷基，或爲苯基而視需要經取代以CN、基（直鏈的或分枝的）、Ci 一 C6烷氧基（直鏈的或分枝的）、鹵素、一〇H、一 CF3、或一〇CF3;或 b ) R 7 B及R 8 B相連接以形成五員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） !282736 A7 B7 五 '發明説明（1乃氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci— C4 院氧_、三鹵素甲氧基、Ci— C4醯氧基、Ci — Ca烷基硫、Ci — Cd烷基亞磺醯基、Ci-Ca烷基磺醯基、羥基 (Ci〜c4)院基、一〇〇211、一〇]>1、一 C〇NhR"、一 NH2、一 NHCCi— C4 烷基）、 N (Ci—C4 院基）2、一 NHS〇2Rib、〜NhcORib、一 N〇2，或爲苯基而視需要經取代以 1〜3個（Ci— C4)烷基；或 c) R7B及R8B相連接以形成六員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而止匕取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci— c4 烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci— C4醯氧基、Ci — C4烷基硫、Ci — C4烷基亞磺醯基、Ci—Cd烷基磺醯基、羥基 (Cl — C4)烷基、一C〇2H、一CN、 —C〇NHR1B、一 NH2、一NH (Ci — C4 烷基）、 —N (Cl — C4 院基）2、一 NHS〇2Rib、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 NHCORib、一 N〇2，或爲苯基而視需要經取代以 1 — 3個（Ci 一 C4)院基；或 d ) R 7 B及R 8 B相連接以形成七員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci 一 C4 院氧基、三鹵素甲氧基、Cl 一 C4醯氧基、Cl — C4院基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 50 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（18) 硫、Ci — C4烷基亞磺醯基、Ci—Cd烷基磺醯基、羥基 (Ci— C4)院基、一 C〇2H ' — CN、 -C 0 N H R 1 B ' — ΝΗ2、- N H (Ci — C4 烷基）、 —Ν (Cl— C4 院基）2、一 NHS〇2RlB、一 N H C〇R i B — N〇2，或爲苯基而視需要經取代以1 —3個（Ci — C4)烷基：或 e ) R?b及R8B相連接以形成八員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、經基、鹵素、Cl 一 C4院基、三鹵素甲基、Cl— C4 烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci—C4醯氧基、Ci — C4烷基硫、Cl — C4院基亞磺酸基、Cl — C4焼基磺醯基、經基 (C 1 — C 4 )院基、一C〇2H、一 CN、一 CONHRib、一 NH2、一 NH(Ci— C4院基）、 —N (Cl— C4 焼基）2、一 NHS〇2Rib、一 nhc〇r1b、—n〇2，或爲苯基而視需要經取代以 1 一 3個（Ci — C4)院基；或 f ) R7B及Rsb相連接以形成飽和雙環雜環，此雜環內含6 - 1 2個碳原子而呈橋聯或融合的且其中內含一個氣雑原子’此雑環視需要經取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci〜c4院氧基、二鹵素甲氧基、Cl - C4醯氧基、Cl — C4院基硫、 Ci-C4烷基亞磺醯基、Ci—Cd烷基磺醯基、經基（本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（19)

Ci— C4)烷基、一C〇2H、一 CN、一 C〇NHR1B 、—NH2、— NHCCi— C4 烷基）、—NCCi — C4 烷基）2、一NHS〇2R1B、一NHC〇R1B、一 n〇2 ，或爲苯基而視需要經取代以1 一 3個（Ci — Cd)烷基 ;或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物；或一化合物丁8£-424，如下式又3: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（2〇) 0Η CH,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h3c CH,

Cr

CH, (IV)

或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N 氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物。在此亦提供各種方法以用於降低***P Η ;治療尿道本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1282736 A7 ____ B7 五、發明説明（21) 感染；治療***乾燥；治療***癢；治療不希望得到的陰道痙攣；治療***炎；治療***酵母菌或細菌的感染；治療女陰萎縮；治療膀胱突出症、尿道突出症、直腸膨出或腸疝脫出；治療泌尿系統及肛門失禁·，治療不希望得到的排尿頻繁或急迫；或增強性高潮之頻率或強度，此方法中包含對須要的病人投用治療有效量之動情激素促效劑/诘抗劑之步驟。在本發明方法較佳的具體實施例之中，病人爲停經婦女。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲式（I )之化合物：

Z1-G

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\)/ Η c Ε 自及 : 選 D 中係、爲其 A Β Υ R N 及 N 及 Η C 自選立獨係以代取可要需 ·， i 4 視 ΐ R 彼自，選基立苯獨 } 係 a 彼 C基代取此而基代取個 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（22) (b )萘基，彼視需要可取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (c) C3 - C8環烷基，彼視需要可取代以1 一 2個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (d) C3— C8環烯基，彼視需要可取代以1 一 2個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (e ) —項內含至高達二個雜原子的五員雜環，此雜原子係選自一類群而此類群係由一〇一、一 NR2 —及一 S ( 0 ) η -所組成，視需要經取代以1 — 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ; (f ) 一項內含至高達二個雜原子的六員雜環，此雜原子係選自一類群而此類群係由一〇一、一 NR2 —及 - S (〇）n -所組成，視需要經取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ;或 (g ) —項雙環系統彼係由五或六員雜環所融合成的苯基環所組成，該內含至高達二個雜原子的雜環，此雜原請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製子係選自由一〇一、類群，視需要經取代以立選自R 4 ; Ζ 1爲 (a) - (CH2) pW(CH2) q- (b) -〇（CH2) pCR5R6 -; (c ) - 0 ( C H 2 ) p W ( C H 2 ) q ； (d)—〇CHR2CHR3 —;或 N R 2 -及—S ( 0 ) n -所組成的 - 3個取代基而此取代基彼係獨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5# 1282736 A7 ____________B7 五、發明説明（23) (e) - SCHR2CHR3 —; G爲 (a ) - N R 7 R 8 ; /(CH2)m-\ —N\ / 、CH2)n-f (b)其中n爲〇、1或2 ;m爲1、2或3 ; Z2爲 — ΝΗ —、—〇一、一 S — '或一CH2 —;視需要融合至相鄰的帶有一或二個苯基環的碳原子，且視需要係獨立在碳上經取代以一至三個取代基，且視需要，係獨立在氮上經取代以化學上適合的取代基，而此取代基係選自R 4 ;或 (c )內含五至十二個碳原子的雙環胺，此爲橋聯或融合的且視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ;或 Z 1與G可合倂爲請先聞讀背

S 頁

/r2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲 w a b c def

Η C Η c II H c

•’ 2 〇 I R ( 〇NS - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29*7公釐） 1282736 A7 B7五、發明説明（24) 〇II——c——；(g)-CR2(〇H)-； (h ) - C 0 N R 2 -；(i ) — N R 2 C 〇一;

R爲氫或Ci — C6烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2及R 3係獨立爲 (a )氫；或 (b) Ci— C4 院基； R 4爲(a ) M ; (b )鹵素； (C) Cl— C6 院基； (d) Ci—C4院氧基； (e) Ci— C4醯氧基； (f ) Cl— C4院基硫； (g) Cl — C4院基亞礦隨基； (h) Ci— C4院基礦釀基； (i )羥基（c i 一 C 4 )烷基； (】）芳基（（：1一（：4)烷基； (k ) - C Ο 2 Η ； (I ) - C N ；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（25)

C (m) — C〇NH〇R ; (η ) — S 〇 2 n H R ; (〇 ) - Ν Η 2 ； (Ρ) Ci—c*烷基氨基； (Q) Ci — Ca二烷基氨基； (r ) — N H S 〇 2 R ; (s ) - Ν 〇 2 ； (t ) 一芳基；或 (u ) - 〇 Η ; R5及R6係獨立爲C 1 — Cs院基或共同形成C3 - ruj · > m壞， R 7及R 8係獨立爲 (a )苯基； (b ) C 3〜c i 〇碳環，飽和的或不飽和的； (c) C3—Ciq內含至高達二個雜原子的雜環，此雜原子係選自一〇 (d ) Η ;

—Ν —及一S 請先閲讀背夯 Ϊ 事項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

e ) C C 6焼基；或 (f )與R5或R6形成內含氮的3至8員環。在線性或環形式中的R 7及R 8可視需要經取代以至高達三個取代基而彼係獨立選自C : - c6烷基、鹵素、烷氧基、羥基及羧基；由R7及R8所形成的環可視需要融合爲苯基環； e爲0、1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^8- 1282736 A7 B7 五、發明説明（26) m爲1、2或3 ; η爲0、1或2 ; Ρ 爲 0、1、2 或 3 ; Q 爲 0、1、2 或 3 ; 或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、Ν -氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲式（I A )之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中G爲

R4爲H、〇H、F、或Cl ;且B及E係獨立選自本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 59 1282736 A7 B7 五、發明説明（27) CH&N ’或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、或前驅藥物。 #本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲（一）_順一 6 —苯基一 5 —〔 4 一（ 2 —吡咯啶—1 一基一乙氧基）—苯基〕一 5，6，7，8 —四氫-萘- 2 -醇或其光學或幾何異構物；其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、或前驅藥物。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑爲（一）一順一 6 -苯基一 5 -〔 4 一（2 -吡咯啶一 1 一基—乙氧基）一苯基〕—5，6， 7，8 —四氫—萘一 2 —醇、D —酒石酸鹽。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑係選自他莫息芬、4 -羥基他莫息芬、諾婁息芬（raloxifene)、卓婁息芬（droloxifene)、特瑞密芬（toremifene)、塞曲諾芬（centchroman)、意豆息芬 (idoxifene)、6 — (4 —羥基—苯基）—5 —〔4 — (2 — /、氣11比卩定—1 一基一乙氧基）一卡基）—蔡一 2 —醇、{4 —〔2 — (2 —氮雜—雙環〔2 · 2 · 1)庚—2 —基} —乙氧基丨—苯基丨—〔6 -羥基—2 -（4 一羥基一苯基）一苯并〔b丨噻吩一 3 —基丨—甲酮、 GW 5638、GW 7604、及其光學或幾何異構物；及其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、及前驅藥物；或式V或V I之化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282736 A7 B7 五、發明説明（28)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中：

Rib係選自Η、〇H、一〇一CM— Ci— C12烷基 (直鏈的或分枝的）、一 O — Ci—C!2烷基（直鏈的或分枝的或環狀的）、或鹵素或Ci — Cd鹵化的醚類， R2B、R3B、R_4B、R5B、及 R6B 係獨 _LL 選自 Η、〇Η、一〇一C (〇）一Ci — C"(直鏈的或分枝的）、—◦一 Ci — c12 (直鏈的或分枝的或環狀的）、鹵素、或Ci — Ca鹵化的醚、氰基、Ci — Cs烷基（直鏈的或分枝的）、或三氟甲基； XA係選自H、Ci — C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、及鹵素；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ29*7公釐） 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) S爲或3 ; Y a爲下示部分：

其中： a ) R7B&R8B係獨立選自下列類群：Η、Ci — C 6烷基，或爲苯基而視需要經取代以c N、C i 一 C 6烷基（直鏈的或分枝的）'Cr-Ce烷氧基（直鏈的或分枝的）、鹵素、一〇H、一CF3、或一0CF3;或 b) R7B及R8B相連接以形成五員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基'Ci— C4 院氧基、三鹵素甲氧基、Ci 一 C4醯氧基、Ci 一 C4院基硫、Ci — C*烷基亞磺醯基、Ci—Cd烷基磺醯基、羥基 (Ci — C4)院基、一C〇2H、一 CN、 —C〇NHR1B、一 NH2、一NH(Ci — C4 烷基）、 —N (Ci— C4 烷基）2、一 NHS〇2R1B、一 nhcor1b、一 N〇2，或爲苯基而視需要經取代以 1 — 3個（Ci — C4)烷基；或 C) R7B及R8B相連接以形成六員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci — C4 ，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐

1282736 A7 B7 五、發明説明（3〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci — Cd醯氧基、Ci — C4烷基硫、Ci — C4烷基亞磺醯基、Ci—C4烷基磺醯基、羥基 (Ci — C4)烷基、一C〇2H、一 CN、 —CONHRib、一NH2' — NH (Ci — C4 烷基）、 —N (Ci — C4 烷基）2、一 NHS〇2Rib、一 NHC〇R1b、一 NO2，或爲苯基而視需要經取代以 1一3個（Ci — C4)院基；或 d) R7B及R8B相連接以形成七員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Cl — C4烷基、三鹵素甲基、Cl 一 C4 烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci— c4醯氧基、Ci — C4烷基硫、Ci-C*烷基亞磺醯基、Ci-Cd烷基磺醯基、羥基 (Ci— C4)院基、一C〇2H、一 CN、 —CONHRib、一 NH2、一 NH (Ci — C4 焼基）、 —N (Ci — C4 烷基）2、一 NHS〇2Rib、一 nhcor1b - n〇2，或爲苯基而視需要經取代以1 —3個（Ci — C4)烷基；或 e ) R 7 B及R 8 b相連接以形成八員的內含一個氮雜原子的飽和雜環，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci— C4 院氧基、三鹵素甲氧基、Ci— C4醯氧基、Ci — C4烷基硫、Ci — C4烷基亞磺醯基、Ci—Ca烷基磺醯基、羥基請先閲讀背面之注意事項頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（31) (Ci — C 4 )院基、一C〇2H、一 CN、 -C〇NHR1B、一NH2、一 NHCCi — c4 烷基）、 —N (Ci — C4 烷基）2、— NHS〇2R1b、 —NHC〇R1b、一 N〇2，或爲苯基而視需要經取代以 1 一 3個（Ci—Ca)烷基；或 f ) R?b及R8B相連接以形成飽和雙環雜環，此雜環內含6 — 1 2個碳原子而呈橋聯或融合的且其中內含一個氮雜原子，此雜環視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成··氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci—Ca烷氧基、三鹵素甲氧基、Cl— C4醯氧基、Ci— C4烷基硫、 Ci—C4烷基亞磺醯基、Ci-Cd烷基磺醯基、羥基（ CX-C4)烷基、一C〇2H、一 CN、一 C〇NHR1B 、—NHs、— NHCCi— C4 烷基）、—NCCi — c4 院基）2、一 NHS〇2RlB、一 NHCORlB、一 N〇2 ，或爲苯基而視需要經取代以1 一 3個（c i 一 C 4 )烷基 :或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物；或一化合物TSE — 424，如下式Va : (請先閲讀背面之注意事項再與寫本頁)

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7

五、發明説明（32)

(Va) 或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物；或一化合物EM -652，如下式I I I ，或一化合物EM— 800，如下式I V : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736

(IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽或前驅藥物。本發明亦提供組套，消費者可使用以改良或維持泌尿生殖方面之健康，此其中組套包含： (a ) —種藥學組成物，其中包含動情激素促效劑/ 拮抗劑及藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑；及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b )敘述使用此藥學組成物以改良或維持泌尿生殖方面之健康的用法說明；降低***P Η ;治療尿道感染；治療尿***乾燥；治療尿***癢；治療不希望得到的*** 痙攣；治療尿***炎；治療尿***酵母菌或細菌的感染；治療尿女陰萎縮；治療尿膀胱突出症、尿道突出症、直腸膨出或腸疝脫出；治療尿泌尿系統或肛門失禁；治療不希望得到的排尿頻繁或急迫；或增加性高潮之頻率或強度。

3S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（34) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在此組套另一具體實施例之中，在此組套中包含額外的化合物，而用以改良或維持泌尿生殖方面之健康；降低 ***P Η ;治療尿道感染；治療尿***乾燥；治療尿*** 癢；治療不希望得到的***痙攣；治療尿***炎；治療尿 ***酵母菌或細菌的感染；治療尿女陰萎縮；治療尿膀胱突出症、尿道突出症、直腸膨出或腸疝脫出；治療尿泌尿系統或肛門失禁；治療不希望得到的排尿頻繁或急迫；或增加性高潮之頻率或強度。亦提供評估病人的***健康之方法，此方法中包含： a)執行婦科檢查； b )測量***p Η値； c) 測定***細胞化膿指數； d) 測定***脫出； e )提供問卷予病人；及 f )測量血漿中荷爾蒙之含量，從而由步驟a - f數據整體考量而評估病人的***健康。在本發明方法較佳的具體實施例之中，婦科檢查包含 ***之內部評估，其中***症狀分類爲經由在連續使用如下I及I I I作爲終點而指示***症狀，且以I I作爲連續之中點而指示***症狀： I ·無摺皺，無彈性存在，黏膜爲非常蒼白的，脆弱的及接觸會出血，無***深度且非常乾燥； I I ·少許摺皺，失去一些濕氣，在檢查中輕微的彈性的不適，蒼白的顏色，縮短的***長度；或 S=l· 請先閲讀背面之注意 2 寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（35) I I I · 一般加動情激素的***，摺皺，良好的彈性，粉紅色堅實的黏膜，良好的***濕氣及良好的***長度〇在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此婦科檢查進一步的包含評估陰毛數量及***之厚度。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，血漿中荷爾蒙含量之測量包含***、產生黃體荷爾蒙、濾泡刺激荷爾蒙、睪酮及男性酯酮。在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，經由使用以下尺度分級脫出而測定***脫出：等級0 正常位置內部***中軸的前部尾壁脫出，且在子宮頸或***口之坐骨脊椎之上。經由定義，最上層點爲高於處女膜3 c m。等級1 若此脫出相交相應的開端及下降到至處女膜的一半等級2 下降至處女膜等級3 下降至超出處女膜2cm 等級4 針對各位點的最大可能下降。完全的外翻約超出處女膜5cm。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在另一項本發明方法較佳的具體實施例之中，此問卷包含關於下列事項之問題： 1 )***感染之數目； 2 )泌尿系統感染之數目；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7五、發明説明（36) 3) 泌尿系統之滲漏量； 4) ***之乾燥程度； 5) ***癢的程度；及 6) 由病人主觀評估整體***健康。在此亦提供評估病人***健康之方法，此方法中包含 a )執行婦科檢查，此婦科檢查包含***之內部評估，其中***症狀分類爲經由在連續使用如下I及I I I作爲終點而指示***症狀，及以I I作爲連續之中點而指示 ***症狀： I ·無摺皺，無彈性存在，黏膜爲非常蒼白的，脆弱的及接觸會出血，無***深度且非常乾燥； I I ·少許摺皺，失去一些濕氣，在檢查中輕微的彈性的不適，蒼白的顏色，縮短的***長度；或 I I I · 一般加動情激素的***，摺皺，良好的彈性，粉紅色堅實的黏膜，良好的***濕氣及良好的***長度 ;及評估陰毛數量及***之厚度； b )測量***p Η値； c)測定***細胞化膿指數； d )使用以下尺度測定***脫出： (請先閱讀背面之注意事項再魂寫本頁) 裝- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） βθ- 1282736 A7 _B7 五、發明説明（37) 等級0 正常位置內部***中軸的前部尾壁脫出，且在子宮頸或***口之坐骨脊椎之上。經由定義，最上層點爲高於處女膜3cm。等級1 若此脫出相交相應的開端及下降到至處女膜的一半等級2 下降至處女膜等級3 下降至超出處女膜2cm 等級4 針對各位點的最大可能下降。完全的外翻約超出處女膜5 c m。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) e )提供問卷予病人，此問卷其中包含關於下列事項之問題： 1 )在特定的期間之中***感染之數目； 2 )在特定的期間之中泌尿系統感染之數目； 3 )在特定的期間之中泌尿系統之滲漏量； 4)***之乾燥程度； 5 )在特定的期間之中***癢的程度；及 6)由病人主觀評估整體***健康；及 f )測量血漿中***、產生黃體荷爾蒙、濾泡刺激荷爾蒙、睪酮及男性酯酮之含量’從而由步驟a - f數據整體考量而評估病人的***健康。發明夕詳細說明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（38) 本發明係關於用於改善或維持泌尿生殖方面之健康方法及組套。特別地，本發明係關於一組方法彼係用於降低 ***p Η、治療尿道感染、治療***乾燥、治療***癢、治療不希望得到的***痙攣、治療***炎、治療***酵母菌或細菌的感染、治療女陰萎縮、治療尿道膨出、膀胱突出症、直腸膨出、或腸疝脫出、治療泌尿系統或肛門失禁、治療不希望得到的排尿頻繁或急迫、及增強性高潮之頻率及強度。本發明亦關於評估***健康之方法，其係用於測定將影響***新的藥學上的物質及組成物之功效及安全性，此測定將用於作診斷的決定。如在此使用者，術語”治療”，”治療”及”治療” 包含疾病或病症之預防的（例如預防性的）及減輕的治療，或改善疾病或病症之症狀。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製詞組”維持或改進泌尿生殖方面之健康”意指預防病理的泌尿生殖器病症的症狀，或減慢構成病症的程序或病症的症狀之發展或病症的翻轉或病症的症狀之翻轉。增進泌尿生殖器的健康可包含降低泌尿生殖器的感染，包含陰道及泌尿系統感染；降低***乾燥、癢及過敏；及/或減少失禁。增進泌尿生殖器的健康亦可包含維持或增進骨盆板之完整性，其中包含脫出。術語”失禁”包含泌尿系統及肛門失禁。當失禁本質上在泌尿系統中，彼定義爲不受意志控制的尿液遺失而成爲社會或衛生問題。尿失禁可能爲應力失禁、催促失禁或混合的失禁其係應力與催促失禁共同發生者，或彼可無意本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 44-- 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（39) 識的失禁其發生係不迫切及而未意識上辨視到滲漏。彼可能爲猶豫、緊張徒勞、不良的液流，如經由減低泌尿系統液流的流動力所指出。間歇的液流可能顯示爲”停止及啓動”型的排尿。或可能爲不完全的排空的膀胱或排尿後滴下，而此係尿液遺失恰於正常排尿已完成之後發生。 ”肛門失禁”爲不受意志控制的失去***物或脹氣，此可能起因於直腸的脫出者。通常，直腸係堅固地附著於前提肌肌肉複體，此肌肉複體係由廣泛交織的長軸肌肉纖維所構成者。此類附著仔重要的，因爲於一般排便期間直腸經歷多重位置改變。若無此附著，於排便期間直腸將滑下提肌肌肉裂縫。此即發生直腸脫出。 ”脫出”爲骨盆器官之一自彼一般位置向下或向前移位。傳統上，脫出意指膀胱、子宮、或直腸的移位亦可關於***之移位。此類移位通常已分級爲尺度 ;等級增加將增強脫出的嚴重性。用以描述雌性（生殖器脫出的各種術語，在文獻係已固定的，其術。脫出 0-4 女性）語包含請先閲讀背之注

I 寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”膀胱突出症”爲膀胱向下移位。 ”膀胱尿道突出症”爲膀胱突出症彼包含尿道成爲脫出器官複體的一部分。 ”子宮脫出”爲子宮及子宮頸沿***管向***入口下降。 ”直腸膨出”爲直腸突出至***尾部內腔 ”腸疝”爲小腸道脫出而進入***內腔。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 43： 1282736 A7 B7 五、發明説明（4〇) 術語”***炎”意指的***炎症。詞組”不希望得到的排尿頻繁或急迫”意指病人排尿相較於一組相似的病患的平均更爲頻繁。典型地，此增加的排尿之數目將使製作病人心理上不舒服且尷尬的。此外 ’病人可能體驗須要排尿之增強感覺，當相較於相似的類群。此提高的須要排尿感覺，亦可能導致心理不適及難堪經濟部智慧財產局員工消費合作社印製術語性高潮或合物治療能力的方詢問病人某些定。一般常位於陰溼裝製劑 0 · 4毫片，且經由將分泌。此分泌，因爲此製劑。一的細胞，少數的， ”增強經驗或之後，式增加。例如 ***健 ***分道（尾分析。升的一由顯微物懸浮物不應方法爲般*** 少量的若有任性高潮之頻率或強感知提高的性高潮相較於未治療者。性高潮之數目及/ ，可使用問卷。康狀態之觀點可經泌物係凝聚成堅硬部穹窿）相關的部在玻璃管之中將陰般生理食鹽水，轉鏡評估。一些臨床度”意指病人經驗更多之強度，於以本發明化一種測量病人的感知之或增加性高潮之強度爲由分析*** 的，白色的分。***分道分泌物的移至載玻片家喜歡準備直接的在放片上而未用燥且不造成在生理食鹽水中，直接的放置在載玻導致***分泌物乾分泌物的顯微鏡檢查顯示許多白血球（每上皮的細胞少於一何存在，線索細胞。線索細胞 —43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁分泌物而測顏色，且通泌物可經由試樣懸浮於，覆蓋以小載玻片，經置載玻片上生理食鹽水良好懸浮的表面的上皮個），及很爲表面*** 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（41) 上皮細胞而黏著有細菌，通常爲***菌（G. vaginalis )，彼將擦掉脆的細胞邊緣且通常可作顯微顯現。可將氫氧化鉀1 0% (KOH)加入此載玻片，或可製作分離製劑，爲了檢視分泌物的真菌。針對有一般***微生物的婦女，此結果應爲否定的。革籣氏染色將顯示一般表面的上皮的細胞顯現一般及主控的革籣氏正性棒狀（乳酸菌）。詞組”與動情激素相關的不良副作用”包含***觸痛、腫起、頭痛、婦女提高的凝血及月經的出血及乳癌。動情激素治療爲增加之子宮內膜癌風險。在長期動情激素治療下的女性可能帶有增加的風險，彼不是可經由合倂的投藥黃體脂酮反轉者（N Engl J Med 1995;332:15 89 )。術語”停經婦女”定義爲不僅包含已通過更年期的年長的婦女，以及婦女彼已切除子宮或因一些其它原因而已抑制動情激素產生者，如那些已進行長期皮質類固醇投藥者，經歷庫許（Cushions’ ）症候群或已作生殖腺不良影響者，或彼已進行輻射線治療者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”乳癌”定義爲的惡性增生上皮的細胞輸送管內層或 ***的小葉。術語”病人”意指動物，特別地指哺乳動物。較佳的病人爲人類，而以停經（女性）爲最佳病患。 ”動情激素促效劑/拮抗劑”爲一化合物彼將影響某些相同受體如動情激素所影響者’但不必然地包含所有者，且在一些實例中，彼爲拮抗或阻止動情激素。彼亦已知可作爲”選擇的動情激素受體調節劑” （S E R Μ )。動 ----—----- 44 ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（42) 情激素促效劑/拮抗劑亦可稱爲抗動情激素，雖然彼帶有一些動情激素的活性，在一些目標組織中。動情激素促效劑/拮抗劑因此不是通常所稱的”純抗動情激素”。抗動情激素t h a t亦可作爲促效劑稱爲類型I抗動情激素。類型I抗動情激素可活化動情激素受體使長時間緊緊地結合於細胞核但將損害受體補充（Clark等人，Steroids 22:707，1(973);Capony 等人，Mol Cell Endocrinol，3:233，（1975 ))^ 當婦女達到更年期，可能發生泌尿生殖器的系統之改變。此類改變包含增加***P Η ;增加***酵母菌之數目及細菌的感染，彼可能經由增加***Ρ Η而劣化；增加陰道乾燥及癢；不希望得到的***痙攣；***炎；女陰萎縮 :如在此敘述的各種類型的脫出；及泌尿系統或肛門失禁，彼可能爲脫出之結果。依據本發明，此類症狀可經由投用動情激素促效劑/拮抗劑而治療。經由治療此類症狀，可維持或改進病人的整體***健康。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明的動情激素促效劑/拮抗劑可系統化或局部地投用。針對全身的使用，在此調製的動情激素促效劑/拮抗劑係依據慣常的方法，用於非經腸的（例如靜脈內的、皮下的、肌肉內的、腹腔內的，鼻腔內的或經皮的）或經腸的（例如口服的或直腸的）施用。靜脈內的投藥可經由一系列注射劑或經由長期間連續灌入。經由注射或其它途徑不連接的間隔的投藥投藥，其執行可間隔在介於每月一次的、每週一次至一次至三或更多次每日。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4& 1282736 A7 B7 五、發明説明（43) 另一投用本發明化合物之方法包含使用塗式。例如，可將活性劑投用予病人，在施用於藥膏之中’特別地爲***皮膚。供選擇地，此用可使用皮膚貼片。使用塗覆的劑量形式係特療***乾燥、泌尿系統及/或***細菌或酵母毒(dyspureunia)。可使用於本發明的方法及組套的較佳的動劑/拮抗劑，包含敘述在美國專利編號 5，552，412的化合物。那些化合物係 (I )提供而作敘述：覆的劑量形皮膚乳膏或活性劑之施別地用於治菌感染及尿情激素促效在此如下式

Z'-G

D Ο) Η〇·

Oe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： A係選自CH2及NR; B、D及E係獨立選自CH及N ; Y爲 (a )苯基，彼視需要可取代以1 - 3個取代;g而此

取代基彼係獨立選自R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-46- 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（44) (b )萘基，彼視需要可取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (c) C3— C8環烷基，彼視需要可取代以1 一 2個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (d) C3— C8環烯基，彼視需要可取代以1 一 2個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ; (e ) —項內含至高達二個雜原子的五員雜環，此雜原子係選自一類群而此類群係由一 0 -、— NR2 —及一 S ( 0 ) n -所組成，視需要經取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ; (f ) 一項內含至高達二個雜原子的六員雜環，此雜原子係選自一類群而此類群係由—〇 -、一 NR2 —及一 S ( 0 ) η -所組成，視需要經取代以1 — 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R4 ;或 (g ) —項雙環系統彼係由五或六員雜環所融合成的苯基環所組成，該內含至高達二個雜原子的雜環，此雜原子係選自由一〇一、一NR2 —及一 S (〇）η —所組成的類群，視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ; Ζ 1爲· (a) — (CH2)pW(CH2)cj—; (b ) - Ο ( C Η 2 ) ρ C R 5 R 6 -； (c) — 〇（CH2)pW(CH2)q; (d) -〇CHR2CHR3 -;或 4?- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（45) (e) - SCHR2CHR3 G爲

(a ) - N R 7 R -N： ,(CH2)m_ 、(CH2)n- 、Z2 (b)其中 n 爲 0、1 或 2;111爲1、2 或 0 ，z 2 爲 — NH —、—〇—、—S —、或〜ch . H 2 _,視需要融合至相鄰的帶有一或二個苯基環的碳原子，且視需要係獨立在碳上經取代以一至三個取代基，且視需要，係獨立在經取代以化學上適合的取代基’而此取代基係選自R 4 ;或 (c )內含五至十二個碳原子的雙環胺，此爲橋聯或融合的且視需要經取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自R 4 ;或 Z 1與G可合倂爲 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 R2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲 w \1/ \ly \ly abed 6 ;Η 1 C 2 Η Η c c ; 2 〇 I R ( 〇 N s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4& 1282736 五、發明説明（46) (f ) ο t " II ——〇—； (g) - cr2(〇h)-; (h ) - C 〇 N R 2 -; (i ) - N R 2 C 0 -；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

R爲氣或C i 一 C6院基； R 2及R 3係獨立爲 (a )氫；或 (b) Ci — C4 院基； R 4爲 (a )氫； (b )鹵素； (C) Cl — C6 院基； (d) Ci — C4院氧基； (6 ) Cl 一 C 4釀氧某； (f ) Cl — C4院基硫； (g ) C i - C 4烷基亞磺醯基； (h) Ci — C4院基礦釀基； (i )羥基（C i 一 C 4 )烷基； (j)芳基（Ci — C4)烷基； (k ) - C 0 2 H ；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1282736 A7 B7_ 五、發明説明（47) (I ) - c N ; (m) —C〇nh〇R ; (n) - S〇2nhr; (ο ) - Ν Η 2 ; (Ρ) Cl — C4烷基氨基； (Q) Cl — C4二烷基氨基； (r ) - N H S 〇 2 R ; (s ) - N 〇 2 ; (t ) 一芳基；或 (u ) - Ο Η ; R5及R6係獨立爲（3 i — C8烷基或共同形成C 3 — C 1 0碳環； R 7及R 8係獨立爲 (a )苯基； (b) C3-c"碳環，飽和的或不飽和的； (c) C3 - CiQ內含至高達二個雜原子的雜環，此雜原子係選自一 ◦〜、一 N —及一 S—; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d ) Η ； (e) Ci—C6烷基；或 (f )與R5或R6形成內含氮的3至8員環。在線性或環形式中的R 7及R 8可視需要經取代以至高達三個取代基而彼係獨立選自Ci-Ce烷基、鹵素、烷氧基、羥基及羧基；由R 7及R 8所形成的環可視需要融合爲苯基環；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（4β) e爲0、1或2 ; m爲1、2或3 ; η爲0、1或2 ; Ρ 爲 0、1、2 或 3 ; Q 爲 0、1、2 或 3 ; ;及無毒的藥學上可接受的酸四級銨鹽類及其前驅藥物。及其光學及幾何異構物式加成鹽、Ν -氧化物、酯、額外的較佳的化合物本發明亦揭示於美國專利編號 552，412，彼在此由以下式（ΙΑ)敘述：

OOH2OH2G Ε

R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-N 或其中G爲，或 R4爲H、〇H、F、或Cl;且B及E係獨立選自 CH及N，及其在藥學上可接受的鹽類。針對本發明方法特別較佳的化合物爲：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 54 128273 6 A7 B7 i '發明説明（49) 順—6 -（4 一截—苯基）—5 —〔4 — (2 —六氫口比唆一基一乙氧基）—苯基〕一 5 ，6 ，7，8 —四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮〜萘一 2 -醇； (一）一順—6 - 苯基一 5 -〔4 一（2-^1 比咯陡一 1〜基—乙氧基）—苯基〕一 5，6，7，8 —四氫—萘〜2〜醇；順—6 —苯基—5 —〔4 — (2 —吡咯啶—1—基— 乙氧基）一苯基〕—5，6 ’ 7，8 —四氫—萘—2 —醇 j 順一 1—〔6’ 一吡咯啶乙氧基—3’ —吡啶基〕一 2〜苯基—6-經基一 1，2，3，4 —四氫萘； 1— (4，一吡咯啶乙氧基苯基）一 2 -（4” —氟苯基）—6 —羥基—1 ’ 2，3，4 —四氫異11奎啉；順—6 —（4 —羥基苯基）—5 -〔4 — (2 —六氫口比D定一 1—基—乙氧基）—苯基〕—5 ，6 ’ 7 ’ 8 —四氫一萘—2 —醇； 1— (4，一吡咯啶乙氧基苯基）一 2 -苯基—6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製羥基—1 ，2，3，4 一四氫異喹啉；及其在藥學上可接受的鹽類。一項特（一）一順一 6 —苯基—5 —〔4_ ( 2 —吡咯啶—1—基一乙氧基）—苯基〕—5，6 ’ 7， 8 —四氫—萘一 2 -醇的別較佳的鹽爲D —酒石酸鹽。式（I )之化合物的合成敘述於美國專利編號 5，552，412。其它較佳的動情激素促效劑/拮抗劑揭示於美國專利 go 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（5〇) 編號5，0 4 7 式（I I )敘述·· 4 3 1。此類化合物之結構在此由如下 R1 〇CH2CH2N、

R

2A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基或苄受的鹽、項特別較 )之化合經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其它化合物如羥基他莫基團在4 1 h3ct

OH (II) 其中 R1A及R2A可相同或不同之且爲η、甲基、基基團；及其光學或幾何異構物；及藥學上可接 N -氧化物、酯、四級銨鹽、及其前驅藥物。一佳的化合物爲卓婁息芬（droloxifene )。式（I I 物的合成敘述於美國專利編號5，047，43 1 額外的較佳的動情激素促效劑/拮抗劑爲他莫息芬： (乙胺，2 —〔― 4 一（1，2 —聯苯基—1 一丁烯基）苯氧基）—N，N —二甲基、（Z) - 2 —，2 —羥基— 2，3 -丙烷三羧酸酯（揭示於美國專利編號4，536，516 ; 4 — 息芬（即，他莫息芬其中2 -苯基部分具有羥基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（51) & β)及其它化合物如揭示於美國專利編號 4 ’ 6 2 3，6 6 0 ;諾婁息芬（raloxifene)：(甲酮，羥基一 2 — (4 -羥基苯基）苯并〔b)噻吩一 3 一基）〔4 一〔2 — (1 -六氫吡啶基）乙氧基）苯基）一’氯化氫）及其它化合物如揭示於美國專利編號 4’418，068;5，393，763; 5’457，117;5，478，847 及 5 ’ 641，790 ;特瑞密芬（toremifene ):(乙胺、〔4 一（4 一氯—1，2 —聯苯基一 1 一丁燃基）苯氧基）—N，N —二甲基一，（Z) —，2 —羥基—1， 2 ’ 3 -丙烷三羧酸酯（1 : 1)及其它化合物如揭示於美國專利編號4，696，949及4，996，225 ;塞曲諾芬（centchroman ) :1—〔2 — 〔〔4—(―甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氧基一 2，2 —二甲基一 3 —本基一晚—4 —基）—苯氧基）-乙基）-吡咯啶及其它化合物如揭示於美國專利 3，822，287 ;意豆息芬（idoxifene):吡咯啶、1 一〔一〔4 —〔〔1— (4 —硕苯基）—2 -苯基—1 — 丁烯基〕苯氧基〕乙基〕及其它化合物如揭示於美國專利編號 4，839，155 ; 6 — (4 -羥基一苯基）—5 一〔4 — (2 —六氯11比卩定一 1 一基一乙氧基）一爷基〕— 萘- 2 -醇及其它化合物如揭示於美國專利編號 5，484，795 ;及{4 —〔2— (2 —氮雜—雙環〔2 · 2 · 1〕庚一 2 —基）—乙氧基〕一苯基丨—〔6 —經基一 2 — (4 -經基一苯基）一苯并〔b〕噻吩—3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 1282736 A7 ___ B7_ 五、發明説明（52) -基〕-甲酮及其它化合物如揭示於公開國際專利申請案 W 0 95/10513。進一步較佳的動情激素促效劑/拮抗劑包含E Μ -652 (如在此展示於式（I I I)及ΕΜ - 800 (如在此展示於式（IV)) «ΕΜ - 652及ΕΜ— 800 之合成及各種鏡像異構物之活性係由Gauthier等人敘述於J .Med . Chem 1997;40:21 17-2122。

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OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6& !282736

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 i、發明説明（53)

I ch3 / ch3 h3c (IV) 進一步較佳的動情激素促效劑/拮抗劑包含 τ S E 4 2 4及其它化合物彼揭示於美國專利編號 5，998，402，美國專利編號 5，985，910 ’美國專利編號5，780，497，美國專利編號 5，8 8 0，1 3 7，及歐洲專利申請案 E P 0 8 0 2 1 8 3 A1，包含在此如下由式V及 V I敘述的化合物： (V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-56- 1282736 A7 B7 五、發明説明（54)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中：R 7 的或分枝的）或其Ci-C:2 (直鏈的或分枝的或環狀的 )院基醚類、或鹵素；或C 1 - C4鹵化的醚類彼包含三氟甲基醚及三氯甲基醚； R2B、R3B、R4B、R5B、及 R6B 係獨立選自 Η、〇幵或（：1一（：12酯類（直鏈的或分枝的）或其Ci — 烷基醚類（直鏈的或分枝的或環狀的）、鹵素、或 c i - C4鹵化的醚類彼包含三氟甲基醚及三氯甲基醚、氰基、Cl — C6院基（直鏈的或分枝的）、或三氟甲基； Xa係選自Η、Ci 一 C6院基、氰基、硝基、三氟甲及鹵素；S爲或3 ; Y A係選自： a )下列部分：基

、N〆 I 良8B

- R7B 其中R7B及R8B係獨立選自下列類群·· Η、Cl 一 c6烷基，或爲苯基而視需要經取代以CN、Ci-Ce烷基（直鏈的或分枝的）'Ci - C6烷氧基（直鏈的或分枝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 ___五、發明説明（55) 的）、鹵素、一〇H、一 CF3、或一〇CF3， b )五員的飽和、不飽和或局部不飽和雜環而其中內含至高達二個雜原子，此雜原子係選自一類群而此類群係由下列所組成··一〇—、— NH —、— N (Cx— C4烷基 )—、—N=、及一S (〇）u —，其中A爲0 — 2之整數，此雜環視需可取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、Ci— C4烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci—C4醯氧基、Ci—C4烷基硫、Ci — C4烷基亞磺醯基、Ci—Ca烷基磺醯基、羥基（Ci — C4)烷基、一C〇2H-、一 CN、一 C〇NHR1B、 -Ν Η 2 > Ci — C4烷基氨基、二（Ci—Cd)烷基氨基、一NHS〇2R1B、一NHCOR7B ; - NOS ，及苯基而彼視需要經取代以1 一 3個（c i 一 C 4 )烷基； c )六員飽和、不飽和或局部不飽和雜環而其中內含至高達二個雜原子，此雜原子係選自一類群而此類群係由下列所組成：—〇一、—NH —、— N (Ci — C4院基） —、—N=、及—S (〇）u —，其中u爲〇 — 2之整數，此雜環視需可取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、羥基、鹵素、 Cl — C4院基、三鹵素甲基、C 1— C4焼氧基、三鹵素甲氧基、Cl 一 C4醯氧基、Cl — C4院基硫、Cl 一 C4院基亞磺醯基、Ci-Cd烷基磺醯基、羥基（Ci—Cd)烷基、一C〇2H 、一 CN、一 C〇NHR7b — 、一 NH2、 68--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «:裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（56) Ci — C4烷基氨基、二（Ci — Ci)烷基氨基、 —NHS〇2Rib、一 NHC〇R1B、一 N〇2 ，及苯基而彼視需要經取代以1 一 3個（c i 一 C 4 )烷基； d )七員的飽和、不飽和或局部不飽和雜環而其中內含至高達二個雜原子，此雜原子係選自一類群而此類群係由下列所組成：一〇—、—NH —、一 N (Ci — C4烷基 )—、—及一 S (〇）u —，其中u爲0 — 2之整數，此雜環視需可取代以1 - 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成··氫、羥基、鹵素、Ci— C4烷基、三鹵素甲基、Ci — C4烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci— C4醯氧基、Ci — C4烷基硫、Ci — C4 烷基亞磺醯基、Ci—C4烷基磺醯基、羥基（CX — C4) 院基、一C〇2H、一 CN、一 CONHRib、一 NH2、 Ci — c4烷基氨基、二（Ci—Cd)烷基氨基、 —NHS〇2Rib、一NHC0R1B、一 N〇2，及苯基而彼視需要經取代以1 一 3個（C i — C 4 )烷基；或 e )雙環雜環，此雜環內含6 - 1 2個碳原子而呈橋聯或融合的且其中內含至高達二個雜原子，此雜原子係選自一類群而此類群係由下列所組成：一 0 —、一 N Η -、 —N (Ci— C4院基）一，及一 S (〇）u —，其中11爲 0 - 2之整數，此雜環視需可取代以1 一 3個取代基而此取代基彼係獨立選自一類群而此類群係由下列所組成：氫、經基、鹵素、Ci— C4院基、三鹵素甲基、Cl — C4院氧基、三鹵素甲氧基、Ci — C4醯氧基'Ci — Cd烷基硫 59---~__ (請先閲讀背面之注意事項再與寫本頁) II裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（57) 、Cl-"C4院基亞磺醯基、Cl — C4院基擴醯基、經基（ Ci—C4)院基、一 CO2H、一 CN、一CONHRib 、—NH2、— N =、Ci— C4 院基氛基、二（Ci — C4 )烷基氨基、一 NHS〇2R1B、一 NHC〇R1B、一 N 0 2，及苯基而彼視需要經取代以1 一 3個（c i 一 C4)烷基；及其光學及幾何異構物；及藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、及其前驅藥物。本發明較佳的化合物爲那些彼具有如上一般的結構V 或V I ，其中： R1B係選自Η、0H或Ci — C"酯類或其烷基醚類、及鹵素； R_2B、R3B、R4B、R5B、及 R6B 係獨立選自 Η、〇Η或其Ci — C12酯類或其烷基醚類、鹵素、氰基、Ci - C6烷基、或三鹵素甲基，較佳者爲三氟甲基； XA係選自H、Ci — Ce烷基、氰基、硝基、三氟甲基、或鹵素； Y a爲下示部分： I ReB R7B及Rsb係各別選自Η、Ci — C6院基、或合倂以—（CH2)W，其中w爲2至6之整數，以使形成環，此環視需要經取代以至高達三個取代基’而此三個取代基係選自下列類群：氫、羥基、鹵素、Cl 一 C4烷基、三鹵素甲基、Ci — C4烷氧基、三鹵素甲氧基、Ci— C4烷基 --- (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁)

、1Τ 度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（58) 硫

C

C 4院基亞磺醯基、C C 4院基礦酸基、經基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Cl — C4)烷基、一C〇2H、一 CN、一 CONH ( C 1 ~ C 4 ) 、一 NH2、Cl— C4 院基氣基、Cl— C4 二院基氨基、一 NHS〇2 (Ci — C4) 、一 NHC〇（Ci 一 C4)、及一 N〇2;及其光學及幾何異構物；及藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、及其前驅藥物〇上述的經由連接R?b及R8B形成的各環，可包含但不限於環乙亞胺、一氮四圜、吡咯啶、六氫吡啶 '六亞甲胺或七亞甲胺環。以上結構式V及V I最佳地之化合物，爲那些其中爲OH ; R2B — R6B同如上定義者；XA係選自下列類群：C1 、1^〇2、〇1^、0?3、或（：113;¥八爲下列部分 I ^ΘΒ 且R7B及R8B係共同連接成爲一（CH2) t —，其中t爲4至6之整數，以形成環且此環視需要經取代以至高達三個取代基，而此三個取代基係選自下列類群：氫、羥基、鹵素、Ci — C4烷基、三鹵素甲基、CX—C4烷氧基、三鹵素甲氧基、Cl — C4院基硫、Cl — C4院基亞擴醯基、CX—C4烷基磺醯基、羥基（Ci — Cd)烷基、一 C〇2H、一 CN、一 CONH (Ci — C4)烷基、 —NH2、Ci — C4烷基氨基、二（Ci—C4)烷基氨基 ----61-- 請先閲面之注項

頁訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1282736 A7 ___B7_ 五、發明説明（59) 、一NHSOsCCi — C4)烷基、一NHCO (Ci-C4)烷基、及- N〇2 ;及其光學及幾何異構物；及藥學上可接受的鹽、N -氧化物、酯、四級銨鹽、及其前驅藥物。在本發明較佳的具體實施例之中，化合物爲T S E -4 2 4爲在此由如下式（V a )敘述者：

ch3 (Va) 式V、V a及V I之化合物的合成敘述於美國專利編號5，9 9 8 ’ 4 0 2。本發明的動情激素促效劑/拮抗劑之藥學上可接受的鹽類可由此化合物本身形成，或由其中任何者酯類，且包含其經常使用於藥學上的化學上的藥學上可接受的鹽類。例如，此鹽類可由無機或有機酸形成，如鹽酸、溴酸、碘酸、磺酸彼包含藥劑如萘磺酸、甲院磺酸及甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏鱗酸、號ί白酸、甲酸、鄰苯二甲酸、乳酸及其類似者， €2----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣. 1282736 A7 B7 五、發明説明（6〇) 最佳者爲鹽酸、檸檬酸、苯甲酸酸。本發明烯二酸、乙酸或丙可呈藥學上成，如一般適合的酸反高產率迅速適合的酸性形式的酸溶如烷醇、酮 /拮抗劑呈彼自鹼性的技藝爲將此的動情激可接受的在有機化應，如已地形成，的淸洗液於合適的或酯類。所欲求之最終淸洗自由鹼溶素促效鹽類的學上的在上述且經常中分離有機溶另方面自由鹼步驟中解在適劑/拮抗劑形式投用。反應，經由者。此鹽類在製備上僅，作爲合成劑中，或水，若本發明形式，則依分離。針對合的溶劑之，如以此鹽類將本發係在中僅經由最終步溶性有的動情據一般製備氯中且完上討論者，可方便地形明化合物與等的溫度以將化合物自驟。將此鹽機溶劑中，激素促效劑的操作，將化氫較佳的善地乾燥此請先閲讀背之注意事項再本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可接受的酸者。措辭” 不限於該鹽鹽類（例如類如苄星青鹼、二乙醇溶液，如使用分子篩，在將氯化氫氣體吹入其中之前。一項（―）一順—6 -苯基—5 -〔4 — (2 - 比略卩定一 1 —基—乙與基）—本基〕—5，6’7，8 —四氣—奈— 2 -醇較佳的鹽爲D -（-）-酒石酸鹽。亦將瞭解彼有可能給藥非結晶形的動情激素促效劑/拮抗劑。措辭”藥學上可接受的鹽類”包含藥學上式加成鹽類及藥學上可接受的陽離子性鹽類兩藥學上可接受的陽離子性鹽類”係用以定義但類，如鹼金屬鹽類（例如鈉及鉀）、鹼土金屬鈣及鎂）、鋁鹽類、銨鹽、及與有機胺類之鹽黴素G(N，N，—二苄基伸乙基二胺）、脾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（61) 胺、乙二胺、葡萄糖甲胺（N -甲基麩胺酸）、賓尼胺（ benethamine ) (N —苄基苯乙基胺）、二乙胺、哌嗪、緩血酸胺（2 -氨基一 2 -羥甲基—1 ，3 -丙二醇）及普魯卡因。措辭”藥學上可接受的酸式加成鹽類”係用以定義但不限於該鹽類如氯化氫、溴化氫、硫酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸酯、氫磷酸酯、二氫磷酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽（甲磺醯鹽）及對甲苯磺酸鹽（甲苯磺醯鹽）鹽類。一般熟於此技藝之化學家將可認淸本發明特定的動情激素促效劑/拮抗劑將含有一或更多原子彼可特別在立體化學上、互變異構物止、或幾何組態上，造成立體異構物、互變異構物及形態異構物。所有該互變異構物與異構物及其混合物均包含在本發明中。本發明化合物亦包含彼水合物及溶合物。此主題發明亦包含同位素標記之動情激素促效劑/拮抗劑，其相同於那些如上揭示者，但在事實上，其中一或更多原子係經取代以彼具有原子量或質量數不同於通常在自然界發現的原子量或質量數的原子。同位素之實施例可加入本發明化合物包含下列者之同位素··氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯，分別地如2 Η、3 Η、1 3 C、1 4 C、 15Ν、18〇、17〇、31Ρ 、32ρ 、35s 、18F 及 3 6 C 1。該動情激素促效劑/拮抗劑的本發明化合物、其前驅藥物、及藥學上可接受的鹽類，或該前驅藥物中含有上述的同位素及/或其它其它原子的同位素，均在本發明 ----64· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背面之注意事項再寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（62) 之範圍之中。特定同位素標記之本發明的動情激素促效劑 /拮抗劑，例如那些加入的放射性同位素如3 Η及1 4 C，用於藥物及/或受質組織分佈測定。氚化的，即3 Η，與碳一 1 4，即，1 4 C，同位素係特別較佳的，此係基於其易於製備及可偵測性。此外，取代以較重的同位素如重氫，即’ 2 Η，足可特定的治療優點而此係起因於較高的代謝穩定性，例如增加活體中半壽期或降低劑量須求，且因此，可在一些情況中爲較佳的。同位素標記之本發明化合物及其前驅藥物之製備，一般彼執行可經由已知的或文獻參考步驟，及經由針對非同位素標記之試藥而取代立即可得到的同位素標記之試藥。當本發明化合物含有酯類，以特定酯類基團爲較佳的。包含式 I、ΙΑ、I I 、I I I、IV、V、Va、或 V I之化合物的的動情激素促效劑/拮抗劑，可含有酯類基團在各種位置，如以上在此定義者，其中此類基團係代表如一 COOR9，尺9爲（：1 — Ci4烷基、Ci — C3氯烷基、Ci — Cs氟烷基、c5 - C7環烷基、苯基、或苯基單一或二取代以Ci — C4烷基、Cl-C4焼氧基、羥基、硝基、氯、氟或三（氯或氟）甲基。如在此使用者，術語”有效量”意指能治療上述病理症狀的動情激素促效劑/拮抗劑或動情激素促效劑/拮抗劑之組合物的量。依據本發明投用的化合物或化合物之組合物之特定的劑量，當然，將經由特別的情況而決定，包括例如化合物或合倂投用、投藥途徑、及所治療症狀病理 —66--- 請先閲讀背之注意事項再填寫本頁表紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（63) 上之嚴重性。本發明化合物投用予病人之劑量是廣汎的多變的，且將會依據主治醫師之診斷。應注意彼可能必須調整此化合物之劑量，當彼係以鹽的形式投用，如月桂酸鹽，此鹽形成部分將帶有適當的分子量。以下劑量及在本文中它處描述的劑量及在申請專利範圍中.描述的劑量，係針對彼重量在約6 5公斤至約7 0公斤的平均人類病人。有經驗的開業者將立即能決定重量在 6 5公斤至7 0公斤範圍之外的病人之需求劑量。所有在此及在申請專利範圍中敘述的劑量，係每日劑量呈自由鹼形式的動情激素促效劑/拮抗劑。針對其它形式的自由鹼形式如鹽類或水合物劑量之計算，可經由相對於所包含的物種分子量進行簡單比例而容易地完成。動情激素促效劑/拮抗劑一般的在有效的投藥之速率範圍約0 . 0 0 1毫克/天至約2 0 0毫克/天。較佳的速率範圍約〇.〇1〇毫克/天至1〇〇毫克/天。當然，經常實際上化合物每日劑量之給藥係部分地，在一天的各小時。然而，在任何給予的案例中，化合物投用之用量將取決於各項因子如特定的動情激素促效劑/拮抗劑之效力、化合物之溶解度、使用的配方及投藥途徑。針對（-)—順—6 —苯基—5 -〔4 一（2 -卩比略B定—1 一基— 乙氧基）—苯基〕一 5，6，7，8 —四氫一萘一 2 —醇、L -酒石酸鹽，針對人類較佳的劑量範圍在約 0 . 0 2 5毫克至約1毫克每天。更佳的劑量範圍在約本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（64) 0 . 25至約0 . 5毫克每天。該調製方法係在此技藝中熟知的，且揭示於例如在 Remington:The Science 及 Practice of Pharmacy，Mack Publishing Company，Easton，Pa ·，第 19 版（1995)。使用在本發明之中的藥學組成物可呈下列形式：滅菌的、非熱原性液體溶液或懸浮液、塗覆的膠囊、栓劑、冷凍乾燥的粉末、經皮的貼片或在此技藝中已知的其它形式。膠囊之製備係經由將此化合物混合以適合的稀釋劑且將適當量的此混合物塡充入膠囊中。此一般的稀釋劑包含惰性粉末狀的物質如不同種類的澱粉、粉末狀的纖維素，尤其是結晶及微晶粒纖維素，糖如果醣、甘露糖醇及蔗糖、顆粒麵粉及相似的可食的粉末。藥片之製備係經由直接壓縮，經由溼造粒，或經由乾燥造粒。其配方中通常加入稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑與化合物。有代表性的稀釋劑包含例如各種類型的澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽類如氯化鈉及粉末狀的糖。粉末狀的纖維素衍生物亦有用的。有代表性的藥片黏合劑爲那些物質如澱粉、明膠及糖如乳糖、果醣、葡萄糖及其類似者。天然的及合成樹脂亦方便的，包含***膠、褐藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及其類似者。聚乙二醇、乙基纖維素及鱲亦可作爲黏合劑。潤滑劑在藥片調製劑之中爲必須的，以預防藥片及衝床黏住壓模。潤滑劑，彼係選自易滑的固體如滑石粉、硬 —6?-- 請先閱讀背之注意事項再本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製脂酸鎂及鈣、硬脂酸及氫化植物油。藥片崩解劑爲一物質，當藥片變得溼彼可增進藥片之崩潰以釋放化合物。彼包含澱粉、黏土、纖維素、藻膠及樹膠，更特別地，例如可使用玉米及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木材纖維素、粉末狀的天然海綿、陽離子-交換樹脂、褐藻酸、關華豆膠樹膠，柑橘屬紙漿及羧基甲基纖維素、與月桂基硫酸鈉。此藥片經常塗覆以糖作爲風味劑及密封劑，或塗覆以形成膜的保護藥劑，以改良藥片之溶解性質。動情激素促效劑/拮抗劑亦可調製爲口嚼藥片，經由在配方中使用大量之舒適口味的物質如甘露糖醇，如目前在此技藝中充分建立者。當須要以栓劑給藥動情激素促效劑/拮抗劑，可使用有代表性的鹼。可可油爲統傳的栓劑，彼經由加入蠘以稍微地升商熔點而可改良。此水可相混合的栓劑而其中特別地包含，各種分子量的聚乙二醇正被廣泛地使用。經由適合的調製劑，可延緩或延長動情激素促效劑/ 拮抗劑之效應。例如，可製備動情激素促效劑/拮抗劑之可緩慢溶解的藥九且加入在藥片或膠囊之中。此技藝可加以改進，經由製作數個不同溶解速率之顆粒且將此顆粒混合物塡入膠囊中。此藥片或膠囊可塗覆以膜而彼可耐溶解一段可預測的時間。可設計使塗覆的配方產生延緩的及/ 或延長化合物的皮膚（percutaneous )吸收甚至可製作長效的非經腸的製劑，經由將此化合物溶解或懸浮在油狀的或請先閲讀背面 i 事項再填寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（66) 乳化的載劑中而彼允許又僅緩慢的分散在血淸中。術語”前驅藥物”意指化合物彼可在活體中轉形而產生本發明的化合物。此轉形可能經由各種機制而發生，如經由在血液中水解。良好的使用前驅藥物之討論係由T. Higuchi及W · Stella提供，”前驅藥物作爲新穎的傳遞系統，”在 A· C· S. Symposium Series，Vol· 14,及藥物設計的生物可逆的載體，Edward B . Roche編輯，美國藥學上的協會與比加門（Pergamon)報刊社，1 9 8 7出版。例如，若本發明的化合物含有羧酸官能基團，此前驅藥物可包含酯類彼係經由將酸基團的氫原子置換而形成，此係取代爲基團如基團如（Ci — Cs)烷基、（C2 -C12)烷醯基氧基甲基、1 -（烷醯基氧基）乙基而彼帶有4至9個碳原子甲基一 1—(烷醯基氧基）一乙請先閲讀背面之注本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基而彼基而彼帶有4至7個碳原子、1 -甲基一 1 一（烷氧基羰基氧基 )乙基而彼帶有5至8個碳原子、N -（烷氧基羰基）氨基甲基而彼帶有3至9個碳原子、1 一（N -（烷氧基羰基）氨基）乙基而彼帶有4至1 0個碳原子、3 —酞基、 4 —巴豆內酯基' τ 一丁內酯—4 —基、二一N，N —( Cl — C2)院基氨基（C2— C3)院基（如（3 — 一甲氣基乙基）、胺甲醯基一（Cl— c2)烷基、N，N —二（ Ci — C2)烷基胺甲醯基一（Ci—Cs)烷基及N -六氫口比陡基—、哦略B定—或嗎福琳基（C 2 - C 3 )院基。基而彼帶有5至1 0個碳原子、烷氧基羰基氧基甲帶有3至6個碳原子、1 一（烷氧基羰基氧基）乙本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 69- 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（67) 同樣地，若本發明的化合物包含醇官能基團，前驅藥物可經由將醇基團的氫原子置換而形成，此係取代爲基團如基團如（Ci — Ce)烷醯基氧基甲基、1 一（（Ci — C6)烷醯基氧基）乙基、1—甲基—1 一（（Ci — C6 )烷醯基氧基）乙基、（Ci—Ce)烷氧基羰基氧基甲基、N—(Ci — C6)烷氧基羰基氨基甲基，琥珀醯基、（ Ci — C6)烷醯基，α -氨基（Ci-Cd)烷醯基、芳基醯基及α -氨基醯基、或α -氛基醯基一 α -氨基醯基，其中各α -氨基醯基基團係獨立選自天然L -氨基酸、 Ρ ( 〇 ) ( 〇 Η ) 2 - Ρ ( 0 ) (OCCi-Ce)烷基） 2或糖基（此基團起因於去除碳水化合物半縮醛形式的羥基基團）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製若本發明的化合物包含胺官能基團，前驅藥物可經由將胺基團中的氫原子置換而形成，此係取代爲基團如R x 一羰基，Rx ◦-羰基、NRXRx’ —羰基而其中及 Rx’係各自獨立爲（（Ci — Ci。）烷基、（c3— C7) 環烷基、苄基、或RX -羰基爲天然的α -氨基醯基或天然的α -氨基醯基一天然的α -氨基醯基、 -C ( 0 H ) C ( 0 ) 。丫乂其中丫乂爲！！、 ( c 1 - C 6 ) 烷基或苄基、一C (〇YX°) YX1其中γχ〇爲（（：1一 c4)烷基及YX1爲（（Ci— C6)烷基、羧基（Cl — C6)院基、氨基（Ci — C4)院基或單一 n —或二一 N ，N — (Ci— C6)院基氨焼基 '一 C (γΧ2) γΧ3 其中Υχ2爲Η或甲基且Υχ3爲單一Ν —或二一 Ν，Ν —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ίβ—__ 1282736 Α7 Β7 五、發明説明（68) C i — C 6 )烷基氨基、嗎福啉基、五氫吡啶一 1 —基或吡略ϋ定—1 —基。有利地，本發明亦提供由消費者使用的組套而用於治療白內障。此組套包含a )藥學組成物，其中包含動情激素促效劑/拮抗劑及藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑 ;b ) —用法說明彼係敘述使用此藥學組成物係用以改良或維持泌尿生殖方面之健康。此用法說明亦可指出組套係用以改良或維持泌尿生殖方面之健康而基本上可降低伴發的與動情激素投藥相關的不良副作用之傾向。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如使用於此應用的”組套”包含其中內含組成物的容器且亦可包含分裝的容器如分裝的瓶或分裝的箔包裝。此容器可以任何慣常的形狀或形式如在此技藝中已知彼爲由藥學上可接受的材料製作的，例如紙或硬紙板盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可再密封的袋子（例如容納一 ”再裝滿”藥片而配置入不同之容器），或發泡包裝而有個別劑量可依據治療時程而自包裝壓出。使用此容器可取決於所包含的精確的劑量形式，例如慣常的硬紙板盒一般將不用以承裝液體懸浮液。可行的是在單一的包裝之中可共同使用多於一的谷益’而提供一種單一劑量形式。例如，藥片可內含在一瓶中而彼係依次內含在盒子之中。該組套的實施例之一爲所謂的發泡包裝。發泡包裝係熟知於封裝工業且廣汎的用於封裝的藥學上的單位劑量形式（藥片、膠囊、及其類似者）。發泡包裝一般由相對地堅硬的材料片組成而覆蓋以較透明的塑膠材料之箔。於封本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Ψ\--- 1282736 A7 B7 五、發明説明（69) 裝期間，凹處形成在塑膠箔上。個別地藥片或將塡充的膠囊之凹處的尺寸及形狀，可帶有尺寸及形狀係相符於多重藥片及/或將作塡充之膠囊。接著，將藥片或膠囊置於此凹處，且據此相對地堅硬的材料片用塑膠箔密封在一箔面而此箔面係相反於形成凹處的方向。結果，藥片或膠囊係個別地密封或集體密封，視需要，在介於此塑膠箔與此片的凹處之間。較佳者此片之強度係使藥片或膠囊可自發泡包裝移除，經由手工施用壓力在凹處上，從而在此片中於凹處位置形成一開口。然後可經由該開口移除藥片或膠囊 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製彼可能將令人滿意的提供一種書寫的記憶輔助，其中書寫此類型的記憶協助單，而其中內含資料及/或用法說明而彼係來自醫師、藥劑師或其它健康提供者，或病人，例如在藥片或膠囊旁呈數字形式，從而使藥片或膠囊數目符合療程天數，及特定的應攝量取，或一卡片而其中含有相同類型資料。另一該記憶協助單之實施例爲列印在卡片上之日曆，例如如下者：”第一週，星期一、星期二，” …等等…”第二週，星期一、星期二、…”等。其它記憶輔助之變化將立即明顯的。”每日劑量”可爲單一的藥片或膠囊或數個藥片或膠囊而在一天中給予者。此組套的另一特定具體實施例爲分藥器，彼係設計用以在一個時間分發每日劑量。較佳者，分藥器係裝有記憶輔助，以使進一步的增進與療程之順從性。該記憶輔助之一項實施例爲機械的計數器而彼可指出已分藥的每日劑量本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（7〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之數目。該記憶輔助之另一實施例爲電池驅動的微晶片記憶彼耦合以液晶讀出裝置，或可聽見的提醒信號，例如讀出最後已服用每日劑量的日期及/或提醒使用者何時將服用下一劑量。値得注意者，動情激素促效劑/拮抗劑可與其它不同之動情激素促效劑/拮抗劑合倂使用，以維持或改善泌尿生殖方面之健康。此外，動情激素促效劑/拮抗劑可與動情激素合倂使用。動情激素促效劑/拮抗劑亦可與一或更多額外的彼在治療上有用的可改良或維持泌尿生殖方面之健康的化合物合倂使用。例如，動情激素促效劑/拮抗劑可與用於治療下列病症的化合物合倂使用：尿失禁、肛門失禁、***感染、泌尿系統感染、***乾燥、***癢、或骨盆板整體，包含***脫出。此可與動情激素促效劑/拮抗劑合倂使用之額外的化合物之實施例包括Detrol®及抗真菌及抗細菌產物。此外，動情激素促效劑/拮抗劑可與彼可用以酸化（即，較低的p Η )尿道及/或***藥劑合倂使用。此藥劑之實施例包含酸磷酸鉀及酸磷酸鈉。動情激素促效劑/拮抗劑可與c G Μ Ρ起子（elevator )藥劑合倂使用，而治療在此揭示開病症。較佳地作爲c G Μ P起子（elevator )者爲c G Μ P磷二酯酶（P D Ε )抑制劑。選擇c G Μ P P D Ε抑制劑係針對c G Μ P P D E s而不是針對環腺嘌呤核菩3 ’ ， 5’ 一單磷酸酯磷酸二酯酶（CAMP PDEs)， ---73--— 請先閲讀背面之注意事項再填本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1282736 A/ B7 五、發明説明（71) c G Μ P P D v E同功酶的選擇性抑制劑係特別較佳的。該特別較佳的c G Μ P P D E抑制劑係揭示於u S專利5，250，534; 5，346，901; 5 ’ 2 7 2 ’ 1 4 7 ;及揭示於國際專利申請案 W〇 94/28902。較佳的cGMPPDEv抑制劑包含式（V I丨）之化合物：〇

R1C I .N R3C 0

R2C (VII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂其中： R1爲HiCi — Cs烷基；Ci — C3全氟烷基；或 C 3 — C 5環院基； R 2 °爲Η ; c i - C 6烷基視需要經取代以c 3 — C 6 環院基；（^一（：3全氟烷基；或C3 - C6環烷基； R 3 ^爲C : — C 6烷基視需要經取代以C 3 - C 6環烷基’ Cl-C6^氟焼基；C3 — C5環院基；C3 - C6燃基；或C 3 — C 6炔基； R 4 c爲C i〜c 4烷基視需要經取代以〇Η、 N R 5 C R 6 C CN、C〇NR5cR6c 或 C〇2R7C; c2 —C 4烯基視需要經取代以c N、C〇N R 5 c R 6 c或 C〇2 R ' c ; C 2 - C 4烷醯基視需要經取代以N R 5 c R 6 c -^4---- -1^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（72) ;(經基）C 2 - C 4烷基視需要經取代以N R ^ R 6 c ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (C 2 - C 3烷氧基）C 1 一 C 2烷基視需要經取代以〇Η或 NR5CR6C ; c〇nr5Cr6c ; c〇2r7c ;鹵素； NR5CR6C ; NHS〇2NR5cR6C ; NHS〇2R8C ； S〇2NR9CR1QC或苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吗π坐基、噻唑基、噻吩基或***基其中任何者視需要經取代以甲基； R5e及R6C係各自獨立爲Η或c 1— c4烷基、或與彼所附著的氮原子共同形成吡咯啶基、N -六氫吡啶基、嗎福啉基、4 一 N ( R 1 1。）一哌嗪基或咪唑基基團其中該基團將視需要經取代以甲基或〇 Η ; 尺7°爲1·!或C2 — C4烷基； R 8 e爲C i — C 3烷基視需要經取代以N R 5 c R 6 c R 9 e及R 1。e與彼所附著的氮原子共同形成吡咯啶基 ' N -六氫吡啶基、嗎福啉基或4 _ N ( R i 2 c ) 一哌嗪基基團其中該基團將視需要經取代以C 1 — C 4烷基、C i —c3 烷氧基、nr"cr14C或 c〇Nr13Cr14C ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1 1 e爲Η ; C 1 - C 3烷基視需要經取代以苯基；（經基）C2— C3院基；或Cl— C4院醯基； R12c爲 HiCi — C6烷基；（Ci— c3 烷氧基） C2— C6院基，（經基）C2— C6院基；（ R 1 3 c R 1 4 c n ) c2-c6 烷基；（r13cr14Cn〇c )Ci— c6 烷基；C〇NR13cR14c;

CSNR"CRl4C;或 c ( N H ) N R 1 3 c R 1 4 C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（73) R13C及r14C係各自獨立爲Η ; Cl— C4烷基；（ Ci— c3烷氧基）c2— C4烷基；或（羥基）c2— c4 烷基；及其在藥學上可接受的鹽類。較佳的c G Μ P P D E v抑制劑包含彼帶有式（ VI I I)結構之 1—〔〔3 — (6，7-二氫—1—甲基一 7 -酮基一 3丙基—1H —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 5 -基）—4 一乙氧基一苯基〕磺醯基〕—4 一甲基哌嗪（塞丹耐費（sildenafil))： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其在藥學上可接受的鹽類；具有式（I X)之結構的化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（74)

0 (IX) 及其在藥學上可接受的鹽類；及式（X)的化合物3 —乙基—5 -丨5 —〔（4 —乙基哌嗪基）磺醯基〕—2 —(2 —甲氧基乙氧基）€啶一 3 —基丨一2 — （2 —吡啶基甲基）—6 ，7 —二氫—2H —吡唑並〔4 ，3 — d 〕嘧啶一 7 -酮：請先_ 閲讀背· ιέ 之，注意事項再， |裝頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

h3c (X) d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1282736

五、發明説明（75) 式（I X )之化合物揭示於例如在U s專利5 ’ 272 ’ 147 及 5，426，107。用於本發明中的塞丹耐費（sildenafil )較佳的藥學上可接受之鹽爲檸檬酸鹽，且較佳的劑量範圍在約1毫克至約1 0 0毫克。亦可較佳地作爲c G Μ P P D E V抑制劑者爲揭示於 WO 95/19978的具有式（XI)的化合物：〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XI) 及其鹽類與溶合物，其中： RQD代表氫、鹵素或》：! — c6烷基，； R1DK 表氫，Ci — Ce 烷基、C2— C6 烯基、C2-C6快基、歯素Cl— C6院基、C3— C8環院基、C3 — Cs環院基C 1一 C 3院基、芳基C 1 一 C3院基或雜芳基 C 1 — C 3院基； R 2 D代表視需要經取代的單環芳香環而彼係選自苯、噻吩、呋喃及吡啶或視需要經取代的雙環

經由苯環中的一個碳原子附著至其餘的分子，且其中稠環A爲5 -或6員環，此環可方飽和或局部或完全不飽和的且包含碳原子且視需要地包含一或二種雜原子，此雜 ίβ-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐）

1282736 A7 B7 五、發明説明（76) 原子係選自氧、硫及氮；且R3DR表氫或Ci — C3烷基，或尺1°及尺31)共同代表3 —或4員的烷基或烯基環。具有式X I a化合物的較佳類群（亦揭示於 W 0 9 5 / 1 9 9 7 8 )，包含下式之化合物：〇

及其鹽類與溶合物，其中： R〇D代表氫、鹵素或^：! — C6烷基；尺1£)代表氫、Cl—C6院基、鹵素Cl— C6院基、 C3— C8環院基、C3— C8環院基一 Cl — C3院基、芳基Ci—Cs烷基或雜芳基Ci-Cs烷基；且 R 2 D代表視需要經取代的單環芳香環，彼係選自苯、噻吩、呋喃及吡啶或視需要經取代的雙環

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經由苯環中的一個碳原子附著至其餘的分子，且其中稠環A爲5 -或6員環，此環可方飽和或局部或完全不飽和的且包含碳原子且視需要地包含一或二種雜原子，此雜原子係選自氧、硫及氮。本發明的c GMP起子（elevator )包含在此敘述的化合物之前驅藥物、幾何異構物、立體異構物、水合物、互變異構物及鹽類。 79--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（77) 適合的c G Μ P P D E抑制劑亦包含那些揭示於以下 U S專利： 5 -經取代吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 7 -酮揭示於 US 4，666，908; 鼠青酸衍生物揭示於以下任何一項： US 4，634，706、4，783，532、 5，498，819、5，532，369、 5，556，975、及 5，616，600; 2 -苯基吡啶酮衍生物，揭示於 US 4，885，301; 苯基吡啶酮衍生物，揭示於 US 5，254，571; 融合的嘧啶衍生物，揭示於 US 5，047，404; 縮合的嘧啶衍生物，揭示於 US 5，075，310; 嘧錠嘧啶衍生物，揭示於u S 5 ，1 6 2，3 1 6 請先· 閲讀背· ιέ 之 · 注意事項 m 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘌啥化合物，揭示於u S 5，0 7 3，5 5 9 ; 喹唑啉衍生物，揭示於U S 5，1 4 7，8 7 5 苯基嘧啶酮衍生物，揭示於 US 5，118，686; 咪唑喹唑啉衍生物或其重氮類似物，揭示於 US5 ，055 ，465 及 5 ，166 ，344 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） SQ- 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（78) 苯基嘧啶酮衍生物，揭示於 US 5，290，933; 4 -氨基喹唑啉衍生物，揭示於 US 5，436，233 或 5，439，895; 4，5 -二氫一 4 —酮基—吡咯基〔1 ，2 - a〕喹喏啉衍生物，揭示於U S 5，4 0 5，8 4 7 ; 聚環鳥糞嘌呤衍生物，揭示於 US 5，393，755; 含氮雜環基的化合物，揭示於 US 5，576，322·，喹唑啉衍生物，揭示於U S 4，0 6 0，6 1 5 ; 6 -雜環基吡唑並〔3，4 一 d〕嘧啶一 4 一酮揭示於 US 5，294，612; 及 4 -氨基喹唑啉衍生物，揭示於 US 5，436，233; 其它揭示的c G Μ P P D E抑制劑包含：歐洲專利申請案（E P A )刊物編號0 4 2 8 2 6 8 歐洲專利〇 4 4 2 2 0 4 ; 國際專利申請案刊物編號W〇 9 4 / 1 9 3 5 1; 日本專利申請案5 — 222000 ; 歐洲藥理學期刊，2 5 1，（ 1 9 9 4 )，1 ; 國際專利申請案刊物編號W〇 94/22855; - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（79) 吡唑並嘧啶衍生物，揭示於歐洲專利申請案 0 6 3 6 6 2 6 ； 4 -氨基嘧啶衍生物，揭示於歐洲專利申請案 0 6 4 0 5 9 9 ；咪唑喹唑啉衍生物，揭示於國際專利申請案 W095/06648 ；氨基苯甲酸衍生物，揭示於國際專利申請案 W095/18097 ；四環衍生物，揭示於國際專利申請案 W095/19978 ; 咪唑喹唑啉衍生物如揭示於歐洲專利申請案 0668280;及喹唑啉化合物，揭示於歐洲專利申請案 0 6 6 9 3 2 4 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此化合物的c G Μ P P D E抑制，可經由在此技藝中已知的標準測定法而測定，例如如揭示於 US 5，250，534。cGMPPDE 選擇性抑制劑的化合物，相對於c A Μ P P D Ε者，爲較佳的，且該化合物之測定〇 f亦教示於US 5，250，534 。特別較佳者爲化合物彼可選擇地抑制P D Ε v同功酶，如揭示於W〇 94/28902。此外，動情激素促效劑/拮抗劑可與抗生素如阿齊多黴素（環偶氮基thromycin )合倂使用，及/或抗真菌劑劑如芙拉可納（fluconazole)及芙可納柔（vorconazole )合倂使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） β2---- 1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（8〇) 用。該組成物係特別地用於治療***或泌尿系統細菌感染或酵母菌感染。此額外的可與動情激素促效劑/拮抗劑共同投用之化合物，可以相同劑量形式投用或以不同之劑量形式投用。同樣地，此額外的化合物可隨動情激素促效劑/拮抗劑同時投用，或在不同時間投用。須合倂考慮劑量形式及時間之所有組合。彼亦可注意到，動情激素促效劑/拮抗劑之投用，可使用塗覆的劑量形式如置於皮膚上開貼片，或磨擦在皮膚上的藥膏。該劑量形式可用以給藥其它化合物，而該其它化合物係可與動情激素促效劑/拮抗劑合倂使用者。在一具體實施例之中，此動情激素促效劑/拮抗劑係合倂以一或更多額外的化合物而投用。在另一具體實施例之中，額外的化合物爲係使用塗覆的劑量形式投用且動情激素促效劑/拮抗劑係使用不同之劑量形式如藥片而投用。測量***健康之方法包含***健康症狀之評估，及用以測定***健康的生理標識之體檢。這些方法亦可包含陰道及/或尿道感染頻率及/或尿失禁頻率之測量。***症狀之病理評估及患者感知的***健康狀態係由患者自我評估。於婦科檢查期間的測定，包含***P Η測量及***化膿指數之測定。***Ρ Η測定係首先於檢查期間執行，且總是在***化膿指數測量或P A Ρ抹片之前執行。若，在開始檢驗時，須要用顯著量的潤滑劑而***擴張器，則 -83---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再_寫本頁) :裝- 1282736 A7 B7 五、發明説明（81) P Η値之測量在可***擴張器之前執行。執行***Ρ Η之測定可使用單次使用而用完即丟棄的 p H探針請先閱讀背之注意事項再填寫本頁 pH探針，如pH値em — A 1 e r 1]1^：/11醫學技術公司，€；〇5〖&1^8&，€八）。將此0 11探針自封袋中移除，******外邊的1/3，且保持靠著側面的側壁約2秒以使濕潤此紙。應避免在ρ Η探針與血液或子宮頸的黏液之間的接觸，當在此類物質的ρ Η値一般爲中性的。然後將此Ρ Η探針移除且立即相較於伴隨ρ Η探針的Ρ Η顏色圖以測定***ρ Η値。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此***化膿指數代表***細胞的增生及化膿之程度。其結果係報導爲底下、中間、及表面的細胞之百分比，而彼係經由在此技藝中已知的技藝而測定。此***化膿指數抹片必須在P A Ρ抹片之前取樣。可使用商購之細胞學試樣收集組套（PAP Pak TM，醫學包裝公司，Camarillo,CA)以得到化膿指數試樣。一般而言，使用圓形壓舌板末端以作溫和的擦抹，自***中央三分之一側面的區域擦抹，且施用於顯微鏡載玻片上。此試樣必須不是取自子宮頸或*** 中任何其它區域。此試樣必須亦收集自健康的區域而區域此不含炎症、感染、潰瘍、碎片、或其它污染物。將此製劑由全部載玻片泛濫以標準細胞學固定劑而立即固定。此固定劑可爲用於細胞學試樣的標準固定劑，如包含在PAP PakTM試樣收集的組套中。一旦此固定劑乾燥，將試樣作顯微評估且測定化膿指數。執行患者自評***健康，係使用主觀的***健康問卷 ------84___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（82) 。典型地，此問卷私下執行且將結果保密。此問卷可包含信封且尤其作編碼以供稍後確認患者已進行治療。問題及針對問題評分之實施例展示於表1。給予基本問卷之後，在後續的問卷中可加入一額外的問題，此問題將詢問：” 自從您已服用硏究藥物，您是否有任何正面或負面的*** 改變？ ”此問題可聯接至多點評分等級，介於”最正面的改變”至”中等地正面改變”，至”溫和地正面改變”，至”無改變”，至”溫和地負面改變”，至”適度地負面改變”，至”最負面的改變”。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· • - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（83) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表] _ :主觀的***健康調查表問題問題選擇反應或報告數目 1 您有幾個孩子係經由：自然生產？剖腹產？ 2 近6個月您有幾次***感染？ 3 近6個月您有幾次尿道感染 4 您有經驗多嚴重的任何尿失禁？ a) 無滲漏（從未使用保護）？ b) 輕微的滲漏（不須要保護）？ c) 中等滲漏（偶爾穿保護）？ d) 中等嚴重的滲漏（規律地穿保護）？ e) 嚴重的滲漏（必須更換保護，每天多於2次）？ 5 您有經驗任何量的尿失禁，何時發生？ a) 當發笑，咳嗽，使勁或生理活動？ b) 滲漏係不可控制的且在強烈要求或須要排尿之前。 c) 無明顯的原因而發生滲漏〇 6 那一數字最能貼切地代表您***乾燥之程度？等級1至7，1代表無***乾燥且7代表***極端的乾燥〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）請先閲讀背夯 I 事項

1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（84) 問題選擇反應或報告數目 7 那一數字最能貼切地代表您***癢或過敏之程度？等級1至7，1代表無***癢或過敏且7代表極端極道癢或過敏。 8 您是否服用任何產物以改善***乾燥，過敏或癢？ 9 您整體的***健康。沒問題。有輕微的問題。中等問題。中等嚴重的問題。嚴重的問題。 10 任何類型的性行爲的發生及頻率？ a) 無 b) 稀少的（每月少於1次） c) 頻繁的（每月1-3次每月） d) 規則的（每週1-3次） e) 經常（每週多於三次） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ^ 1282736 A7 B7 五、發明説明（85) 問題選擇反應或報告數目 11 性行爲中性高潮（經由任何方式） a) 無 b) 稀少的（每月少於1次） c) 頻繁的（每月1-3次每月） d) 規則的（每週1-3次） e) 經常（每週多於三次） 12 在您一生中是否發生任何事情會降低您對性行爲的興趣？ (例如健康狀態的改變或關係改變）當本發明評估***健康方法係用以評估藥物功效或其中它治療方法的功效，在治療開始作一項***健康評估。於療程期間或在結束治療後，如於療程硏究期間每六個月一次，作一或更多次額外的評估。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明一項重要的特色在骨盆器官脫出及骨盆板官能障礙的標準化評估。本發明方法可使用標準化術語系統與分級，此係來自Baden，W ·及Walter，T .，***缺陷的外科修補，費城JB Linnincott，1 992及Bump，R · C ·等人，女性骨盆器官脫出及骨盆板官能障礙標準化術語，Am · J · Obstet . Gynecol · 1 75:10- 17,1996。控制檢查變數而使在觀察期間可作精確的測定，此觀察期間範圍可在6個月至2年或更長中的任何點。因此，彼係重要的，將特定檢驗變數保持固定，在此期間針對如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（86) 請先閲讀背面意事項再填寫本頁 :(i )患者於檢驗期間之位置；（i i )檢查桌或椅的類型；（i i i )診視鏡或牽開器之類型；（i v )使勁類型（伐氏實驗（Valsalva maneuver)或咳嗽）；（v ) 膀胱的漲滿（在檢查之前放空）；及（vi)直腸的內容物（在直腸檢查中是否展現糞便？）。 ***脫出係分級爲0至4級，針對以下類型的脫出：前壁尿道膨出；前壁膀胱突出；上壁子宮脫出、尾壁腸疝 ;及尾壁直腸膨出。所有脫出將分哌一等級，如在表2中測定者。表2 :對應於脫出等級之症狀等級分哌等級標準等級0 正常位置內部***中軸的前部尾壁脫出，且在子宮頸或***口之坐骨脊椎之上。經由定義，最上層點爲高於處女膜3cm。等級1 若此脫出相交相應的開端及下降到至處女膜的一半等級2 下降至處女膜等級3 下降至超出處女膜2cm 等級4 針對各位點的最大可能下降。完全的外翻係超出處女膜-5 c m。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲定量骨盆器官位置及脫出，適用以下症狀：（i ) 此脫出之評估必須相對於固定的參考點；（i i )針對子宮頸或***口脫出的坐骨的參考爲脊椎；（i i i )*** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X Μ?公釐） 1282736 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（87) 中線軸將作爲前部及尾壁脫出的界標；將爲針對延伸超出坐骨脊椎或***中線標。針對脫出的檢查步驟如下： (1 )若懷疑腸疝或等級不確定，維持不動。 (2 )將***擴張器尾部或手指插會陰壓下，應力引出，且緩慢完成撤回級。 (3 )經由移動擴張器而重覆前面直腸膨出分級，若在以上（2 )中未充腸膨出。最後，測定外泌尿生殖器，以公分縫對會陰體測量的比例增加，骨盆脫出生殖器的空隙及會陰體之測量如下：生殖器的空隙：自外道的中間至中離。會陰體：生殖器的裂縫之尾部邊緣離。於針對骨盆器官脫出及骨盆板官能可作客觀測量，以評估患者的***健康測定血液中動情激素及睪酮之含量，測測量***化膿指數。內部***健康評估可以連續地變化化尺度之使用係基於之下指導方針：此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）及（i v )處女膜軸的任何脫出的界而執行檢驗使患者入的***頂點，將，以觀察脫出與等步驟，以將腸疝及分的顯現腸疝及直計。當生殖器的裂的傾向將會增加，線處女膜尾部之距到中肛門開口之距障礙檢驗期間，亦。此類測量可包含量***之P Η，及的尺度執行，此變檢查人使用一列印請先閲讀背之注意事項再 -9^- 1282736 A7 B7 五、發明説明（88) 線，長度在介於3與2 0公分之間，較佳者長度 1 5公分之間，且最佳地長度在1 〇公分。將此識分級，對應於內部***健康程度。例如，在水 1 0公分長度，此線之一端可用數字（I )作記中點可以數字（I I )作記號，且將相對於數字此線末作記號爲數字 III)

此數字I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以下相應的症狀： (I )無摺皺、無彈性存在、脆弱的及接觸黏膜呈非常蒼白的，非常乾燥，狹窄的，狹小*** (I I )少許摺皺，輕微的彈性，黏膜呈蒼 (非粉紅色），失去一些濕氣，稍微地狹窄的輕 0 f***頂點。 (I I I )存在展現摺皺，良好的彈性，粉壯的黏膜，良好的***濕氣，普通***頂點，具深度。此檢查人被告知放置一標記在線上而由數字 1 I I代表***症狀的連續，而此數字可最佳地部評估。除內部評估之外，可得到外評估敘述，例如觀（即非常少量、少量、中等的，一般而言，過 ***症狀（即全厚度、輕微的女陰退化，中等的 (萎縮性***）或***融合（嚴重的萎縮））。得自***檢查及以上敘述試驗的數據係全部估病人的***健康。此方法可用以測定一種投用化合物是否已影響***健康，或此方法可用以幫 —- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）介於6與線以軸標平線上，號，此線 (I )的 I I指出會出血，頂點。白的顏色微的變窄紅色，強有良好的 I - 敘述此內陰毛的外多的）及女陰退化使用以評予病人的助醫師爲請閱讀背面 ί 事項再 1282736 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（89) 作診斷而評估***健康。本發明方法亦可用以評估***健康隨時間演進的改變。有趣地，經使用此自評問卷，據發現服用動情激素促效劑/拮抗劑（一）一順一 6 -苯基一 5 —〔4 — (2 - 吡咯啶一 1 一基一乙氧基）一苯基〕一 5，6 ，7，8- 四氫-萘- 2 -醇、D -酒石酸鹽的停經婦女報導***頻率增加及/或性高潮之次數增加及/或性高潮強度之增加〇所有參考文獻，及在此引用的專利係全文在此倂入參考文獻。敘述如下井實施例係用以闡明特定的本發明的具體實施例且不以任何方式限制本說明之範圍，包含申請專利範圍。實施例實施例1 :改善或維持泌尿生殖方面之健康。在一未進行荷爾蒙置換治療的停經婦女的病人族群之中，評估動情激素促效劑/拮抗劑用於改善或維持泌尿生殖方面之健康的效應。用於改善或維持泌尿生殖方面之健康的動情激素促效劑/拮抗劑，係在一隨機雙盲的、安慰劑控制的臨床硏究之中測量其功效。將病人隨機地分離成治療分組或安慰劑分組。最初，在接受安慰劑或動情激素促效劑/拮抗劑之前，給予病人主觀的***健康問卷。開始用治療或安慰劑且繼續6月。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1282736 A7 ___ _B7 _ 五、發明説明（9〇) 在第3個及第6個月，將此問卷給予所有病人。病人自評***健康係使用主觀的***健康問卷執行。此問卷係私下執行且將結果保密。將此問卷特別作編碼以供稍後確認病人進行的治療。給予的問題之實例見表1。在後續的問卷中，於基本問卷後將加上一項額外的問題，此問題將詢問·· ”自從您已服用硏究藥物，您是否有任何正面或負面的***改變？ ”將此問題聯接至多點評分等級介於”最正面的改變”，至”適度地正面改變”，至”溫和地正面改變”，至”無改變”，至”溫和地負面改變” ，至”適度地負面改變”，至”最負面的改變”。請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -93- 1282736 A7 B7 '發明説明（91) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製袠] L:主觀的***健康調查表問題問題選擇反應或報告數目 1 您有幾個孩子係經由：自然生產？剖腹產？ 2 近6個月您有幾次***感染？ 3 近6個月您有幾次尿道感染 4 您有經驗多嚴重的任何尿失禁？ a) 無滲漏（從未使用保護）？ b) 輕微的滲漏（不須要保護）？ C)中等滲漏（偶爾穿保護）？ d) 中等嚴重的滲漏（規律地穿保護）？ e) 嚴重的滲漏（必須更換保護，每天多於2次）？ 5 您有經驗任何量的尿失禁，何時發生？ a) 當發笑，咳嗽，使勁或生理活動？ b) 滲漏係不可控制的且在強烈要求或須要排尿之前。 c) 無明顯的原因而發生滲漏〇 6 那一數字最能貼切地代表您***乾燥之程度？等級1至7，1代表無***乾燥且7代表***極端的乾燥〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公羡） -94- 1282736 A7 B7 五、發明説明（92) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製問題選擇反應或報告數目 7 那一數字最能貼切地代表您***癢或過敏之程度？等級1至7，1代表無***癢或過敏且7代表極端極道癢或過敏。 8 您是否服用任何產物以改善***乾燥，過敏或癢？ 9 您整體的***健康。沒問題。有輕微的問題。 . 中等問題。中等嚴重的問題。嚴重的問題。 10 任何類型的性行爲的發生及頻率？ a) 無 b) 稀少的（每月少於1次） c) 頻繁的（每月1-3次每月） d) 規則的（每週1-3次） e) 經常（每週多於三次）請先閱讀背面 % 事項寫本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1282736 A7 B7 五、發明説明（93) 問題選擇反應或報告數目 11 性行爲中性高潮（經由任何方式） a) 無 b) 稀少的（每月少於1次） c) 頻繁的（每月1-3次每月） d) 規則的（每週1-3次） e) 經常（每週多於三次） 12 在您一生中是否發生任何事情會條低您對性行爲的興趣？ (例如健康狀態的改變或關係改變）請先閱讀背面之注意事項再螭馬本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -96-

Claims

1282736 A8 B8 C8 D8

申請專利範圍 EJ隻正附件3a: 第90125135 號專利申請案中文申請專利範圍無劃線替換本民國9 3年2月3日修正 1 · 一種用於改善或維持女性病人的泌尿生殖方面之健康、降低***p Η、治療尿道感、治療***乾燥、治療 ***癢、治療不希望得到的***痙攣、治療***炎、治療 ***酵母菌或細菌的感染、治療女陰萎縮、治療尿道膨出、膀胱i突出症、直腸膨出、或腸痛脫出、治療泌尿系統或肛門失禁、治療不希望得到的排尿頻繁或急迫、或增強性高潮之頻率或強度的藥學組成物，包含治療有效量之動情激素促效劑/拮抗劑，其爲式（I A )之化合物〇ch2ch2g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（UOXM7公釐） -1 - 1282736 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 CH及N，或其光學或幾何異構物；或其藥學上可接受的鹽、N —氧化物、醋、四級錢鹽、或前驅藥物。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中病人爲停經婦女。 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中動情激素促效劑/拮抗劑爲（一）一順一 6 -苯基一 5 -〔 4 —(2 —吡咯啶一 1 一基—乙氧基）一苯基〕一 5，6 ’ 7，8 —四氫一萘-2 -醇或其光學或幾何異構物；其藥學上可接受的鹽、N —氧化物·、醋、四級錢鹽、或則駆“ 物。 4 ·如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中動情激素促效劑/拮抗劑呈D -酒石酸鹽的形式。 (請先閲讀背面之注意事項真填寫本貰) :装. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製褒公