ES2272424T3 - Uso de un agonista/antagonista de estgrogeno para mejorar o mantener la salud urogenital. - Google Patents

Uso de un agonista/antagonista de estgrogeno para mejorar o mantener la salud urogenital. Download PDF

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Abstract

El uso de un agonista / antagonista estrogénico de **fórmula**, en la que: A se selecciona entre CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N; Y es (a) fenilo, opcionalmente sustituido por 1¿3 sustituyentes independientemente seleccionados de R4; (b) naftilo, opcionalmente sustituido por 1¿3 sustituyentes independientemente seleccionados de R4; (c) cicloalquilo(C3¿8), opcionalmente sustituido por 1¿2 sustituyentes independientemente seleccionados de R4; (d) cicloalquenilo(C3¿8), opcionalmente sustituido por 1¿2 sustituyentes independientemente seleccionados de R4; (e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por ¿O¿, ¿NR2¿ y ¿S(O)n¿, opcionalmente sustituido por 1¿3 sustituyentes independientemente seleccionados de R4; (f) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por ¿O¿, ¿NR2¿ y ¿S(O)n¿, opcionalmente sustituido por 1¿3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R4; (g) un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por ¿O¿, ¿NR2¿ y ¿S(O)n¿, opcionalmente sustituido por 1¿3 sustituyentes independientemente seleccionados de R4.

Description

Uso de un agonista/antagonista de estrógeno para mejorar o mantener la salud urogenital.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de un agonista/antagonista estrogénico para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la vaginitis; a tratar la vaginitis bacteriana; a tratar una infección vaginal bacteriana o por levadura; a tratar una atrofia vulvar; a tratar el prolapso uretrocele, cistocele, rectocele o enterocele; o a tratar una urgencia o frecuencia urinaria no deseada; en una paciente del sexo femenino.
Esta invención también se refiere al uso no médico de un agonista/antagonista estrogénico para aumentar la frecuencia o la intensidad de los órganos en una paciente del sexo femenino. En las mujeres postmenopáusicas, es posible tratar condiciones tales como las infecciones urinarias y vaginales; la incontinencia y la sequedad vaginal.
Antecedentes de la invención
En Estados Unidos, la menopausia se produce de forma natural en las mujeres de una edad media de 50 a 51 años. A medida que envejecen los ovarios, disminuye la respuesta a las gonadotropinas pituitarias (hormona estimulante de los folículos [FSH, Follicle-Stimulating Hormone] y hormona luteinizante [LH, Luteinizing Hormone]), lo que inicialmente resulta en fases foliculares más breves (por tanto, ciclos menstruales de menor duración), menos ovulaciones, un descenso en la producción de progesterona y una mayor irregularidad de los ciclos menstruales. Finalmente, el folículo deja de responder y no produce estrógeno. La fase de transición, durante la que las mujeres dejan la etapa reproductiva, comienza antes de la menopausia. Se denomina climaterio o perimenopausia, aunque muchas personas la denominan menopausia.
La menopausia prematura se refiere al fallo de los ovarios por una causa desconocida que ocurre antes de los 40 años. Puede estar asociado con el consumo del tabaco, con la vida a altitudes elevadas o con un estado nutricional pobre. La menopausia artificial puede resultar de la ooforectomía, la quimioterapia, la radiación de la pelvis o cualquier procedimiento que afecte al suministro sanguíneo de los ovarios o a la función de los ovarios.
Los síntomas del climaterio varían desde inexistentes a síntomas graves. Los sofocos (calores) y la sudoración secundaria a la inestabilidad vasomotora afectan al 75% de las mujeres que atraviesan el período perimenopáusico. La mayoría tienen sofocos durante más de 1 año, y del 25 al 50% los tienen durante más de 5 años. La mujer siente calor o mucho calor, y puede transpirar, algunas veces, profusamente. La piel, especialmente la de la cabeza y el cuello, se enrojece y se calienta. El sofoco, que puede durar de 30 segundos a 5 minutos, puede estar seguido de escalofríos. Los síntomas vasomotores del sofoco coinciden con la aparición de pulsos en la LH, pero no todos los aumentos de la LH están asociados con los sofocos, lo que sugiere que el control hipotalámico de los pulsos de la LH es independiente del de los sofocos. Esta independencia queda confirmada por la ocurrencia de sofocos en mujeres que han sufrido un fallo pituitario y no segregan LH ni/o FSH.
La gran reducción en el estrógeno conduce a cambios profundos en el tracto genital inferior; p. ej.: la mucosa vaginal y la piel vulvar se vuelven más finas, la flora bacteriana normal cambia y disminuye el tamaño de los labios menores, del clítoris, del útero y de los ovarios. La inflamación de la mucosa vaginal (vaginitis atrófica) puede hacer que la mucosa tenga un aspecto de fresa y puede conducir a una frecuencia o una urgencia urinaria, una sequedad vaginal y dispareunia. Las mujeres tienden a perder tono muscular pélvico y a desarrollar una incontinencia urinaria, cistitis y vaginitis.
La secreción vaginal normal se compone de secreciones vulvares de las glándulas sebáceas, sudoríparas, de Bartholin y de Skene; del transudado de la pared vaginal; de células vaginales y cervicales exfoliadas; de moco cervical; de fluidos endometriales y oviductales; y de microorganismos y sus productos metabólicos. El tipo y la cantidad de células exfoliadas, moco cervical y fluidos del tracto genital superior están determinados por los procesos bioquímicos que están influidos por los niveles hormonales (Huggins, G. R. y Preti, G. Clin Obstet Gynecol, 1981; 24: 355-377). El tejido descamativo vaginal está formado por células epiteliales vaginales que responden a las cantidades variables de estrógeno y progesterona. Las células superficiales, el tipo de células predominantes en las mujeres en edad reproductiva, predominan cuando la estimulación estrogénica está presente. Las células intermedias predominan durante la fase luteal debido a la estimulación progestogénica. Las células parabasales predominan en ausencia de cualquier hormona, una condición que puede encontrarse en las mujeres postmenopáusicas que no están recibiendo una terapia de reemplazo hormonal.
La flora vaginal normal es predominantemente aeróbica, con una media de seis especies diferentes de bacterias, siendo la más común de ellas los lactobacilos productores de hidrógeno peroxidasa. La microbiología de la vagina está determinada por factores que afectan a la capacidad que tienen las bacterias para sobrevivir. Estos factores incluyen el pH vaginal y la disponibilidad de glucosa para el metabolismo bacteriano. La vagina premenopáusica es ácida, habitualmente de un pH menor de 4,5. El medio se mantiene por la presencia de estrógeno, que estimula las células epiteliales vaginales para que produzcan glicógeno, que luego puede ser convertido por los lactobacilos en ácido láctico. La falta de estimulación estrogénica de la vagina resulta en la reducción del glicógeno disponible y en un aumento del pH vaginal, resultando en un cambio en la flora vaginal.
La vaginosis bacteriana (VB) ha sido denominada previamente vaginitis inespecífica o Gardnerella vaginitis. Es una alteración de la flora bacteriana vaginal normal que resulta en la pérdida de lactobacilos productores de hidrógeno peroxidasa y en un crecimiento excesivo de bacterias predominantemente anaeróbicas (Eschenbach, D. A., et al., J. Clin. Microbiol, 1989; 27: 251-256; Spiegel, C. A., et al., N. Engl. J. Med., 1980; 303: 601-607). La forma más común de vaginitis en Estados Unidos es la VB. Las bacterias anaeróbicas pueden encontrarse en menos del 1% de la flora de las mujeres normales. Sin embargo, en las mujeres que padecen VB, la concentración de anaerobios, así como la de Gardnerella vaginalis y Mycoplasma hominis, es de 100 a 1.000 veces mayor que en las mujeres normales. Habitualmente, los lactobacilos están ausentes.
Numerosos estudios han mostrado una asociación de la VB con significativas secuelas negativas. Las mujeres que padecen VB tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) (Eschenbach, D. A., et al., Am. J. Obstet Gynecol, 1988; 158: 819-828), infecciones postoperatorias del tracto vaginal tras una histerectomía (Soper, D. E. et al., Am J. Obstet. Gynecol, 1990; 163: 1016-1023) y una citología cervical anormal (Platz-Christensen, J. J., et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 1994; 73: 586-588).
La infección del tracto urinario en mujeres puede implicar una cistitis aguda, cistitis recurrente y uretritis. Las mujeres con cistitis aguda generalmente tienen una aparición abrupta de múltiples síntomas graves en el tracto urinario, incluyendo disuria, frecuencia y urgencia asociadas con un dolor suprapúbico o del la parte inferior de la espalda. El dolor suprapúbico se puede advertir en un examen físico. Los análisis de orina revelan piuria y, algunas veces, hematuria. Aproximadamente el 20% de las mujeres premenopáusicas con un episodio inicial de cistitis tendrán infecciones recurrentes. Más del 90% de estas recurrencias están causadas por una reinfección exógena. Las mujeres postmenopáusicas también pueden tener reinfecciones frecuentes. La terapia de reemplazo hormonal o la crema de estrógeno aplicada tópicamente junto con una profilaxis antimicrobiana han sido usadas en el tratamiento de estas pacientes. Las mujeres con disuria causada por una uretritis tienen una aparición más gradual de síntomas suaves, que pueden estar asociados con una descarga vaginal anormal o un sangrado relacionado con una cervicitis concurrente. Las pacientes también pueden experimentar un dolor abdominal inferior. El examen físico puede revelar la presencia de cervicitis mucopurulenta.
La sequedad vaginal es las mujeres postmenopáusicas se presume que está causada por la atrofia vaginal debida a un descenso de la estimulación estrogénica. Cuando los niveles de estrógeno están bajos o ausentes, se reduce la vascularidad de la vagina y se adelgaza el epitelio vaginal. El descenso de la vascularidad y del epitelio vaginal resulta en una menor transudación y humedad vaginal.
Los tractos genital y urinario están íntimamente asociados anatómicamente y embriológicamente desde las etapas más tempranas de su desarrollo. La vejiga está situada directamente encima de la pared vaginal anterior y la uretra está fusionada a ella. Ambas estructuras, así como las estructuras del suelo pélvico son puestas en riesgo durante el embarazo y el parto. En las mujeres postmenopáusicas, se pueden producir cambios en el suelo pélvico debido a los cambios en el estado hormonal que resultan, por consiguiente, en incontinencia, prolapso y otros trastor-
nos.
Cada sistema orgánico del suelo pélvico, urinario, genital e intestinal, atraviesa la pelvis y sale por su propio orificio. Por lo tanto, estos sistemas están intrincadamente relacionados en la función y el soporte anatómico (Wall, L.L. y DeLancey, J. O. L., Perspect Biol Med, 1991; 34: 486-496). Los trastornos de cada uno de estos componentes pueden tener necesariamente un impacto en el funcionamiento de las estructuras de alrededor y en la anatomía funcional del suelo pélvico. Los músculos estriados del suelo pélvico, en combinación con sus uniones fasciales, trabajan conjuntamente por toda la pelvis para prevenir el desplazamiento del órgano pélvico, para mantener la continencia y para controlar las actividades expulsivas. Debido a estas complejas interrelaciones, cada alteración del soporte pélvico puede estar asociada a problemas en otros sistemas orgánicos. Tal es el caso de los trastornos de
incontinencia.
La nomenclatura de los músculos pélvicos ha sido objeto de debate. El músculo Levator ani (término general amplio para los músculos del suelo pélvico) ha sido descrito como que está constituido por una porción diafragmática (iliococcygeus) y la parte "pubovisceral" más importante (Lawson, J. O. Ann. R. Coll Sur. Engl. 1974; 54: 244-252). El iliococcygeus o parte "diafragmática" del Levator ani está constituido por una fina lámina muscular que surge de la pared lateral pélvica de ambos lados del arco tendinoso y la espina isquial, y se inserta en un rafe medio detrás del recto. La parte pubovisceral ("pubococcygeus") del músculo Levator ani está constituida por una gruesa banda de músculo en forma de U que surge del hueso púbico y se une a las paredes laterales de la vagina y el recto. Por lo tanto, el recto está soportado por un cabestrillo muscular que lo estira hacia los huesos púbicos cuando los músculos se contraen. La banda muscular es habitualmente denominada puborectalis o músculo pubococcygeus o músculo pubovisceral. Cuando el pubovisceral se contrae, tira del recto, la vagina y la uretra anteriormente hacia el hueso púbico, estrechando el lumen de estos órganos pélvicos. Es esta propiedad contráctil lo importante en el mantenimiento de la continencia urinaria y fecal, y en el suministro del soporte de los órganos genitales (vagina, cérvix, útero) que se tienden encima y están soportados por la placa elevadora.
El tejido conectivo está fundamentalmente compuesto de elastina y fibras de colágeno en una sustancia base de polisacáridos. La composición del tejido conectivo no es constante, sino que varía en diferentes puntos del cuerpo. El tejido conectivo forma cápsulas para ayudar a mantener la integridad estructural de los órganos. Si falla el tejido conectivo, se debilitará el soporte muscular. El tejido conectivo no es estático, sino que es un tejido dinámico sometido a una renovación y a una remodelación constantes. Los cambios hormonales tienen efectos significativos en el colágeno que está por tanto relacionado con el envejecimiento y el estado postmenopáusico (Brincat, M, et al., Obstet Gynecol, 1987; 70: 123-127; Castelo-Branco, C. et al., Maturitas, 1992; 15: 113-119). Las anomalías del tejido conectivo son un factor significativo que contribuye al prolapso y a condiciones relacionadas tales como la incontinencia urinaria y fecal.
En las mujeres premenopáusicas, el 17\beta-estradiol producido por los ovarios es el principal estrógeno circulante activo. Las concentraciones de estradiol en el suero sanguíneo son bajas en las niñas preadolescentes y aumentan en la menarquia. En las mujeres, varían de aproximadamente 100 pg por mililitro (367 pmoles por litro) en la fase folicular hasta aproximadamente 600 pg por mililitro (2.200 pmoles por litro) en el momento de la ovulación. Pueden ascender a casi 20.000 pg por mililitro (70.000 pmoles por litro) durante el embarazo. Tras la menopausia, las concentraciones de estradiol en el suero sanguíneo caen a valores similares a o menores de los de los hombres de una edad similar (de 5 a 20 pg por mililitro [de 18 a 74 pmoles por litro]) (Yen, S.S.C. y Jaffe, R. B., eds. Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3ª ed. Philadelphia: W.B. Saunders,
(1991)).
Los efectos del estrógeno en la salud y el tono urogenital son generalmente positivos, sin embargo, algunos de los efectos no urogenitales del estrógeno, tales como un aumento en el riesgo del cáncer de pecho o en la ocurrencia de coágulos sanguíneos puede contrarrestar sus efectos beneficiosos.
El cáncer de pecho es comúnmente o habitualmente una enfermedad hormonalmente dependiente. Las mujeres sin ovarios funcionales que nunca han recibido reemplazo de estrógeno raramente desarrollan cáncer de pecho. La proporción entre mujeres y hombres para la enfermedad es de aproximadamente 150 a 1. Los descubrimientos indican que las hormonas desempeñan un papel fundamental como promotoras de la enfermedad. Para la mayoría de los tumores malignos epiteliales, la representación logaritmo-logaritmo de la incidencia frente a la edad muestra un aumento en línea recta con cada año de vida. Una gráfica similar para el cáncer de pecho muestra el mismo aumento en línea recta, pero con un descenso en la pendiente que comienza a la edad de la menopausia. Los tres momentos de la vida de la mujer que tienen un mayor impacto en la incidencia del cáncer son la edad de la menarquia, la edad del primer embarazo llevado a término y la edad de la menopausia. Las mujeres que experimentan la menarquia a los 16 años sólo tienen del 50 al 60 por ciento de riesgo de padecer cáncer de pecho durante su vida con respecto a las mujeres que experimentan la menarquia a los 12 años. De manera similar, cuando la menopausia ocurre 10 años antes de la edad mediana (52 años), ya sea de forma natural o inducida quirúrgicamente, se reduce el riesgo de padecer cáncer de pecho a lo largo de la vida en aproximadamente un 35 por ciento. En comparación con las mujeres nulíparas, las mujeres que tienen su primer embarazo llevado a término a los 18 años tienen del 30 al 40 por ciento de riesgo de padecer cáncer de pecho. Por lo tanto, la duración de la vida menstrual, particularmente la fracción que tiene lugar antes del primer embarazo llevado a término, es un componente sustancial del riesgo total de padecer cáncer de pecho. Este factor puede representar del 70 al 80 por ciento de la variación en la frecuencia del cáncer de pecho en diferentes países.
La variación internacional ha proporcionado algunas de las claves más importantes sobre la carcinogénesis hormonal. Una mujer que vive hasta los 80 años en Norteamérica tiene una posibilidad entre 9 de desarrollar un cáncer de pecho invasivo. Las mujeres asiáticas tienen de un quinto a un décimo de riesgo de padecer cáncer de pecho del de las mujeres norteamericanas o de Europa Occidental. Las mujeres asiática tienen concentraciones sustancialmente menores de estrógenos y progesterona. Estas diferencias no pueden ser explicadas sobre una base genética, porque las mujeres asiáticas que viven en un ambiente occidental tienen un riesgo idéntico al de sus homólogas occidentales. Estas mujeres también se diferencian notablemente en la altura y el peso con respecto a las mujeres asiáticas de Asia; la altura y el peso son reguladores fundamentales de la edad de la menarquia y tienen efectos sustanciales sobre las concentraciones de estrógenos en el plasma. (Lippman, M.E., "Breast Cancer", Capítulo 91, de "Harrison's Principles of Internal Medicine", XIV ed., 1998). Labrie (WO 01/54699, Endorecherche Inc) trata el uso de una combinación de un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM, Selective Estrogen Receptor Modulator) y un estrógeno para la reducción o la eliminación de los síntomas menopáusicos. Lee et al., (EP-A-1 149 579, Pfizer Products Inc) trata el uso de un agonista/antagonista estrogénico para el tratamiento de la disfunción sexual femenina. MacClean y Thompson (EP-A-0 792 641, Pfizer Inc) trata el uso de un agonista/antagonista estrogénico para el tratamiento de un número de condiciones patológicas.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de un agonista/antagonista estrogénico para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la vaginitis; a tratar la vaginitis bacteriana; a tratar una infección vaginal bacteriana o por levadura; a tratar la atrofia vulvar; a tratar el prolapso uretrocele, cistocele, rectocele o enterocele; o a tratar una frecuencia o urgencia no deseada; en una paciente del sexo femenino; en el que el agonista/antagonista estrogénico es un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también proporciona el uso no médico de un agonista/antagonista estrogénico para aumentar la frecuencia y la intensidad de los órganos de una paciente del sexo femenino, en el que el agonista/antagonista estrogénico es un compuesto de fórmula (I).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) son de la estructura ofrecida a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(c)
cicloalquilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(d)
cicloalquenilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(g)
un sistema de anillos bicíclicos constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado con un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
2
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente sustituido independientemente en carbono por uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en nitrógeno por un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, bien formando un puente o fusionada, y opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
3
Z^{1} y G en combinación pueden ser
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
4
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno o
(b)
alquilo(C_{1-4});
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo(C_{1-6});
(d)
alcoxilo(C_{1-4});
(e)
aciloxilo(C_{1-4});
(f)
alquiltio(C_{1-4});
(g)
alquilsulfinilo(C_{1-4});
(h)
alquilsulfonilo(C_{1-4});
(i)
hidroxi(alquilo(C_{1-4}));
(j)
aril(alquilo(C_{1-4}));
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquilamino(C_{1-4});
(q)
dialquilamino(C_{1-4});
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo(C_{1-8}) o forman juntos un anillo carbocíclico(C_{3-10});
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico(C_{3-10}), saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico(C_{3-10}) que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo(C_{1-6}) o
(f)
forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{8};
R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o en anillo pueden estar opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1-6}), halógeno, alcoxilo, hidroxilo y carboxilo;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
o un isómero óptico o geométrico de los mismos; o una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización preferida de los usos, el agonista/antagonista estrogénico es un compuesto de fórmula (IA)
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G es
6
R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N, o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida de los procedimientos, el agonista/antagonista estrogénico es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol, o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida de los procedimientos, el agonista/antagonista estrogénico es sal de D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol.
En una realización preferida de los procedimientos, el paciente es una mujer postmenopáusica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de un agonista/antagonista estrogénico para la fabricación de un medicamento destinado a descender el pH vaginal, tratar la vaginitis, tratar las infecciones vaginales bacterianas o por levadura, tratar la atrofia vaginal, tratar el prolapso uretrocele, cistocele, rectocele o enterocele, y tratar una frecuencia o una urgencia urinaria no deseada. La presente invención también se refiere al uso no médico de un agonista/antagonista estrogénico para aumentar la frecuencia y la intensidad de los órganos.
Como se usa en la presente memoria, los término "tratar" y "tratamiento" incluyen el tratamiento preventivo (p. ej., profiláctico) y paliativo de la enfermedad o la condición, o la mejoría de un síntoma de la enfermedad o de la condición.
El término "incontinencia" incluye la incontinencia urinaria y anal. Cuando la incontinencia es de naturaleza urinaria, se define como una pérdida involuntaria de orina, lo que es un problema social e higiénico. La incontinencia urinaria puede ser incontinencia por estrés, incontinencia imperiosa o una incontinencia mixta que consiste en una incontinencia por estrés y una incontinencia imperiosa a la vez, o puede ser una incontinencia inconsciente, que ocurre sin urgencia y sin un reconocimiento consciente de la fuga. Puede haber indecisión, un esfuerzo para evacuar, poca corriente indicada por una menor fuerza del flujo de la corriente urinaria. Se puede advertir una corriente intermitente como un patrón de "detención e inicio" de la acción de orinar; o puede haber una vaciado incompleto de la vejiga o un chorrillo posterior a la micción correspondiente a una pérdida de orina que ocurre justo después de haber orinado de manera normal.
Un "prolapso" es un desplazamiento hacia abajo o hacia delante de uno de los órganos pélvicos desde su posición normal. Tradicionalmente, el prolapso se ha referido al desplazamiento de la vejiga, del útero o del recto. El prolapso también puede referirse al desplazamiento de la vagina. Estos desplazamientos han sido habitualmente clasificados en una escala del 0-4; aumentando el grado a medida que aumenta la gravedad del prolapso. Hay una variedad de términos usados para describir el prolapso genital femenino que han sido fijados en el material publicado, incluyendo dichos términos:
Un "cistocele" es un desplazamiento hacia abajo de la vejiga.
Un "cistouretocele" es un cistocele que incluye la uretra como parte del complejo orgánico en prolapso.
Un "prolapso uterino" es un descenso del útero y del cérvix por el canal vaginal hacia el introito vaginal.
Un "rectocele" es una protuberancia del recto en el lumen vaginal posterior.
Un "enterocele" es una hernia del intestino delgado en el lumen vaginal.
El término "vaginitis" significa inflamación de la vagina.
La frase "frecuencia o urgencia urinaria no deseada" significa que una paciente orina más a menudo que la media de un grupo de pacientes similares. Comúnmente, este aumento en el número de veces que se orina incomoda psicológicamente a la paciente y la avergüenza. Además, una paciente puede experimentar una mayor sensación de necesidad de orinar en comparación con un grupo similar. Esta mayor sensación de necesidad de orinar también puede conducir a una incomodidad psicológica y a sentir vergüenza.
El término "aumento de la frecuencia y la intensidad de los orgasmos" significa que una paciente experimenta más orgasmos, o experimenta o percibe una mayor intensidad de los orgasmos, tras un tratamiento con los presentes compuestos que sin el tratamiento. Un modo de medir la percepción de la paciente del mayor número de orgasmos y/o la mayor intensidad de los mismos es preguntar a la paciente. Se puede usar, por ejemplo, un cuestionario.
Es posible determinar algunos aspectos del estado de salud vaginal mediante el análisis de las secreciones vaginales. Las secreciones vaginales normales tienen una consistencia flocular, son de color blanco y se localizan habitualmente en la parte dependiente de la vagina (fórnix posterior). Las secreciones vaginales pueden ser analizadas mediante una preparación en montada en húmedo. Se suspende una muestra de secreciones vaginales en 0,4 ml de solución salina normal en un tubo de vidrio, se transfiere a un portaobjetos, se reviste con una funda y se analiza al microscopio. Algunos expertos prefieren preparar portaobjetos mediante la suspensión de las secreciones en solución salina colocada directamente sobre el portaobjetos. Las secreciones no deberían ser colocadas directamente sobre el portaobjetos sin solución salina, porque este procedimiento seca las secreciones vaginales y no da como resultado una preparación correctamente suspendida. La microscopía de las secreciones vaginales normales revela muchas células epiteliales superficiales, unos cuantos glóbulos blancos (menos de uno por cada célula epitelial), y unas cuantas, si alguna, célula clave. Las células clave son células epiteliales vaginales superficiales con bacterias adherentes, habitualmente, G. vaginalis, que borran el nítido borde celular, pudiendo ser habitualmente visualizadas microscópicamente. Se puede añadir hidróxido de potasio al 10% (KOH) en el portaobjetos, o se puede elaborar una preparación separada, para examinar las secreciones en cuanto a los elementos micóticos. Los resultados deberían ser negativos para las mujeres con una microbiología vaginal normal. La tinción de Gram revelará el aspecto normal de las células epiteliales superficiales normales y la predominancia de bacilos Gram positivos (lactobacilos).
La frase "efectos negativos asociados con el estrógeno" incluye las molestias en el pecho, la hinchazón, el dolor de cabeza, una mayor coagulación sanguínea y un mayor sangrado menstrual en mujeres, y cáncer de pecho. La terapia con estrógeno aumenta el riesgo del carcinoma endometrial. Las mujeres sometidas a una terapia estrogénica de larga duración pueden tener un mayor riesgo que no es invertido por la administración concurrente de progestina (N Engl J. Med. 1995; 332: 1589).
El término "mujeres postmenopáusicas" se define para que incluya no sólo a las mujeres de edad avanzada que han pasado la menopausia, sino también a mujeres que han sido histerectomizadas o han suprimido por alguna otra razón la producción de estrógeno, tales como aquéllas que han sido sometidas a una administración de larga duración de corticosteroides, padecen el síndrome de Cushings, tienen disgénesis gonadal o han sido sometidas a una terapia de radiación.
"El cáncer de pecho" se define como una proliferación maligna de las células epiteliales que cubren los conductos y los lóbulos del pecho.
El término "paciente" significa animales, particularmente, mamíferos. Los pacientes preferidos son seres humanos, siendo los pacientes más preferidos los seres humanos del sexo femenino postmenopáusicos.
Un "agonista/antagonista estrogénico" es un compuesto que afecta a alguno de los mismos receptores a los que afecta el estrógeno, pero que puede no afectar a todos, y en algunos casos, antagoniza o bloquea el estrógeno. También se conoce como "modulador selectivo del receptor de estrógeno" (SERM). Los agonistas/antagonistas estrogénicos también pueden ser denominados antiestrógenos, aunque tienen cierta actividad estrogénica en algunos tejidos diana. Por lo tanto, los agonistas/antagonistas estrogénicos no son lo que se denomina comúnmente "antiestrógenos puros". Los antiestrógenos que también pueden actuar como agonistas son denominados antiestrógenos de tipo I. Los antiestrógenos de tipo I activan el receptor de estrógeno para que se una estrechamente en el núcleo durante un tiempo prolongado, pero con el reabastecimiento del receptor afectado (Clark, et al., Steroids, 1973: 22: 707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975; 3: 233).
Cuando una mujer llega a la menopausia, pueden producirse cambios en el sistema urogenital. Estos cambios incluyen el aumento del pH vaginal; un mayor número de infecciones vaginales bacterianas o por levadura, que puede verse exacerbado por el aumento del pH vaginal; una mayor sequedad y picor vaginal; espasmos vaginales no deseados; vaginitis; atrofia vulvar; diversos tipos de prolapso según lo descrito en la presente memoria; e incontinencia urinaria o anal, que puede ser el resultado de un prolapso. Según la presente invención, es posible tratar estas condiciones mediante la administración de un agonista/antagonista estrogénico. Mediante el tratamiento de estas condiciones, se mantiene o se mejora la salud vaginal global de una paciente.
Los agonistas/antagonistas estrogénicos de la invención pueden ser administrados sistemática o localmente. Para un uso sistemático, los agonistas/antagonistas estrogénicos de la presente memoria son formulados para una administración parenteral (p. ej., intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o transdérmica) o enteral (p. ej., oral o rectal) según los procedimientos convencionales. La administración intravenosa puede realizarse mediante una serie de inyecciones o mediante una infusión continua durante un período prolongado de tiempo. La administración por inyección u otras vías de una administración espaciada diferenciadamente puede ser realizada a intervalos que varían desde mensual, a semanalmente o a de una a tres o más veces al día.
Otro procedimiento de administración de los compuestos de la presente invención incluye el uso de formas de dosificación tópica. Por ejemplo, se puede administrar el agente activo a una paciente en una crema o pomada que sea aplicada sobre la piel, particularmente, la piel de la vagina. Alternativamente, el agente activo puede ser administrado usando un parche que sea aplicado sobre la piel. El uso de una forma de dosificación tópica es particularmente útil en el tratamiento de la sequedad vaginal, las infecciones vaginales y/o urinarias bacterianas o por levadura y la dispureunia.
Los agonistas/antagonistas estrogénicos preferidos que pueden ser usados en los usos de la presente invención incluyen los compuestos descritos en la patente estadounidense nº: 5.552.412. Esos compuestos están descritos por la fórmula denominada en la presente memoria fórmula (I), ofrecida a continuación:
7
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(c)
cicloalquilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(d)
cicloalquenilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(g)
un sistema de anillos bicíclicos constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
8
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-;
opcionalmente fusionado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente sustituido independientemente en carbono por uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en nitrógeno por un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, bien formando un puente o fusionada, y opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
10
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno o
(b)
alquilo(C_{1-4});
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo(C_{1-6});
(d)
alcoxilo(C_{1-4});
(e)
aciloxilo(C_{1-4});
(f)
alquiltio(C_{1-4});
(g)
alquilsulfinilo(C_{1-4});
(h)
alquilsulfonilo(C_{1-4});
(i)
hidroxi(alquilo(C_{1-4}));
(j)
aril(alquilo(C_{1-4}));
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquilamino(C_{1-4});
(q)
dialquilamino(C_{1-4});
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo(C_{1-8}) o forman juntos un anillo carbocíclico(C_{3-10});
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico(C_{3-10}), saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico(C_{3-10}) que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo(C_{1-6}) o
(f)
forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{8};
R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o en anillo pueden estar opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1-6}), halógeno, alcoxilo, hidroxilo y carboxilo;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
o isómeros ópticos y geométricos de los mismos; y sales de adición ácida, N-óxidos, ésteres o sales de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables no tóxicos de los mismos.
Otros compuestos preferidos de la invención también revelados en la patente estadounidense nº: 5.552.412 se describen por la fórmula denominada en la presente memoria como fórmula (IA):
11
en la que G es
12
R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos para los procedimientos de la invención son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sal especialmente preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal de D-tartrato.
Las síntesis de los compuestos de fórmula (I) están expuestas en la patente estadounidense número 5.552.412.
Los agonistas/antagonistas de esta invención pueden estar formados del propio compuesto o de cualquiera de sus ésteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se usan habitualmente en Química Farmacéutica. Por ejemplo, se pueden formar las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos incluyendo agentes tales como ácidos naftalenosulfónico, metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido láctico y similares. Más preferiblemente, con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético o ácido propiónico.
Los agonistas/antagonistas estrogénicos de esta invención, según lo tratado anteriormente, pueden ser administrados en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales son formadas convenientemente, como es habitual en Química Orgánica, haciendo reaccionar el compuesto de esta invención con un ácido adecuado, tal como ha sido descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente con altos rendimientos a temperaturas moderadas, y a menudo son preparadas simplemente aislando el compuesto desde un lavado ácido adecuado como la última etapa de la síntesis. El ácido formador de la sal es disuelto en un disolvente orgánico apropiado o en un disolvente orgánico acuoso, tal como alcanol, cetona o éster. Por otro lado, si se desea el compuesto de esta invención en la forma de base libre, es aislado desde una etapa de lavado final básico, según la práctica habitual. Una técnica preferida para la preparación de clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar la solución en profundidad, como sobre tamices moleculares, antes de burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la misma. Una sal preferida del (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal de D-(-)-tartrato. También se reconocerá que es posible administrar formas amorfas de los agonistas/antagonistas estrogénicos.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables como sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitarse a, sales tales como sales de metales alcalinos, (p. ej., de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., de calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero sin limitarse a, sales tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrógeno sulfato, fosfato, hidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato).
Cualquier experto habitual en la técnica reconocerá que ciertos agonistas/antagonistas estrogénicos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una determinada configuración estereoquímica, tautomérica o geométrica, dando lugar a estereoisómeros, tautómeros e isómeros configuracionales. La totalidad de tales tautómeros e isómeros, y las mezclas de los mismos, está incluida en esta invención. También se incluyen los hidratos y los solvatos de los compuestos de esta invención.
La presente invención también incluye agonistas/antagonistas estrogénicos marcados isotópicamente, que son estructuralmente idénticos a aquéllos revelados anteriormente, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro. Tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos pertenecen al alcance de esta invención. Determinados compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquéllos en los que se incorporan isótopos radioactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en el análisis de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos valorados, es decir, ^{3}H y el carbono 14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación y, por consiguiente, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos pueden ser generalmente preparados llevando a cabo procedimientos conocidos o referenciados y sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
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Se prefieren ciertos grupos éster cuando el compuesto de esta invención contiene un éster. Los agonistas/antagonis-
tas estrogénicos, incluyendo los compuestos de fórmula I o IA, pueden contener grupos éster en diversas posiciones según lo definido anteriormente en la presente memoria, estando estos grupos representados como -COOR^{9}, R^{9} es alquilo(C_{1-14}), cloroalquilo(C_{1-3}), fluoroalquilo(C_{1-3}), cicloalquilo(C_{5-7}), fenilo o fenilo mono- o bisustituido por alquilo(C_{1-4}), alcoxilo(C_{1-4}), hidroxilo, nitro, cloro, fluoro o tri (cloro o fluoro)metilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un agonista/antagonista estrogénico o de una combinación de agonistas/antagonistas estrogénicos que es capaz de tratar la condición patológica descrita. La dosis específica de un compuesto o de una combinación de compuestos administrada según esta invención estará, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares, incluyendo, por ejemplo, el compuesto o la combinación administrados, la vía de administración y la gravedad de la condición patológica que esté siendo tratada.
La dosis de un compuesto de esta invención que será administrada a un paciente es bastante ampliamente variable y está sujeta a la valoración del médico que esté al cargo. Debería señalarse que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando es administrado en forma de sal, tal como un laureato, un resto formador de sal que tiene un peso molecular apreciable.
Las siguientes cantidades de dosificación y otras cantidades de dosificación expuestas en otras partes de esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas son para un paciente humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El profesional experto será capaz de determinar fácilmente la cantidad de dosificación requerida por un paciente cuyo peso queda fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg. Todas las dosis expuestas en la presente memoria, y en las reivindicaciones anexas, son dosis diarias de la forma de base libre de los agonistas/antagonistas estrogénicos. El cálculo de la cantidad de dosificación de otras formas de la forma de base libre tales como sales o hidratos se realiza fácilmente mediante una proporción simple relativa a los pesos moleculares de las especies en cuestión.
El intervalo general de las tasas de administración eficaces de los agonistas/antagonistas estrogénicos es de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Un intervalo de tasas preferido es de aproximadamente 0,010 mg/día a 100 mg/día. Por supuesto, habitualmente lo práctico es administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, a diversas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad del compuesto administrado dependerá de factores tales como la potencia del agonista/antagonista estrogénico específico, la solubilidad del compuesto, la formulación usada y la vía de administración. Para la sal de L-tartrato del (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol, un intervalo posológico preferido para seres humanos es de aproximadamente 0,025 mg a aproximadamente 1 mg al día. Un intervalo posológico más preferido es de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,5 mg al día.
Los procedimientos para la formulación son conocidos en la técnica y se revelan, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., XIX edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para su uso en la presente invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones líquidas no pirogénicas estériles, cápsulas revestidas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la técnica.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando las cápsulas con la cantidad apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente, celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas en grano y otros polvos comestibles similares.
Los comprimidos son preparados mediante una compresión directa, por granulación en húmedo o por granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles. Los aglutinantes comunes de los comprimidos son sustancias tales como el almidón, la gelatina y los azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras también pueden servir como aglutinantes.
Puede resultar necesario un lubricante en la formulación de los comprimidos para evitar que el comprimido y los perforadores queden pegados al molde. El lubricante es seleccionado entre sólidos resbaladizos tales como el talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los desintegrantes de comprimidos son sustancias que facilitan la desintegración de un comprimido para liberar un compuesto cuando el comprimido se humedece. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Mas concretamente, se pueden usar, por ejemplo, almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, así como lauril-sulfato de sodio.
Los comprimidos están habitualmente revestidos de azúcar como aromatizante o material de sellado, o con agentes protectores de formación de películas para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos también pueden ser formulados como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias agradables al gusto tales como manitol en la formulación, tal y como está bien establecido en la técnica.
Cuando se desee administrar un compuesto como un supositorio, se pueden usar las bases más comunes. La mantequilla de cacao es una base tradicional para supositorios, que puede ser modificada mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases miscibles en agua para supositorios que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares tienen un uso extendido.
El efecto de los compuestos puede ser retrasado o prolongado mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, se puede preparar una pella lentamente soluble del compuesto e incorporarla en un comprimido o en una cápsula. Es posible mejorar la técnica haciendo pellas de diversas velocidades de disolución distintas y llenar cápsulas con una mezcla de las pellas. Los comprimidos o las cápsulas pueden estar revestidos con una película que resista la disolución durante un período de tiempo predecible. Las formulaciones tópicas pueden ser diseñadas para que produzcan una absorción percutánea retrasada y/o prolongada de un compuesto. Incluso las preparaciones parenterales pueden ser realizadas de larga acción, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleaginosos o emulsionados que les permitan dispersarse sólo lentamente en el suero.
La presente invención también puede ser proporcionada en un equipo para ser usado por un consumidor con el fin de mejorar o mantener la salud urogenital. Los equipos comprenden a) una composición farmacéutica que comprende un agonista/antagonista estrogénico y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) instrucciones que describen un procedimiento de uso de las composiciones farmacéuticas para mejorar o mantener la salud urogenital. Las instrucciones también pueden indicar que el equipo es para mejorar o mantener la salud urogenital mientras se reduce sustancialmente la liabilidad concomitante de los efectos adversos asociados con la administración de estrógeno.
Un "equipo" como se usa en la presente solicitud incluye un recipiente que contiene las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos tales como una botella dividida o un paquete laminar dividido. El recipiente puede tener cualquier forma conveniente conocida en la técnica que esté hecha de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o de cartón, una botella o un tarro de vidrio o de plástico, una bolsa reprecintable (por ejemplo, para guardar un "recambio" de comprimidos que serán colocados en otro recipiente distinto) o un envase-ampolla con dosis individuales que serán extraídas del paquete según el plan de tratamiento. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta, por ejemplo, una caja convencional de cartón no sería generalmente usada para conservar una suspensión líquida. Es viable poder utilizar más de un recipiente juntos en un único envase para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar envasados en una botella que a su vez está contenida en una caja.
Un ejemplo de tal equipo es el denominado envase-ampolla. Los envases-ampolla son conocidos en la industria del envasado y están siendo ampliamente usados para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases-ampolla están generalmente constituidos por una lámina de un material relativamente rígido revestida por una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado, se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o de las cápsulas individuales que se van a envasar o pueden tener un tamaño y una forma que sirva para albergar múltiples comprimidos y/o cápsulas que se vayan a envasar. A continuación, los comprimidos o las cápsulas son colocados en las cavidades correspondientes y la lámina de material relativamente rígido es sellada contra la hoja de plástico por la cara de la hoja que está opuesta a la dirección en la que fueron formadas las cavidades. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas quedan precintados individualmente o precintados colectivamente, según lo deseado, en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas puedan ser retirados del envase-ampolla aplicando manualmente presión sobre las cavidades formando así una abertura en el lugar de la lámina correspondiente a la cavidad. El comprimido o la cápsula puede ser entonces retirado por dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio por escrito, siendo el recordatorio por escrito del tipo del que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o paciente, p. ej., en forma de números próximos a los comprimidos o las cápsulas, correspondiendo los números a los días del régimen en los que los comprimidos o las cápsulas así especificados deberían ser ingeridos, o una tarjeta que contenga el mismo tipo de información. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso en la tarjeta, p. ej., como sigue: "Primera semana, lunes, martes, etc", etc, "Segunda semana, lunes, martes, etc". Otras variaciones de recordatorio serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o una única cápsula, o varios comprimidos o cápsulas que serán tomados en un determinado día.
Otra realización específica de un equipo es un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una a una. Preferiblemente, el dispensador está equipado de un recordatorio para facilitar la observación del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip a pilas acoplada con una lectura de cristal líquido o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lea la fecha de la última dosis diaria tomada y/o que recuerde cuando se tenga que tomar la siguiente dosis.
Se destaca que el agonista/antagonista estrogénico puede ser usado en combinación con otros agonistas/antagonis-
tas estrogénicos diferentes para mantener o mejorar la salud urogenital. Además, los agonistas/antagonistas estrogénicos pueden ser usados en combinación con estrógeno. Los agonistas/antagonistas estrogénicos también pueden ser usados en combinación con uno o más compuestos adicionales que sean útiles terapéuticamente para mejorar o mantener la salud urogenital. Por ejemplo, se pueden usar agonistas/antagonistas estrogénicos en combinación con compuestos que son usados para tratar la incontinencia urinaria, la incontinencia anal, las infecciones vaginales, las infecciones urinarias, la sequedad vaginal, el picor vaginal o la integridad del suelo pélvico, incluyendo el prolapso vaginal. Los ejemplos de los compuestos adicionales que pueden ser usados en combinación con un agonista/antagonista estrogénico incluyen Detrol® y productos fungicidas y antibacterianos.
Además, se puede usar un agonista/antagonista estrogénico en combinación con agentes que pueden ser usados para acidificar (es decir, descender el pH) el tracto urinario y/o la vagina. Los ejemplos de tales agentes incluyen fosfato de ácido de potasio y fosfato de ácido de sodio.
Se puede usar un agonista/antagonista estrogénico en combinación con un agente elevador del GMP cíclico para tratar las condiciones reveladas en la presente memoria.
Como elevador del GMP cíclico, se prefieren los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) del GMPc. Los inhibidores de la PDE del GMPc que son selectivos para las PDE de los GMPc antes que para las fosfodiesterasas del adenosin-3',5'-monofosfato cíclico (PDE del AMPc) y que son inhibidores selectivos de la isoenzima PDEv del GMPc son particularmente preferidos. Tales inhibidores de la PDE del GMPc particularmente preferidos son revelados en las patentes estadounidenses 5.250.534; 5.346.901; 5.272.147; y la solicitud de patente internacional WO 94/28902.
Los inhibidores de la PDEv del GMPc incluyen compuestos de fórmula (VII):
13
en la que:
R^{1c} es H; alquilo(C_{1-3}); perfluoroalquilo(C_{1-3}); o cicloalquilo(C_{3-5});
R^{2c} es H; alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por cicloalquilo(C_{3-6}); perfluoroalquilo(C_{1-3}); o cicloalquilo(C_{3-6});
R^{3c} es alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por cicloalquilo(C_{3-6}); perfluoroalquilo(C_{1-6}); cicloalquilo(C_{3-5}); alquenilo(C_{3-6}); o alquinilo(C_{3-6});
R^{4c} es H; alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido por OH, NR^{5C}R^{6C}, CN, CONR^{5C}R^{6C} o CO_{2}R^{7C}; alquenilo(C_{2-6}) opcionalmente sustituido por CN, CONR^{5C}R^{6C} o CO_{2}R^{7C}; alcanoilo(C_{2-4}) opcionalmente sustituido por NR^{5C}R^{6C}; (hidroxi)alquilo(C_{2-4}) opcionalmente sustituido por NR^{5C}R^{6C}; (alcoxilo(C_{2-3})))alquilo(C_{1-2}) opcionalmente sustituido por OH o NR^{5C}R^{6C}; CONR^{5C}R^{6C}; CO_{2}R^{7C}; halo; NR^{5C}R^{6C}; NHSO_{2}NR^{5C}R^{6C}; NHSO_{2}R^{8C}; SO_{2}NR^{9C}R^{10C} o fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido por metilo;
R^{5c} y R^{6c} son cada uno independientemente H o alquilo(C_{1-4}), o junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un pirrolidinilo, piperidino, morfolino, grupo 4-N(R^{11C})-piperazinilo o un grupo imidazolilo, estado dicho grupo opcionalmente sustituido por metilo u OH;
R^{7c} es H o alquilo(C_{1-4});
R^{8c} es alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por NR^{5C}R^{6C};
R^{9c} y R^{10c} junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino o 4-N(R^{12C})-piperazinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1-4}), alcoxilo(C_{1-3}), NR^{13C}R^{14C} o CONR^{13C}R^{14C};
R^{11c} es H; alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por fenilo; (hidroxi)alquilo(C_{2-3}) o alcanoilo(C_{1-4});
R^{12c} es H; alquilo(C_{1-6}); (alcoxi(C_{1-3})))alquilo(C_{2-6}); (hidroxi)alquilo(C_{2-6}); (R^{13C}R^{14C}N)alquilo(C_{2-6}); (R^{13C}R^{14C}
NOC)alquilo(C_{1-6}); CONR^{13C}R^{14C}; CSNR^{13C}R^{14C}; o C(NH)NR^{13C}R^{14C}; y
R^{13c} y R^{14c} son cada uno independientemente H; alquilo(C_{1-4}); (alcoxi(C_{1-3})))alquilo(C_{2-4}); o (hidroxi)alquilo(C_{2-4}); y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la PDEv del GMPc preferidos incluyen 1-([3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxi-fenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (sildenafil) que tiene la estructura de fórmula (VIII):
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; teniendo el compuesto la estructura de fórmula (IX):
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15 
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y el compuesto 3-etil-5-{5-[(4-etilpiperazino)sulfonil]-2-(2-metoxietoxi)pirid-3-il}-2-(2-piridilmetil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona de fórmula (X):
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El compuesto de fórmula (IX) se revela, por ejemplo, en las patentes estadounidenses nº: 5.272.147 y 5.426.107.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida del sildenafil para su uso en esta invención es la sal de citrato, y un intervalo posológico preferido es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg.
También se prefieren como inhibidores de la PDEv del GMPc los compuestos revelados en el documento WO 95/19978, que tienen la fórmula (XI):
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y las sales y los solvatos de los mismos, en los que:
R^{OD} representa hidrógeno, halógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{1D} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{2-6}), alquinilo(C_{2-6}), halo(alquilo(C_{1-6})), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8})(alquilo(C_{1-3})), aril(alquilo(C_{1-3})) o heteroaril(alquilo(C_{1-3}));
R^{2D} representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido 18 unido al resto de la molécula por uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el que el anillo fusionado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado, o parcial o completamente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y R^{3D} representa hidrógeno o alquilo(C_{1-3}), o R^{1D} y R^{3D} representan juntos un anillo de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 miembros.
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Un grupo preferido de compuestos que tiene la fórmula XIa (también revelado en el documento WO 95/19978) incluye los compuestos de fórmula:
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19 
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y las sales y los solvatos de los mismos, en los que:
R^{OD} representa hidrógeno, halógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{1D} representa hidrógeno, alquilo(C_{1-6}), halo(alquilo(C_{1-6})), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquil(C_{3-8})(alquilo(C_{1-3})), aril(alquilo(C_{1-3})) o heteroaril(alquilo(C_{1-3})); y
R^{2D} representa un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
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unido al resto de la molécula por uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el que el anillo fusionado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado, o parcial o completamente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno.
Los elevadores del GMPc de la presente invención incluyen profármacos, isómeros geométricos, estereoisómeros, hidratos, tautómeros y sales de los compuestos descritos.
Los inhibidores de la PDE del GMPc adecuados también incluyen aquéllos revelados en las siguientes patentes estadounidenses:
una pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona 5-sustituida revelada en US 4.66.908;
un derivado de ácido griseólico revelado en cualquiera entre US 4.634.706; 4.783.532; 5.498.819; 5.532.369; 5.556.975 y 5.616.600;
un derivado de 2-fenilpurinona revelado en US 4.885.301;
un derivado de fenilpiridona revelado en US 5.254.571;
un derivado de pirimidina fusionada revelado en US 5.047.404;
un derivado de pirimidina condensada revelado en US 5.075.310;
un derivado de pirimidopirimidina revelado en US 5.162.316;
un compuesto de purina revelado en US 5.073.559;
un derivado de quinazolina revelado en US 5.147.875;
un derivado de fenilpirimidona revelado en US 5.118.686;
un derivado de imidazoquinoxalinona o su análogo aza revelado en US 5.055.465 y 5.166.344;;
un derivado de fenilpirimidona revelado en US 5.290.933;
un derivado de 4-aminoquinazolina revelado en US 5.436.233 o 5.439.895;
un derivado de 4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo[1,2-a]quinoxalina revelado en US 5.405.847;
un derivado de guanina policíclica revelado en US 5.393.755;
un compuesto heterocíclico de nitrógeno revelado en US 5.576.322;
un derivado de quinazolina revelado en US 4.060.615;
una pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona de 6-heterociclilo revelada en US 5.294.612;
y
un derivado de 4-aminoquinazolina revelado en US 5.436.233.
\vskip1.000000\baselineskip
Otras revelaciones de inhibidores de la PDE del GMPc incluyen:
la publicación de la solicitud de patente europea (EPA) nº: 0428268;
la patente europea 0442204;
la publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 94/19351;
la solicitud de patente japonesa 5-222000;
European Journal of Pharmacology, 251, (1994), 1;
la publicación de la solicitud de patente internacional nº: WO 94/22855;
un derivado de pirazolopirimidina revelado en la solicitud de patente europea 0636626;
un derivado de 4-aminopirimidina revelado en la solicitud de patente europea 0640599;
un derivado de imidazoquinazolina revelado en la solicitud de patente internacional WO95/06648;
un derivado de ácido antranílico revelado en la solicitud de patente internacional WO95/18097;
un derivado tetracíclico revelado en la solicitud de patente internacional WO95/19978;
un derivado de imidazoquinazolina revelado en la solicitud de patente europea 0668280; y
un compuesto de quinazolina revelado en la solicitud de patente europea 0669324.
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la PDE del GMPc de un compuesto puede ser determinada mediante análisis estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, según lo revelado en el documento US 5.250.534. Se prefieren los compuestos que son inhibidores selectivos de la PDE del GMPc relativos a la PDE del GMPc, y la determinación de tales compuestos también se enseña en el documento 5.250.534. Son particularmente preferidos los compuestos que inhiben selectivamente la isoenzima PDEv según lo revelado en el documento WO 94/28902.
Además, se puede usar un agonista/antagonista estrogénico en combinación con antibióticos tales como azitromicina y/o fungicidas tales como fluconazol y vorconazol. Tales combinaciones son particularmente útiles para tratar las infecciones vaginales o urinarias bacterianas o por levadura.
Los compuestos adicionales que pueden ser administrados con un agonista/antagonista estrogénico pueden ser administrados en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación diferentes. Asimismo, los compuestos adicionales pueden ser administrados al mismo tiempo que el agonista/antagonista estrogénico o en momentos diferentes. Se contemplan todas las combinaciones de formas de dosificación y tiempos.
También se destaca que es posible administrar un agonista/antagonista estrogénico usando una forma de dosificación tópica tal como un parche colocado sobre la piel o una pomada extendida sobre la piel. Tal forma de dosificación puede ser usada para administrar otros compuestos que pueden ser usados en combinación con un agonista/antagonista estrogénico. En una realización, el agonista/antagonista estrogénico es administrado en combinación con uno o más compuestos adicionales. En otra realización, los compuestos adicionales son administrados usando una forma de dosificación tópica, y el agonista/antagonista estrogénico es administrado usando una forma de dosificación diferente tal como un comprimido.
Los procedimientos para medir la salud vaginal suponen una evaluación de los síntomas de la salud vaginal y un examen físico para determinar los marcadores fisiológicos de la salud vaginal. Los procedimientos también pueden incluir una medición de la frecuencia de infección vaginal y/o del tracto urinario y/o la frecuencia de la incontinencia urinaria. La evaluación de los síntomas vaginales patológicos y del estado de la salud vaginal percibido por la paciente es realizada por la propia paciente.
Las mediciones que son realizadas durante un examen ginecológico incluyen una medición del pH vaginal y una determinación del índice de maduración vaginal. Las mediciones del pH vaginal son realizadas primero durante un examen y siempre antes de medir el índice de maduración vaginal o realizar una citología PAP. Si, al iniciarse examen, se requiere una cantidad significativa de lubricante para introducir el espéculo, se puede medir el pH antes de la inserción del espéculo.
Las mediciones del pH vaginal pueden realizarse con un una sonda de pH desechable de un solo uso como la sonda de pH pHem-Alert® (Imagyn Medical Technologies, Inc., Costa Mesa, CA). La sonda de pH es retirada del envase, introducida en el tercio exterior de la vagina y mantenida contra la pared lateral durante aproximadamente 2 segundos para que se humedezca el papel. Se debería evitar el contacto entre la sonda de pH y la sangre o el moco cervical, pues el pH de estas sustancias es generalmente neutro. Entonces se retira la sonda de pH y se compara inmediatamente con la tabla de colores de pH que acompaña a la sonda de pH para determinar el pH de la vagina.
El índice de maduración vaginal representa el grado de proliferación y maduración de las células vaginales. Los resultados son presentados como los porcentajes de células parabasales, intermedias y superficiales según lo determinado por técnicas conocidas en la técnica. La citología del índice de maduración vaginal debe ser tomada antes de la citología PAP. Se puede usar un equipo comercialmente disponible de recogida de muestras citológicas (PAP Pak®, Medical Packaging Corp., Camarillo, CA) para obtener la muestra del índice de maduración. Generalmente, se usa un extremo redondeado de la espátula para tomar un raspado suave del tercio medio lateral de la vagina y se aplica sobre un portaobjetos de microscopio. La muestra no debe ser tomada del cérvix ni de ninguna otra zona de la vagina. Además la muestra debe ser recogida de una zona sana libre de inflamación, infección, ulceración, restos u otros contaminantes. La preparación es fijada inmediatamente inundando todo el portaobjetos con fijador de citología estándar. El fijador puede ser un fijador estándar para muestras citológicas tal como el incluido en el equipo de recogida de muestras PAP Pak®. Una vez seco el fijador, se evalúa la muestra microscópicamente y se determina el índice de maduración.
La auto-evaluación de la salud vaginal de la paciente se realiza con un cuestionario subjetivo sobre la salud vaginal. Comúnmente, el cuestionario es realizado en privado y los resultados son confidenciales. El cuestionario puede incluir un sobre que esté especialmente codificado para identificar posteriormente el tratamiento que la paciente esté recibiendo. En la tabla 1, se muestran ejemplos de las cuestiones y las opciones de respuesta para cada cuestión. Se puede añadir una cuestión adicional en cuestionarios posteriores tras la administración del cuestionario base, que sería: "¿Ha tenido algún cambio vaginal positivo o negativo desde que está recibiendo la medicación del estudio?". Esta cuestión puede corresponderse con una escala de respuestas de múltiples opciones que varíe de "cambios mayormente positivos" a "cambios moderadamente positivos" a "cambios ligeramente positivos" a "ningún cambio" a "cambios ligeramente negativos" a "cambios moderadamente negativos" a "cambios mayormente negativos".
TABLA 1 Cuestiones del cuestionario subjetivo sobre salud vaginal
21
22
23
Cuando se usa la presente evaluación de los procedimientos de salud vaginal para evaluar la eficacia de un fármaco o la eficacia de otros procedimientos terapéuticos, se realiza una evaluación de la salud vaginal al comenzar el tratamiento. Se realiza otra evaluación una o más veces durante el transcurso del o al final del tratamiento, tal como cada seis meses durante el transcurso del estudio.
Un aspecto importante de la presente invención es la evaluación estandarizada del prolapso del órgano pélvico y de la disfunción del suelo pélvico. El presente procedimiento puede usar un sistema estandarizado de terminología y clasificación de Baden, W. y Walter, T., "Surgical Repair of Vaginal Defects", Filadelfia, JB Linnincott, 1992 y Bump, R. C. et al., "The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction", Am. J. Obstet. Gynecol. 175: 10-17, 1996.
Las variables del examen son controladas de manera que se pueden realizar mediciones precisas durante el período de observación que puede variar de 6 meses a 2 años o más. Por lo tanto, es importante mantener constantes ciertas variables de examen mientras dure el período tales como: (i) posición del sujeto durante el examen; (ii) tipo de mesa o silla de examen; (iii) tipo de espéculos o retractores; (iv) tipo de esfuerzo (maniobra de Valsalva o tos); (v) estado de la vejiga (vacía antes del examen); y (vi) contenido del recto (¿hay deposición presente en el examen rectal?).
El prolapso vaginal se clasifica sobre una escala del 0 al 4 para los siguientes tipos de prolapso: uretrocele de la pared anterior; cistocele de la pared anterior; prolapso uterino de la pared superior, enterocele de la pared posterior; y rectocele de la pared posterior. Todos los prolapsos tienen una categoría asignada según lo determinado en la tabla 2.
TABLA 2 Condiciones correspondientes al grado de prolapso
24
Para la cuantificación de la posición y el prolapso del órgano pélvico, se aplican las siguientes condiciones: (i) el prolapso debe ser evaluado en relación con un punto fijo de referencia; (ii) las espinas isquiales son la referencia para el prolapso del tracto vaginal o de cérvix; (iii) el eje medio vaginal servirá como elemento que marca el prolapso de la pared anterior y posterior; y (iv) el himen será el elemento que marque cualquier prolapso que se extienda más allá de las espinas isquiales o del eje medio vaginal. El procedimiento para visualizar el prolapso se describe a
continuación:
(1)
Si se sospecha un enterocele o el tipo es incierto, el examen es realizado con la paciente de pie.
(2)
Se introduce una hoja de espéculo posterior o los dedos en el ápex vaginal, se aprieta el perineo, se aplica una presión y se retira lentamente para observar el prolapso y el tipo.
(3)
Se repite el procedimiento moviendo el espéculo anteriormente para clasificar el enterocele y el rectocele, si el enterocele y el rectocele no se visualizan adecuadamente en el punto (2) anterior.
Finalmente, las mediciones urogenitales externas son realizadas en centímetros. Como la propensión de prolapso pélvico aumenta a medida que aumenta la proporción de la medida del hiato genital con respecto al cuerpo perineal, el hiato genital y el cuerpo perineal son medidos como se explica a continuación:
Hiato genital: distancia desde la mitad del meato externo al himen medio posterior.
Cuerpo perineal: distancia desde el margen posterior del hiato genital a la abertura media anal.
Durante el examen del prolapso del órgano pélvico y de la disfunción del suelo pélvico, también se pueden realizar mediciones objetivas para evaluar la salud vaginal de la paciente. Estas mediciones pueden incluir mediciones de los niveles de estrógeno y de testosterona en la sangre, mediciones del pH vaginal y mediciones del índice de maduración vaginal.
Se puede realizar una evaluación de la salud vaginal interna con una escala continuamente variable según las siguientes directrices: el examinador está presente con una línea impresa de entre 3 y 20 centímetros de longitud, preferiblemente, de entre 6 y 15 centímetros, y lo más preferible, de 10 centímetros de longitud. La línea es marcada con marcadores de eje correspondientes a los grados de salud vaginal interna. Por ejemplo, sobre una línea horizontal, de 10 centímetros de longitud, se puede marcar un extremo de la línea con el número (I), el punto medio de la línea marcado con el número (II) y el extremo opuesto al del número (I) de la línea es marcado con el número (III). Los números I-III están indicados para que correspondan con la siguiente condición:
(I) Sin pliegues, elasticidad inexistente, friable y sangra al tocarse, mucosa muy pálida, muy seca, estenótica, ápex vaginal estrecho.
(II) Pocos pliegues, elasticidad media, mucosa de color pálido (no rosada), pérdida de algo de humedad, ligeramente estenótica, estrechamiento leve del ápex vaginal.
(III) Presencia de pliegues, buena elasticidad, rosada, mucosa robusta, buena humedad vaginal, ápex vaginal normal con una buena profundidad.
El examinador está preparado para marcar la línea de manera que represente el continuo de las condiciones vaginales de los números I-III que mejor describa la evaluación interna.
Además de la evaluación interna, se puede obtener una evaluación externa describiendo, por ejemplo, el aspecto del pelo púbico (es decir, muy escaso, escaso, moderado, normal, excesivo) y la condición de los labios (es decir, grosor completo, leve regresión vulvar, regresión vulvar moderada (labios atróficos) o fusión labial (atrofia
grave)).
Los datos obtenidos del examen vaginal y de las pruebas descritas anteriormente son usados en su totalidad para evaluar la salud vaginal de la paciente. Se pueden usar los procedimientos para determinar si un compuesto que haya sido administrado a una paciente ha afectado a su salud vaginal, o se pueden usar los procedimientos para ayudar a un profesional a evaluar la salud vaginal a efectos de realizar un diagnóstico. Los presentes procedimientos también pueden ser usados para evaluar los cambios en la salud vaginal a lo largo del tiempo.
Lo curioso es que a través del uso de un cuestionario de auto-evaluación, se ha descubierto que las mujeres postmenopáusicas que toman el antagonista/agonista estrogénico de sal de D-tartrato de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-penil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol comunicaron un aumento en la frecuencia de las relaciones sexuales y/o un mayor número de orgasmos y/o una mayor intensidad de los orgasmos.
Los ejemplos expuestos a continuación pretenden ilustrar las realizaciones específicas de la presente invención, y no pretenden limitar de ningún modo el alcance de la memoria, incluyendo las reivindicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 Mejora y mantenimiento de la salud urogenital
Se evalúan los efectos de los agonistas/antagonistas estrogénicos para mejorar o mantener la salud urogenital en una población femenina de pacientes postmenopáusicas que no están siguiendo una terapia de reemplazo hormonal. La eficacia del agonista/antagonista estrogénico para mejorar o mantener la salud urogenital es medida en un estudio clínico controlado con placebo, de doble ciego, aleatorio.
Las pacientes son separadas aleatoriamente en bien un grupo de tratamiento o un grupo de placebo. Se ofrece inicialmente a las pacientes un cuestionario subjetivo sobre la salud vaginal antes de recibir el placebo o el agonista/antagonista estrogénico. Se inicia el tratamiento o el placebo y se continúa durante 6 meses. El cuestionario es administrado a todas la pacientes a los 3 y a los 6 meses.
La auto-evaluación de la salud vaginal de las pacientes se realiza con un cuestionario subjetivo sobre la salud vaginal. El cuestionario es realizado en privado y los resultados son confidenciales. El cuestionario está codificado especialmente para identificar posteriormente el tratamiento que la paciente esté recibiendo. En la tabla 1, se ofrecen ejemplos de las cuestiones. Se puede añadir una cuestión adicional en cuestionarios posteriores tras la administración del cuestionario base, que sería: "¿Ha tenido algún cambio vaginal positivo o negativo desde que está recibiendo la medicación del estudio?". Esta cuestión se corresponde con una escala de puntuación de múltiples opciones que varíe de "cambios mayormente positivos" a "cambios moderadamente positivos" a "cambios ligeramente positivos" a "ningún cambio" a "cambios ligeramente negativos" a "cambios moderadamente negativos" a "cambios mayormente negativos".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Cuestiones del cuestionario subjetivo sobre salud vaginal
25
26
27

Claims (6)

1. El uso de un agonista/antagonista estrogénico de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(c)
cicloalquilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(d)
cicloalquenilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{4};
(g)
un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
\newpage
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
29
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente sustituido independientemente en carbono por uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en nitrógeno por un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, bien formando un puente o fusionada, y opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser 30
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
31
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno o
(b)
alquilo(C_{1-4});
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo(C_{1-6});
(d)
alcoxilo(C_{1-4});
(e)
aciloxilo(C_{1-4});
(f)
alquiltio(C_{1-4});
(g)
alquilsulfinilo(C_{1-4});
(h)
alquilsulfonilo(C_{1-4});
(i)
hidroxi(alquilo(C_{1-4}));
(j)
aril(alquilo(C_{1-4}));
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquilamino(C_{1-4});
(q)
dialquilamino(C_{1-4});
(r)
-(NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo(C_{1-8}) o forman juntos un anillo carbocíclico(C_{3-10});
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico(C_{3-10}), saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico(C_{3-10}) que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo(C_{1-6}) o
(f)
forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{8};
R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o en anillo pueden estar opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1-6}), halógeno, alcoxilo, hidroxilo y carboxilo;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a tratar a vaginitis; a tratar la vaginitis bacteriana; a tratar una infección vaginal bacteriana o por levadura; a tratar el prolapso uretrocele, cistocele, rectocele o enterocele; o a tratar una frecuencia o una urgencia urinaria no deseada; en una paciente del sexo femenino.
2. El uso no médico de un agonista/antagonista estrogénico de fórmula (I):
32
en la que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(c)
cicloalquilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(d)
cicloalquenilo(C_{3-8}), opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
(g)
un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{4};
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
33
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y, opcionalmente sustituido independientemente en carbono por uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en nitrógeno por un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, bien formando un puente o fusionada, y opcionalmente sustituida por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser 34
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
35
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo(C_{1-6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno o
(b)
alquilo(C_{1-4});
\newpage
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo(C_{1-6});
(d)
alcoxilo(C_{1-4});
(e)
aciloxilo(C_{1-4});
(f)
alquiltio(C_{1-4});
(g)
alquilsulfinilo(C_{1-4});
(h)
alquilsulfonilo(C_{1-4});
(i)
hidroxi(alquilo(C_{1-4}));
(j)
aril(alquilo(C_{1-4}));
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquilamino(C_{1-4});
(q)
dialquilamino(C_{1-4});
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH;
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo(C_{1-8}) o forman juntos un anillo carbocíclico(C_{3-10});
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico(C_{3-10}), saturado o insaturado;
(c)
un anillo heterocíclico(C_{3-10}) que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo(C_{1-6}) o
(f)
forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{8};
R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o en anillo pueden estar opcionalmente sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(C_{1-6}), halógeno, alcoxilo, hidroxilo y carboxilo;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar la frecuencia o la intensidad de los orgasmos en una paciente del sexo femenino.
3. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el agonista/antagonista estrogénico es un compuesto de fórmula (IA)
36
en la que G es
37
R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente entre CH y N, o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el agonista/antagonista estrogénico es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol, o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, un N-óxido, un éster o una sal de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que el agonista/antagonista estrogénico está en forma de una sal de D-tartrato.
6. El uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la paciente es una mujer postmenopáusica.
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