CN101415427A - 预防和治疗由局部***缺乏引起的病况的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防和治疗由局部***缺乏引起的病况的方法，所述病况例如，***困难，外阴萎缩，***萎缩，***干燥，外阴瘙痒，***瘙痒，外阴灼痛，***灼痛，外阴营养不良，萎缩性***炎或绝经期性官能障碍。在一些实施方式中，本发明的方法包括：全身性(例如口服)施用***(例如结合型***)和孕激素(例如MPA)同时局部施用***(例如结合型***)。在一些实施方式中，本发明的方法包括：口服施用结合型***和MPA以及外阴、***或外阴和***施用结合型***，例如在膏剂中。

Description

预防和治疗由局部***缺乏引起的病况的方法
发明领域
本发明涉及用于预防和治疗由局部***缺乏引起的病况的方法。在一些实施方式中，所述方法包括：在***局部施用的同时，全身性施用***(例如结合型***)和孕激素(例如乙酸甲羟孕酮(MPA))。在一些实施方式中，所述方法包括口服施用结合型***和乙酸甲羟孕酮以及外阴、***或外阴和***施用结合型***(例如在膏剂(cream)中)。
发明背景
妇女在绝经期期间经历多种症状，事实上妇女中仅不到25％经历没有症状的绝经过渡期。绝经期症状对处于该时期的妇女生活质量(QoL)有相当大的影响，其通常伴随有外阴和***的解剖学和生理学变化、减少的***润滑、增加的血管舒缩活性、认知变化(cognitivechange)、睡眠紊乱和改变的生理机能。
由于内源***水平的降低，萎缩性***炎在绝经后的妇女中发生。导致的症状包括***干燥、瘙痒(itching)、刺激(irritation)和***困难，其可能对这些妇女中多达40％造成影响。为减轻这些症状而使用******制剂已证明是有效的，但是对于全身性吸收和导致的子宫内膜影响却鲜有信息。目前的FDA和医药协会准则推荐使用最低有效剂量的激素疗法用于症状减轻，重要的是，要了解低剂量***制剂提供局部减轻的能力同时还要分析它们的安全性情况。研究已表明了******膏剂通过直接影响***成熟指数(VMI)对萎缩性***炎的有效性，证据在于用低至0.3mg结合型***使得VMI改善。鉴于来自Women’s Health Initiative(WHI)的结果已经公开(Rossouw JE，Anderson GL，Prentice RL，LaCroix AZ，Kooperberg C，Stefanick ML，Jackson RD，Beresford SA，Howard BV，Johnson KC，Kotchen JM，Ockene J.Risksand benefits of estrogen plus progestinin healthypostmenopausal women：Principal results from the Women′s HealthInitiative randomized controlled trial.JAMA 2002；288：321-333.)，***激素产品的使用已在增加，绝经期妇女仍依赖它们以局部治疗与绝经相关的***症状。
性机能的变化也是绝经妇女及其伴侣频繁关注的问题。但妇女通常并不会主动将这种关注告知她们的医师、其它健康护理提供者或者甚至是她们的同僚或配偶。但是，大量文献支持下述论题：性生活和自身感受到的性能力(sexuality)的绝经前模式在更年期和之后会变化。绝经是性官能障碍(dysfunction)的显著风险因素，其可能与对性冲动、性生活频率和******困难的有害影响相关。此外，有些时候绝经过渡期与妇女与其伴侣的关系的负面变化和他们享受性关系的能力的负面变化相关。
性官能障碍可能对一些妇女绝经期QoL的降低有重要作用，健康的性能力可能对保持绝经后妇女整体QoL起重要作用。性机能涉及身体和情绪因素的复杂相互影响，这些因素受妇女生命中该时期发生的生理学变化和激素变化的影响。***的循环水平已被显示为性功能(欲望、活动、感觉/经历和问题)的重要预测因子。
在绝经后妇女中使用激素替代疗法用于预防骨损失是有先例的。这种常用方案提倡对***的补充，这使用含有雌酮、雌三醇、炔雌醇(ethynyl estradiol)或分离自天然来源的结合型***(即，来自Wyeth的
Figure A200780012412D00081
结合型***)的配方来实现。在一些患者中，可能由于无对手的***(没有与黄体激素(progestin)组合给予的***)对子宫组织造成的增生作用而使得该疗法成为禁忌疗法。这种增生与子宫内膜异位和/或子宫内膜癌风险的增加相关。未被反对的***对于乳腺组织的影响较不清楚，但对其仍有一些关注。显然需要在能保持骨节省(bone sparing)作用的同时还使得对子宫和乳腺的增生作用最小化的***。
激素疗法已显示能对泌尿生殖症状和泌尿生殖健康的多种量度(包括***细胞学和子宫内膜厚度)产生有益作用。但是，除了上面提到的研究之外，更新的、低剂量激素疗法对于绝经期***困难、性功能和其它QoL相关参数的作用却鲜有信息。
人们需要用于绝经后妇女的有效药物治疗，以减轻显著影响妇女生活质量(QoL)的绝经期症状。本发明涉及这些以及其它一些重要的目的。
发明内容
在一些实施方式中，本发明提供了预防或治疗由局部***(estrogen)缺乏引起的病况(condition)的方法，所述方法包括：向需要其的患者全身性施用：
(a)***；和
(b)孕激素(progestagen)；
以及同时向所述患者局部施用：
(c)***。
在一些实施方式中，全身性施用的***(a)、全身性施用的孕激素(b)和局部施用的***(c)每种都以连续、间歇(intermittent)或断续(interrupted)的给药剂量方案(dosing regime)独立施用，其中：
全身性施用的***的每日剂量等同于大约0.15mg至大约2.5mg的结合型***(conjugated estrogens)的剂量；
全身性施用的孕激素的每日剂量等同于大约0.25mg至大约10mg的乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)的剂量，或大约5mg至大约500mg的孕酮(progesterone)的剂量；和
局部施用的***的每日剂量等同于大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量。
在另一些实施方式中，***(a)和孕激素(b)是口服施用的。
在一些实施方式中，本发明提供了预防或治疗由局部***缺乏引起的病况的方法，所述方法包括：向需要其的患者施用口服施用的组分和局部施用的组分，其中：
所述口服施用的组分包含：
(i)结合型***；和
(ii)乙酸甲羟孕酮；
以及，所述局部施用的组分包含：
(iii)结合型***；
其中，所述口服施用的组分和所述局部施用的组分每种都以连续、间歇或断续的给药剂量方案独立施用，其中：
口服施用的结合型***以大约0.15mg至大约2.5mg的剂量施用；
口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约0.25mg至大约10mg的剂量施用；和
局部施用的结合型***以大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量施用。
在一些实施方式中，所述全身性施用的***包括结合型***或由结合型***构成。在另一些实施方式中，所述全身性施用的孕激素包括黄体激素(progestin)或由黄体激素构成。在另一些实施方式中，所述全身性施用的孕激素包括乙酸甲羟孕酮或由乙酸甲羟孕酮构成。在另一些实施方式中，所述全身性施用的孕激素包括孕酮或由孕酮构成。在另一些实施方式中，所述局部施用的***包括结合型***或由结合型***构成。在另一些实施方式中，所述全身性施用的***包括结合型***或由结合型***构成；所述全身性施用的孕激素包括乙酸甲羟孕酮或由乙酸甲羟孕酮构成；以及，所述局部施用的***包括结合型***或由结合型***构成。
在一些实施方式中，所述局部施用的***在一种或多种膏剂、溶液、浆体(slurry)、栓剂(suppository)、***栓(pessary)或机械载体中施用。在一些实施方式中，所述局部施用的***在膏剂中施用。
在一些实施方式中，所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素以单一剂量形式施用，例如在片剂或胶囊中。在一些实施方式中，所述单一剂量形式包括大约0.45mg的结合型***以及大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮，或由大约0.45mg的结合型***以及大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮构成。
在一些优选的实施方式中，所述口服施用的结合型***以大约0.45mg的剂量施用；所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约1.5mg的剂量施用。在一些此类实施方式中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量或以大约0.45mg的剂量施用。
在另一些优选的实施方式中，所述口服施用的结合型***以大约0.3mg的剂量施用；所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约1.5mg的剂量施用。在一些此类实施方式中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量或以大约0.45mg的剂量施用。
在另一些优选的实施方式中，所述口服施用的结合型***以大约0.625mg的剂量施用；所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约2.5mg的剂量施用。在一些此类实施方式中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量或以大约0.45mg的剂量施用。
在一些实施方式中，所述局部施用的***或所述局部施用的孕激素或所述局部施用的***和所述局部施用的孕激素应用到***或应用到外阴，或者既应用到***又应用到外阴。在一些实施方式中，所述局部施用的***以膏剂形式应用。
在一些实施方式中，给药剂量方案包括：每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***，或者给药剂量方案由每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***构成。
在一些实施方式中，给药剂量方案包括：每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***，或者给药剂量方案由每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***构成。
在另一些实施方式中，给药剂量方案包括：间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***，或者给药剂量方案由间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***构成。
在另一些实施方式中，给药剂量方案包括：间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***，或者给药剂量方案由间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***构成。
在一些实施方式中，对全身性施用的***、全身性施用的孕激素以及局部施用的***的间歇给剂量各自独立地在隔天、每三天(every third day)、每四天、每五天、每六天或每周独立进行。
在一些实施方式中，本发明的方法用于预防或治疗由局部***缺乏引起的病况，所述病况选自***困难，外阴萎缩，***萎缩，***干燥，外阴瘙痒，***瘙痒，外阴灼痛(burning)，***灼痛，外阴营养不良，萎缩性***炎，绝经期性官能障碍，和***、外阴、膀胱、肠或其它骨盆部器官(pelvic organs)的萎缩性变化。
发明详述
本发明提供了预防或治疗由局部***缺乏引起的病况(以及特别是显著影响妇女生活质量(QoL)的那些病况)的方法。可使用本发明的方法的示例性病况包括但不限于：***困难，外阴萎缩，***萎缩，***干燥，外阴瘙痒，***瘙痒，外阴灼痛，***灼痛，外阴营养不良，萎缩性***炎，绝经期性官能障碍，和***、外阴、膀胱、肠或其它骨盆部器官的萎缩性变化。
在一些实施方式中，所述方法包括：向需要其的患者全身性施用：
(a)***；和
(b)孕激素；
以及同时向所述患者局部施用：
(c)***。
在一些实施方式中，本发明的方法利用一种或多种***。在本文中使用时，术语“***”意欲包括在***受体上有活性的调节物，其包括但不限于天然的和合成的甾族***和天然的和合成的非甾族***。可用于本发明的方法中用于全身性和局部施用的***的非限制性例子包括雌酮、雌三醇、马烯雌酮(equilin)、雌二烯(estradiene)、马萘雌酮(equilenin)、***(包括但不限于炔雌醇(ethinyl estradiol)、微粒子***和17β-***、17α-二氢马萘雌酮、17 β-二氢马萘雌酮(见美国专利No.2,834,712)、17α-二氢马烯雌酮、17 β-二氢马烯雌酮、menstranol和结合型***类激素(例如Wyeth的(结合型***)产品中的那些)。植物***，例如，雌马酚或肠内酯也可用于本发明的方法。在一些实施方式中，用于本发明的***包括天然的(例如马的)和合成的结合型***类激素(结合型***)，或者用于本发明的***由天然的(例如马的)和合成的结合型***类激素(结合型***)构成。结合型***的一种优选例子是Wyeth的
Figure A200780012412D00122
产品。酯化的***，例如SolvayPharmaceuticals，Inc.以
Figure A200780012412D00123
商品名售卖的那些也可用于本发明的方法。***的盐，最优选是钠盐，也可用于本发明的方法中。这些优选的盐的例子是雌酮硫酸钠、马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-***硫酸钠、delta 8，9-二氢雌醇硫酸钠、马萘雌酮硫酸钠、17 β-二氢马烯雌酮硫酸钠、17α-二氢马萘雌酮硫酸钠、17 β-***硫酸钠、17 β-二氢马萘雌酮硫酸钠、雌酮3-硫酸钠、马烯雌酮3-硫酸钠、17α-二氢马烯雌酮3-硫酸钠、3 β-羟基-雌-5(10)，7-二烯-17-酮3-硫酸钠、5α-孕烷-3-β-20R-二醇20-硫酸钠、5-α-孕烷-3β(5-α-Pregnan-3 β)，16-α-二醇-20-酮3-硫酸钠、delta(8，9)-二氢雌酮3-硫酸钠、雌-3 β，17α-二醇3-硫酸钠、3 β-羟基-雌-5(10)-烯-17-酮3-硫酸钠或5α-孕烷-3 β，16 α，20R-三醇3-硫酸钠或雌酮硫酸哌嗪(estropipate)。还可使用8，9-二氢雌酮的碱金属盐和8，9-二氢雌酮硫酸酯的碱金属盐，如美国专利No.5,210,081所述，该专利通过引用并入本文。优选的雌酮的盐包括但不限于钠盐和哌嗪盐。
在一些实施方式中，全身性和局部施用的***包括一种或多种合适的***(例如，上文所述的那些)以任何组合方式的组合，例如但不限于：***、雌酮和雌三醇中一种或多种的组合。
“结合型***”(CE)在本文中使用时包括天然和合成的结合型***，例如，United States Pharmacopia(USP 23)中描述的化合物以及本领域技术人员考虑的其它***。虽然，CE典型地是***类组分(例如雌酮和马烯雌酮)的混合物，但本发明的***可使用此类混合物，或者可仅包括选用的或个体***类组分。这些CE可以是合成或天然来源的。此外，“结合型***”指此类化合物的酯(例如硫酸酯)、此类化合物的盐(例如钠盐)以及此类化合物的盐的酯(例如硫酸酯的钠盐)以及本领域已知的其它衍生物。一些特别的例子包括：17-α和β-二氢马烯雌酮、马萘雌酮、17-α和β-二氢马萘雌酮、雌酮、17-β-***以及它们的硫酸钠酯。
天然存在的CE通常从怀孕母马的尿中获得，然后它们可被加工，并且可被稳定。此类工艺的例子见美国专利Nos.2,565,115和2,720,483，每篇都通过引用并入本文。
很多CE产品是商业可获得的。优选的包括已知作为
Figure A200780012412D00131
的天然存在的CE产品(Wyeth，Madison，NJ)。从合成***制备的另一商业可获得的CE产品是
Figure A200780012412D00132
(Duramed Pharmaceuticals，Inc.，Cincinnati，Ohio)。
在一些实施方式中，本发明的方法使用一种或多种孕激素，其可以是孕酮或黄体激素。黄体激素已知是产生与孕酮相似的效果的合成激素，或者其具有对孕酮、对雄激素受体或对孕酮和雄激素受体的调节作用。可根据本发明的方法用于全身性和局部施用的孕激素的例子包括但不限于甾族和非甾族黄体激素和孕酮。有用的孕激素的特定非限制性例子包括乙酸甲羟孕酮(MPA)、炔诺酮乙酸酯(NETA)、炔诺酮、孕酮和微粒子孕酮、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、孕二烯酮、去氧孕烯和诺孕酯(norgestimate)。
在一些实施方式中，局部施用的孕激素包括一种或多种合适的孕激素(例如上文所述的那些)以任何组合的组合。
在一些实施方式中，优选的全身性施用的***包括结合型***(马的或合成的)、***(微粒子或17b-***)、雌酮硫酸哌嗪、***、雌酮、雌三醇、炔雌醇及其组合，优选通过口服施用。
在一些实施方式中，优选的全身性施用的孕激素包括乙酸甲羟孕酮、炔诺酮乙酸酯(NETA)、炔诺酮、孕酮(微粒子的)、诺孕酯及其组合，优选口服施用，更优选与全身性施用的一种或多种***同时施用。
在一些实施方式中，优选的局部施用的***包括结合型***(马的或合成的)、***(微粒子或17b-***)、雌酮硫酸哌嗪、***、雌酮、雌三醇、炔雌醇及其组合，优选在膏剂中施用。在一些更优选的实施方式中，局部施用的一种或多种***包括结合型***(马的或合成的)、雌酮硫酸哌嗪或***，优选在膏剂中，例如Wyeth’s 
Figure A200780012412D00141
(结合型***)***膏(Vaginal Cream)中施用。
局部和/或全身性***/孕激素的一些优选组合包括但不限于：***/左旋炔诺孕酮；17-β***/左旋炔诺孕酮；结合型马***/左旋炔诺孕酮；***/dl-炔诺孕酮；17-β***/dl-炔诺孕酮；***戊酸酯/左旋炔诺孕酮；***戊酸酯/dl-炔诺孕酮；结合型马***/dl-炔诺孕酮；***/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)；17-β***/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)；***戊酸酯/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)；结合型马***/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)；***/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)乙酸酯；***戊酸酯/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)乙酸酯；结合型马***/炔诺酮(norethindrone，也作norethisteron)乙酸酯；***/乙酸甲羟孕酮；17-β***/乙酸甲羟孕酮；***戊酸酯/乙酸甲羟孕酮；和结合型***(马的或合成的)/乙酸甲羟孕酮。
根据本发明的方法，全身性施用的***、全身性施用的孕激素和局部施用的***每种都可以以连续、间歇或断续的给药剂量方案独立施用。前述全身性或局部施用的组分中任何或全部的方案的持续时间每种都可独立地是任何长度的，从单次施用到慢性治疗方案均可。
在一些实施方式中，给药剂量方案包括：每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***，或者给药剂量方案由每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***构成。
在一些实施方式中，给药剂量方案包括：每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***，或者给药剂量方案由每日给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***构成。
在另一些实施方式中，给药剂量方案包括：间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***，或者给药剂量方案由间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及每日给予局部施用的***构成。
在另一些实施方式中，给药剂量方案包括：间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***，或者给药剂量方案由间歇或断续给予全身性施用的***和全身性施用的孕激素以及间歇或断续给予局部施用的***构成。
在本文中使用时，术语“连续”在与本发明的给药剂量方案关联使用时意欲表示这样的方案，其中剂量以均匀间隔施用，其可长至每日施用，并且包括每日施用。
在本文中使用时，术语“间歇”在与本发明的给药剂量方案关联使用时意欲表示这样的方案，其中剂量以比每日更不频繁的均匀间隔施用。间歇给药剂量方案的例子包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、双周等。
在本文中使用时，术语“断续”在与本发明的给药剂量方案关联使用时意欲表示这样的方案，其中剂量以非顺序或非均匀间隔施用。断续给药剂量方案的非限制性例子包括：一段时间的连续施用(例如每天)之后是一段时间的不连续或间歇施用，或者一段时间不施用，任选地，接着是另外一段时间的连续或间歇施用，或者这样的时间段，其中方案的多种组分以连续或间歇方式交替施用。
如上文所指出的，应当包括，全身性施用的***、全身性施用的孕激素和局部施用的***每种都可以以连续、间歇或断续的方案独立施用。因此，剂量方案，例如，Wyeth的
Figure A200780012412D00161
产品(即，二十一天的结合型***和七天的黄体激素)是可用于本发明的方法的。
通常，无论特定给药剂量方案是什么，全身性(例如口服)施用的***的每日(一天)剂量通常等同于大约0.15mg至大约2.5mg的结合型***的剂量；全身性(例如口服)施用的孕激素的每日剂量等同于大约0.25mg至大约10mg的乙酸甲羟孕酮的剂量；或者大约5mg至大约500mg孕酮的剂量；以及，局部施用的***的每日剂量等同于大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量。在一些优选的实施方式中，全身性施用的***的每日剂量包括大约0.45mg结合型***，或由大约0.45mg结合型***构成，全身性施用的孕激素包括大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮，或由大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮构成。
在本文中使用时，“等同于大约0.15mg至大约2.5mg的结合型***的剂量”或“等同于大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量”的***剂量意欲表示这样的***剂量，所述剂量能向***或其它骨盆部组织或其它***应答性组织或器官施加与所指出的量的结合型***相当的效果，所述效果是通过标准生物检验、免疫检验或其它分析检验技术、体内或体外活性检验或通过临床变化(例如，应答性组织中的组织学变化、应答性组织的成像(例如，骨矿物质密度、乳腺密度)或***活性生物学标记的变化)的任何量度等来测定的。与大约0.15mg至大约2.5mg的结合型***的剂量等同的***剂量的非限制性例子提供于下文以及美国专利No.Re.36,247中，该专利重新公布于1999年7月6日，其内容通过引用整体并入本文：
***                                等同剂量
结合型***                          大约0.15mg至大约2.5mg
***                                大约0.25mg至大约2mg
17-β***                            大约0.25mg至大约2mg
***戊酸酯                          大约0.25mg至大约2mg
雌酮                                  大约0.15mg至大约2.5mg
雌酮硫酸哌嗪                          大约0.125mg至大约2.5mg
炔雌醇                                大约0.0025mg至大约0.020mg
炔雌醇甲醚                            大约0.0025mg至大约0.030mg
炔雌醚                                大约0.0025mg至大约0.020mg
等同于大约0.15mg至大约2.5mg的结合型***的剂量的***剂量的其它非限制性例子可参照美国专利Re.36,247来测定，这在针对结合型***的剂量下限改变进行调节后进行。例如，因为′247专利中结合型***的剂量下限是0.3mg而非0.15mg，因此，每种等同剂量的下限已被调节为值的50％。下文列出的***中的一些是非甾族***。虽然可用于本发明，但是优选避免将非甾族***用于还没有确定到达绝经期或者仍有可能怀孕的妇女。
***                            等同剂量
哌啶雌酮硫酸酯                    大约0.125mg至大约2.5mg
雌三醇                            大约0.025mg至大约0.5mg
雌三醇琥珀酸酯                    大约0.025mg至大约0.5mg
聚雌三醇磷酸酯                    大约0.025mg至大约0.5mg
Silboestrol                       大约0.01mg至大约2mg
己烯雌酚二丙酸酯                  大约0.01mg至大约2mg
二乙基己烯雌酚                    大约0.2mg至大约2.5mg
Chlorotrianiscos                  大约0.5mg至大约2.5mg
苯雌酚                            大约0.25mg至大约2.5mg
己二烯雌酚                        大约0.1mg至大约2.5mg
已烷雌酚                          大约0.1mg至大约2.5mg
Methallenostril                   大约0.25mg至大约2.5mg
本领域技术人员将知道，等同于大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量的前述***剂量可通过将所指出的等同剂量的下限减少至上面指出的值的三分之一来确定。
在本文中使用时，“等同于大约0.25mg至大约10mg的乙酸甲羟孕酮的剂量”或者“等同于大约5mg至大约500mg孕酮的剂量”的孕激素剂量意欲表示这样的孕激素剂量，所述剂量能向***或其它骨盆部组织或其它孕激素或黄体激素应答性组织或器官施加与所指出的量的乙酸甲羟孕酮或孕酮相当的效果，所述效果是通过标准生物检验、免疫检验或其它分析检验技术、体内或体外活性检验或通过临床变化(例如，应答性组织中的组织学变化、应答性组织的成像(例如，骨矿物质密度、乳腺密度)或孕激素或黄体激素活性生物学标记的变化)的任何量度等来测定的。与大约0.25mg至大约10mg的乙酸甲羟孕酮(或大约5mg至大约500mg孕酮)的剂量等同的孕激素剂量的非限制性例子提供于下文中：
黄体激素                       等同剂量
乙酸甲羟孕酮                   大约0.25mg至大约10mg
左旋炔诺孕酮                   大约0.006mg至大约0.115mg
dl-炔诺孕酮                    大约0.125mg至大约0.225mg
炔诺酮(也作norethisteron)      大约0.004mg至大约1.5mg
炔诺酮(也作norethisteron)      乙酸酯大约0.025mg至大约1.5mg
双醋炔诺醇                     大约0.025mg至大约1.5mg
去氢孕酮                       大约1.25mg至大约45mg
异炔诺酮                       大约0.05mg至大约7.5mg
烯丙雌醇                       大约0.25mg至大约15mg
炔雌烯醇                       大约0.075mg至大约3mg
醋氢炔醚                       大约0.0125mg至大约1.5mg
美屈孕酮                       大约0.25mg至大约15mg
诺孕烯酮                       大约0.005mg至大约0.3mg
二甲炔酮                       大约0.125mg至大约23mg
Ethisterons                    大约0.25mg至大约38mg
环丙孕酮乙酸酯                 大约0.075mg至大约15mg
“等同于大约0.25mg至大约10mg的乙酸甲羟孕酮的剂量”孕激素剂量的其它非限制性例子可参照美国专利Re.36,247来测定，例如，这在针对乙酸甲羟孕酮的剂量下限和上限改变进行调节后进行。
黄体激素                      等同剂量
氯地孕酮乙酸酯                大约0.025mg至大约0.66mg
甲地孕酮乙酸酯                大约0.025mg至大约6.66mg
根据本发明全身性施用***和孕激素可通过本领域中多种标准途径中的任何途径来施用，包括，例如但不限于：口服、经皮、通过注射、通过外植体、***内、直肠等。在一些实施方式中，全身性施用是通过摄入丸剂、片剂、胶囊或其它口服剂量形式。在一些实施方式中，全身性施用的***和全身性施用的孕激素以单一剂量形式，例如以片剂或胶囊施用。在一些优选的实施方式中，所述单一剂量形式包括大约0.45mg的结合型***以及大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮，或由大约0.45mg的结合型***以及大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮构成。
在一些实施方式中，本发明的方法包括向需要其的患者口服施用上文所述的***以及上文所述的孕激素以及同时向所述患者局部施用***，或者本发明的方法由向需要其的患者口服施用上文所述的***以及上文所述的孕激素以及同时向所述患者局部施用***构成。在另一些实施方式中，全身性施用的***包括结合型***或由结合型***构成；全身性施用的孕激素包括乙酸甲羟孕酮或由乙酸甲羟孕酮构成；局部施用的***包括结合型***或由结合型***构成。
在另一些实施方式中，本发明提供了预防或治疗由局部***缺乏引起的病况的方法，所述方法包括：向需要其的患者施用口服施用的组分和局部施用的组分，其中：
所述口服施用的组分包括：
(i)结合型***；和
(ii)乙酸甲羟孕酮；
或由
(i)结合型***；和
(ii)乙酸甲羟孕酮
构成；
以及，所述局部施用的组分包含：
(iii)结合型***；
或由(iii)结合型***构成；
其中，所述口服施用的组分和所述局部施用的组分每种都以连续、间歇或断续的给药剂量方案独立施用，其中：
口服施用的结合型***以大约0.15mg至大约2.5mg的剂量施用，优选大约0.45mg的结合型***；
口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约0.25mg至大约10mg的剂量施用，优选大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮；和局部施用的结合型***以大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量施用。
在一些优选的实施方式中，所述口服施用的结合型***以大约0.45mg的剂量施用；所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约1.5mg的剂量施用。在一些此类实施方式中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量或以大约0.45mg的剂量施用。
在另一些优选的实施方式中，所述口服施用的结合型***以大约0.3mg的剂量施用；所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约1.5mg的剂量施用。在一些此类实施方式中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量或以大约0.45mg的剂量施用。
在另一些优选的实施方式中，所述口服施用的结合型***以大约0.625mg的剂量施用；所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约2.5mg的剂量施用。在一些此类实施方式中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量或以大约0.45mg的剂量施用。
在一些实施方式中，所述局部施用的***应用到***或应用到外阴，或者既应用到***又应用到外阴。所述局部施用的***可根据本发明的方法通过本领域中多种标准途径中的任何途径来施用，所述途径包括：例如但不限于一种或多种膏剂、溶液、浆体、栓剂、***栓或机械载体。在一些实施方式中，所述局部施用的***在膏剂中施用。此类膏剂的一个例子是Wyeth的
Figure A200780012412D00201
(结合型***)***膏。
可用于本发明的方法的合适的全身性和局部剂量形式的其它例子可在例如Remington的Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985中找到，该文献通过引用整体并入本文。
本文中示出的材料、方法和例子意欲用作为阐述性的，而非意欲限制本发明的范围。
实施例
在实施例中使用了缩写，对它们的定义如下所示。“Adj MeanChange”是经调节的平均变化。“U-Lim”是上限。“L-Lim”是下限。“δ”是标准偏差(standard deviation)。“Std Err.”是标准误差。“CE”是结合型***。“MPA”是乙酸甲羟孕酮。“HRT”是激素替代疗法。“HT”是激素疗法。“MFSQ”是McCoy女性性能力调查问卷。“BISF-W”是性机能的简单指数-女性。“组”是治疗组。“FSH”是血清卵泡刺激激素。“VMI”是***成熟指数。“QOL”是生活质量。“LOCQ”是末次观测值结转(last observation carried forward)。
实施例1
每日施用(0.3mg结合型***/1.5mg乙酸甲羟孕酮)和
Figure A200780012412D00212
***膏来治疗***困难
基于连续模式，向被诊断为***干燥和/或***困难的绝经期左右和绝经后妇女每日施用一次
Figure A200780012412D00213
(0.3mg结合型***/1.5mg乙酸甲羟孕酮)，直到这些或其它绝经期症状不再需要治疗。在治疗期间，还基于每日或间歇模式(on a daily or intermittent basis)向妇女施用
Figure A200780012412D00214
(结合型***)***膏。
实施例2
每日施用
Figure A200780012412D00215
(0.45mg结合型***/1.5mg乙酸甲羟孕酮)和
Figure A200780012412D00216
***膏来治疗***困难
基于连续模式，向被诊断为***干燥和/或***困难的绝经期左右和绝经后妇女每日施用一次
Figure A200780012412D00217
(0.45mg结合型***/1.5mg乙酸甲羟孕酮)，直到这些或其它绝经期症状不再需要治疗。在治疗期间，还基于每日或间歇模式向妇女施用
Figure A200780012412D00221
(结合型***)***膏。
实施例3
每日施用
Figure A200780012412D00222
(0.625mg结合型***/2.5mg乙酸甲羟孕酮)和***膏来治疗***困难
基于连续模式，向被诊断为***干燥和/或***困难的绝经期左右和绝经后妇女每日施用一次
Figure A200780012412D00224
(0.625mg结合型***/2.5mg乙酸甲羟孕酮)，直到这些或其它绝经期症状不再需要治疗。在治疗期间，还基于每日或间歇模式向妇女施用(结合型***)***膏。
实施例4
每日施用(依次0.625mg结合型***21天/接着2.5mg乙酸甲羟孕酮7天)和
Figure A200780012412D00227
***膏来治疗***困难
基于连续模式，向被诊断为***干燥和/或***困难的绝经期左右和绝经后妇女每日施用一次
Figure A200780012412D00228
(0.625mg结合型***/2.5mg乙酸甲羟孕酮)，直到这些或其它绝经期症状不再需要治疗。在治疗期间，还基于每日或间歇模式向妇女施用
Figure A200780012412D00229
(结合型***)***膏。
实施例5
对
Figure A200780012412D002210
***膏和低剂量/MPA对***困难、萎缩性***炎、性功能、生活质量和生殖器血流的作用的期望、双盲、随机研究
研究描述
进行门诊、期望、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，来评估
Figure A200780012412D002212
***膏(0.625mg CE/g)和低剂量
Figure A200780012412D002213
/MPA(0.45mg CE/1.5mg MPA)对***困难、萎缩性***炎、性功能、生活质量和生殖器血流的作用。该研究在25个不同位置进行。该研究中计划有280名受试者参与。筛选了480名受试者。对285名受试者进行随机化，其中215名完成了研究，而70名没有完成研究。在一个临床位置的亚研究中有35名受试者的亚组参与。九名受试者没有完成亚研究评估，因此有26名完成了亚研究的受试者。
受试者通常是年龄为45至65岁(含)的健康绝经后妇女。包括进研究的其它主要指标是：a)具有一名或多名***；b)每月至少2次******；c)***成熟指数(VMI)中发现0％至最多10％的表面细胞；d)完整的子宫；e)最后一次自然(没有外来激素疗法的情况下)***在筛选前至少12个连续月之前完成，血清***浓度≤50pg/ml。受试者如果最后一次自然***在筛选前>6个月但是<12个月时发生，但是只要她们的血清***浓度≤50pg/ml并且她们的FSH水平高于针对给定实验室的绝经后妇女的下限即可；f)子宫内膜双壁厚度不超过5mm(经***的子宫超声波研究揭示的)。如果子宫内膜厚度>5mm，那么进行子宫内膜活检。如果活检结果是正常的(即，没有显示增生或癌)，那么患者参与研究；g)从研究者的角度来看，患者应当具有遵从和完成研究的高度可能性；以及h)收到签署的、有日期的和并且有见证人的书面知情同意书。
如果受试者有下述情况的历史或者正存在下述情况，那么他们将被排除：a)已知有或怀疑有***依赖性瘤形成；b)子宫内膜增生；c)任何恶性肿瘤，皮肤基底细胞癌史除外；d)与***使用相关的血栓性静脉炎、血栓或血栓栓塞病症；e)脑血管意外、中风或短暂性局部缺血发作；f)神经视觉病症，例如，视神经炎、视网膜血栓、视网膜血管炎；g)已知对***、黄体激素或Premarin/MPA或Premarin***膏的其它成分超敏；h)心肌梗塞或缺血性心脏病；i)慢性肾病或肝病；j)胆囊病(曾经历过胆囊切除术的患者可参与研究)；k)对于针对口服或***疗法的筛选而言，之前8周使用过任何含***、含黄体激素或含雄激素的药物；对于经皮疗法而言，筛选前4周使用过上述药物；1)性功能障碍(即，以前诊断为原发性性高潮缺乏症或之前被诊断为性唤起障碍)。
此外，下述的存在也会阻止参与到研究中：a)在筛选评估时升高的静坐血压(>160mm Hg的收缩压或>100mm Hg的舒张压)。服用≤2片抗高血压药物的受试者可参与研究；b)空腹甘油三酯>300mg/dL(3.39mmol/L)；c)内分泌疾病，除了受到控制的糖尿病(即，HgA1c≤7％或者HgA1c≤实验室所用的良好糖尿病控制所定义的上限)和受到控制的甲状腺疾病之外；d)血栓性静脉炎、血栓或血栓栓塞病症；e)已知或怀疑怀孕；f)未获诊断的异常生殖器出血；g)研究前***X线照片上的恶性或前恶性变化的证据；h)筛选评估前3个月内泌尿-妇科手术；i)可能妨碍对研究参数进行精确评估的泌尿-妇科异常；j)未治疗的***感染；k)***炎，***缺乏导致的除外；1)宫颈细胞涂片(例如Papanicolaou涂片[Pap])报告了鳞状上皮内病损(SIL)或更高，宫颈上皮内瘤形成(CIN)1或更高，或者任何报告的发育异常；m)临床上显著的异常肝功测试结果(即，>实验室所用的正常上限的1.5倍)；n)吸收不良病症；o)在筛选前3个月内使用过子宫内装置；p)在筛选前2个月内使用过研究药物；q)已知酗酒或滥用药物；以及r)过度吸烟(每天>15支香烟)。
将受试者随机分配进下述两组盲治疗组之一(组A或B)：
Figure A200780012412D00241
*局部和全身性疗法在治疗的前六周同时进行。
受试者参与大约7个月，其中包括筛选检查，接着是4周的研究前日记期，紧接着是用***膏进行的六周治疗以及6个28天的口服治疗周期。
该研究对
Figure A200780012412D00242
***膏加低剂量
Figure A200780012412D00243
/MPA(0.45mgCE/1.5mg MPA)在治疗泌尿生殖道萎缩中的效力及其对感受到的性经历的影响。在该亚研究中，评估了治疗对于生殖器血流的影响。研究流程图中显示了每次就诊进行的研究流程。研究效力评估如下所列：
通过
a.性机能的简单指数-女性
b.McCoy女性性能力调查问卷
c.自我报告的每日日记卡，其记录***困难和性相关***/生殖器症状的发生
来测定***困难和性功能。
通过
a.***细胞学(针对***成熟指数)
b.***pH
c.全科医师评估
d.自我报告的每日日记卡，其记录萎缩性***炎的症状
e.对于亚研究中的患者而言，***镜成像
来测定***萎缩。
通过妇女健康调查问卷来测定QOL。通过彩色多普勒血流显像，在亚研究患者中测定生殖器血流。
研究流程图
Figure A200780012412D00261
1 筛选检查在基线评估前4周立即进行，除了受试者已在基线评估前被禁用药物淘汰(例如，对于经皮HRT而言4周，对于口服HRT而言8周)。
2 包括对于异常身体发现、静坐血压、身高和体重的描述。
3 包括对新的临床显著发现、静坐血压和体重的描述。
4 如果在过去12个月内没有进行过***X线照相的话(或者如果受试者的临床记录中没有报告的话)，进行***X线照相。
5 包括每次就诊时的全科医师评估，以及在筛选和最后就诊时的***检查。
6 ***涂片是用木质刮刀从***上三分之一的侧壁获得的。
7 如果最后一次自然月经期在筛选前>6但是<12个月的话，那么需要FSH高于绝经后妇女的下限。
8 在针对这些测试取血前至少12小时患者应禁食。
9 仅亚研究，包括尿细胞学、游离和总***，在筛选时、周期3和6进行。
10 仅用于亚研究的患者。
11 如果子宫内膜双壁厚度>5mm，进行子宫内膜活检。如果活检正常，患者参与研究。
12 在研究前日记卡上必须记录至少3个完整周(即21天)，以进入研究；4周完全的日记数据是优选的。
通过不良事件报告(在获得知情同意书后的所有就诊时)和药物历史、完全身体检查(包括体重和静坐血压)来监测安全性。此外，在筛选和最后都进行下述实验室安全研究：
a.血液学：血红蛋白、血细胞比容、红血球计数、白血球计数和血小板。
b.血液化学：葡萄糖、尿素、肌氨酸酐、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶、胆固醇和甘油三酯。
在筛选就诊时，还对所有患者收集血液用于测定***水平。如果最后一次自然***在筛选检查前>6月但是<12月的话，还测定FSH。
在第2、3和4次就诊时进行简单身体检查(包括新的临床显著发现、重量和静坐血压)。还按照受试者流程图所示，进行***X线照相(如果在筛选前12个月内没有进行过或者如果受试者临床记录中没有报告的话)、宫颈Pap涂片(筛选)和***超声波(在筛选和最后就诊时)。如果***超声波显示子宫内膜双壁厚度>5mm，那么进行子宫内膜活检。
按照需要进行其它实验室检查，以确保符合研究包括和排除标准(Study Inclusion and Exclusion Criteria)。通过检查交回的药物和每名患者每日日记卡上的药物施用记录，来监测治疗依从性。
在经皮***的以前的研究中，观察到了大约3.4均值标准误差的对疼痛的***频率的治疗效果。为以90％的可能性(power)检测相似的差异，需要大约105名可评估的受试者/组(α＝0.05，双侧)。所有有可获得的数据的患者都被包括在针对效力和效力相关数据的分析中。用基线分数作为协方差(covariate)，中心和处理组作为因子，用分析协方差来分析来自第一终点的到基线的变化、疼痛***频率的变化以及第二终点。在末次观测值结转(LOCF)值上进行初级分析。与基线的最小均方变化与相应的95％置信区间一起被报告。对协方差的分析用于在治疗组效果内部和之间进行测试。具有5名或更少参与患者的中心被组合为单个合并的中心。在双侧α＝0.05的水平上进行统计测试。使用与计划相同的统计模型，在效力数据上进行Post hoc亚组分析。
结果
效力终点：
McCoy女性性能力调查问卷(MFSQ)
MFSQ是对女性性兴趣和机能的量度，其在基线、第4次就诊和第5次就诊时施用。在MFSQ的LOCF分析中，激素疗法(HT)组较之安慰剂在***期间的疼痛频率上有统计显著的减少。在最后一次就诊时，HT组相对安慰剂而言，在性兴趣、高潮频率和高潮愉悦感(分别是表1-3)水平上都有统计上显著的增加。较之安慰剂，HT的使用对于性生活频率、性念头的频率、性生活期间的兴奋/唤起、对性生活的享受以及不足的***润滑没有效果(针对MFSQ的进一步统计学分析，见表21)。
表1
表2
表3
Figure A200780012412D00301
日记卡
受试者持有日记卡，其记录了***困难和性相关***/生殖器症状的发生。日记卡用于整个研究。在对日记卡的LOCF分析中，较之安慰剂而言，HT组在每次***平均疼痛严重程度上有统计学上显著的改善(表4)。较之安慰剂而言，HT受试者在每次***的平均***干燥严重程度方面也有统计学上显著的改善(表5)。较之安慰剂而言，HT的使用对于每个周期***频率没有影响。
表4
Figure A200780012412D00311
表5
性机能的简单指数-女性(BISF-W)
该22项的调查问卷是对性兴趣、活动、满意度和喜好的详细记载，其在基线、第4次就诊和第5次就诊时施用。对BISF-W而言，在LOCF分析中，HT组较之安慰剂在接受性/起始(Receptivity/Initiation)(表6)和关系满意度(表7)方面具有显著的改善。而在BISF-W的其它方面：念头/欲望、唤起、性生活频率、愉悦感/高潮和影响性功能的问题上与安慰剂没有差异(关于针对BISF-W的方差分析，见表22)。
表6
Figure A200780012412D00331
表7
***细胞学(用于***成熟指数)
作为***萎缩的标记，在筛选就诊和第3、4和5次就诊时，从***的上三分之一的侧壁获得***细胞涂片。在LOCF分析中，较之安慰剂，HT组的表面和中间细胞(分别见表10和8)百分比有统计学上显著的增加，并且副底层(parabasal)细胞的百分比有统计学上显著的减少(表9)。
表8
表9
Figure A200780012412D00351
表10
***pH
在筛选就诊和第3、4和5次就诊时收集***pH。在LOCF分析中，较之安慰剂而言，HT组的***pH具有统计学上显著的降低(表11)。
表11
Figure A200780012412D00361
全科医师评估
每次就诊时完成全科医师评估(身体检查)。如检查医师所评估的，较之安慰剂而言，HT组(分别见表12和13)在粘膜颜色和褶皱性方面具有统计学上显著的改善(在LOCF分析中)。此外，在最后一次就诊时，较之安慰剂组(42.1％)，HT组中更大量的妇女(56.6％)被评估为具有正常的、非脆弱的***粘膜(表14)。
表12
Figure A200780012412D00371
表13
Figure A200780012412D00372
表14
Figure A200780012412D00381
妇女健康调查问卷
妇女健康调查问卷是对绝经后生活质量的量度。该问卷在基线施用，并在第4和5次就诊时再次施用。在对妇女健康调查问卷回复的LOCF分析中，较之安慰剂而言，HT组在抑郁情绪、身体症状、记忆力/注意力、血管舒缩症状和性行为(分别见表15-19)方面都具有统计上显著的改善。而在焦虑/恐惧、睡眠问题、月经症状或吸引力，使用HT没有显著的作用(关于对妇女健康调查问卷方差的分析，见表23)。
表15
Figure A200780012412D00391
表16
Figure A200780012412D00392
表17
Figure A200780012412D00401
表18
Figure A200780012412D00402
表19
Figure A200780012412D00411
亚研究效力终点：
彩色多普勒血流显像
作为亚研究的一部分，通过彩色多普勒血流显像来测定生殖器血流的多种指数。该评估于基线就诊、第4和5次就诊时在亚研究受试者上进行。HT组在周期6时在舒张***动脉血流方面较之安慰剂有统计学显著不同(表20)。在研究的任何时间点，对动脉血流的所有其它量度(收缩***血流，收缩和舒张的尿道、子宫动脉和***动脉血流)在组间并无不同。
骨盆部动脉脉动(pulsatility)
在亚研究的受试者中，从基线就诊、第4和5次就诊时的多普勒显像来计算骨盆部动脉脉动。在任何时间点，对于评估的任何血管而言，动脉脉动在HT和安慰剂组之间没有显著不同。
表20
Figure A200780012412D00421
表21
 
变量 周期 组间P值 位置P值 Shapiro-WilkP值 LevenesP值
在性生活期间你有多兴奋或被唤起？ 周期3 .326 .002 .153 .358
周期6 .211 .496 .019 .189
LOCF .173 .665 .015 .128
***润滑不足的发生有多经常？ 周期3 .435 .024 .006 .931
周期6 .033 .002 .001 .476
LOCF .075 .001 .000 .612
在***期间你有高潮的情况有多经常？ 周期3 .060 .684 .147 .314
周期6 .042 .049 .493 .146
LOCF .030 .028 .663 .231
***期间疼痛的情况有多经常？ 周期3 .009 .057 .001 .158
周期6 .000 .001 .000 .098
LOCF .001 .001 .000 .256
你性生活的频率？ 周期3 .303 .293 .000 .773
周期6 .266 .087 .001 .723
LOCF .190 .094 .004 .679
你有多享受你的性生活？ 周期3 .047 .115 .340 .498
周期6 .050 .197 .236 .684
LOCF .064 .305 .171 .761
性兴趣水平 周期3 .084 .010 .612 .160
周期6 .001 .174 .547 .720
LOCF .000 .100 .402 .562
***期间高潮有多愉悦？ 周期3 .774 .156 .047 .730
周期6 .005 .075 .117 .239
LOCF .018 .088 .077 .803
过去4周期间你的性念头有多经常？ 周期3 .267 .085 .305 .420
周期6 .391 .589 .002 .583
LOCF .235 .636 .001 .751
表22
 
测试 访问 组间P值 位置P值 Shapiro-WilkP值         LevenesP值    
唤起 周期3 .986 .155 .311 .470
周期6 .158 .009 .256 .455
LOCF .123 .024 .239 .208
性生活频率 周期3 .345 .007 .275 .069
周期6 .713 .025 .509 .489
LOCF .601 .009 .611 .588
愉悦感/高潮 周期3 .080 .581 .211 .413
周期6 .076 .280 .447 .778
LOCF .091 .289 .441 .552
影响性功能的问题 周期3 .543 .185 .134 .425
周期6 .057 .029 .105 .261
LOCF .120 .032 .142 .755
接受性/起始 周期3 .074 .127 .375 .426
周期6 .008 .450 .028 .517
LOCF .033 .563 .062 .690
关系满意度 周期3 .062 .106 .004 .703
周期6 .002 .326 .357 .453
LOCF .001 .320 .386 .221
念头/欲望 周期3 .329 .066 .002 .890
周期6 .619 .642 .000 .599
LOCF .628 .315 .000 .654
表23
 
测试 访问 组间P值 位置P值 Shapiro-WilkP值         LevenesP值    
焦虑恐惧 周期3 0.115 0.085 0.222 0.499
周期6 0.278 0.665 0.001 0.996
LOCF 0.332 0.708 0.001 0.860
吸引力 周期3 0.470 0.673 0.000 0.012
周期6 0.061 0.250 0.003 0.144
LOCF 0.136 0.276 0.002 0.137
抑郁情绪 周期3 0.043 0.001 0.005 0.901
周期6 0.009 0.030 0.001 0.047
LOCF 0.016 0.038 0.001 0.061
记忆力注意力 周期3 0.011 0.093 0.340 0.923
周期6 0.009 0.752 0.356 0.754
LOCF 0.007 0.553 0.408 0.896
月经症状 周期3 0.476 0.976 0.000 0.186
周期6 0.318 0.672 0.084 0.327
LOCF 0.336 0.631 0.045 0.718
性行为 周期3 0.000 0.092 0.004 0.372
周期6 0.000 0.048 0.171 0.008
LOCF 0.000 0.080 0.102 0.064
睡眠问题 周期3 0.258 0.058 0.566 0.904
周期6 0.272 0.723 0.757 0.622
LOCF 0.414 0.831 0.504 0.815
全身症状 周期3 0.118 0.148 0.932 0.535
周期6 0.021 0.006 0.148 0.805
LOCF 0.024 0.002 0.135 0.696
血管收缩症状 周期3 0.000 0.123 0.012 0.973
周期6 0.000 0.113 0.000 0.002
LOCF 0.000 0.248 0.000 0.001
安全性结果
安全性概括基于被随机分进两个治疗组(HT或安慰剂)的285名受试者。在获得知情同意书之后，整个研究期间以及在最后一天研究药物之后15天的所有就诊时，都收集不良事件(AEs)。
最频繁报告的事件是：腹部疼痛：33[安慰剂组10，HT组23]，背疼：31[安慰剂组9，HT组22]，胸疼：29[安慰剂组6，HT组23]，念珠菌性***炎：17[安慰剂组2，HT组15]，头昏眼花：14[安慰剂组9，HT组5]，白带：12[安慰剂组9，HT组3]，其它***炎：12[安慰剂组9，HT组3]，瘙痒症：11[安慰剂组2，HT组9]以及骨痛：8[安慰剂组7，HT组1]。
报道了6起严重的不良事件(SAEs)。这些意外中的两起被评估为不相关，而四起被评估为可能相关。所有事件最终得到了解决。
结论
本研究评估了
Figure A200780012412D00461
***膏(1g，0.625CE/g)加低剂量
Figure A200780012412D00462
/MPA(0.45mg CE/1.5mg MPA)在治疗泌尿生殖器萎缩中的效力及其对于有性生活的绝经后妇女的感受到的性经历的作用。较之安慰剂，HT提供了***困难方面的统计学显著改善。在***细胞学、***pH以及对***粘膜的主观性医师评估方面也都有统计学上显著的改善。如在研究中所测量的，HT还改善了性经历的若干方面和生活质量。在该研究中，较之安慰剂疗法，HT改善了自我报告的性感受、***润滑和生活质量参数。虽然妇女自身报告接受性、***望和性愉悦感改善了，但是这没有转化为***频率的增加。在亚研究中，HT对于生殖器血流或盆骨部动脉脉动没有临床显著影响，这是通过多普勒彩色血流显像来测量的。没有发现意料之外的安全性问题。
本专利文件中提到的每篇专利、申请和印刷公开文件，包括书，都通过引用整体并入本文。
本领域技术人员将知道，可在不偏离本发明宗旨的情况下，对本发明的优选实施方式进行多种变化和修饰。所有这些变化都落在本发明的范围内。
本申请要求2007年4月5日提交的美国临时申请No.60/789,517的优先权权益，该申请通过引用整体并入本文。

Claims (41)

1.预防或治疗由局部***缺乏引起的病况的方法，所述方法包括：向需要其的患者全身性施用：
(a)***；和
(b)孕激素(progestagen)；
以及同时向所述患者局部施用：
(c)***。
2.权利要求1的方法，其中，所述全身性施用的***(a)、所述全身性施用的孕激素(b)和所述局部施用的***(c)每种都以连续、间歇或断续的给药剂量方案独立施用，其中：
所述全身性施用的***的每日剂量等同于大约0.15mg至大约2.5mg的结合型***的剂量；
所述全身性施用的孕激素的每日剂量等同于大约0.25mg至大约10mg的乙酸甲羟孕酮的剂量，或大约5mg至大约500mg的孕酮的剂量；和
所述局部施用的***的每日剂量等同于大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量。
3.权利要求1或2的方法，其中，所述***(a)和孕激素(b)是口服施用的。
4.权利要求1至3中任意一项的方法，其中，所述全身性施用的***包含结合型***。
5.权利要求1至4中任意一项的方法，其中，所述全身性施用的孕激素包含黄体激素。
6.权利要求1至4中任意一项的方法，其中，所述全身性施用的孕激素包含乙酸甲羟孕酮。
7.权利要求1至4中任意一项的方法，其中，所述全身性施用的孕激素包含孕酮。
8.权利要求1至7中任意一项的方法，其中，所述局部施用的***包含结合型***。
9.权利要求1至3中任意一项的方法，其中：
所述全身性施用的***包含结合型***；
所述全身性施用的孕激素包含乙酸甲羟孕酮；以及
所述局部施用的***包含结合型***。
10.权利要求1至9中任意一项的方法，其中，所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素以单一剂量形式施用。
11.权利要求10的方法，其中，所述单一剂量形式包含大约0.45mg的结合型***以及大约1.5mg的乙酸甲羟孕酮。
12.权利要求1至11中任意一项的方法，其中：
所述局部施用的***在一种或多种膏剂、溶液、浆体、栓剂、***栓或机械载体中施用。
13.权利要求1至11中任意一项的方法，其中，所述局部施用的***在膏剂中施用。
14.权利要求1至13中任意一项的方法，其中，所述局部施用的***应用到***或应用到外阴，或者既应用到***又应用到外阴。
15.权利要求1至14中任意一项的方法，其中，所述施用按照下述给药剂量方案进行，所述给药剂量方案包括：
每日给予所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素，以及
每日给予所述局部施用的***。
16.权利要求1至14中任意一项的方法，其中，所述施用按照下述给药剂量方案进行，所述给药剂量方案包括：
每日给予所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素，以及
间歇或断续给予所述局部施用的***。
17.权利要求16的方法，其中，所述间歇给予所述局部施用的***隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周进行。
18.权利要求1至14中任意一项的方法，其中，所述施用按照下述给药剂量方案进行，所述给药剂量方案包括：
间歇或断续给予所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素，以及
每日给予所述局部施用的***。
19.权利要求18的方法，其中，所述间歇给予所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周进行。
20.权利要求1至14中任意一项的方法，其中，所述施用按照下述给药剂量方案进行，所述给药剂量方案包括：
间歇或断续给予所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素，以及
间歇或断续给予所述局部施用的***。
21.权利要求20的方法，其中，所述间歇给予所述全身性施用的***和所述全身性施用的孕激素以及所述间歇给予所述局部施用的***每种独立地隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周进行。
22.权利要求1至21中任意一项的方法，其中，所述由局部***缺乏引起的病况选自***困难，外阴萎缩，***萎缩，***干燥，外阴瘙痒，***瘙痒，外阴灼痛，***灼痛，外阴营养不良，萎缩性***炎，绝经期性官能障碍，和***、外阴、膀胱、肠或其它骨盆部器官的萎缩性变化。
23.预防或治疗由局部***缺乏引起的病况的方法，所述方法包括：向需要其的患者施用口服施用的组分和局部施用的组分，其中：
所述口服施用的组分包含：
(i)结合型***；和
(ii)乙酸甲羟孕酮；
以及，所述局部施用的组分包含：
(iii)结合型***；
其中，所述口服施用的组分和所述局部施用的组分各自独立地以连续、间歇或断续的给药剂量方案施用，其中：
所述口服施用的结合型***以大约0.15mg至大约2.5mg的剂量施用；
所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约0.25mg至大约10mg的剂量施用；和
所述局部施用的结合型***以大约0.05mg至大约2.5mg的结合型***的剂量施用。
24.权利要求23的方法，其中：
所述口服施用的结合型***以大约0.45mg的剂量施用；以及
所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约1.5mg的剂量施用。
25.权利要求23的方法，其中：
所述口服施用的结合型***以大约0.3mg的剂量施用；以及
所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约1.5mg的剂量施用。
26.权利要求23的方法，其中：
所述口服施用的结合型***以大约0.625mg的剂量施用；以及
所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以大约2.5mg的剂量施用。
27.权利要求23至26中任意一项的方法，其中，所述局部施用的结合型***以大约0.3mg的剂量施用。
28.权利要求23至26中任意一项的方法，其中，所述局部施用的结合型***以大约0.45mg的剂量施用。
29.权利要求23至28中任意一项的方法，其中，所述由局部***缺乏引起的病况选自***困难，外阴萎缩，***萎缩，***干燥，外阴瘙痒，***瘙痒，外阴灼痛，***灼痛，外阴营养不良，萎缩性***炎，绝经期性官能障碍，和***、外阴、膀胱、肠或其它骨盆部器官的萎缩性变化。
30.权利要求23至29中任意一项的方法，其中，所述局部施用的组分应用到***或应用到外阴，或者既应用到***又应用到外阴。
31.权利要求23至30中任意一项的方法，其中，所述局部施用的组分在膏剂中、溶液中、浆体中、栓剂中、通过***栓、经由子宫内装置或在机械载体中施用。
32.权利要求23至30中任意一项的方法，其中，所述局部施用的组分在膏剂中施用。
33.权利要求23至32中任意一项的方法，其中，所述口服施用的结合型***和所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以单一剂量形式施用。
34.权利要求23的方法，其中：
所述局部施用的结合型***在膏剂中施用，其应用到***或应用到外阴，或者既应用到***又应用到外阴；以及
所述口服施用的结合型***和所述口服施用的乙酸甲羟孕酮以单一剂量形式施用。
35.权利要求23至34中任意一项的方法，其中，所述口服施用的组分和所述局部施用的组分每种都以每日给药剂量方案施用。
36.权利要求23至34中任意一项的方法，其中，所述口服施用的组分以每日给药剂量方案施用，所述局部施用的组分以间歇或断续给药剂量方案施用。
37.权利要求36的方法，其中，所述间歇给药剂量方案包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周。
38.权利要求23至34中任意一项的方法，其中，所述口服施用的组分以断续或间歇给药剂量方案施用，所述局部施用的组分以每日给药剂量方案施用。
39.权利要求38的方法，其中，所述间歇给药剂量方案包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周。
40.权利要求23至34中任意一项的方法，其中，所述口服施用的组分和所述局部施用的组分每种都以间歇或断续给药剂量方案施用。
41.权利要求40的方法，其中，所述间歇给药剂量方案各自独立地包括隔天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周。
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