DE60115618T2

DE60115618T2 - Verwendung von kosmetische und pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-decarboxy-2-phosphino prostaglandinderivate

Info

Publication number: DE60115618T2
Application number: DE60115618T
Authority: DE
Inventors: Anthony Mitchell DELONG; McMillan John McIVER; Scott Robert YOUNGQUIST
Original assignee: University of Durham; Duke University
Current assignee: University of Durham; Duke University
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2021-03-31
Also published as: US9346837B2; US9877908B2; WO2001074314A2; US20020013294A1; JP2003528898A; WO2001074314A3; ES2254401T3; ATE311849T1; CN1419438A; US20160220467A1; US20170239160A1; DE60115618D1; AU2001253038A1; CA2401888A1; US20060247214A1; US9675539B2; EP1267806B1; EP1267806A2; US20140099268A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten von Prostaglandinen zur Behandlung von Haarausfall bei Säugetieren.
Hintergrund der Erfindung
Haarausfall – Kosmetische Behandlung
Haarausfall ist ein verbreitetes Problem, welches beispielsweise auf natürliche Weise auftritt oder chemisch verstärkt durch die Verwendung von bestimmten Heilmitteln, die zur Linderung von Zuständen wie Krebs vorgesehen sind. Häufig ist derartiger Haarausfall von einem Mangel an erneutem Haarwachstum begleitet, welches teilweise oder vollständige Kahlheit verursacht.
Das Haarwachstum auf der Kopfhaut geschieht nicht kontinuierlich, sondern geht eher mittels eines aktiven Kreislaufes vor sich, welcher alternierende Phasen von Wachstum und Ruhepausen beinhaltet. Dieser Kreislauf ist in drei Hauptabschnitte unterteilt; Anagen, Catagen und Telogen. Anagen ist die Wachstumsphase des Kreislaufs und ist durch das Eindringen der Haarfollikel tief in die Haut gekennzeichnet mit einer sehr schnellen Proliferation der Zellen, welche sich differenzieren, um Haar zu bilden. Die nächste Phase ist Catagen, welche eine Übergangsphase ist, markiert durch die Einstellung der Zellteilung, und während welcher die Harrfollikel sich durch die Haut zurückzieht und das Haarwachstum nachlässt. Die nächste Phase, Telogen, ist durch eine Ruhephase gekennzeichnet, während welcher die zurückgezogene Follikel einen Keim enthält, der dicht mit dermalen Papillenzellen gepackt ist. Im Telogen wird die Initiierung einer neuen Anagenphase durch eine schnelle Zellproliferation im Keim hervorgerufen, der Expansion der dermalen Papillen und der Ausgestaltung der Bestandteile der Basalmembran. Wenn das Haarwachstum nachlässt, befinden sich die meisten der Haarfollikel in Telogen und Anagen ist nicht aktiv, wodurch der Beginn einer vollständigen oder teilweisen Kahlheit verursacht wird.
Versuche, das erneute Wachstum von Haar hervorzurufen, wurden beispielsweise durch die Forcierung oder Verlängerung von Anagen getätigt. Gegenwärtig sind zwei Arzneimittel von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten zur Behandlung von Symptomen der männlichen Kahlheit genehmigt: das topische Minoxidil (vermarktet als ROGAIN^® von Pharmacia & Upjohn) und das orale Finasterid (vermarktet als PROPECIA^® von Merck & Co., Inc.). Die Suche nach wirkungsvollen Haarwachstumsinduzierem ist jedoch aufgrund von Faktoren, beinhaltend Sicherheitsbedenken und beschränkte Wirksamkeit, anhaltend.
Das Thyroidhormon Thyroxin ("T4") wandelt sich in menschlicher Haut mittels Deiodinase I, einem Selenprotein, zu Thyronin ("T3") um. Selenmangel verursacht eine Abnahme in den T3-Level aufgrund einer Abnahme der Deiodinase I-Aktivität; diese Abnahme in den T3-Leveln ist stark mit Haarausfall verbunden. In Einklang mit dieser Beobachtung wird von Haarwuchs als einer Nebenwirkung der Verabreichung von T4 berichtet. Siehe beispielsweise Berman, "Peripheral Effects of L-Thyroxin on Hair Growth and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology, Band 20, Seiten 282–292, (1960); und Gunaratnam, "The Effects of Thyroxin on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Band 27, Seite 17–29 (1986). Außerdem waren T3 und T4 Gegenstand mehrerer Patentveröffentlichungen, die die Behandlung von Haarausfall betreffen. Siehe beispielsweise Fischer et al., DE 1,617,477 , veröffentlicht am 08. Januar 1970; Mortimer, GB 2,138,286 , veröffentlicht am 24. Oktober 1984; und Lindenbaum, WO 96/25943, Life Medical Sciences Inc. zugeordnet, veröffentlicht am 29. August 1996.
Unglücklicher Weise ist jedoch die Verabreichung von T3 oder T4 oder beiden zur Behandlung von Haarausfall oft nicht praktikabel, da diese Thyroidhormone eine signifikante Kardiotoxizität induzieren können. Siehe beispielsweise Walker et al., US-Patent Nr. 5,284,971, Syntex zugeordnet, erteilt am 08. Februar 1994 und Emmett et al., US-Patent Nr. 5,061,798, Smith Kline & French Laboratories zugeordnet, erteilt am 29. Oktober 1991.
In einem alternativen Denkansatz wurden Prostaglandine zur Förderung des Haarwachstums vorgeschlagen, da Prostaglandine einen ähnlichen Nutzen wie Thyroidhormone aufweisen, d.h. Erhöhung der Haarlänge und Änderung der Pigmentation. Natürlich vorkommende Prostaglandine (z.B. PGA₂, PGB₂, PGE₁, PGF_2α und PGI₂) sind C20-ungesättigte Fettsäuren. PGF_2α, das natürlich vorkommende Prostaglandin F Analogon in Menschen, ist durch Hydroxyl-Gruppen an den C9- und C11-Positionen des alicyclischen Rings charakterisiert, sowie einer cis-Doppelbindung zwischen C5 und C6 und einer trans-Doppelbildung zwischen C13 und C14. PGF_2α hat die Formel:
Analoga des natürlich vorkommenden Prostaglandin F sind im Stand der Technik bekannt. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4,024,179, erteilt an Bindra und Johnson am 17. Mai 1977; das deutsche Patent Nr. DT-002,460,990, erteilt an Beck, Lerch, Seeger und Teufel, veröffentlicht am 01. Juli 1976; US-Patent Nr. 4,128,720, erteilt an Hayashi, Kori und Miyake am 05. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4,011,262, erteilt an Hess, Johnson, Bindra und Schaaf am 08. März 1977; US-Patent Nr. 3,776,938 erteilt an Bergstrom und Sjovall am 04. Dezember 1973; P. W. Collins und S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Band 93, Seiten 1533–1564 (1993); G. L. Bundy und F. H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG₁ Series", Prostaglandin, Band 9, Nr. 1, Seiten 1–4 (1975); W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel und B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandin, Band 17, Nr. 2, Seiten 301–311 (1979).
Prostaglandine weisen im allgemeinen einen weiten Bereich an biologischen Aktivitäten auf. Beispielsweise hat PGE₂ die folgenden Eigenschaften: a) Regulator der Zellproliferation, b) Regulator der Cytokinsynthese, c) Regulator der Immunreaktionen und d) Initiator der Vasodilatation. Von Vasodilatation wird vermutet, einer der Mechanismen zu sein, wie Minoxidil einen Nutzen zum Haarwachstum liefert. In vitro Ergebnisse in der Literatur weisen ebenfalls auf einige Anti-Entzündungseigenschaften der Prostaglandine hin, siehe Tanaka, H., Br. J. Pharm. 116, 2298, (1995).
Frühere Versuche zur Verwendung von Prostaglandin zur Förderung des Haarwachstums waren jedoch nicht erfolgreich. Verschiedene Prostaglandine können an mehrere Rezeptoren in verschiedenen Konzentrationen mit einem zweiphasigen Effekt binden. Daher ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Verwendung von Prostaglandinen zum Haarwachstum und Zusammensetzungen, die das Haarwachstum fördern, zur Verfügung zu stellen. Es ist weiter Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Auswahl aus geeigneten Prostaglandinen, die das Haarwachstum in Menschen und niedrigen Tieren fördern, zur Verfügung zu stellen.
Zusätzlich zu den oben diskutierten biologischen Aktivitäten ist es weiterhin bekannt, dass Prostaglandine die Knochen beeinflussen und den Augeninnendruck reduzieren. Es wird auf WO 01/10873 Bezug genommen, welches Stand der Technik im Sinne von Art. 54(3) und (4) EPÜ ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die kosmetische oder pharmazeutische Verwendung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall in Säugetieren. „Behandlung von Haarausfall" beinhaltet das Stoppen des Haarausfalles oder die Umkehrung des Haarausfalles oder beides und die Förderung von Haarwuchs.
Alle Prozentangaben, Verhältnisse und Anteile, die hierin verwendet werden, beziehen sich auf das Gewicht, außer es wird anderweitig spezifiziert.
Definition und Verwendung der Begriffe
Das folgende ist eine Liste von Definitionen für Begriffe, wie sie hierin verwendet werden:
„Aktivieren" bedeutet das Anbinden und die Weitergabe von Signalen eines Rezeptors.
„Acyl-Gruppe" bedeutet eine monovalente Gruppe, die geeignet ist für die Acylierung eines Stickstoffatoms, um ein Amid oder Carbamat zu bilden, eines Alkohols, um ein Carbonat zu bilden oder eines Sauerstoffatoms, um eine Estergruppe zu bilden. Bevorzugte Acylgruppen beinhalten Benzoyl, Acetyl, tert-Butylacetyl, para-Phenylbenzoyl und Trifluoracetyl. Bevorzugtere Acylgruppen beinhalten Acetyl und Benzoyl. Die am meisten bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl.
„Aromatische Gruppe" bedeutet eine monovalente Gruppe mit einer monocyclischen Ringstruktur oder einer kondensierten bicyclischen Ringstruktur. Monocyclische aromatische Gruppen enthalten 5 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatome und bevorzugter 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring. Bicyclische aromatische Gruppen enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 9 oder 10 Kohlenstoffatome im Ring. Aromatische Gruppen sind unsubstituiert. Die am meisten bevorzugte aromatische Gruppe ist Phenyl.
„Carbocyclische Gruppe" bedeutet ein monovalenter, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffring. Carbocyclische Gruppen sind monocyclische oder kondensierte, Spiro- oder überbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische carbocyclische Gruppen enthalten 4 bis 10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 bis 7 Kohlenstoffatome und bevorzugter 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring. Bicyclische carbocyclische Gruppen enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugt 9 bis 10 Kohlenstoffatome im Ring. Carbocyclische Gruppen sind nicht substituiert. Bevorzugte carbocyclische Gruppen beinhalten Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Bevorzugtere carbocyclische Gruppen beinhalten Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Die am meisten bevorzugte carbocyclische Gruppe ist Cycloheptyl. Carbocyclische Gruppen sind nicht aromatisch.
„Cyano-Gruppe" bedeutet eine Gruppe, die eine Nitrilfunktionalität enthält.
„FP-Agonist" bedeutet eine Verbindung, die einen FP-Rezeptor aktiviert.
„FP-Rezeptor" bedeutet bekannte humane FP-Rezeptoren, ihre Splice-Variationen (splice variants) und noch nicht beschriebene Rezeptoren, die ein ähnliches Bindungs- und Aktivierungsprofil als die bekannten humanen FP-Rezeptoren aufweisen. "FP" bedeutet, dass der Rezeptor aus der Klasse ist, die die höchste Affinität für PGF_2α von allen natürlich vorkommenden Prostaglandinen aufweist. FP bezieht sich auf ein bekanntes Protein.
„Halogenatom" bedeutet F, Cl, Br oder I. Bevorzugt ist das Halogenatom F, Cl, oder Br; bevorzugter Cl oder F und am bevorzugtesten F.
„Halogenierte heterogene Gruppe" bedeutet eine substituierte heterogene Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe, worin mindestens ein Substituent ein Halogenatom ist. Halogenierte heterogene Gruppen können eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Struktur aufweisen. Bevorzugte halogenierte heterogene Gruppen haben 1 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Halogenatomsubstituenten sind Cl und F.
„Halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte carbocyclische Gruppe, worin mindestens ein Substituent ein Halogenatom ist. Halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen können eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Struktur aufweisen. Bevorzugte halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen haben 1 bis 12 Kohlenstoffatome, bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome und am bevorzugtesten 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Halogenatomsubstituenten sind Cl und F. Die am meisten bevorzugteste halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe ist Trifluormethyl.
„Heteroaromatische Gruppe" bedeutet einen aromatischen Ring enthaltend Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome im Ring. Heteroaromatische Gruppen sind monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringe. Monocyclische heteroaromatische Gruppen enthalten 5 bis 10 Atommitglieder (d.h. Kohlenstoff und Heteroatome) bevorzugt 5 bis 7 und bevorzugter 5 bis 6 im Ring. Bicyclische heteroaromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Atommitglieder, bevorzugt 9 bis 10 im Ring. Heteroaromatische Gruppen sind nicht substituiert. Bevorzugte heteroaromatische Gruppen beinhalten Thienyl, Thiazolyl, Purinyl, Pyrimidyl, Pyridil und Furanyl. Bevorzugtere heteroaromatische Gruppen beinhalten Thienyl, Furanyl und Pyridyl. Die am meisten bevorzugte heteroaromatische Gruppe ist Thienyl.
„Heteroatom" bedeutet ein Atom anders als Kohlenstoff im Ring einer heterocyclischen Gruppe oder der Kette einer heterogenen Gruppe. Bevorzugt werden die Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen. Gruppen, die mehr als ein Heteroatom enthalten, können verschiedene Heteroatome enthalten.
„Heterocyclische Gruppe" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Ringstruktur enthaltend Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome im Ring. Zwei Heteroatome befinden sich nicht nebeneinander im Ring. Heterocyclische Gruppen sind nicht aromatisch. Heterocyclische Gruppen sind monocyclisch oder kondensierte oder überbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische heterocyclische Gruppen enthalten 4 bis 10 Atommitglieder (d.h. beinhaltend sowohl Kohlenstoffatome als auch mindestens ein Heteroatom), bevorzugt 4 bis 7 und bevorzugter 5 bis 6 im Ring. Bicyclische heterocyclische Gruppen enthalten 8 bis 12 Atommitglieder, bevorzugt 9 bis 10 im Ring. Heterocyclische Gruppen sind nicht substituiert. Bevorzugte heterocyclische Gruppen beinhalten Piperyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Piperidyl.
„Heterogene Gruppe" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Kette enthaltend 1 bis 18 Atommitglieder (d.h. beinhaltend sowohl Kohlenstoff als auch mindestens ein Heteroatom). Zwei Heteroatome befinden sich nicht nebeneinander. Bevorzugt enthält die Kette 1 bis 12 Atommitglieder, bevorzugter 1 bis 6 und am bevorzugtesten 1 bis 4. Die Kette kann geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte verzweigte heterogene Gruppen haben eine oder zwei Verzweigungen, bevorzugt eine Verzweigung. Bevorzugte heterogene Gruppen sind gesättigt. Ungesättigte heterogene Gruppen haben eine oder mehrere Doppelbindungen, eine oder mehrere Dreifachbindungen oder beides. Bevorzugte ungesättigte heterogene Gruppen haben eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung. Bevorzugter hat die ungesättigte heterogene Gruppe eine Doppelbindung. Heterogene Gruppen sind nicht substituiert.
„Monovalente Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine Kette aus 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. "Niedrige monovalente Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine monovalente Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Monovalente Kohlenwasserstoffgruppen können eine geradkettige oder verzweigte Kettenstruktur aufweisen. Bevorzugte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen haben eine oder zwei Verzweigungen, bevorzugt eine Verzweigung. Bevorzugte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen sind gesättigt. Ungesättigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen haben eine oder mehrere Doppelbindungen, eine oder mehrere Dreifachbindungen oder Kombinationen daraus. Bevorzugte ungesättigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen haben eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung; bevorzugtere ungesättigte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen haben eine Doppelbindung.
„Pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet geeignet zur Verwendung in einem Menschen oder anderen Säugetier.
„Prostaglandin" bedeutet eine Fettsäurederivat, welches eine Vielzahl an wirksamen biologischen Aktivitäten basierend auf einer hormonellen oder regulatorischen Eigenschaft aufweist.
„Schutzgruppe" ist eine Gruppe, die den aktiven Wasserstoff eines Hydroxylbausteins ersetzt und dadurch eine unerwünschte Nebenreaktion an dem Hydroxylbaustein verhindert. Die Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Synthese ist im Stand der Technik gut bekannt. Beispiele von Schutzgruppen können in Kapitel 2 von Protecting Groups in Organic Synthesis von Greene, T. W. und Wuts, P. G. M., 2. Auflage, Wiley & Sons, Inc., 1991 gefunden werden. Bevorzugte Schutzgruppen beinhalten Silylether, Alkoxymethylether, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Ester und substituierte oder nicht substituierte Benzylether.
„Sichere und wirksame Menge" bedeutet eine Menge an Prostaglandin, die hoch genug ist, um eine signifikante positive Modifizierung des Zustandes der zu behandelnden Testperson zu bieten, aber nieder genug, um ernsthafte Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis) zu vermeiden.
„Selektiv" bedeutet das Vorhandensein einer Bindungs- oder Aktivierungspräferenz für einen bestimmten Rezeptor im Vergleich zu anderen Rezeptoren, welches mittels eines Rezeptorbindungs- oder Aktivierungsassays quantifiziert werden kann.
„Proband" bedeutet ein lebendes Wirbelsäulentier wie ein Säugetier (bevorzugt menschlich) in der Notwendigkeit einer Behandlung.
„Substituierte aromatische Gruppe" bedeutet eine aromatische Gruppe, worin 1 bis 4 der Wasserstoffatome, die an Kohlenstoffatome im Ring gebunden sind, mit anderen Substituenten ersetzt worden sind. Bevorzugte Substituenten beinhalten: Halogenatome, Cyanogruppen, monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, aromatische Gruppen, substituierte aromatische Gruppen oder jede Kombination daraus. Bevorzugtere Substituenten beinhalten Halogenatome, monovalente Kohlenwasserstoffgruppen und substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen. Bevorzugte substituierte aromatische Gruppen beinhalten Naphthyl. Die Substituenten können in der ortho-, meta- oder para-Position am Ring substituiert sein oder jede Kombination daraus. Das bevorzugte Substitutionsmuster am Ring ist ortho oder meta. Das am meisten bevorzugte Substitutionsmuster ist ortho.
„Substituierte carbocyclische Gruppe" bedeutet eine carbocyclische Gruppe, worin 1 bis 4 Wasserstoffatome, die an die Kohlenstoffatome im Ring gebunden sind, durch andere Substituenten ersetzt sind. Bevorzugte Substituenten beinhalten: Halogenatome, Cya nogruppen, monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, monovalente heterogene Gruppen, substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, aromatische Gruppen, substituierte aromatische Gruppen oder jede Kombination daraus. Bevorzugtere Substituenten beinhalten Halogenatome und substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen. Eine carbocyclische Gruppe beinhaltet nicht aromatische Ringe.
„Substituierte heteroaromatische Gruppe" bedeutet eine heteroaromatische Gruppe, worin 1 bis 4 Wasserstoffatome, die an die Kohlenstoffatome im Ring gebunden sind, mit anderen Substituenten ersetzt worden sind. Bevorzugte Substituenten beinhalten: Halogenatome, Cyanogruppen, monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, substituierte heterogene Gruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen oder jede Kombination daraus. Bevorzugtere Substituenten beinhalten Halogenatome, halognierte Kohlenwasserstoffgruppen, halogenierte heterogene Gruppen, monovalente Kohlenwasserstoffgruppen und Phenylgruppen.
„Substituierte heterocyclische Gruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe, worin 1 bis 4 Wasserstoffatome, die an die Kohlenstoffatome im Ring gebunden sind, mit anderen Substituenten ersetzt worden sind. Bevorzugte Substituenten beinhalten: Halogenatome, Cyanogruppen, monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, substituierte heterogene Gruppen, halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen, halogenierte heterogene Gruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen oder jede Kombination daraus. Bevorzugtere Substituenten beinhalten Halogenatome und halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen. Substituierte heterocylische Gruppen sind nicht aromatisch.
„Substituierte heterogene Gruppe" bedeutet eine heterogene Gruppe, worin 1 bis 4 der Wasserstoffatome, die an die Kohlenstoffatome in der Kette gebunden sind, mit anderen Substituenten ersetzt worden sind. Bevorzugte Substituenten beinhalten: Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy), Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy, Chlorophenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy und Acyloxyphenoxy), Acyloxygruppen (z.B. Propionyloxy, Benzoyloxy und Acetoxy), Carbamoyloxygruppen, Carboxygruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Acylthiogruppen, Arylthiogruppen (z.B. Phenylthio, Chlorophenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio und Alkyloxycarbonylphenylthio), aromatische Gruppen (z.B. Phenyl und Tolyl), substituierte aromatische Gruppen (z.B. Alk oxyphenyl, Alkoxycarbonylphenyl und Halophenyl), heterocyclische Gruppen, heteroaromatische Gruppen und Aminogruppen (z.B. Amino, mono- und di-Alkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, Alkanylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carbamido, Ureido und Guanidino).
Substituierte monovalente Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine monovalente Kohlenwasserstoffgruppe, worin 1 bis 4 der Wasserstoffatome, die an die Kohlenstoffatome in der Kette gebunden sind, mit anderen Substituenten ersetzt worden sind. Bevorzugte Substituenten beinhalten Halogenatome; halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen; halogenierte heterogene Gruppen; Alkylgruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl); Hydroxygruppen; Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy); Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy, Chlorophenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy und Acyloxyphenoxy); Acyloxygruppen (z.B. Propionyloxy, Benzoyloxy und Acetoxy); Carbamoyloxygruppen; Carboxygruppen; Mercaptogruppen; Alkylthiogruppen; Acylthiogruppen; Arylthiogruppen (z.B. Phenylthio, Chlorophenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio und Alkoxycarbonylphenylthio); Arylgruppen (z.B. Phenyl, Tolyl, Alkoxyphenyl, Alkoxycarbonylphenyl und Halophenyl); heterocyclische Gruppen; Heteroarylgruppen; und Aminogruppen (z.B. Amino, mono- und di-Alkanylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, Alkanylamidogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carbamido, Ureido und Guanidino).
Prostaglandine, die in der Erfindung verwendet werden
Die Prostaglandine, die geeignet für die Verwendung in dieser Erfindung sind, werden aus der Gruppe bestehend aus 2-Decarboxy-2-phosphinicoderivaten von Prostaglandinen; optischen Isomeren, Diastereomeren und Enantiomeren der 2-Decarboxy-2-phosphinicoderivaten; pharmazeutisch akzeptablen Salzen der 2-Decarboxy-2-phosphinicoderivaten; und biohydrolisierbaren Amiden, Estern und Imiden der 2-Decarboxy-2-phosphinicoderivaten ausgewählt.
Geeignete 2-Decarboxy-2-phosphinicoderivate können eine Formel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
aufweisen.
R¹ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, niedrigen, monovalenten Kohlenwasserstoffgruppen, niedrigen, substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffgruppen, und niedrige heterogene, Gruppen. R¹ ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom; einer Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl; einer halogenierten Kohlenwasserstoffgruppe wie Trifluormethyl oder CH₂CH₂CF₃; CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₂OH. Bevorzugter ist R¹ ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Trifluormethyl, CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂OH oder CH₂CH₂CH₂OH. Am bevorzugtesten ist R¹ ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder CH₂CH₂OH.
R² ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer monovalenten Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe, einer substituierten heterogenen Gruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Grup pe, einer substituierten aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe. Bevorzugt ist R² H, CH₂CO₂H, CH₂C(O)NHOH, Methyl, CF₃, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂CH(OH)CH₂OH, Benzyl oder t-Butyl. Bevorzugter ist R² H, Methyl, CF₃, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂C(O)NHOH und Benzyl. Am bevorzugtesten ist R² H, Methyl, CF₃, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder CH₂CH₂OH.
R³ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und NH. Bevorzugt ist R³ ein Sauerstoffatom oder NH; bevorzugter ist R³ ein Sauerstoffatom.
R⁴ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom. Bevorzugt ist R⁴ ein Sauerstoffatom.
R⁵ ist eine divalente Gruppe. R⁵ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe und einer substituierten heterogenen Gruppe. R⁵ kann gesättigt oder ungesättigt sein, d.h. R⁵ kann eine oder mehrere Einfachbindungen, Doppelbindungen, Dreifachbindungen oder Kombinationen daraus enthalten. Wenn R⁵ eine heterogene Gruppe ist, weist R⁵ nur ein Heteroatom auf, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Das bevorzugte Heteroatom ist Sauerstoff. R⁵ hat bevorzugt 1 bis 5 Atommitglieder, bevorzugter 3 bis 5 Atommitglieder.
Bindung a ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, einer trans-Doppelbindung und einer Dreifachbindung.
R⁶ ist eine divalente Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(O)- und -C(R⁹)(OR⁹)-.
R⁷ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer divalenten Gruppe mit der Formel -(CR⁹(R⁹))_p-X-(CR⁹(R⁹))_q, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 3 und q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einer divalenten Kohlenwasserstoffgruppe, einem Schwefelatom, SO, SO₂ und NR⁹. Bevorzugt ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und NR⁹.
R⁸ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Methylgruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten heteroaromatischen Gruppe. Wenn R⁸ eine monocyclische Gruppe ist, hat es 5 bis 10 Atommitglieder. Wenn R⁸ eine bicyclische Gruppe ist, hat es 8 bis 12 Atommitglieder. Bevorzugt ist R⁸ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer monocyclischen carbocyclischen Gruppe, einer substituierten, monocyclischen carbocyclischen Gruppe, einer monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer substituierten, monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten, heteroaromatischen Gruppe.
R⁹ ist ein Wasserstoffatom oder eine niedrige monovalente Kohlenwasserstoffgruppe. Bevorzugt ist R⁹ ein Wasserstoffatom.
R¹⁰ ist ein Wasserstoffatom oder eine niedrige monovalente Kohlenwasserstoffgruppe. Bevorzugt ist R¹⁰ ein Wasserstoffatom.
Komponente A) kann ebenfalls jedes optische Isomer, Diastereomer und Enantiomer von jeder der oben genannten Strukturen sein; oder jedes pharmazeutisch akzeptable Salz von jeder der oben genannten Strukturen; oder jedes biohydrolysierbare Amid, Ester und Imid von jeder der oben genannten Strukturen; oder Kombinationen daraus.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Prostaglandin hat bevorzugt die Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und Bindung a wie oben beschrieben sind. Bevorzugter ist R⁹ ein Wasserstoffatom.
Geeignete Prostaglandine für Komponente A) können mittels konventioneller organischer Synthesen hergestellt werden. Beispiele geeigneter Prostaglandine für Komponente A) können mittels des folgenden Reaktionsschemas hergestellt werden.
In dem oben gezeigten Reaktionsschema sind R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und die Bindung a wie oben beschrieben, X ist ein Halogenatom und Q und Q² sind Schutzgruppen. Das Corey-Lacton-Ausgangsmaterial (S1a) ist kommerziell erhältlich (von Aldrich Chemical Company oder Cayman Chemical Company). Bekannte Wadsworth-Homer-Emmons-Chemie wird verwendet, um die untere Kette des gewünschten Prostaglandins an das Corey-Lacton anzubinden, wodurch Verbindungen des Typs S1b erzeugt werden. Daraufhin folgt eine standardmäßige Prostaglandin-Omega-Kettenmanipulation und der Schutz funktioneller Gruppen beinhaltend eine optionale Alkenreduktion, welches Verbindungen des Typs S1c erzeugt. An diesem Punkt wird der Standardweg in der Prostaglandin-Synthese geändert; das omega-funktionalisierte Wittig-Reagenz, das abgebildet ist, wird verwendet, um 2-Decarboxy-prostaglandin-Derivate des Typs S1d zu erzeugen. Wenn das carbocyclische, Säure enthaltende Prostaglandin erhältlich ist, weiden Verbindungen des Typs S1d auch mittels eines ein-Kohlenstoff-Abbaus unter Verwendung einer modifizierten Hunsdiecker-Reaktion erhalten.
Die Verbindungen, die durch S1e abgebildet sind, sind aus Verbindungen des Typs S1d via einer Phosphinitkopplungsreaktion mit einem Alkyldiethyloxyphosphinit erhältlich, welches, wie gezeigt, aus dem Chlordiethyloxyphosphin-Reagenz erhältlich ist, welches wiederum kommerziell verfügbar ist. Verbindungen, die durch Formel III dargestellt werden, sind aus Verbindungen des Typs S1e via der optionalen Entfernung des Alkens und anschliessender Entfernung der Schutzgruppen Q und Q² von S1e erhältlich.
Alternativ können Verbindungen des Typs S1f aus den Zwischenprodukten S1e hergestellt werden, wo die Schutzgruppen Q und Q² in vernünftiger Weise aus einer Vielzahl, dem Fachmann zugänglicher Gruppen ausgewählt werden (siehe beispielsweise: Protecting Groups in Organic Synthesis von Green, T. W. und Wuts, P. G. M., 2. Auflage, Wiley & Sons, Inc., 1991). Die folgende Entfernung von Q vom C11, gefolgt von einer Oxidation, würde den Ketonvorläufer zu S1f ergeben. Verbindungen des Typs S1f können anschließend mittels einer abschließenden Entfernung der Schutzgruppen erhalten werden.
Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel S1f mittels Kondensation mit Hydroxylamin hergestellt werden. Verbindungen der Formel II können mittels einer Behandlung mit Natriumcyanborhydrid in THF:Essigsäure (1:1) und anschließendem Quenchen mit HCl reduziert werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen. Unter Verwendung von konventionellen organischen Synthesetechniken kann der Fach mann Prostaglandine herstellen, die für die Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind.
Beispiele von geeigneten Prostaglandinen gemäß Formel I beinhalten Formel 1A. Formel 1A ist:
worin R¹, R⁷, R⁸ und R⁹ wie in Tabelle 1A definiert sind.
Tabelle 1A: Substituenten in Formel 1A
Beispiele von geeigneten Prostaglandinen in der Formel II beinhalten Formel 2A. Formel 2A ist
worin a, b, R¹ und R⁷–R⁸ in Tabelle 2A definiert sind.
Tabelle 2A: Substituierten in Formel 2A
Beispiele von geeigneten Prostaglandinen der Formel III beinhalten die Formeln 3A und 3B.
Formel 3A ist
worin R¹, R⁷ und R⁸ in Tabelle 3A definiert sind.
Tabelle 3A: Substituenten in Formel 3A
Formel 3B ist
worin R¹, R⁷ und R⁸ in Tabelle 3B definiert sind.
Tabelle 3B: Substituenten in Formel 3B
Zusammensetzungen der Erfindung
Haarausfall
Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Haarausfall. Behandlung von Haarausfall" bedeutet, Haarausfall zu stoppen, Haarausfall umzukehren, oder beides, und Haarwachstum zu fördern. Die Zusammensetzung umfasst A) das oben beschriebene PGF und B) einen Träger. Die Zusammensetzung kann weiterhin C) einen oder mehrere optionale Wirkungsverstärker enthalten.
Die Zusammensetzung kann eine pharmazeutische oder eine kosmetische Zusammensetzung sein, verabreicht zur Behandlung oder Prophylaxe von Haarausfall. Standardpharmazeutische Formulierungstechniken werden verwendet, wie diejenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990) veröffentlicht sind.
Die Zusammensetzung umfasst weiterhin Komponente B) einen Träger. "Träger" bedeutet eine oder mehrere kompatible Substanzen, die geeignet für die Verabreichung an ein Säugetier sind. Träger beinhaltet feste oder flüssige Verdünnungsmittel, hydrotope Verbindungen, oberflächenaktive Agentien und einkapselnde Substanzen. „Kompatibel" bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung in der Lage sind, mit den Prostaglandinen und auch untereinander vermischt zu werden, in einer Weise, dass keine Interaktion, welche die Wirksamkeit der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Verwendungsbedingungen wesentlich reduzieren würde, auftritt. Träger müssen eine ausreichend hohe Reinheit aufweisen und eine ausreichend niedrige Toxizität, damit sie für die Verabreichung eines zu behandelnden Säugetiers geeignet sind. Der Träger kann inert sein oder kann pharmazeutische Wirksamkeit, kosmetische Wirksamkeit oder beides besitzen, abhängig von der beabsichtigten Verwendung wie hierin beschrieben.
Die Wahl des Trägers für Komponente B) hängt von der Route ab, über welche A) das Prostaglandin verabreicht wird, und der Form der Zusammensetzung. Die Zusammensetzung kann in einer Vielzahl von Formen vorliegen, die beispielsweise zur systemischen Verabreichung (z.B. oral, rektal, nasal, sublingual, bukkal oder parenteral) oder zur topischen Verabreichung (z.B. lokale Verabreichung auf die Haut, Okular, Liposom-Transportsysteme oder Iontophorese) geeignet sind. Topische Verabreichung direkt auf die Stelle des gewünschten Haarwachstums ist bevorzugt.
Träger für die systemische Verabreichung umfassen typischer Weise eine oder mehrere Zutaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Verdünnungsmitteln, b) Schmiermitteln, c) Bindemitteln, d) Sprengmitteln e) Farbstoffen, f) Geschmacksstoffen, g) Süßstoffen, h) Antioxidantien, j) Konservierungsmitteln, k) Gleitmitteln, m) Lösungsmitteln, n) suspendierenden Agentien, o) oberflächenaktiven Substanzen, Kombinationen daraus und andere.
Zutat a) ist ein Verdünnungsmittel. Geeignete Verdünnungsmittel beinhalten Zucker, wie Glukose, Laktose, Dextrose und Sukrose; Polyole wie Propylenglykol; Calciumcarbonat; Natriumcarbonat; Glycerin; Mannitol; Sorbitol; und Maltodextrin.
Zutat b) ist ein Schmiermittel. Geeignete Schmiermittel werden durch feste Schmiermittel 'beinhaltend Siliciumdioxid, Talg, Stearinsäure und seine Magnesiumsalze und seine Calciumsalze, Calciumsulfat beispielhaft dargelegt; und flüssige Schmiermittel, wie Polyethylenglykol, und pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl von Theobroma.
Zutat c) ist ein Bindemittel. Geeignete Bindemittel beinhalten Polyvinylpyrrolidon; Magnesiumaluminiumsilikat; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Gelatine; Tragant; und Cellulose und seine Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; Carbomer; Providon; Akazin; Guaran; und Xanthangummi.
Zutat d) ist ein Sprengmittel. Geeignete Sprengmittel beinhalten Agar, Alginsäure und das Natriumsalz daraus, sprudelnde Mischungen, Croscarmelose, Crospovidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumstärkeglykolat, Tone und Ionenaustauschharze.
Zutat e) ist ein Farbstoff, wie ein FD&C Farbstoff.
Zutat f) ist ein Geschmacksstoff, wie Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen.
Zutat g) ist ein Süßstoff, wie Saccharin und Aspartam.
Zutat h) ist ein Antioxidans, wie butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol und Vitamin E.
Zutat j) ist ein Konservierungsmittel, wie Phenol, Alkylester von Parahydroxybenzoesäure, Benzoesäure und die Salze davon, Borsäure und die Salze davon, Sorbinsäure und die Salze davon, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat und -nitrat, Nitromersol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Besonders bevorzugt sind die Salze der Benzoesäure, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben und Natriumbenzoat.
Zutat k) ist ein Gleitmittel wie Siliciumdioxid.
Zutat n) ist Lösungsmittel, wie Wasser, isotonische Salzlösung, Ethyloleat, Alkohole, wie Ethanol, Glycerin, Glykole (z.B. Polyropylenglykol und Polyethylenglykol) und Pufferlösungen (z.B. Phosphat, Kaliumacetat, Borkohlenstoff, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Glycerinsäure, Glykolsäure, Glutarsäure, und Glutaminsäure).
Zutat n) ist ein suspendierendes Agents. Geeignete suspendierende Agentien beinhalten AVICEL^® RC-591 von FMC Corporation of Philadelphia, Pennsylvania und Natriumalginat.
Zutat o) ist eine oberflächenaktive Substanz, wie Lezithin, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenmonoalkylether, Sukrosemonoester, Lanolinester und Lanolinether. Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind im Stand der Technik bekannt und kommerziell erhältlich, z.B. die TWEENS^® von Atlas Powder Company of Wilmington, Delaware.
Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen typischer Weise A) 0,1 bis 10% Prostaglandin und B) 90 bis 99,9% eines Trägers umfassend a) ein Verdünnungsmittel und m) ein Lösungsmittel. Bevorzugt ist Komponente a) Propylenglykol und m) ist Ethanol oder Ethyloleat.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können verschiedene Dosierungsformen aufweisen. Beispielsweise können feste Formen Tabletten, Kapseln, Granulate und Puder beinhalten. Diese orale Dosierungsformen umfassen eine sichere und wirksame Menge, gewöhnlich mindestens 5% und bevorzugt von 25 bis 50% an A) dem Prostaglandin. Die orale Dosierungszusammensetzungen umfassen weiterhin B) 50 bis 95% eines Trägers, bevorzugt 50 bis 75%.
Tabletten können gepresst sein, Tablettenvereibungen, magensaftresistent, zucker-beschichtet, film-beschichtet oder mehrfach gepresst. Tabletten umfassen typischerweise A) das Prostaglandin und B) einen Träger umfassend Zutaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Verdünnungsmitteln, b) Schmiermitteln, c) Bindemitteln, d) Sprengmitteln, e) Farbstoffen, f) Geschmacksstoffen g) Süßstoffen, k) Gleitmitteln und Kombinationen daraus. Bevorzugte Verdünnungsmittel beinhalten Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Laktose und Sukrose. Bevorzugte Bindemittel beinhalten Stärke und Gelatine. Bevorzugte Sprengmittel beinhalten Alginsäure und Croscarmelose. Bevorzugte Schmiermittel beinhalten Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talg. Bevorzugte Farbstoffe sind FD&C Farbstoffe, welche für das Erscheinungsbild zugefügt werden. Kaubare Tabletten enthalten bevorzugt g) Süßstoffe, wie Aspartam und Saccharin, oder f) Geschmacksstoffe, wie Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen.
Kapseln (beinhaltend zeitlich freisetzende und langzeitwirkende Formulierungen) umfassen typischer Weise A) das Prostaglandin und B) einen Träger umfassend ein oder mehrere a) der oben beschriebenen Verdünnungsmitteln in einer Kapsel umfassend Gelatine. Granulate umfassen typischer Weise A) das Prostaglandin und umfassen bevorzugt weiter k) Gleitmittel, wie Siliciumdioxid, um die Fließeigenschaften zu verbessern.
Die Auswahl der Zutaten im Träger für die oralen Zusammensetzungen hängt von untergeordneten Überlegungen, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität ab, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind. Der Fachmann kann geeignete Zutaten ohne ungebührliches Experimentieren optimieren.
Die festen Zusammensetzungen können auch mittels konventioneller Verfahren beschichtet werden, typischer Weise mit pH- oder zeitabhängigen Beschichtungen, so dass A) das Prostaglandin im gastrointestinalen Trakt zu verschiedenen Zeiten freigesetzt wird, um die gewünschte Aktion zu verlängern. Die Beschichtungen umfassen typischer Weise eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Acrylsäureharze, wie EUDRAGIT^® Beschichtungen (erhältlich von Rohm & Haas GmbH aus Darmstadt, Deutschland), Wachse, Schellack, Polyvinylpyrrolidon und weitere kommerziell erhältliche Filmbeschichtungszusammensetzungen, wie Dri-Klear, hergestellt von Crompton & Knoweles Corp., Mahwah, NJ oder OPADRY^® hergestellt von Colorcon Inc., aus West Point, Pennsylvania.
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können ebenfalls flüssige Formen aufweisen. Beispielsweise geeignete flüssige Formen beinhalten wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, die sich aus nichtschäumenden Granulaten wiederherstellen, Suspensionen, die sich aus nichtschäumenden Granulaten wiederherstellen, schäumende Zusammensetzungen, die sich aus schäumenden Granulaten wiederherstellen, Elixiere, Tinkturen und Sirupe. Flüssige, oral verabreichte Zusammensetzungen umfassen typischer Weise A) das Prostaglandin und B) einen Träger umfassend Zutaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Verdünnungsmitteln, e) Farbstoffen und f) Geschmacksstoffen, g) Süßstoffen, j) Konservierungsmitteln, m) Lösungsmitteln, n) suspendierenden Agentien und o) oberflächenaktiven Substanzen. Perorale flüssige Zusammensetzung umfassen bevorzugt eine oder mehrere Zutaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus e) Farbstoffen, f) Geschmacksstoffen und g) Süßstoffen.
Weitere Zusammensetzungen, die geeignet sind für eine systemische Verabreichung der betreffenden Verbindungen, beinhalten sublinguale, bukkale und nasale Dosierungsformen. Derartige Zusammensetzungen umfassen typischer Weise eine oder mehrere aus löslichen Füllsubstanzen, wie a) Verdünnungsmitteln beinhaltend Sukrose, Sorbitol und Mannitol; und c) Bindemittel, wie Akazin, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Derartige Zusammensetzungen können weiterhin b) Schmiermittel, e) Farbstoffe, f) Geschmacksstoffe, g) Süßstoffe, h) Antioxidantien und k) Gleitmittel umfassen.
Die Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall können weiterhin Komponente C) einen optionaler Wirkstoffverstärker umfassen. Komponente C) ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus i) Haarwuchsstimulantien (andere als Prostaglandin) und ii) Penetrationsverstärker.
Komponente i) ist ein optionaler Haarwuchsstimulant. Komponente i) wird durch Vasodilatoren, Antiandrogene, Cyclosporinen, Cyclosporinanaloga, antimikrobiellen Substanzen, Antientzündungsstoffen, Thyroidhormonen, Thyroidhormonderivaten und Thyroidhormonanaloga, nicht-selektiven Prostaglandinagonisten oder -antagonisten, Retinoiden, Triterpenen, Kombinationen daraus und weiteren beispielhaft dargestellt. "Nicht-selektive Prostaglandin"-agonisten und -antagonisten unterscheiden sich von der Komponente A) darin, dass sie nicht selektiv den FP-Rezeptor aktivieren und dass sie weitere Rezeptoren aktivieren können.
Vasodilatoren, wie Kaliumkanalagonisten beinhalten Minoxidil und Minoxidilderivate, wie Aminexil und diejenigen, die in US-Patenten Nr. 3,382,247, 5,756,092, 5,772,990, 5,760,043, 5,466,694, 5,438,058, 4,973,474 beschrieben sind, und Cromakalin und Diazoxid können als optionale Haarwuchsstimulantien in der Zusammensetzung verwendet werden.
Beispiele von geeigneten Antiandrogenen beinhalten 5-α-Reduktaseinhibitoren, wie Finasterid und diejenigen, die im US-Patent Nr. 5,516,779 und in Nane et al., Cancer Research 58, "Effects of Some Novel Inhibitors of C17,20-Lyase and 5α-Reduktase in vitro and in vivo ann Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer" beschrieben werden, sowie Cyproteronacetat, Azelainsäure und seine Derivate und diejenigen Verbindungen, die im US-Patent Nr. 5,480,913 beschrieben werden, Flutamid und diejenigen Verbindungen, die in den US-Patenten Nr. 5,411,981, 5,565,467 und 4,910,226 beschrieben werden.
Antimikrobielle Mittel beinhalten Selensulfid, Ketoconazol, Triclocarbon, Triclosan, Zinkpyrithion, Itraconazol, asiatische Säure, Hinokitiol, Mipirocin und diejenigen, die in EP-A-0,680,745 beschrieben werden, Clinacycinhydrochlorid, Benzoylperoxid, Benzylperoxid und Minocyclin.
Beispiele von geeigneten antientzündlichen Mitteln beinhalten Glukokortikoide, wie Hydrokortison, Mometasonfuroat und Prednisolon, nichtsteroide antientzündliche Mittel beinhaltend Cyclooxygenase- oder Lipoxygenaseinhibitoren, wie diejenigen, die im US-Patent Nr. 5,756,092 beschrieben werden, und Benzydamine, Salicylsäure und diejenigen Verbindungen, die in EP-A-0,770,399, veröffentlicht am 2. Mai 1997, WO 94/06434, veröffentlicht am 31. März 1994 und FR 2,268,523 , veröffentlicht am 21. November 1975, beschrieben werden.
3,5,3'-Triiodthyronin ist ein Beispiel eines geeigneten Thyroidhormons.
Beispiele von geeigneten, nicht-selektiven Prostaglandinagonisten und -antagonisten beinhalten Verbindungen, wie diejenige, die in WO 98/33497, Johnstone, veröffentlicht am 06. August 1998, WO 95/11003, Stjernschantz, veröffentlicht am 27. April 1995, JP 97-100091, Ueno und JP 96-134242, Nakamura, beschrieben werden.
Geeignete Retinoide beinhalten Isotretinoin, Acitretin und Tazaroten.
Weitere optionale Haarwuchsstimulantien für Komponente i) beinhalten Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Phenol, Estradiol, Chlorpheniraminmaleat, Chlorophyllinderivate, Cholesterol, Salicylsäure, Cystein, Methionin, rote Pfeffertinkturen, Benzylnikotinat, D,L-Menthol, Pfefferminzöl, Calciumpanthothenat, Panthenol, Rizinusöl, Prednisolon, Resorcinol, chemische Aktivierungsmittel der Proteinkinase C, Inhibitoren für die zelluläre Aufnahme von Glykosaminoglykanketten, Inhibitoren der Glykosidaseaktivität, Glykosaminglykanaseinhibitoren, Ester der Pyroglutaminsäure, Hexosaccharidsäuren oder acylierte Hexosaccharidsäuren, Aryl-substituierte Ethylene, N-acylierte Aminosäuren, Flavinoide, Ascomycindevate und Analoga, Histaminantagonisten, wie Diphenhydraminhydrochlorid, Triterpene, wie Oleanolsäure und Ursolinsäure und diejenigen beschrieben in US-Patenten Nr. 5,529,769, 5,468,888, 5,631,282 und 5,679,705, JP 10017431 , WO 95/35103, JP 09067253 , WO 92/09262, JP 62093215 und JP 08193094 ; Saponine wie diejenigen beschrieben in EP 0,558,509 von Bonte et al., veröffentlicht am 08. September 1993 und WO 97/01346 von Bonte et al., veröffentlicht am 16. Januar 1997, Proteoglykanase- oder Glycosaminglykanaseinhibitoren, wie diejenigen beschrieben in US-Patenten Nr. 5,015,470, 5,300,284 und 5,185,325, Estrogenagonisten und -antagonisten, Pseudoterine, Cytokine und Wachstumsfaktorpromotoren, Analoga oder Inhibitoren, wie Interleukin-1-Inhibitoren, Interleukin-6-Inhibitoren, Interleukin-10-Promotoren und Tumornekrosefaktor-Inhibitoren, Vitamine, wie Vitamin D Analoga und Parathyroidhormonantagonisten, Vitamin B₁₂Analoga und Panthenol, Interferonagonisten und -antagonisten, Hydroxysäuren, wie diejenigen beschrieben in US-Patent Nr. 5,550,158, Benzophenone und Hydantoinantikonvulsatoren, wie Phenytoin, und Kombinationen daraus.
Weitere zusätzliche Haarwuchsstimulantien sind in JP 09-157,139 von Tsuji et al., veröffentlicht am 17. Juni 1997; EP 0277455 A1 von Mirabeau, veröffentlicht am 10. August 1988; WO 97/05887 von Cabo Soler et al., veröffentlicht am 20. Februar 1997; WO 92/16186 von Bonte et al., veröffentlicht am 13. März 1992; JP 62-93215 von Okazaki et al., veröffentlicht am 28. April 1987; US-Patent 4,987,150 von Kurono et al., erteilt am 22. Januar 1991; JP 290811 von Ohba et al., veröffentlicht am 15. Oktober 1992; JP 05-286,835 von Tanaka et al., veröffentlicht am 02. November 1993; FR 2,723,313 von Greff, veröffentlicht am 02. August 1994; US-Patent Nr. 5,015,470 von Gibson, erteilt am 14. Mai 1991; US-Patent Nr. 5,559,092, erteilt am 24. September 1996, US-Patent Nr. 5,536,751, erteilt am 16. Juli 1996; US-Patent Nr. 5,714,515, erteilt am 03. Februar 1998; EPA 0,319,991 , veröffentlicht am 1,4. Juni 1989, EPA 0,357,630 , veröffentlicht am 06. Oktober 1988, EPA 0,573,253 , veröffentlicht am 08. Dezember 1993, JP 61-260010, veröffentlicht am 18. November 1986, US-Patent Nr. 5,772,990, erteilt am 30. Juni 1998, US-Patent Nr. 5,053,410, erteilt am 01. Oktober 1991 und US-Patent Nr. 4,761,401, erteilt am 02. August 1988, beschrieben.
Die am meisten bevorzugten Aktivitätsverstärker sind Minoxidil und Finasterid, am meisten bevorzugt ist Minoxidil.
Komponente ii) ist ein Penetrationsverstärker, der allen Zusammensetzungen für die systemische Verabreichung zugefügt werden kann. Die Menge an Komponente ii), wenn sie in der Zusammensetzung vorhanden ist, beträgt typischer Weise 1 bis 5%. Beispiele von Penetrationsverstärkern beinhalten 2-Methylpropan-2-ol, Propan-2-ol, Ethyl-2-hydroxypropanoat, Hexan-2,5-diol, Polyoxyethylen(2)ethylether, Di(2-hydroxypropyl)ether, Pentan-2,4-diol, Aceton, Polyoxyethylen(2)methylether, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Hydroxyoktansäure, Propan-1-ol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Butan-1,4-diol, Propylenglykoldipelargonat, Polyoxypropylen-15-Stearylether, Oktylalkohol, Polyoxyethylenester von Oleylalkohol, Oleylalkohol, Laurylalkohol, Dioktyladipat, Dicapryladipat, Diisopropyladipat, Di-isopropylsebakat, Dibutylsebakat, Diethylsebakat, Dimethylsebakat, Dioctylsebakat, Dibutylsuberat, Dioctylazelat, Dibenzylsebakat, Dibutylphthalat, Dibutylazelat, Ethylmyristat, Dimethylazelat, Butylmyristat, Dibutylsuccinat, Didekylphthalat, Dekyloleat, Ethylcaproat, Ethylsalicylat, Isopropylpalmitat, Ethyllaurat, 2-Ethylhexylpelargonat, Isopropylisostearat, Butyllaurat, Benzylbenzoat, Butylbenzoat, Hexyllaurat, Ethylcaprat, Ethylcaprylat, Butylstearat, Benzylsalicylat, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxyoktansäure, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-2-pyrrolidon, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Ethyl-2-pyrrolidon, Phosphinoxide, Zuckerester, Tetrahydrofurfuralalkohol, Harnstoff, Diethyl-m-toluamid, 1-Dodekylazacyloheptan-2-on, Omega-3-Fettsäuren und Fischöle und Kombinationen daraus.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Prostaglandine topisch verabreicht. Topische Zusammensetzungen, die lokal auf die Haut aufgebracht werden können, können in jeder Form beinhaltend Lösungen, Öle, Cremes, Salben, Gele, Lotions, Shampoos, „leave-on" und „rinse-out" Haarconditionern, Milcharten, Reinigern, Feuchtigkeitscremes, Sprays und Hautpatches vorliegen. Topische Zusammensetzungen umfassen: Komponente A) das Prostaglandin, wie oben beschrieben, und Komponente B) einen Träger. Der Träger der topischen Zusammensetzung unterstützt bevor zugt die Penetration des Prostaglandins in die Haut, um die Umgebung der Haarfollikel zu erreichen. Topische Zusammensetzung umfassen bevorzugt weiterhin C) einen oder mehrere der optionalen Wirkstoffverstärker, wie oben beschrieben.
Die genauen Mengen jeder Komponente in der topischen Zusammensetzung zur Behandlung von Haarausfall hängen von verschiedenen Faktoren ab. Die Menge an Komponente A) hängt von dem IC₅₀ des ausgewählten Prostaglandins ab. „IC₅₀" bedeutet eine inhibitorische Konzentration 50. Perzentil. Die Menge an Komponente A), die der topischen Zusammensetzung zugefügt wird, beträgt: IC50 × 10–2 ≥ % an Komponente A) ≥ IC50 × 10–3,worin IC₅₀ in nanomolaren Einheiten ausgedrückt wird. Beispielsweise, wenn der IC₅₀ von Prostaglandin 1 nM beträgt, wird die Menge an Komponente A) 0,001 bis 0,01% betragen. Wenn der IC₅₀ von Prostaglandin 10 nM ist, wird die Menge an Komponente A) 0,01 bis 0,1% sein. Wenn der IC₅₀ von Prostaglandin 100 nM ist, wird die Menge an Komponente A) 0,1 bis 1% sein. Wenn der IC₅₀ von Prostaglandin 1000 nM beträgt, wird die Menge an Komponente A) 1,0 bis 10% sein, bevorzugt 1,0 bis 5%. Wenn die Menge an Komponente A) außerhalb der oben spezifizierten Bereiche liegt (d.h. entweder höher oder geringer), kann die Wirksamkeit der Behandlung reduziert sein. IC₅₀ kann gemäß der Methode im Referenzbeispiel unten berechnet werden. Der Fachmann kann IC₅₀ ohne unnötige Experimente berechnen.
Die topische Zusammensetzung umfasst weiterhin bevorzugt 1 bis 20% der Komponente C) und eine ausreichende Menge der Komponente B), so dass die Mengen der Komponenten A), B) und C) zusammen 100% ergeben. Die Menge an B), dem Träger, der zusammen mit dem Prostaglandin verwendet wird, ist ausreichend, um eine praktikable Menge der Zusammensetzung für die Verabreichung pro Dosiereinheit der Verbindung zur Verfügung zu stellen. Techniken und Zusammensetzungen für das Herstellen der Dosierungsformen, die in den Verfahren dieser Erfindung nützlich sind, sind in den folgenden Referenzen beschrieben: Modem Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10, Banker & Rhodes, Herausgeber (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, zweite Auflage (1976).
Komponente B) der Träger kann eine einzelne Zutat oder eine Kombination von zweien oder mehreren Zutaten umfassen. In den topischen Zusammensetzungen ist die Kom ponente B) ein topischer Träger. Bevorzugte topische Träger umfassen eine oder mehrere Zutaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkoholen, Aloe-Vera-Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin A und E Öle, Mineralöl, Propylenglykol, Propylenglykol-2-Myristylpropionat, Dimethylisosorbid und Kombinationen davon. Bevorzugtere Träger beinhalten Propylenglykol, Dimethylisosorbid und Wasser.
Der topische Träger kann eine oder mehrere Zutaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus q) Weichmachern, r) Schaummitteln, s) Lösungsmitteln, t) Feuchtmitteln, u) Verdickern, v) Puder und w) Geschmackstoffen zusätzlich zu oder an Stelle von den bevorzugten topischen Trägerzutaten wie oben aufgelistet umfassen. Der Fachmann würde in der Lage sein, die Trägerzutaten für die topische Zusammensetzung ohne unnötige Experimente zu optimieren.
Zutat q) ist ein Weichmacher. Die Menge an Zutat q) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischer Weise 5 bis 95%. Geeignete Weichmacher beinhalten Stearylalkohol, Glyceryl-Monorizinoleat, Glyceryl-Monostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Dekyloleat, Oktadekan-2-ol, Isocetylalkohol, Cetylpalmitat, Di-n-Butylsebakat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylptearat, Butylstearat, Polyethylenglykol, Triethylenglykol, Lanolin, Sesamöl, Kokosnussöl, Arachisöl, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petrolatum, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllaktat, Myristllaktat, Dekyloleat, Myristylmyristat, Polydimethylsiloxan und Kombinationen daraus. Bevorzugte Weichmacher beinhalten Stearylalkohol und Polydimethylsiloxan.
Zutat r) ist ein Schaumbildner. Die Menge an Zutat r) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischer Weise 5 bis 95%. Geeignete Schaumbildner beinhalten Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Stickstoffoxide und Kombinationen daraus.
Zutat s) ist ein Lösungsmittel. Die Menge an Zutat s) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischer Weise 5 bis 95%. Geeignete Lösungsmittel beinhalten Wasser, Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Rizinusöl, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Zusammensetzungen daraus. Bevorzugte Lösungsmittel beinhalten Ethylalkohol.
Zutat t) ist ein Feuchthaltemittel. Die Menge an Zutat t) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischer Weise 5 bis 95%. Geeignete Feuchthaltemittel beinhalten Glycerin, Sorbitol, Natrium-2-pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Kollagen, Dibutylphthalat, Gelatine und Kombinationen daraus. Bevorzugte Feuchthaltemittel beinhalten Glycerin.
Zutat u) ist ein Verdickungsmittel. Die Menge an Zutat u) in der topischen Zusammensetzung ist typischer Weise 0 bis 95%.
Zutat v) ist ein Pulver. Die Menge an Zutat v) in der topischen Zusammensetzung ist typischer Weise 0 bis 95%. Geeignete Pulver beinhalten Kreide, Talk, Bleicherde, Kaolin, Stärke, Gummi, kolloidales Silikondioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkylammoniumsmektite, Trialkylarylammoniumsmektite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminiumsilikat, organisch modifizierter Montmorillonit, hydratisiertes Aluminiumsilikat, gebranntes Silika, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglykolmonostearat und Kombinationen daraus.
Zutat w) ist ein Duftstoff. Die Menge an Zutat w) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischer Weise 0,001 bis 0,5% bevorzugt 0,001 bis 0,1%.
Komponente C) der optionale Wirkungsverstärker ist wie oben beschrieben. Jede der i) Haarwachstumsstimulantien und ii) Penetrationsverstärker kann zu den topischen Zusammensetzungen hinzugefügt werden. Bevorzugt umfasst die topische Zusammensetzung 0,01 bis 15% der Komponente i) des optionalen Haarwachstumsstimulans. Bevorzugter umfasst die Zusammensetzung 0,1 bis 10% und am bevorzugtesten 0,5 bis 5% der Komponente i). Bevorzugt umfasst die topische Zusammensetzung 1 bis 5% der Komponente i).
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann die topische Zusammensetzung auf das wachsende Haar und die Haut an der Stelle des wachsenden Haars aufgebracht werden, um das Haar zu verdunkeln, Haarergrauung umzukehren und das Haar zu verdicken. Beispielsweise kann die topische Zusammensetzung auf das Haar, das auf der Kopfhaut wächst, oder auf Wimpern aufgebracht werden. Die topische Zusammensetzung kann beispielsweise eine kosmetische Zusammensetzung sein, die wie oben beschrieben hergestellt wird. Ein Beispiel einer Zusammensetzung, die auf Wimpern aufgebracht werden kann, ist eine Wimperntusche. Das Prostaglandin kann den bekann ten Wimperntusche-Zusammensetzung zugefügt werden, wie die Wimperntusche beschrieben in US-Patent Nr. 5,874,072. Die Wimperntusche umfasst dd) ein wasserunlösliches Material, ee) ein wasserlösliches, filmbildendes Polymer, ff) ein Wachs, o) eine oberflächenaktive Substanz, gg) ein Pigment und s) ein Lösungsmittel.
Zutat dd) ist ein wasserunlösliches Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylatcopolymeren, Styrol/Acrylat/Methylacrylatcopolymeren; acrylischen Latex; Styrol/Acrylestercopolymerlatex; Polyvinylacetatlatex; Vinylacetat/Ethylencopolymerlatex; Styrol/Butadiencopolymerlatex; Polyurethanlatex; Butadien/Acrylonitrilcopolymerlatex; Styrol/Acrylat/Acrylonitrilcopolymerlatex; und Mischungen daraus, worin die Acrylatcopolymere und die Styrol/Acrylat/Methacrylatcopolymere zusätzlich Ammoniak, Propylenglykol, ein Konservierungsmittel und eine oberflächenaktive Substanz umfassen.
Zutat ee) ist ein wasserlösliches, filmbildendes Polymer. Zutat ee) ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylalkohol/Poly(Alkylenoxy)acrylat, Vinylalkohol/Vinylacetat/Poly(Alkylenoxy)Acrylat, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Acrylat/Octyl-Acrylamidcopolymere und Mischungen daraus.
Zutat ff) ist ein Wachs. „Wachs" bedeutet eine niedrig schmelzende, organische Mischung oder eine Verbindung mit hohem Molekulargewicht, fest bei Raumtemperatur und im Allgemeinen in der Zusammensetzung ähnlich der von Fetten und Ölen, außer das sie keine Glyceride enthält. Einige sind Kohlenwasserstoffe, andere sind Ester von Fettsäuren und Alkoholen. Wachse, die in dieser Erfindung nützlich sind, werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tierischen Wachsen, pflanzlichen Wachsen, Mineralwachsen, verschiedenen Fraktionen von natürlichen Wachsen, synthetischen Wachsen, Petroleumwachsen, ethylenische Polymeren, Kohlenwasserstofftypen wie Fischer-Tropsch-Wachsen, Silikonwachsen und Mischungen daraus, worin die Wachse einen Schmelzpunkt zwischen 55 und 100°C aufweisen.
Zutat o) ist eine oberflächenaktive Substanz, wie oben beschrieben. Zutat o) in der Wimperntusche ist bevorzugt eine oberflächenaktive Substanz mit einem HLB von 3 bis 15. Geeignete oberflächenaktive Substanzen beinhalten diejenige, die in C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, Seiten 587 bis 592 (1992) offenbart sind; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, Seiten 335 bis 337 (1975); und McCutcheon's Band 1, Emulsifiers & Detergents, Nordamerikanische Ausgabe, Seiten 236 bis 239 (1994).
Zutat gg) ist ein Pigment. Geeignete Pigmente beinhalten anorganische Pigmente, organische Lake-Pigmente, perlmuttartige Pigmente und Mischungen davon. Anorganische Pigmente, die in dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten diejenige ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Rutil- oder Anatas-Titandioxid, verschlüsselt im Farbindex unter der Referenz CI 77,891; schwarze, gelbe, rote und braune Eisenoxide, verschlüsselt unter den Referenzen CI 77,499; 77,492 und 77,491; Manganviolett (CI 77,742); Ultramarinblau (CI 77,007); Chromoxid (CI 77,288); Chromhydrat (CI 77,289); und Eisen(III)blau (CI 77,510) und Mischungen daraus.
Die organischen Pigmente und Laken, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten diejenige ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D&C Rot Nr. 19 (CI 45,170), D&C Rot Nr. 9 (CI 15,585), D&C Rot Nr. 21 (CI 45,380), D&C Orange Nr. 4 (CI 15,510), D&C Orange Nr. 5 (CI 45,370), D&C Rot Nr. 27 (CI 45,410), D&C Rot Nr. 13 (CI 15,630) D&C Rot Nr. 7 (CI 15,850), D&C Rot Nr. 6 (CI 15,850), D&C Gelb Nr. 5 (CI 19,140), D&C Rot Nr. 36 (CI 12,085), D&C Orange Nr. 10 (CI 45,425), D&C Gelb Nr. 6 (CI 15,985), D&C Rot Nr. 30 (CI 73,360), D&C Rot Nr. 3 (CI 45,430) und die Farbstoffe oder Laken basierend auf Cochineal-Carmin (CI 75,570) und Mischungen daraus.
Die perlmuttartigen Pigmente, die in dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten diejenigen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weißen, perlmuttartigen Pigmenten, wie mit Titanoxid beschichteter Glimmer (Mica), Bismutoxychlorid, gefärbte perlmuttartigen Pigmente, wie Titan-Glimmer mit Eisenoxiden, Titan-Glimmer mit Eisen(III)blau, Chromoxid, Titan-Glimmer mit einem organischen Pigment der oben erwähnten Typen sowie diejenigen, die auf Bismut-Oxychlorid basieren, und Mischungen daraus.
Zutat s) ist ein oben beschriebenes Lösungsmittel, bevorzugt Wasser.
Die Menge an A) dem Prostaglandin, die der Wimperntusche zugefügt wird, ist wie oben für die topische Zusammensetzung beschrieben.
Die Prostaglandine können auch in der Form von Liposomen-Liefersystemen, wie kleinen, unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl an Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamine oder Phosphatidylcholinen gebildet werden. Eine bevorzugte Formulierung für die topische Verabreichung der vorliegenden Verbindung verwendet Liposomen, wie sie in Dowton et al., „Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: 1. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Band 3, Seiten 404 bis 407 (1993); Wallach und Philippot, „New Type of Lipid Vesicle: Novasome", Ligosome Technology, Band 1, Seiten 141 bis 156 (1993), Wallach, US-Patent Nr. 4,911,928, erteilt an Micro-Pak, Inc., erteilt am 27. März 1990 und Weiner et al. US-Patent Nr. 5,834,014, erteilt an die University of Michigan und Micro-Pak, Inc. erteilt am 10. November 1998 beschrieben wird (im Hinblick auf Weiner et al., mit einer Verbindung wie hierin beschrieben verabreicht an Stelle von oder zusätzlich zu Minoxidil).
Die Prostaglandine können auch mittels Iontophorese verabreicht werden. Siehe beispielsweise die Internetseite www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html; Banga et al., „Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res. Band 10 (5), Seiten 697 bis 702 (1993); Ferry, „Theoretical Model of Iontopheresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Band 70, Seiten 279 bis 287 (1995); Gangarosa et al., „Modern Iontopheresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm., Band 123, Seiten 159 bis 171 (1995); Green et al., „Iontopheretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Band 8, Seiten 1121 bis 1127 (1991), Jadoul et al. „Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontopheresis in the Skin", Int. J. Pharm., Band 120, Seiten 221–8 (1995); O'Brien et al., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Band 37, Seiten 233 bis 309 (1989); Parry et al., "Acyclovir Biovailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Band 98 (6), Seiten 856–63 (1992); Santi et al., „Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Band 14 (1), Seiten 63 bis 66 (1997); Santi et al., „Reverse Iontophoresis – Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Release, Band 38, Seiten 159 bis 165 (1996); Santi et al., „Reverse Iontophoresis – Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Band 42, Seiten 29 bis 36 (1996); Rao et al., „Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Band 12 (12), Seiten 1869 bis 1873 (1995); Thysman et al., „Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Band 46, Seiten 725 bis 730 (1994); und Volpato et al., „Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Band 12 (11), Seiten 1623 bis 1627 (1995.
Die Prostaglandine können in Kits umfassend ein Prostaglandin, eine systemische oder topische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, oder beides eingebracht werden. Und Informationen, Instruktionen oder beides zur Verwendung des Kits, dass eine Behandlung von Haarausfall in Säugetieren (insbesondere Menschen) zur Verfügung gestellt wird. Die Informationen und Instruktionen können in Form von Worten, Bildern oder beides vorliegen. Zusätzlich oder alternativ hierzu kann der Kit ein Prostaglandin umfassen, eine Zusammensetzung oder beides; und Informationen, Instruktionen oder beides betreffend die Applikationsverfahren des Prostaglandins oder der Zusammensetzung, bevorzugt mit dem Nutzen der Behandlung von Haarausfall in Säugetieren.
Wenn die Zusammensetzung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfasst das Verfahren das Verabreichen eines oben beschriebenen Prostaglandins an ein Säugetier (bevorzugt einen Menschen), der an Haarausfall leidet. Beispielsweise kann einem Säugetier, bei welchem Alopezie, beinhaltend die männliche und die weibliche Symptomatik der Kahlheit, diagnostiziert wurde, mittels den Verfahren der Erfindung behandelt werden. Bevorzugt wird eine systemische oder topische Zusammensetzung, umfassend A) das Prostaglandin und B) einen Träger dem Säugetier verabreicht. Bevorzugter ist die Zusammensetzung eine topischen Zusammensetzung, umfassend A) das Prostaglandin, B) den Träger und C) einen optionalen Wirkstoffverstärker.
Die Dosierung des Prostaglandins, das zur Behandlung von Haarausfall verabreicht wird, hängt von der Verabreichungsmethode ab. Für die systemische Verabreichung (z.B. oral, rektal, nasal, sublingual, bukkal oder parenteral) werden typischerweise 0,5 mg bis 300 mg, bevorzugt 0,5 mg bis 100 mg, bevorzugter 0,1 mg bis 10 mg eines oben beschriebenen Prostaglandins pro Tag verabreicht. Diese Dosierungsbereiche sind lediglich beispielhaft und die tägliche Verabreichung kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren angepasst werden. Die spezifische Dosierung des zu verabreichenden Prostaglandins sowie die Dauer der Behandlung und ob die Behandlung topisch oder systemisch ist, sind voneinander abhängig. Die Dosierung und das Behandlungsschema werden auch von solchen Faktoren wie das spezifische Prostaglandin, das verwendet wird, die Behandlungsindikation, die Wirksamkeit der Verbindung, den persönlichen Eigenschaften des Probands (wie beispielsweise Gewicht, Alter, Geschlecht und medizinischer Zustand des Probands), Verträglichkeit mit dem Behandlungsschema und die Gegenwart und Stärke von Nebenwirkungen der Behandlung abhängen.
Für topische Verabreichung (beispielsweise lokale Aufbringung auf die Haut, Liposomen-Lieferungssysteme oder Iontophorese) kann die topische Zusammensetzung typischerweise einmal pro Tag verabreicht werden. Die topischen Zusammensetzungen werden täglich über einen relativ kurzen Zeitraum (d.h. in der Größenordnung von Wochen) verabreicht. Im Allgemeinen sind 6 bis 12 Wochen ausreichend. Die topischen Zusammensetzungen sind bevorzugt Leave-on-Zusammensetzungen. Im Allgemeinen sollte die topische Zusammensetzung für mindestens mehrere Stunden nach der Verabreichung nicht entfernt werden.
Zusätzlich zu den Nutzen in der Behandlung von Haarausfall haben die Erfinder herausgefunden, dass die Prostaglandine in den Zusammensetzungen und den Verfahren dieser Erfindung das Haar dunkler und dicker machen und das Ergrauen der Haare umkehrt. Diese Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Verdunkeln von Haar, Verdicken von Haar und Umkehren des Haarergrauens. Das Verfahren umfasst das Aufbringen der topischen Zusammensetzung zur Behandlung von Haarausfall auf Haar, auf die Haut an der Stelle des Haares oder beides. In einer bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die topische Zusammensetzung, beispielsweise die oben beschriebene Wimperntuschezusammensetzung, auf Wimpern aufgebracht.
Beispiele
Diese Beispiele sind dazu gedachtt, dem Fachmann die Erfindung zu illustrieren.
Referenzbeispiel 1 – Radioligand-Bindungsassay
IC₅₀ eines Prostaglandin kann relativ zu PGF_2α bestimmt werden, indem der Radioligand-Bindungsassay verwendet wird. Als Kontrolle sollte der IC₅₀ für PGF_2α selbst nicht geringer als 1,0 nM und nicht höher als 5,0 nM sein.
In diesem Assay werden COS-7-Zellen mit dem hFP rekombinanten Plasmid unter Verwendung von LipofectAMINE-Reagenz vorübergehend transfiziert. 48 Stunden später werden die Zellen mit Hank's Balanced Salt Solution (HBSS, ohne CaCl₂, MgCL₂, MgSO₄ oder Phenolrot) gewaschen. Die Zellen werden mit Versene abgelöst und HBSS wird zugeführt. Die Mischung wird bei 200 g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die Zellen zu pelletieren. Das Pellet wird in phosphatgepufferten, salzhaltigen EDTA-Puffer (PBS; 1 mM EDTA; pH 7,4; 4°C) resuspendiert. Die Zellen werden mittels Stickstoffkavitation zerstört (Parr Model 4639) bei 800 psi für 15 Minuten bei 4°C. Die Mischung wird bei 1000 g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird bei 100.000 g für 60 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 1 mg Protein/mL TME Puffer (50 mM Tris; 10 mM MgCl₂; 1 mM EDTA; pH 6,0; 4°C) resuspendiert, basierend auf den Proteinleveln, die unter Verwendung des Pierce BCA Proteinassay-Kits gemessen wurden. Das Homogenisat wird für 10 Sekunden unter Verwendung eines Kinematika POLYTRON (erhältlich von KINEMATIKA AG, Luzernerstraße 147A, CH-6014 Littau, Schweiz) gemischt. Die Membranpräparate werden dann bei –80°C aufbewahrt, bis sie für den Assay aufgetaut werden.
Die Rezeptor-Kompetitionsbindungsassays werden in einem 96 Well-Format entwickelt. Jedes Well enthält 100 g der hFP-Membran, 5 nM (3H) PGF2α und verschiedene konkurrierende Verbindungen in einem Gesamtvolumen von 200 L. Die Platten werden bei 23°C für 1 Stunde inkubiert. Die Inkubation wird mittels einer raschen Filtration unter Verwendung des Packard Filtermate 196 Harvester durch Packard UNIFILTER GF/B-Filter (erhältlich von Packard Instrument CO., Inc. von Downers Grove Illinois), welche mit TME-Puffer angefeuchtet sind, beendet. Der Filter wird viermal mit TME-Puffer gewaschen. Packard Microscint 20, ein hoch effizienter, flüssiger Szintillationscocktail, wird zu den Filterplatten-Wells zugefügt und die Platten verbleiben für drei Stunden bis zur Auszählung bei Raumtemperatur. Die Platten werden auf einem Packard TOPCOUNT Microplate Scintillation Counter (ebenfalls von Packard Instrument Co., Inc. erhältlich) gelesen.
Referenzbeispiel 2 – Telogen-Umwandlungsassay
Prostaglandine werden auf ihr Potential für Haarwachstum unter Verwendung des Telogen-Umwandlungsassay getestet. Der Telogen-Umwandlungsassay misst das Potential eines Prostaglandins, um Mäuse im ruhenden Zustand des Haarwachstumszyklus' ("Telogen") in den Wachstumszustand des Haarwachstumszyklus' („Anagen") zu bringen.
Ohne dass es beabsichtigt ist, von einer Theorie limitiert zu werden, gibt es drei Hauptphasen des Haarwachstumszyklus: Anagen, Katagen und Telogen. Es wird angenommen, dass es in C3H-Mäusen (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) eine längere Telogen-Periode gibt von ungefähr 40 Tagen bis ungefähr 75 Lebenstagen, wenn das Haarwachstum synchronisiert ist. Es wird angenommen, dass nach 75 Lebenstagen das Haarwachstum nicht mehr länger synchronisiert ist. Wo ungefähr 40 Tage alte Mäuse mit dunklem Pelz (braun oder schwarz) in den Haarwachstumsexperimenten verwendet werden, tritt Melanogenese zusammen mit Haar(Pelz)wachstum auf, worin die topische Verabreichung der Haarwachstumsinitiatoren bewertet wird. Der Telogen-Umwandungsassay wird hier verwendet, um die Prostaglandine hinsichtlich ihres Potentials zum Haarwachstum mittels der Messung der Melanogenese zu screenen.
Drei Gruppen von 44 Tage alten C3H-Mäusen werden verwendet: Eine Vehikel-Kontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe und eine Prostaglandintestgruppe, worin der Prostaglandintestgruppe ein in dem Verfahren dieser Erfindung verwendetes Prostaglandin verabreicht wird. Die Menge des Assays beträgt 24 Tage mit 15 Behandlungstagen (worin die Behandlungstage von montags bis freitags erscheinen). Tag 1 ist der erste Tag der Behandlung. Ein typischer Studienaufbau ist in Tabelle 4 unten gezeigt. Typische Dosierungskonzentrationen sind in Tabelle 3 dargelegt, der Fachmann wird jedoch schnell verstehen, dass diese Konzentration modifiziert werden können. Tabelle 4 – Assayparameter

* T3 ist 3,5,3'-Triiodthyronin.
** Das Vehikel ist 60% Ethanol, 20% Propylenglykol und 20% Dimethylisosorbid (kommerziell erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO).

Die Mäuse werden topisch von Montag bis Freitag auf ihrem unteren Rücken (Ansatz des Schwanzes bis zu den unteren Rippen) behandelt. Ein Pipettiergerät und eine Spitze werden verwendet, um 400 μL in den Rücken jeder Maus zu verabreichen. Die 400 μL Verabreichung wird langsam verabreicht, während das Haar auf der Maus bewegtt wird, um es der Verabreichung zu ermöglichen, die Haut zu erreichen.
Während jede Behandlung der Maus topisch verabreicht wird, wird eine visuelle Beurteilung von 0 bis 4 hinsichtlich der Hautfarbe in dem Verabreichungsgebiet jedes Tieres vorgenommen. Wenn eine Maus von Telogen zu Anagen übergeht, wird die Hautfarbe mehr blau-schwarz werden. Wie in Tabelle 5 hingewiesen, die Abstufung 0 bis 4 stellen die folgende visuelle Beobachtungen dar, wenn die Haut von weiß bis blau-schwarz fortschreitet.
Tabelle 5 – Bewertungskriterien
Beispiel 1
Zusammensetzung zur topischen Verabreichungen werden hergestellt, umfassend:
Die Prostaglandine in den topischen Zusammensetzungen sind wie folgt:
Ein menschlicher, männlicher Proband, der an der männlichen Symptomatik der Kahlheit leidet, wird mittels eines Verfahren dieser Erfindung gehandelt. Genauer, für 6 Wochen wird eine der oben genannten Zusammensetzung täglich topisch dem Probanden appliziert, um das Haarwachstum anzuregen.
Beispiel 2
Eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung wird mittels dem Verfahren von Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A:I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Band 3, Seiten 404 bis 407 (1993) hergestellt unter Verwendung von PGF an Stelle von Cyclosporin A und unter Verwendung von NOVASOME^® 1 (erhältlich von Micro-Pak, Inc. of Wilmington, Delaware) für die nicht-ionischen, liposomalen Formulierung.
Ein menschlicher, männlicher Proband, der an der männlichen Symptomatik von Kahlheit leidet, wird jeden Tag mit der oben genannten Zusammensetzung behandelt. Genauer, für 6 Wochen wird die oben genannte Zusammensetzung dem Probanden topisch verabreicht. Beispiel 3 Shampoos werden hergestellt, umfassend:

(q.s. = quantum sufficit)

Die Prostaglandine sind dieselben wie in Beispiel 1.
Ein menschlicher Proband, der an der männlichen Symptomatik von Kahlheit leidet, wird mittels einem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt. Genauer, für 12 Wochen wird ein wie oben beschriebenes Shampoo von dem Probanden täglich verwendet.
Beispiel 4
Eine Wimperntusche-Zusammensetzung wird hergestellt. Die Zusammensetzung umfasst:
Das Prostaglandin ist das selbe wie in den Beispielen 1 bis 2.
Ein menschlicher, weiblicher Proband verwendet die Zusammensetzung jeden Tag. Genauer, für 6 Wochen wird die oben genannte Zusammensetzung der Probandin topisch verabreicht, um die Wimpern zu dunkeln und zu verdicken.
Referenzbeispiel 5
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette wird mittels konventioneller Methoden hergestellt, wie Mischen und direkte Kompaktion, und wie folgt formuliert:

Zutat Menge (mg pro Tablette)

Prostaglandin 5

Mikrokristalline Cellulose 100

Natrium-Stärke-Glykollat 30

Magnesiumstearat 3
Das Prostaglandin ist dasselbe wie in Beispiel 1–2.
Wenn einmal täglich oral verabreicht, vergrößert die oben genannte Zusammensetzung wesentlich das Knochenvolumen in einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Referenzbeispiel 6
Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird mittels konventioneller Methoden hergestellt, formuliert wie folgt:

Zutaten Menge

Prostaglandin 1 mg

Phosphatgepufferte physiologische Salzlösung 10 ml

Methylparaben 0,05 ml
Das Prostaglandin das verwendet wird ist das selbe wie in Beispiel 1 und 2.
Wenn 1,0 ml der oben genannten Zusammensetzung einmal täglich subkutan verabreicht wird, erhöht die oben genannte Zusammensetzung wesentlich das Knochenvolumen in einem Patienten, der an Osteoporose leidet.
Referenzbeispiel 7

Eine topische pharmazeutische Zusammensetzung zur Erniedrigung des Augeninnendrucks wird mittels konventioneller Methoden hergestellt und wie folgt formuliert:

Zutaten	Menge (Gew.-%)
Prostaglandin	0,004
Dextran 70	0,1
Hydroxypropylmethylcellulose	0,3
Natriumchlorid	0,77
Kaliumchlorid	0,12
Dinatrium EDTA (Edetatdinatrium)	0,05
Benzalkoniumchlorid	0,01
HCl und/oder NaOH	pH 7,2–7,5
Gereinigtes Wasser	q.s. zu 100%

Das Prostaglandin ist das selbe wie in den Beispielen 1 und 2.
Wenn die oben genannte Zusammensetzung einmal täglich für 6 bis 12 Wochen verabreicht wird, erniedrigt sie den Augeninnendruck bei einem Patienten, der an Glaukoma leidet.
Effekte der Erfindung
Die Zusammensetzungen und Verfahren stellen eine kosmetische Wohltat in Hinblick auf Haarwachstum und der Erscheinung von Probanden, die sich eine derartige Behandlung wünschen, dar.

Claims

Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung zur Behandlung von Haarausfall, worin die Zusammensetzung gekennzeichnet ist durch: (A) einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten von Prostaglandinen; optischen Isomeren, Diastereomeren und Enantiomeren der 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten; pharmazeutisch akzeptablen Salzen der 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten; biohydrolysierbaren Amiden, Estern und Imiden der 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten; und Kombinationen daraus; und (B) einem Träger.
Verwendung einer Zusammensetzung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Haarausfall, worin die Zusammensetzung gekennzeichnet ist durch: (A) einem aktiven Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten von Prostaglandinen; optischen Isomeren, Diastereomeren und Enatiomeren der 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten; pharmazeutisch akzeptablen Salzen der 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten; biohydrolysierbaren Amiden, Estern und Imiden der 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivaten; und Kombinationen daraus; und (B) einem Träger.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Decarboxy-2-phosphinico-Derivat eine Struktur ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
aufweist, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und niedrigen monovalenten Kohlenwasserstoffgruppen und niedrigen heterogenen Gruppen; R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer monovalenten Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe, einer substituierten heterogenen Gruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und NH; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom; R⁵ eine divalente Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe und einer substituierten heterogenen Gruppe; mit der Maßgabe, dass wenn R⁵ eine heterogene Gruppe ist, R⁵ nur ein Heteroatom aufweist, welches aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist; die Bindung a ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, einer trans-Doppelbindung und einer Dreifachbindung; R⁶ eine divalente Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(O)- und -C(R⁹)(OR⁹)-; R⁷ ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus einer divalenten Gruppe mit der Formel -(CR⁹(R⁹))_p-X-(CR⁹(R⁹))_q, worin p eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom, einer divalenten Kohlenwasserstoffgruppe, einem Schwefelatom, SO, SO₂ und NR⁹; R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Methylgruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten heteroaromatischen Gruppe; R⁹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einer niedrigen monovalenten Kohlenwasserstoffgruppe; und R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom und einer niedrigen monovalenten Kohlenwasserstoffgruppe.
Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe, einer halogenierten Kohlenwasserstoffgruppe, CH₂CH₂OH und CH₂CH₂CH₂OH; R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, CH₂CO₂H, CH₂C(O)NHOH, Methyl, CF₃, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂CH(OH) CH₂OH, Benzyl und t-Butyl; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Sauerstoffatom und NH; und R⁴ ein Sauerstoffatom ist.
Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ 1 bis 5 Atommitglieder aufweist.
Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R⁶ -C(H)(OH)- ist; X in R⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Einfachbindung, einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und NR⁹; und R⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer monocyclischen carbocyclischen Gruppe, einer substituierten monocyclischen carbocyclischen Gruppe, einer monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer substituierten monocyclischen heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe.
Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R⁹ ein Wasserstoffatom und R¹⁰ ein Wasserstoffatom ist.
Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B) einen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: q) Weichmachern, r) Treibmitteln, s) Lösungsmitteln, t) Befeuchtungsmitteln, u) Verdickern, v) Pulvern, w) Duftstoffen, Wasser, Alkoholen, Aloe Vera Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin A und E Ölen, Mineralöl, Propylenglycol, Polypropylenglycol-2-myristylpropionat, Dimethylisosorbid und Kombinationen daraus, umfasst.
Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weiterhin die Komponente C) einen Wirkverstärker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus i) einem Haarwachstumsstimulanz, ii) einem Penetrationsverstärker und Kombinationen daraus umfasst.
Die Verwendung gemäß der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A) in der Zusammensetzung in einer Menge von: IC50 × 10–2 ≥ % der Komponente A) ≥ IC50 × 10–3 vorhanden ist, worin IC₅₀ in nanomolaren Einheiten ausgedrückt wird; Komponente C) in einer Menge von 1 bis 20% vorhanden ist und eine ausreichende Menge an Komponente B) vorhanden ist, so dass die Mengen an den Komponenten A), B) und C) zusammen 100% ergeben.