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Die
Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung für die Pflege
der Haare, die in einer wirksamen Menge ein Pyrazol und genauer
ein Styrylpyrazol enthält
und die dazu vorgesehen ist, das Haarwachstum von Keratinfasern
und insbesondere menschlichen Keratinfasern zu induzieren und/oder
zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen. Sie bezieht
sich ferner auf ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung sowie
auf neue Styrylpyrazole, die zur Stimulierung des Wachstums von
Keratinfasern und/oder zur Verlangsamung des Haarausfalls dienen
sollen.
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Bei
den menschlichen Keratinfasern, auf die sich die Erfindung bezieht,
handelt es sich insbesondere um Haare, Augenbrauen, Wimpern, Vollbärte, Oberlippenbärte und
Schamhaare. Genauer bezieht sich die Erfindung auf menschliche Haare
und/oder Wimpern.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere eine Zusammensetzung zur Pflege
oder zum Schminken der Haare oder Wimpern, die eine wirksame Menge
eines Styrylpyrazols enthält
und dazu vorgesehen ist, ihre Dichte zu vergrößern und/oder ihr Aussehen
zu verbessern.
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Das
Haarwachstum und die Erneuerung der Haare werden hauptsächlich durch
die Aktivität
der Haarfollikeln und der sie umgebenden Matrix bestimmt. Ihre Aktivität ist zyklisch
und umfasst im Wesentlichen drei Phasen, nämlich die Anagenphase, die
Katagenphase und die Telogenphase.
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Der
Anagenphase (aktive Phase oder Wachstumsphase), die mehrere Jahre
dauert und im Laufe derer die Haare länger werden, folgt eine sehr
kurze und vorübergehende
Katagenphase, die einige Wochen dauert. Im Laufe dieser Phase verändert sich
das Haar, der Follikel verkümmert
und er befindet sich in der Dermis immer weiter oben.
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Die
Endphase oder Telogenphase, die einige Monate dauert, entspricht
einer Ruhephase des Follikels und das Haar fällt schließlich aus. Nach Abschluss dieser
Ruhephase bildet sich an dieser Stelle ein neuer Follikel und ein
weiterer Zyklus beginnt.
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Die
Haare erneuern sich also andauernd und von den etwa 150 000 Haaren,
die das Kopfhaar umfasst, befinden sich etwa 10% in der Ruhephase
und werden innerhalb von einigen Monaten ersetzt.
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Der
Haarausfall oder natürliche
Verlust der Haare kann bei einem normalen physiologischen Zustand im
Mittel auf einige hundert Haare pro Tag geschätzt werden. Dieser andauernde
physikalische Vorgang der Erneuerung verändert sich im Laufe der Alterung
auf natürliche
Weise und die Haare werden feiner und ihre Zyklen kürzer.
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Verschiedene
Ursachen können
ferner zu einem vorübergehenden
oder endgültigen
Verlust der Haare in großem
Umfang führen.
Es handelt sich um Haarausfall und die Veränderung der Haare während einer Schwangerschaft
(post partum), bei schlechter Ernährung oder Nährstoffungleichgewichten
oder im Laufe von Asthenie oder hormonellen Fehlfunktionen, wie
dies während
oder nach der Menopause der Fall sein kann. Es kann sich auch um
Haarausfall oder Veränderungen
der Haare handeln, die mit saisonalen Phänomenen zusammenhängen.
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Es
kann sich auch um Alopezie handeln, die im Wesentlichen durch eine
Störung
der Haarerneuerung verursacht wird, die zunächst die Beschleunigung der
Zyklenfrequenz auf Kosten der Haarqualität und anschließend ihrer
Menge mit sich bringt. Aufeinander folgende Wachstumszyklen führen dazu,
dass die Haare immer feiner und immer kürzer werden und sie sich immer
mehr zu einem unpigmentierten Flaum entwickeln, wodurch das Kopfhaar
allmählich
weniger wird. Es gibt Bereiche, die bevorzugt betroffen sind, insbesondere die
Geheimratsecken oder die Stirn beim Mann, bei den Frauen stellt
man eine diffuse Alopezie am Scheitel fest.
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Der
Ausdruck Alopezie deckt also insgesamt eine Gruppe von Beeinträchtigungen
des Haarfollikels ab, deren endgültige
Folge der partielle oder allgemeine, endgültige Verlust der Haare ist.
Es handelt sich insbesondere um androgene Alopezie. In einer großen Zahl
der Fälle
kommt der Haarausfall bei genetisch prädisponierten Personen vor,
es handelt sich also um eine androchrono-genetische Alopezie; diese
Form der Alopezie betrifft insbesondere Männer.
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Es
ist im Übrigen
bekannt, dass einige Faktoren, beispielsweise ein hormonelles Ungleichgewicht, physiologischer
Stress und schlechte Ernährung
dieses Phänomen
noch verstärken
können.
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Bei
bestimmten Dermatosen der Kopfhaut mit entzündlichen Eigenschaften, wie
beispielsweise Psoriasis oder seborrhoischer Dermatitis, kann der
Haarausfall verstärkt
auftreten oder stark gestörte
Zyklen der Follikel hervorrufen.
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Seit
vielen Jahren werden in der kosmetischen oder pharmazeutischen Industrie
Zusammensetzungen gesucht, mit denen die Alopezie unterdrückt oder
vermindert werden kann und insbesondere das Wachstum der Haare induziert
oder stimuliert oder der Haarausfall vermindert werden kann.
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Hierzu
wurden bereits zahlreiche Zusammensetzungen vorgeschlagen, die sehr
unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, wie beispielsweise 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid
und "Minoxidil", das in den Patenten
US 4 139 619 und
US 4 596 812 beschrieben
ist, oder seine zahlreichen Derivate, wie beispielsweise die Derivate,
die in den Druckschriften
EP
0353123 ,
EP 0356271 ,
EP 0408442 ,
EP 0522964 ,
EP 0420707 ,
EP 0459890 ,
EP 0519819 beschrieben werden.
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Klinische
Studien haben gezeigt, dass Analoga von PGF2-α die Eigenschaft haben, das
Wachstum von Körperhaaren
und Wimpern bei Mensch und Tier hervorzurufen (A. Murray und M.D.
Johnstone, 1997, Am. J. Opht., 124(4), 544–547). Beim Menschen haben
Versuche, die an der Kopfhaut durchgeführt wurden, gezeigt, dass ein
Analogon von Prostaglandin E2 (das Viprostol) die Eigenschaft hat,
die Haardichte zu erhöhen
(HH. Roenigk, 1988, Clinic Dermatol., 6(4), 119–121).
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Im Übrigen beschreibt
die Druckschrift
WO 98/33497 pharmazeutische
Zusammensetzungen, die Prostaglandine oder Prostaglandinderivate
enthalten, die dazu vorgesehen sind, den Haarausfall beim Menschen
zu bekämpfen.
Die Prostaglandine vom Typ A2, F2α und
E2 werden als bevorzugt genannt.
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Die
Prostaglandine sind jedoch Moleküle
mit sehr kurzer biologischer Halbwertszeit und wirken autokrin oder
parakrin, was sich in dem lokalen und labilen Charakter des Metabolismus
der Prostaglandine zeigt (S. Narumiya et al., 1999, Physiol. Rev.,
79(4), 1193–1226).
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Es
scheint daher wesentlich zu sein, die endogenen Reserven von PGF-2α wie PGE2
in den verschiedenen Kompartimenten des Haarfollikels oder seiner
näheren
Umgebung in der Haut zu bewahren, um die Haardichte beim Menschen
aufrecht zu erhalten und/oder zu vergrößern.
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Eine
Lösung,
die zu guten Ergebnissen führt,
ist die Verwendung von Inhibitoren der Lipoxygenase und/oder von
Induktoren der Cyclooxygenase, um das Haarwachstum zu fördern; eine
Hypothese ist, dass die Verwendung solcher Verbindungen den Metabolismus
der Fettsäuren
von der endogenen Synthese von Prostaglandinen vorzugsweise auf
andere Wege lenkt.
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Um
die Ergebnisse noch zu verbessern, ist es jedoch wünschenswert,
die Aktivität
der Prostaglandine verlängern
zu können,
die beim Wachstum und am Leben Halten der Haare beteiligt sind.
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Es
ist im Übrigen
bekannt, dass die Differenzierungsprogramme der Keratinocyten der
Epidermis und des Haarfollikels klar unterschiedlich sind. Es ist
bekannt, dass die Keratine des Haarschafts eine von der in der Epidermis
exprimierten Gruppe unterschiedliche Gruppe repräsentieren (Langbein et al.,
2001, J. Biol. Chem. 276: 351123–35132), die Differenzierungsmarker,
wie die Keratine K1 und K10 nicht
in dem Haarfollikel exprimiert werden und insbesondere nicht in
der äußeren Hülle (Lenoir
et al., 1988, Dev. Biol. 130: 610–620), das Trichohyalin (O'Guin et al., 1992,
J. Invest. Dermatol. 98: 24–32)
und das Keratin K6irs (Porter et al., 2001, Br. J. Dermatol. 145:
558–568)
in dem Haarfollikel und insbesondere in der inneren Hülle, jedoch
nicht in der Epidermis exprimiert werden, und die Cyclooxygenase
vom Typ 1, wenn sie in der Epidermis exprimiert wird, nicht in den
Keratinocyten des Haarfollikels, sondern in der Papille der Dermis
exprimiert wird (Michelet. et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 108:
205–209).
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Die
Anmelderin konnte nun zeigen, dass ein spezielles Enzym, das bei
der Zersetzung dieser Prostaglandine beteiligt ist, in der dermalen
Papille des Haares vorhanden ist, die ein Kompartiment darstellt,
das für das Überleben
des Haars entscheidend ist. Die Anmelderin hat nämlich die Gegenwart der 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase
(15-PGDH abgekürzt)
auf diesem Niveau bewiesen. Ferner hat sie gezeigt, dass die Inhibierung
der 15-PGDH eine günstige
Wirkung auf das Haarwachstum hat.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine Zusammensetzung
zur Pflege oder zur Behandlung der menschlichen Keratinfasern und
insbesondere der Haare, die mindestens einen speziellen Inhibitor der
15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase und ein physiologisch akzeptables
Medium enthält.
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Die
15-PGDH ist ein Schlüsselenzym
bei der Desaktivierung der Prostaglandine, insbesondere von PGF2-α und PGE2,
die wichtige Mediatoren beim Wachstum und Überleben der Haare sind. Sie
entspricht der Klassifizierung EC 1.1.1.141 und ist NAD+-abhängig. Sie
wurde aus Schweineniere isoliert; es wurde insbesondere ihre Inhi bierung
durch ein thyroidales Hormon, das Triiodthryonin, in sehr viel höheren Dosen
als den physiologischen Dosen festgestellt.
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Es
wurde jedoch noch niemals vorgeschlagen, einen Inhibitor der 15-PGDH zu verwenden,
um die Dichte der menschlichen Keratinfasern und insbesondere die
Dichte der Haare aufrecht zu erhalten und/oder zu erhöhen und/oder
die Heterogenität
der Durchmesser der Keratinfasern und insbesondere der Haare beim Menschen
zu vermindern. Unter dem Begriff, die Dichte der Keratinfasern und
insbesondere die Haardichte zu erhöhen, wird verstanden, dass
die Anzahl der Keratinfasern und insbesondere der Haare pro cm2 Haut oder Kopfhaut erhöht wird.
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Die
Anmelderin hat herausgefunden, dass einige Pyrazole und insbesondere
einige Styrylpyrazole, die gegebenenfalls in das Salz überführt sind, überraschenderweise
eine für
die Verbesserung der Dichte der menschlichen Keratinfasern und insbesondere
der Haardichte günstige
Aktivität
besitzen. Es hat sich im Übrigen
herausgestellt, dass diese Verbindungen Inhibitoren der 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase sind.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung und
insbesondere die kosmetische Verwendung mindestens eines Pyrazols
der Formel (I) oder eines seiner Salze:
wobei in der Formel:
- – die
Gruppen R1, R2,
R4 und R5, die gleich
oder verschieden sind, ausgewählt
sind unter Wasserstoff, Halogenen, den Gruppen OR7,
SR7, NR7R'7,
COOR7, CONR7R'7,
CF3, CN, NR7COR'7,
SO2R7, SO2NR7R'7, NR7SO2R'7,
COR7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R'7,
NR7CONR'7R''7,
NR7C(=NR'7)NR''7R'''7, NR7CSR'7,
NR7CSNR'7R''7,
gesättigten
oder ungesättigten,
geradkettigen oder verzweigten C1-20-Alkylgruppen,
gesättigten
oder ungesättigten
Ringen mit 4 bis 7 Atomen, die gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom
enthalten, wobei diese Ringe isoliert oder verbunden sein können, wobei
die Alkylgruppen und die Ringe ferner mit mindestens einem Substituenten
A1 substituiert sein können, wobei R7,
R'7,
R''7 und
R'''7 unabhängig voneinander
Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe
oder einen Ring mit 4 bis 7 Atomen bedeuten, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und isoliert vorliegt oder mit einem anderen Ring verbunden ist,
wobei die Alkylgruppe oder die Ringe gesättigt oder ungesättigt und
gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A2 substituiert
sind;
- – R3 ausgewählt
ist unter CN, COOR8, CONR8R'8,
COR8, SO2R8, SO2NR8R'8,
wobei R8 und R'8 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe
oder einen Ring mit 4 bis 7 Atomen bedeuten, der isoliert vorliegt
oder mit einem anderen Ring verbunden ist und gegebenenfalls mindestens
ein Heteroatom enthält,
wobei die Alkylgruppe oder die Ringe gesättigt oder ungesättigt und gegebenenfalls
mit mindestens einem Substituenten A3 substituiert
sind;
- – R6 ausgewählt
ist unter Wasserstoff, den Gruppen COOR9,
COR9, CSR9, COSR9, CONR9R'9,
SO2R9, SO2NR9R'9,
geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
C1-20-Alkylgruppen und gesättigten
oder ungesättigten
Ringen mit 4 bis 7 Atomen, die gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom
enthalten, wobei die Ringe isoliert vorliegen oder verbunden sein
können,
wobei die Alkylgruppen und Ringe ferner mit mindestens einem Substituenten
A4 substituiert sein können, wobei die Gruppen R9 und R'9, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff,
eine geradkettige oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe
oder einen Ring mit 4 bis 7 Atomen bedeuten, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und isoliert vorliegt oder mit einem anderen Ring verbunden ist,
wobei die Alkylgruppe oder die Ringe gesättigt oder ungesättigt und
gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A5 substituiert
sind;
- – wobei
die Gruppen A1, A2,
A3, A4 und A5 unabhängig
voneinander unter den Halogenen, den Gruppen OR10,
SR10, NR10R'10,
COOR10, CH2COOR10, CONR10R'10,
CF3, CN, NR10COR'10,
SO2R10, SO2NR10R'10, NR10SO2R'10,
COR10, CSR10, OCOR10, COSR10, SCOR10, CSNR10R10, NR10CONR'10R''10, NR10C(=NR'10)NR''10R'''10, NR10CSNR'10R''10, NR10CSR'10 ausgewählt
sind, wobei R10, R'10, R''10, R'''10, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff,
eine geradkettige oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe
oder einen Ring mit 4 bis 7 Atomen bedeuten, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und isoliert vorliegt oder mit einem anderen Ring verbunden ist,
wobei die Alkylgruppe oder die Ringe gesättigt oder ungesättigt vorliegen,
als
Stoff, um das Wachstum von Keratinfasern und insbesondere menschlichen
Keratinfasern, wie menschlichen Wimpern und Haaren zu induzieren
und/oder zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen und/oder
ihre Dichte zu erhöhen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf eine Zusammensetzung für die Pflege
und/oder zum Schminken von Keratinfasern und insbesondere menschlichen
Keratinfasern und genauer eine Zusammensetzung für die Pflege der Haare oder
Mascarazusammensetzung zur topischen Anwendung, die in einem physiologisch
akzeptablen Medium eine wirksame Menge mindestens eines Styrylpyrazols
der Formel (I) oder eines seiner Salze enthält und die dadurch gekennzeichnet
ist, dass sich die Gruppen R1 und R2 an dem Phenylring in ortho-Stellung zu der Bindung
zum Pyrazolteil befinden.
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Die
Erfindung bezieht sich ferner auch auf eine Zusammensetzung zur
Pflege und/oder zum Schminken von Keratinfasern und insbesondere
menschlichen Keratinfasern und genauer auf eine Zusammensetzung
für die
Pflege der Haare oder Mascarazusammensetzung zur topischen Anwendung,
die in einem physiologisch akzeptablen Medium eine wirksame Menge
eines Styrylpyrazols der Formel (III) oder eines seiner Salze enthält, das
weiter unten detailliert beschrieben wird.
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Die
Erfindung lässt
sich auch auf Keratinfasern bei Tieren anwenden (beispielsweise
Hund, Pferd oder Katze).
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Die
Erfindung bezieht sich ferner auf die kosmetische Verwendung mindestens
eines Pyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze in einer kosmetischen
Zusammensetzung für
die Pflege und/oder zum Schminken von menschlichen Keratinfasern,
um ihr Wachstum zu induzieren und/oder zu stimulieren, ihr Ausfallen
zu verlangsamen und/oder ihre Dichte zu erhöhen und/oder androgene Alopezie
zu behandeln, sowie die Verwendung mindestens einer Verbindung der
Formel (I) oder eines ihrer Salze für die Herstellung einer Zusammen setzung
zur Pflege oder Behandlung von menschlichen Keratinfasern, die dazu
vorgesehen ist, das Wachstum der Fasern zu induzieren und/oder zu
stimulieren und/oder ihr Ausfallen zu verlangsamen und/oder ihre
Dichte zu erhöhen
und/oder androgene Alopezie zu behandeln.
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Bei
den menschlichen Keratinfasern, auf die sich die Erfindung bezieht,
handelt es sich insbesondere um Haare, Augenbrauen, Wimpern, Vollbärte, Oberlippenbärte und
Schamhaare. Die Erfindung bezieht sich genauer auf Haare und/oder
menschliche Wimpern.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf die kosmetische Verwendung mindestens
eines Pyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze in einer kosmetischen
Zusammensetzung für
die Pflege der menschlichen Haare, um den Haarausfall zu vermindern
und/oder ihre Dichte zu erhöhen.
Sie betrifft ferner die Verwendung mindestens eines Pyrazols der
Formel (I) oder eines seiner Safe für die Herstellung einer Zusammensetzung
für menschliche
Haare, die dazu vorgesehen ist, das Haarwachstum zu induzieren und/oder
zu stimulieren und/oder den Haarausfall zu verlangsamen und/oder
die Dichte der Haare zu erhöhen.
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Die
Erfindung bezieht sich insbesondere auf die kosmetische Verwendung
mindestens eines Pyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze
in einer kosmetischen Zusammensetzung für die Pflege menschlicher Haare
oder für
die Herstellung einer Zusammensetzung für menschliche Haare für die Behandlung
oder die dazu vorgesehen ist, Alopezie natürlichen Ursprungs und insbesondere
androgenen oder andro-chrono-genetischen Ursprungs zu behandeln.
Mit dieser Zusammensetzung können
die Haare in einem guten Zustand gehal ten und/oder der natürliche Haarausfall
insbesondere der Haarausfall bei Männern bekämpft werden.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf die kosmetische Verwendung mindestens
eines Pyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze in einer kosmetischen
Zusammensetzung für
die Pflege und/oder zum Schminken von menschlichen Wimpern, um das
Wachstum der Wimpern zu induzieren und/oder zu stimulieren und/oder
ihre Dichte zu erhöhen,
sowie die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
oder eines ihrer Salze für
die Herstellung einer Zusammensetzung zur Pflege und/oder Behandlung
von menschlichen Wimpern, die dazu vorgesehen ist, das Wachstum
der Wimpern zu induzieren und/oder zu stimulieren und/oder ihre
Dichte zu erhöhen.
Mit dieser Zusammensetzung können
die Wimpern in einem guten Zustand gehalten und/oder ihr Zustand
und/oder ihr Aussehen verbessert werden.
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Die
Erfindung hat auch ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung von
Keratinfasern (insbesondere Haaren oder Wimpern) und/oder den Hautbereichen,
aus denen diese Fasern hervorkommen, einschließlich der Kopfhaut und der
Lider, zum Gegenstand, das insbesondere das Wachstum der menschlichen
Keratinfasern stimulieren und/oder ihr Ausfallen verlangsamen soll
und das dadurch gekennzeichnet ist, dass es darin besteht, auf die
Keratinfasern und/oder den Hautbereichen, aus denen die Fasern hervorkommen,
eine kosmetische Zusammensetzung aufzubringen, die in einer wirksamen
Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer
Salze enthält,
diese mit den Keratinfasern und/oder den Hautbereichen, aus denen die
Fasern hervorkommen, in Kontakt zu belassen und gegebenenfalls die
Fasern und/oder die Haut zu spülen.
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Dieses
Behandlungsverfahren hat insofern die Merkmale eines kosmetischen
Verfahrens, als das Aussehen der Keratinfasern verbessert werden
kann, indem sie eine größere Spannkraft
und ein verbessertes Aussehen erhalten. Es kann ferner täglich über mehrere
Monate ohne ärztliche
Verschreibung angewandt werden.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur kosmetischen
Behandlung der Haare und/oder der Kopfhaut, das das Wachstum der
menschlichen Haare stimulieren und den Haarausfall verlangsamen
soll und das dadurch gekennzeichnet ist, dass es darin besteht,
auf die Haare und/oder die Kopfhaut eine kosmetische Zusammensetzung
aufzubringen, die in einer wirksamen Menge mindestens eine Verbindung
der Formel (I) oder eines ihrer Salze enthält, diese mit den Haaren und/oder
der Kopfhaut in Kontakt zu belassen und die Haare und/oder die Kopfhaut
gegebenenfalls zu spülen.
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Dieses
Behandlungsverfahren hat insofern die Merkmale eines kosmetischen
Verfahrens, als das Aussehen der Haare verbessert werden kann, indem
sie eine größere Spannkraft
und ein verbessertes Aussehen erhalten. Ferner kann es täglich über mehrere
Monate angewandt werden.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich genauer auf ein kosmetisches
Verfahren für
die Pflege der Haare und/oder der menschlichen Kopfhaut, um ihren
Zustand und/oder ihr Aussehen zu verbessern, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass es darin besteht, auf die Haare und/oder die Kopfhaut
eine kosmetische Zusammensetzung aufzutragen, die in einer wirksamen
Menge mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer
Salze enthält,
diese mit den Haaren und/oder der Kopfhaut in Kontakt zu belassen
und die Haare und/oder die Kopfhaut gegebenenfalls zu spülen.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf ein kosmetisches Verfahren zur Pflege
und/oder zum Schminken menschlicher Wimpern, um ihren Zustand und/oder
ihr Aussehen zu verbessern, das dadurch gekennzeichnet ist, dass
es darin besteht, auf die Wimpern und/oder die Lider eine Mascarazusammensetzung
aufzubringen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder
eines ihrer Salze enthält
und diese mit den Wimpern und/oder den Lidern in Kontakt zu belassen.
Diese Mascarazusammensetzung kann alleine oder als Grundschicht
für eine
herkömmliche
pigmentierte Mascara aufgetragen und wie eine herkömmliche
pigmentierte Mascara entfernt werden.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf eine Zusammensetzung für die Pflege
oder zum Schminken von Keratinfasern, die in einem physiologisch
akzeptablen und insbesondere kosmetischen Medium mindestens eine
Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze und mindestens
einen ergänzenden
Wirkstoff enthält, der
das Wachstum von menschlichen Keratinfasern fördert und/oder ihr Ausfallen
begrenzt und der unter Aminexil, Rezeptor-FP-Agonisten und Vasodilatatoren
und insbesondere unter Aminexil, Minoxidil, Latanoprost, Butaprost
und Travoprost ausgewählt
ist.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf die kosmetische Verwendung mindestens
eines Styrylpyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze in einer
kosmetischen Zusammensetzung als Wirkstoff, um die Menge und/oder
Aktivität
der Prostaglandine bei Haarfollikeln zu bewahren.
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Die
Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung mindestens eines
Styrylpyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze zur Herstellung
einer Zusammensetzung, die dazu vorgesehen ist, die Menge und/oder
Aktivität
von Prostaglandinen bei Haarfollikeln zu bewahren.
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Die
Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung mindestens eines
Pyrazols der Formel (I) oder eines seiner Salze als Inhibitor der
15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase der menschlichen Haut. Sie
trifft ferner auch die Verwendung mindestens eines Pyrazols der
Formel (I) oder eines seiner Salze für die Herstellung einer Zusammensetzung,
die zur Behandlung von Störungen
vorgesehen ist, die insbesondere beim Menschen mit der 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase zusammenhängen.
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Unter
einem Inhibitor der 15-Hydroxy-prostaglandin-Dehydrogenase ist eine
Verbindung der Formel (I) zu verstehen, die befähigt ist, die Aktivität des Enzyms
15-PGDH insbesondere beim Menschen zu inhibieren oder zu vermindern,
und/oder die befähigt
ist, die von diesem Enzym katalysierte Reaktion zu vermindern oder
zu verlangsamen.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ein spezifischer
Inhibitor der 15-PGDH; unter einem spezifischen Inhibitor wird eine
Verbindung der Formel (I) verstanden, die kein Inhibitor der Synthese
der Prostaglandine und insbesondere der Synthese von PGF2-α oder PGE2
oder nur in geringem Umfang ist. Nach einer speziellen Ausführungsform
der Erfindung ist der Inhibitor der 15-PGDH kein Inhibitor der Synthese
der Prostaglandine und insbesondere der Synthese von PGF2-α oder PGE2
oder nur in geringem Umfang ein Inhibitor dieser Synthese. Nach
einer speziellen Ausführungsform der
Erfindung ist der Inhibitor der 15-PGDH kein Inhibitor der Prostaglandin-Synthase
(PGF-Synthase) oder nur
ein Inhibitor in geringem Umfang.
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Die
Anmelderin hat nämlich
festgestellt, dass die PGF-Synthase ebenfalls in der dermalen Papille
exprimiert wird. Das Aufrechterhalten einer wirksamen Menge von
Prostaglandinen an der betrachteten Stelle führt daher zu einem komplexen
biologischen Gleichgewicht zwischen der Synthese und der Zersetzung
dieser Moleküle.
Die exogene Zufuhr von Verbindungen, die den Katabolismus inhibieren,
wäre daher
weniger wirksam, wenn diese Aktivität mit einer Inhibierung der
Synthese kombiniert wäre.
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Im
folgenden Text soll die Verwendung des Ausdrucks Verbindung der
Formel (I), falls nichts anderes angeben ist, sowohl die Verbindung
der Formel (I) in nichtionischer Form als auch in Form des Salzes
bedeuten.
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Die
Verbindungen der Formel (I) haben vorteilhaft eine inhibierende
Aktivität
für 15-PGDH,
die größer ist
als die inhibierende Aktivität
für die
PGF-Synthase. Insbesondere liegt das Verhältnis der inhibierenden Aktivitäten für die PGF-Synthase
bzw. 15-PGDH bei einer gegebenen Konzentration, die insbesondere
durch die inhibierenden Konzentrationen von 50% der enzymatischen
Aktivität
der PGF-Synthase, IC50fs, bzw. der 15-PGDH,
IC50dh, bestimmt ist, zumindest über 1 und
insbesondere beträgt
es mindestens 3:1 und vorteilhaft 5:1. Erfindungsgemäß bevorzugte
Verbindungen haben ein Verhältnis IC50fs/IC50dh von 10:1
oder darüber
und insbesondere 15 oder darüber.
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Erfindungsgemäß bedeutet "mindestens ein" ein oder mehrere
(2, 3 oder mehr). Die Zusammensetzung kann insbesondere eine oder
mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten. Diese Verbindung(en)
können
cis- oder trans- oder Z- oder E-Isomere oder ein Gemisch von Isomeren
cis/trans oder Z/E sein. Insbesondere kann sich der aromatische
Ring in cis- oder trans-Stellung oder Z- oder E-Stellung und besser in Z-Stellung in
Bezug auf den Pyrazolring befinden. Die Verbindung(en) können auch
als Tautomere vorliegen. Sie können
auch Enantiomere und/oder Diastereoisomere oder ein Gemisch dieser
Isomere und insbesondere ein racemisches Gemisch bedeuten.
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Die
für R1 bis R10, R'7,
R''7,
R'''7, R'8,
R'9,
R'10,
R''10 und
R'''10 verwendeten
Ringe enthalten 4 bis 7 Atome und besser 5 bis 6 Atome. Sie können gesättigt oder
ungesättigt
sein und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, wie S, N,
O, oder deren Kombinationen enthalten. Sie können einzeln vorliegen oder
mit einem anderen Ring verbunden sein, der identisch oder verschieden
sein kann. Von den verwendbaren gesättigten Kohlenstoffringen können die
Gruppen Cyclopentyl oder Cyclohexyl angegeben werden. Von den Heterocyclen
sind die Ringe Pyridin, Piperidin, Morpholin, Pyrrol, Furan, Thiazol
zu nennen. Von den ungesättigten
Kohlenstoffringen können
die Gruppen Phenyl und Naphthyl genannt werden. Die Ringe können außerdem mit
einem Substituenten substituiert sein, der die oben für A1 angegebenen Bedeutungen aufweist. Wenn
R6 ein oder mehrere Heteroatome enthält, erfolgt
die Bindung zu dem Stickstoff des Pyrazolrings in Form einer N-C-Bindung.
-
Nach
einer Ausführungsform
der Erfindung sind der oder die Substituenten, die von den Alkyl-
oder Arylgruppen, getragen werden, d. h. A1 bis
A5, Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom,
Iod oder Fluor und vorzugsweise Chlor, oder geradkettige oder verzweigte
C1-20-Alkylgruppen
oder perfluorierte Alkylgruppen. Als Beispiel für verwendbare perfluorierte
Alkylgruppen kann CF3 angegeben werden.
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Unter
einer "Alkylgruppe" ist im Sinne der
Erfindung eine Kohlenwasserstoffgruppe zu verstehen, die geradkettig
oder verzweigt und gesättigt
oder ungesättigt
sein kann. Die Alkylgruppe weist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome
auf.
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Beispiele
für erfindungsgemäß verwendbare
Alkylgruppen sind etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl,
2-Ethylhexyl, Ethylen, Propylen.
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Gemäß der Erfindung
liegen die Verbindungen der Formel (I) (oder ihr(e) Salz(e)) in
isolierter Form, d. h. nichtpolymer vor. Ferner können R1 und R2 an einer
beliebigen Position des Phenylrings und insbesondere in ortho-Stellung
zu der Bindung an dem Pyrazolteil vorliegen.
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Mindestens
eine der Gruppen R1 und R2 bedeutet
vorzugsweise ein Wasserstoffatom, OR7, CF3, ein Halogenatom und insbesondere Chlor,
wobei R7 eine C1-10-Alkylgruppe
und beispielweise Methyl bedeutet. Insbesondere bedeuten R1 und/oder R2 ein
Halogenatom und insbesondere Chlor.
-
Die
Gruppe R3 bedeutet vorteilhaft CN, COOR8, CONR8R'8,
COR8 und beispielsweise CN.
-
Nach
einer Ausführungsform
der Erfindung bedeuten die Gruppen R4, R5 und R6 unabhängig voneinander
eine C1-10-Alkylgruppe, die gegebenenfalls
substituiert ist mit OR10, wie CH2CH2OR10, NH2, H, CN oder einen
Kohlenwasserstoffring, der gesättigt
oder ungesättigt
ist, wie beispielsweise einen Phenylring, wobei Rio beispielsweise
H bedeutet. Vorteilhaft bedeutet R6 CH2CH2OR10 und
insbesondere CH2CH2OH
oder Phenyl. Die Gruppe R4 bedeutet vorzugsweise
NH2 oder H. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform
bedeutet die Gruppe R5 CN oder H.
-
Unter
Salzen der Verbindung der Formel (I) werden erfindungsgemäß die organischen
oder anorganischen Salze einer Verbindung der Formel (I) verstanden.
-
Von
den erfindungsgemäß verwendbaren
anorganischen Salzen können
die Natriumsalze oder Kaliumsalze sowie die Salze von Zink (Zn2+), Calcium (Ca2+),
Kupfer (Cu2+), Eisen (Fe2+),
Strontium (Sr2+), Magnesium (Mg2+),
Ammonium und Mangan (Mn2+); Hydroxide, Carbonate,
Halogenide (Chloride), Sulfate, Nitrate, Phosphate angegeben werden.
-
Die
erfindungsgemäß verwendbaren
organischen Salze sind beispielsweise die Salze von Triethanolamin,
Monoethanolamin, Diethanolamin, Hexadecylamin, N,N,N',N'-Tetrakis-(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin, Trihydroxymethylaminomethan.
-
Nach
einer speziellen Ausführungsform
der Erfindung weisen die Pyrazole, auf die sich die Erfindung bezieht,
die Formel (II) auf oder es handelt sich um eines ihrer Salze:
wobei in der Formel:
- – die
Gruppen R1, R2,
R4 und R5 unabhängig voneinander
H, Halogen, OR7, SR7,
NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, eine
geradkettige oder verzweigte C1-10-Alkylgruppe,
einen gesättigten
oder ungesättigten
Ring, der isoliert vorliegt oder mit einem anderen Ring verbunden
ist und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthält, wobei
die Alkylgruppen und Ringe ferner mit mindestens einem Substituenten
A1 substituiert sein können, wobei R7 und
R7' unabhängig voneinander
H, C1-10-Alkyl oder einen isolierten Ring oder
mit einem anderen Ring verbundenen Ring bedeuten;
- – R3 CN, COOR8, CONR8R'8, COR8, wobei R8 und R'8 unabhängig
voneinander H, C1-10-Alkyl oder einen isolierten
oder mit einem anderen Ring verbundenen Ring, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält,
bedeuten, wobei die Ringe gesättigt
oder ungesättigt
sind und gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A1 substituiert sind;
- – R6 Wasserstoff, COOR9,
COR9, eine gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe oder einen gesättigten oder
ungesättigten
Ring, der isoliert vorliegt oder mit einem anderen Ring verbunden
ist und gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthält, wobei
die Alkylgruppen und Ringe ferner mit mindestens einem Substituenten
A1 substituiert sein können, wobei R9 und
R'9 unabhängig voneinander
H, C1-20-Alkyl oder einen isolierten oder
mit einem anderen Ring verbundenen Ring bedeuten;
- – wobei
die Ringe 5 bis 6 Atome enthalten,
- – wobei
die Heteroatome O, N, S oder deren Kombinationen bedeuten.
-
Die
Verbindung der Formel (I) oder (II) liegt vorteilhaft in Z-Form
vor.
-
Nach
einer anderen Ausführungsform
der Erfindung weisen die Pyrazole die folgende Formel (III) auf oder
es handelt sich um eines ihrer Salze:
R
7 bedeutet:
- a) eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder
ungesättigte,
gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A1 substituierte
C1-10-Alkylgruppe; oder
- b) einen gesättigten
oder ungesättigten
Ring C1 mit 4 bis 7 Atomen, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und/oder gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A1 substituiert ist und/oder gegebenenfalls
mit mindestens einem gesättigten
oder ungesättigten
Ring C2 mit 4 bis 7 Atomen verbunden ist,
der gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthält; R2 bedeutet:
- • OR7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, NR7COR'7, SO2R7,
SO2NR7R'7,
NR7SO2R'7,
COR7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R'7,
NR7CONR'7R''7,
NR7C(=NR'7)NR''7R'''7, NR7CSR'7,
NR7CSNR'7R''7, eine
gesättigte
oder ungesättigte
C1-10-Alkylgruppe, einen gesättigten
oder ungesättigten
Ring C3, der isoliert vorliegt oder mit
einem weiteren Ring C4 verbunden ist, der
gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthält, wobei die Alkylgruppen
und die Ringe ferner mit mindestens einem Substituenten A1 substituiert sein können, wobei die Gruppen R7 und R'7 gleich oder verschieden sind und bedeuten:
- • Wasserstoff
oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe,
- • einen
aromatischen Ring C5, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A2 substituiert
ist;
wobei die Heteroatome unter N, O, S und deren Kombinationen
ausgewählt
sind.
-
-
R7 bedeutet:
- a) eine
geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte,
gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A1 substituierte
C1-10-Alkylgruppe; oder
- b) einen gesättigten
oder ungesättigten
Ring C1 mit 4 bis 7 Atomen, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und/oder gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A1 substituiert ist und/oder gegebenenfalls
mit mindestens einem gesättigten
oder ungesättigten
Ring C2 mit 4 bis 7 Atomen verbunden ist,
der gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthält; R2 bedeutet:
- • OR7, SR7, NR7R'7, COOR7, CONR7R'7, CF3, CN, NR7COR'7, SO2R7,
SO2NR7R'7,
NR7SO2R'7,
COR7, CSR7, OCOR7, COSR7, SCOR7, CSNR7R'7,
NR7CONR'7R''7,
NR7C(=NR'7)NR''7R'''7, NR7CSR'7,
NR7CSNR'7R''7, eine
gesättigte
oder ungesättigte
C1-10-Alkylgruppe, einen gesättigten
oder ungesättigten
Ring C3, der isoliert vorliegt oder mit
einem weiteren Ring C4 verbunden ist, der
gegebenenfalls mindestens ein Heteroatom enthält, wobei die Alkylgruppen
und die Ringe ferner mit mindestens einem Substituen ten A1 substituiert sein können, wobei die Gruppen R7 und R'7 gleich oder verschieden sind und bedeuten:
- • Wasserstoff
oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-10-Alkylgruppe,
- • einen
aromatischen Ring C5, der gegebenenfalls
mindestens ein Heteroatom enthält
und gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten A2 substituiert
ist;
wobei die Heteroatome unter N, O, S und deren Kombinationen
ausgewählt
sind.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann für
eine kosmetische oder pharmazeutische Verwendung vorgesehen sein.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung kosmetisch
verwendet. Die Zusammensetzung muss auch ein nichttoxisches, physiologisch
akzeptables Medium enthalten, das auf die Haut einschließlich der
Kopfhaut und der Lider und die menschlichen Keratinfasern aufgebracht
werden kann. Unter "kosmetisch" ist im Sinne der
vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung zu verstehen, die angenehm
aussieht, angenehm duftet und sich angenehm anfühlt.
-
Die
Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze kann in einer Zusammensetzung
verwendet werden, die eingenommen, injiziert oder auf die Haut oder
die Keratinfasern aufgetragen wird (auf alle Hautbereiche oder Fasern,
die behandelt werden sollen) .
-
Gemäß der Erfindung
kann die Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze auf oralem
Wege in einer Menge von 0,1 bis 300 mg pro Tag, beispielsweise 5
bis 10 mg pro Tag verwendet werden.
-
Eine
erfindungsgemäß bevorzugte
Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung für die kosmetische Verwendung
und insbesondere die topische Anwendung auf die Haut und die Keratinfasern
und genauer auf die Kopfhaut, die Haare und die Wimpern.
-
Diese
Zusammensetzung kann in allen genannten galenischen Formen vorliegen,
die an die Verwendungsart angepasst sind.
-
Für eine topische
Anwendung auf die Haut kann die Zusammensetzung die Form einer wässrigen,
alkoholischen oder wässrig-alkoholischen
Lösung
oder Suspension oder einer Ölsuspension,
einer Emulsion von mehr oder weniger fluider und insbesondere flüssiger oder
halbflüssiger
Konsistenz, die durch Dispersion einer Fettphase in einer wässrigen
Phase (O/W) oder umgekehrt (W/O) erhalten wird, einer festen Emulsion (O/W)
oder (W/O), eines wässrigen,
wässrig-alkoholischen oder öligen, mehr
oder weniger fluiden oder festen Gels, eines losen oder kompaktierten
Pulvers, das als solches verwendet wird oder in ein physiologisch
akzeptables Medium eingebracht werden soll, oder die Form von Mikrokapseln
oder Mikropartikeln, Vesikeldispersionen vom ionischen und/oder
nichtionischen Typ haben. Sie kann auch als Lotion, Serum, Milch,
O/W-Creme oder W/O-Creme, Salbe, Pomade, Balsam, Patch oder getränkter Tampon
vorliegen.
-
Es
ist auch eine Zusammensetzung in Form von Schaum oder auch in Form
von Spray oder Aerosol vorstellbar, die dann auch ein Treibmittel
unter Druck enthält.
-
Die
Zusammensetzung zum Auftragen auf die Kopfhaut oder die Haare kann
insbesondere in Form einer Pflegelotion für die Haare, die beispielsweise
täglich
oder zweimal wöchentlich
aufgebracht wird, eines Haarwaschmittels oder einer Pflegespülung für die Haare,
insbesondere für
eine Anwendung zweimal die Woche oder einmal die Woche, einer flüssigen oder
festen Seife für
die Reinigung der Kopfhaut, die täglich angewandt wird, als Produkt
für die
Formgebung der Frisur (Lack, Produkt für Wasserwellen, Frisiergel),
als Behandlungsmaske, als schaumbildendes Gel oder schaumbildende
Creme für
die Reinigung der Haare vorliegen. Sie kann auch als Farbmittel
oder Mascara für
die Haare vorliegen, die mit dem Pinsel oder dem Kamm aufgebracht
werden.
-
Für eine topische
Anwendung auf die Wimpern und Körperhaare
kann die Zusammensetzung, auf die sich die Erfindung bezieht, im Übrigen als
Mascara, die pigmentiert oder nicht pigmentiert ist und mit der
Bürste auf
Wimpern oder Vollbärte
oder Oberlippenbärte
aufgebracht wird, vorliegen.
-
Für eine Zusammensetzung
zur Injektion kann die Zusammensetzung in Form einer wässrigen
Lotion oder öligen
Suspension vorliegen. Für
eine Anwendung auf oralem Weg kann die Zusammensetzung in Form von
Kapseln, Granulat, Trinksirup oder Tabletten vorliegen.
-
Nach
einer speziellen Ausführungsform
liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
als Creme oder Lotion für
das Haar, Haarwaschmittel oder Conditioner für das Haar oder für die Wimpern
vor.
-
Die
Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
sind so, wie sie im Allgemeinen auf den jeweiligen Gebieten verwendet
werden. Ferner werden die Zusammensetzungen gemäß üblichen Verfahren hergestellt.
-
Wenn
es sich bei der Zusammensetzung um eine Emulsion handelt, kann der
Anteil der Fettphase im Bereich von 2 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise
5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
liegen. Die wässrige
Phase wird in Abhängigkeit
von dem Gehalt der Fettphase und der Verbindung(en) (I) sowie der
verschiedenen gegebenenfalls vorliegenden Bestandteile so eingestellt,
dass 100 Gew.-% erhalten werden. In der Praxis macht die wässrige Phase
5 bis 99,9 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus.
-
Die
Fettphase kann Fettsubstanzen oder ölige Verbindungen enthalten,
die bei Raumtemperatur (25°C)
und Atmosphärendruck
(760 mm Hg) flüssig
sind und im Allgemeinen als Öle
bezeichnet werden. Diese Öle
können
untereinander kompatibel sein oder nicht und sie können eine
makroskopisch homogene flüssige Fettphase
oder ein zwei- oder dreiphasiges System bilden.
-
Die
Fettphase kann neben den Ölen
Wachse, Gummis, lipophile Polymere, "pastöse" oder viskose Produkte
enthalten, die feste Teile und flüssige Teile enthalten.
-
Die
wässrige
Phase enthält
Wasser und gegebenenfalls einen Bestandteil, der in allen Mengenanteilen
mit Wasser mischbar ist, wie niedere C1-8-Alkohole,
beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Polyole, wie Propylenglycol,
Glycerin, Sorbitol oder auch Aceton oder Ether.
-
Bei
den Emulgatoren und Coemulgatoren, die für die Herstellung einer als
Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, handelt
es sich um die Verbindungen, die im Allgemeinen in der Kosmetik und
Pharmazie verwendet werden. Ihre Art ist ferner von der Art der
Emulsion abhängig.
In der Praxis liegen der Emulgator und gegebenenfalls der Coemulgator
in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,1 bis 30 Gew.-%,
vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-% und besser 1 bis 8% vor. Die Emulsion
kann ferner Lipidvesikel und insbesondere Liposomen enthalten.
-
Wenn
die Zusammensetzung als Lösung
oder öliges
Gel vorliegt, kann die Fettphase mehr als 90% des Gesamtgewichts
der Zusammensetzung ausmachen.
-
Für eine Anwendung
auf das Haar ist die Zusammensetzung vorteilhaft eine Lösung oder
eine wässrige,
alkoholische oder wässrig-alkoholische
Suspension und besser eine Lösung
oder Wasser/Ethanol-Suspension.
Der Alkoholanteil kann 5 bis 99,9% und insbesondere 8 bis 80% ausmachen.
-
Für eine Mascara
ist die Zusammensetzung eine Wachs-in-Wasser-Dispersion oder Wachs-in-Öl-Dispersion,
ein geliertes Öl,
ein wässriges
Gel, das pigmentiert oder nicht pigmentiert ist.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann ferner weitere Bestandteile enthalten, die gewöhnlich auf
den jeweiligen Gebieten verwendet werden und die unter den Lösungsmitteln,
Verdickungsmitteln oder Gelbildnern für die wässrige Phase oder Ölphase,
in dem Medium der Zusammensetzung löslichen Farbmitteln, festen
Partikeln vom Typ der Füllstoffe
oder Pigmente, Antioxidantien, Konservie rungsmitteln, Parfums, Elektrolyten,
Neutralisationsmitteln, filmbildenden Polymeren, UV-Blockern, wie
Sonnenschutzfiltern, kosmetischen und pharmazeutischen Wirkstoffen
mit einer günstigen
Wirkung auf die Haut oder die Keratinfasern, die von den Verbindungen
der Formel (I) verschieden sind, und deren Gemischen ausgewählt sind.
Diese Zusatzstoffe können
in der Zusammensetzung in Mengenanteilen enthalten sein, die im
Allgemeinen in der Kosmetik und Dermatologie verwendet werden, insbesondere
in einer Menge von 0,01 bis 50% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung
und besser 0,1 bis 20%, beispielsweise 0,1 bis 10%.
-
Der
Fachmann wird natürlich
die gegebenenfalls vorliegenden Zusatzstoffe und/oder deren Mengenanteile
so auswählen,
dass die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung,
nämlich
insbesondere die Inhibierung der 15-PGDH oder die Vergrößerung der
Dichte der Keratinfasern (Haare oder Wimpern) durch den beabsichtigten
Zusatz nicht oder nicht wesentlich beeinträchtigt werden.
-
Von
den erfindungsgemäß verwendbaren
Lösungsmitteln
können
die niederen Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol,
Isopropanol, Propylenglycol, und bestimmte kosmetische, niedrigsiedende Öle, wie
C6-16-Alkane, angegeben werden.
-
Von
den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen können die Öle mineralischer
Herkunft (Vaselineöl,
hydriertes Isoparaffin), Öle
pflanzlicher Herkunft (flüssige
Fraktion von Sheabutter, Sonnenblumenöl, Aprikosenkernöl, Fettalkohol
oder Fettsäure), Öle tierischer
Herkunft (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Fettsäureester, Purcellinöl), Siliconöle (lineare
oder cyclische Polydimethylsiloxane, Phenyltrimethi con) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether)
angegeben werden. Von den Wachsen sind die Siliconwachse, Reiswachs,
Candelillawachs, Bienenwachs, Carnaubawachs oder Paraffinwachs und
Polyethylenwachse zu nennen.
-
Von
den erfindungsgemäß verwendbaren
Emulgatoren sind für
eine W/O-Emulsion beispielsweise Glycerylstearat oder Glyceryllaurat,
die Stearate oder Oleate von Sorbitol, die Alkyldimethiconcopolyole
(mit Alkyl ≥ 8)
und deren Gemische zu nennen. Es können auch Polyethylenglycolmonostearat
oder Polyethylenglycolmonolaurat, polyethoxyliertes Sorbitolstearat
oder Sorbitololeat, Dimethiconcopolyole und deren Gemische für eine O/W-Emulsion
verwendet werden.
-
Von
den erfindungsgemäß verwendbaren
hydrophilen Gelbildnern sind die Carboxyvinylpolymere (Carbomer),
Acrylcopolymere, wie die Acrylate/Alkylacrylate-Copolymere, Polyacrylamide,
Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürliche Gummis und Tone und
als lipophile Gelbildner die modifizierten Tone, wie die Gentone,
Metallsalze von Fettsäuren,
wie Aluminiumstearate, hydrophob behandelte Kieselsäure, Ethylcellulose
und deren Gemische zu nennen.
-
Die
Zusammensetzung kann ferner einen kosmetischen oder pharmazeutischen
Wirkstoff enthalten, der von den Verbindungen der Formel (I) verschieden
ist und der hydrophil sein kann und ausgewählt ist unter Proteinen, Proteinhydrolysaten,
Aminosäuren,
Polyolen, Harnstoff, Allantoin, Zuckern und Zuckerderivaten, wasserlöslichen
Vitaminen, Pflanzenextrakten (von Iridaceae oder Soja) und Hydroxysäuren (Fruchtsäuren oder
Salicylsäure);
oder lipophil sein kann und ausgewählt ist unter Retinol (Vitamin
A) und seinen Derivaten und insbesondere Ester (Retinolpalmitat),
Tocopherol (Vitamin E) und seinen Derivaten (Tocopherolacetat), essentiellen
Fettsäuren,
Ceramiden, etherischen Ölen,
Salicylsäurederivaten
wie 5-n-Octanoylsalicylsäure, Estern
von Hydroxysäuren,
Phospholipiden wie Lecithin und deren Gemischen.
-
Nach
einer speziellen Ausführungsform
der Erfindung kann mit der Verbindung der Formel (I) oder einem
ihrer Safe mindestens ein zusätzlicher
Wirkstoff kombiniert werden, der das Haarwachstum fördert und/oder
das Ausfallen von Keratinfasern (Haare, Wimpern) begrenzt. Diese
zusätzlichen
Verbindungen sind insbesondere unter den Inhibitoren von Lipoxygenase,
wie den in
EP 0648488 beschriebenen
Inhibitoren, Bradykinin-Inhibitoren, die insbesondere in
EP 0845700 beschrieben sind,
Prostaglandinen und ihren Derivaten, insbesondere den in
WO 98/33497 ,
WO 95/11003 ,
JP 97-100091 ,
JP 96-134242 beschriebenen Verbindungen,
Agonisten oder Antagonisten von Prostaglandinrezeptoren, nicht prostanoischen
Analoga von Prostaglandinen, beispielsweise den Verbindungen, die
in
EP 1175891 und
EP 1175890 ,
WO 01/74307 ,
WO 01/74313 ,
WO 01/74314 ,
WO 01/74315 und
WO 01/72268 beschrieben sind, und
deren Gemischen ausgewählt
sind.
-
Von
den anderen zusätzlichen
Wirkstoffen, die das Wachstum von Keratinfasern (insbesondere der Haare)
fördern
und/oder ihr Ausfallen begrenzen und die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
enthalten sein können,
können
die Vasodilatatoren, Antiandrogene, Cyclosporine und ihre Analoga,
antimikrobiellen und antimykotischen Wirkstoffe, die entzündungshemmenden
Wirkstoffe, Retinoide und ihre Gemische angegeben werden.
-
Verwendbare
Vasodilatatoren sind insbesondere Agonisten der Calciumkanäle einschließlich Minoxidil sowie
die Verbindungen, die in den Patenten
US
3 382247 ,
5 756092 ,
5 772990 ,
5 760043 ,
5 466694 ,
5 438058 ,
4 973474 beschrieben sind, Cromakalim,
Nicorandil und Diaxozid, einzeln oder als Kombination.
-
Verwendbare
Antiandrogene umfassen insbesondere steroidale und nichtsteroidale
Inhibitoren der 5α-Reduktase,
wie Finasteride und die Verbindungen, die in
US 5 516779 beschrieben sind, Cyprosteronacetat,
Azelainsäure
und ihre Salze und ihre Derivate und die Verbindungen, die in
US 5 480913 beschrieben
sind, Flutamid, Oxendolon, Spironolacton, Diethylstilbestrol und
die Verbindungen, die in den Patenten
US
5 411981 ,
5 565467 und
4 910226 beschrieben sind.
-
Die
antimikrobiellen oder antimykotischen Verbindungen können unter
den Selenderivaten, Octopirox, Ketoconazol, Triclocarban, Triclosan,
Zink-Pyrithion, Itraconazol, Asiatsäure, Hinokitiol, Mipirocin,
Tetracyclinen und insbesondere Erythromycin und den Verbindungen,
die in
EP 0680745 beschrieben
sind, Clinycin-Hydrochlorid, Benzoylperoxid oder Benzylperoxid,
Minocyclin und den Verbindungen aus der Gruppe der Imidazole, wie
Econazol, Ketoconazol oder Miconazol oder ihren Salzen, Estern von
Nicotinsäure
und darunter insbesondere Tocopherolnicotinat, Benzylnicotinat und
C
1-6-Alkylnicotinaten, wie Methylnicotinat
oder Hexylnicotinat, ausgewählt
werden.
-
Die
entzündungshemmenden
Wirkstoffe können
unter den steroidalen entzündungshemmenden
Wirkstoffen, wie Glucocorticoiden, Corticosteroiden (beispielsweise
Hydrocortison) und den nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen,
wie Glycyrrhetinsäure
und α-Bisabolol,
Benzylamin, Salicylsäure
und den Verbindungen, die in
EP
0770399 ,
WO 94/06434 und
FR 2268523 beschrieben sind,
ausgewählt
werden.
-
Die
Retinoide können
unter Isotretinoin, Acitretin und Tazaroten ausgewählt werden.
-
Von
den weiteren Wirkstoffen zur Förderung
des Wachstums und/oder Begrenzen des Ausfallens von Keratinfasern
(insbesondere von Haaren), die in Kombination mit der Verbindung
der Formel (I) verwendbar sind, können Aminexil, 6-O-[(9Z,12Z)-Octadeca-9,12-dienoyl]-hexapyranose,
Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Phenol, Estradiol, Chlorpheniraminmaleat,
Derivate von Chlorophyllin, Cholesterin, Cystein, Methionin, Menthol,
Pfefferminzöl,
Calciumpanthotenat, Panthenol, Resorcin, Aktivatoren der Proteinkinase
C, Inhibitoren der Glycosidase, Inhibitoren der Glycosaminoglycanase,
Ester von Pyroglutaminsäure,
Hexosaccharidsäuren
oder Acylhexosaccharidsäuren,
Aryl-substituierte Ethylene, N-acylierte Aminosäuren, Flavonoide, Derivate
und Analoga von Ascomycin, Antagonisten von Histamin, Saponine,
Inhibitoren der Proteoglycanase, Agonisten und Antagonisten von Östrogenen,
Pseudoterine, Cytokine und Promotoren von Wachstumsfaktoren, Inhibitoren
von IL-1 oder IL-6, Promotoren von IL-10, Inhibitoren von TNF, Benzophenone,
Hydantoin, Retinsäure;
Vitamine, wie Vitamin D, Analoga von Vitamin B12 und Panthotenol;
juckreizstillende Wirkstoffe, wie Thenaldin, Trimeprazin oder Cyproheptadin;
antiparasitäre
Wirkstoffe, insbesondere Metronidazol, Crotamiton oder Pyrethrinoide;
Calcium-Antagonisten,
wie Cinnarizin, Diltiazem, Nimodipin, Verapamil und Nifedipin; Hormone,
wie Estriol oder seine Analoga, Thyroxin und seine Salze, Progesteron;
Triterpene, wie Ursolsäure
und die Verbin dungen, die in
US
5529769 ,
US 5468888 ,
US 5631282 beschrieben sind;
Agonisten des FP-Rezeptors (Rezeptor für Prostaglandine vom Typ F),
wie Latonoprost, Bimatoprost, Travoprost, Unoproston; und deren
Gemische genannt werden.
-
Die
erfindungsgemäß Zusammensetzung
enthält
vorteilhaft mindestens einen Inhibitor der 15-PGDH, wie er oben
definiert wurde, und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat,
wie beispielsweise Prostaglandine der Serie 2 und darunter insbesondere
PGF2-α und
PGE2 in Salzform oder in Form der Ester (beispielsweise die Isopropylester),
ihre Derivate, wie 16,16-Dimethyl-PGE2, 17-Phenyl-PGE2, 16,16-Dimethyl-PGF2-α, 17-Phenyl-PGF2-α, Prostaglandine
der Serie 1, wie 11-Deoxyprostaglandin E1, 1-Deoxyprostaglandin
E1 in Salzform oder als Ester, ihre Analoga, insbesondere Latanoprost,
Travoprost, Bimatoprost, Fluprostenol, Cloprostenol, Viprostol,
Butaprost, Misoprostol, Unoproston, ihre Salze oder ihre Ester.
-
Vorteilhaft
enthält
die Zusammensetzung mindestens einen nichtprostanoischen Agonisten
der Rezeptoren EP2 und/oder EP4, insbesondere einen Agonisten, wie
er in
EP 1175892 beschrieben
ist.
-
Es
kann auch in Betracht gezogen werden, dass die Zusammensetzung mindestens
eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze in Form von
Liposomen enthält,
wie dies insbesondere in der Druckschrift
WO 94/22468 beschrieben ist. Die in
Liposomen eingekapselte Verbindung kann selektiv am Haarfollikel
abgegeben werden.
-
Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auf die Alopeziebereiche der Kopfhaut und die Haare einer Person
aufgetragen, gegebenenfalls mehrere Stunden in Kontakt belassen
und gegebenenfalls gespült werden.
-
Die
Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
(I) oder eines ihrer Salze enthält,
kann beispielsweise abends aufgetragen werden, die ganze Nacht in
Kontakt belassen werden, wobei gegebenenfalls am Morgen eine Haarwäsche durchgeführt wird.
Diese Anwendungen können
in Abhängigkeit
von der Person einen Monat oder mehrere Monate lang täglich neu
durchgeführt
werden.
-
In
dem erfindungsgemäßen Verfahren
werden vorteilhaft 5 bis 500 μl
einer Lösung
oder Zusammensetzung, wie sie oben definiert wurden, die 0,001%
bis 5% Inhibitor der 15-PGDH enthält, auf die zu behandelnden
Zonen der Kopfhaut aufgebracht.
-
BEISPIELE
-
Es
werden nun zur Erläuterung
Ausführungsbeispiele
der Erfindung angegeben, die sie in keiner Weise einschränkend zu
verstehen sind.
-
Als
Beispiele für
Pyrazole der Formel (I), die erfindungsgemäß verwendbar sind, können die
folgenden Verbindungen angegeben werden: Verbindung
1
und insbesondere Verbindung 1a (Ring an der Doppelbindung
in Z-Stellung) Verbindung
1a
Verbindung
2
Verbindung
3
Verbindung
4
Verbindung
5
Verbindung
6
Verbindung
7
Verbindung
8
Verbindung
9
Verbindung
10
-
Als
neues Pyrazol der Formel (I) und (III) kann die Verbindung 11 genannt
werden Verbindung
11
-
BEISPIEL 1: Vorgehensweise bei der Synthese
des 5-Amino-3-[1-cyano-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-vinyl]-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitrils (Verbindung
11).
-
In
einem Kolben, der mit einem Wasserabscheider ausgerüstet ist,
wird unter Stickstoffatmosphäre
1 g (4,48 mmol) 5-Amino-4-cyano-1-phenyl-3-pyrazolacetonitril in 15 ml
Toluol suspendiert. Man gibt 0,744 g (1 eq) 2,6-Dimethoxybenzaldehyd
und 0,030 ml Piperidin zu dem Gemisch. Das Reaktionsmedium wird über Nacht
auf Rückflusstemperatur
erwärmt
und dann auf Raumtemperatur zurückkommen
gelassen. Es bildet sich ein weißlicher Niederschlag, der filtriert
und mit Toluol gewaschen wird. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft,
der Rückstand
wird unter Rühren
während
15 Minuten in Ethanol aufgenommen. Die Suspension wird filtriert
und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Dieser Rückstand
wird mit dem zuvor erhaltenen Niederschlag vereint und an Kieselgel
gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2). Es fallen
auf diese Weise 619 mg Produkt mit einer Ausbeute von 37% an.
-
Analysen:
-
- Massenspektrometrie: (ESI +/– in CH3OH/H2O): 372(MH)*, 394(Mna)*, 743(2MH)*, 765(2MNa)*,
370(M-H)–:
- Kernresonanz: 1H (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm:
3,85 (s, 6H, OCH3(13) und OCH3(9));
6,78 (d, 2H, H(10) und H(12); 6,95 (s, 2H, NH2(3));
7,42 bis 7,57 (m, 6H, H(2')
bis H(6') und H(11));
7,86 (s, 1H, H(7))
-
Elementaranalyse
| Berechnet: | C
67,91%; | H
4,61%; | N
18,86%; | O
8,62% |
| Gefunden
: | C
67,30%; | H
4,46%; | N
18,88%; | O
8,96% |
-
BEISPIEL 2: Nachweis der speziellen inhibierenden
Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) auf 15-PGDH.
-
1°)
Test an 15-PGDH
-
Das
Enzym 15-PGDH wird wie in der Patentanmeldung
FR 02/05067 , die von L'Oreal hinterlegt
wurde, beschrieben in Suspension in einem geeigneten Medium in einer
Konzentration von 0,3 mg/ml erhalten und dann bei –80°C blockiert.
Für die
Zwecke des Tests wird die Suspension aufgetaut und in Eis aufbewahrt.
-
Man
stellt ferner einen Puffer Tris 100 mM, pH = 7,4 mit 0,1 mM Dithiothreitol
(D5545, Sigma-Aldrich, L'isle
D'Abeau Chesne,
BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 1,5 mM β-NAD (N6522, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP
701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 50 μM Prostaglandin E2 (P4172,
Sigma-Aldrich, L'isle
D'Abeau Chesne,
BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier) her.
-
In
den Probenbehälter
eines Spektrophotometers (Perkin-Elmer, Lambda 2), dessen Temperatur
auf 37°C
konstant gehalten wird und dessen Messwellenlänge auf 340 nm eingestellt
ist, werden 0,965 ml Puffer (zuvor auf 37°C erwärmt) gegeben. Man gibt gleichzeitig
mit Beginn der Messung 0,035 ml Enzymsuspension von 37°C zu (entspricht
einer Erhöhung
der optischen Dichte bei 340 nm). Man bestimmt die Maximalgeschwindigkeit
der Reaktion.
-
Die
Versuchswerte (mit den Verbindungen (I)) werden mit dem Vergleichswert
(ohne Verbindung (I)) verglichen; die angegebenen Ergebnisse zeigen
die Konzentration, bei der die Verbindung (I) 50% der enzymatischen
Aktivität
von 15-PGDH inhibiert, die als IC50dh bezeichnet
wird.
-
2°)
Test an PGF-Synthase
-
Das
Enzym PGFS wird wie in der Druckschrift
FR-A-02/05067 beschrieben
bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml in Suspension in einem geeigneten
Medium erhalten und bei –80°C blockiert.
Für die
Zwecke des Tests wird die Suspension aufgetaut und in Eis aufbewahrt.
-
Im Übrigen stellt
man in einem braunen Flakon (unter Lichtausschluss) einen Puffer
Tris 100 mM, pH = 6,5 mit 20 μM
9,10-Phenanthrenchinon (P2896, Sigma-Aldrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP
701, 38297, Saint Quentin Fallavier), und 100 μM β-NADPH (N1630, Sigma-Aldrich,
L'isle D'Abeau Chesne, BP
701, 38297, Saint Quentin Fallavier) her.
-
In
den Probenbehälter
eines Spektrophotometers (Perkin-Elmer, Lambda 2), dessen Temperatur
auf 37°C
konstant gehalten wird und dessen Messwellenlänge auf 340 nm eingestellt
ist, gibt man 0,950 ml Puffer (zuvor auf 37°C erwärmt). Man gibt gleichzeitig
mit Beginn der Messung 0,05 ml Enzymsuspension von 37°C in den
Behälter
(entspricht einer Abnahme der optischen Dichte bei 340 nm). Man
bestimmt die maximale Reaktionsgeschwindigkeit.
-
Die
Messwerte (mit der Verbindung (I)) werden mit dem Vergleichswert
(ohne Verbindung (I)) verglichen; die angegebenen Ergebnisse bedeuten
die Konzentration, bei der die Verbindung (I) 50% der enzymatischen
Aktivität
von PGFS inhibiert, die als IC50fs bezeichnet
wird.
-
-
Aus
der Tabelle geht hervor, dass das Verhältnis IC50fs/IC50dh der Verbindungen 1a, 6, 7, 8 und 9 > 1,5 ist. Die Verbindungen
1a, 6, 7, 8 und 9 und spezieller 1a, 6, 7 und 9 haben daher gegenüber 15-PGDH
im Vergleich mit der PGF-Synthase eine selektive inhibierende Aktivität.
-
Die
nachstehenden Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahren hergestellt,
die in der Kosmetik oder Pharmazie geläufig sind. BEISPIEL
3: Haarlotion
| – Verbindung
1a | 0,80
g |
| – Propylenglycol | 10,00
g |
| – Isopropylalkohol
ad | 100,00
g |
-
Diese
Lotion wird ein- bis zweimal pro Tag in einer Menge von 1 ml pro
Anwendung auf die Kopfhaut aufgebracht, wobei die Kopfhaut leicht
massiert wird, damit der Wirkstoff eindringen kann. Das Haar wird
dann an freier Luft getrocknet. Diese Lotion kann den Haarausfall
vermindern und das Haarwachstum fördern. BEISPIEL
4: Haarlotion
| – Verbindung
2 | 1,00
g |
| – Propylenglycol | 30,00
g |
| – Ethylalkohol | 40,00
g |
| – Wasser
ad | 100,00
g |
-
Diese
Lotion wird ein- bis zweimal täglich
in einer Menge von 1 ml pro Anwendung auf die Kopfhaut aufgebracht,
wobei die Kopfhaut leicht massiert wird, damit der Wirkstoff eindringen
kann. Das Haar wird dann an freier Luft getrocknet. BEISPIEL
5: Haarlotion
| – Verbindung
1a | 1
g |
| – Ethylalkohol | 40,00
g |
| – HCl | qsp
(*) |
| – Wasser
ad | 100,00
g |
- (*) Menge, die ausreichend ist, um die
Aminfunktion an dem Pyrazolring zu neutralisieren. Diese Lotion
wird ein- bis zweimal täglich
in einer Menge von 1 ml pro Anwendung auf die Kopfhaut aufgebracht,
wobei die Kopfhaut leicht massiert wird, damit der Wirkstoff eindringt.
BEISPIEL
6: Haarlotion | – Verbindung
1a | 0,10
g |
| – Latanoprost | 0,10
g |
| – Propylenglycol | 30,00
g |
| – Ethylalkohol | 40,00
g |
| – Wasser
ad | 100,00
g |
BEISPIEL
7: Mascara Wachs/Wasser | – Bienenwachs | 6,00% |
| – Paraffinwachs | 13,00% |
| – hydriertes
Jojobaöl | 2,00% |
| – wasserlösliches
filmbildendes Polymer | 3,00% |
| – Triethanolaminstearat | 8,00% |
| – Verbindung
5 | 1,00% |
| – schwarzes
Pigment | 5,00% |
| – Konservierungsmittel
qs | |
| – Wasser
ad | 100,00% |
-
Diese
Mascara wird wie eine herkömmliche
Mascara mit einem Mascarabürstchen
auf die Wimpern aufgebracht.
Verbindung 2
Verbindung 3
Verbindung 4
Verbindung 5
Verbindung 6
Verbindung 7
Verbindung 8
Verbindung 9
Verbindung 10
Verbindung 3
Verbindung 4
Verbindung 5
Verbindung 6
Verbindung 7
Verbindung 8
Verbindung 9
Verbindung 10
Verbindung 11
Verbindung 3
Verbindung 4
Verbindung 5
Verbindung 6
Verbindung 7
Verbindung 8
Verbindung 9
Verbindung 10
Verbindung 11
