DE60038038T2 - Phosphonatverbindungen - Google Patents

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James R. San Diego BEADLE
Ganesh D. Bristow KINI
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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Phosphonatverbindungen, Zusammensetzungen, welche sie enthalten, Verfahren, um sie herzustellen, und ihre Verwendung zum Behandeln einer Vielfalt von medizinischen Störungen, z. B. Osteoporose und anderen Störungen des Knochenmetabolismus, Krebs, Virusinfektionen und Ähnlichem.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Von Phosphonatverbindungen ist seit langem bekannt, dass sie eine Vielfalt an therapeutischem Nutzen vorsehen. Eine besondere Klasse von therapeutisch nutzbringenden Phosphonatverbindungen sind die Bisphosphonate, also Pyrophosphat-Analoga, worin das zentrale Sauerstoffatom der Pyrophosphatbindung durch Kohlenstoff ersetzt ist. Es können verschiedene Substituentengruppen an dieses zentrale Kohlenstoffatom gebunden werden, um derivative Bisphosphonatverbindungen mit verschiedenen Graden pharmakologischer Wirkkraft herzustellen. Diese Derivate haben die allgemeine Struktur:
    Figure 00010001
    worin Ra und Rb unabhängig ausgewählt sein können aus Hydroxyl, Amino, Sulfhydryl, Halogen oder einer Vielfalt an Alkyl- oder Arylgruppen, oder einer Kombination solcher Gruppen, welche weiter substituiert sein können. Beispiele schließen Etidronat, worin Ra für CH3 steht und Rb für OH steht; Clodronat, Dichlormethylen-bisphosphonsäure (Cl2MDP), worin Ra und Rb für Cl stehen, Pamidronat, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure, worin Ra für Ethylamino steht und Rb für Hydroxyl steht; Alendronat, 4-Amino-1-hydroxybutyliden-bisphosphonsäure, worin Ra für Propylamino steht und Rb für Hydroxyl steht; Olpadronat, 3-Dimethylamino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure, worin Ra für Dimethylaminoethyl steht und Rb für Hydroxyl steht; und Amino-Olpadronat (IG-9402), 3-(N,N-Dimethylamino)-1-aminopropyliden-bisphosphonat, worin Ra für N,N-Dimethylaminoethyl steht und Rb für NH2 steht, ein.
  • Bisphosphonate und ihre substituierten Derivate haben die intrinsische Eigenschaft, Knochenresorption in vivo zu hemmen. Bisphosphonate wirken auch durch Hemmen von Apoptose (programmierter Zelltod) in Knochen-bildenden Zellen. Indikationen für ihre Verwendung schließen daher die Behandlung und Verhinderung von Osteoporose, Behandlung von Paget-Krankheit, metastatischen Knochenkrebsen, Hyperparathyroidismus, Rheumatoidarthritis, Algodistrophie, sterno-costo-claviculäre Hyperostose, Gaucher-Krankheit, Engleman-Krankheit und bestimmte nicht-skelettale Störungen ein. (Papapoulos, S. E., in Osteoporosis, R. Marcus, D. Feldman und J. Kelsey, Hrsg., Academic Press, San Diego, 1996, p. 1210, Tabelle 1).
  • Obwohl Bisphosphonate therapeutisch nutzbringende Eigenschaften haben, leiden sie an pharmakologischen Nachteilen als oral verabreichte Wirkstoffe. Ein Nachteil ist niedrige orale Verfügbarkeit: nur 0,7% bis 5% einer oral verabreichten Dosis wird vom Margen-Darm-Trakt absorbiert. Orale Absorption wird bei Einnahme mit Nahrungsmitteln weiter verringert. Ferner ist bekannt, dass einige gegenwärtig erhältliche Bisphosphonate, z. B. FOSAMAX (Merck; Alendronatnatrium), SKELIDTM (Sanofil, Tiludronat) und ACTONETM (Procter and Gamble, Risedronat) lokale Toxizität haben, was Ösophagusreizung und Geschwürbildung verursacht. Anderen Bisphosphonaten wie Amino-Olpadronat mangelt es an antiresorptiven Wirkungen (Van Beek, E. et al., J. Bone Miner. Res. 11 (10): 1492–1497 (1996) aber sie hemmen Osteozyten-Apoptose und sind in der Lage, Netto-Knochenbildung zu stimulieren (Plotkin, L. et al., J. Clin. Invest. 104 (10): 1363–1374 (1999) und US-Patent Nr. 5885973 ). Es wäre daher nützlich, chemisch modifizierte Bisphosphonatderivate zu entwickeln, die die pharmakologische Wirksamkeit der Stammverbindungen beibehalten oder verstärken, während sie ihre unerwünschten Nebenwirkungen beseitigen oder verringern.
  • Zusätzlich zu Bisphosphonaten sind Monophosphonate ebenfalls bekannt dafür, therapeutischen Nutzen vorzusehen. Eine Klasse von therapeutisch nützlichen Monophosphonaten sind die antiviralen Nukleotidphosphonate, wie zum Beispiel Cidofovir, cyclisches Cidofovir, Adefovir, Tenofovir und Ähnliches, als auch die 5'-Phosphonate und Methylenphosphonate von Azidothymidin, Ganciclovir, Acyclovir und Ähnliche. In Verbindungen dieses Typs wird das 5'-Hydroxyl der Zuckerkomponente oder sein Äquivalent in acyclischen Nukleosiden (Ganciclovir, Penciclovir, Acyclovir), welche keine vollständige Zuckerkomponente enthalten, mit einer Phosphor-Kohlenstoff-Bindung ersetzt. Im Fall von Methylenphosphonaten ersetzt eine Methylengruppe das 5'-Hydroxyl oder sein Äquivalent und sein Kohlenstoffatom wird seinerseits kovalent an das Phosphonat gebunden. Verschiedene AZT-Strukturen werden unten gezeigt, einschließlich Verbindungen, welche zur Verwendung in der Praxis dieser Erfindung erwogen werden. AZT selbst wird links gezeigt. Verbindung A ist AZT-Monophosphat, welches die übliche Phosphodiester-Verbindung zwischen dem Zucker und dem Phosphat hat. Im Gegensatz dazu ist in Verbindungen B (AZT 5'-Phosphonat) und C (AZT 5'-Methylenphosphonat) das 5'-Hydroxyl von 3'-Azido, 2',3'-Dideoxyribose abwesend und ist durch entweder eine Phosphor-Kohlenstoffbindung (AZT-Phosphonat) ersetzt worden, oder durch ein Methylen, gebunden durch eine Phosphor-Kohlenstoff-Bindung (AZT-Methylenphosphonat). Verbindungen B und C sind Beispiele für Verbindungen, welche in der Praxis der vorliegenden Erfindung brauchbar sind.
  • Figure 00030001
  • Verbindungen dieses Typs können als antiproliferative oder antivirale Nukleotide wirksam sein. Bei zellulärem Metabolismus finden zwei zusätzliche Phosphorylierungen statt, um das Nukleotidphosphonatdiphosphat zu bilden, welches das Äquivalent von Nukleosidtriphosphaten darstellt. Antivirale Nukleotidphosphonatdiphosphate sind selektive Hemmer von viralen RNA oder DNA Polymerasen oder Umkehrtranskriptasen. Das heißt, ihre hemmende Wirkung auf virale Polymerasen ist viel größer, als ihr Grad der Hemmung von Säugerzellen-DNA-Polymerasen α, β und γ, oder Säuger-RNA-Polymerasen. Umgekehrt hemmen die antiproliferativen Nukleotidphosphonatdiphosphate Krebszellen-DNA- und -RNA-Polymerasen und können viel niedrigere Selektivität gegenüber normalen zel lulären DNA- und RNA-Polymerasen zeigen. Da Nukleotidphosphonate schlecht vom GI-Trakt absorbiert werden, erfordern sie häufig parenterale Verabreichung (z. B. Cidofovir). Ferner kann die negativ geladene Phosphonatkomponente zelluläre Penetration stören, was verringerte Wirksamkeit als Antivirusmittel oder Antiproliferativa ergibt. Verbindungen der Erfindung können überraschend die Nachteile dieser Klasse von Wirkstoffen überwinden.
  • Pharmakologische Wirkstoffe von antiviralen Phosphonaten sind bekannt; die nachfolgenden US-Patente beschreiben weitere Ansätze für Nukleotidphosphonat-Analoga: 5672697 (Nukleosid-5'-methylenphosphonate), 5922695 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga), 5977089 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga), 6043230 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga), 6069249 . Die Herstellung und Verwendung von Alkylglycerolphosphaten, kovalent gebunden an Nicht-Phosphonat enthaltenden Arzneien mit Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Sulfhydryl-funktionalen Gruppen sind vorhergehend offenbart worden. Diese Pro-Pharmaka umfassen gegebenenfalls eine Linkergruppe oder ein oder zwei zusätzliche Phosphatester zwischen der Arznei und dem Alkylglycerolphosphat ( US-Patent Nr. 5411947 und WO-96/39831 ). Partielle Ester von Chlormethandiphosphonsäure sind bekannt ( US-Patent Nr. 5376649 ) und von Dianhydriden von Clodronat ist berichtet worden (Ahlmark, et al., J. Med. Chem. 42: 1473–1476 (1999)). Jedoch wurde von den partiellen Estern gefunden, dass sie das wirksame Bisphosphonat nicht durch chemische oder biochemische Umwandlung freisetzen (Niemi, R., et al., J. Chrom B 701: 97–102 (1997)). Pro-Pharmaka, welche Alkylglycerolphosphatreste, gebunden an antivirale Nukleoside ( US-Patent Nr. 5223263 ) oder Phosphonocarboxylate ( US-Patent Nr. 5463092 ) umfassen, sind ebenfalls beschrieben worden.
  • WO-00/04032 offenbart ungesättigte Phosphonate, abgeleitet von Indol, und ihre Verwendung in der Medizin, wobei besagte Phosphonate die Formel
    Figure 00050001
    haben, worin R Wasserstoff, R' COR' oder SO2R' darstellt; R1 Wasserstoff, eine Alkylkette, ein Acyloxyalkyl, Acylthioethyl oder einen Phenylrest darstellt; R2 Wasserstoff, ein Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethylrest darstellt.
  • Niemi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 5053–5058 untersucht die Verwendung von Estern von Clodronsäure als mögliche Pro-Pharmaka von Clondronat.
  • EP-0632048 offenbart Phosphonatnukleotidesterderivate und ihre Verwendung als Antivirusmittel, wobei besagte Phosphonatnukleotidesterderivate die allgemeine Formel (I)
    Figure 00050002
    haben, worin R3 für C1-C4-Alkyl oder Ethyl mit einem oder mehreren Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C7-C10-Phenylalkoxy und C2-C5-Acyloxy und R4 für Ethyl mit einem oder mehreren Substituenten steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C7-C10-Phenylalkoxy und C2-C5-Acyloxy.
  • Es gibt daher einen fortdauernden Bedarf an weniger toxischen, wirksameren pharmazeutischen Wirkstoffen, um eine Vielfalt an Störungen zu behandeln, wie jene, welche durch Virusinfektion und unangemessene Zellproliferation verursacht werden, z. B. Krebs. Somit ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, chemisch modifizierte Phosphonatderivate von pharmakologischen Wirkstoffen, z. B. antiviralen und anti-neoplastischen pharmazeutischen Wirkstoffen zu entwickeln. Diese modifizierten Derivate erhöhen die Wirkkraft der Stammverbindung, während sie schädliche Nebenwirkungen minimieren, wenn sie an ein Subjekt verabreicht werden, das dessen bedarf.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung sieht Analoga von Phosphonatverbindungen vor. Phosphonatverbindungen, welche zur Verwendung gemäß der Erfindung erwogen werden, schließen jene ein, die Knochenresorption vermindern oder Osteoblast- oder Osteozytenapoptose hemmen, als auch jene, die die biologische Wirksamkeit, Selektivität oder Bioverfügbarkeit von Nukleotidphosphonat-Analoga verbessern, welche für die Behandlung von Krebs, verschiedenen Virusinfektionen und Ähnlichem brauchbar sind. Verbindungen der Erfindung umfassen Phosphonate, kovalent gebunden (direkt oder indirekt durch ein Linker-Molekül) an ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkylglycerol, Alkylpropandiol, Alkylethandiol oder verwandte Komponente. In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Formulierungen vorgesehen, welche die hierin beschriebenen Analoga von Phosphonatverbindungen enthalten.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen zum Behandeln oder Verhindern von Knochenresorption in einem Säuger, zum Erhöhen von Knochenbildung durch Verhindern von Osteoblast- und Osteozytenapoptose, zum Erhöhen von Knochenmasse und Stärke, zum Behandeln von Virusinfektionen, zum Behandeln von Störungen, verursacht durch unangemessene Zellproliferation, z. B. Krebs und Ähnlichem vorgesehen.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 fasst die Wirkung einer Verbindung gemäß der Erfindung, 1-O-Hexadecyloxypropan-alendronat, auf Dexamethasoninduzierte Apoptose von MLO-Y4 osteozytischen Zellen zusammen. Balken repräsentieren den Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Messungen. Offene Balken repräsentieren die Abwesenheit von Dexamethason und verdunkelte Balken repräsentieren die Gegenwart von 10–4 M Dexamethason.
  • 2 fasst die Wirkung einer Verbindung gemäß der Erfindung, 1-O-Hexadecyloxypropan-alendronat, auf Dexamethasoninduzierte Apoptose von Calvaria-Zellen zusammen. Balken reprä sentieren den Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Messungen. Graue Balken repräsentieren die Abwesenheit von Dexamethason und schwarze Balken repräsentieren die Gegenwart von 10–1 M Dexamethason.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Phosphonatverbindungen der Erfindungen haben die Struktur:
    Figure 00070001
    worin:
    R1 und R1' unabhängig -H, gegebenenfalls substituiertes – O(C1-C24)Alkyl, -O(C1-C24)Alkenyl, -S(C1-C24)Alkyl oder -S(C1-C24)Alkenyl darstellen, worin mindestens eines von R1 und R1' nicht -H darstellt und worin besagtes Alkenyl gegebenenfalls 1 bis 6 Doppelbindungen hat;
    R2 und R2' unabhängig -H, gegebenenfalls substituiertes – O(C1-C7)Alkyl, -O(C1-C7)Alkenyl, -S(C1-C7)Alkyl, -S(C1-C7)Alkenyl, – O(C1-C7)Acyl, -S(C1-C7)Acyl, -N(C1-C7)Acyl, -NH(C1-C7)Alkyl, -N((C1-C7)Alkyl)2, Oxo, Halogen, -NH2, -OH oder -SH darstellen;
    R3 ein antivirales Nucleosid darstellt, worin das 5'-OH-Hydroxyl substituiert ist mit -PO3H2 oder eine Verbindung, ausgewählt aus
    Etidronat: 1-Hydroxyethyliden-bisphosphonsäure (EDHP);
    Clodronat: Dichlormethylen-bisphosphonsäure (Cl2MDP);
    Tiludronat: Chlor-4-phenylthiomethylen-bisphosphonsäure;
    Pamidronat: 3-Amino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure (ADP);
    Alendronat: 4-Amino-1-hydroxybutyliden-bisphosphonsäure;
    Olpadronat: 3-Dimethylamino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure (Dimethyl-APD);
    Ibandronat: 3-Methylpentylamino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure (BM 21.0955);
    EB-1053: 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure;
    Risedronat: 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxy-ethyliden-bisphosphonsäure; und
    Amino-Olpadronat: 3-(N,N-Diimethylamino-1-aminopropyliden)bisphosphonat (IG9402);
    oder ein Phosphonat-enthaltendes Nucleosid, ausgewählt aus 2-Chlordeoxyadenosin, 1-β-D-Arabinofuranosyl-cytidin (Cytarabin, Ara-C), Fluoruridin, Fluordeoxyuridin (Floxuridin), Gemcitabin, Cladribin, Fludarabin, Pentostatin (2'-Deoxycoformycin), 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und substituiertem oder unsubstituiertem 1-β-D-Arabinofuranosyl-guanin (Ara-G), 1-β-D-Arabinofuranosyl-adenosin (Ara-A) und 1-β-D-Arabinofuranosyl-uridin (Ara-U);
    oder ein antivirales Phosphonat, ausgewählt aus Cidofovir, cyclischem Cidofovir, Adefovir und Tenofovir; gebunden an eine funktionelle Gruppe an optionalem Linker L oder an ein verfügbares Sauerstoffatom an Ca;
    X, wo vorhanden, für
    Figure 00080001
    steht;
    L eine Valenzbindung oder ein bifunktionelles Bindungsmolekül der Formel -J-(CR2)t-G- darstellt, worin t eine ganze Zahl von 1 bis 24 ist, J und G unabhängig -O-, -S-, -C(O)O- oder -NH- darstellen und R für -H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl steht;
    m eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; und
    n 0 oder 1 ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist m = 0, 1 oder 2. In diesen bevorzugten Ausführungsformen stehen R2 und R2' vorzugsweise für H und die Pro-Pharmaka sind dann Ethandiol-, Propandiol- oder Butandiolderivate eines therapeutischen Phosphonats. Eine bevorzugte Ethandiolphosphonatart hat die Struktur
    Figure 00080002
    worin R1, R1', R3, L und n wie oben definiert sind.
  • Eine bevorzugte Propandiolart hat die Struktur:
    Figure 00090001
    worin m = 1 und R1, R1', R3, L und n wie oben in der allgemeinen Formel definiert sind.
  • Eine bevorzugte Glycerolart hat die Struktur:
    Figure 00090002
    worin m = 1, R2 = H, R2' = OH und R2 und R2' an Cα beide -H darstellen. Glycerol ist ein optisch wirksames Molekül. Unter Verwendung der stereospezifischen Nummerierungskonvention für Glycerol ist die sn-3 Position die Position, welche durch Glycerolkinase phosphoryliert ist. In Verbindungen der Erfindung mit einem Glycerolrest kann die -(L)n-R3 Komponente entweder an der sn-3 oder sn-1 Position von Glycerol gebunden sein.
  • In bevorzugten Ausführungsformen steht jedes von m und n für O.
  • Vorzugsweise steht jedes von R1 und R1' unabhängig für H oder eine Alkoxygruppe mit der Formel -O-(CH2)t-CH3, worin t für 0–24 steht. Bevorzugter steht t für 11–19. Insbesondere bevorzugt steht t für 15 oder 17.
  • Nukleoside, welche zum Behandeln von Virusinfektionen brauchbar sind, können auch in ihre entsprechenden 5'-Phosphonate zur Verwendung als R3-Gruppe umgewandelt werden. Solche Phosphonat-Analoga enthalten typischerweise entweder eine Phosphonat (-PO3H2) oder eine Methylenphosphonat (-CH2-PO3H2) Gruppe, substituiert für das 5'-Hydroxyl eines antiviralen Nukleosids. Einige Beispiele für antivirale Phosphonate, abgeleitet durch Substituieren von -PO3H2 für das 5'-Hydroxyl, sind:
    Figure 00100001
  • Einige Beispiele für antivirale Phosphonate, abgeleitet durch Substituieren von -CH2-PO3H2 für das 5'-Hydroxyl sind:
    Figure 00110001
  • Weitere bevorzugte antivirale Nukleotidphosphonate, welche zur Verwendung in der Praxis der Erfindung erwogen werden, werden ähnlich von antiviralen Nukleosiden abgeleitet, einschließlich ddA, ddI, ddG, L-FMAU, DXG, DAPD, L-dA, L-dI, L-(d)T, L-dC, L-dG, FTC, Penciclovir und Ähnliche.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren, z. B. in den Zuckerbestandteilen, und können somit in optisch aktiven Formen vorkommen. Wenn die Verbindungen eine Alkenylgruppe oder eine ungesättigte Alkyl- oder Acylkomponente enthalten, besteht ähnlich die Möglichkeit für cis- und trans-isomere Formen der Verbindungen. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in einer Substituentengruppe wie einer Alkylgruppe vorhanden sein. Die R- und S-Isomere und Gemische davon, einschließlich racemische Gemische, als auch Gemische von cis- und trans-Isomeren, werden durch diese Erfin dung erwogen. Alle solche Isomere, als auch Gemische davon, sind beabsichtigt, in der Erfindung eingeschlossen zu werden. Falls ein besonderes Stereoisomer gewünscht wird, kann es durch nach Stand der Technik gut bekannte Verfahren unter Verwendung stereospezifischer Umsetzungen mit Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die die asymmetrischen Zentren enthalten und bereits getrennt sind, oder, alternativ, durch Verfahren, die zu Gemischen der Stereoisomere und Trennung durch bekannte Verfarehn führen.
  • Es gibt viele Phosphonatverbindungen, die gemäß der Erfindung derivatisiert werden können, um ihre pharmakologische Wirksamkeit zu verbessern, oder um ihre orale Absorption zu erhöhen, wie zum Beispiel die in den folgenden Patenten offenbarten Verbindungen: US-Patente Nr. 3468935 (Etidronat), 4327039 (Pamidronat), 4705651 (Alendronat), 4870063 (Bisphosphonsäurederivate), 4927814 (Diphosphonate), 5043437 (Phosphonate von Azidodideoxynukleosiden), 5047533 (acyclische Purinphosphonatnukleotid-Analoga), 5142051 (N-Phosphonylmethoxyalkylderivate von Pyrimidin und Purinbasen), 5183815 (Knochen-wirksame Mittel), 5196409 (Bisphosphonate), 5247085 (Antivirale Purinverbindungen), 5300671 (Gem-Diphosphonsäuren), 5300687 (Trifluormethylbenzylphosphonate), 5312954 (Bis- und Tetrakisphosphonate), 5395826 (Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäurederivate), 5428181 (Bisphosphonatderivate), 5442101 (Methylenbisphosphonsäurederivate), 5532226 (Trifluormethylbenzylphosphonate), 5656745 (Nukleotid-Analoga), 5672697 (Nukleosid-5'-methylenphosphonate), 5717095 (Nukleotid-Analoga), 5760013 (Thymidylat-Analoga), 5798340 (Nukleotid-Analoga), 5840716 (Phosphonatnukleotidverbindungen), 5856314 (Thio-substituierte, Stickstoff-enthaltende, heterocyclische Phosphonatverbindungen), 5885973 (Olpadronat), 5886179 (Nukleotid-Analoga), 5877166 (Enantiomerenreine 2-Aminopurinphosphonatnukleotid-Analoga), 5922695 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga), 5922696 (Ethylenische und allenische Phosphonatderivate von Purinen), 5977089 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga), 6043230 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga), 6069249 (Antivirale Phosphonomethoxynukleotid-Analoga); Belgisches Patent Nr. 672205 (Clodronat); Europäisches Patent Nr. 753523 (Amino-substituierte Bisphosphonsäuren); Europäische Patentanmeldung 186405 (geminale Diphosphonate); und Ähnliche.
  • Bestimmte Bisphosphonatverbindungen haben die Fähigkeit, Squalensynthase zu hemmen und Serumcholesterinspiegel in Säugern, einschließlich Menschen zu verringern. Beispiele dieser Bisphosphonate werden zum Beispiel in US-Patenten Nr. 5441946 und 5563128 an Pauls et al., Phosphonatderivate von lipophilen Aminen offenbart. Analoga für diese Squalensynthase hemmenden Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre Verwendung in der Behandlung von Lipidstörungen in Menschen sind innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Bisphosphonate der Erfindung können oral oder topisch verabreicht werden, um periodontale Krankheit zu verhindern oder zu behandeln, wie in US-Patent Nr. 5270365 offenbart.
  • Wie hierin verwendet betrifft der Begriff „Alkyl" einen einwertigen gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Rest mit von einem bis vierundzwanzig Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Hexyl und Ähnlichem.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff „substituiertes Alkyl" Alkylgruppen, welche ferner einen oder mehrere Substituenten tragen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy (einer nied.-Alkylgruppe), Mercapto (einer nied.-Alkylgruppe), Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, heterocyclischem, substituiertem heterocyclischem, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Aryloxy, substituiertem Aryloxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Nitron, Amin, Amido, -C(O)H, Acyl, Oxyacyl, Carboxyl, Carbamat, Sulfonyl, Sulfonamid, Sulfuryl und Ähnlichem.
  • Wie hierin verwendet betrifft der Begriff „Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige Hydrocarbylgruppen mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und mit im Bereich von etwa 2 bis zu 24 Kohlenstoffatomen und „substituiertes Alkenyl" betrifft Alkenylgruppen, welche ferner einen oder mehrere Substituenten tragen, wie oben angeführt.
  • Wie hierin verwendet betrifft „Aryl" aromatische Gruppen mit in der Bandbreite von 6 bis zu 14 Kohlenstoffatomen und „substituiertes Aryl" betrifft Arylgruppen, welche ferner einen oder mehrere Substituenten tragen, wie oben dargestellt.
  • Wie hierin verwendet betrifft „Heteroaryl" aromatische Gruppen, welche ein oder mehrere Heteroatome (z. B. N, O, S oder Ähnliches) als Teil der Ringstruktur enthalten und mit in der Bandbreit von 3 bis zu 14 Kohlenstoffatomen und „substituiertes He teroaryl" betrifft Heteroarylgruppen, welche ferner einen oder mehrere Substituenten tragen, wie oben dargelegt.
  • Wie hierin verwendet betrifft der Begriff „Bindung" oder „Valenzbindung" eine Bindung zwischen Atomen, bestehend aus einem Elektronenpaar.
  • Wie hierin verwendet betrifft der Begriff „pharmazeutisch annehmbare Salze" sowohl Säure-, als auch Baseadditionssalze.
  • Wie hierin verwendet betrifft der Begriff „Pro-Pharmakon" Derivate von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die chemisch oder metabolisch abspaltbare Gruppen haben und durch Solvolyse oder unter physiologischen Bedingungen in vivo die pharmazeutisch wirksame Verbindung werden.
  • Phosphonat-Analoga, welche therapeutisch wirksame Phosphonate (oder Phosphonatderivate von therapeutisch wirksamen Verbindungen), kovalent gebunden durch eine Hydroxylgruppe an ein 1-O-Alkylglycerol, 3-O-Alkylglycerol, 1-S-Alkylthioglycerol oder Alkoxy-alkanol umfassen, können effizienter im Magen-Darm-Trakt absorbiert werden, als ihre Stammverbindungen. Eine oral verabreichte Dosis des Analogs wird intakt vom Marken-Darm-Trakt eines Säugers aufgenommen und die wirksame Arznei wird in vivo durch die Wirkung von endogenen Enzymen freigesetzt. Phosphonat-Analoga der Erfindung können ebenfalls einen höheren Grad an biologischer Wirksamkeit haben, als die entsprechenden underivatisierten Verbindungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind eine Verbesserung gegenüber Alkylglycerolphosphat-Pro-Pharmaka, welche nach vorhergehendem Stand der Technik beschrieben werden, weil die Phosphonat enthaltende Komponente direkt an die Alkylglycerol- oder Alkoxyalkanolkomponente gebunden ist und weil die Gegenwart der Phosphonatbindung enzymatische Umwandlung in die freie Arznei verhindert. Andere Linker zwischen diesen Gruppen können in den verbesserten Analoga vorhanden sein. Zum Beispiel können bifunktionale Linker mit der Formel -O-(CH2)n-C(O)O-, worin n 1 bis 24 ist, das Phosphonat mit der Hydroxylgruppe der Alkoxyalkanol- oder Alkylglycerolkomponente verbinden.
  • Das Vorhergehende ermöglicht es dem Phosphonat der Erfindung, einen höheren Grad an oraler Absorption zu erreichen. Ferner werden zelluläre Enzyme, aber nicht Plasma oder Verdauungstraktenzyme, das Konjugat in ein freies Phosphonat umwandeln. Ein weiterer Vorteil der Alkoxyalkanolphosphonate ist, dass die Neigung von mitverabreichter Nahrung, Phosphonatabsorption zu verringern oder aufzuheben, stark verringert oder beseitigt wird, was höhere Plasmagrade und bessere Compliance durch Patienten ergibt.
  • Verbindungen der Erfindung können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, inhalierten flüssigen oder festen Partikeln, mikroverkapselten Partikeln, als Spray, durch die Haut durch eine Vorrichtung wie ein transdermales Pflaster, oder rektal, zum Beispiel in Form von Zäpfchen verabreicht werden. Die lipophilen Pro-Pharmakon Derivate der Erfindung sind besonders gut geeignet für transdermale Absorptionsverabreichung und Abgabesysteme und können auch in Zahnpasta verwendet werden. Verabreichung kann ebenfalls parenteral in Form von injizierbaren Lösungen stattfinden.
  • Die Zusammensetzungen können in herkömmlichen Formen, zum Beispiel Kapseln, Tabletten, Aerosolen, Lösungen, Suspensionen oder zusammen mit Trägern für topische Verabreichungen hergestellt werden. Pharmazeutische Formulierungen, welche Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können durch herkömmliche Techniken, z. B. wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 beschrieben, hergestellt werden.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger oder das Verdünnungsmittel können ein herkömmlicher fester oder flüssiger Träger sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Sucrose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akazie, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder nied.-Alkylether von Cellulose. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Phospholipide, Fettsäuren, Fettsäureamine, Polyoxyethylen oder Wasser. Der Träger oder das Verdünnungsmittel können ein Material mit verzögerter Abgabe einschließen, wie nach Stand der Technik bekannt, wie Glycerylmonostearat oder Distearat, allein oder mit einem Wachs vermischt.
  • Falls ein fester Träger zur oralen Verabreichung verwendet wird, kann die Herstellung tablettiert oder in eine harte Gelatinekapseln in Form von Pulver oder Pellet platziert werden. Die Menge an festem Träger wird weit variieren, aber wird üblicherweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g sein. Falls ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat die Form eines Sirups, einer Emulsion, weichen Gelatinekapsel oder sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer wässerigen oder nicht-wässerigen flüssigen Suspension oder Lösung haben.
  • Tabletten werden durch Mischen des wirksamen Inhaltsstoffs (also einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung) mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern, Verdünnungsmittel und/oder Arzneimittelträgern hergestellt. Beispiele für solche Arzneimittelträger, welche für Tabletten verwendet werden können, sind Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze davon. Beispiele für geeignete Arzneimittelträger für Gelatinekapseln sind Pflanzenöle, Wachse, Fette, Halbfeststoffe und flüssige Polyole. Das Bisphosphosphonat Pro-Pharmakon kann auch in mikroverkapselter Form hergestellt sein.
  • Für nasale Verabreichung kann das Präparat eine Verbindung der Erfindung, gelöst oder suspendiert in einem flüssigen Träger, insbesondere einem wässerigen Träger für Aerosolanwendung enthalten. Der Träger kann Aufschlussmittel wie Propylenglycol, Surfaktanten, Absorptionsverstärker wie Lecithin oder Cyclodextrin oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung für parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch annehmbare sterile wässerige oder nicht-wässerige Flüssigkeiten, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, als auch sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen direkt vor der Verwendung.
  • Geeignete Arzneimittelträger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind Wasser, Polyole, Sucrose, Invertzucker, Glucose und Ähnliches. Geeignete Arzneimittelträger für die Herstellung von injizierbaren Lösungen sind Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, Pflanzenöle und Ähnliches.
  • Die pharmazeutischen Produkte können zusätzlich jede Vielfalt an zugegebenen Bestandteilen enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsstoffe, Aufschlussmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Puffer, Überzugsmittel, Antioxidantien, Verdünnungsmittel und Ähnliches.
  • Gegebenenfalls können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel, kombiniert mit einer oder mehreren Verbindungen umfassen, welche eine andere Wirksamkeit aufweisen, zum Beispiel einem antibiotisch oder anderen pharmakologisch wirksamen Material. Solche Kombinationen sind innerhalb des Umfangs der Erfindung.
  • Diese Erfindung sieht Verbindungen zum Behandeln von Säugerstörungen vor, bezogen auf Knochenmetabolismus, Virusinfektionen, unangemessene Zellproliferation und Ähnliches. Einem Menschen oder anderen Säuger, der dessen bedarf, kann eine therapeutisch wirksame Menge der Pro-Pharmaka dieser Erfindung verabreicht werden. Indikationen, welche für solche Behandlung angemessen sind, schließen senile, post-menopausale oder Steroidinduzierte Osteoporose, Paget-Krankheit, metastatische Knochenkrebse, Hyperparathyroidismus, Rheumatoidarthritis, Algodistrophie, sterno-costo-claviculäre Hyperostose, Gaucher-Krankheit, Engleman-Krankheit, bestimmte nicht-skelettale Störungen und periodontale Krankheit, humanes Immunschwächevirus (HIV), Influenza, Herpes-simplex-Virus (HSV), humanes Herpesvirus 6, Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis B und C Virus, Epstein-Harr-Virus (EBV), Varicella-Zoster-Virus, Lymphome, hämatologische Störungen wie Leukämie und Ähnliches ein.
  • Eine Verbindung der Erfindung kann in Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Knochenverlust in Säugern, insbesondere Menschen brauchbar sein, welches Verfahren Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung an den Menschen oder Säuger umfasst. Knochenresorption hemmende Bisphosphonat-Pro-Pharmaka der Erfindung sind therapeutisch brauchbar, um Osteoblast-vermittelte Knochenresorption oder Knochenverlust in Zuständen zu bekämpfen, in welchen das Bisphosphonat, aus welchem das Pro-Pharmakon hergestellt wird, als wirksam gefunden wurde. Demgemäß sieht ein Aspekt der Erfindung eine Verbindung zum Behandeln von Osteoporose, insbesondere bei Frauen nach den Wechseljahren, der Osteoporose, welche Langzeit-Glucocorticoidtherapie begleitet, und Paget-Krankheit des Knochens vor. Von der Bisphosphonatverbindung Clodronat (Ostac, Boehringer-Mannheim, Mannheim, Deutschland) ist ebenfalls gefunden worden, dass sie sowohl ossale, als auch viszerale Metastasen bei Brustkrebspatienten mit hohem Risiko für Fernmetastasen verringert (Diel, I. J. et al. (1998), New Engl. J. Med. 339 (60: 357–363). Wirksamkeit der Bisphosphonat-Pro-Pharmaka der Erfindung kann gemäß den gleichen Verfahren wie für die Stammverbindung bewertet werden. Diese umfassen komparative Messung von Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule, des Schenkelhalses, Trochanter, Vorderarms und gesamten Körpers, zusammen mit Mes sungen von vertebralen Frakturen, Wirbelsäulendeformitäten und Größe bei Osteoporose, Knochenscans oder radiographische Identifikationen von Knochenläsionen bei metastatischer Krankheit und Ähnliches.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen zum Erhöhen der Knochenmineraldichte vorgesehen. Knochenmasse und Stärke in Säugern, insbesondere Menschen, durch Verabreichen von Knochenanabolismus fördernden Verbindungen der Erfindung, welche Osteoblasten- und Osteozytenapoptose hemmen, führen zu größeren Nettoraten von Knochenbildung, während sie die Osteoklastenfunktionen nicht wesentlich verändern (Plotkin et al., J. Clin. Invest 104: 1363–1374 (1999) und Van Beek et al., J. Bone Min. Res. 11: 1492 (1996)).
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen zum Behandeln von Störungen, verursacht durch Virusinfektionen vorgesehen. Indikationen, welche für solche Behandlung passend sind, schließen anfällige Viren wie humanes Immunschwächevirus (HIV), Influenza, Herpes-simplex-Virus (HSV), humanes Herpesvirus 6, Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis B und C Virus, Epstein-Harr-Virus (EBV), Varicella-Zoster-Virus und Erkrankungen, verursacht durch Orthopocken-Viren (z. B. Variola major und minor, Vaccinia, Pocken, Kuhpocken, Kamelpocken und Affenpocken und Ähnliches), Ebolavirus, Papillomavirus und Ähnliches ein. Zusätzlich wird Verwendung einer Verbindung wie hierin definiert in der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Viruserkrankungen vorgesehen.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen zum Modulieren von Zellproliferation vorgesehen. Störungen, welche durch unangemessene Zellproliferation verursacht werden, schließen Krebse wie Melanom, Lungenkrebse, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magen-, Darm- und rektale Krebse, Prostata- und Brustkrebs, die Leukämien und Lymphome und Ähnliches ein. Anti-Krebs-Verbindungen, welche in ihre Nukleotidphosphonate zur Verwendung als Verbindungen dieser Erfindung umgewandelt werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Cytarabin, (Ara-C), Fluoruridin, Fluordeoxyuridin (Floxuridin), Gemcitibin, Cladribin, Fludarabin, Pentostatin (2'-Deoxycoformycin), 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und substituiertes oder unsubstituiertes Ara-Adenosin (Ara-A), Ara-Guanosin (Ara-G) und Ara-Uridin (Ara-U); Antikrebsverbindungen der Erfindung können al lein oder in Kombination mit weiteren Antimetaboliten oder mit weiteren Klassen von Antikrebsarzneien wie Alkaloiden, Topoisomerasehemmern, Alkylierungsmitteln, Antitumor-Antibiotika und Ähnlichem verwendet werden.
  • Das Pro-Pharmakon der Erfindung kann oral, parenteral, topisch, rektal und auf anderen Wegen mit passenden Dosierungseinheiten wie gewünscht verabreicht werden.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff „parenteral" auf subkutane, intravenöse, intra-arterielle, intramuskuläre oder intravitreale Injektion oder Infusionstechniken.
  • Der Begriff „topisch" umfasst Verabreichung rektal und durch Inhalationsspray, als auch die üblicheren Wege der Haut und mukösen Membranen des Munds und der Nase und in Zahnpasta.
  • Der Begriff „wirksame Menge" wie auf die Phosphonat-Pro-Pharmaka der Erfindung angewendet, ist eine Menge, die die oben angeführten Störungen verhindern oder umkehren wird. Insbesondere bezüglich der Störungen in Verbindung mit Knochenmetabolismus ist eine wirksame Menge eine Menge, die abnorme oder übermäßige Knochenresorption oder Knochenresorption, die in gealterten weiblichen Personen insbesondere nach der Menopause auftritt, verhindern, abmildern oder umkehren wird, oder Knochenmetastase und viszerale Metastase bei Brustkrebs verhindert oder bekämpft.
  • Bezüglich Störungen in Verbindung mit Virusinfektionen oder unangemessener Zellproliferation, z. B. Krebs, wird die „wirksame Menge" mit Verweis auf die empfohlenen Dosierungen der Antivirus- oder Antikrebs-Stammverbindung bestimmt. Die gewählte Dosierung wird je nach Wirksamkeit der gewählten Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere des behandelten Zustands und dem Zustand und der vorherigen Krankengeschichte des behandelten Patienten variieren. Jedoch ist es innerhalb der Fähigkeit nach Stand der Technik, Dosen der Verbindung(en) bei niedrigeren Gehalten als erforderlich, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen, zu beginnen, und die Dosierung allmählich zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Falls gewünscht kann die wirksame tägliche Dosis in vielfache Dosen für Verabreichungszwecke zum Beispiel für zwei oder vier Dosen pro Tag geteilt werden. Es wird jedoch verstanden werden, dass der spezifische Dosisgrad für einen bestimmten Patienten von einer Vielfalt an Faktoren abhängen wird, einschließlich dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, Diät, Zeit und dem Weg der Verabreichung und Kombination mit anderen Arzneien, und der Schwere der behandelten Krankheit.
  • Im Allgemeinen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Einheitsdosierungsform, umfassend 1% bis 100% von wirksamen Inhaltsstoffen dispergiert. Die Bandbreite der therapeutischen Dosierung reicht von etwa 0,01 bis etwa 1000 mg/kg/Tag, wobei von etwa 0,10 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag bevorzugt werden, wenn sie an Patienten, z. B. Menschen, als Arznei verabreicht werden. Tatsächliche Dosierungsgrade der wirksamen Inhaltsstoffe in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der wirksamen Verbindung(en) zu verabreichen, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Antwort für einen bestimmten Patienten zu erreichen.
  • Eine Anzahl an Tierversuchen hat die Wirksamkeit von Bisphosphonaten beim Verhindern von Knochenverlust unter experimentellen Bedingungen gezeigt, welche entworfen wurden, um relevante klinische Störungen nachzuahmen. Basierend auf diesen Studien sind mehrere Kleintiermodellsysteme zum Bewerten der Wirkungen von Bisphosphonaten verfügbar. Diese Tests sind ebenfalls zum Messen der vergleichenden Wirksamkeit der Bisphosphonat-Pro-Pharmaka der Erfindung brauchbar. Die Bewertung von Bisphosphonattherapie erfordert typischerweise die Bestimmung von Oberschenkelaschegewicht und Knochenmasse, gemessen zum Beispiel als trabekuläres Knochenvolumen, zwischen Gruppen von behandelten und unbehandelten Tieren. Thompson, D. et al. (1990) J. Bone and Mineral Res. 5 (3): 279–286 offenbart die Verwendung solcher Verfahren zum Bewerten der Hemmung von Knochenverlust in immobilisierten Ratten, die mit Aminohydroxybutanbisphosphonat behandelt wurden. Yamamoto, M. et al. (1993) Calcif Tissue Int. 53: 278–282, induzierten Hyperthyroidismus in Ratten, um Knochenveränderungen ähnlich jenen in hyperthyroiden Menschen zu erzeugen, und verglichen mit Bisphosphonat behandelte und unbehandelte Gruppen biochemisch, basierend auf Osteocalcin-Messung, und durch histomorphometrische Analyse, einschließlich Differenzen in Spongiosavolumen, und histologischem Vergleich von Osteoid-, Osteoclast- und Osteoblast-Oberflächen in Knochenabschnitten. Seedor, J. G. et al. (1991) J. Bone and Mineral Res. 6 (4): 339–346 beschreibt Studien der Wirkung von Alendronat beim Bekämpfen von Knochenverlust in ovariektomisierten Ratten durch Oberschenkel- Aschegewicht und histomorphometrische Analyse von tibialem, trabekulärem Volumen. Der Schenk-Test, umfassend histologische Untersuchung der Epiphyse von wachsenden Ratten, kann ebenfalls als Screeningtest verwendet werden. Ein beispielhafter Screeningtest für Bewertung von Knochenresorption bekämpfenden Wirkungen der Verbindungen der Erfindung in Laborratten, welche osteopenisch gemacht wurden, durch verschiedene Strategien, wird in Beispiel 14 vorgesehen.
  • Verbindungen der Erfindung können auf vielfältigen Wegen hergestellt werden, wie in Schemata I–VI allgemein skizziert. Die allgemeinen Phosphonat-Veresterungsverfahren, welche unten beschrieben werden, werden nur zu veranschaulichenden Zwecken vorgesehen und dürfen nicht als diese Erfindung in irgend einer Weise beschränkend ausgelegt werden. Tatsächlich sind mehrere Verfahren für direkte Kondensation von Phosphonsäuren mit Alkoholen entwickelt worden (siehe zum Beispiel R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, p. 966 und hierin angeführte Verweise). Isolierung und Reinigung der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen und Zwischenverbindungen kann falls gewünscht durch jedes geeignete Trenn- und Reinigungsverfahren bewirkt werden, wie zum Beispiel Filtration, Extraktion, Kristallisation, Blitz-Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Destillation oder einer Kombination dieser Verfahren. Spezifische Veranschaulichungen von geeigneten Abtrenn- und Isolierungsverfahren befinden sich in den Beispielen unten. Weitere äquivalente Abtrenn- und Isolierungsverfahren können natürlich verwendet werden.
  • Schema I skizziert eine Synthese von Bisphosphonat-Pro-Pharmaka, die eine primäre Aminogruppe enthalten, wie Pamidronat oder Alendronat. Beispiel 1 sieht Bedingungen für eine Synthese von 1-O-Hexadecyloxypropyl-alendronat (HDP-Alendronat) oder 1-O-Hexadecyloxypropyl-pamidronat (HDP-Pamidronat) vor. In diesem Verfahren wird ein Gemisch aus Dimethyl-4-phthalimidobutanoylphosphonat (1b, hergestellt wie in US-Patent 5039819 beschrieben)) und Hexadecyloxypropylmethylphosphit (2) in Pyridinlösung mit Triethylamin behandelt, um Bisphosphonattetraester 3b zu ergeben, welches durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wird. Zwischenverbindung 2 wird durch Transveresterung von Diphenylphosphit wie in Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewski, A., Synthesis, April 1995, 427–430, beschrieben erhalten. So wird Diphenylphosphit in Pyridinlösung zuerst mit Hexadecyloxypropan-1-ol, dann mit Methanol behandelt, um Verbindung 2 vorzusehen.
  • Schema I
    Figure 00220001
  • Ein wichtiger Aspekt des Verfahrens ist, dass langkettige Alkohole anstelle von Hexadecyloxypropan-1-ol verwendet werden können, um die verschiedenen Verbindungen dieser Erfindung zu erzeugen. Behandlung von Zwischenverbindung 3b mit Bromtrimethylsilan in Acetonitril spaltet die Methylester selektiv ab, um Monoester 4b zu ergeben. Behandlung von 4b mit Hydrazin in einem gemischten Lösungsmittelsystem (20% Methanol/80% 1,4-Dioxan) ergibt Entfernung der Phthalimido-Schutzgruppe wie gezeigt. Das gewünschte Alendronat-Pro-Pharmakon wird durch Filtration gesammelt und durch Behandlung mit methanolischem Ammoniak in das Triammoniumsalz umgewandelt.
  • Schema II veranschaulicht eine Synthese von Analoga von Bisphosphonaten, welchen eine primäre Aminogruppe fehlt. In diesem Fall sind die Verfahrensschritte ähnlich jenen von Schema 1, außer dass Schutz mit einer Phthalimidogruppe und nachfolgende Entschützung durch Hydrazinolyse unnötig sind.
  • Schema II
    Figure 00230001
  • Bisphosphonate mit 1-Aminogruppen, wie Amino-Olpadronat, können zu Analoga gemäß den Pro-Pharmaka der Erfindung unter Verwendung eines leicht modifizierten, in Schema III gezeigten Verfahrens umgewandelt werden.
  • Schema III
    Figure 00240001
  • Behandlung eines Gemisches aus Verbindung 2 und 3-(Dimethylamino)propionitril mit trockenem HCl, gefolgt von Zugabe von Dimethylphosphit, ergibt Tetraester 3, welcher nach Entmethylierung mit Bromtrimethylsilan Hexadecyloxypropyl-aminoolpadronat ergibt.
  • Schema IV veranschaulicht Synthese eines Bisphosphonat-Analogs, wo die Lipidgruppe an eine primäre Aminogruppe der Stammverbindung gebunden ist, statt als ein Phosphonatester.
  • Schema IV
    Figure 00250001
  • Schema V veranschaulicht eine allgemeine Synthese von Alkylglycerol oder Alkylpropandiol-Analoga von Cidofovir, cyclischem Cidofovir und anderen Phosphonaten. Behandlung von 2,3-Isopropylidenglycerol 1 mit NaH in Dimethylformamid, gefolgt von Umsetzung mit einem Alkylmethansulfonat, ergibt den Alkylether 2. Entfernung der Isopropylidengruppe durch Behandlung mit Essigsäure, gefolgt von Umsetzung mit Tritylchlorid in Pyridin, ergibt die Zwischenverbindung 3. Alkylierung von Zwischenverbindung 3 mit einem Alkylhalogenid ergibt Verbindung 4. Entfernung der Tritylgruppe mit 80% wässeriger Essigsäure ergibt das 0,0-Dialkylglycerol 5. Brominierung von Verbindung 5, gefolgt von Umsetzung mit dem Natriumsalz von cyclischem Cidofovir oder anderem Phosphonat-enthaltendem Nukleotid ergibt das gewünschte Phosphonataddukt 7. Ringöffnung des cyclischen Addukts wird durch Umsetzung mit wässerigem Natriumhydroxid erreicht. Die bevorzugten Propandiolarten können durch Substituierten von 1-O-Alkylpropan-3-ol für Verbindung 5 in Schema V synthetisiert werden. Die Tenovir- und Adefovir-Analoga können durch Substituieren dieser Nukleotidphosphonate für cCDV in Umsetzung (f) von Schema V synthetisiert werden. Ähnlich können weitere Nukleotid phosphonate der Erfindung auf diese Weise gebildet werden.
  • Schema V
    Figure 00260001
  • Schema VI veranschaulicht ein allgemeines Verfahren zur Synthese von Nukleotidphosphonaten der Erfindung unter Verwendung von 1-O-Hexadecyloxypropyl-adefovir als Beispiel. Das Nukleotidphosphonat (5 mmol) wird in trockenem Pyridin suspendiert und ein Alkoxyalkanol oder Alkylglycerolderivat (6 mmol) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 10 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und kräftig gerührt, bis die Kondensationsumsetzung vollständig ist, wie durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Das Gemisch wird dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird an Silicagel adsorbiert und durch Blitz-Säulenchromatographie (Elution mit annähernd 9:1 Dichlormethan/Methanol) gereinigt, um den entsprechenden Phosphonatmonoester zu ergeben.
  • Schema VI
    Figure 00270001
  • Die Erfindung wird nun detaillierter mit Verweis auf die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele beschrieben werden.
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von 1-O-Hexadecylpropandiol-3-alendronat
  • A. Hexadecyloxypropylmethylphosphit (b)
  • Hexadecyloxypropylmethylphosphit wurde unter Verwendung des in Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewski, A. Synthesis April 1995, 427–430 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Zu einer Lösung aus Diphenylphosphit (14 g, 60 mmol) in Pyridin (50 ml), gehalten bei 0°C, wurde langsam eine Lösung aus Hexadecyloxypropan-1-ol (6,0 g, 20 mmol) in Pyridin (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bevor wasserfreies Methanol (10 ml) zugegeben wurde gerührt. Nach Rühren für eine zusätzliche Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Gradientelution (Hexane bis 20% Ethylacetat/80% Hexane) an Silicagel adsorbiert und chromatographiert, um reine Verbindung 2 als wachsartigen, leicht schmelzbaren Feststoff zu ergeben (4,5 g, 60% Ausbeute). 1H NMR (CDCl3) δ 6,79 (d, 1H, J = 696 Hz), 4,19 (q, 2H), 3,78 (d, 3H), 3,51 (t, 3H), 3,40 (t, 2H), 1,95 (pent, 2H), 1,25 (breit s, 28H), 0,88 (t, 3H).
  • B. Hexadecyloxypropyltrimethyl-4-phthalimidobutanoylphosphonat (3b)
  • Zu einem Gemisch aus Dimethyl-4-phthalimidobutanoylphosphonat (1b, 3,0 g, 7,9 mmol, hergestellt wie in US-Patent 5039819 beschrieben) und Hexadecyloxypropylmethylphosphit (2, 2,9 g, 9 mmol) in Pyridin (50 ml) wurde Triethylamin (0,2 g, 2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel adsorbiert und chromatographiert (Ethylacetat), um Verbindung 3b (3,5 g, 63%) als viskoses Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 7,84 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,27 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,94 (pent., 2H), 1,54 (m, 2H), 1,25 (breit s, 2811), 0,88 (t, 3H). 31P NMR (22,54 (Doublette), 21,22 (Quartett)).
  • C. Hexadecyloxypropyl-4-phthalimidobutanoylphosphonat (4b)
  • Verbindung 3b von oben (3,0 g, 4,3 mmol) wurde in trockenem Acetonitril (50 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Bromtrimethylsilan (3,9 g, 25,5 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde langsam zugegeben, dann wurde die Lösung für 2 zusätzliche Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann langsam in zerstoßenes Eis gegossen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,2 g von 4b (42% Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) 7,86 (m, 4H), 3,99 (q, 2H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 1,89-1,80 (m), 1,72 (pent., 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,22 (breit s, 28H), 0,85 (t, 3H). 31P NMR (21,51 (Doublette), 19,50 (Doublette)).
  • D. 1-O-Hexadecylpropandiol-3-alendronat (5b)
  • Verbindung 4b (300 mg, 0,45 mmol) wurde in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (20 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Wasserfreies Hydrazin wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Der Niederschlag, der sich abtrennte, wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit 1,4-Dioxan gespült. Der Feststoff wurde dann in Ethanol suspendiert und methanolisches Ammoniak (3 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde der sich ergebende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gespült und unter Vakuum getrocknet, um 220 mg HDP-Alendronat (5b) als das Triammoniumsalz zu ergeben. Analyse durch FT-IR zeigte Entfernung der Phthalimido-Schutzgruppe an. Elektrospray MS m/e 532 (MH+), 530 (MH).
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von 1-O-Hexadecylpropandiol-3-pamidronat (5a)
  • 1-O-Hexadecylpropandiol-3-pamidronat wird auf analoge Weise (gemäß Schema I) hergestellt, außer dass 3-Phthalimidopropansäure verwendet wird, um Dimethyl-3- phthalimidopropanoylphosphonat (1a) herzustellen. Verbindung 1a wird mit 2 kondensiert, um das Trimethylbisphosphonat 3a zu ergeben. Entschützung wie in Schritt C und D oben ergibt HDP-Pamidronat wie gezeigt.
  • BEISPIEL 3
  • Synthese von 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-alendronat
  • Pro-Pharmaka mit anderen lipophilen Gruppen als Hexadecyloxypropyl werden durch Ersetzen verschiedener langkettiger Alkohole für Hexadecyloxypropan-1-ol in Schritt A von Beispiel 1 hergestellt. Zum Beispiel ergibt Umsetzung von 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerol mit Diphenylphosphit in Pyridin, gefolgt von Behandlung mit Methanol, 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerylmethylphosphit. Kondensation dieses Dialkylphosphits mit Phosphonat 1b, gefolgt von Entschützungsschritten C und D, ergibt 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-alendronat. Schema 2 veranschaulicht eine Synthese von anderen Bisphosphonat-Konjugaten, welche keine primäre Aminogruppe in der Seitenkette haben. In diesem Fall ist Schutz mit einer Phthalimidogruppe und Entschützung durch Hydrazinolyse unnötig.
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von HDP-Amino-olpadronat
  • Schema 3 veranschaulicht die Synthese von 1-Aminobisphosphonat-Konjugaten. Unter Verwendung von Verbindung 2 von Beispiel 1,3-(Dimethylamino)propionitril, und in: Orlovskii, V. V.; Vovsi, B. A., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Übers.) 1976, 46: 294–296 beschriebenen Verfahren wird der Bisphosphonattrimethylester 3 hergestellt. Entmethylierung mit Bromtrimethylsilan wie in Schritt C von Beispiel 1 beschrieben, sieht HDP-Aminoolpadronat vor.
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von 1-O-Hexadecylpropandiol-3-succinyl-alendronat
  • Schema 4 veranschaulicht die Synthese eines Bisphosphonat-Konjugats, worin die Lipidgruppe an eine primäre Aminogruppe der Stammverbindung gebunden ist. Tetramethyl-(4-phthalimido-1-hydrobutyliden)bisphosphonat (2,0 g, 4,4 mmol) wurde in 0,2 M methanolischem Hydrazin (100 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde zur Hälfte seines Volumens konzentriert, als sich ein Feststoff begann abzutrennen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu Trockenheit konzentriert. Proton NMR zeigte, dass diese Verbindung Tetramethyl-(4-amino-1-hyxdroxybutyliden)bisphosphonat ist. Dieses wurde über Phosphorpentoxid bei 50°C über Nacht getrocknet. Zu einer Suspension von 1,2 g der Verbindung in einem Gemisch aus Pyridin (25 ml) und N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde 3-Succinyl-1-hexdeclyoxypropan (1,76 g, 4,4 mmol) zugegeben. Dicyclohexylcarbodiimid (2,52 g, 12,21 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für zwei Tage gerührt. Das Gemisch wurde filtriert; das Filtrat wurde an Silicagel absorbiert und mit einem steigenden Gradienten von Methanol in Dichlormethan (0%–20%) blitzchromatographiert, um succinylierte Verbindung zu ergeben. Dies wurde mit Trimethylsilylbromid in Acetonitril entblockt, um die Titelverbindung zu ergeben, welche durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Synthese von Adefovir-Hexadecyloxypropyl und 1-O-Octadecyl-sn-glycerylestern
  • Zu einem Gemisch aus Adefovir (1,36 g, 5 mmol) und 3-Hexadecyloxy-1-propanol (1,8 g, 6 mmol) in trockenem Pyridin wurde DCC (2,06 g, 10 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und 18 Std. gerührt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf eine kurze Säule aus Silicagel aufgetragen. Elution der Säule mit 9:1 Dichlormethan/Methanol ergab Hexadecyloxypropyl-Adefovir (HDP-ADV) als weißes Pulver.
  • Zu einem Gemisch aus Adefovir (1,36 g, 5 mmol) und 1-O-Octadecyl-sn-glycerol (2,08 g, 6 mmol) in trockenem Pyridin (30 ml) wurde DCC (2,06 g, 10 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und über Nacht gerührt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silicagel aufgetragen. FElution der Säule mit einem 9:1 Dichlormethan/Methanol ergab 1-O-Octadecyl-sn-glyceryl-3-adefovir.
  • BEISPIEL 7
  • Synthese von AZT-Phosphonat-hexadecyloxypropylester
  • Das Phosphonat-Analog von AZT (3'-Azido-3'-5'- dideoxythymidin-5'-phosphonsäure) wurde unter Verwendung des veröffentlichen Verfahrens: Hakimelahi, G. H.; Moosavi-Movahedi, A. A.; Sadeghi, M. M.; Tsay, S-C.; Hwu J. R., Journal of Medicinal Chemistry, 1995 38, 4648–4659 synthetisiert.
  • Das AZT-Phosphonat (1,65 g, 5 mmol) wurde in trockenem Pyridin 30 ml) suspendiert, dann wurden 3-Hexadecyloxy-1-propanol (1,8 g, 6 mmol) und DCC (2,06 g, 10 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und für 6 Std. gerührt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silicagel aufgetragen. Elution der Säule mit einem 9:1 Dichlormethan/Methanol ergab 3'-Azido-3'-5'-dideoxythymidin-5'-phosphonsäure, Hexadecyloxypropylester.
  • BEISPIEL 8
  • Synthese von Hexadecyloxypropyl, Octadecyloxypropyl, Octadecyloxyethyl und Hexadecylestern von cyclischem Cidofovir
  • Zu einer gerührten Suspension aus Cidofovir (1,0 g, 3,17 mmol) in N,N-DMF (25 ml) wurde N,N-Dicyclohexyl-4-morpholincarboxamidin (DCMC, 1,0 g, 3,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, um Cidofovir zu lösen. Diese klare Lösung wurde dann auf einen zusätzlichen Trichter geladen und langsam (30 Min.) zu einer gerührten, heißen Pyridinlösung (25 ml, 60°C) von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,64 g, 7,9 mmol) zugegeben. Dieses Umsetzungsgemisch wurde bei 100°C für 16 Std. gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Silicagel adsorbiert und durch Blitz-Säulenchromatographie unter Verwendung von Gradientelution (CH2Cl2 + MeOH) gereinigt. Das UV-wirksame Produkt wurde zum Schluss mit 5:5:1 CH2Cl2/MeOH/H2O eluiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 860 mg eines weißen Feststoffs. Das 1H und 31P NMR Spektrum zeigte, dass dieser das DCMC-Salz von cyclischem Cidofovir ist (Ausbeute = 44%).
  • Zu einer Lösung aus cyclischem Cidofovir (DCMC-Salz) (0,5 g, 0,8 mmol) in trockenem DMF (35 ml) wurde 1-Brom-3-hexadecyloxypropan (1,45 g, 4 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 80°C für 6 Std. erhitzt. Die Lösung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand an Silicagel adsorbiert und durch Blitz-Säulenchromatographie unter Verwendung von Gradientelution (CH2Cl2 + EtOH) gereinigt. Das alkylierte Produkt wurde mit 90:10 CH2Cl2/EtOH eluiert. Die Fraktionen, welche reines Produkt enthielten, wurden eingedampft, um 260 mg HDP-cyclisches Cidofovir (55% Ausbeute) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung aus cyclischem Cidofovir (DCMC-Salz) (1,0 g, 3,7 mmol) in trockenem DMF (35 ml) wurde 1-Brom-3-octadecyloxypropan (2,82 g, 7,2 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 85°C für 5 Std. erhitzt. Die Lösung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand an Silicagel adsorbiert und durch Blitz-Säulenchromatographie unter Verwendung von Gradientelution (CH2Cl2 + MeOH) gereinigt. Das alkylierte Produkt wurde mit 9:1 CH2Cl2/MeOH eluiert. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthielten, wurden eingedampft, um 450 mg ODP-cyclisches Cidofovir zu ergeben.
  • Zu einer Lösung aus cCDV (DCMC-Salz) (1,0 g, 3,7 mmol) in trockenem DMF (35 ml) wurde 1-Brom-3-octadecyloxyethan (3,0 g, 7,9 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 80°C für 4 Std. erhitzt. Die Lösung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand an Silicagel adsorbiert und durch Blitz-Säulenchromatographie unter Verwendung von Gradientelution (CH2Cl2 + MeOH) gereinigt. Das alkylierte Produkt wurde mit 9:1 CH2Cl2/MeOH eluiert. Die Fraktionen, welche reines Produkt enthielten, wurden eingedampft, um 320 mg Octadecyloxyethyl-cCDV zu ergeben.
  • Zu einer Lösung aus cyclischem Cidofovir (DCMC-Salz) (0,5 g, 0,8 mmol) in trockenem DMF (35 ml) wurde 1-Brom-hexadecan (1,2 g, 4 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 80°C für 6 Std. erhitzt. Die Lösung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand an Silicagel adsorbiert und durch Blitz-Säulenchromatographie unter Verwendung von Gradientelution (CH2Cl2 + MeOH) gereinigt. Das alkylierte Produkt wurde mit 9:1 CH2Cl2/MeOH eluiert. Die Fraktionen, welche reines Produkt enthielten, wurden eingedampft, um 160 mg Hexadecyl-cCDV zu ergeben.
  • BEISPIEL 9
  • Synthese der Hexadecyloxypropyl, Octadecyloxypropyl, Octadecyloxyethyl und Hexadecylester von Cidofovir
  • Hexadecyloxypropyl-cyclisches CDV von oben wurde in 0,5 M NaOH gelöst und bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. 50% wässerige Essigsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH an etwa 9 anzupassen. Das ausgefällte HDP-CDV wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gespült und getrocknet, dann umkristallisiert (3:1 p-Dioxan/Wasser), um HDP-CDV zu ergeben.
  • Ähnlich wurden die Octadecyloxypropyl-, Octadecyloxyethyl- und Hexadecyl-cCDV-Ester unter Verwendung von 0,5 M NaOH hydrolysiert und gereinigt, um die entsprechenden Cidofovir-Diester zu ergeben.
  • BEISPIEL 10
  • Synthese von cyclischem Ganciclovirphosphonat-hexadecyloxypropylester
  • Das cyclische Phosphonat-Analog von Ganciclovir wurde unter Verwendung des veröffentlichten Verfahrens: (Reist, E. J.; Sturm, P. A.; Pong, R. Y.; Tanga, M. J. und Sidwell, R. W., Synthesis of acyclonucleoside phosphonates for evaluation as antiviral agents, p. 17–34. In J. C. Martin (Hrsg.), Nucleotid Analogues as Antiviral Agents, American Chemical Society, Washington, D. C.) hergestellt. Nach Umwandlung des DCMC-Salzes in DMF wurde das cGCV-Phosphonat mit 1-Brom-3-hexadecyloxypropan behandelt und das Gemisch wurde auf 80°C für 6 Std. erhitzt. Isolierung des alkylierten Produkts durch Blitzchromatographie ergab HDP-cyclisches-GCV-Phosphonat.
  • BEISPIEL 11
  • Synthese von Ganciclovirphosphonat-hexadecyloxypropylester
  • HDP-cyclisches GCV-Phosphonat von oben wurde in 0,5 M NaOH gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, um es in den acyclischen Diester umzuwandeln. Die Lösung wurde mit 50% wäss. Essigsäure neutralisiert, um das Produkt auszufällen, welches in 3:1 p-Dioxan/Wasser umkristallisiert wurde.
  • BEISPIEL 12
  • 1-O-Hexadecyloxypropan-alendronat hemmt Dexamethason-induzierte Apoptose von MLO-Y4 osteozytischen Zellen
  • MLO-Y4 osteozytische Zellen wurden mit der angezeigten Konzentration von 1-O-Hexadecyloxypropan-alendronat (HDP-Alendronat) für 1 Stunde vorbehandelt und nachfolgend wurden die Zellen für 6 Stunden mit und ohne Dexamethason (10–4 M Endkonzentration) inkubiert. Der Prozentsatz an toten Zellen wurde durch Trypan Blau Aufnahme bestimmt (Plotkin et al., J. Clin. Invest 104: 1363–1374, 1999). Ergebnisse werden in 1 präsentiert. Balken repräsentieren den Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Messungen. Die Daten wurden durch 1-Weg ANOVA (Student-Keuls-Newman Test) analysiert. *p < 0,05. HDP-Alendronat hemmt Dexamethason-induzierte Apoptose bei 10–8 bis 10–5 M.
  • BEISPIEL 13
  • 1-O-Hexadecyloxypropan-alendronat hemmt Dexamethason-induzierte Apoptose in Calvaria-Zellen
  • Calvaria-Zellen wurden von neonatalen C57BL/6J Mäusen erhalten und in Gewebekultur passagiert. Die Zellen wurden mit der angezeigten Konzentration von HDP-Alendronat für 1 Stunde vorbehandelt und nachfolgend wurden die Zellen für 6 Stunden mit und ohne 10–4 Dexamethason inkubiert. Der Prozentsatz an toten Zellen wurde durch Trypan Blau Aufnahme bestimmt (Plotkin, L. et al., J. Clin. Invest 104: 1363–1374, 1999) Ergebnisse werden in 2 präsentiert. Balken repräsentieren den Mittelwert ± SD von 3 unabhängigen Messungen. Die Daten wurden durch 1-Weg ANOVA (Student-Keuls-Newman Test) analysiert. *p < 0,05. Vorbehandlung von Zellen mit HDP-Alendronat bei 10–8 oder größer beseitigte die Dexamethason-induzierte Erhöhung in % an toten Zellen (p < 0,05). Zellen, die 0,05 μM DEVD (einem Peptidhemmer von Apoptose), gefolgt von Dexamethason ausgesetzt wurden, wiesen keine Erhöhung in % an toten Zellen auf, was zeigte, dass DEVD Dexamethasoninduzierte Apoptose blockiert.
  • BEISPIEL 14
  • Hemmung von Knochenresorption in ovariektomisierten Ratten durch 1-O-Hexadecylpropan-alendronat
  • Mitglieder von Gruppen von (250 g–280 g) weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, die bilateraler Ovariektomie unterzogen worden waren, wurden entweder mit 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure, Dinatriumsalz oder 1-O-Hexadecylpropandiol-3-alendronat behandelt, injiziert subkutan in abgestuften Dosen von 0 mg/kg/Tag bis 8 mg/kg/Tag für einen Zeitraum von vier bis zwölf Wochen. Bei zwölf Wochen werden die Ratten, einschließlich Mitgliedern einer Kontrollgruppe, geopfert und die Femora jedes Tiers wird verascht. Alternativ kann die Methode der Verabreichung oral sein. Das Aschegewicht der Femora für jedes Individuum wird bestimmt, die Werte für jede Gruppe als ein Indikator für Kochenmasse verglichen, um relative Hemmung von Knochenverlust unter den Behandlungsprotokollen zu bestimmen. Mit 1-O-Hexadecylpropan-alendronat behandelte Tiere wiesen weniger Knochenmasseverlust auf, als die ovariektomisierten Kontrollen.
  • BEISPIEL 15
  • Hemmung von Knochenresorption in Menschen mit Osteoporose durch 1-O-Oxtadecyloxypropyl-alendronat
  • Zwei Gruppen von Frauen nach der Menopause wurden mit Placebo oder mit 1-O-Octadecyloxypropyl-alendronat bei einer oralen Dosis von 0,1 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag für einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren behandelt. Mitglieder der Behandlungsgruppen werden kontinuierlich über den Verlauf der Behandlung bezüglich Knochenmineraldichte, Auftreten von vertebralen Frakturen, Fortschreiten von vertebralen Deformitäten durch radiographische Untersuchung und Größenverlust überwacht. Vergleiche von Messungen werden unter den verschiedenen Behandlungsgruppen durchgeführt, um die Wirksamkeit der Formen von Alendronattherapie unter der Behandlungsgruppe zu bestimmen. Die mit 1-O-Octadecyloxypropyl-alendronat behandelte Gruppe wird weniger Frakturen und eine geringere Rate von Reduktion in Knochendichte haben, als die Placebogruppe.
  • BEISPIEL 16
  • Stimulation von Knochenbildung in Menschen mit Steroidinduzierter Osteoporose durch 1-O-Oxtadecyloxypropyl-aminoolpadronat
  • Gruppen von Patienten mit Steroid-induzierter Osteoporose werden mit 1-O-Octadecyloxypropyl-amino-olpadronat oder Placebo bei einer oralen Dosis von 0,1 mg/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag für einen Zeitraum von einem Monat bis einem Jahr behandelt. Mitglieder der Behandlungsgruppen werden kontinuierlich über den Verlauf der Behandlung bezüglich Knochenmineraldichte, Auftreten von vertebralen Frakturen, Fortschreiten von vertebralen Deformitäten durch radiographische Untersuchung und Größenverlust überwacht. Vergleiche von Messungen werden unter den verschiedenen Behandlungsgruppen vorgenommen, um die Wirksamkeit von 1-O-Oxtadecyloxypropyl-amino-olpadronattherapie unter der Behandlungsgruppe zu bestimmen. Verglichen mit Placebobehandlung wird Knochendichte erhöht und Frakturen werden bei mit 1-O- Octadecyloxypropyl-amino-olpadronat behandelten Patienten verringert.
  • BEISPIEL 17
  • Antivirale Wirksamkeit und Selektivität von Phosphonatnukleotid-Analoga gegen humanes Cytomegalovirus (HCMV)
  • HCMV Antivirustest:
  • Antivirustests für HCMV DNA wurden durch DNA-Hybridisierung wie durch Dankner, W. M., Scholl, D., Stanat, S. C., Martin, M., Souke, R. L. und Spector, S. A., J. Virol. Methods 28: 293–298, 1990 berichtet durchgeführt. Kurz: Subkonfluente MRC-5 Zellen in 24-Mulden Kulturschalen wurden für 24 Std. mit verschiedenen Konzentrationen von Arznei in Eagle-Minimum-Essential-Medium (E-MEM), enthaltend 2% FBS und Antibiotika, vorbehandelt. Das Medium wurde entfernt und HCMV-Stämme wurden bei einer Verdünnung zugegeben, die eine 3–4 + cytopathische Wirkung (CPE) in den Keine-Arznei Mulden in 5 Tagen ergeben wird. Das Virus wurde für 1 Std. bei 37°C absorbiert, aspiriert und durch die Arzneiverdünnungen ersetzt. Nach 5 Tagen Inkubation wurde HCMV-DNA durch Nukleinsäurehybridisierung unter Verwendung eines CMV-Antiviral Susceptibility Test Kit von Diagnostic Hybrids Inc. (Athens, OH) dreifach quantifiziert. Das Medium wurde entfernt und Zellen gemäß den Anweisungen des Herstellers lysiert. Nach Absorption des Lysats wurden die HybriwixTM Filter über Nacht bei 60°C hybridisiert. Das HybriwixTM wurde für 30 Min. bei 73°C gewaschen und in einem Gammazähler gezählt. Die Ergebnisse werden als EC50 (der 50% hemmenden Konzentration) ausgedrückt.
  • Vorausgehende Versuche wurden an 1-O-Hexadecylpropandiol (HDP) Derivaten von Cidofovir und Adefovir wie in Tabelle 1 gezeigt durchgeführt. Tabelle 1
    Arznei HCMV EC50, μM CEM, CC50 , μM Selektivitätsindex
    CDV 0,45 ± 0,09 (3) 857 1900
    cCDV 0,47 ± 0,13 (3) > 1000 > 2100
    HDP-cCDV 0,0005 (2) 30 59600
    Adefovir 55 (1) - -
    HDP-Adefovir 0,01 (1) - -
  • Wie die Ergebnisse in Tabelle 1 anzeigen, war 1-O-Hexadecylpropandiol-3-cyclisches CDV (HDP-cCDV) > 900-mal wirksamer als CDV oder cyclisches CDV. Während cytotoxischer, war der Selektivitätsindex gegen HCMV in schnell teilenden Zellen > 59000 gegenüber 1900 bis > 2100 für die underivatisierten CDVs. Basierend auf diesen vielversprechenden Vorergebnissen wurden weitere Versuche unter Verwendung von zusätzlichen Verbindungen der Erfindung durchgeführt. Diese weiteren Versuche werden wie folgt beschrieben.
  • Cytotoxizität von Testverbindungen in vitro:
  • Subkonfluente humane Lungen-Fibroblastzellen (MRC-5, American Type Culture Collection, Rockville, MD) in 24-Mulden-Platten wurden mit Arzneien, verdünnt in E-MEM (Gibco BRL, Grand Island, NY), ergänzt durch 2% fötales Rinderserum und Antibiotika behandelt. Nach 5 Tagen Inkubation bei 37°C wurde die Zellmonoschicht unter Vergrößerung visuell untersucht und die Konzentration von Arznei, welche eine 50% Reduktion in der Zellzahl verursachte, wurde geschätzt.
  • Die aus diesen Versuchen erhaltenen Daten werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Hemmung von humaner CMV Replikation in MRC-5 humanen Lungen-Fibroblasten, getestet durch DNA-Reduktion
    Verbindung EC, μM CC μM Selektivitätsindex
    Cidofovir (CDV) 0,46 > 1000 > 2174
    Cyclisches Cidofovir (cCDV) 0,47 > 1000 > 2128
    1-O-Hexadecylpropandiol-3-CDV 2 × 10–6 10 5 × 106
    1-O-Hexadecylpropandiol-3-cCDV 3 × 10–4 320 1 × 106
    1-O-Octadecylpropandiol-3-CDV 3 × 10–5 32 1 × 106
    1-O-Octadecylpropandiol-3-cCDV 3 × 10–4 320 1 × 106
    1-O-Octadecylethandiol-2-CDV < 1 × 10–9 210 2 × 1011
    1-O-Octadecylethandiol-2-cCDV 3 × 10–4 320 1 × 106
    Hexadecyl-cCDV 0,04 6,5 163
    Adefovir (ADV) 55 > 1000 > 18
    1-O-Hexadecylpropandiol-3-ADV 0,10 6,5 65
    1-O-Octadecyl-sn-glycero-3-ADV 0,21 - -
    • EC50 – 50% wirksame Konzentration; CC50 – 50% cytotoxische Konzentration; Selektivitätsindex – CC50/EC50. EC50 Ergebnisse sind der Durchschnitt von 3 bis 6 Bestimmungen, mit der Ausnahme, dass ADV eine einzelne Replikation doppelt durchgeführt ist.
  • Wie die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse anzeigen, sind Verbindungen der Erfindung gleichförmig wirksamer und selektiver als underivatisiertes Cidofovir, cyclisches Cidofovir und Adefovir.
  • BEISPIEL 18
  • Wirkung von HDP-cCDV auf Pockenvirus-Replikation, in vitro
  • Die Wirksamkeit von Cidofovir (CDV), cyclischem Cidofovir (cCDV) und 1-O-Hexadecylpropandiol-3-cCDV (HDP-cCDV) wurde bezüglich antivirale Wirksamkeit in humanen Vorhaut Fibroblasten, infiziert mit Vaccinia-Virus oder Kuhpockenvirus, durch Messen der Dosis-abhängigen Reduktion in cytopathischer Wirkung (CPE) getestet. Vorherige Vaccinia und Kuhpocken EC50-Werte wurden in einem CPE-Reduktionstest in humanen Vorhaut Fibroblasten (HFF) Zellen bestimmt. Die so erhaltenen Daten werden in Tabelle 3 ge zeigt. Tabelle 3
    Arznei Vaccinia EC50, μM Kuhpocken, EC50, μM HFF-Zellen, CC50, μM
    CDV 1,80 2,10 89,8
    Cyclisches CDV 0,97 0,72 > 100
    HDP-cCDV 0,11 < 0,03 > 100
    Kontrolllipid > 100 > 100 > 100
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt, war HDP-cCDV hochgradig wirksam gegen Vaccinia-Virus mit einem IC50-Wert von 0,11 μM gegenüber 0,97 und 1,8 μM für cCDV, beziehungsweise CDV. Bei mit Kuhpocken infizierten Zellen war HDP-cCDV extrem wirksam mit einem IC50 von < 0,03 μM gegenüber 0,72 und 2,1 für cCDV, beziehungsweise CDV.
  • Basierend auf diesen vielversprechenden Vorabdaten wurden die Wirkungen von Cidofovir-Analoga der Erfindung auf die Replikation von anderen Orthopocken-Viren untersucht.
  • Pockenvirus antiviraler cytopathischer Wirkungs (CPE) Test:
  • Bei jeder Arzneikonzentration wurden drei Verozellen enthaltende Mulden mit 1000 pfu/Mulde von Orthopockenvirus infiziert und drei weitere blieben uninfiziert für Toxizitätsbestimmung. Die Platten wurden untersucht und gefärbt nachdem die Virusinfizierten, unbehandelten Zellen 4+ CPR zeigten. Neutrales Rot wurde zum Medium zugegeben und CPE wurde durch Aufnahme von neutralem Rot bei 540 nm bewertet. Die 50% hemmenden (EC50) und cytotoxischen Konzentrationen (CC50) wurden aus Plots der Dosisantwort bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
    EC50, μM
    Verbindung Vaccinia Kuhpocken Variola Major, Bangladesch Variola Major, Ya- mada Variola, Mi nor, Garcia CC50 μM
    CDV 2,2 3,8 100 - - > 100
    cCDV - - 100 - - > 100
    HDP-CDV < 0,03 < 0,03 0,0015 0,0015 0,0006 > 0,1
    HDP-cCDV 0,11 < 0,03 > 0,01 - - > 0,1
    • EC50 – 50% wirksame Konzentration; CC50 – 50% cytotoxische Konzentration in Verozellen; Selektivitätsindex – CC50/EC50; Abkürzungen wie in Tabelle 2. Ergebnisse sind der Durchschnitt von 3 Bestimmungen.
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt, waren die Verbindungen der Erfindung wesentlich wirksamer, als das underivatisierte CDV oder cCDV gegen Vaccinia, Kuhpocken und verschiedene Variola-Stämme.
  • Beispiel 19
  • Wirkung von 1-O-Hexadecylpropandiol-3-Adefovir (HDP-ADV) auf HIV-1 Replikation, in vivo
  • Vorabversuche der Hemmung von HIV-1 Replikation durch Verbindungen der Erfindung wurden wie folgt durchgeführt. Arzneitests wurden wie vorhergehend durch Larder et al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 34; 436–441, 1990 beschrieben durchgeführt. HIV-1LA1 infizierte HT4-6C Zellen wurden Arzneien wie angezeigt unterworfen und für 3 Tage bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden mit Kristallviolett fixiert, um Plaques sichtbar zu machen. Antiviruswirksamkeit wurde als Prozentsatz von Kontrollplaques (keine Arznei), gemessen in mit Arznei behandelten Proben bewertet. Der EC50 ist die mikromolare Konzentration, welche Plaquezahl um 50% verringert. Die Wirksamkeit von Adefovir wurde mit AZT (Zidovudin) und 1-O-Hexadecylpropandiol-3-adefovir (HDP-ADV) in HIV-1 infizierten HT4-6C Zellen verglichen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
    Arznei EC50, μM, in HIV-1 Plaquereduktionstest
    AZT 0,007
    Adefovir 16,0
    HDP-ADV 0,0001
  • Adefovir war mäßig wirksam mit einem EC50 von 16 μM. AZT war hochgradig wirksam wie erwartet (EC50 0,007 μM), aber HDP-ADV war die wirksamste der drei Verbindungen mit einem EC50 von 0,0001 μM, mehr als 5 log wirksamer, als Adefovir selbst. Basierend auf diesen vielversprechenden Vorergebnissen wurden weitere Versuche wie folgt durchgeführt.
  • HIV-1 antiviraler Test:
  • Die Wirkung von antiviralen Verbindungen auf HIV-Replikation in CD4-exprimierenden HeLa HT4-6C Zellen wurde durch einen Plaquereduktionstest gemessen (Larder, B. A., Chesebro, B. und Richman, D. D. Antimirob. Agents Chemother., 34: 436–441, 1990). Kurz: Monoschichten von HT4-6C Zellen wurden mit 100–300 Plaque-bildenden Einheiten (PFU) von Virus pro Mulde in 24-Mulden Mikroverdünnungsplatten infiziert. Verschiedene Konzentrationen von Arznei wurden zum Kulturmedium, Dulbeccos's Modified Eagle Medium, enthaltend 5% FBS und Antibiotika zugegeben, wie oben vermerkt. Nach 3 Tagen bei 37°C wurden die Monoschichten mit 10% Formaldehydlösung in Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) fixiert und mit 0,25% Kristallviolett gefärbt, um Virusplaques sichtbar zu machen. Antivirale Wirksamkeit wurde als Prozentsatz von Kontrollplaques, gemessen in mit Arznei behandelten Proben bewertet. Cytotoxizität wurde durch das Verfahren von Hostetler et al., Antiviral Research, 31: 59–67, 1996 bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Hemmung von HIV-Replikation in HT4-6C Zellen durch Plaquereduktion
    Verbindung EC50, μM CC, μM Selektivitätsindex
    Adefovir (ADV) 8,2 > 1000 > 122
    1-O-Hexadecylpropandiol-3-ADV 0,008 6,5 813
    • EC50 – 50% wirksame Konzentration; CC50 – 50% cytotoxische Konzentration; Selektivitätsindex – CC50/EC50; EC50-Werte sind der Durchschnitt von 4 Versuchen.
  • Wie die Ergebnisse in Tabelle 6 anzeigen, ist die Erfindungsverbindung 1-O-Hexadecylpropandiol-3-ADV wirksamer und selektiver als Adefovir.
  • Beispiel 21
  • Wirkung von Cidofovir-Analoge auf Herpesvirus-Replikation
  • HSV-1 antiviraler Test:
  • Subkonfluente MRC-5 Zellen in 24-Mulden Kuturschalen wurden durch Entfernen des Mediums und Zugeben von HSV-1 Virus bei einer Verdünnung inokuliert, die einen 3–4 + CPE in den Keine-Arznei Mulden in 20–24 Std. ergeben wird.
  • Dies wurde für 1 Std. bei 37°C absorbiert, aspiriert und durch verschiedene Konzentrationen von Arzneien in E-MEM, enthaltend 2% FBS und Antibiotika, ersetzt. Nach annähernd 24 Std. Inkubation wurde HSV-DNA dreifach durch Nukleinsäurehybridisierung unter Verwendung eines HSV Antiviral Susceptibility Test Kit von Diagnostic Hybirds, Inc. (Athens, OH) quantifiziert. Das Medium wurde entfernt und Zellen gemäß den Anweisungen des Herstellers lysiert. Nach Absorption des Lysats wurden die HybriwixTM-Filter über Nacht bei 60°C hybridisiert. Das Hybriwix wurde für 30 Min. bei 73°C gewaschen und in einem Gammazähler gezählt. Cytotoxizitat wurde wie in Beispiel 17 beschrieben bewertet. So erhaltene EC50- und CC50-Werte werden in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Hemmung von humaner HSV-Replikation in MRC-5 humanen Lungenfibroblasten, getestet durch DAN-Reduktion
    Verbindung EC50, μM CC, μM Selektivitäts
    index
    Cidofovir (CDV) 1,20 > 1000 > 800
    Cyclisches Cidofovir (cCDV) 2,10 > 1000 > 475
    1-O-Hexadecylpropandiol-3-CDV 4 × 10–7 10 25 × 106
    1-O-Hexadecylpropandiol-3-cCDV 0,030 320 10667
    1-O-0ctadecylpropandiol-3-CDV 0,003 32 10667
    1-O-0ctadecylpropandiol-3-cCDV 0,330 320 970
    1-O-0ctadecylethandiol-2-CDV 0,002 210 105000
    1-O-Octadecylethandiol-2-cCDV 0,008 320 40000
    • Abkürzungen wie in Tabelle 2. EC50 – 50% wirksame Konzentration; CC50 – 50% cytotoxische Konzentration; Selektivitätsindex – CC50/EC50; EC50-Werte sind der Durchschnitt von zwei Versuchen mit Ausnahme von HDP-CDV, was eine einzelne Bestimmung doppelt ist.
  • Wie in Tabelle 7 gezeigt sind alle Verbindungen der Erfindung gegen HSV-1 wirksamer, als die underivatisierten Nukleotidphosphonate, Cidofovir oder cyclisches Cidofovir.

Claims (44)

  1. Phosphonatverbindung mit der Struktur:
    Figure 00440001
    worin: R1 und R1' unabhängig -H, gegebenenfalls substituiertes -O(C1-C24)Alkyl, -O(C1-C24)Alkenyl, -S(C1-C24)Alkyl oder -S(C1-C24)Alkenyl darstellen, worin mindestens eines von R1 und R1' nicht -H darstellt und worin besagtes Alkenyl gegebenenfalls 1 bis etwa 6 Doppelbindungen hat; R2 und R2' unabhängig -H, gegebenenfalls substituiertes -O(C1-C7)Alkyl, -O(C1-C7)Alkenyl, -S(C1-C7)Alkyl, -S(C1-C7)Alkenyl, -O(C1-C7)Acyl, -S(C1-C7)Acyl, -N(C1-C7)Acyl, -NH(C1-C7)Alkyl, -N((C1-C7)Alkyl)2, Oxo, Halogen, -NH2, -OH oder -SH darstellen; R3 ein antivirales Nucleosid darstellt, worin das 5'-OH-Hydroxyl substituiert ist mit -PO3H2 oder eine Verbindung, ausgewählt aus Etidronat: 1-Hydroxyethyliden-bisphosphonsäure (EDHP); Clodronat: Dichlormethylen-bisphosphonsäure (Cl2MDP); Tiludronat: Chlor-4-phenylthiomethylen-bisphosphonsäure; Pamidronat: 3-Amino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure (ADP); Alendronat: 4-Amino-1-hydroxybutyliden-bisphosphonsäure; Olpadronat: 3-Dimethylamino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure (Dimethyl-APD); Ibandronat: 3-Methylpentylamino-1-hydroxypropyliden-bisphosphonsäure (BM 21.0955); EB-1053: 3-(1-Pyrrolidinyl)-1-hydroxypropyliden-bisphosphonatsäure; Risedronat: 2-(3-Pyridinyl)-1-hydroxy-ethyliden-bisphosphonsäure; und Amino-Olpadronat: 3-(N,N-Diimethylamino-1-aminopropyliden)bisphosphonat (IG9402); oder ein Phosphonat-enthaltendes Nucleosid, ausgewählt aus 2-Chlordeoxyadenosin, 1-β-D-Arabinofuranosyl-cytidin (Cytarabin, Ara-C), Fluoruridin, Fluordeoxyuridin (Floxuridin), Gemcitabin, Cladribin, Fludarabin, Pentostatin (2'-Desoxycoformycin), 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin und substituiertem oder unsubstituiertem 1-β-D-Arabinofuranosyl-guanin (Ara-G), 1-β-D-Arabinofuranosyl-adenosin (Ara-A) und 1-β-D-Arabinofuranosyluridin (Ara-U); oder ein antivirales Phosphonat, ausgewählt aus Cidofovir, cyclischem Cidofovir, Adefovir und Tenofovir; gebunden an eine funktionelle Gruppe an optionalem Linker L oder an ein verfügbares Sauerstoffatom an Ca; X, wo vorhanden, für
    Figure 00450001
    steht; L eine Valenzbindung oder ein bifunktionelles Bindungsmolekül der Formel -J-(CR2)t-G- darstellt, worin t eine ganze Zahl von 1 bis 24 ist, J und G unabhängig -O-, -S-, -C(O)O- oder -NH- darstellen und R für -H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl steht; m eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; und n 0 oder 1 ist.
  2. Phosphonatverbindung gemäß Anspruch 1, worin R, ein Bisphosphonat darstellt.
  3. Phosphonatverbindung gemäß Anspruch 1, worin besagtes Phosphonatderivat ein Derivat von Azidothymidin (AZT) ist.
  4. Phosphonatverbindung gemäß Anspruch 1, worin besagtes Phosphonat ein Derivat von Cytosinarabinosid, Gemcitabin, 5-Fluordeoxyuridinribosid, 5-Fluordeoxyuridin-deoxyribosid, 2-Chlordeoxyadenosin, Fludarabin oder 1-β-D-Arabinofuranosyl-guanin ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Phosphonatverbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfasst.
  6. Phosphonatverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Behandeln von Osteoporose in einem Säuger.
  7. Phosphonatverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Erhöhen von Knochenmineraldichte.
  8. Phosphonatverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Verhindern von Osteoblasten- und Osteozyten-Apoptose in einem Säuger.
  9. Phosphonatverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Behandeln einer Virusinfektion in einem Säuger.
  10. Phosphonatverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Behandeln eines wachsenden Neoplasma in einem Säuger.
  11. Phosphonatverbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zum Modulieren von Zellproliferation.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes von m und n 0 ist.
  13. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 12, worin jedes von R1 und R1' unabhängig H oder O(C1-C24)Alkyl darstellt.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 12, oder 13, worin R3 eine Phosphonatkomponente darstellt, vorgesehen durch Adefovir.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 12 oder 13, worin R3 eine Phosphonatkomponente darstellt, vorgesehen durch Cidofovir.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 12 oder 13, worin R3 eine Phosphonatkomponente darstellt, vorgesehen durch cyclisches Cidofovir.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 12 oder 13, worin R3 eine Phosphonatkomponente darstellt, vorgesehen durch Tenofovir.
  18. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, bestehend aus einem Phosphonat einer antiviralen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cidofovir, Adefovir, cyclischem Cidofovir und Tenofovir, kovalent gebunden an die 3-Position eines Alkylg lycerols oder Alkyloxyalkanols, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin das Phosphonat der antiviralen Verbindung Cidofovir ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, worin das Phosphonat der antiviralen Verbindung Adefovir ist.
  21. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, bestehend aus einer Phosphonatverbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cidofovir, Adefovir, cyclischem Cidofovir und Tenofovir, kovalent gebunden durch eine Hydroxylgruppe an ein 1-O-Alkylglycerol, 1-S-Alkylthioglycerol, Alkoxyalkanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung Cidofovir ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung Adefovir ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung cyclisches Cidofovir ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung Tenofovir ist.
  26. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, bestehend aus einer Phosphonatverbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cidofovir und cyclischem Cidofovir, kovalent gebunden durch eine Hydroxylgruppe an ein Alkylpropandiol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  27. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung kovalent an ein Alkoxyalkanol gebunden ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung kovalent an ein 1-O-Alkylglycerol gebunden ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung kovalent an ein 1-S-Alkylthioglycerol gebunden ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 21, worin die Phosphonatverbindung kovalent an 1-O-Hexadecylpropandiol oder 1-Octadecylpropandiol gebunden ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 29, worin die Phosphonatverbindung Cidofovir ist.
  32. Antivirale Phosphonatverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit der Struktur:
    Figure 00480001
  33. 1-O-Octadecylpropandiol-3-cidofovir.
  34. 1-O-Octadecylethandiol-2-cidofovir.
  35. 1-O-Hexadecylpropandiol-3-cidofovir.
  36. 1-O-Hexadecylpropandiol-3-cyclisches-Cidofovir.
  37. 1-O-Octadecylpropandiol-3-cyclisches-Cidofovir.
  38. 1-O-Octadecylethandiol-2-cyclisches-Cidofovir.
  39. 1-O-Hexadecylpropandiol-3-adefovir.
  40. 1-O-Octadecyl-sn-glycero-3-adefovir.
  41. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14–40 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  42. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 14–40 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Viruserkrankung, ausgewählt aus humanem Immunschwächevirus, Influenza, Herpes-simplex-Virus, humanem Herpesvirus, Cytomegalovirus, Hepatitis B und C Virus, Epstein-Barr-Virus, Varicella-Zoster-Virus, Orthopockenvirus, Ebolavirus und Papillomavirus.
  43. Verwendung nach Anspruch 42, worin Orthopocken ausgewählt wird aus Variola major und minor, Vaccinia, Pocken, Kuhpocken, Kamelpocken und Affenpocken.
  44. Phosphonatverbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 14 bis 40 zur Behandlung einer Viruserkrankung, ausgewählt aus humanem Immunschwächevirus, Influenza, Herpes-simplex-Virus, humanem Herpesvirus, Cytomegalovirus, Hepatitis B und C Virus, Epstein-Barr-Virus, Varicella-Zoster-Virus, Orthopockenvirus, Ebolavirus und Papillomavirus.
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