RU2670204C1 - Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью - Google Patents

Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2670204C1
RU2670204C1 RU2017141945A RU2017141945A RU2670204C1 RU 2670204 C1 RU2670204 C1 RU 2670204C1 RU 2017141945 A RU2017141945 A RU 2017141945A RU 2017141945 A RU2017141945 A RU 2017141945A RU 2670204 C1 RU2670204 C1 RU 2670204C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dmso
general formula
bond
acetamide
mhz
Prior art date
Application number
RU2017141945A
Other languages
English (en)
Inventor
Михаил Станиславович Новиков
Наталья Анатольевна Никитенко
Александр Александрович Озеров
Александр Николаевич Гейсман
Ксения Николаевна Лысенко
Амир Ильдарович Тухватулин
Денис Юрьевич Логунов
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2017141945A priority Critical patent/RU2670204C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2670204C1 publication Critical patent/RU2670204C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым N-арилацетамидным производным 2-тиоурацила общей формулы указанной ниже, обладающим противовирусным действием в отношении аденовирусов человека. В общей формулеX = связь или СН; R=Н, СН, СНСНили (СН)ОСН; R=Н, СН, СН, СН, СН(СН), СНОСН(п-СНСН), СНОСН(СН), CHO(СН)ОСНили CHN(CH)CH;R+R=СН=СН-СН=СН; R=Н или СН; R=Н, ОСН, СН, СНСН, С(O)СНили OAr;Ar=СН, CHRили CH(R); R=о-, м-, п-Cl, Br, СН, С(СН)или 1-СН. 1 ил., 3 табл., 39 пр.

Description

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно, к новым N-арилацетамидным производным 2-тиоурацила, обладающим противовирусным действием в отношении аденовирусов человека (HAdV).
Уровень техники
Как правило, аденовирусы вызывают относительно легко протекающие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, конъюнктивы и роговицы, хотя также описаны и тяжелые формы аденовирусных инфекций, которые включают геморрагический цистит, гепатит, панкреатит, нефрит, пневмонию и энцефалит [Lynch J.P., Fishbein М., Echavarria М. // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 32. - P. 494-511; Dunn J.J., Miller M.B. // Clin. Lab. Med. - 2014. - Vol. 34. - P. 409-430;
Figure 00000001
Figure 00000002
, Richard G., Kaulfers P.M., Gesser C. // Dtsch. Arztebl. Int. - 2011. - Bd. 108. - S. 475-480]. У пациентов с нарушениями иммунного статуса (например, реципиенты трансплантации органов, пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита или врожденным иммунодефицитом) аденовирусные инфекции протекают более тяжело и могут приводить к летальному исходу. Например, показатели смертности среди пациентов с аденовирусной пневмонией и диссеминированной формой аденовирусной инфекции составляют 73% и 61% соответственно [Hakim F.A., Tleyjeh I.M. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.
Dis. - 2008. - Vol. 27. - P. 153-158; Echavarria M. // Clin. Microbiol. Rev. - 2008. - Vol. 21. - P. 704-715; Florescu D.F., Kwon J.Y., Dumitru I. // Cardiol. Rev. - 2013. - Vol. 21. - P. 203-206].
В настоящее время для лечения аденовирусных инфекций используют такие противовирусные средства широкого спектра действия, как интерферон или индукторы интерферона. Из-за низкой специфичности препараты, относящиеся к этой группе, недостаточно эффективны при борьбе с осложненными формами заболеваний, вызываемых аденовирусами. [Qasim W., Gilmour К., Zhan Н., Derniame S., McNicol A.M., Ip W., Hiwarkar P., Veys P., Gaspar H.B. // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol. 161. - P. 449-452].
В случае тяжелого, угрожающего жизни, течения заболевания предлагается использовать цидофовир - противовирусный препарат широкого спектра действия. Его действие неспецифично в отношении аденовирусов человека: соединение является предшественником субстрата ДНК-полимеразы ДНК-содержащих вирусов. Проникая в клетку, цидофовир фосфорилируется клеточными киназами и превращается в аналог нуклеозидтрифосфатов, и, конкурируя с природными 2'-дезоксинуклеозид-5'-трифосфатами, встраивается в растущую цепь ДНК, что приводит к невозможности ее дальнейшей элонгации [Lenaerts L, De Clercq Е., Naesens L. // Rev. Med. Virol. - 2008. - Vol. 18. - P. 357-374]. Применение данного лекарственного средства ограничено его низкой биодоступностью и высокой токсичностью, в том числе нефротоксичностью [Izzedine Н., Launay-Vacher V., Deray G. // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45. - P. 804-817].
Также была продемонстрирована возможность использования ациклического нуклеозидного аналога ганцикловира, одобренного для клинического применения в РФ, для терапии инфекций, вызываемых аденовирусами. Трифосфатная форма ганцикловира является ингибитором ДНК-полимеразы вируса [Naesens L, Lenaerts L., Andrei G., Snoeck R., Van Beers D., Holy A., Balzarini J., De Clercq E. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49. - P. 1010-1016], однако эффективность данного препарата ограничивается отсутствием тимидинкиназы у аденовируса и низкой фосфорилирующей активностью клеточных киназ [Martinez-Aguado P., Serna-Gallego А., Marrugal-Lorenzo J.A.,
Figure 00000003
// Drug Discov. Today. - 2015. - Vol. 20. - P. 1235-1242]. Помимо этого, применение ганцикловира, как и цидофовира, является крайне затрудненным у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, в связи с риском развития тяжелой нейтропении на фоне их приема [Bruno В., Gooley Т., Hackman R.C., Davis С, Corey L, Boeckh M. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2003. - Vol. 9. - P. 341-352].
Близкими по химическому строению к предлагаемым соединениям являются соединения класса дигидроалкилтио-бензилокси-пиримидинов (S-DABO). Данные вещества проявляют активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) [Yu М., Liu X., Li Z., Liu S., Pannecouque C, De Clercq E. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17. P. - 7749-7754; Yu M., Li Z., Liu S., Fan E., Pannecouque C, De Clercq E., Liu X. // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6. -P. 826-833] и вируса гриппа типа A (H1N1 и H3N2) [Yu М., Liu A., Du G., Naesens L., Vanderlinden E., De Clercq E., Liu X. // Chem. Biol. Drug Des. - 2011. - Vol. 78. - P. 596-602].
Известен ряд пиримидиновых производных, активных в отношении аденовируса человека in vitro, однако селективность их антивирусного действия невысока [Пат. РФ № 2628456, заявл. 29.06.2016, опубл. 17.08.2018, Бюлл. № 23 // Новиков М.С., Никитенко H. А., Озеров А.А., Гуреева Е.С., Прасолов B.C., Прокофьева М.М., Джаруллаева А.Ш., Тухватулин А.И., Логунов Д.Ю. Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека].
Таким образом, в настоящее время отсутствуют специфические противовирусные лекарственные средства для направленной терапии аденовирусных инфекций, а доступные неспецифические методы терапии не демонстрируют удовлетворительных результатов в аспектах эффективности и токсичности. В связи с этим, разработка эффективных и малотоксичных препаратов с прямым действием на репликацию аденовирусов сохраняет свою актуальность.
Раскрытие изобретения
Задачей предлагаемого изобретения является создание новых, высокоэффективных, селективных и малотоксичных антивирусных агентов для лечения аденовирусной инфекции.
Поставленная задача решается за счет того, что синтезированы новые N-арилацетамидные производные 2-тиоурацила, отвечающие общей формуле I:
Figure 00000004
где: X=связь или СН2;
R1=Н, СН3, СН2С6Н5 или (СН2)2OС6Н5;
R2=Н, СН3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, СН2ОСН2(п-СН3С6Н4),
СН2ОСН(С6Н5)2, СН2O(СН2)2ОС6Н5 или CH2N(CH3)C6H5;
R1+R2=СН=СН-СН=СН;
R3=Н или СН3;
R4=H, OC4H9, C6H5, СН2С6Н5, С(O)С6Н5 или ОАr;
Ar=С6Н5, С6Н4R5 или C6H3(R5)2;
R5=о-, м-, п-Cl, Br, CH3, С(СН3)3 или 1-С10Н7
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Оценка противоаденовирусной активности производных 2-тиоурацила. Различия между опытными и контрольными образцами статистически значимы при *р<0,05; ***р<0,001.
Реализация изобретения
Сущность изобретения заключается в синтезе новых N-арилацетамидных производных 2-тиоурацила, отвечающих указанной выше общей формуле I:
Figure 00000005
где: X=связь или СН2;
R1=Н, СН3, СН2С6Н5 или (СН2)2ОС6Н5;
R2=Н, СН3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, СН2ОСН2(п-СН3С6Н4),
СН2ОСН(С6Н5)2, СН2O(СН2)2ОС6Н5 или CH2N(CH3)C6H5;
R1+R2=СН=СН-СН=СН;
R3=Н или СН3;
R4=Н, ОС4Н9, С6Н5, СН2С6Н5, С(O)С6Н5 или ОАr;
Аr=С6Н5, C6H4R5 или C6H3(R5)2;
R5=о-, м-, п-Сl, Вr, СН3, С(СН3)3 или 1-C10Н7
Синтез этих соединений был осуществлен путем конденсации производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (2-тиоурацила) с замещенными 2-хлор-N-фенилацетамидами в среде безводного диметилформамида в присутствии карбоната калия в качестве основания. Химическое строение, выход и физико-химические свойства синтезированных соединений представлены в таблице 1. Структура соединений доказана методами ЯМР-спектроскопии, чистота и индивидуальность - методом тонкослойной хроматографии.
Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.
Пример 1.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (1, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5). К раствору 1,00 г (7,00 ммоль) 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она в 15 мл диметилформамида добавляют 1,16 г (8,40 ммоль) безводного калия карбоната и перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,92 г (7,35 ммоль) 2-хлор-N-(4-феноксифенил)ацетамида, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют 50 мл воды и 5 мл ледяной уксусной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси изопропиловый спирт-диметилформамид. Получают 1,95 г (выход 76%) белого кристаллического вещества, Т. пл. 218-220°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3), 4,06 с (2Н, СН2СО), 5,99 с (1Н, Н-5), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5' Н-2'', Н-6''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,60 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,31 с (1Н, CO-NH).
Остальные соединения получают аналогично.
Пример 2.
2-{[4-Метил-6-оксо-5-(2-феноксиэтил)-1,6-дигидропиримидин-2-ил]сульфанил}-N-(4-феноксифенил)ацетамид (2), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=(СН2)2ОС6Н5, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5). Выход 63%, Т. пл. 212-213°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,24 с (3Н, СН3), 2,82 т (2Н, J=6,80, СН2-С5), 4,01 т (2Н, J=7,00, СН2O), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,87-7,01 м (7Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6'', Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 7,09 т (1Н, J=7,34, Н-4''), 7,24 т (2Н, J=7,83, Н-3''', Н-5'''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,30 с (1Н, CO-NH), 12,73 уш. с (1Н, N3H).
Пример 3.
2-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримдин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (3), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 67%, Т. пл. 239-241°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,86 с (3Н, СН3-С5), 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,03 с (2Н, СН2СО), 6,93-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,56-7,60 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,28 с (1Н, CO-NH), 12,54 уш. с (1Н, N3H).
Пример 4.
2-[(4-Пропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (4), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=С3Н7, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 73%, Т. пл. 218-220°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 0,75 т (3Н, J=7,34, СН3), 1,50-1,55 м (2Н, СН 2 -СН3), 2,32 т (2Н, J=7,34, СН2-С6), 4,04 с (2Н, СН2СО), 5,95 уш. с (1Н, Н-5), 6,92-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,34, Н-4''), 7,32-7,38 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,57-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,26 с (1Н, CO-NH), 12,56 уш. с (1Н, N3H).
Пример 5.
2-[(4-Метил-5-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (5), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=СН2С6Н5, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 64%, Т. пл. 220-221°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 (3Н, СН3-С6), 3,73 с (2Н, СН2-С6Н5), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,93-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,07-7,17 м (4Н, Н-4'', Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 7,22-7,25 м (2Н, Н-3''', Н-5'''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,56-7,60 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,29 уш. с (1Н, CO-NH), 12,73 уш. с (1Н, N3H).
Пример 6.
2-[(4-{[(4-Метилбензил)окси]метил}-6-оксо-1,6-дигидро-пиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (6), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН2ОСН2(п-СН3С6Н4), R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 68%, Т. пл. 220-221°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,26 с (3Н, СН3), 4,04 с (2Н, СН2СО), 4,24 с (2Н, СН2-С6), 4,50 с (2Н, СН2-С1'''), 6,13 уш. с (1Н, Н-5), 6,94-6,98 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,08-7,14 м (3Н, Н-4'', Н-3''', Н-5'''), 7,20-7,22 м (2Н, Н-2''', Н-6'''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,54-7,56 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,70 уш. с (1Н, N3H).
Пример 7.
2-({[4-(Дифенилметокси)метил]-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил}сульфанил)-N-(4-феноксифенил)ацетамид (7), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН2ОСН(С6Н5)2, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 75%, Т. пл. 194-195°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 4,00 с (2Н, СН2СО), 4,23 с (2Н, СН2-С6), 5,59 с (1Н, СН), 6,21 уш. с (1Н, Н-5), 6,94-6,98 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09-7,13 м (1Н, Н-4''), 7,21-7,25 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,30-7,40 м (10 Н, ароматические Н), 7,47-7,50 м (2Н, J=8,80, Н-2', Н-6'), 10,18 с (1Н, CO-NH), 12,77 уш. с (1Н, N3H).
Пример 8.
2-({6-Оксо-4-[(2-феноксиэтокси)метил]-1,6-дигидропиримидин-2-ил}сульфанил)-N-(4-феноксифенил)ацетамид (8), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН2O(СН2)2ОС6Н5, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 66%, Т. пл. 198-199°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 3,81 дд (2Н, J=5,38 и 3,67, С6-СН2-O-СН2), 4,06 с (2Н, СН2СО), 4,09 дд (2Н, J=5,38 и 3,42, С6Н5-O-СН2), 4,33 с (2Н, СН2-С6), 6,17 уш. с (1Н, Н-5), 6,90-7,00 м (7Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6'', Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,24-7,28 м (2Н, Н-3''', Н-5'''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,57-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,74 уш. с (1Н, N3H).
Пример 9.
2-[(4-{[Метил(фенил)амино]метил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (9), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=CH2N(CH3)C6H5, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 70%, Т. пл. 192-193°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 3,02 с (3Н, N-CH3), 4,08 с (2Н, СН2СО), 4,28 с (CH2-N), 5,79 с (1Н, Н-5), 6,58-6,63 м (3Н, Н-2''', Н-4''', Н-6'''), 6,94 дд (2Н, J=8,66 и 0,87, Н-2'', Н-6''), 6,99-7,01 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,07-7,13 м (3Н, Н-4'', Н-3''', Н-5''), 7,32-7,36 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,61-7,63 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,66 уш. с (1Н, N3H).
Пример 10.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(3-метилфенокси)фенил]ацетамид (10), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(3-СН3). Выход 62%, Т. пл. 212,5-214°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,26 с (3Н, СН3-С3'') 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,73-6,77 м (2Н, Н-2'', Н-6''), 6,90 д (1Н, J=7,47, Н-4''), 6,97 д (2Н, J=8,90, Н-3', Н-5'), 7,22 т (1Н, J=7,79, Н-5''), 7,59 д (2Н, J=8,74, Н-2', Н-6'), 10,29 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H).
Пример 11.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[2-(2-метилфенокси)фенил]ацетамид (11), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(2-СН3). Выход 61%, Т. пл. 225-227°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,17 с (3Н, СН3-С2''), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,82-6,88 м (3Н, Н-3', Н-5', Н-6''), 7,03-7,07 м (1Н, Н-4''), 7,17 тд (1Н, J=7,67 и 1,35, Н-5''), 7,27 д (1Н, J=7,47, Н-3''), 7,55 д (2Н, J=9,06, Н-2', Н-6'), 10,21 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 12.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(4-метилфенокси)фенил]ацетамид (12), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(4-СН3). Выход 67%, Т. пл. 223-224°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,26 с (3Н, СН3-С4''), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,86 д (2Н, J=8,42, Н-2'', Н-6''), 6,93-6,95 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,15 д (2Н, J=8,27, Н-3'', Н-5''), 7,55-7,57 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H).
Пример 13.
N-[4-(3,4-Диметилфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (13), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н3(3,4-
СН3)2. Выход 62%, Т. пл. 212,5-214°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,17 с (6Н, СН3-С3'', СН3-С4''), 4,08 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,69 дд (1Н, J=8,19 и 2,62, Н-6''), 6,78 д (1Н, J=2,54, Н-2''), 6,92-6,94 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,09 д (1Н, J=8,27, Н-5''), 7,54-7,56 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,23 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с(1Н, N3H).
Пример 14.
N-[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (14), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-OC6H3(3,4-Cl2. Выход 60%, Т. пл. 219,5-222°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,08 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 6,94 дд (1Н, J=8,90 и 2,62, Н-6''), 7,05-7,07 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,19 д (1Н, J=2,86, Н-2''), 7,56 д (1Н, J=8,90, Н-5''), 7,63 д (2Н, J=8,90, Н-2', Н-6'), 10,32 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).
Пример 15.
N-[4-(4-трет-Бутилфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (15), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(4-С(СН3)3. Выход 60%, Т. пл. 220-222°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,26 с (9Н, С(СН3)3), 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,87-6,89 м (2Н, Н-2'', Н-6''), 6,95-6,97 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,34-7,36 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,56-7,58 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 16.
N-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (16), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(4-Вr). Выход 61%, Т. пл. 229-231°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,00 с (1Н, Н-5), 6,90-6,94 м (2Н, Н-2'', Н-6''), 7,00-7,04 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,49-7,51 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,61 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,29 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 17.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(3-метил-4-хлорфенокси)фенил]ацетамид (17), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н3(3-СН3, 4-Cl. Выход 63%, Т. пл. 224-226°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 2,28 с (3Н, СН3-С3''), 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,01 уш. с (1Н, Н-5), 6,80 дд (1Н, J=8,74 и 3,02, Н-6''), 6,96-7,01 м (3Н, Н-3', Н-5', Н-2''), 7,36 д (1Н, J=8,74, Н-5''), 7,59 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).
Пример 18.
N-[4-(Бензилокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигид-ропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (18), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОСН2С6Н5. Выход 72%, Т. пл. 246-247°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,14 с (3Н, СН3-С6), 4,03 с (2Н, СН2СО), 5,06 с (2Н, ОСН2), 6,01 с (1Н, Н-5), 6,95-6,97 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,29-7,48 м (7Н, Н-2', Н-6', Н-2''-Н-6''), 10,09 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).
Пример 19.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-фенилацетамид (19), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=Н. Выход 71%, Т. пл. 232-234°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,13 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 7,05 т (1Н, J=7,31, Н-4'), 7,30 т (2Н, J=7,87, Н-3', Н-5'), 7,57 д (2Н, J=7,95, Н-2', Н-6'), 10,22 с (1Н, CO-NH), 12,51 с (1Н, N3H).
Пример 20.
N-(4-Бутоксифенил)-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (20), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС4Н9. Выход 75%, Т. пл. 218-220°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 0,91 т (3Н, J=7,39, СН 3 -CН2), 1,37-1,46 м (2Н, СН3-СН 2 СН2,-СН2O), 1,62-1,69 м (2Н, СН3-СН2-СН 2 -СН2O), 2,14 с (3Н, СН3-С6), 3,91 т (2Н, J=6,44, СН3-СН2-СН2-СН 2 О) 4,03 с (2Н, СН2СО), 5,99 с (1Н, Н-5), 6,85-6,87 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,45-7,47 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,08 с (1Н, CO-NH), 12,47 уш. с (1Н, N3H).
Пример 21.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(нафт-1-илокси)фенил]ацетамид (21), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС10Н7. Выход 69%, Т. пл. 232,5-234,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,09 с (2Н, СН2СО), 6,01 уш. с (1Н, Н-5), 6,90 д (1Н, J=7,63, Н-2''), 7,05 д (2Н, J=8,90, Н-3', Н-5'), 7,42 т (1Н, J=7,95, Н-3''), 7,51-7,68 м (5Н, Н-2', Н-6', Н-4'', Н-6'', Н-7''), 7,95 д (1Н, J=7,63, Н-5''), 8,12 д (1Н, J=7,79, Н-8''), 10,29 с (1Н, CO-NH), 12,56 уш. с (1Н, N3H).
Пример 22.
N-Бифенил-4-ил-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (22), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-С6Н5. Выход 75%, Т. пл. 267-268,5°С.1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,09 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 7,30-7,34 м (1Н, Н-4''), 7,44 т (2Н, J=7,63, Н-3'', Н-5''), 7,62-7,68 м (6Н, Н-2', Н-3', Н-5', Н-6', Н-2'', Н-6''), 10,34 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H).
Пример 23.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(3-феноксифенил)ацетамид (23), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=3-ОС6Н5. Выход 61%, Т. пл. 224-225°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,11 с (3Н, СН3), 4,04 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 6,72 дт (1Н, J=5,64 и 2,90, Н-4'), 7,02 д (2Н, J=7,63, Н-2'', Н-6''), 7,14 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,28-7,32 м (3Н, Н-2', Н-5', Н-6'), 7,39 т (2Н, J=8,03, Н-3'', Н-5''), 10,31 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 24.
2-[(6-Оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (24), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=Н, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 79%, Т. пл. 209,5-211,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 4,11 с (2Н, СН2СО), 6,14 уш. с (1Н, Н-5), 6,95-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,31, Н-4''), 7,33-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,59 д (2Н, J=9,06, Н-2', Н-6'), 7,87 уш. с (1Н, Н-6), 10,27 с (1Н, CO-NH), 12,73 уш. с (1Н, N3H).
Пример 25.
R,S-2-[(4-Meтил-6-oкco-1,6-дигидpoпиpимидин-2-ил)cyльфaнил]-N-(4-феноксифенил)пропанамид (25), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=R3=СН3, R4=4-ОС6Н5. Выход 70%, Т. пл. 206-207,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,57 д (3Н, J=7,15, СН 3 -СН), 2,18 с (3Н, СН3-С6), 4,62 к (1Н, J=6,99, СН3-СН), 6,02 уш. с (1Н, Н-5), 6,94-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,07-7,11 м (1Н, Н-4''), 7,32-7,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,59-7,63 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,31 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 26.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(фенилкарбонил)фенил]ацетамид (26), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-С(O)С6Н5. Выход 62%, Т. пл. 209-210°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,18 с (3Н, СН3), 4,13 с (2Н, СН2СО), 6,01 уш. с (1Н, Н-5), 7,52-7,79 м (9Н, ароматические Н), 10,64 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).
Пример 27.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксибензил)ацетамид (27), соответствующий общей формуле I, где, X=СН2, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 74%, Т. пл. 214-216°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,12 с (3Н, СН3), 3,91 с (2Н, СН2СО), 4,29 д (2Н, J=5,87, CH 2 NH), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 6,93-6,99 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,10-7,15 м (1Н, Н-4''), 7,27 д (2Н, J=8,62, Н-2', Н-6'), 7,36-7,41 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 8,62 т (1Н, J=5,78, CH2 NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 28.
2-[(4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (28), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1+R2=СН=СН-СН=СН, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 68%, Т. пл. 247-248,5°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 4,18 с (2Н, СН2СО), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,08 т (1Н, J=7,49, Н-4''), 7,32-7,36 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,39-7,42 м (1Н, Н-6), 7,49 д (1Н, J=8,11, H-8), 7,72-7,76 м (1Н, Н-7), 7,62 д (2Н, J=9,06, Н-2', Н-6'), 8,04 дд (1Н, J=7,79 и 1,27, Н-5), 10,37 с (1Н, CO-NH), 12,67 уш. с (1Н, N3H).
Пример 29.
2-[(4-Этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (29), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=С2Н5, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 60%, Т. пл. 211-212°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,06 т (3Н, J=7,55, СН3), 2,40 к (2Н, J=7,47, СН2), 4,06 с (2Н, СН2СО), 5,96 уш. с.(1Н, Н-5), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,58 д (2Н, J=8,90, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).
Пример 30.
2-{[4-Изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (30), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН(СН3)2, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 65%, Т. пл. 220-221°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 1,06 с (3Н, СН3), 1,08 с (3Н, СН3), 2,61 септ (1Н, J=6,81, СН), 4,05 с (2Н, СН2СО), 5,93 уш. с (1Н, Н-5), 6,93-6,99 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,08 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,59 д (2Н, J=8,90, Н-21, Н-6'), 10,23 с (1Н, CO-NH), 12,49 уш. с (1Н, N3H).
Пример 31.
N-(4-Бензилфенил)-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (31), соответствующий общей формуле I, где, X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-СН2С6Н5. Выход 79%, Т. пл. 220-222°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,13 с (3Н, СН3), 3,87 с (2Н, СН2), 4,06 с (2Н, СН2СО), 5,99 уш. с (1Н, Н-5), 7,14-
7,20 м (5Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-4'', Н-6''), 7,24-7,28 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,49 д (2Н, J=8,42, Н-2', Н-6'), 10,18 с (1Н, CO-NH), 12,51 уш. с (1Н, N3H).
Пример 32.
2-[(4-Амино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-(4-феноксифенил)ацетамид (32), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=NH2, R3=Н, R4=4-ОС6Н5. Выход 69%, Т. пл. 251-253°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 3,95 с (2Н, СН2СО), 5,06 с (1Н, Н-5), 6,53 уш. с (2Н, NH2), 6,94-7,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, J=7,39, Н-4''), 7,35 т (2Н, J=7,95, Н-3'', Н-5''), 7,60 д (2Н, J=8,90, Н-21, Н-6'), 10,12 с (1Н, CO-NH), 11,51 уш. с (1Н, N3H).
Пример 33.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(4-хлорфенокси)фенил]ацетамид (33), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-OC6H4(4-Cl). Выход 73%, Т. пл. 216-218°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 5,99 с (1Н, Н-5), 6,95-7,05 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,37-7,42 м (2Н, Н-3'', Н-5''), 7,58-7,63 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,30 с (1Н, CO-NH), 12,50 уш. с (1Н, N3H).
Пример 34.
2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]-N-[4-(3-хлорфенокси)фенил]ацетамид (34), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-OC6H4(3-Cl). Выход 74%, Т. пл. 226-228°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,08 с (2Н, СН2СО), 6,01 с (1Н, Н-5), 6,92 ддд (1Н, J=8,25, 2,38 и 0,83, Н-6''), 6,98 т (1Н, J=2,15, Н-2''), 7,03-7,08 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,14 ддд (1Н, J=8,00, 1,99 и 0,83, Н-4''), 7,37 т (1Н, J=8,16, Н-5''), 7,60-7,66 м (2Н, Н-2', Н-6'), 10,32 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).
Пример 35.
N-[4-(3-Бромфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (35), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н4(3-Вr). Выход 70%, Т. пл. 226-228°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДMCO-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3), 4,07 с (2Н, СН2СО), 6,01 с (1Н, Н-5), 6,96 ддд (1Н, J=7,98, 2,34 и 1,05, Н-6''), 7,04-7,06 м (2Н, Н-3', Н-5'), 7,11 т (1Н, J=2,02, Н-2''), 7,27-7,33 м (2Н, Н-4'', Н-5''), 7,62 д (2Н, J=8,99, Н-2', Н-6'), 10,30 с (1Н, CO-NH), 12,52 уш. с (1Н, N3H)
Пример 36.
N-[4-(3,5-Диметилфенокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]ацетамид (36), соответствующий общей формуле I, где X=связь, R1=Н, R2=СН3, R3=Н, R4=4-ОС6Н3(3,5-(СН3)2. Выход 80%, Т. пл. 241-243°С. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д., J, Гц: 2,15 с (3Н, СН3-С6), 2,22 с (6Н, СН3-С3'', СН3-С5''), 4,06 с (2Н, СН2СО), 6,00 уш. с (1Н, Н-5), 6,56 с (2Н, Н-2'', Н-6''), 6,73 с (1Н, Н-4''), 6,97 д (2Н, J=8,99, Н-3', Н-5'), 7,57 д (2Н, J=8,99, Н-2', Н-6'), 10,24 с (1Н, CO-NH), 12,53 уш. с (1Н, N3H).
Физико-химические свойства синтезированных соединений 1-36 представлены в Таблице 1.
Figure 00000006
Figure 00000007
Mr - относительная молекулярная масса
Пример 37.
Методы анализа синтезированных соединений.
1Н ЯМР-спектры соединений регистрировали на спектрометре Bruker Avance 400 (400 МГц) в DMSO-d6 с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. В описании спектров использованы следующие стандартные сокращения: м.д., миллионные доли; уш., уширенный; с, синглет; д, дублет; дд, дублет дублетов; ддд, дублет дублет дублетов; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет). Температуры плавления веществ определяли в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., US). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Silica gel 60 F254 с проявлением в ультрафиолетовом свете с использованием УФ-лампы VL-6.LC (Франция) при длине волны 254 нм.
Пример 38.
Определение цитотоксичности соединений.
Цитотоксичность соединений для клеток линии НЕК293 (клетки почки эмбриона мыши) [Graham F. L., Smiley J., Russell W. С, Nairn R. // J. Gen. Virol. - 1977. - Vol. 36. - P. 59-74] оценивали с помощью методов прижизненного окрашивания данных клеток бромидом 3-[4,5-диметилтиазолил-2]-2,5-дифенилтетразолия (МТТ) [Mosmann Т. // J. Immunol. Methods. - 1983. - Vol. 65. - P. 55-63] или трипановым синим [Strober W. // Curr. Prot. Immunol. - 2001. - App.3В].
Клетки линии HEK293 культивировали на среде DMEM, содержащей 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 4 мМ L-глутамина, 1 мМ пирувата натрия, стрептомицин и пенициллин в концентрации 100 мкг/мл и 100 ед/мл, соответственно. К клеткам НЕК293 добавляли исследуемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСО) в диапазоне концентраций 2,5-200 мкМ.
Контролем служили клетки, к которым вместо исследуемых соединений добавляли соответствующее количество ДМСО.
Прижизненное окрашивание клеток НЕК293 МТТ для оценки их жизнеспособности проводили через 48 ч после внесения веществ. Токсичность различных доз препарата определяли по жизнеспособности клеток относительно контроля. Таким образом, для исследуемых соединений была определена концентрация, при которой количество живых клеток сокращается на 50% (ЦТД50). ЦТД50 исследуемых производных 2-тиоурацила приведены в Таблице 2.
Figure 00000008
Figure 00000009
Пример 39.
Определение противоаденовирусной активности in vitro.
Было изучено влияние исследуемых соединений на репликацию аденовирусов в культуре клеток НЕК293.
В ходе оценки противоваденовирусной активности N-арилацетамидных производных 2-тиоурацила клетки линии НЕК293 заражали рекомбинантным аденовирусом типа 5 человека, экспрессирующим усиленный зеленый флуоресцентный белок (HAdV 5-eGFP) [Шмаров М.М., Черенова Л.В., Шашкова Е.В., Логунов Д.Ю., Верховская Л.В., Капитонов А.В., Неугодова Г.Л., Доронин К.К., Народицкий Б.С.// Мол. ген. микробиол. вирусол. - 2002. - № 2. - С.30-35; Logunov D.Y., Zubkova O.V., Karyagina-Zhulina A.S., Shuvalova E.A., Karpov A.P., Shmarov M.M., Tutykhina I.L., Alyapkina Y.S., Grezina N.M., Zinovieva N.A., Ernst L.K., Gintsburg A.L., Naroditsky B.S. //J. Virol. - 2007. - Vol. 8. - P. 9641-9652] с множественностью инфекции 1 ФОЕ/клетку. Через 3 ч после инфицирования добавляли исследуемые соединения в концентрации 25 мкМ. В качестве отрицательного контроля использовали ДМСО. Концентрация ДМСО во всех образцах не превышала 0,1%. Через 24 ч ингибиторную активность соединений оценивали по определению количества копий генома HAdV 5-eGFP методом количественной ПЦР [Heim A., Ebnet С, Harste G., Pring-Akerblom P. // J. Med. Virol. - 2003. - Vol. 70. - P. 228-239]. Было выявлено, что соединения 3, 14, 15, 17, 21 и 34 проявляют выраженную ингибиторную активность в отношении репликации HAdV 5-eGFP (фиг.1).
Для соединений 3, 14, 15, 17, 21 и 34, проявляющих ингибиторную активность в отношении аденовирусов человека, была определена концентрация полумаксимального ингибирования (ИД50), при которой наблюдается снижение относительного количества копий генома HAdV 5-eGFP на 50% по сравнению с контролем. Клетки линии НЕК293 заражали HAdV 5-eGFP с множественностью инфекции 1 ФОЕ/клетку. Через 3 ч после инфицирования добавляли исследуемые соединения в концентрации 0,5, 2,5, 5, 10, 15 и 25 мкМ. Концентрация ДМСО во всех образцах не превышала 0,1%. Через 24 ч ингибиторную активность соединений оценивали по определению количества копий генома HAdV 5-eGFP методом количественной ПЦР и построению по полученным результатам дозозависимой кривой. Индекс селективности (ИС) рассчитывали как отношение ЦТД50 соединения к его ИД50. Данные по противоаденовирусной активности N-арилацетамидных производных 2-тиоурацила in vitro приведены в Таблице 3. На основании количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия ряда заявляемых соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации HAdV 5-eGFP в культуре клеток НЕК293.
Figure 00000010
В результате проведенных исследований открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции, демонстрирующий высокую активность в отношении аденовирусов человека in vitro.
Приведенные примеры подтверждают выполнение поставленной задачи, а именно, создание новых, высокоэффективных, селективных и малотоксичных антивирусных агентов для лечения аденовирусной инфекции.
Промышленная применимость Приведенные примеры также подтверждают промышленную применимость заявляемого изобретения.
Перечень сокращений
HAdV - аденовирус человека
HAdV 5-eGFP - рекомбинантный аденовирус типа 5 человека, экспрессирующий усиленный зеленый флуоресцентный белок
НЕК293 - линия клеток почки эмбриона мыши
ВИЧ-1 - вируса иммунодефицита человека
ДМСО - диметилсульфоксид
ДМФА - N, N-диметилформамид
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИД50- концентрация полумаксимального ингибирования
ИС - индекс селективности
МТТ - бромид 3-[4,5-диметилтиазолил-2]-2,5-дифенилтетразолия
ПЦР - полимеразная цепная реакция
УФ - ультрафиолетовый
ФОЕ - фокус-образующая единица
ЦТД50 - концентрация, при которой количество живых клеток сокращается на 50%
ЯМР - ядерный магнитный резонанс.

Claims (11)

  1. Производные 2-тиоурацила, обладающие активностью в отношении аденовирусов человека общей формулы:
  2. Figure 00000011
  3. где: X = связь или СН2;
  4. R1=Н, СН3, СН2С6Н5 или (СН2)2ОС6Н5;
  5. R2=Н, СН3, С2Н5, С3Н7, СН(СН3)2, СН2ОСН2(п-СН3С6Н4),
  6. СН2ОСН(С6Н5)2, CH2O(СН2)2ОС6Н5 или CH2N(CH3)C6H5;
  7. R1+R2=СН=СН-СН=СН;
  8. R3=Н или СН3;
  9. R4=Н, ОС4Н9, С6Н5, СН2С6Н5, С(O)С6Н5 или OAr;
  10. Ar=С6Н5, C6H4R5 или C6H3(R5)2;
  11. R5=о-, м-, п-Cl, Br, СН3, С(СН3)3 или 1-С10Н7.
RU2017141945A 2017-12-01 2017-12-01 Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью RU2670204C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017141945A RU2670204C1 (ru) 2017-12-01 2017-12-01 Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017141945A RU2670204C1 (ru) 2017-12-01 2017-12-01 Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2670204C1 true RU2670204C1 (ru) 2018-10-19

Family

ID=63862238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017141945A RU2670204C1 (ru) 2017-12-01 2017-12-01 Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2670204C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2258707C2 (ru) * 1999-12-03 2005-08-20 Де Риджентс ов де Юниверсити ов Калифорния, Сан-Диего Фосфонатные соединения
RU2009125617A (ru) * 2006-12-07 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Производные 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ила в лечении пролиферативных заболеваний
WO2016172330A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
RU2628456C1 (ru) * 2016-06-29 2017-08-17 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2258707C2 (ru) * 1999-12-03 2005-08-20 Де Риджентс ов де Юниверсити ов Калифорния, Сан-Диего Фосфонатные соединения
RU2009125617A (ru) * 2006-12-07 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Производные 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ила в лечении пролиферативных заболеваний
WO2016172330A1 (en) * 2015-04-21 2016-10-27 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
RU2628456C1 (ru) * 2016-06-29 2017-08-17 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Е.С.ГУРЕЕВА И ДР., СИНТЕЗ 1-[4-(ФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-5-(ФЕНИЛАМИНО)УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ, ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012, 2, стр. 22-24 (). *
Е.С.ГУРЕЕВА И ДР., СИНТЕЗ 1-[4-(ФЕНОКСИ)БЕНЗИЛ]-5-(ФЕНИЛАМИНО)УРАЦИЛОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ, ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ. 2012, 2, стр. 22-24 (реферат). *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5366817B2 (ja) アリールスルホンアミド化合物
ES2608670T3 (es) Derivados de 2-(pirimidin-5-il)-tiopirimidina como moduladores de Hsp70 y Hsc70 para el tratamiento de trastornos proliferativos
US8993622B2 (en) Antiviral compounds
RU2402530C2 (ru) Индолин-сульфонамидные соединения
CN101360717B (zh) 包含嘧啶环的化合物
AU2016323305A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
US20090306078A1 (en) Compounds that inhibit hif-1 activity, the method for preparation thereof and the pharmaceutical composition containing them as an effective component
EA008865B1 (ru) Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
WO2008113255A1 (fr) Dérivés de benzamide avec activité antiproliférative, leurs préparations pharmaceutiques
US9682961B2 (en) Quinazoline derivative
CN110407824B (zh) 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途
KR20130138292A (ko) S-나이트로소글루타티온 리덕타제로서의 신규한 치환된 이환식 방향족 화합물
JP2016128465A (ja) インダノン誘導体、その薬学的に許容される塩又は光学異性体、その調製方法及びそれを活性成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物
WO2016023217A1 (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CA2982881C (en) Preparation method for aromatic heterocyclic compound used as selective jak3 and/or jak1 kinase inhibitor and application of aromatic heterocyclic compound
EP3525789A1 (en) Fgfr regulation for the treatment of viral infections
JP2024507596A (ja) トリアゾール系誘導体及びその製造方法並びに使用
CN101503402B (zh) 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途
RU2670204C1 (ru) Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью
RU2628456C1 (ru) Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека
Nikitenko et al. 1-(4-Phenoxybenzyl) 5-aminouracil derivatives and their analogues-novel inhibitors of human adenovirus replication
CN101965338B (zh) 杂环
CN107311933B (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
WO2022268145A1 (zh) 一种酰胺类化合物、其制备方法和制药用途
WO2019157959A1 (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途