DE60035583T2 - Verwendung von 4-Thiouridin oder Isomaltitol zur Behandlung von Entzündungen und/oder Hämostasis - Google Patents
Verwendung von 4-Thiouridin oder Isomaltitol zur Behandlung von Entzündungen und/oder Hämostasis Download PDFInfo
- Publication number
- DE60035583T2 DE60035583T2 DE60035583T DE60035583T DE60035583T2 DE 60035583 T2 DE60035583 T2 DE 60035583T2 DE 60035583 T DE60035583 T DE 60035583T DE 60035583 T DE60035583 T DE 60035583T DE 60035583 T2 DE60035583 T2 DE 60035583T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cells
- thiouridine
- adhesion
- isomaltitol
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 title claims abstract description 7
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims description 21
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 title claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 abstract description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 17
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 8
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 8
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 8
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 8
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 4
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005008 bacterial sepsis Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000015689 E-Selectin Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034223 Golgi apparatus protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710087641 Golgi apparatus protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137390 P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102100028688 Putative glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen 4-Thiouridin und Isomaltitol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akuter und chronischer Entzündung und/oder von Problemen der Hämostase, die mit der Blutplättchenfunktion zusammenhängen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Drei Familien der Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) wurden mit der Vermittlung der Wechselwirkungen von Blutplättchen, endothelialen Zellen und Leukozyten in Zusammenhang gebracht: die Selektine, die Integrine und die Immunglobulinsuperfamilie. Die Moleküle der Selektinfamilie, die E-, L- und P-Selektin umfassen, agieren zusammen mit weiteren Zelladhäsionsmolekülen, um adhäsive Wechselwirkungen von Blutplättchen, endothelialen Zellen und Leukozyten zu bewirken. Ausführliche Literatur ist erhältlich, die Zelladhäsionsmoleküle mit verschiedenen Krankheitsprozessen, einschließlich Reperfusionsschäden, Krebs, koronarer Herzerkrankung, Arteriosklerose, Restenose nach koronarer Angioplastie und chronisch-entzündlicher Krankheiten wie Asthma und IBD, in Zusammenhang bringt.
- Das Auswandern von weißen Blutkörperchen zu entzündlichen Bereichen benötigt mindestens vier Schritte: Rollen des Leukozyts entlang aktiviertem Endothel, Leukozytaktivierung, feste Adhäsion und transendotheliale Migration. Unter Bedingungen der Scherbeanspruchung des Fluids scheint die Wechselwirkung der Selektine mit ihren Kohlenhydratliganden für die initiale Bindung der Leukozyten an das Endothel von Bedeutung zu sein. Die nachfolgende feste Adhäsion und Extravasation scheint durch eine weitere Molekülfamilie, die β2 (CD18)-Integrine, vermittelt zu werden. Eine Anzahl löslicher Mediatoren wie IL-1β, TNF, Endotoxin, Thrombin und Histamin können ein oder mehrere endotheliale Adhäsionsmoleküle aufregulieren. Die Hauptadhäsionsrezeptoren und Liganden, die die Leukozyt-Endothel-Wechselwirkungen steuern, schließen ICAM-1, ICAM-2/LFA-1; VCAM/VLA-4; L-Selektin/GlyCAM-1; CD 34, MAdCAM-1; E-Selektin/ESL-1, PSGL-1; P-Selektin/PSGL1 ein.
- Genetische Experimente, die das Herstellen und Testen von Mäusen umfassen, die in jedem dieser Selektine defizient sind, legen nahe, dass sie überlappende, aber ausschlaggebende Beiträge zur Leukozytenrekrutierung in der Entzündung leisten. Mäuse, denen jedes dieser Selektine fehlt, zeigen Defekte im Rollen und Extravasieren der Neutrophilen. Ferner zeigen Mäuse, die sowohl für E- als auch für P-Selektin defizient sind, eine extreme Leukozytose, erhöhte Zytokinlevel und Veränderungen in der Hämatopoese.
- P-Selektin der Blutplättchen kann auch eine sehr wichtige Rolle sowohl bei der Hämostase als auch bei der darauffolgenden entzündlichen Reaktion spielen. Blutplättchen werden rasch zum Bereich der vaskulären Verletzung rekrutiert, um übermäßiges Bluten zu unterbinden. Die Wechselwirkung von Blutplättchen mit der Gefäßwand ist ein ausschlaggebendes Ereignis, das zur Formierung eines hämostatischen Pfropfes führt. Die Rolle von Blutplättchen-P-Selektin in der Hämostase wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie bestätigt, welche zeigte, dass Blutplättchen auf stimuliertem Endothel rollen, das in vivo P-Selektin exprimiert. Ferner war die Blutungsdauer in P-Selektin-defizienten Mäusen um 40% verlängert.
- Die Behandlung entzündlicher Zustände umfasst heutzutage Behandlungen, die Steroide verwenden, welche das Immunabwehrsystem negativ beeinflussen und zu einer vollkommenen Hemmung der Entzündung führen, wobei es von Interesse und Wichtigkeit ist, das entzündungsregulierende System zu kontrollieren.
-
WO96/01115 - Entzündung ist ein übliches Merkmal in der Pathogenese zahlreicher Krankheiten. Entzündung ist gewöhnlich eine lokale Abwehrantwort auf Wirtsinvasion durch fremdes Material. Entzündung kann durch eine große Bandbreite von Agentien verursacht werden, die mechanisches Trauma, Toxine und Neoplasie beinhalten, und ist keine Reaktion, die ausschließlich bakteriellen Infektionen vorbehalten ist. Die Akkumulation und nachfolgende Aktivierung von Leukozyten sind jedoch zentrale Ereignisse in der Pathogenese nahezu aller Entzündungsformen.
- Die Kenntnis einer protektiven Wirkung von Uridin in der bakteriellen Sepsis führt nicht automatisch zu der Folgerung, dass Uridin in Entzündungen, die durch andere Agentien verursacht werden, von Nutzen sein könnte. Obwohl bekannt ist, dass bakterielle Sepsis zu Koagulationsproblemen führen kann, ist gleichermaßen eine Zahl von Blutungsstörungen mit Blutplättchendysfunktionen ohne begleitende bakterielle Infektion assoziiert. Da Bakterien nicht in der Ätiologie einer Anzahl von Krankheiten involviert sind, die durch die vorliegende Verwendung abgedeckt sind, einschließlich Reperfusionsschäden, Krebs, koranare Herzerkrankung, Arteriosklerose, Restenose nach koronarer Angioplastie und chronisch-entzündliche Krankheiten wie Asthma, rheumatische Krankheiten wie rheumatische Arthritis, und IBD.
- Hintergrund des randomisierten In-vitro-Screenen
- Da initiales Binden von Leukozyten an Endothel den entzündlichen Prozess auslöst, wurde es in einem In-vitro-System angewendet, um die Adhäsion von unterschiedlichen Zellen an humane endotheliale Nabelschnurzellen zu untersuchen. Das Verfahren ist gut etabliert und wurde erfolgreich durch einige Arbeitskreise angewendet. Dieser statische In-vitro-Adhäsionsassay wurde hierin zum randomisierten Screenen von Substanzen verwendet, die die Adhäsion von Leukozyten an endotheliale Zellen blockieren können. Eine Bandbreite an Substanzen wurde getestet, da die Literatur gezeigt hat, dass eine Anzahl sowohl von Kohlenhydrat- als auch von Nicht-Kohlenhydratstrukturen die Selektinwechselwirkung mit verwandten Liganden blockieren kann. Substanzen, die die Wechselwirkung von endothelialen Adhäsionsmolekülen mit verwandten Liganden auf Leukozyten blockieren können, besitzen das Potential, neue, selektive Inhibitoren akuter und chronischer Entzündungsreaktionen und Ischämiereperfusionszustände ohne Risiko einer allgemeinen Immunsuppression darzustellen.
- BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
- Randomisiertes Screenen von verschiedenen chemischen Entitäten ergab die Identifikation von zwei Leadverbindungen, die die Adhäsion von Neutrophilen blockieren konnten. Die Verbindungen, die durch diesen Screen erhalten wurden, waren: Isomaltitol und 4-Thiouridin.
- Die Erfindung wird nachfolgend mit Bezug zu ausgeführten Screeningtests noch ausführlicher beschrieben. Die Testresultate werden zudem in den beigefügten Graphen dargestellt.
- Die Resultate des Screenings von Substanzen, die Neutrophilenadhäsion an mit E-Selektin transfizierten L-Zellen blockieren können
- L-Zellen wurden dauerhaft durch Elektroporation mit E-Selektin voller Länge transfiziert. Humane Neutrophile wurden durch Dichtezentrifugation aus EDTA-Vollblut isoliert. Reinheit und Gesamtzahl wurden mit hämatologischen Standardinstrumenten bestimmt. L-Zellen wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten wachsen gelassen.
- L-Zellen und Neutrophile wurden mit entsprechenden Substanzen für 45 min bei 37°C vorinkubiert. Sodann wurde Adhäsion von Neutrophilen an L-Zellen in Gegenwart verschiedener Substanzen 20 min lang bei 37°C zugelassen. Nicht-adhärente Zellen wurden durch wiederholtes Waschen entfernt und die Anzahl der adhärenten Zellen durch Messung des Myeloperoxidasegehalts bestimmt. Da das Binden von Neutrophilen an Selektine kalziumabhängig ist, wurde EGTA (das Kalzium chelatiert) als Negativkontrolle verwendet.
- Alle Substanzen inhibieren die Adhäsion von Neutrophilen, jedoch in unterschiedlichen Maßen (
1 –2 ). EGTA blockiert die Adhäsion von Neutrophilen durchgängig. Eine eindeutige Dosis-Wirkung ist für diese Substanzen nicht gegeben, was teilweise von dem Umstand abhängig sein könnte, dass dies ein statischer Adhäsionsassay ist und selektinvermitteltes Binden am besten unter Strömungsbedingungen zu funktionieren scheint. Maximale Inhibition schien schon im mikromolaren Bereich einzutreten. - Randomisiertes Screenen von Substanzen, die die Adhäsion von Kolonkrebszellen, Colo 201, an mit E-Selektin transfizierten L-Zellen blockieren können
- Obwohl Proteinliganden für die Selektine beschrieben wurden, erkennen sie eine Anzahl von Kohlenhydrat- und Nicht-Kohlenhydratliganden. Die Hypothese ist, dass diese Verbindungen E-Selektin-SLex-Wechselwirkungen blockieren sollten. Um dies zu bestätigen, wurde zudem getestet, ob diese Substanzen die Adhäsion von Colo 201 Zellen an L-Zellen blockieren können. Für diese Wechselwirkung wurde gezeigt, dass sie überwiegend durch die Molekülgruppe E-Selektin-SLea vermittelt wird.
- Keine dieser Substanzen konnte das Binden von Colo 201 Zellen an HUVEC-Zellen inhibieren, was darauf hinweist, dass dies eine spezifische Inhibition von Neutrophilen ist (
3 –4 ). Wieder blockierte EGTA die Adhäsion von Colo 201 Zellen. Im Gegensatz zu vorhergehenden Experimenten mit Neutrophilen war ein monoklonaler Antikörper gegen E-Selektin zudem recht wirksam, die Adhäsion von Colo 201 Zellen an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen zu blockieren. - Inhibition von Neutrophiladhäsion an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen
- Um den Befund bei L-Zellen weiter auszubauen, wurde das Binden von Neutrophilen an TNF-aktiviertes Endothel (HUVEC) untersucht.
- Endotheliale Zellen wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten bis zur Konfluenz wachsen gelassen. Sie wurden mit TNF für 4 Stunden bei 37°C stimuliert. Isolierte Neutrophile wurden für 30 min bei 37°C mit entsprechenden Substanzen inkubiert. Die endothelialen Zellen wurden nach 4 Stunden gewaschen und 2 × 105 Neutrophile wurden zu jedem Well gegeben und den Zellen wurde erlaubt, in Gegenwart der entsprechenden Substanzen zu adhärieren.
- Isomaltitol inhibierte die Adhäsion von Neutrophilen an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen um ungefähr 30%. Wieder wurde keine eindeutige Dosis-Wirkung beobachtet. Tatsächlich scheint das Gegenteil zuzutreffen bei steigender Inhibition bei fallender Dosis (
5 ). - 4-Thiouridin war potenter bei der Inhibition der Adhäsion von Neutrophilen an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen. 4-Thiouridin reduzierte die Adhäsion von Neutrophilen um 60%. Maximale Adhäsion schien schon im mikromolaren Bereich aufzutreten.
6 stellt ein repräsentatives Experiment dar und7 fasst die Daten von zwei getrennten Experimenten zusammen, die vierfach durchgeführt wurden. - Vorinkubation von Neutrophilen mit EGTA oder monoklonalen Antikörpern gegen E-Selektin blockierte die Adhäsion von Neutrophilen.
- Wirkung von 4-Thiouridin auf die Aufregulierung von E-Selektin
- Die oben erwähnten Substanzen sollten die Wechselwirkung von E-Selektin mit seinem Liganden blockieren und keine Wirkung auf Zytokin-induzierte Aufregulierung von Adhäsionsmolekülen zeigen. Ein Zell-ELISA wurde durchgeführt, um die Oberflächenexpression von Adhäsionsmolekülen festzustellen.
- Endotheliale Zellen wurden in Mikrotiterplatten wachsen gelassen, mit TNF oder IL-1 mit oder ohne entsprechende Substanzen für 4 Stunden bei 37°C stimuliert. Nach der Stimulation wurden die Zellen gewaschen und mit Formaldehyd fixiert. Ein Zell-ELISA wurde analog zu ordnungsgemäßen ELISA durchgeführt, wobei primäre und sekundäre Antikörper verwendet wurden.
- Wie mittels Zell-ELISA beurteilt (
8 ), beeinflusste gleichzeitige Inkubation des Endothels mit verschiedenen 4-Thiouridinkonzentrationen nicht die TNF-induzierte Aufregulierung von E-Selektin. Diese Resultate suggerieren, dass 4-Thiouridin die Neutrophilenadhäsion durch Eingreifen in die Wechselwirkung von E-Selektin mit verwandten Liganden inhibiert und die Aufregulierung von E-Selektin nicht zu beeinflussen scheint. - Vitalität
- E-Selektin-transfizierte L-Zellen wurden mit 1 mM, 0,1 mM, 0,001 mM, 0,1 μM Thiouridin oder Isomaltitol für 2 Stunden inkubiert. Die Vitalität nach Inkubation lag bei > 90%. In gleicher Weise wurden Neutrophile mit 1 mM, 0,1 mM, 0,001 mM, 0,1 μM Thiouridin oder Isomaltitol für 2 Stunden inkubiert. Die Vitalität nach Inkubation lag zwischen 80–97%.
- Myeloperoxidaseaktivität
- Isomaltitol und 4-Thiouridin beeinflussen nicht die Myeloperoxidaseaktivität. Da die Zahl adhärenter Neutrophiler durch Messung neutrophiler Myeloperoxidaseaktivität berechnet wird, kann eingewendet werden, dass diese Substanzen eine direkte Wirkung auf die Myeloperoxidaseaktivität besitzen und daher ein methodologisches Artefakt erzeugen könnten. Neutrophile wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Isomaltitol und 4-Thiouridin (100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM) für 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Inkubation der Neutrophilen mit den Substanzen beeinflusste aufgrund der Myeloperoxidaseaktivität nicht das Absorptionsvermögen.
- Wirkung verwandter Substanzen
- L-Zellen und Neutrophile wurden mit abnehmenden Konzentrationen von Maltose, Fucose und Thymidin (1 mM, 10 μM, 0,1 μM und 1 nM) für 45 min bei 37°C inkubiert. Neutrophilen wurde dann erlaubt, in Gegenwart von entsprechenden Substanzen für 20 min bei 37°C an L-Zellen zu adhärieren. Nicht-adhärente Zellen wurden durch wiederholtes Waschen entfernt und die Zahl der adhärenten Zellen durch Messung des Myeloperoxidasegehalts bestimmt. Die Adhäsion von Neutrophilen an E-Selektin-transfizierte Fibroblasten wurde durch Maltose, Fucose und Thymidin nicht beeinflusst.
- Durch EGTA induzierte dosisabhängige Inhibition
- L-Zellen wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten wachsen gelassen. L-Zellen und Neutrophile wurden mit abnehmenden EGTA-Konzentrationen (10 mM, 1 mM, 0,1 mM, 10 μM) für 45 min bei 37°C vorinkubiert. Den Neutrophilen wurde dann erlaubt in der Gegenwart von EGTA für 20 min bei 37°C an L-Zellen zu adhärieren. Nicht-adhärente Zellen wurden durch wiederholtes Waschen entfernt und die Zahl der adhärenten Zellen durch Messung des Myeloperoxidasegehalts bestimmt. Es wurde eine dosisabhängige Inhibition der Neutrophilenadhäsion an L-Zellen beobachtet. In gleicher Weise wurde eine dosisabhängige Inhibition der Neutrophilenadhäsion an aktivierten HUVEC-Zellen beobachtet.
- Durch 4-Thiouridin induzierte dosisabhängige Inhibition
- Eine dosisabhängige Inhibition wurde beobachtet. In einem vorherigen Test wurde beobachtet, dass 4-Thiouridin die Adhäsion von Neutrophilen an aktivierte HUVEC-Zellen inhibiert. Die nun gefundene Dosis-Wirkung kann durch den Umstand erklärt werden, dass Neutrophile nur von Blutspendern isoliert werden.
- Wirksamkeit der Leadverbindungen
- Basierend auf Daten der obigen Experimente kann die folgende Reihenfolge aufgestellt werden: 4-Thiouridin > Isomaltitol.
- Bedeutende entzündliche Zustände, bei denen die vorliegenden Verbindungen Verwendung finden, bestehen in asthmatischen Zuständen, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Reperfusionsschaden, Autoimmunerkrankungen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD), Arteriosklerose, Restenose, Krebs, koronarer Herzerkrankung, Diabetes, metastasierendem Krebs, rheumatischen Erkrankungen, dermatologischen Erkrankungen wie Psoriasis, Seborrhea, Verbrennungen, Organabstoßung.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form oraler, rektaler, Injektion- oder inhalatorischer Zubereitung verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen existieren normalerweise als Tabletten, Granulate, Kapseln (weiche oder harte) oder Pulver, entweder beschichtete oder unbeschichtete Erzeugnisse. Als beschichtete Erzeugnisse können sie lediglich magensaftresistent sein, um eine einfacher verabreichbare Zubereitung bereitzustellen, oder als beschichtete Zusammensetzung mit retardierter Abgabe, wobei die Abgabe der wirksamen Verbindung aufgrund des Auflösens der Beschichtung geschieht, wobei die Auflösung davon abhängig ist, wo die Abgabe im Gastroinestinaltrakt geschehen soll. Somit kann die Abgabe örtlich und zeitlich gesteuert werden. Es kann auch vorteilhaft sein, die wirksame Verbindung zu beschichten, wenn diese Degradation unterliegt, wie zum Beispiel durch Magensäure, um die Verbindung den Magen passieren zu lassen.
- Tabletten und Kapseln enthalten üblicherweise eine Dosis der wirksamen Verbindung, d.h. die Dosis, die zur Erfüllung der Anforderungen zum Erhalt eines therapeutisch wirksamen Serumspiegels bestimmt ist, oder andernfalls ist dies entweder einmal, zweimal oder mehrmals am Tag (24 Stunden) nötig.
- Rektale Zusammensetzungen werden für gewöhnlich als Zäpfchen angefertigt, wobei die wirksame Verbindung in einer Wachsverbindung oder einem Fett, die eine Schmelztemperatur im Bereich der Körpertemperatur haben, gelöst oder verteilt ist, um die wirksame Verbindung bei rektaler Verabreichung freizugeben.
- Zubereitungen zur Injektion werden für gewöhnlich für subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung hergestellt. Injektionslösungen werden für gewöhnlich mit einem Adjuvans bereitgestellt, um die Absorption der wirksamen Verbindung zu ermöglichen.
- Zubereitungen zur Inhalation liegen für gewöhnlich als Pulver vor, welche entweder in Druckbehältern mit einem Dosierungsstutzen verabreicht werden oder in einem Inhalatorsystem, in dem das Pulver im System dosiert wird und der Patient dann Luft durch die Vorrichtung hindurch in einem solchen Maße inhaliert, dass das Pulver luftübertragen wird und in den Respirationstrakt eintritt, einschließlich der Lungen. Inhalationszusammensetzungen werden für gewöhnlich bei entzündlichen Zuständen im Respirationstrakt einschließlich der Lungen verwendet.
- Die Zusammensetzungen enthalten wirksame Verbindung von 0,5 bis 99 Gew.-% und der Restbestand sind verschiedene inerte, nicht-therapeutisch wirksame Verbindungen, welche die Verabreichung, Zubereitung wie Granulation, Tablettierung und Aufbewahrung ermöglichen. Solche inerten Materialien können jedoch eine positive Verabreichungswirkung aufweisen.
- Die wirksamen Verbindungen der Erfindung werden in einer Menge von 1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht, abhängig von dem Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg, Alter und Körpergewicht des Patienten und weiteren vom Arzt vorgenommenen Abwägungen verabreicht. Der wichtigste Aspekt ist hierbei die Serumkonzentration, welche von 0,1 bis 100 mM wirksamer Verbindung gemäß den vorliegenden Forschungsergebnissen sein kann.
- ABBILDUNGSLEGENDEN
-
1 bis2 Adhäsion von Granulozyten an E-Selektin-transfizierte L-Zellen, die mit Isomaltitol beziehungsweise 4-Thiouridin verschiedener Konzentrationen inkubiert wurden. -
3 bis4 Adhäsion von Colo 201 an E-Selektin-transfizierte L-Zellen, die mit Isomaltitol beziehungsweise 4-Thiouridin verschiedener Konzentrationen inkubiert wurden. -
5 bis7 Adhäsion von Granulozyten an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen, die mit Isomaltitol beziehungsweise 4-Thiouridin verschiedener Konzentrationen koinkubiert wurden. -
8 E-Selektin-Expression auf stimulierten HUVEC-Zellen, die mit 4-Thiouridin verschiedener Konzentration koinkubiert wurden.
Claims (6)
- Die Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen 4-Thiouridin und Isomaltitol in der Herstellung einer therapeutisch wirksamen Zusammensetzung gegen akute oder chronische Entzündungen und/oder Probleme der Hämostase, die mit der Blutplättchenfunktion zusammenhängen.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Zusammensetzung gegen asthmatische Zustände, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Reperfusionsschäden, Autoimmunerkrankungen, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease, IBD) Arteriosklerose, Restenose, Krebs, koronare Herzerkrankung, Diabetes, metastasierender Krebs, rheumatische Erkrankungen, dermatologische Erkrankungen, wie Psoriasis, Seborrhea, Verbrennungen, Organabstoßungen eingesetzt wird.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung 4-Thiouridin ist.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung Isomaltitol ist.
- Die Verwendung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 4, wobei die therapeutisch wirksame Dosis 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht ist.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die aktive Verbindung in der therapeutisch wirksamen Zusammensetzung in eine solche Menge vorliegt, dass bei Verabreichung die Serumkonzentration derselben 0,1 bis 100 mM ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9901615A SE521031C2 (sv) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | Nya specifika inhibitorer av akut och kronisk inflammation |
SE9901615 | 1999-05-05 | ||
PCT/SE2000/000827 WO2000067759A1 (en) | 1999-05-05 | 2000-05-02 | Novel, specific inhibitors of acute and chronic inflammation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60035583D1 DE60035583D1 (de) | 2007-08-30 |
DE60035583T2 true DE60035583T2 (de) | 2008-04-17 |
Family
ID=20415466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60035583T Expired - Fee Related DE60035583T2 (de) | 1999-05-05 | 2000-05-02 | Verwendung von 4-Thiouridin oder Isomaltitol zur Behandlung von Entzündungen und/oder Hämostasis |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020061863A1 (de) |
EP (2) | EP1790348A3 (de) |
JP (1) | JP2002544165A (de) |
AT (1) | ATE367164T1 (de) |
AU (1) | AU776520B2 (de) |
BR (1) | BR0010283A (de) |
CA (1) | CA2373052A1 (de) |
DE (1) | DE60035583T2 (de) |
SE (1) | SE521031C2 (de) |
WO (1) | WO2000067759A1 (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE529064C2 (sv) * | 2005-01-03 | 2007-04-24 | Selectica Pharmaceuticals Ab | Topiska kompositioner |
US8410125B2 (en) | 2007-11-05 | 2013-04-02 | Yagna Limited | Sulfonated precursors of thymidine for the treatment of epithelial hyperplasias |
WO2019112383A1 (ko) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | 윤주석 | 금속 미네랄 디아미네이트 및 이의 제조방법 |
CN114469981A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-05-13 | 中国科学院动物研究所 | 尿苷在促进组织器官再生或治疗和/或预防和/或缓解和/或改善组织器官损伤中的应用 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2307251C2 (de) * | 1973-02-14 | 1984-03-29 | Süddeutsche Zucker AG, 6800 Mannheim | Arzneimittel zur Behandlung von chronischer Obstipation und Leberschäden |
DE2217628C2 (de) * | 1972-04-12 | 1974-06-06 | Sueddeutsche Zucker Ag | Verfahren zur Herstellung von alpha-D-Glucopyranosido eckige Klammer auf 1-6 eckige Klammer zu sorbit (Isomaltit) |
US5691320A (en) * | 1987-10-28 | 1997-11-25 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
US6329350B1 (en) * | 1987-10-28 | 2001-12-11 | Pro-Neuron, Inc. | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
JP2894610B2 (ja) * | 1987-10-28 | 1999-05-24 | プロ−ニューロン,インコーポレーテッド | アシル化ウリジンおよびシチジンならびにその使用 |
US5470838A (en) * | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
US5607925A (en) * | 1988-11-15 | 1997-03-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of carcinoma by administration of 2'-halomethylidenyl-2'-deoxynucleosides |
MX9203459A (es) * | 1988-11-15 | 1992-08-01 | Merrell Pharma Inc | Nuevos derivados de 2'-halometilideno, 2'-etenilideno y 2'-etinilcitidina, uridina y guanosina. |
JP2529605B2 (ja) | 1989-10-23 | 1996-08-28 | 株式会社大塚製薬工場 | 免疫賦活剤 |
IT1241984B (it) * | 1990-06-13 | 1994-02-02 | Polifarma Spa | Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete |
ATE225397T1 (de) * | 1991-08-02 | 2002-10-15 | Denise L Faustman | Diagnose und behandlung von autoimmunkrankheiten |
US5229415A (en) | 1992-03-24 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents |
US5646182A (en) * | 1992-06-15 | 1997-07-08 | Burzynski; Stanislaw R. | Methods for treating autoimmune diseases |
ATE282627T1 (de) * | 1992-12-08 | 2004-12-15 | Wellstat Therapeutics Corp | Pyrimidinnukleotid-vorläufer zur behandlung entzündlicher hepatitis |
JP3459013B2 (ja) * | 1993-05-19 | 2003-10-20 | 株式會社緑十字 | ウリジンを有效成分とする關節炎治療剤 |
US5567689A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-22 | The Uab Research Foundation | Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides |
US5852000A (en) * | 1993-08-25 | 1998-12-22 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Cardiac rehabilitation agent |
KR100290132B1 (ko) * | 1994-07-01 | 2001-05-15 | 마이클 바마트 | 전신 염증 및 염증성 간염 치료용 피리미딘 누클레오티드 전구체 |
US5753625A (en) * | 1995-05-12 | 1998-05-19 | Sangstat Medical Corporation | Treatment for inhibiting the progression of autoimmune disease |
US5962459A (en) * | 1996-05-28 | 1999-10-05 | Polifarma S.P.A. | Therapeutic active agent for treatment of neuron degenerative diseases |
US5789391A (en) * | 1996-07-03 | 1998-08-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds |
SE9701219D0 (sv) * | 1997-04-04 | 1997-04-04 | Astra Pharma Prod | New compounds |
AU9160398A (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-16 | Novimmune Sa | Methods for diagnosis and therapy of autoimmune disease, such as insulin dependent diabetes mellitus, involving retroviral superantigens |
US20020006913A1 (en) * | 1997-11-04 | 2002-01-17 | Von Borstel Reid W. | Antimutagenic compositions for treatment and prevention of photodamage to skin |
US6673606B1 (en) * | 2000-04-12 | 2004-01-06 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Therapeutic uses for mesenchymal stromal cells |
-
1999
- 1999-05-05 SE SE9901615A patent/SE521031C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-02 AU AU52592/00A patent/AU776520B2/en not_active Ceased
- 2000-05-02 JP JP2000616785A patent/JP2002544165A/ja active Pending
- 2000-05-02 EP EP07102064A patent/EP1790348A3/de not_active Withdrawn
- 2000-05-02 CA CA002373052A patent/CA2373052A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 EP EP00937418A patent/EP1181021B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 AT AT00937418T patent/ATE367164T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 WO PCT/SE2000/000827 patent/WO2000067759A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-02 BR BR0010283-0A patent/BR0010283A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 DE DE60035583T patent/DE60035583T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-02 US US09/986,522 patent/US20020061863A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-11-22 US US10/994,663 patent/US7687476B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1181021B1 (de) | 2007-07-18 |
SE521031C2 (sv) | 2003-09-23 |
ATE367164T1 (de) | 2007-08-15 |
DE60035583D1 (de) | 2007-08-30 |
US20020061863A1 (en) | 2002-05-23 |
JP2002544165A (ja) | 2002-12-24 |
EP1790348A2 (de) | 2007-05-30 |
BR0010283A (pt) | 2003-07-29 |
EP1790348A3 (de) | 2007-06-13 |
EP1181021A1 (de) | 2002-02-27 |
AU5259200A (en) | 2000-11-21 |
WO2000067759A1 (en) | 2000-11-16 |
CA2373052A1 (en) | 2000-11-16 |
SE9901615D0 (sv) | 1999-05-05 |
AU776520B2 (en) | 2004-09-16 |
US20050090467A1 (en) | 2005-04-28 |
SE9901615L (sv) | 2000-12-15 |
US7687476B2 (en) | 2010-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3852374T2 (de) | Verwendung von ICAM-1 oder ihre funktionelle Derivate zur Behandlung unspezifischer Entzündungen. | |
DE69420564T2 (de) | Immunsuppressive und antiallergische verbindungen; z.b. n-(3-oxohexanoyl)-homoserinlacton | |
DE60223670T2 (de) | Fettsäuren als Faktoren für das Überleben und die Aktivierung von Neutrophilen. | |
DE69632743T2 (de) | Verfahren zur regulierung des vagaltonus | |
DE69129743T2 (de) | Humanisierte chimäre anti-"icam-1" antikörper, herstellungsverfahren und verwendung | |
DE69326014T2 (de) | Dithiocarbamate zur behandlung von atheroskerosis und weiteren kardiovasculären und entzündlichen erkrankungen | |
DE3587132T2 (de) | Verwendung von phlorizin oder dessen derivaten in kombination mit einem chemotherapeutikum fuer die behandlung von krebs. | |
DE69828614T2 (de) | Behandlung von Nierenfibrose durch Antikörper gegen integrin alpha-v-beta 6 | |
DE69833333T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend geweihextrakte von cervus nippon mit wachstumsstimulierender aktivität auf hematopoietische stammzellen und megakaryozyten | |
DE3319347C2 (de) | ||
DE69617415T2 (de) | Kanzeröse metastasenbildung unterdrückendes antikrebsmittel | |
CH668184A5 (de) | Verwendung von acyloxyalkanoylcholinsalzen fuer die herstellung eines mittels zur besserung und therapie von neuropsychiatrischen symptomen, die die demenz begleiten. | |
DE60035583T2 (de) | Verwendung von 4-Thiouridin oder Isomaltitol zur Behandlung von Entzündungen und/oder Hämostasis | |
DE2326600C2 (de) | ||
DE3486236T2 (de) | Verbindung und Zusammensetzung zur therapeutischen oder diagnostischen Anwendung. | |
EP0607777B1 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8 | |
DE69632407T2 (de) | Antikörper gegen l-selectin zur vorbeugung von multiplem organversagen und akuter organschädigung | |
DE4019024A1 (de) | Verwendung der efomycine a, e und g als entzuendungshemmende mittel | |
DE60032346T2 (de) | Neue Verwendung in der Transplantationsschirugie | |
DE3874142T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit antikrebswirkung und methode fuer die behandlung von krebs. | |
DE69632176T2 (de) | Anti-inflammatorische Verbindungen | |
DE69903964T2 (de) | Chemokin rezeptor antagonist und cyclosporin in kombinationstherapie | |
DE69227618T2 (de) | Die verwendung des leukozyten adhäsionsmolekül-1- aus endothelzellen und antikörper dagegen in der behandlung von asthma | |
DE69633281T2 (de) | Etherderivate von pseudopterosin | |
EP1517692B1 (de) | Verwendung von gangliosiden zur prävention, hemmung und therapie von sepsis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |