DE60035583T2 - Verwendung von 4-Thiouridin oder Isomaltitol zur Behandlung von Entzündungen und/oder Hämostasis - Google Patents
Verwendung von 4-Thiouridin oder Isomaltitol zur Behandlung von Entzündungen und/oder Hämostasis Download PDFInfo
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen 4-Thiouridin und Isomaltitol zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung akuter und chronischer Entzündung und/oder von Problemen der Hämostase, die mit der Blutplättchenfunktion zusammenhängen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Drei Familien der Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) wurden mit der Vermittlung der Wechselwirkungen von Blutplättchen, endothelialen Zellen und Leukozyten in Zusammenhang gebracht: die Selektine, die Integrine und die Immunglobulinsuperfamilie. Die Moleküle der Selektinfamilie, die E-, L- und P-Selektin umfassen, agieren zusammen mit weiteren Zelladhäsionsmolekülen, um adhäsive Wechselwirkungen von Blutplättchen, endothelialen Zellen und Leukozyten zu bewirken. Ausführliche Literatur ist erhältlich, die Zelladhäsionsmoleküle mit verschiedenen Krankheitsprozessen, einschließlich Reperfusionsschäden, Krebs, koronarer Herzerkrankung, Arteriosklerose, Restenose nach koronarer Angioplastie und chronisch-entzündlicher Krankheiten wie Asthma und IBD, in Zusammenhang bringt.
- Das Auswandern von weißen Blutkörperchen zu entzündlichen Bereichen benötigt mindestens vier Schritte: Rollen des Leukozyts entlang aktiviertem Endothel, Leukozytaktivierung, feste Adhäsion und transendotheliale Migration. Unter Bedingungen der Scherbeanspruchung des Fluids scheint die Wechselwirkung der Selektine mit ihren Kohlenhydratliganden für die initiale Bindung der Leukozyten an das Endothel von Bedeutung zu sein. Die nachfolgende feste Adhäsion und Extravasation scheint durch eine weitere Molekülfamilie, die β2 (CD18)-Integrine, vermittelt zu werden. Eine Anzahl löslicher Mediatoren wie IL-1β, TNF, Endotoxin, Thrombin und Histamin können ein oder mehrere endotheliale Adhäsionsmoleküle aufregulieren. Die Hauptadhäsionsrezeptoren und Liganden, die die Leukozyt-Endothel-Wechselwirkungen steuern, schließen ICAM-1, ICAM-2/LFA-1; VCAM/VLA-4; L-Selektin/GlyCAM-1; CD 34, MAdCAM-1; E-Selektin/ESL-1, PSGL-1; P-Selektin/PSGL1 ein.
- Genetische Experimente, die das Herstellen und Testen von Mäusen umfassen, die in jedem dieser Selektine defizient sind, legen nahe, dass sie überlappende, aber ausschlaggebende Beiträge zur Leukozytenrekrutierung in der Entzündung leisten. Mäuse, denen jedes dieser Selektine fehlt, zeigen Defekte im Rollen und Extravasieren der Neutrophilen. Ferner zeigen Mäuse, die sowohl für E- als auch für P-Selektin defizient sind, eine extreme Leukozytose, erhöhte Zytokinlevel und Veränderungen in der Hämatopoese.
- P-Selektin der Blutplättchen kann auch eine sehr wichtige Rolle sowohl bei der Hämostase als auch bei der darauffolgenden entzündlichen Reaktion spielen. Blutplättchen werden rasch zum Bereich der vaskulären Verletzung rekrutiert, um übermäßiges Bluten zu unterbinden. Die Wechselwirkung von Blutplättchen mit der Gefäßwand ist ein ausschlaggebendes Ereignis, das zur Formierung eines hämostatischen Pfropfes führt. Die Rolle von Blutplättchen-P-Selektin in der Hämostase wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie bestätigt, welche zeigte, dass Blutplättchen auf stimuliertem Endothel rollen, das in vivo P-Selektin exprimiert. Ferner war die Blutungsdauer in P-Selektin-defizienten Mäusen um 40% verlängert.
- Die Behandlung entzündlicher Zustände umfasst heutzutage Behandlungen, die Steroide verwenden, welche das Immunabwehrsystem negativ beeinflussen und zu einer vollkommenen Hemmung der Entzündung führen, wobei es von Interesse und Wichtigkeit ist, das entzündungsregulierende System zu kontrollieren.
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WO96/01115 - Entzündung ist ein übliches Merkmal in der Pathogenese zahlreicher Krankheiten. Entzündung ist gewöhnlich eine lokale Abwehrantwort auf Wirtsinvasion durch fremdes Material. Entzündung kann durch eine große Bandbreite von Agentien verursacht werden, die mechanisches Trauma, Toxine und Neoplasie beinhalten, und ist keine Reaktion, die ausschließlich bakteriellen Infektionen vorbehalten ist. Die Akkumulation und nachfolgende Aktivierung von Leukozyten sind jedoch zentrale Ereignisse in der Pathogenese nahezu aller Entzündungsformen.
- Die Kenntnis einer protektiven Wirkung von Uridin in der bakteriellen Sepsis führt nicht automatisch zu der Folgerung, dass Uridin in Entzündungen, die durch andere Agentien verursacht werden, von Nutzen sein könnte. Obwohl bekannt ist, dass bakterielle Sepsis zu Koagulationsproblemen führen kann, ist gleichermaßen eine Zahl von Blutungsstörungen mit Blutplättchendysfunktionen ohne begleitende bakterielle Infektion assoziiert. Da Bakterien nicht in der Ätiologie einer Anzahl von Krankheiten involviert sind, die durch die vorliegende Verwendung abgedeckt sind, einschließlich Reperfusionsschäden, Krebs, koranare Herzerkrankung, Arteriosklerose, Restenose nach koronarer Angioplastie und chronisch-entzündliche Krankheiten wie Asthma, rheumatische Krankheiten wie rheumatische Arthritis, und IBD.
- Hintergrund des randomisierten In-vitro-Screenen
- Da initiales Binden von Leukozyten an Endothel den entzündlichen Prozess auslöst, wurde es in einem In-vitro-System angewendet, um die Adhäsion von unterschiedlichen Zellen an humane endotheliale Nabelschnurzellen zu untersuchen. Das Verfahren ist gut etabliert und wurde erfolgreich durch einige Arbeitskreise angewendet. Dieser statische In-vitro-Adhäsionsassay wurde hierin zum randomisierten Screenen von Substanzen verwendet, die die Adhäsion von Leukozyten an endotheliale Zellen blockieren können. Eine Bandbreite an Substanzen wurde getestet, da die Literatur gezeigt hat, dass eine Anzahl sowohl von Kohlenhydrat- als auch von Nicht-Kohlenhydratstrukturen die Selektinwechselwirkung mit verwandten Liganden blockieren kann. Substanzen, die die Wechselwirkung von endothelialen Adhäsionsmolekülen mit verwandten Liganden auf Leukozyten blockieren können, besitzen das Potential, neue, selektive Inhibitoren akuter und chronischer Entzündungsreaktionen und Ischämiereperfusionszustände ohne Risiko einer allgemeinen Immunsuppression darzustellen.
- BESCHREIBUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
- Randomisiertes Screenen von verschiedenen chemischen Entitäten ergab die Identifikation von zwei Leadverbindungen, die die Adhäsion von Neutrophilen blockieren konnten. Die Verbindungen, die durch diesen Screen erhalten wurden, waren: Isomaltitol und 4-Thiouridin.
- Die Erfindung wird nachfolgend mit Bezug zu ausgeführten Screeningtests noch ausführlicher beschrieben. Die Testresultate werden zudem in den beigefügten Graphen dargestellt.
- Die Resultate des Screenings von Substanzen, die Neutrophilenadhäsion an mit E-Selektin transfizierten L-Zellen blockieren können
- L-Zellen wurden dauerhaft durch Elektroporation mit E-Selektin voller Länge transfiziert. Humane Neutrophile wurden durch Dichtezentrifugation aus EDTA-Vollblut isoliert. Reinheit und Gesamtzahl wurden mit hämatologischen Standardinstrumenten bestimmt. L-Zellen wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten wachsen gelassen.
- L-Zellen und Neutrophile wurden mit entsprechenden Substanzen für 45 min bei 37°C vorinkubiert. Sodann wurde Adhäsion von Neutrophilen an L-Zellen in Gegenwart verschiedener Substanzen 20 min lang bei 37°C zugelassen. Nicht-adhärente Zellen wurden durch wiederholtes Waschen entfernt und die Anzahl der adhärenten Zellen durch Messung des Myeloperoxidasegehalts bestimmt. Da das Binden von Neutrophilen an Selektine kalziumabhängig ist, wurde EGTA (das Kalzium chelatiert) als Negativkontrolle verwendet.
- Alle Substanzen inhibieren die Adhäsion von Neutrophilen, jedoch in unterschiedlichen Maßen (
1 –2 ). EGTA blockiert die Adhäsion von Neutrophilen durchgängig. Eine eindeutige Dosis-Wirkung ist für diese Substanzen nicht gegeben, was teilweise von dem Umstand abhängig sein könnte, dass dies ein statischer Adhäsionsassay ist und selektinvermitteltes Binden am besten unter Strömungsbedingungen zu funktionieren scheint. Maximale Inhibition schien schon im mikromolaren Bereich einzutreten. - Randomisiertes Screenen von Substanzen, die die Adhäsion von Kolonkrebszellen, Colo 201, an mit E-Selektin transfizierten L-Zellen blockieren können
- Obwohl Proteinliganden für die Selektine beschrieben wurden, erkennen sie eine Anzahl von Kohlenhydrat- und Nicht-Kohlenhydratliganden. Die Hypothese ist, dass diese Verbindungen E-Selektin-SLex-Wechselwirkungen blockieren sollten. Um dies zu bestätigen, wurde zudem getestet, ob diese Substanzen die Adhäsion von Colo 201 Zellen an L-Zellen blockieren können. Für diese Wechselwirkung wurde gezeigt, dass sie überwiegend durch die Molekülgruppe E-Selektin-SLea vermittelt wird.
- Keine dieser Substanzen konnte das Binden von Colo 201 Zellen an HUVEC-Zellen inhibieren, was darauf hinweist, dass dies eine spezifische Inhibition von Neutrophilen ist (
3 –4 ). Wieder blockierte EGTA die Adhäsion von Colo 201 Zellen. Im Gegensatz zu vorhergehenden Experimenten mit Neutrophilen war ein monoklonaler Antikörper gegen E-Selektin zudem recht wirksam, die Adhäsion von Colo 201 Zellen an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen zu blockieren. - Inhibition von Neutrophiladhäsion an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen
- Um den Befund bei L-Zellen weiter auszubauen, wurde das Binden von Neutrophilen an TNF-aktiviertes Endothel (HUVEC) untersucht.
- Endotheliale Zellen wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten bis zur Konfluenz wachsen gelassen. Sie wurden mit TNF für 4 Stunden bei 37°C stimuliert. Isolierte Neutrophile wurden für 30 min bei 37°C mit entsprechenden Substanzen inkubiert. Die endothelialen Zellen wurden nach 4 Stunden gewaschen und 2 × 105 Neutrophile wurden zu jedem Well gegeben und den Zellen wurde erlaubt, in Gegenwart der entsprechenden Substanzen zu adhärieren.
- Isomaltitol inhibierte die Adhäsion von Neutrophilen an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen um ungefähr 30%. Wieder wurde keine eindeutige Dosis-Wirkung beobachtet. Tatsächlich scheint das Gegenteil zuzutreffen bei steigender Inhibition bei fallender Dosis (
5 ). - 4-Thiouridin war potenter bei der Inhibition der Adhäsion von Neutrophilen an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen. 4-Thiouridin reduzierte die Adhäsion von Neutrophilen um 60%. Maximale Adhäsion schien schon im mikromolaren Bereich aufzutreten.
6 stellt ein repräsentatives Experiment dar und7 fasst die Daten von zwei getrennten Experimenten zusammen, die vierfach durchgeführt wurden. - Vorinkubation von Neutrophilen mit EGTA oder monoklonalen Antikörpern gegen E-Selektin blockierte die Adhäsion von Neutrophilen.
- Wirkung von 4-Thiouridin auf die Aufregulierung von E-Selektin
- Die oben erwähnten Substanzen sollten die Wechselwirkung von E-Selektin mit seinem Liganden blockieren und keine Wirkung auf Zytokin-induzierte Aufregulierung von Adhäsionsmolekülen zeigen. Ein Zell-ELISA wurde durchgeführt, um die Oberflächenexpression von Adhäsionsmolekülen festzustellen.
- Endotheliale Zellen wurden in Mikrotiterplatten wachsen gelassen, mit TNF oder IL-1 mit oder ohne entsprechende Substanzen für 4 Stunden bei 37°C stimuliert. Nach der Stimulation wurden die Zellen gewaschen und mit Formaldehyd fixiert. Ein Zell-ELISA wurde analog zu ordnungsgemäßen ELISA durchgeführt, wobei primäre und sekundäre Antikörper verwendet wurden.
- Wie mittels Zell-ELISA beurteilt (
8 ), beeinflusste gleichzeitige Inkubation des Endothels mit verschiedenen 4-Thiouridinkonzentrationen nicht die TNF-induzierte Aufregulierung von E-Selektin. Diese Resultate suggerieren, dass 4-Thiouridin die Neutrophilenadhäsion durch Eingreifen in die Wechselwirkung von E-Selektin mit verwandten Liganden inhibiert und die Aufregulierung von E-Selektin nicht zu beeinflussen scheint. - Vitalität
- E-Selektin-transfizierte L-Zellen wurden mit 1 mM, 0,1 mM, 0,001 mM, 0,1 μM Thiouridin oder Isomaltitol für 2 Stunden inkubiert. Die Vitalität nach Inkubation lag bei > 90%. In gleicher Weise wurden Neutrophile mit 1 mM, 0,1 mM, 0,001 mM, 0,1 μM Thiouridin oder Isomaltitol für 2 Stunden inkubiert. Die Vitalität nach Inkubation lag zwischen 80–97%.
- Myeloperoxidaseaktivität
- Isomaltitol und 4-Thiouridin beeinflussen nicht die Myeloperoxidaseaktivität. Da die Zahl adhärenter Neutrophiler durch Messung neutrophiler Myeloperoxidaseaktivität berechnet wird, kann eingewendet werden, dass diese Substanzen eine direkte Wirkung auf die Myeloperoxidaseaktivität besitzen und daher ein methodologisches Artefakt erzeugen könnten. Neutrophile wurden mit verschiedenen Konzentrationen von Isomaltitol und 4-Thiouridin (100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM) für 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Inkubation der Neutrophilen mit den Substanzen beeinflusste aufgrund der Myeloperoxidaseaktivität nicht das Absorptionsvermögen.
- Wirkung verwandter Substanzen
- L-Zellen und Neutrophile wurden mit abnehmenden Konzentrationen von Maltose, Fucose und Thymidin (1 mM, 10 μM, 0,1 μM und 1 nM) für 45 min bei 37°C inkubiert. Neutrophilen wurde dann erlaubt, in Gegenwart von entsprechenden Substanzen für 20 min bei 37°C an L-Zellen zu adhärieren. Nicht-adhärente Zellen wurden durch wiederholtes Waschen entfernt und die Zahl der adhärenten Zellen durch Messung des Myeloperoxidasegehalts bestimmt. Die Adhäsion von Neutrophilen an E-Selektin-transfizierte Fibroblasten wurde durch Maltose, Fucose und Thymidin nicht beeinflusst.
- Durch EGTA induzierte dosisabhängige Inhibition
- L-Zellen wurden in 96-Well-Mikrotiterplatten wachsen gelassen. L-Zellen und Neutrophile wurden mit abnehmenden EGTA-Konzentrationen (10 mM, 1 mM, 0,1 mM, 10 μM) für 45 min bei 37°C vorinkubiert. Den Neutrophilen wurde dann erlaubt in der Gegenwart von EGTA für 20 min bei 37°C an L-Zellen zu adhärieren. Nicht-adhärente Zellen wurden durch wiederholtes Waschen entfernt und die Zahl der adhärenten Zellen durch Messung des Myeloperoxidasegehalts bestimmt. Es wurde eine dosisabhängige Inhibition der Neutrophilenadhäsion an L-Zellen beobachtet. In gleicher Weise wurde eine dosisabhängige Inhibition der Neutrophilenadhäsion an aktivierten HUVEC-Zellen beobachtet.
- Durch 4-Thiouridin induzierte dosisabhängige Inhibition
- Eine dosisabhängige Inhibition wurde beobachtet. In einem vorherigen Test wurde beobachtet, dass 4-Thiouridin die Adhäsion von Neutrophilen an aktivierte HUVEC-Zellen inhibiert. Die nun gefundene Dosis-Wirkung kann durch den Umstand erklärt werden, dass Neutrophile nur von Blutspendern isoliert werden.
- Wirksamkeit der Leadverbindungen
- Basierend auf Daten der obigen Experimente kann die folgende Reihenfolge aufgestellt werden: 4-Thiouridin > Isomaltitol.
- Bedeutende entzündliche Zustände, bei denen die vorliegenden Verbindungen Verwendung finden, bestehen in asthmatischen Zuständen, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Reperfusionsschaden, Autoimmunerkrankungen, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (inflammatory bowel disease, IBD), Arteriosklerose, Restenose, Krebs, koronarer Herzerkrankung, Diabetes, metastasierendem Krebs, rheumatischen Erkrankungen, dermatologischen Erkrankungen wie Psoriasis, Seborrhea, Verbrennungen, Organabstoßung.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form oraler, rektaler, Injektion- oder inhalatorischer Zubereitung verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen existieren normalerweise als Tabletten, Granulate, Kapseln (weiche oder harte) oder Pulver, entweder beschichtete oder unbeschichtete Erzeugnisse. Als beschichtete Erzeugnisse können sie lediglich magensaftresistent sein, um eine einfacher verabreichbare Zubereitung bereitzustellen, oder als beschichtete Zusammensetzung mit retardierter Abgabe, wobei die Abgabe der wirksamen Verbindung aufgrund des Auflösens der Beschichtung geschieht, wobei die Auflösung davon abhängig ist, wo die Abgabe im Gastroinestinaltrakt geschehen soll. Somit kann die Abgabe örtlich und zeitlich gesteuert werden. Es kann auch vorteilhaft sein, die wirksame Verbindung zu beschichten, wenn diese Degradation unterliegt, wie zum Beispiel durch Magensäure, um die Verbindung den Magen passieren zu lassen.
- Tabletten und Kapseln enthalten üblicherweise eine Dosis der wirksamen Verbindung, d.h. die Dosis, die zur Erfüllung der Anforderungen zum Erhalt eines therapeutisch wirksamen Serumspiegels bestimmt ist, oder andernfalls ist dies entweder einmal, zweimal oder mehrmals am Tag (24 Stunden) nötig.
- Rektale Zusammensetzungen werden für gewöhnlich als Zäpfchen angefertigt, wobei die wirksame Verbindung in einer Wachsverbindung oder einem Fett, die eine Schmelztemperatur im Bereich der Körpertemperatur haben, gelöst oder verteilt ist, um die wirksame Verbindung bei rektaler Verabreichung freizugeben.
- Zubereitungen zur Injektion werden für gewöhnlich für subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung hergestellt. Injektionslösungen werden für gewöhnlich mit einem Adjuvans bereitgestellt, um die Absorption der wirksamen Verbindung zu ermöglichen.
- Zubereitungen zur Inhalation liegen für gewöhnlich als Pulver vor, welche entweder in Druckbehältern mit einem Dosierungsstutzen verabreicht werden oder in einem Inhalatorsystem, in dem das Pulver im System dosiert wird und der Patient dann Luft durch die Vorrichtung hindurch in einem solchen Maße inhaliert, dass das Pulver luftübertragen wird und in den Respirationstrakt eintritt, einschließlich der Lungen. Inhalationszusammensetzungen werden für gewöhnlich bei entzündlichen Zuständen im Respirationstrakt einschließlich der Lungen verwendet.
- Die Zusammensetzungen enthalten wirksame Verbindung von 0,5 bis 99 Gew.-% und der Restbestand sind verschiedene inerte, nicht-therapeutisch wirksame Verbindungen, welche die Verabreichung, Zubereitung wie Granulation, Tablettierung und Aufbewahrung ermöglichen. Solche inerten Materialien können jedoch eine positive Verabreichungswirkung aufweisen.
- Die wirksamen Verbindungen der Erfindung werden in einer Menge von 1 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht, abhängig von dem Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg, Alter und Körpergewicht des Patienten und weiteren vom Arzt vorgenommenen Abwägungen verabreicht. Der wichtigste Aspekt ist hierbei die Serumkonzentration, welche von 0,1 bis 100 mM wirksamer Verbindung gemäß den vorliegenden Forschungsergebnissen sein kann.
- ABBILDUNGSLEGENDEN
-
1 bis2 Adhäsion von Granulozyten an E-Selektin-transfizierte L-Zellen, die mit Isomaltitol beziehungsweise 4-Thiouridin verschiedener Konzentrationen inkubiert wurden. -
3 bis4 Adhäsion von Colo 201 an E-Selektin-transfizierte L-Zellen, die mit Isomaltitol beziehungsweise 4-Thiouridin verschiedener Konzentrationen inkubiert wurden. -
5 bis7 Adhäsion von Granulozyten an TNF-stimulierte HUVEC-Zellen, die mit Isomaltitol beziehungsweise 4-Thiouridin verschiedener Konzentrationen koinkubiert wurden. -
8 E-Selektin-Expression auf stimulierten HUVEC-Zellen, die mit 4-Thiouridin verschiedener Konzentration koinkubiert wurden.
Claims (6)
- Die Verwendung von einer oder mehreren der Verbindungen 4-Thiouridin und Isomaltitol in der Herstellung einer therapeutisch wirksamen Zusammensetzung gegen akute oder chronische Entzündungen und/oder Probleme der Hämostase, die mit der Blutplättchenfunktion zusammenhängen.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Zusammensetzung gegen asthmatische Zustände, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa, Reperfusionsschäden, Autoimmunerkrankungen, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease, IBD) Arteriosklerose, Restenose, Krebs, koronare Herzerkrankung, Diabetes, metastasierender Krebs, rheumatische Erkrankungen, dermatologische Erkrankungen, wie Psoriasis, Seborrhea, Verbrennungen, Organabstoßungen eingesetzt wird.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung 4-Thiouridin ist.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Verbindung Isomaltitol ist.
- Die Verwendung gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 4, wobei die therapeutisch wirksame Dosis 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht ist.
- Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die aktive Verbindung in der therapeutisch wirksamen Zusammensetzung in eine solche Menge vorliegt, dass bei Verabreichung die Serumkonzentration derselben 0,1 bis 100 mM ist.
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