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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Phenoxypropanolamine, pharmazeutische
Zusammensetzungen damit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
Zwischenprodukte bei diesem Verfahren.
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In
der
BE 902897 werden
Aryloxypropanolamine mit einer 4-piperidininyl-1-substituierten
Gruppe am Amin beschrieben, die beta-1-blockierende und alphablockierende
Wirkung aufweisen.
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In
J. Org. Chem., 1988, 63: 889-894, werden andere Aryloxypropanolamine
mit einer 4-piperidinyl-1-substituierten
Gruppe am Amin beschrieben.
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Es
wurde nun gefunden, daß neue
Phenoxypropanolamine mit einer 4-piperidinyl-1-substituierten Gruppe
am Amin eine agonistische Wirkung gegenüber beta-3-adrenergen Rezeptoren
besitzen.
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Der
beta-3-adrenerge Rezeptor war Gegenstand zahlreicher Studien mit
dem Ziel der Synthese von Verbindungen, die gegenüber diesem
Rezeptor agonistisch wirken, wobei diese Verbindungen eine starke
Antiadipositaswirkung und antidiabetische Wirkung beim Menschen
zeigen, wie beispielsweise von Weyer, C et al., Diabetes Metab.,
1999, 25(1): 11-21, beschrieben.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft somit gemäß einem ihrer Aspekte Phenoxypropanolamine
der Formel (I)
worin
R
1 für
ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine -S(O)
z-(C
1-C
4)-Alkyl-, -S(O)
z-(C
1-C
4)R
3, -S(O)
z-NH-(C
1-C
4)-Alkyl-, -NHCO(C
1-C
4)-Alkyl-, -CO(C
1-C
4)-Alkyl- oder
-NHSO
2-(C
1-C
4)-Alkylgruppe
steht;
m und n unabhängig
voneinander für
0, 1 oder 2 stehen;
A für
eine Gruppe der Formel (a) oder (b) steht:
worin:
X für N oder
CH steht;
R
2 für eine -SO
2-R
3-, -CO-R
3- oder
-CO(C
1-C
4)-Alkylgruppe steht;
R
3 für
eine gegebenenfalls durch eine (C
1-C
4)-Alkyl-
oder (C
1-C
4)-Alkoxygruppe,
ein oder zwei Halogenatome oder einen Heterocyclus substituierte
Phenylgruppe steht;
R
4 für ein Wasserstoff-
oder Halogenatom oder eine (C
1-C
6)-Alkyl-, (C
1-C
4)-Alkoxy-, -COOH-, -COO(C
1-C
4)-Alkyl-, -CN-, -CONR
5R
6-, -NO
2-, -NHSO
2(C
1-C
4)-Alkyl-
oder -SO
2NR
5R
6-Gruppe steht;
z für 1 oder 2 steht;
R
5 und R
6 unabhängig voneinander
für ein
Wasserstoffatom oder eine (C
1-C
4)-Alkyl-,
Phenyl- oder Phenyl(C
1-C
4)-alkylgruppe
stehen;
und Salze oder Solvate davon.
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In
der vorliegenden Beschreibung bezeichnen die Begriffe „(C1-C4)-Alkyl" und „(C1-C6)-Alkyl" einwertige Reste
eines C1-C4- bzw.
C1-C6-Kohlenwasserstoffs
mit gerader oder verzweigter gesättigter
Kette.
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In
der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „Halogen" ein unter Chlor,
Brom, Iod und Fluor ausgewähltes
Atom.
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Die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) umfassen sowohl Additionssalze mit pharmazeutisch
unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat,
Maleat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat
usw., als auch Additionssalze, die eine zweckmäßige Trennung oder Kristallisation
der Verbindungen der Formel (I) erlauben, wie Picrat, Oxalat, oder
Säureadditionssalze
mit optisch aktiven Säuren,
beispielsweise Camphorsulfonsäuren
und Mandelsäuren
oder substituierte Mandelsäuren.
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Wenn
die Verbindungen der Formel (I) eine freie Carboxygruppe besitzen,
umfassen die Salze auch die Salze mit anorganischen Basen, vorzugsweise
diejenigen mit Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder mit
organischen Basen.
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Die
optisch reinen Stereoisomere sowie die isomeren Gemische der Verbindungen
der Formel (I) aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome oder
der Sulfinylgruppe, wenn z in der Bedeutung von R1 für 1 steht,
in beliebigen Anteilen sind Teil der vorliegenden Erfindung.
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Bevorzugt
sind diejenigen Verbindungen, worin es sich bei der (C1-C4)-Alkylgruppe um eine Methyl- oder Ethylgruppe
handelt.
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Bevorzugt
sind auch diejenigen Verbindungen, worin n und m für Null stehen.
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Zu
den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
die Verbindungen der Formel (I), worin A für eine Gruppe (a) steht, X
für N steht
und die Gruppe NHR2 in der 5-Stellung des
Pyridins steht.
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Zu
den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
auch die Verbindungen der Formel (I), worin A für eine Gruppe (b) steht und
die Gruppe R4 in der 4-Stellung des Benzols steht.
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Bevorzugt
sind auch diejenigen Verbindungen, worin A für eine Gruppe (b) steht und
R4 unter -COOH, -COO(C1-C4)-Alkyl, -CN, -NO2,
-CONR2R3, -NHSO2-(C1-C4)-Alkyl und -SO2NR5R6 ausgewählt ist.
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Zur
Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann man eine Verbindung
der Formel (II)
worin R
1 die
oben angegebene Bedeutung besitzt, P' für
eine Schutzgruppe steht und L für
eine Gruppe der Formel (c) oder (d) steht
worin Gp für eine Abgangsgruppe
wie Tosylat, Mesylat oder ein Halogenatom, steht, mit einem Amin
der Formel (III)
worin n und m die oben angegebene
Bedeutung besitzen, umsetzt, die Gruppe P' nach üblichen Methoden abspaltet
und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in
eines ihrer Salze umwandelt.
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Insbesondere
führt man
die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (II) und (III)
in einem organischen Lösungsmittel,
wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und
Isopropanol; Dimethylsulfoxid; einem linearen oder cyclischen Ether
oder einem Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; unter
Verwendung mindestens äquimolarer
Reaktantenmengen, eventuell mit einem geringen Aminüberschuß, durch.
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Die
Reaktionstemperatur liegt zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur
des gewählten
Lösungsmittels.
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Als
Schutzgruppen P' kann
man die üblichen
Schutzgruppen für
Hydroxygruppen verwenden, wie beispielsweise Methoxyethoxymethyl
(MEM), Benzyl, Benzoyl oder Silylether, wie beispielsweise tert.-Butyldimethylsilylether
(TBDMS).
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Die
Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt nach üblichen Methoden entsprechend
der gewählten Schutzgruppe
und der Reaktivität
anderer vorliegender Gruppen, im Fall der Benzylgruppe beispielsweise durch
Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Pd/C in einem geeigneten
Lösungsmittel;
im Fall von MEM oder TBDMS kann man auch eine Säure wie Trifluoressigsäure verwenden;
im Fall von Benzoyl kann man eine Umesterungsreaktion mit einem
Alkanol in basischem Medium durchführen.
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Die
Epoxide der Formel (II) sind in der Literatur bekannt oder in Analogie
zu den in der Literatur beschriebenen Epoxiden zugänglich.
Bestimmte Epoxide der Formel (II) werden beispielsweise in WO 96/04233 und
US 4,396,629 beschrieben.
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Bei
einigen der Amine der Formel (III) handelt es sich um neue Verbindungen,
die einen anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bilden.
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Gemäß einem
anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Amine der Formel
(III')
worin n, m, X und R
2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und Salze oder Solvate davon.
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Diese
Amine können
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IV)
worin P'' für eine Schutzgruppe,
wie tert.-Butoxycarbonyl
oder Benzyloxycarbonyl, steht, mit einem Rest Cl-R
2, worin
R
2 die oben angegebene Bedeutung besitzt
und Hal für
ein Halogenatom steht, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Pyridin, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und Eliminierung
der Gruppe P'' durch Hydrierung
oder Behandlung in saurem Medium, wie Salzsäure in Essigsäureethylester
oder Ethanol, hergestellt werden.
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Die
Amin-Ausgangsstoffe der Formel (IV) können durch Umsetzung von geeigneten
Pyridinen der Formel (v)
worin Hal für ein Halogenatom
steht und R
2 und m die oben angegebene Bedeutung
besitzen, mit einem Piperidin der nachstehenden Formel (VI)
worin n die oben angegebene
Bedeutung besitzt und P'' für eine Schutzgruppe
steht, in einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
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Als
Reaktionslösungsmittel
kann man beispielsweise Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid,
einen linearen oder cyclischen Ether oder ein chloriertes Lösungsmittel,
wie Dichlormethan, verwenden.
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Als
Base kann man beispielsweise ein Alkalihydroxid, ein Alkalicarbonat
wie Kaliumcarbonat oder ein tertiäres Amin wie Triethylamin verwenden.
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Die
obige Kondensationsreaktion ist in einigen Stunden, normalerweise
in 2-12 Stunden, vollständig.
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Die
Reaktionstemperatur liegt zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur
des gewählten
Lösungsmittels.
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Als
Schutzgruppen P'' kann man beispielsweise
die für die
Produkte der Formel (IV) aufgeführten Schutzgruppen
verwenden.
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Die
Abspaltung dieser Schutzgruppen wird nach üblichen Methoden, die für die gewählte Schutzgruppe
beschrieben sind, durchgeführt;
im Fall von tert.-Butoxycarbonyl erfolgt die Spaltung beispielsweise
normalerweise durch saure Hydrolyse.
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Andere
neue Zwischenprodukte, die Teil der vorliegenden Erfindung sind,
sind die Amine der Formel (III'')
worin
P
o für eine tert.-Butoxycarbonylgruppe
steht;
n und m für
0, 1 oder 2 stehen;
R
0 4 für eine unter
-COO(C
1-C
4)-Alkyl,
-CONR
o SR
o 6 und -NHSO
2(C
1-C
4)-Alkyl
ausgewählte
Gruppe steht;
R
o 5 und
R
o 6 unabhängig voneinander
für ein
Wasserstoffatom oder eine (C
1-C
4)-Alkylgruppe
stehen;
und Salze oder Solvate davon.
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Besonders
bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (III''), worin n für 0 steht, m für 0 oder 1
steht und R0 4 für -COO(C1-C4)-Alkyl steht.
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Die
Verbindungen der Formel (III'') können in
Analogie zu den obigen Verbindungen (IV) hergestellt werden.
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Die
Verbindungen der Formel (I) haben eine sehr starke Affinität zu beta-3-Rezeptoren
gezeigt.
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Die
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
hinsichtlich beta-3-agonistischer Wirkung wurde mit Hilfe von in-vitro-Versuchen
am Humankolon gemäß der in
EP-B-436435 und in T. Croci et al., Br. J. Pharmacol., 1997, 122:
139P, beschriebenen Methode belegt.
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Insbesondere
ist festgestellt worden, daß die
Verbindungen der Formel (I) eine viel größere Wirkung auf den isolierten
Kolon haben als auf das Atrium und die Trachea.
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Aufgrund
dieser überraschenden
Eigenschaften kann die Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
als Arzneimittel mit beta-3-Wirkung in Betracht gezogen werden.
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Des
weiteren sind die Verbindungen der Formel (I) wenig toxisch; insbesondere
ist ihre akute Toxizität mit
ihrer Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen
vereinbar, bei denen Verbindungen mit beta-3-Rezeptor-Affinität Anwendung
finden. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch
unbedenklichen Salze können
daher beispielsweise bei der Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen,
wie entzündlichen
Darmerkrankungen (IBD), als Modulatoren der Darmmotorik, als Lipolytika,
Antiadipositasmittel, Antidiabetika, Psychotropika, Antiglaukommittel,
Vernarbungsmittel, Antidepressiva oder Tocolytika indiziert werden.
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Die
Verwendung der obigen Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch
unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung der obigen Arzneimittel
bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
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Die
obigen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen
Salze und Solvate können
in Tagesdosen von 0,01 bis 20 mg pro Kilo Körpergewicht des zu behandelnden
Säugetiers,
vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 10 mg/kg verwendet werden.
Beim Menschen kann die Dosis je nach dem Alter des zu behandelnden
Patienten, der Art der Behandlung (prophylaktisch oder kurativ)
und der Schwere des Leidens vorzugsweise von 0,5 mg bis 1500 mg
pro Tag, insbesondere von 2,5 bis 500 mg, variieren. Die Verbindungen
der Formel (I) werden im allgemeinen als Dosierungseinheit mit 0,1
bis 500 mg und vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Wirkstoff ein- bis fünfmal täglich verabreicht.
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Die
Dosierungseinheiten werden vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen
formuliert, in denen der Wirkstoff in Abmischung mit einem pharmazeutischen
Träger
vorliegt.
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Somit
betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem anderen Aspekt pharmazeutische
Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine obige Verbindung der Formel
(I) oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Solvate
enthalten.
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In
den erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen,
transdermalen oder rektalen Verabreichung können die Wirkstoffe der obigen
Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Solvate
in Einzelverabreichungsformen im Gemisch mit herkömmlichen
pharmazeutischen Trägern
an Tiere und Menschen zur Behandlung der obigen Leiden verabreicht
werden. Die geeigneten Einzelverabreichungsformen umfassen die Formeln
zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver,
Granulate und orale Lösungen
oder Suspensionen, die Formen zur sublingualen und bukkalen Verabreichung,
die Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung,
die Formen zur lokalen Verabreichung und die Formen zur rektalen
Verabreichung.
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Bei
der Herstellung einer festen Zusammensetzung in Form von Tabletten
vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel,
wie Gelatine, Stärke,
Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dergleichen.
Die Tabletten können
mit Saccharose oder mit anderen geeigneten Materialien überzogen
werden oder auch derart behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder
verzögerte
Wirkung haben und eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff kontinuierlich
freisetzen.
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Eine
Gelatinekapselzubereitung erhält
man durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel
und Gießen
der erhaltenen Mischung in Weich- oder Hartgelatinekapseln.
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Eine
Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff
zusammen mit einem Süßungsmittel,
vorzugsweise einem kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben
und Propylparaben als Antiseptikum sowie einem geeigneten Geschmacksverbesserer
und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
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Die
wasserdispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Abmischung
mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon,
sowie Süßungsmitteln
oder Geschmacksverbesserern enthalten.
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Für eine lokale
Verabreichung vermischt man den Wirkstoff mit einem Träger zur
Herstellung von Cremes oder Salben oder löst ihn in einem Vehikel zur
intraokkulären
Verabreichung, beispielsweise in Form von Augentropfen.
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Für eine rektale
Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden,
die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder
Polyethylenglykole.
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Für eine parenterale
Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen,
Kochsalzlösungen
oder sterile Injektionslösungen,
die pharmakologisch verträgliche
Dispergiermittel und/oder Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol
oder Butylenglykol, enthalten.
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Der
Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden,
gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven.
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Die
Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
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HERSTELLUNG 1
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4-tert.-Butoxycarbonylaminopiperidin
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25
g (0,13 mol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 36,2 ml (0,26 mol) Triethylamin
und 31,2 g (0,143 mol) Di-tert.-butyldicarbonat
werden in 200 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei Umgebungstemperatur
vermischt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, wonach mit Essigsäureethylester
extrahiert, mit Wasser gewaschen und das so erhaltene Produkt aus
200 ml Isopropylether kristallisiert wird. Man erhält 33 g
1-Benzyl-4-tert.-butoxycarbonylaminopiperidin,
das in einer Mischung aus 200 ml Ethanol und 100 ml Tetrahydrofuran
in Gegenwart von 3 g 10% Pd/C hydriert wird. Nach Abfiltrieren des
Katalysators wird die Titelverbindung isoliert.
Fp. 157-160°C.
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HERSTELLUNG 2
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4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-ethoxycarbonylphenylmethyl)piperidin
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Eine
Mischung aus 2,01 g (0,010 mol) des in Herstellung 1 erhaltenen
Produkts und 2 g (0,010 mol) 4-Chlormethylethoxycarbonylbenzol in
40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 6 Stunden auf 50°C erhitzt. Die
Mischung wird in Wasser gegossen, wonach mit Essigsäureethylester
extrahiert und mit Wasser gewaschen wird. Das Produkt wird abfiltriert
und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester
im Verhältnis
1:1 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Fp.
74-76°C.
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HERSTELLUNG 3
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4-Amino-1-(4-ethoxycarbonylphenylmethyl)piperidin
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Das
durch Herstellung 2 erhaltene Produkt wird in einer Lösung, die
15 ml Essigsäureethylester
und 15 ml Salzsäure
in Essigsäureethylester
(etwa 3N) enthält,
5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wird das Produkt abfiltriert, mit Azeton gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Die Titelverbindung wird durch Kristallisation
aus einer Ethanollösung
in Hydrochloriddihydratform erhalten.
Fp. 290-293°C.
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HERSTELLUNG 4
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4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)piperidin
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21,6
g (0,10 mol) des Produkts aus Herstellung 1 werden mit 9,06 g (0,01
mol) (4-Ethoxycarbonyl-1-fluor)benzol und 14,9 g K2CO3 in 200 ml Dimethylformamid 55 Stunden auf
80°C erhitzt.
Nach Abfiltrieren des K2CO3 wird
die Lösung
in Wasser gegossen, wonach mit Essigsäureethylester extrahiert und
das Lösungsmittel abgedampft
wird. Das Reaktionsrohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester
im Verhältnis
8:2 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man die Titelverbindung,
die aus Essigsäureethylester
kristallisiert.
Fp. 138-140°C.
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HERSTELLUNG 5
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4-Amino-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)piperidin-hydrochlorid
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7,94
g (0,023 mol) des Produkts aus Herstellung 4 werden in 60 ml Essigsäureethylester
gelöst
und mit 80 ml 3N Lösung
von Salzsäure
in Essigsäureethylester
versetzt. Die Mischung wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel
abgedampft, Azeton zugegeben und filtriert wird. Dabei erhält man das Titelprodukt,
das aus Ethanol kristallisiert.
Fp. 240-242°C (Hydrochlorid)
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HERSTELLUNG 6
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4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-methoxycarbonylphenyl)piperidin
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Zu
einer Suspension von 456 mg of Cs2CO3 in 2 ml wasserfreiem Toluol werden 3 mg
(0,01 mmol) Pd(OAc)2, 10 mg (0,015 mmol)
2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP), 215 mg (1,2 mmol) 4-Brom-1-methoxycarbonylbenzol
und 240 mg des Produkts aus Herstellung 1 (1,2 mmol) gegeben. Die
Mischung wird auf 110°C
erhitzt und nach 2 Tagen mit 2 ml Dioxan, 3 mg Pd(OAC)2 und
10 mg BINAP versetzt. Nach weiteren zwei Tagen Erhitzen auf 110° wird die
Reaktion gestoppt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und mit
Essigsäureethylester
extrahiert. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie unter
Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Cyclohexan
als Elutionsmittel gereinigt.
Fp. 162-165°C
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HERSTELLUNG 7
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4-(Phenylmethoxy)-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methansulfonylamino)-1-(2,3-epoxypropoxy)benzol
und dessen (2S)-Isomer.
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Das
Titelprodukt wurde nach der Verfahrensweise gemäß WO 96/04233 (Verfahrensweise
96) erhalten.
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HERSTELLUNG 8
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4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-1-[(2,3-epoxypropoxy)]benzol
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Das
Titelprodukt wurde nach der Verfahrensweise gemäß
US 4,396,629 erhalten.
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HERSTELLUNG 9
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4-Benzyloxy-1-[(2,3-epoxypropoxy)]benzol
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Das
Titelprodukt wurde nach der Verfahrensweise gemäß WO 96/04233 (Verfahrensweise
7) erhalten.
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HERSTELLUNG 10
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4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-hydroxycarbonylphenyl)piperidin
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2,19
g (0,0063 mol) des Produkts aus Herstellung 4 werden in 30 ml Ethanol
und 30 ml THF gelöst und
mit 20 ml Wasser und 12,6 ml (0,0126 mol) 1N NaOH-Lösung versetzt.
Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur und dann 8 Stunden
bei 40°C
gerührt.
Nach Zugabe von Essigsäureethylester
bis pH 5 wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen,
wonach der Feststoff abfiltriert und aus 200 ml Ethanol umkristallisiert
wird. Dabei erhält
man das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs.
Fp. >300°C.
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HERSTELLUNG 11
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4-Amino-1-[4-(N-normal-butylaminocarbonyl)phenyl]piperidin-hydrochloridhydrat
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11a. 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-[4-(N-normal-butyl-aminocarbonyl)phenyl]piperidin
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2,5
g (0,0078 mol) des Produkts aus Herstellung 10 werden in 80 ml Methylenchlorid
gelöst
und mit 3,45 g (0,0078 mol) BOP, 8 ml (0,0078 mol) normal-Butylamin
und 1,7 ml (0,012 mol) Triethylamin versetzt. Nach 8 Stunden Rühren bei
40°C wird
das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft, wonach der Rückstand
in Essigsäureethylester
aufgenommen und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen wird. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus
Isopropanol kristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung
in Form eines weißen
Feststoffs.
Fp. 208-210°c.
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11b. 4-Amino-1-[4-(N-normal-butylaminocarbonyl)phenyl]piperidin-hydrochloridhydrat
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Das
Titelprodukt wird in Analogie zu Herstellung 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt anstelle des Produkts
aus Herstellung 4 erhalten.
Fp. 231-235°C (Hydrochloridhydrat).
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HERSTELLUNG 12
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4-Amino-1-[4-(N,N-diethylaminocarbonyl)phenyl]piperidin-dihydrochlorid
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12a. 4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-[4-(N,N-diethyl-aminocarbonyl)phenyl]piperidin
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Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 11a, aber unter
Verwendung von Diethylamin anstelle von normal-Butylamin erhalten.
Fp.
113-115°C.
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12b. 4-Amino-1-[4-(N,N-diethylaminocarbonyl)phenyl]piperidin-dihydrochlorid
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Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 11b, aber unter
Verwendung des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt anstelle
des Produkts aus Herstellung 11a erhalten.
Fp. 232-234°C (Dihydrochlorid)
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HERSTELLUNG 13
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4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-(butan-sulfonyl)amino)-1-[((2S)-2,3-epoxypropoxy)]benzol
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13a.
4-Benzyloxy-3-(butansulfonylamino)benzol-acetat Unter Stickstoffatmosphäre werden
5,0 g (0,00194 mol) 3-Amino-4-benzyloxybenzol-acetat in 15 ml Methylenchlorid
gemischt und mit 3,3 ml Triethylamin (0,0236 mol) und 3,3 ml (0,0245
mol) 1-Butansulfonylchlorid versetzt. Die Mischung wird über Nacht
bei Umgebungstemperatur und danach 4 Stunden bei 30°C gerührt. Nach
Waschen mit Wasser werden die beiden Phasen getrennt und die organische
Phase über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel
befreit. Nach Reinigung mittels Chromatographie an einer Kielsegelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester
im Verhältnis
9/1 als Elutionsmittel wird die Titelverbindung erhalten.
Fp.
104-106°C.
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13b. 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-butan-sulfonylamino)benzol-acetat
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3,4
g (0,009 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 70 ml Methylenchlorid gemischt und mit 2,4 g (0,0108 mol) Di-tert.-butyldicarbonat
und 0,22 g (0,0018 mol) 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 3
Stunden Rühren
bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und
mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer
Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 8/2
als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Fp.
74-76°C.
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13c. 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-butan-sulfonylamino)phenol
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4
g (0,0083 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 80 ml Methanol gemischt und mit 9,9 g (0,0099 mol) 1N NaOH versetzt.
Nach 30 Minuten Rühren
bei Umgebungstemperatur wird Zitronensäure bis pH 6 zugegeben und
das Lösungsmittel
abgedampft. Nach Aufnehmen in Essigsäureethylester wird mit Wasser
gewaschen, wonach die beiden Phasen getrennt werden und die organische
Phase über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel
befreit wird. Dabei erhält
man die Titelverbindung.
Fp. 131-133°C.
-
13d. 4-Benzyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-butan-sulfonylamino)-1-[((2S)-2,3-epoxypropoxy)]benzol
-
3,0
g (0,0062 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 60 ml Aceton gemischt und mit 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonatpulver
und 2,0 g (0,0077 mol) (2S)(+)-Glycidylnosylat versetzt. Nach 20
Stunden Erhitzen zum Rückfluß wird filtriert,
wonach das Lösungsmittel
abgedampft und mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester
im Verhältnis
75/25 als Elutionsmittel gereinigt wird. Dabei erhält man die
Titelverbindung.
Fp. 87-89°C.
[α]D = +4,9° (c:
1% in Methanol)
-
HERSTELLUNG 14
-
4-Benzylcarbonyloxy-3-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-propansulfonylamino)-1-[((2S)-2,3-epoxypropoxy)]benzol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zur Herstellung 13, aber unter
Verwendung von 1-Propansulfonylchlorid anstelle von 1-Butansulfonylchlorid
erhalten.
[α]D = +4.5° (c:
1% in Ethanol)
-
HERSTELLUNG 15
-
4-Benzyloxy-3-(N-methylaminosulfonyl)-1-[((25)-2,3-epoxypropoxy)]benzol]
15a. 2,5-Dihydroxy-N-methylbenzolsulfonamid
-
2,27
g (7,75 mmol) wie nach dem Verfahren gemäß J. Am. Chem. Soc., 1951,
73: 2558-2565, erhaltener Essigsäure-4-acetyloxy-2-(chlorsulfonyl)phenylester
werden in 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml einer Lösung von Methylamin (77,5 mmol)
in Methanol 2 Stunden gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand
in 10 ml angesäuertem
Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester werden die beiden
Phasen getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Nach Reinigung mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 1/2 als
Elutionsmittel erhält
man die Titelverbindung.
-
15b. 2-Hydroxy-5-[[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-N-methylbenzolsulfonamid
-
1,07
g (7,10 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCl) und 1,76
ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) werden gemischt und dann
zu einer Lösung
von 1,4 g (6,9 mmol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt
in 20 ml Methylenchlorid und 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach
2 Stunden Rühren
bei Umgebungstemperatur wird mit Wasser und 20 ml 5%iger H3PO4-Lösung und
dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trennen
der beiden Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Dabei erhält
man die Titelverbindung.
-
15c. Benzoesäure-4-[[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-2-(N-methylaminosulfonyl)phenylester
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
werden 1,8 g (5,67 mmol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt in
10 ml Methylenchlorid gemischt und bei 0°C mit 1, 8 ml Pyridin und 1,3
ml Benzoylchlorid versetzt.
-
Nach
3 Stunden Rühren
bei Umgebungstemperatur wird Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Nach
Extraktion mit Essigsäureethylester
werden die beiden Phasen getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel
befreit. Nach Reinigung mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 2/1
als Elutionsmittel wird die Titelverbindung erhalten.
-
15d. Benzoesäure-4-hydroxy-2-(N-methylaminosulfonyl)phenylester
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
werden 1,7 g (4,03 mmol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt in
80 ml 1%iger Salzsäurelösung in
95%igem Ethanol gemischt. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur
werden 100 ml Wasser zugegeben, wonach in Essigsäureethylester extrahiert wird.
Nach Trennung der beiden Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel
befreit. Dabei erhält
man die Titelverbindung.
Fp. 168-170°C.
-
15e. 4-Benzyloxy-3-(N-methylaminosulfonyl)-1-[((2S)-2,3-epoxypropoxy)]benzol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 13d, aber unter
Verwendung des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt anstelle
des Produkts aus Schritt 13c erhalten.
[α]D =
+19,9° (c=
1% in Chloroform)
-
HERSTELLUNG 16
-
4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-cyanophenyl)piperidin
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 6, aber unter Verwendung
von 4-Bromcyanobenzol anstelle von 4-Brom-1-methoxycarbonylbenzol
erhalten.
Fp. 188-189°C.
-
HERSTELLUNG 17
-
4-Amino-1-(4-cyanophenyl)piperidin
-
In
Analogie zu Herstellung 5, aber unter Verwendung des Produkts aus
Herstellung 16 anstelle des Produkts aus Herstellung 4. Die Base
wird mit Ammoniak freigesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert, wobei
man die Titelverbindung erhält.
Fp.
78-80°C.
-
HERSTELLUNG 18
-
4-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)piperidin
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 4, aber unter Verwendung
von 4-(tert.-Butoxycarbonylaminomethyl)piperidin (in WO 99/65895
beschrieben) anstelle von 4-(tert.-Butoxycarbonylamino)piperidin
aus Herstellung 1 erhalten.
-
HERSTELLUNG 19
-
4-Aminomethyl-1-(4-ethoxycarbonylphenyl)piperidinhydrochlorid
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zur Herstellung 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 18 anstelle des Produkts aus Herstellung
4 erhalten.
-
HERSTELLUNG 20
-
4-Benzyloxy-3-(N-benzyloxycarbonyl-N-methansulfonylamino)-1-[((2S)-2,3-epoxypropoxy)]benzol
-
20a. 4-Benzyloxy-3-(N-benzyloxycarbonyl-N-methansulfonylamino)benzol-acetat
-
1
g (0,003 mol) 4-Benzyloxy-3-(methansulfonylamino)benzol-acetat (WO
96/04233) in 20 ml Methylenchlorid, 0,50 ml (0,0033 mol) 95%iger
Chlorameisensäurebenzylester,
0,006 g Dimethylaminopyridin und 0,46 ml (0,0033 mol) Triethylamin
werden 10 Stunden bei 50°C
gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird
in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen, wonach
die beiden Phasen getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom
Lösungsmittel
befreit wird. Nach Reinigung mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung von Essigsäureethylester
als Elutionsmittel wird die Titelverbindung erhalten.
Fp. 140-142°C.
-
20b. 4-Benzyloxy-3-(N-benzyloxycarbonyl-N-methansulfonylamino)phenol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zur Herstellung 13c, aber unter
Verwendung des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt anstelle
des Produkts aus Herstellung 13b erhalten.
Fp. 138-140°C.
-
20c. 4-Benzyloxy-3-(N-benzyloxycarbonyl-N-methansulfonylamino)-1-[((2S)-2,3-epoxypropoxy)]benzol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zur Herstellung 13 d, aber unter
Verwendung des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt anstelle
des Produkts aus Beispiel 13c erhalten.
Fp. 78-80°C; [α]D = +4,4° (c=
0,5% in Methanol).
-
HERSTELLUNG 21
-
4-Amino-1-(4-tert.-butoxycarbonylphenyl)piperidin
-
1,5
g (7,5 mmol) 4-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)piperidin, 60 ml Dimethylformamid
und 1,6 g (7,5 mmol) 4-Fluorbenzoesäure-tert.-butylester und 2,6
ml Diisopropylethylamin werden unter Stickstoff gemischt. Die Mischung
wird unter Rühren
6 Stunden auf 90°C
erhitzt und dann 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach
Zugabe von 1,04 g (7,5 mmol) Kaliumcarbonat wird die Mischung 5
Tage auf 90°c
erhitzt. Dann wird die Mischung in Wasser gegossen, wonach mit Essigsäureethylester
extrahiert und mit Wasser gewaschen wird. Nach Trennung der beiden
Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Nach Reinigung mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 3/1 als
Elutionsmittel wird 4-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-1-(4-tert.-butoxycarbonylphenyl)piperidin
isoliert. Unter Stickstoff werden 250 mg NH2OH·HCl und
0,7 ml Ethanol 30 Minuten gemischt. Dann werden 67 mg (1,2 mmol)
KOH in 0,3 ml einer Lösung
von Ethanol und Wasser im Verhältnis
1/1 und 300 mg (0,084 mmol) des obigen Zwischenprodukts in 0,5 ml
Ethanol zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden auf 80°C erhitzt.
Nach Extraktion mit Essigsäureethylester
wird die wäßrige Phase
durch Zugabe von KOH auf pH 9 eingestellt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Nach Trennen der beiden Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und durch Abdampfen unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel
befreit. Dabei erhält
man die Titelverbindung.
Fp. 89-91°C
-
HERSTELLUNG 22
-
4-tert.-Butoxycarbonylamino-1-(4-aminocarbonylphenyl)piperidin
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zur Herstellung 4, aber unter Verwendung
von 4-Fluorbenzamid anstelle von 4-Ethoxycarbonyl-1-fluorbenzol
erhalten.
Fp. >270°C.
-
HERSTELLUNG 23
-
4-Amino-1-(4-aminocarbonylphenyl)piperidin-hydrochlorid
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 22 anstelle des Produkts aus Herstellung
4 erhalten.
-
BEISPIEL 1
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)piperidin-4-yl-amino]-1-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol
-
1a. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)piperidin-4-ylamino]-1-(4-methoxyethoxymethoxyphenoxy)-2-propanol
-
0,86
g (0,0033 mol) 4-(Methoxyethoxymethoxy)-1-(2,3- epoxypropoxy)benzol und 0,83 g (0,0033
mol) des in Herstellung 3 erhaltenen Produkts in Form der freien
Base werden in 40 ml Ethanol 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wird das Produkt getrocknet. Dann wird
das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von
Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird aus Isopropylether
kristallisiert.
Fp. 73-75°C.
-
1b. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)piperidin-4-yl-amino]-1-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol-dioxalat
-
Eine
Mischung aus 0,7 g (0,0014 mol) des im vorhergehenden Schritt erhaltenen
Produkts und 1,1 ml (0,014 mol) CF3COOH
in 40 ml Methylenchlorid wird 8 Stunden auf 40°C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft
und Ammoniak zugegeben. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester
wird das Extrakt getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel
befreit. Das Reaktionsrohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 9:1
als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man die Titelverbindung
in Basenform. Das Dioxalat wird mit Oxalsäure in Aceton hergestellt.
Fp.
180-184°C
(Dioxalat)
-
BEISPIEL 2
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol
-
2a. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidinylamino]-1-(4-benzyloxyphenoxy)-2-propanol
-
1,03
g (0,004 mol) des Produkts aus Herstellung 9 und 1 g (0,004 mol)
des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform werden in 50 ml Ethanol
20 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel
abgedampft und das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter
Verwendung einer Mischung aus CH2C12 und Methanol in Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel
gereinigt. Dabei erhält
man das Titelprodukt.
Fp. 112-114°C.
-
2b. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)piperidin-4-ylamino]-1-(4-hydroxyphenoxy)-2-propanol
-
1,15
g (0,0023 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 20 ml Ethanol und 20 ml THF in Gegenwart von 0,1 g 10% Palladium
auf Kohle unter Normaldruck 8 Stunden bei 40°C hydriert. Es werden 150 ml
Wasserstoff absorbiert.
-
Nach
Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels
wird aus Essigsäureethylester
kristallisiert. Dabei erhält
man das Titelprodukt.
Fp. 158-161°C.
-
BEISPIEL 3
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-2-propanol
und dessen (25)-Isomer
-
3a. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-benzyloxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-2-propanol
-
1
g (0,004 mol) des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform wird mit
1,35 g (0,003 mol) des Produkts aus Herstellung 7 und 0,2 g Lithiumperchlorat
in 50 ml CH3CN gemischt. Die Mischung wird
24 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und dann acht
Stunden auf 40° erhitzt.
-
Nach
Abdampfen des Lösungsmittel
wird das so erhaltene Produkt acht Stunden bei 40° mit einer
Lösung
von Salzsäure
in Essigsäureethylester
behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand
mit NaHCO3-Lösung behandelt, wonach mit
Essigsäureethylester
extrahiert wird. Nach erneutem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsrohprodukt
mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus
CH2Cl2 und Methanol
im Verhältnis
9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man das Titelprodukt.
Fp.
130-132°C.
-
3b. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-2-propanol
-
0,8
g (0,0013 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in Gegenwart von 0,1 g Palladium auf Kohle (10%) in 15 ml Ethanol
+ 15 ml THF hydriert. Nach acht Stunden Umsetzung bei 40° und Normaldruck
wird filtriert und das Lösungsmittel
abgedampft. Das Reaktionsrohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel
gereinigt. Dabei erhält
man das Titelprodukt, das aus Isopropanol kristallisiert.
Fp.
140-143°C.
-
(25)-Isomer
-
Das
(2S)Enantiomer der Titelverbindung wird in Analogie zu den obigen
Schritten 3a und 3b, aber unter Verwendung des Produkts aus Herstellung
7 in optisch aktiver (2S)-Form erhalten.
Fp. 96-99°C (hydratisierte
Form).
-
BEISPIEL 4
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methylsulfinyl)phenoxy]-2-propanol
und dessen (25)-Isomer
-
4a. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylaminol-1-[(4-benzyloxy)-3-(methylsulfinyl)phenoxy]-2-propanol
-
0,8
g (0,0032 mol) des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform werden
mit 1 g (0,0031 mol) des Produkts aus Herstellung 8 in 50 ml Ethanol über Nacht
zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter
Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 95:5 als Elutionsmittel
gereinigt. Dabei erhält
man das Titelprodukt.
Fp. 135-137°C.
-
4b. 3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methylsulfinyl)phenoxy]-2-propanoltrifluoracetat
-
0,98
g (0,0017 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt wird
in 20 ml CF3COOH 7 Stunden auf 55°C erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird Hydrogencarbonatlösung
zugegeben und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter
Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 9:1 als Elutionsmittel
gereinigt. Dabei erhält
man das Titelprodukt.
Fp. 78-80°C (Trifluoracetat).
-
BEISPIEL 5
-
3-[1-(4-N-Butylaminocarbonylphenyl)piperidinylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-(25)-2-propanol
-
5a. 3-[1-(4-N-Butylaminocarbonylphenyl)piperidinylamino]-1-[(4-benzyloxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
0,72
g (0,0026 mol) des Produkts aus Herstellung 11b in Basenform werden
mit 1,08 g (0,0024 mol) des Produkts aus Herstellung 7 in 25 ml
Ethanol über
Nacht zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von
Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt
wird 4 Stunden bei 70° mit
einer Lösung
von Salzsäure in
Essigsäureethylester
behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird mit NaHCO3-Lösung behandelt und mit Essigsäureethylester
extrahiert. Nach erneutem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das
Titelprodukt.
Fp. 123-133°C.
-
5b. 3-[1-(4-N-Butylaminocarbonylphenyl)piperidin-4-yl-amino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
Das
Titelprodukt wird in Analogie zu Beispiel 3b, aber unter Verwendung
des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt anstelle des Produkts
aus Schritt 3a erhalten.
Fp. 146-148°C.
-
BEISPIEL 6
-
3-[1-(4-N,N-Diethylaminocarbonylphenyl)piperidiny-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methansulfonylamino)-phenoxy]]-(2S)-2-propanol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 12b in Basenform anstelle des Produkts
aus Herstellung llb erhalten.
Fp. 67-70°C.
-
BEISPIEL 7
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(N-butansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol und dessen
Hydrochlorid
-
Das
Titelprodukt wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 13d anstelle des Produkts aus Herstellung
7 und des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform anstelle des Produkts
aus Herstellung llb erhalten. Das Hydrochlorid wird mit Essigsäureethylester
und Salzsäure
hergestellt.
Fp. 192-195°C
(Hydrochlorid).
-
BEISPIEL 8
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(N-propansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 14 anstelle des Produkts aus Herstellung
7 und des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform anstelle des Produkts
aus Herstellung 11b erhalten.
Fp. 63-65°C.
-
BEISPIEL 9
-
3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methylaminosulfonyl)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
0,56
g (0,0015 mol) des Produkts aus Herstellung 15e werden mit 0,38
g (0,0015 mol) des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform in 10
ml DMF über
Nacht zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von
Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Dabei wird die Titelverbindung
erhalten.
Fp. 87°C.
-
BEISPIEL 10
-
3-[1-(4-Cyanophenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(N-methansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 17 anstelle des Produkts aus Herstellung
11b erhalten.
Fp. 78-80°C.
-
BEISPIEL 11
-
3-[1-(4-tert.-Butoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-[(4-hydroxy)-3-(N-methansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 3, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 21 anstelle des Produkts aus Herstellung
5 und des Produkts aus Herstellung 20 anstelle des Produkts aus
Herstellung 7 erhalten.
-
BEISPIEL 12
-
3-[[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)-4-piperidinylmethyl]amino]-1-[(4-hydroxy)-3-(methansulfonylamino)phenoxy]-(2S)-2-propanol
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Herstellung 19 anstelle des Produkts aus Herstellung
11b erhalten.
-
BEISPIEL 13
-
5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
-
13a. 5-Amino-2-(4-tert.-butoxycarbonylaminopiperidino)pyridin
-
2
g (0,0062 mol) 5-Nitro-2-(4-tert.-butoxycarbonylpiperidino)pyridin
wird in 40 ml Ethanol und 60 ml Tetrahydrofuran gemischt. Nach Zugabe
von 0,4 g 10% Pd/C wird unter Normaldruck 7 Stunden bei 40°C hydriert.
Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2
g der Titelverbindung in fester Form.
-
13b. 5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-tert.-butoxycarbonylaminopiperidino)pyridin
-
0,4
g (0,0013 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 10 ml Pyridin gelöst.
Nach Zugabe von 0,3 g (0,0013 mol) 4-Isopropylbenzolsulfonylchlorid
wird 2 Stunden auf 50°C
erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
(mit Vorkehrungen für
Salzsäure)
wird der Rückstand
in Essigsäureethylester und
Wasser aufgenommen. Nach Trennung der beiden Phasen wird die organische
Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Abdampfen unter
vermindertem Druck vom Lösungsmittel
befreit. Nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester
im Verhältnis
6/4 als Elutionsmittel erhält
man das Titelprodukt.
Fp. 208-209°C.
-
13c. 5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-aminopiperidino)pyridin-dihydrochlorid
-
2,1
g (0,0042 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 20 ml Essigsäureethylester
und 20 ml einer ungefähr
3N Lösung
von gasförmiger
Salzsäure
in Essigsäureethylester
4 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Aceton aufgenommen
und filtriert, wonach der Niederschlag mit Aceton gewaschen wird
und 1,8 g des Titelprodukts, das aus Ethanol kristallisiert, erhalten
werden.
Fp. 270-273°C.
-
13d. 5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-(benzyloxy)phenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
-
0,239
g (0,932 mol) 4-Benzyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)benzol
und 0,35 g (0,935 mmol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt
in Basenform werden in 10 ml Ethanol 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wird mittels Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter
Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 95/5
als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man 0,37 g des Titelprodukts
in Form eines glasartigen Produkts.
-
13e. 5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
-
0,37
g (0,586 mmol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt, 10 ml
Ethanol, 10 ml Tetrahydrofuran und 0,037 g 10% Pd/C werden gemischt.
Dann wird unter Normaldruck 8 Stunden bei 40°C hydriert. Nach Filtration
wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft und mittels Flash-Chromatographie
an einer Kieselgelsäule
unter Verwendung einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol
im Verhältnis
9/1 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man das Titelprodukt.
Fp.
75-78°C.
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BEISPIEL 14
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14a. 5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfinyl)phenoxy)-2-hydroxy-propyl)amino)piperidino)pyridin
-
0,27
g (0,00084 mol) 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-1 [(2,3-epoxypropoxy)]benzol
(hergestellt gemäß
US 4,396,629 /Beispiel 3)
und 0,33 g (0,00088 mol) des Produkts aus Beispiel 13c) in Basenform
werden in 10 ml Ethanol über
Nacht zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird das Reaktionsrohprodukt mittels Flash-Chromatographie unter
Verwendung einer Mischung aus CH
2Cl
2 und Methanol im Verhältnis 9/1 als Elutionsmittel
gereinigt. Dabei erhält
man das Titelprodukt in Form eines glasartigen Feststoffs.
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14b. 5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
-
0,4
g (0,0006 mol) des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden
in 10 ml CF3COOH 5 Stunden auf 55°C erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt in Essigsäureethylester
gelöst,
mit gesättigter
wäßriger Hydrogencarbonatlösung gewaschen
und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 9/1 und dann einer Mischung
aus CH2Cl2 und Methanol
im Verhältnis
85/15 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man das Titelprodukt.
Fp.:
128-130°C.
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BEISPIEL 15
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5-[((4-Isopropylphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxy-3-(methansulfonylamino)phenoxy)-(2S)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
des Produkts aus Beispiel 13c in Basenform anstelle des Produkts
aus Herstellung 11b erhalten.
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BEISPIEL 16
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5-[((4-Bromphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
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16a. 5-[((4-Bromphenyl)sulfonyl)amino]-2-[4-(tert.-butoxycarbonylamino)piperidino]pyridin
-
Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 13b, aber unter Verwendung
von 4-Brombenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Isopropylbenzolsulfonylchlorid
erhalten.
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16b. 5-[((4-Bromphenyl)sulfonyl)amino]-2-(4-((3-(4-hydroxy-3-(methylsulfinyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl)amino)piperidino)pyridin
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Das
Produkt aus dem vorhergehenden Schritt wird in Analogie zu Beispiel
13c entschützt.
1,2 g dieses Produkts, 1,12 ml Triethylamin und 0,738 g 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-1-[(2,3-epoxypropoxy)]benzol
(hergestellt gemäß
US 4,396,629 /Beispiel 3)
werden in 100 ml Ethanol 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels
wird mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung
aus CH
2Cl
2, Methanol
und NH
3 im Verhältnis 90/10/1 als Elutionsmittel
gereinigt. Eine Mischung aus 680 mg des so erhaltenen Produkts und
30 ml CF
3COOH wird 5 Stunden auf 55°C erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
behandelt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wird getrocknet
und das Lösungsmittel
abgedampft. Das Reaktionsrohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol/NH
3 im
Verhältnis
90/10/1 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man die Titelverbindung
in Basenform.
Fp. 147°C.
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BEISPIEL 17
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3-[1-(4-Ethoxycarbonylphenyl)piperidin-4-ylamino]-1-(4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)phenoxy)-(2S)-2-propanol
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Die
Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 14, aber unter Verwendung
von 4-Benzyloxy-3-methylsulfonyl-1-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzol
(beschrieben in WO 99/65895, Bsp. 67) anstelle von 4-Benzyloxy-3-methylsulfinyl-1-[(2,3-epoxypropoxy)]benzol
und des Produkts aus Herstellung 5 in Basenform anstelle des Produkts
aus Beispiel 13c) erhalten.
Fp. 83-85°C; [α]D =
+1,0° (c=
1% in Methanol)
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BEISPIEL 18
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3-[1-[4-((4-Isopropylphenyl)sulfonylamino)phenyl]piperidinylamino]-1-(4-hydroxy-3-methansulfonylaminophenoxy)-(2S)-2-propanol
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Die
Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 5, aber unter Verwendung
von 4-Amino-1-[4-((4-isopropylphenyl)sulfonylamino)phenyl]piperidin
anstelle des Produkts aus Herstellung 11b erhalten.
Fp. 90-93°C.
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BEISPIEL 19
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3-[1-[4-((4-Bromphenyl)sulfonylamino)phenyl]piperidinylamino]-1-(4-hydroxy-3-methansulfonylaminophenoxy)-(2S)-2-propanol
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0,95
g (0, 0023 mol) 4-Amino-1-[4-((4-bromphenyl)-sulfonylamino)phenyl]piperidin und 1,1
g (0,0024 mol) des Produkts aus Herstellung 7, (2S)-Isomer, werden
in 100 ml Ethanol 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des
Lösungsmittels
wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung einer Mischung aus CH2Cl2 und Methanol im Verhältnis 80/20 als Elutionsmittel
gereinigt. Eine Mischung aus 680 mg des so erhaltenen Produkts und
30 ml CF3COOH wird 5 Stunden auf 55°C erhitzt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wird mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
behandelt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester wird getrocknet
und das Lösungsmittel
abgedampft. Das Reaktionsrohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie
unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 90/10
als Elutionsmittel gereinigt. Dabei erhält man die Titelverbindung.
Fp.
105-108°C.