MX2010011591A - Pirimidin-5-carboxamidas sustituidas 281. - Google Patents

Pirimidin-5-carboxamidas sustituidas 281.

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Andrew Leach
Martin Packer
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (ver fórmula (I)) y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo en donde los grupos variables se definen dentro de; y también se describe su uso en la inhibición de 11ßSD1, métodos para prepararlos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Description

PIRIMIDIN-5-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS 281 Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos químicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos poseen actividad inhibidora de la enzima 11 -ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana tipo 1 (1ipHSD1) y, por consiguiente, tienen valor en el tratamiento de los estados de las enfermedades que incluyen síndrome metabólico y son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un humano. La invención también se refiere a métodos para la fabricación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir 1ipHSD1 en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
Características de la Invención Los glucocorticoides (cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son hormonas contrarreguladoras, es decir se oponen a las acciones de la insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF y colaboradores 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). Regulan la expresión de enzimas hepáticas implicadas en gluconeogénesis y aumentan el suministro de sustrato eliminando glicerol del tejido adiposo (aumento de lipólisis) y aminoácidos del músculo (disminución de la síntesis de proteínas y aumento de la degradación de proteínas). Los glucocorticoides también son importantes en la diferenciación de pre-adipocitos en adipocitos maduros que pueden almacenar triglicéridos (Bujalska IJ y colaboradores 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). Esto puede ser crítico en los estados de las enfermedades donde los glucocorticoides inducidos por "estrés" están asociados con la obesidad central que es en sí misma un fuerte factor de riesgo para la diabetes de tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiovascular (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
Se ha establecido ahora que la actividad glucocorticoide no se controla simplemente por secreción del cortisol, sino también a nivel del tejido por interconversión intracelular de cortisol activo y cortisona inactiva por las 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenases, 1ipHSD1 (que activan la cortisona) y 11pHSD2 (que inactiva el cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). Que este mecanismo pueda ser importante en humanos se demostró inicialmente usando un tratamiento con carbenoxolona (un fármaco anti-ulceroso que inhibe tanto 1ipHSD1 como 2) que el tratamiento (Walker BR y colaboradores 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina, lo que indica que 1i HSD1 puede regular bien los efectos de la insulina disminuyendo los niveles de los tejidos de glucocorticoides activos (Walker BR y colaboradores 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
Clínicamente, el síndrome de Cushing está asociado con un exceso de cortisol que a su vez está asociado con intolerancia a la glucosa, obesidad central (causada por estimulación de la diferenciación de pre-adipocitos en este depósito), dislipidemia e hipertensión. El síndrome de Cushing muestra una serie de claros paralelismos con el síndrome metabólico. A pesar de que el síndrome metabólico no está asociado generalmente con un exceso de niveles de cortisol circulantes (Jessop DS y colaboradores 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114) es de esperar que la actividad 11 HSD1 anormalmente elevada dentro de los tejidos tenga el mismo efecto. En humanos obesos se demostró que a pesar de tener niveles de cortisol en plasma similares o inferiores a los de los controles delgados, la actividad 11pHSD1 en la grasa subcutánea estaba muy aumentada (Rask E y colaboradores 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Además, la grasa central asociada con el síndrome metabólico expresa niveles mucho más elevados de actividad 1i HSD1 que la grasa subcutánea (Bujalska IJ y colaboradores 1997; Lancet 349, 1210-1213). Por lo tanto, parece haber un vínculo entre los glucocorticoides, 113HSD1 y el síndrome metabólico.
Ratones knock-out para 1ipHSD1 muestran una activación de enzimas gluconeogénicas atenuada inducida por glucocorticoides en respuesta al ayuno y niveles de glucosa en plasma reducidos en respuesta al estrés u obesidad (Kotelevtsev Y y colaboradores 1997; Proc. Nati. Acad. Sc¡ USA 94, 14924-14929) lo que indica la utilidad de inhibición de 1i HSD1 en la disminución de producción de glucosa en plasma y glucosa hepática en la diabetes de tipo 2. Además, estos ratones expresan un perfil lipoproteico anti-aterogénico, con bajos niveles de triglicéridos, aumento del colesterol HDL y aumento de niveles de apo-lipoproteína Al. (Morton NM y colaboradores 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenotipo es debido a un aumento de la expresión hepática de enzimas del catabolismo de grasa y PPARa. Esto indica de nuevo la utilidad de la inhibición de 1ipHSD1 en el tratamiento de la dislipidemia del síndrome metabólico.
La demostración más convincente de un vínculo entre el síndrome metabólico y 11pHSD1 proviene de estudios recientes de ratones transgénicos con sobreexpresión de 1ipHSD1 (Masuzaki H y colaboradores 2001; Science 294, 2166-2170). Cuando se expresan bajo el control de un promotor específico adiposo, los ratones transgénicos 11 HSD1 tienen altos niveles de corticosterona en el tejido adiposo, obesidad central, diabetes resistente a insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. Lo que es más importante, el aumento de los niveles de actividad 1ipHSD1 en la grasa de estos ratones es similar al observado en sujetos obesos. La actividad 1ipHSD1 hepática y los niveles de corticosterona en plasma fueron normales, sin embargo, los niveles de corticosterona en la vena porta hepática se incrementaron tres veces y se piensa que ésta es la causa de los efectos metabólicos en el hígado.
En términos generales, ahora está claro que el síndrome metabólico completo puede mimetizarse en ratones simplemente por sobreexpresión de 11pHSD1 en la grasa sola a niveles similares a los de humanos obesos.
La distribución de tejido de 11pHSD1 está extendida y coincide parcialmente con la del receptor de glucocorticoides. Por lo tanto, la inhibición de 1ipHSD1 podría oponerse potencialmente a los efectos de los glucocorticoides en una serie de funciones fisiológicas/patológicas. 1i HSD1 está presente en la musculatura del esqueleto humano y la oposición de los glucocorticoides á los efectos anabólicos de la insulina en la renovación de proteínas y el metabolismo de la glucosa están bien documentados (Whorwood CB y colaboradores 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). La musculatura del esqueleto debe ser por tanto un objetivo importante para la terapia basada en 11 pHSD1.
Los glucocorticoides también disminuyen la secreción de insulina y esto podría empeorar los efectos de la resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides. Los islotes pancreáticos expresan 1ipHSD1 y la carbenoxolona puede inhibir los efectos de 11 -deshidrocorticosterona sobre la liberación de insulina (Davani B y colaboradores 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). Por lo tanto en el tratamiento de la diabetes, los inhibidores de 11pHSD1 no sólo pueden actuar a nivel de tejido sobre la resistencia a la insulina sino que también aumentan la propia secreción de insulina.
El desarrollo del esqueleto y la función ósea también se regulan por acción glucocorticoide. 1ipHSD1 está presente en los osteoclastos y osteoblastos óseos en humanos y el tratamiento de voluntarios sanos con carbenoxolona demostró una disminución en los marcadores de reabsorción ósea con ningún cambio en los marcadores de formación ósea (Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). La inhibición de la actividad de 1i HSD1 ósea podría usarse como un mecanismo de protección en el tratamiento de la osteoporosis.
Los glucocorticoides también pueden estar implicados en enfermedades oculares tales como glaucoma. Se ha demostrado que 11PHSD1 afecta a la presión intraocular en humanos y cabe esperar que la inhibición de 1ipHSD1 alivie el aumento de la presión intraocular asociado al glaucoma (Rauz S y colaboradores 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
Parece haber un vínculo convincente entre 11pHSD1 y el síndrome metabólico tanto en roedores y en humanos. La evidencia sugiere que un fármaco que inhiba específicamente 1ipHSD1 en pacientes diabéticos obesos de tipo 2 disminuirá la glucosa en sangre reduciendo la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará el fenotipo de lipoproteínas aterogénicas, disminuirá la presión arterial y reducirá la resistencia a la insulina. Aumentarán los efectos de la insulina en el músculo y también puede aumentar la secreción de insulina desde las células beta de los islotes.
Actualmente existen dos definiciones principales reconocidas del síndrome metabólico. 1) La definición del síndrome metabólico del Panel de Tratamiento de Adultos (PTA III 2001 JMA) indica que está presente si el paciente tiene tres o más de los siguientes síntomas: Cintura que mida al menos 40 pulgadas (102 cm) en hombres, 35 pulgadas (88 cm) en mujeres; Niveles de triqlicéridos en suero de al menos 150 mg/dl (1.69 mmol/l); Niveles de colesterol HDL de menos de 40 mg/dl (1.04 mmol/l) en hombres, menos de 50 mg/dl (1.29 mmol/l) en mujeres; Presión arterial de al menos 135/80 mm de Hg; y/o azúcar en sangre (glucosa en suero) de al menos 110 mg/dl (6.1 mmol/l) . 2) La consulta a la OMS ha recomendado la siguiente definición que no implica relación causal y se sugiere como una definición de trabajo a mejorar a su debido tiempo: El paciente tiene al menos una de las siguientes condiciones: intolerancia a la glucosa, tolerancia alterada a la glucosa (TAG) o diabetes mellitus y/o resistencia a la insulina; junto con dos o más de las siguientes: Elevada Presión Arterial; Elevados niveles de triglicéridos en plasma; Obesidad central; Microalbuminuria Se ha descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores eficaces de 11 HSD1 y, por consiguiente, tienen valor en el tratamiento de los estados de las enfermedades asociadas con el síndrome metabólico.
Por consiguiente, se proporciona un compuesto de fórmula (1) (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilmetilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1 , 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")N-, (R5')(R5")NC(0)-, R5 C(0)0-, R5OC(0)-, (R5')(R5")NC(0)N(R5 "')-, R5S02N(R5")-, (R5')(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5 , R5"y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyeme seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y están opcionalmente sustituidos, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6 y opcionalmente sustituidos, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR10, -SR10 y -NR11 R 2; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13')-, (R13')(R13")N-, (R 3')(R13")NC(0)-, R 3C(0)0-, R13'OC(0)-, (R 3')(R13n)NC(0)N(R13'")-, R13S02N(R13")-, (R13 )(R13 )NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R13', R13" y R13" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R 3 y R13" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q-(en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R1 ')(R1 ")NC(0)-, R 'C(0)0-, R 4'OC(0)-, (R14')(R1 ")NC(0)N(R14'")-, R 4S02N(R14")-, (R1 ')(R14")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R 4" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R y R 4" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R1 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R 60-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R 6')(R16")NC(0)-, (R16')(R 6")N-, R16S(0)a- en donde a es de 0 a 2, R16 OC(0)-, (R16')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16')(R16")NC(0)N(R16'")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-/V,A/-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-A/,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R16" y R16 "' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para usar como un medicamento para producir un efecto inhibidor de 11pHSD1.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) como se definió anteriormente en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, para usar como un medicamento para tratar la diabetes.
En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) como se definió anteriormente en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento para tratar la obesidad.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ): en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")N-, (R5')(R5")NC(0)-, R5 C(0)0-, R5 OC(0)-, (R5')(R5")NC(0)N(R5 "')-, R5S02N(Rsn)-, (R5 )(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5 , R5" y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; o R y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R2 se selecciona entre adamantilo opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1 o sustituyentes independientemente seleccionados entre R6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR 0, -SR10 y -N R 1 R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p-(en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13')-, (R13')(R13")N-, (R13)(R13")NC(0)-, R13C(0)0-, R13'OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13'")-, R 3S02N(R13")-, (R13')(R13")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R13', R13 y R 3" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R13 y R13" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q-(en donde q es 0, 1 , 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R1 ')(R1 ")NC(0)-, R14'C(0)0-, R14'OC(0)-, (R ')(R1 >)NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")-, (R1 ')(R1 ")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R 4 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14 , R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; y R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R 6, R160-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R16")NC(0)-, (R 6')(R16")N-, R16S(0)a- en donde a es de 0 a 2, R16'OC(0)-, (R16')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16')(R16")NC(0)N(R16")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-/V,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-/V,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R16" y R16 "' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena lineal. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye propilo, isopropilo y f-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como 'propilo' son específicas sólo para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena lineal individuales tales como 'isopropilo' son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. Se aplica una convención similar a otros radicales, por lo que "arilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluiría 1 -arilpropilo, 2-ariletilo y 3-arilbutilo. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se seleccionan entre "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se seleccionan entre dos o más de los grupos especificados.
Un anillo saturado de 4-7 miembros) (por ejemplo, formado entre R5 y R5" y el átomo de nitrógeno al que están unidos) es un anillo monocíclico que contiene el átomo de nitrógeno como único átomo en el anillo.
"Heteroarilo", a menos que se indique lo contrario, es un anillo monocíclico, totalmente insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los que al menos 1, 2 ó 3 átomos en el anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, que pueden estar, a menos que se indique lo contrario, unidos a carbono. Un átomo de nitrógeno del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el /V-óxido correspondiente. Son ejemplos y valores adecuados del término "heteroarilo" tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo. Particularmente, "heteroarilo" se refiere a tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, imidazolilo o pirazolilo.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico de 4-7 miembros) que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado en SO o S02.
"Arilo" es un anillo carbocíclico aromático, es decir, fenilo o naftilo.
Un anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono es un anillo de carbono saturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo.
Un anillo policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono es un sistema de anillos en el que al menos 2 anillos están fusionados entre sí (fusionados o enlazados) o en el que 2 anillos tienen un átomo del anillo en común (espiro). Un ejemplo de un anillo policicloalquilo es adamantilo.
Un "sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre", a menos que se indique lo contrario, contiene 4-14 átomos en el anillo. Particularmente, un anillo mono contiene 4-7 átomos en el anillo, un anillo bicíclico 6-14 átomos en el anillo y un sistema de anillos enlazados 6-14 átomos en el anillo. Los ejemplos de anillos mono incluyen piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los ejemplos de anillos bicíclicos incluyen decalina y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-1 H-indeno.
Los sistemas de anillos enlazados son sistemas de anillos en los que hay dos o más enlaces comunes a dos o más anillos constituyentes. Los ejemplos de sistemas de anillos enlazados incluyen 1 ,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano y 7-azabiciclo(2.2.1 )heptano, 1- y 2-adamantanilo.
Un "anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado" es, a menos que se indique lo contrario, un anillo de carbono de 4-7 miembros). Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y fenilo.
Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 2-propoxietilo. Los ejemplos de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)n o p o q o r en donde n o p o q o r es de O a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono" en donde r es de 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metiltiometilo, etiltiometilo, metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, mesilmetilo y etilsulfonilmetilo. Los ejemplos de "alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "A/-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "/V,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2amino" incluyen /V./V-dimetilamino, A/,A/-dietilamino y N-etil-A/-metilamino. Son ejemplos de "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" vinilo, alilo y 1-propenilo. Son ejemplos de "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Son ejemplos de "/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo" metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Son ejemplos de "N,N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2carbamoílo" dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" incluyen ciclopropimetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono" incluyen 2-ciclopropiletenilo, 2-ciclopentiletenilo y 2-ciclohexiletenilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono" incluyen 2-ciclopropiletinilo, 2-ciclopentiletinilo y 2-ciclohexiletinilo.
Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m-" incluyen ciclopropimetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. Los ejemplos de policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- incluyen norbornil biciclo[2.2.2]octano(CH2)m-, biciclo[3.2.1 ]octano(CH2)m. y 1- y 2-adamantanil(CH2)m-.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Algunos compuestos de fórmula (1) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-), y se entiende que la invención incluye todos estos isómeros ópticos, diaestereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de 11 HSD1.
La invención se refiere a cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1) que poseen actividad inhibidora de 11 ß H S D 1.
También se entiende que ciertos compuestos de fórmula (1) pueden existir en formas solvatada así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe apreciarse que la invención incluye todas estas formas solvatadas, que poseen actividad inhibidora de 11pHSD1.
En otra, se proporciona un compuesto de fórmula (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1 , 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5n)N-, (R5')(R5")NC(0)-, R5C(0)0-, R5OC(0)-, (R5')(R5")NC(0)N(R5 "')-, R5S02N(R5")-, (R5')(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5 , R5" y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono]; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y están opcionalmente sustituidos, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6 y opcionalmente sustituidos, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona entre hidrógeno, R 0, -OR10, -SR10 y -N R11 R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13')-, (R13')(R13")N-, (R 3')(R13")NC(0)-, R13 C(0)0-, R13OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13'")-, R13S02N(R13")-, (R13 )(R13")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R13', R13" y R13" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R13 y R13" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono]; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R1 ')(R14")NC(0)-, R 4'C(0)0-, R14'OC(0)-, (R14')(R1 ")NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")-, (R14')(R14")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R 4 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R 4 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R 60-, R 6CO-, R16C(0)0-, R 6CON(R16')-, (R16')(R16")NC(0)-, (R16')(R16')N-, R16S(0)a- donde a es de 0 a 2, R16OC(0)-, (R16')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R 6 )(R 6")NC(0)N(R16'")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, d i-/V, V-(a Iq u i lo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-A/,/V-(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono]; R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R16" y R 6"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; siempre y cuando: i) cuando -QR es /\/-(3-cloro-4-metoxibencil)amino entonces -NR2R3 no sea A/-(4-hidroxiciclohexil)amino; y ii) cuando -QR1 es 2-fluorofenilo, 4-cianofenilo o 3-metilfenilo entonces R4 no sea morfolino, pirrolidino, 4-metilpiperidino, ciclohexilmetilamino, 2-metoxietilamino, 3-metoxipropilamino o ciclopropilmetilamino; y excluyendo: 2-[(2,4-diclorofenil)amino]-/\/-(tetrahidro-2/--piran-4-M)metil]-4-(trifluorometil)-5-pirimidinacarboxamida; 4-metil-/V-[2-(4-morfolinil)etil]-2-(1 - p i r r o I i d i n i I ) -5-pirimidinacarboxamida; A/-cicloheptil-2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclopentil-4-metil-2-(4-morfolinil)-5-pirimidinacarboxamida; V-ciclohexil-2-(dimetilamino)-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-cicloheptil-4-metil-2-(1-piperidinil)-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopropil-4-metil-2-(4-morfolinil)-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclopentil-2-(dimet ¡lamino) -4 -metil-5-pirimidinacarboxamida; 4-metil-2-(4-morfolinil)-/V-[2-(4-morfolinil)etil]-5-pirimidinacarboxamida; /\/-cicloheptil-4-metil-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinacarboxamida; 2-(dimetilamino)-4-metil-/V-[2-(4-morfolinil)etil]-5-pirimidinacarboxamida; 2-(4-etil-1-piperazinil)-4-metil-/V-[2-(4-morfolinil)etil]-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohex¡l-2-(4-etil-1 -piperazinil)-4-metil-5-pjrimidinacarboxamida; A/-ciclopropil-2-(4-etil-1-piperazinil)-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-4-metil-2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-4-metil-2-(4-morfolinil)-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopentil-2-[[(2-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-2-[[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-2-[[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopentil-2-[[(3-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; 2-etil-4-metil-/V-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopentil-2-[[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclopropil-2-etil-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-2-(metiltio)-4-propil-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-4-etil-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-2-[[(3-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopentil-2-(4-etil-1-piperazinil)-4-metil-5- pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-2-[[(2-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-cicloheptil-4-metil-2-(4-morfolinil)-5-pirimidinacarboxamida; 4-metil-2-(4-morfolinil)-/\/-[2-(1 - pirrolidinil)etil]-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclopentil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclohexil-2-[[(3-metoxifenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclopropil-2-(metiltio)-4-propil-5-pirimidinacarboxamida; 2-(2-benzoxazolilamino)-/V-ciclohexil-/V,4-dirnetil-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclohexil-4-etil-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxamida ; /\/-ciclohexil-4-metil-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxamida; A/-cicloheptil-4-metil-2-(metiltio)-5-pirimid ¡naca rboxam ida; A/-ciclohexil-2-(ciclohexilamino)-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; (3a, 3a ß, 5a, 6 ß, 6 a ß) 2-(dimetilamino)-4-metox¡-A/-(octahidro-1-metil-3,5-metanociclopenta[ó]p¡rrol-6-¡l)-5-pirimidinacarboxamida; A/-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4-metoxi-2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxamida; A/-[(1-etil-2-pirrolid¡nil)metil]-4-metoxi-5- pirimidinacarboxamida; 2-am¡no-4-metoxi-A/-[(1 -metil-2-pirrol¡din¡l)met¡l]-5-pirimidinacarboxamida; 4-etoxi-/V-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-2-metM-5-pirimidinacarboxamida; (3a,3ap,5a,6p,6ap)-4-etoxi-2-metil-/V-(octahidro-1 -metil-3,5-metanociclopenta[/?]pirrol-6-il)-5-pirimidinacarboxamida; (R)-N-[C\ -etil-2-pirrolidinil)metil]-4-metoxi-2-metil-5-pirimidinacarboxamida; ?/-[(1 -etil-2-pirrolidinil)metil]-2-metil-4-(1 -metiletoxi)-5-pirimidinacarboxamida; 2-amino-/V-(1-etil-3-pirrolidinil)-4-metoxi-5-pirimidinacarboxamida; exo-2-amino-/V-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-4-metoxi-5-pirimidinacarboxamida; (S)-4-etoxi-A/-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-2-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4-metoxi-2-propil-5-pirimidinacarboxamida; 2-etil-A/-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4-metoxi-5-pirimidinacarboxamida; 4-metoxi-2-metil-/V-[(1-propil-2-pirrolidinil)metil]-5-pirimidinacarboxamida; /V-[(1-butil-2-pirrolidinil)metil]-4-metoxi-2-metil-5-pirimidinacarboxamida; 4-etoxi-2-etil-A/-[(1-metil-2-pirrolidinil)metil]-5-pirimidinacarboxamida; 4-etoxi-2-metil-/V-[(1 -metil-2-pirrolidinil)metil]-5-pirimidinacarboxamida; 4-metoxi-2-metil-/V-[(1-metil-2-pirrolidinil)metil]-5-pirimidinacarboxamida; ?/-[(1 -etil-2-pirrolidinil)metil]-4-metoxi-2-(1 -metiletil)-5-pirimidinacarboxamida; 4-etoxi-2-etil-/V-[(1 -etil-2-pirrolidinil)metil]-5-pirimidinacarboxamida; A/-(A/-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-etoxi-2-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-(/V-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-propoxi-2-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-(/V-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-isopropoxi-2-metil-5-pirimidinacarboxamida; A/-(/V-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-etoxi-2-amino-5-pirimidinacarboxamida; A/-(/V-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-propoxi-2-amino-5-pirimidinacarboxamida; A/-(/V-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-isopropoxi-2-amino-5-pirimidinacarboxamida; A/-(/V-etilpirrolidin-2-ilmetil)-4-metoxi-2-metilamino-5-pirimidinacarboxamida; A/-(ciclohexil)-4-metil-2-piperazin-1-il-5- pirimidinacarboxamida; /V-ciclooctil-2,4-d¡metil-5-pirimidinacarbox amida; A/-cicloheptil-2,4-dimetil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopropil-2,4-dimetil-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclopentil-2,4-dimetil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-2,4-dimetil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopentil-4-metil-2-(1-pirrolidinM)-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-4-metil-2-(4-metil-1-p¡rrolidinil)-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-4-metil-2-(1-pirrolidinil)-5-pirimidinacarboxamida; A/-ciclohexil-2-(4-etil-1-piperazinil)-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclopentil-2-[[(2-fluorofenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-2-(metiltio)-4-fenil-5-pirimidinacarboxamida; A/-cicloheptil-2-(metiltio)-4-propil-5-pirimidinacarboxamida; /V-ciclohexil-2-(metiltio)-4-fenil-5-pirimidinacarboxamida; A/-cicloheptil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]-5-pirimidinacarboxamida; /V-cicloheptil-2-[[(2-fluorofenil)metil]amino]-4-metil-5-pirimidinacarboxamida; y A/-ciclopropil-2-(metiltio)-4-fenil-5-pirimidinacarboxamida. En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (1): en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, arilo, a r i la I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")N-, (R5')(R5")NC(0)-, R5'C(0)0-, R5OC(0)-, (R5 )(R5")NC(0)N(R5 "')-, R5S02N(R5")-, (R5')(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5', R5" y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano] con la condición de que cuando Q es un enlace sencillo R1 no sea metilo; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6 y opcionalmente sustituidos, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR10 y -NR1 R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p-(en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13')-, (R13')(R13")N-, (R13')(R13")NC(0)-, R13'C(0)0-, R13'OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13'")-, R13S02N(R13")-, (R 3 )(R13")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R13', R13" y R13" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R13 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-aiquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q-(en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R1 ')(R 4")NC(0)-, R14'C(0)0-, R14'OC(0)-, (R14')(R14")NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")-, (R14')(R14")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R 4" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; Re, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R 6")NC(0)-, (R 6')(R16")N-, R 6S(0)a- donde a es de 0 a 2, R16'OC(0)-, (R16 )(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16')(R16")NC(0)N(R16'")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-A/, V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-/V,A/-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R16" y R16"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; siempre y cuando: i) cuando -QR1 es /V-(3-cloro-4-metoxibencil)amino entonces -NR2R3 no sea /V-(4-hidroxiciclohexil)amino; y ii) cuando -QR1 es 2-fluorofenilo, 4-cianofenilo o 3-metilfenilo entonces R4 no sea morfolino, pirrolidino, 4-metilpiperidino, ciclohexilmetilamino, 2-metoxietilamino, 3-metoxipropilamino o ciclopropilmetilamino.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (1): en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")N-, (R5')(R5")NC(0)-, R5 C(0)0-, R5 OC(0)-, (R5')(R5")NC(0)N(R5 ")-, R5S02N(R5")-, (R5')(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5', R5" y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano] siempre y cuando Q es un enlace sencillo R1 no sea metilo; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6 y opcionalmente sustituidos, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR10 y -NR1 R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p-(en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13')-, (R13')(R13")N-, (R13')(R13')NC(0)-, R13'C(0)0-, R13'OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13 ")-, R13S02N(R13")-, (R13 )(R13")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y ?3· R13" y R13"' se se|ecc¡onan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R13 y R13° junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q-(en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R14')(R ")NC(0)-, R14'C(0)0-, R1 'OC(0)-, (R 4')(R14")NC(0)N(R14'")-, R1 S02N(R14")-, (R1 ')(R14")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R 4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R 5 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R 60-, R16CO-, R 6C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R16")NC(0)-, (R16')(R16")N-, R16S(0)a- en donde a es de 0 a 2, R16OC(0)-, (R 6')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16)(R16n)NC(0)N(R16'")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-A/,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, d i -?/, ?/- (a Iq u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R16" y R16 " se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
La invención también se refiere a ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (I). Los ésteres hidrolizables in vivo son los ésteres que se descomponen en el cuerpo animal para producir el ácido carboxílico parental.
En una modalidad de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (1). En una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (1 ).
Definición de Q a) En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en este documento, en donde Q es O. b) En otro aspecto Q es S. c) En otro aspecto Q es un enlace sencillo. d) En otro aspecto Q es N(R8).
Definición de R1 a) En un aspecto, R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, flúor, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. b) En otro aspecto R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. c) En otro aspecto R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, flúor, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. d) En otro aspecto R1 es cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. e) En otro aspecto R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. f) En otro aspecto R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. g) En otro aspecto más, R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono. h) En otro aspecto más, R1 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono. i) En otro aspecto más, R1 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo.
Definición de R8 a) En un aspecto, R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono. b) En otro aspecto R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, propilo y propilmetilo. c) En otro aspecto R8 se selecciona entre hidrógeno y metilo. d) En otro aspecto más, R8 es hidrógeno.
Definición de R1 y R8 ¡untos a) En otro aspecto, R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono de 5 ó 6 miembros, bicíclicos de 6-12 miembros o enlazados de 6-12 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente fusionado con un anillo saturado, parcialmente saturado o arilo monocíclico, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono. b) En otro aspecto, R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono.
Definición de R2 a) En un aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6) en donde m es 0, 1 ó 2. b) En otro aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 8 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6) y en donde m es 0, 1 ó 2. c) En otro aspecto, R2 se selecciona entre cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-(CH2)m-, bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono-(CH2)m- y tricicloalquilo con 10 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde los anillos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6) y en donde m es 0, 1 ó 2. d) En otro aspecto más, R2 se selecciona entre cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-(CH2)m-, bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono-(CH2)m- y adamantilo (en donde los anillos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6) y en donde m es 0, 1 ó 2. e) En otro aspecto más, R2 se selecciona entre adamantilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6. b) En otro aspecto más, R2 se selecciona entre adamantilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi y fluoro. c) En otro aspecto más, R2 se selecciona entre adamantilo opcionalmente sustituido con 1 grupo hidroxi. d) En otro aspecto más, R2 es 5-hidroxi-2-adamantilo. e) En otro aspecto más, R2 es (2r,5s)-5-hidroxiadamantil- 2-ilo. f) En otro aspecto más, R2 es adamant-2-ilo. g) En otro aspecto, R2 es adamant-1 -ilo. h) En otro aspecto más, R2 es ciclohexilo.
Definición de m a) En un aspecto, m es 0 ó 1.
Definición de R3 a) En un aspecto, R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. b) En otro aspecto, R3 es hidrógeno, metilo o etilo. c) En otro aspecto, R3 es hidrógeno. d) En otro aspecto, R3 es metilo. e) En otro aspecto, R3 es etilo. f) En otro aspecto, R3 es ciclopropilo.
Definición de R2 v R3 ¡untos a) En otro aspecto, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono de 5 ó 6 miembros, bicíclicos de 6-12 miembros o enlazados de 6-12 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que está opcionalmente fusionado con un anillo saturado, parcialmente saturado o arilo monocíclico, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono. b) En otro aspecto, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono.
Definición de R6 a) En un aspecto, R6 se selecciona independientemente entre hidroxilo, R160-, R 6CO- y R16C(0)0-. b) En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre hidroxilo, R160-, R16CO- y R16C(0)0- en donde R16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o carboxi. c) En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre R16CON(R16)-, R 16S02N(R 16")- y (R16')(R16")NC(0)N(R16 ")-. d) En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre R16CON(R16)-, R16S02N(R16")- y (R16')(R16")NC(0)N(R16 ")-; R16 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o carboxi; R16 , R16" y R16" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o carboxi. e) En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre (R16)(R16")NC(0)- y (R16 )(R16")N-. f) En otro aspecto, R6 se selecciona independientemente entre (R16 )(R16")NC(0)- y (R16 )(R16")N-; en donde R16 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o carboxi. g) En un aspecto, R6 se selecciona independientemente entre metilo, trifluorometilo, cloro, flúor, bromo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metanosulfonilo, etanosulfonilo, metiltio, etiltio, amino, /V-metilamino, /V-etilamino, /V-propilamino, N,N-dimetilamino, ?/,/V-metiletilamino o A/./V-dietilamino. h) En otro aspecto, R6 es fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido. i) En otro aspecto, R6 es pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo opcionalmente sustituido.
Definición de R7 a) En otro aspecto, R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, R 6 y R160-. b) En otro aspecto, R7 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo, trifluorometilo, R16 y R160-.
Definición de R9 a) En otro aspecto, R9 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, R16 y R 60-. b) En otro aspecto, R9 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo, trifluorometilo, R16 y R160-.
Definición de R15 a) En otro aspecto, R 5 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, R16 y R160-. b) En otro aspecto, R15 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halo, trifluorometilo, R16 y R 60-.
Definición de R1S a) En un aspecto, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Definición de R16'. R16" y R16"' a) En un aspecto, R16 , R 6" y R16" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Definición de R4 a) En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en este documento, en donde R4 es R10, b) En otro aspecto R4 es OR10, c) En otro aspecto R4 es SR10, d) En otro aspecto R4 es -N 11 R12, d) En otro aspecto R4 es -NHR11, e) En otro aspecto R4 es hidrógeno.
Definición de R10 a) En un aspecto, R se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13')-, (R13 )(R 3 )N-, (R13')(R13")NC(0)-, R13C(0)0-, R 3'OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13")-, R13S02N( 13')-y (R13')(R 3")NS02- (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R13', R13" y R13" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono. b) En otro aspecto R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1, 2 ó 3) y R13CON(R13')- (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R13' pi3" y pi3- se se|ecc¡onan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono]. c) En otro aspecto, R10 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1, 2 ó 3) y R 3CON(R13')- (en donde R 3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R13', R13" y R13" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono].
Definición de R11 a) En un aspecto, R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R1 CON(R14')-, (R 4')(R1 ")NC(0)-, R14C(0)0-, R14 OC(0)-, (R14')(R14")NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")- y (R1 ')(R1 ")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo o ciano; y R14', R 4" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyeme seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]. b) En otro aspecto R11 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')- y (R14')(R1 ")NC(0)-, (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R14', R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R1 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]. c) En otro aspecto, R11 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')- y (R1 ')(R14")NC(0)-, (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R14\ R14" y se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R 4 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]. d) En otro aspecto, R11 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. e) En otro aspecto R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono. f) En otro aspecto R 1 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. g) En otro aspecto, R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre R 5. h) En otro aspecto, R 1 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclilo que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R16")NC(0)-, (R16')(R 6")N-, R16S(0)a- donde a es de 0 a 2, R16OC(0)-, (R 6')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16')(R16")NC(0)N(R16 ")- en donde R16 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Definición de R 2 a) En un aspecto, R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono. b) En otro aspecto R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, propilo y propilmetilo. c) En otro aspecto R12 se selecciona entre hidrógeno y metilo. d) En otro aspecto más, R12 es hidrógeno.
En un aspecto, R1 está opcionalmente sustituido con 0 sustituyentes.
En un aspecto, R está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente.
En un aspecto, R1 está opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes.
En un aspecto, R1 está opcionalmente sustituido con 3 sustituyentes.
En un aspecto, R2 está opcionalmente sustituido con 0 sustituyentes.
En un aspecto, R2 está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente.
En un aspecto, R2 está opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes.
En un aspecto, R2 está opcionalmente sustituido con 3 sustituyentes.
En un aspecto, R3 está opcionalmente sustituido con 0 sustituyentes.
En un aspecto, R3 está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente.
En un aspecto, R3 está opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes.
En un aspecto, R3 está opcionalmente sustituido con 3 sustituyentes.
En un aspecto, el grupo formado por R2 y R3 juntos está opcionalmente sustituido con 0 sustituyentes.
En un aspecto, el grupo formado por R2 y R3 juntos está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente.
En un aspecto, el grupo formado por R2 y R3 juntos está opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes.
En un aspecto, el grupo formado por R2 y R3 juntos está opcionalmente sustituido con 3 sustituyentes.
En un aspecto, los grupos fenilo y heteroarilo en R6 y R7 están independientemente opcionalmente sustituidos con 0 sustituyentes.
En un aspecto, los grupos fenilo y heteroarilo en R6 y R7 están independientemente opcionalmente sustituidos con 1 sustituyeme.
En un aspecto, los grupos fenilo y heteroarilo en R6 y R7 are independientemente están opcionalmente sustituidos con 2 sustituyentes.
En un aspecto, los grupos fenilo y heteroarilo en R6 y R7 are independientemente están opcionalmente sustituidos con 3 sustituyentes.
Los valores particulares de grupos variables son los siguientes. Tales valores pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente en este documento o en lo sucesivo en este documento, para compuestos de fórmula (1).
Las clases particulares de compuestos de la presente invención se describen en la Tabla A usando combinaciones de las definiciones descritas anteriormente en este documento. Por ejemplo, 'a' en la columna encabezada por R2 en la tabla se refiere a la definición (a) dada para R2 anteriormente en este documento y '1' se refiere a la primera definición dada para las variables del compuesto de fórmula (1) al principio de la descripción. Las variables R5, R5 , R5 R5"', R 3, R13', R 3 ' R13"', R14, R14 , R14 "' R 4", R16, R16 , R16" y R16" son como se han definido anteriormente en este documento.
Tabla A Una clase particular del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos dé carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3) y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y están opcionalmente sustituidos, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona entre hidrógeno, R 0, -OR10, -SR10 y -N R11 R 2; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1 , 2 ó 3) ) y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R14)(R14")NC(0)-, R14'C(0)0-, R14'OC(0)-, (R14')(R1 ")NC(0)N(R14'")-, R1 S02N(R14")- y (R1 ')(R1 ")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R1 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R 5 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R16")NC(0)-, (R16')(R16")N-, R16S(0)a- donde a es de 0 a 2, R16 OC(0)-, (R16')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16')(R 6n)NC(0)N(R16'")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-A/, V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-/V,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono]; R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R 6', R16" y R 6"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; siempre y cuando: cuando -QR1 es A/-(3-cloro-4-metoxibencil)amino entonces -NR2R3 no sea /V-(4-hidroxiciclohexil)amino.
Otra clase del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR 0 y -NR11R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R 4')(R1 ")NC(0)-, (R14')(R14")NC(0)N(R14'")-, R1 S02N(R14")- y (R14')(R 4")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R 4', R14 y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R 4 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160- y R16CO-, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; siempre y cuando: cuando -QR1 es /V-(3-cloro-4-metoxibencil)amino entonces -NR2R3 no sea A/-(4-hidroxiciclohexil)amino.
Otra clase del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; siempre y cuando Q es un enlace sencillo R1 no sea metilo; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde los anillos están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6); R3 se selecciona entre hidrógeno; R4 se selecciona entre hidrógeno, R 0, -OR10 y -NR11R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R1 ')(R14")NC(0)-, (R14')(R14")NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")- y (R 4')(R1 ")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R 4', R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R1 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160- y R16CO-, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; siempre y cuando: cuando -QR1 es A/-(3-cloro-4-metoxibencil)amino entonces -NR R3 no sea /V-(4-hidroxiciclohexil)amino.
Otra clase más del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es un enlace sencillo; R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 es adamantilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -SR10, -OR10 y -NR11R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R1 CON(R14')-, (R14')(R14")NC(0)-, (R14')(R1 ")NC(0)N(R14 ")-, R 4S02N(R14")- y (R 4')(R1 ")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14 , R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]; y R 2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono o bicíclicos, enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está op.eionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; Re y R 5 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160- y R16CO-, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Otra clase más del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es un enlace sencillo; R se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 es adamantilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre R10 y -NR11R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R1 CON(R14')-, (R ')(R14")NC(0)-, (R14')(R 4")NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")- y (R1 ')(R1 ")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R 4 , R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono]; R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R1 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclicos saturados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R6 y R 5 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R 60- y R16CO-, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Otra clase más del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es un enlace sencillo; R1 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 es adamantilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre R10 y -NR11R12; R se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R 4CON(R14 )-, (R 4')(R14")NC(0)-, (R14')(R1 ")NC(0)N(R14'")-, R14S02N(R14")- y (R14')(R14")NS02- (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R 4" y R 4" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono]; R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclicos saturados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R 5 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; R6 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R 6, R160- y R16CO-, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Otra clase más del compuesto es la de fórmula (1) en donde: Q es un enlace sencillo; R1 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R2 es adamantilo opcionalmente sustituido con 1 grupo hidroxi; R3 es hidrógeno; R4 es -NR R12; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R14')(R14")NC(0)-, (R1 )(R14")NC(0)N(R14 )-, R14S02N(R14")- y (R1 ')(R1 ")NS02- (en donde R 4 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14 , R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono]; R12 es hidrógeno; o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos monocíclicos saturados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde el sistema de anillos está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono; R6 y R 5 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R 60- y R 6CO-, R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (IA): en donde R2 es adamantilo opcionalmente sustituido por hidroxi y R1, R11 y R12 son como se ha definido anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1 como se ha definido anteriormente en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, excepto cualquiera de los ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismo.
En otro aspecto de la invención, los compuestos adecuados de la invención son uno o más de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invención, los compuestos adecuados de la invención son uno o más de los siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: 4-ciclopropil-A/-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ferc-butil-/V-[(2r, 5s)-5- idroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-¡l)-4-metil-2-morfolin-4-¡lpirimidin-5-carboxamida; 4-rerc-butil-/V-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta ?-2-i l)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-rerc-butil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5- carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-il-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadaman ta n-2-il)-4-pro pilsulfa nilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[( 2r, 5s)- 5-hidrox i adama ntan-2-il) -2 -metilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; A/-(2-adamant¡l)-4-ciclopropil-2-metil-pirimidin-5-carboxamida ; A/-(2-adamantil)-4-ciclopropil-2-morfolino-pirimidin-5-carboxamida; A/-(2-adamantil)-4-ierc-butil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida ; /\/-(2-adamantil)-4-metil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2,4-ó s(propilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida; 2-dimetilamino-/\/-[(2', 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 4-dimetilamino-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; ácido {(3S)-1-[5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirimidin-2-¡l]piperidin-3-il}acético; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-metilamino-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6fl)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 4-[(2S,6K)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 4-(4-a cetilpipe ra zin-1 - il)-/V-[( 2r, 5s)- 5- hidroxiadaman ta ?-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 2- (4-a cetilpipe ra zin-1 - il)-/V-[( 2r, 5s)-5-hid roxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 2-(4-acetilpiperazin-1 - il)-A/-(2-adamantil)-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; A/-(2-adamantil)-2-(4-metilsulfonilpiperazin-1 -il)-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-2-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[( 2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-il-4-propoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s) -5- hidroxiadaman ta n-2-il]-2-[( 3R)-oxolan-3-ilamino]pirimidina-5-carboxamida; A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-ciclopropil-2-[(3S)- oxolan-3-il]amino]pirimidina-5-carboxamida; N-[(2s, 5r)-5-h id roxiada man ta n-2-il]-2 ,4-d i morfol i n-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilaminopirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-M)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1 - oxo-1,4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(1,1-dioxo-1 ,4-tiazinan-4-il)-/V-[(2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(2,6-dimetilmorfoliri-4-il)-/V-[(2/-, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(azetidin-1 - M)-4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-h ¡droxiada manta n-2-M]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino) -4-ciclop ro pil-/V-[ ( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5 s) -5- hidroxiad a man ta n-2-¡ l]-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(ciclopropilamino)-/N/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopentilamino)-4-ciclopropil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-¡l]pirimidin-5-carboxam¡da; 4-ciclop rop i l-/V-[(2r, 5s) -5-h i droxiada man ta ?-2-il] -2 -[( 7 S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5- hidroxiad a man ta n-2-il]-2- [2-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[3- (hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(dimetilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-[(3f?,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-[(2R, 6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclop ro pil-A/- [( 2r, 5s)-5-h id roxiadamantan-2-il]-2-(isopropilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s) -5- hidroxiad a man ta ?-2-i l]-2-[(2- hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2rJ 5s)- 5-hidrox i adamantan-2-il] -2- [(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-[(1,1 -dioxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-il)amino]-/V-[(2r, 5s)-5-h idroxiad amanta n-2-il]pir¡mid i n-5-carboxamida ; 4-ciclopropil-/\/-[(2/-, 5s) -5- h idroxiad a man tan -2- i I] -2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5- hidroxi adama n tan -2- i l]-2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2/', 5s)-5-hidroxiadamantan-2-M]-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino.]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-({2-[(2f?, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}amino)-/V-[(2', 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s) -5-hidrox ¡adama nt a n- 2 -i l]-2-{ [2 -(4 -metilpiperazin-1-il)etil]amino}pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutiloxi)-4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5- h idroxiad aman tan -2- i l]-2-isopropoxipirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopentiloxi)-4-ciclopropil-/\/-[(2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carboxamida; (4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona1-(4-(4-ciclopropil-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanona; (4-ciclopropil-2-((2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona; 4-ciclobutil-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(1 -oxo-1 ,4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(1 ,1-dioxo-1 ,4-tiazinan-4-il)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-amino-4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-azetidin-1-il-4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(dimetilamino)-/\/- [(2r, 5s) -5- hidroxi adama n ta n-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(ciclopropilamino)-/V-[(2', 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(3,3-difluoroazetidin-1 - \)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(metilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutM-2-[(2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s) -5-h idroxiada man tan -2 -il]-2-(isopropilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s) -5- hidrox i adama n ta n-2- i l]-2- [(2 -h id rox i-1,1-dimetiletil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(ciclobutilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hid roxi adamantan -2 -il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(3/:?,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida¡ 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidrox¡-2-metilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(2f?,6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(ciclopentilamino)-/V-[(2r, 5s)-5- h¡droxiadamantan-2-il]pir¡midin-5-carboxamida ; 4-ciclobut¡l-/V-[(2r,5s)-5-hidrox¡adamantan-2-il]-2-[( S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(oxetan-3-ilamino)p¡rimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(1,1 -dioxidotetrahidro-2/-/-t¡op¡ran-4-il)amino]-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pir¡mid¡n-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(c¡clopentiloxi)-A/-[(2r, 5s)-5-h id roxi adama n tan -2-il]p¡rim¡din-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s) -5- h id roxiada man ta n-2 -i l]-2-isopropoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(ciclobutiloxi)-/V-[( 2r, 5s) -5-h id roxiada manta n-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/N/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(oxetan-3-iloxi)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-h id roxiad amanta n-2-il)-2-propa n-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; 2-ciclobutiloxi-4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-ciclopentiloxi-/\/-[(2r, 5s)-5- idroxiadamantan- 2- ¡l)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-V-[(2r, 5s) -5-h id roxiada mantan-2-i l)-2-(oxetan- 3- iloxi)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2s, 5r)-5-h id roxiad amantan-2-il]-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s) -5-h ¡droxiad aman ta n-2-il)-2-(1 -oxo-1,4-tiazinan-4-il)pir¡midin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(1,1-dioxo-1 ,4-tiaz¡nan-4-¡l)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/\/-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilaminopirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/\/-[(2r,5s)-5 hidroxiadamantan-2-M)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta n-2-il)-2-[( 7 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/\/-[(2r, 5s)-5- h id rox ¡adama n tan - 2 - i I ) - 2 -(pro pan -2-ilamino)pirimidin-5-carboxam¡da; 4-ciclopentil-2-(ciclopropilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s)-5 hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(4-acetilpipe ra zin-1 - il) -4-ciclopentil-A-[ ( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida¡ 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s) -5-h i droxiad a man ta n-2-il)-2-(3-oxo-4- propan-2-ilpiperazin-1-M)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(ciclobutilamino)-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(ciclopentilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(azetidin-1 -il)-4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan 2- il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidrox ¡adaman tan -2- ¡l)-2-(oxeta n- 3- ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-dimetilamino-/\/-[(2r, 5s) -5- h ¡droxiada manta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(3S, 5 R)-3,5-d i metilpiperazin-1 -il]-/V-[(2r; 5s) 5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-amino-4-ciclopentM-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(1,1 -dioxotian-4-il)amino]-/V-[(2r, 5s) - 5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-c c\open \-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5- h ¡droxiada man ta n-2- i l)-2-(2-hidroxietilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidrox¡adamantan-2-¡l)-2-(oxan-4-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r)5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[[(3R)-oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[[(3S)-oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(3,3-difluoroazetidin-1 -\\)-N-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-carboxamida ; 4-ciclopentil-2-({2-[(2ft, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}amino)-/V-[(2r,5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propan-2-ilpirimidin-5-carboxamida2-(1-aminociclopropil)-4-ciclopentil-/\/-[{2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(aminometil)-4-ciclopentil-/V-[(2', 5s)-5-hidroxiadamantan- 2-¡l)pir¡midin-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutil)-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il] 2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(3,3-d¡fluorociclobut¡l)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il) 2-metilaminopirim¡din-5-carboxamida; 2-(c¡clopropilamino)-4-(3,3-difluorociclobutil)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-[(2S, 6 )-2 ,6-dimet¡lmorfolin-4-il]¦ ?/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-ciclobutiloxi-4-(3,3-difluorociclobutil)-/\/-[(2r, 5s)-5-hidrox¡adamantan-2-il)pirimid¡n-5^carboxam¡da; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metil-4-(oxolan-2-il)pirim¡d¡n-5-carboxamida; /V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-(oxolan-2-il)-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-(cicloprop¡lam¡no)-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-¡l)pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-h¡droxiadamantan-2-¡l)-2-metilamino-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxam¡da; 2-(ciclobutilam¡no)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-¡l)pir¡mid¡n-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(oxetan-3-ilamino)-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-il)-2-propan-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; /V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilsulfanil-4-[(2/:?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; /V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2R)-oxolan-2-il]-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-[(3S,5ft)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(oxetan-3-ilamino)-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiada man tan-2-il)-2-(oxan-4-i lamín o)-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-A/- [(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2R)-oxolan-2-il]-2-propan-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r,5s)-5-h id roxiada manta ?-2-i l)-4-[(2S)-oxolan-2-¡ l]-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxam¡da; N-[(2r, 5s)-5-h id roxiad amanta n-2-¡ l)-4-[(2S)-oxolan-2-¡ l]-2-propan-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6ft)-2,6-d¡metilmorfolin-4-M]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6ft)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-¡l)-4-[(2S)-oxolan-2-il]p¡rim¡din-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclopentil)-/V-[(2r, 5s)-5-hidrox¡adamantan-2 il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(1 - metilciclopropil)-2 morfolin-4-¡lpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-h id roxiada man tan-2-¡l)-4-(1 -metí lciclopropil)-2 morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; (Z)-3-dimetilamino-2-(1 -metilciclopropanocarbonil)-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)prop-2-enamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil-4-fenilpirimidin 5-carboxamida; 4-(2-clorofe ni \)-N-[(2r, 5s)-5-h id roxiada man ta n-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(ciclopentilmetil)-/V-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta n-2-il)-2- metilpirimidin-5-carboxamida; 4-butil-/V-[(2r, 5s)-5-h idroxiada man ta n-2-il]-2-metilpirim id i n-5-carboxamida ; A/-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-isobutil-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(2,2-dimetilpropil)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(ciclopropilmetil)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s) -5- h idroxiada manta ?-2-i l]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s) -5-h idroxiada manta n-2-¡ l]-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida ; 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s)-5- idroxiadamantan-2-il]-2-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil-2-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2,4-bis(dimetilamino)-/V-[(2rJ5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2,4-bis(3,3-difluoroazetidin-1-il)-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2, 4-bis(azetid i n- 1 - \)-N-[(2r,5s)-5- idroxiada man ta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s) -5- h idroxiada manta n-2-il)-2-metil-4-propa n-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutiloxi-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-¡l)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentiloxi-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-h¡droxitr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipir¡midin-5-carboxamida; 2-(c¡clopropilamino)-A/-[(2', 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipirim¡din-5-carboxamida; 2-(ciclobut¡lamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutiloxi)-V-[(2r,5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipir¡m¡din-5-carboxamida; 2-[(2S,6«)-2,6-d¡metilmorfolin-4-il]-4-etox¡-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirim¡din-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-4-etoxi-/\/-[(2r, 5s)-5-h id rox ¡triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-etoxi-/V-[(2r,5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-4-etoxi-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2 -(c icio bu til oxi )-4-etoxi-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-[(2R,6S)-2,6-d¡metilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-h id roxi triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1 - metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-h id roxi triciclo [3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1 -metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; /v-[(2r,5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1 -metiletoxi)-2-(oxetan-3-ilarnino)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilam¡no)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1-metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobut¡loxi)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1-metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; ?/-[(2G, 5s)-5-h id roxiadamanta n-2-il]-2-[( 2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolin-4-il]-4-[(2 )-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-[(2S, 6R)-2 , 6-d i met i I mo rf ol i n -4- i I] -N-[( 2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; y 2-[(2S,6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxamida.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, comprendiendo el método [en el que los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, como se han definido en fórmula 1] cualquiera de los siguientes métodos; a) adecuado para cuando Q es un enlace sencillo unido a un átomo de carbono: Esquema de Reacción 1 De acuerdo con este método, un ß-cetoéster de fórmula 2 se convierte en un compuesto de fórmula 3 donde X representa dialquilamino (por ejemplo, dimetilamino) o alcoxi inferior (por ejemplo, etoxi). Después, el compuesto de fórmula 3 se trata con una amidina o guanidina apropiadamente sustituida de fórmula 4. Después, el grupo protector de éster del compuesto de fórmula 5 la escisión y el ácido carboxilico resultante se acoplan con una amina de fórmula NHR2R3 para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 2 para enaminas de fórmula 3 (X es dialquilamino) son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3743; Synthesis, 1983, 566; Synthesis, 1990, 70. Cuando X = dimetilamino, la reacción implica típicamente tratar un compuesto de fórmula 2 con N,N-dimetilformamida dimetil acetal en un solvente inerte, típicamente 1,4-dioxano o tolueno, a temperatura entre 50-100°C.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 2 en éteres de enol de fórmula 3 (X es alcoxi) son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; Liebigs Ann. Chem., 1897, 297, 1; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1979, 464; J. Med. Chem., 2000, 43, 3995; Tetrahedron, 2002, 58, 8581; Cuando X es etoxi, la reacción implica típicamente tratar un compuesto de fórmula 2 con ortoformiato de trietilo en presencia de anhídrido acético a reflujo.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 3 en pirimidinas de fórmula 5 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 4898; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 567; US 2005096353.
El compuesto de fórmula 3 se trata con una amidina o guanidina apropiada de fórmula 4 en un solvente inerte (por ejemplo, metanol, etanol) con una base apropiada (por ejemplo, etóxido sódico) a temperaturas que varían entre 50-100°C, preferiblemente a reflujo.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 5 en pirimidinas de fórmula 1 son bien conocidos en la técnica. La escisión de un compuesto de fórmula 5 para dar el ácido carboxílico correspondiente dependerá mucho de la naturaleza del grupo éster usado y se describen muchos métodos en la siguiente referencia; T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991, Por ejemplo, en el caso en el que Re representa alcoxi inferior (por ejemplo, metilo o etilo), la reacción puede realizarse por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio) en un solvente adecuado (por ejemplo, metanol, THF, agua) a temperaturas que varían entre 0-50°C pero preferiblemente a la temperatura ambiente. En el caso donde Re es un éster de ácido lábil (por ejemplo, f-butilo), la reacción puede realizarse por tratamiento con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico) o un ácido orgánico (por ejemplo, ácido trifluoroacético) en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) a temperaturas que varían entre O-temperatura ambiente pero preferiblemente a la temperatura ambiente. En el caso donde Re es un éster lábil para la hidrogenación (por ejemplo, bencilo), la reacción puede realizarse con un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbono) en presencia de un solvente inerte (por ejemplo, etanol, metanol, tolueno) típicamente a temperatura ambiente y a una presión adecuada (típicamente a presión atmosférica).
La formación de una amida a partir de un ácido carboxílico es un método bien conocido en la técnica. Los métodos típicos incluyen, pero sin limitarse a, la formación de un haluro de acilo por tratamiento con un reactivo adecuado (por ejemplo, cloruro de oxalilo, POCI3) en un solvente adecuado tal como diclorometano o ?/,/ -dimetilformamida, por ejemplo a temperaturas que varían entre 0-50°C pero preferiblemente a la temperatura ambiente. Como alternativa, la conversión in situ del ácido en un derivado de éster activo puede utilizarse con la adición de un agente de acoplamiento adecuado (o combinación de agentes) para formar un éster activo tal como, por ejemplo, HATU, 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAc), opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o A/,/N/-di-iso-propilamina por ejemplo. Típicamente, la reacción se realiza a temperaturas que varían entre 0-50°C pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
Las conversiones directas de ásteres en amidas son conocidas en la técnica con ejemplos descritos en las siguientes referencias; J. Med. Chem., 2007, 50, 1675; Heterocycles, 2006, 67, 519 y típicamente implican calentamiento de los dos componentes, opcionalmente en presencia de un aditivo adecuado (por ejemplo, AIMe3). Típicamente, las reacciones se realizan en solventes inertes (por ejemplo, tolueno, benceno) a temperaturas elevadas (por ejemplo, 50-150°C) alcanzadas a través de calentamiento convencional o con microondas. b) adecuado para cuando Q es un enlace sencillo unido a un átomo de carbono: Esquema de Reacción 2 De acuerdo a este método, el ácido de Meldrum de fórmula 6 se convierte en un compuesto de fórmula 7. Después, el compuesto de fórmula 7 se trata con una amina de fórmula NHR2R3 para formar una ß-cetoamida de fórmula 8. Después, este compuesto de fórmula 8 se convierte en un compuesto de fórmula 9 en donde X representa dialquilamino (por ejemplo, dimetilamino) o alcoxi inferior (por ejemplo, etoxi). Después, el compuesto de fórmula 9 se trata con una amidina o guanidina apropiadamente sustituida de fórmula 4 para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 6 en compuestos de fórmula 7 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; J. Org. Chem., 2001, 26, 6756; J. Med. Chem., 1998, 41, 3186. El ácido de Meldrum se trata con un cloruro de acilo de fórmula R1QCOCI en un solvente inerte anhidro (por ejemplo, diclorometano) en presencia de una base orgánica (por ejemplo, piridina, trietilamina o /,/V-diisopropilamina) a temperaturas entre 0-50°C, pero preferiblemente de 0°C a temperatura ambiente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 7 en compuestos de fórmula 8 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en la siguiente referencia; Synthesis., 1992, 1213. El compuesto de fórmula 7 se trata con una cantidad estequiométrica de la amina de fórmula HNR2R3 en un solvente inerte (por ejemplo, tolueno) a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 8 en compuestos de fórmula 9 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 2 en compuestos de fórmula 3 descrita anteriormente. Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 9 en compuestos de fórmula 1 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 3 en compuestos de fórmula 5. c) adecuado para cuando Q es un enlace sencillo unido a un átomo de carbono: Esquema de Reacción 3 De acuerdo con este método, un compuesto de fórmula 9 se convierte en un compuesto de fórmula 11 por tratamiento con la metilsulfonilformadina 10. Después, el compuesto de fórmula 11 se oxida para dar un sulfóxido de fórmula 12 que se hace reaccionar con un nucleófilo apropiado para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 9 en pirimidinas de fórmula 11 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en la siguiente referencia de patente; WO2006050476. El compuesto de fórmula 9 se trata con el sulfato de isotiourea 10 en un solvente inerte (por ejemplo, DMF) con una base apropiada (por ejemplo, acetato sódico) y se calentó a temperaturas de 50-100°C, idealmente a 80-90°C para dar las pirimidinas de fórmula 11.
Los métodos para la conversión de tioéteres de fórmula 11 en sulfoxidos de fórmula 12 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en la siguiente referencia de patente; WO2006050476. El compuesto de fórmula 11 se trata con un agente de oxidación apropiado (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico) en un solvente inerte (por ejemplo, diclorometano) a temperaturas que varían de -78°C a temperatura ambiente, preferiblemente a -10°C a temperatura ambiente. Se apreciará por los expertos en la técnica que también existe el potencial para oxidar adicionalmente el azufre para dar el sulfóxido correspondiente y que estos compuestos también serían adecuados para la activación de este grupo hacia el desplazamiento nucleófilo en la siguiente etapa.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 12 en compuestos de fórmula 1 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; WO2006050476, Synth. Commun., 2007, 37, 2231; Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 5717. El compuesto de fórmula 12 se trata con un reactivo nucleófilo apropiado en un solvente inerte (por ejemplo, THF, DMF, 1,4-dioxano) a temperaturas que varían de temperatura ambiente a 100°C dependiendo de la nucleofilicidad del reactivo. d) adecuado para cuando Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo unido a un heteroátomo; Esquema de Reacción 4 De acuerdo con este método, un malonato de fórmula 13 se convierte en un compuesto de fórmula 14. Después, el compuesto de fórmula 14 se trata con una amidina o guanidina apropiadamente sustituida de fórmula 4 para dar una pirimidona de fórmula 15. Después, la pirimidona se convierte en una especie adecuadamente reactiva con un nucleófilo para dar pirimidinas de fórmula 16. Después, el grupo protector de éster (Re) en el compuesto de fórmula 16 se escinde y el ácido carboxílico resultante se acopla con una amina de fórmula NHR2R3 para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de malonatos de fórmula 13 en compuestos de fórmula 14 en donde X representa dialquilamino (por ejemplo, dimetilamino) o alcoxi inferior (por ejemplo, etoxi) son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; J. Org. Chem., 1995, 60, 1900; Organic Synthesis; J. Wiley & Sons: Nueva York, 1996: Collect. Vol 3, p395; EP 413918; EP 411417; WO 2002034710. Cuando X es etoxi, la reacción implica típicamente tratar un compuesto de fórmula 13 con ortoformiato de trietilo en presencia de anhídrido acético a la temperatura de reflujo.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 14 en compuestos de fórmula 15 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 3 en compuestos de fórmula 5 descritos anteriormente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 15 en pirimidinas de fórmula 16 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; J. Med. Chem., 2007, 50, 591. El compuesto de fórmula 15 se trata con un sistema de halogenación adecuado (por ejemplo, POCI3/PCI5 o CI2P( = 0)OPh) en un solvente inerte (por ejemplo, DMF) o puro y se caliente a temperaturas de 50-190°C, idealmente a la temperatura de reflujo para dar halo pirimidinas que después se desplazan con nucleófilos apropiados en un solvente inerte (por ejemplo, DMF, butironitrilo, DMF) en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio) a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100°C dependiendo de la nucleofilicidad del reactivo para dar compuestos de fórmula 16. Opcionalmente, el anión del nucleófilo puede prepararse por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, hexametildisilazida de litio).
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 16 en compuestos de fórmula 1 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 5 en compuestos de fórmula 1 descritos anteriormente, e) adecuado para cuando Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo unido a un heteroátomo; De acuerdo con este método, un cloruro de ácido de fórmula 17 se acopla con una amina de fórmula NHR2R3 y se convierte en una amida de fórmula 18. Después, la amida de fórmula 19 se convierte en un compuesto de fórmula 19 en donde X representa dialquilamino (por ejemplo, dimetilamino) o alcoxi inferior (por ejemplo, etoxi). Después, la amida de fórmula 19 se trata con una amidina o guanidina apropiadamente sustituida de fórmula 4 para dar una pirimidona de fórmula 20. Después, la pirimidona se convierte en una especie adecuadamente reactiva y se trata con un nucleófilo para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 17 en amidas de fórmula 18 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; J. Org. Chem., 2007, 72, 7058; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1951. El compuesto de fórmula 17 se trata con una amina de fórmula NHR2R3 en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, piridina) en un solvente adecuado (por ejemplo, diclorometano) a temperaturas de 0-50°C, típicamente de 0°C a la temperatura ambiente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 18 en compuestos de fórmula 19 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 2 en compuestos de fórmula 3 descritos anteriormente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 19 en compuestos de fórmula 20 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 3 en compuestos de fórmula 5 descritos previamente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 20 en compuestos de fórmula 1 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 15 en compuestos de fórmula 16 descritos previamente. f) adecuado para cuando Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo unido a un heteroátomo; i) Hidrolizar ii) HNR2R3 Esquema de Reacción 6 De acuerdo con este método, un éster de pirimidinadiona de fórmula 21 se halógena para dar un compuesto de di-halo (o equivalente) de fórmula 22 en donde X' es halo. El compuesto se trata con una cantidad estequiométrica de un nucleófilo apropiado (Q-R1) para dar compuestos de fórmula 23 y después se hace reaccionar con otro nucleófilo (R4) para dar una pirimidina de fórmula 24. Después, el grupo protector de éster (Re) en el compuesto de fórmula 24 se escinde y el ácido carboxílico resultante se acopla con una amina de fórmula NHR R3 para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 21 en compuestos de fórmula 22 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; J. Meó. Chem., 2007, 50, 591. El compuesto de fórmula 21 se trata con un sistema de halogenación adecuado (por ejemplo, POCI3/PCI5 o CI2P( = 0)OPh) en un solvente inerte (por ejemplo, DMF) o puro y se calienta a temperaturas de 50-190°C, idealmente a reflujo para dar halo pirimidinas.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 22 en compuestos de fórmula 23 son bien conocidos en la técnica y se describen ejemplos en las siguientes referencias; J. Med. Chem., 2007, 50, 591. Los compuestos de fórmula 22 se tratan con nucleófilos apropiados en un solvente inerte (por ejemplo, DMF, butironitrilo, diclorometano) en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, N./V-dietilamina) a temperaturas que varían de temperatura ambiente a 100°C dependiendo de la nucleofilicidad del reactivo para dar compuestos de fórmula 23. Opcionalmente, el anión del nucleófilo puede prepararse por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, hexametildisilazida de litio). Se apreciará por los expertos en la técnica que pueden producirse mezclas regioisoméricas en esta reacción y que pueden requerirse técnicas de separación para obtener el regioisómero deseado.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 23 en compuestos de fórmula 24 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 22 en compuestos de fórmula 23 descritos anteriormente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 24 en compuestos de fórmula 1 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 5 en compuestos de fórmula 1 descritos anteriormente. g) adecuado para cuando Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo unido a un heteroátomo; Esquema de Reacción 7 De acuerdo con este método, un ácido de pirimidinadiona de fórmula 25 se halógena para dar un compuesto de haluro de dihalo acilo (o equivalente) de fórmula 26 en donde X' es halo. El compuesto se trata con una amina de fórmula NHR2R3 para dar compuestos de fórmula 27. Después, la di-halo amida se trata con una cantidad estequiométrica de un nucleófilo apropiado (Q-R1) para dar un compuesto de fórmula 28 y después se hace reaccionar con otro nucleófilo (R4) para dar el compuesto deseado de fórmula 1.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 25 en compuestos de fórmula 26 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 21 en compuestos de fórmula 22 descritos anteriormente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 26 en compuestos de fórmula 27 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 17 en compuestos de fórmula 18 descritos anteriormente.
Los métodos para la conversión de compuestos de fórmula 27 en compuestos de fórmula 28 y compuestos de fórmula 28 en compuestos de fórmula 1 son análogos a los descritos previamente para la conversión de compuestos de fórmula 22 en compuestos de fórmula 23 descritos anteriormente.
Comercialmente está disponible un número significativo de ß-cetoamidas y ß-cetoésteres como se muestra en Available Chemicals Directory y se han descrito otros muchos en la bibliografía química. Una lista de muchos métodos para la preparación de ß-cetoésteres está contenida dentro de ' Comprehensive Organic Transformations; A Guide to Functional Group Preparations' , VCH Publishers, Inc, NY, 1989, p685, 694 & 768]. Pueden encontrarse otros métodos en 'Advanced Organic Chemistry', 3a Ed, J. Wiley & Sons, Inc, NY, 1985 p437 & 823]. Un método se muestra para la conversión de ß-cetoésteres en ß- cetoamidas se ha descrito anteriormente en la preparación de compuestos de fórmula 8.
Comercialmente están disponibles un número de amidinas y guanidinas sustituidas como se muestra en Available Chemicals Directory y además un número se han descrito en la bibliografía química. Una lista de muchos de los métodos adecuados para la preparación de amidinas y guanidinas está contenida en 'Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Elsevier Publishers, Inc, Oxford, 1995, vol 5, p741 y vol 6, p639]. Pueden encontrarse métodos adicionales en 'Advanced Organic Chemistry', 4a Ed, J. Wiley & Sons, Inc, Y, 1991 p769 & 903]. Un método se muestra para la conversión de aminas en guanidinas se da en la patente W01997045108.
Se apreciará que ciertos de los varios sustituyentes en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática convencionales o pueden generarse por modificaciones de grupo funcional convencionales antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de los procedimientos de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, oxidación de sustituyentes y alquilación de sustituyentes, por ejemplo, reacciones de alquilación tales como conversión de una amida secundaria en una amida primaria realizada típicamente usando una base fuerte (por ejemplo, hidruro de sodio o hexametildisililazidas de litio o potasio) y un agente de alquilacion adecuado (por ejemplo, yoduro de metilo). Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquilotio para dar alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; retirada de los grupos alquiltio por des-sulfurización reductora, por ejemplo, por tratamiento con un catalizador de níquel.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en este documento, puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección se conocen por los expertos en la técnica. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo a la práctica convencional (para ilustración, ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas anteriormente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o r-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo tal como un grupo f-butoxicarbonilo puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede retirarse por tratamiento con una alquiloamina, por ejemplo hidroxilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroílo puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, comprendiendo el procedimiento (en el que los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, como se han definido en fórmula (1)) que comprende: i) reaccionar un compuesto de fórmula: o un derivado reactivo de lo mismo con una amina de fórmula HNR2R3; ii) reaccionar juntos compuestos de las fórmulas: en donde X es dialquilamino o alcoxi inferior; iii) cuando R4 es -SR10, reaccionar un compuesto de fórmula: con el nucleófilo apropiado para convertir -SOMe reaccionar un derivado activado de un compuesto de con un nucleófilo de fórmula Q-R1; v) reaccionar un compuesto de fórmula: en donde X' es halo con un nucleófilo R4; y después de esto, si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1 ); ii) retirar cualquier grupo protector; iii) resolver los enantiómeros; iv) formar una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo. Como se ha indicado anteriormente en este documento, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de 1ipHSD1. Estas propiedades pueden determinarse usando el siguiente ensayo.
Ensayos La conversión de cortisona en cortisol esteroide activo mediante la actividad oxo-reductasa de la 11pHSD1 puede medirse usando un ensayo de fluorescencia con resolución en el tiempo homogéneo competitivo (HTRF) (CisBio International, R&D, Administration and Europe Office, In Vitro Technologies -HTRF® / Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Céze Cedex, France. Cortisol bulk HTRF kit: Cat No. 62C02PEC).
La evaluación de los compuestos descritos en este documento se realizó usando una enzima 1i HSD1 humana de longitud completa marcada con 6-His en el extremo N expresada en baculovirus (*1). La enzima se purificó a partir de un Usado celular solubilizado con detergente, usando una columna de quelato de cobre. Los inhibidores de 11PHSD1 reducen la conversión de cortisona en cortisol, lo que se ha identificado por un aumento de señal, en el ensayo anterior.
Los compuestos a examinar se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO) hasta una concentración 10 mM y se diluyeron adicionalmente en amortiguador de ensayo que contenía un 1% de DMSO hasta 10 veces la concentración de ensayo final. Los compuestos diluidos se pusieron en placas negras de 384 pocilios (Matrix, Hudson NH, Estados Unidos).
El ensayo se realizó en un volumen total de 20 µ? que contenía cortisona (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, 160 nM), glucosa-6-fosfato (Roche Diagnostics, 1 mM), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100 µ?), glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Roche Diagnostics, 12.5 µg/ml), EDTA (Sigma, Poole, Dorset, Reino Unido, 1 mM), amortiguador de ensayo (K2HPO4/KH2PO4, 100 mM) pH 7.5, 11pHSD1 recombinante [usando una disolución apropiada para una ventana de ensayo viable - un ejemplo de una disolución adecuada puede ser una disolución de 1 en 1000 de enzima de reserva] más el compuesto de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron durante 25 minutos a 37°C, después de lo cual la reacción se paró añadiendo 10 µ? de ácido glicirretínico 0.5 mM más cortisol conjugado (D2). Después se añadieron 10 µ? de anti-cortisol criptato y las placas se cerraron herméticamente y se incubaron durante 6 horas a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia a 665 nm y 620 nm y se calculó la relación 665 nm: 620 nm usando un lector de placas Envision.
Después se usaron estos datos para calcular los valores Cl50 para cada compuesto (Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, Estados Unidos) y/o él % de inhibición a una concentración 30 µ? del compuesto. *1 The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, páginas 16653 - 16658 Los compuestos de la presente invención muestran típicamente una Cl50 menor de 30 µ?, y preferiblemente menor de 5 µ?.
Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados: Ej. N°. Cl50 Ej. N°. Cl50 Ej. N°. Cl50 Ej. N°. Cl50 (uM) (uM) (uM) (uM) 3 0.370 12 0.045 18 0.003 30 0.019 9 0.017 13 0.014 19 0.014 32 0.220 10 0.005 16 0.002 20 0.002 33 0.033 11 0.070 17 0.330 29 0.013 38 0.041 La siguiente tabla muestra el % de inhibición de 11-pHSD mana a una concentración de ensayo de 30 µ? del compuesto.
% % % Ejemplo Ejemplo Ejemplo inhibición inhibición inhibición Número Número N úmero a 30 µ? a 30 µ? a 30 µ? 31 93.5 51 101.9 71 100.4 32 97.0 52 92.5 72 91.6 33 97.5 53 101.6 73 95.2 34 98.0 54 101.5 74 88.5 35 105.5 55 96.9 75 98.6 36 99.5 56 90.2 76 96.1 37 93.5 57 101.6 77 90.9 38 104.0 58 99.6 78 93.1 39 99.5 59 95.6 79 89.7 40 91.5 60 95.1 80 99.2 41 94.0 61 105.1 81 100.3 42 99.4 62 99.9 82 95.2 43 99.2 63 92.7 83 103.2 44 98.0 64 95.9 84 97.5 45 98.5 65 100.2 85 88.8 46 104.5 66 99.5 86 97.0 47 97.3 67 105.5 87 95.7 48 100.2 68 98.3 88 94.9 49 99.3 69 101.7 89 95.5 50 99.0 70 98.0 90 100.0 % % % Ejemplo Ejemplo Ejemplo inhibición inhibición inhibición Número Número Número a 30 µ? a 30 µ? a 30 µ? 91 95.7 101 101.6 111 108.4 92 97.1 102 93.8 112 104.3 93 93.1 103 95.7 113 98.4 94 103.4 104 99.3 114 106.0 95 97.3 105 97.5 115 93.4 96 97.4 106 101.3 116 98.1 97 98.7 107 97.3 117 97.4 98 97.8 108 96.0 118 93.7 99 93.3 109 90.3 119 103.9 100 99.4 110 100.2 120 100.8 % % % Ejemplo Ejemplo Ejemplo inhibición inhibición inhibición Número Número N úmero a 30 µ? a 30 µ? a 30 µ? 139 99.5 159 98.2 181 95.0 140 101.2 160 103.8 182 102.2 141 104.9 161 105.4 183 100.9 142 99.7 162 97.7 184 108.5 143 95.0 163 100.0 185 93.5 144 98.8 164 98.9 186 95.5 145 92.9 165 104.9 187 99.0 146 93.4 166 102.2 188 78.9 147 103.1 167 100.8 189 95.5 148 102.3 170 94.4 190 99.2 149 92.0 171 103.3 191 93.2 150 96.0 172 97.2 192 105.4 151 100.9 173 101.4 193 102.2 152 97.8 174 95.0 194 99.0 153 91.7 175 103.4 195 102.8 154 88.0 176 97.9 196 99.8 155 92.6 177 95.8 197 97.8 156 65.5 178 95.3 198 94.0 157 87.1 179 95.1 199 96.8 158 96.5 180 98.8 200 52.8 % % % Ejemplo Ejemplo Ejemplo inhibición inhibición inhibición Número Número Número a 30 µ? a 30 µ? a 30 µ? 201 95.0 207 93.0 213 107.0 202 102.1 208 101.6 214 103.1 203 98.6 209 99.4 215 94.9 204 106.4 210 97.2 216 97.1 205 102.4 211 98.4 217 94.2 206 105.1 212 105.4 218 96.0 219 98.6 De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se ha definido anteriormente en este documento junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa estéril u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). En general, se prefieren las composiciones en una forma adecuada para uso oral.
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por métodos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tal como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación o disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertas para modificar su disgregación y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y métodos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma de polvos finos junto con uno o más agentes de suspensión, tales como sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes (tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, aromatizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, oliva, sésamo o de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleaginosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y aromatizantes para proporcionar una preparación oral comestible. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa añadiendo agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Pueden estar también presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como soja, lecitina y ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o agentes humectantes y agentes de suspensión apropiados, mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1 ,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para administrar el ingrediente activo como un aerosol que contiene sólidos finamente divididos o gotas de líquido. Pueden usarse propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados volátiles y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para administrar una cantidad dosificada de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwín Hansch; Chairman de la Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica sencilla variará necesariamente en función del huésped a tratar y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para administración oral en humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto por una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán generalmente de aproximadamente 1 g a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre vías de administración y regímenes de dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman de la Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Se ha descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son inhibidores 1ipHSD1 eficaces, y por consiguiente tienen valor en el tratamiento del estado de las enfermedades asociadas con el síndrome metabólico.
Debe apreciarse que cuando en este documento se usa la expresión "síndrome metabólico", se refiere al síndrome metabólico como se define en 1) y/o 2) o en cualquier otra definición reconocida para este síndrome. Los sinónimos para "síndrome metabólico" usados en la técnica incluyen Síndrome de Reaven, Síndrome de Resistencia a Insulina y Síndrome X. Debe apreciarse que cuando en este documento se usa la expresión "síndrome metabólico" también se refiere al Síndrome de Reaven, Síndrome de Resistencia a la Insulina y Síndrome X.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, como se define anteriormente en este documento para usar en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un humano.
Por tanto, de acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, como se define anteriormente en este documento para usar como un medicamento.
De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, como se define anteriormente en este documento en la preparación de un medicamento para usar en la producción de un efecto inhibidor de 11 HSD1 en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
Cuando se hace referencia a la producción de o para producir un efecto inhibidor adecuado de 1ipHSD1 se refiere al tratamiento del síndrome metabólico. Como alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de 11PHSD1 se refiere al tratamiento de diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia o hipertensión. En particular, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de 1ipHSD1 se refiere al tratamiento de obesidad y diabetes. En un aspecto, la diabetes de tipo 2. En otro aspecto, la obesidad. Como alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de 11PHSD1 se refiere al tratamiento de glaucoma, osteoporosis, tuberculosis, demencia, trastornos cognitivos o depresión.
Como alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de 11 HSD1, se refiere al tratamiento de trastornos cognitivos, tal como para mejorar la capacidad cognitiva de un individuo, por ejemplo mediante la mejora de fluidez verbal, memoria verbal o memoria lógica, o para el tratamiento de trastornos cognitivos leves. Ver, por ejemplo, el documento WO03/086410 y referencias contenidas en el mismo, y Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721.
Como alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de 1ipHSD1 se refiere al tratamiento de, retraso de la aparición y/o reducción del riesgo de aterosclerosis - ver, por ejemplo, J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527.
Como alternativa, cuando se hace referencia a la producción de un efecto inhibidor de 1i HSD1 se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y/o trastornos neurodegenerativos.
De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de 11 HSD1 en un animal de sangre caliente, tal como un humano, que necesita tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para evaluar los efectos de los inhibidores de 11PHSD1 en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
La inhibición de 1ipHSD1 descrita en este documento puede aplicarse como única terapia o puede implicar, además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un sólo comprimido o en comprimidos separados. Por ejemplo, los agentes que podrían co-administrarse con inhibidores de 11PHSD1, particularmente los de la presente invención, pueden incluir las siguientes categorías de tratamiento principales: 1) Insulina y análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina incluyendo sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida), agonistas de péptido 1 de tipo glucagón (agonista de GLP1) (por ejemplo exenatida, liraglutida) e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV); 3) Agentes de sensibilización a la insulina que incluyen agonistas de PPARy (por ejemplo oglitazona y rosiglitazona); 4) Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo metformina); 5) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa); 6) Agentes diseñados para tratar complicaciones de una hiperglucemia prolongada; por ejemplo inhibidores de la aldosa reductasa. 7) Otros agentes anti-diabéticos que incluyen inhibidores de fosfotirosina fosfatasa, inhibidores de glucosa 6-fosfatasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de glucoquinasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de fructosa 1,6 bisfosfatasa, inhibidores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa. 8) Agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat); 9) Agentes anti-dislipidemia tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo, pravastatina); agonistas de PPARa (fibratos, por ejemplo, gemfibrozil); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estañóles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácidos biliares del íleon (IBATi), inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta); 10) Agentes antihipertensivos tales como bloqueantes ß (por ejemplo, atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo candesartán), antagonistas a y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, bencitiazida); 11) Moduladores de la hemostasis tales como antitrombóticos, activadores de la fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Vlla; agentes antiplaquetarios (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; 12) Agentes antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no-esteroides (por ejemplo, aspirina) y agentes antiinflamatorios esferoides (por ejemplo, cortisona); y 13) Agentes que impiden la reabsorción de glucosa por el riñon (inhibidores de SGLT).
En las otras características anteriores de composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos y fabricación de medicamentos, también se aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en este documento.
Ejemplos La invención se ilustra ahora mediante los siguientes Ejemplos en los que, a menos que se indique lo contrario: (i) las temperaturas se dan en grados centígrados (°C); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (ii) la evaporación del solvente se realizó usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; (iv) en general, el transcurso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración; (v) los rendimientos se dan sólo como ilustración y no son necesariamente los que pueden obtenerse por un desarrollo del procedimiento persistente; las preparaciones se repitieron si no se requirió más material; (vi) cuando se dan, los datos de R N (1H) están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS), determinados a 300 ó 400 MHz (a menos que se indique lo contrario) usando dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d6) como solvente, a menos que se indique lo contrario; las multiplicidades de los picos se muestran así: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, amplio; los protones unidos a oxígeno o nitrógeno pueden dar lugar a picos muy amplios que no se indican; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; Se usan unidades y símbolos del SI; (viii) las proporciones de solventes se dan en términos de volumen: volumen (v/v); (ix) los espectros de masas (EM) se realizaron con una energía electrónica de 70 voltios electrónicos en el modo de ionización química (IQ) usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se realizó por impacto de electrones (IE), bombardeo rápido de átomos (FAB) o electronebulización (ESP); se dan los valores para m/z; en general, sólo se proporcionan los iones que indican la masa parental; (x) cuando se indica mediante el nombre y/o estructura química que los ejemplos son un enantiomero, en algunos casos el producto puede contener una pequeña cantidad del otro enantiomero; (xi) Las siguientes abreviaturas pueden usarse a continuación o en la sección de métodos anterior de este documento: Et20 éter dietílico DMF dimetilformamida DCM diclorometano DME 1 ,2-dimetoxietano MeOH metanol EtOH etanol H20 agua TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano DMSO dimetilsulfóxido HOBt 1 -hidroxibenzotriazol EDCI (EDAC) clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminoprop¡l)carbodi-¡mida DIPEA diisopropiletilamina DEAD azodicarboxilato de dietilo EtOAc acetato de etilo NaHC03 bicarbonato de sodio K3PO4 fosfato potásico MgS04 sulfato de magnesio PS soportado con polímero BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'binaftilo Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dba dibencilidinoacetona PS-CDI carbonildiimidazol soportado con polímero pío 1 4-cicloprop i ?-?/-[( 2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción (1 s,4r)-4-aminoadamant-1 -ol (335 mg, 2.01 mmol) a una mezcla de ácido 4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (Intermediario 3, 500 mg, 2.01 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (298 mg, 2.21 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (461 mg, 2.41 mmol) y A/./V-Diisopropiletilamina (1.22 mi, 7.02 mmol) en DMF (10 mi) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua/hielo (50 mi) y el precipitado resultante se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron sobre MgS04, filtraron y se evaporaron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (40 g), gradiente de elución del 0 al 100% de MeOH al 10%/EtOAc en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-A/-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (115 mg, 14%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.91 - 0.98 (2H, m), 0.99 - 1.04 (2H, m), 1.32 (2H, d), 1.62 (4H, s), 1.71 (2H, s), 1.93 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.41 - 2.46 (1H, m), 3.61 (4H, d), 3.67 (4H, t), 3.92 (1H, t), 4.37 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.23 (1H, t). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 399; tR de HPLC = 1.64 min.
Intermediario 1 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de etilo Se añadió en una porción A/./V-dimetilformamida dimetil acetal (4.26 mi, 32.01 mmol) a 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (5.00 g, 32.01 mmol) en dioxano (50 mi) y se calentó a 100°C durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, produciendo 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de etilo en bruto (6.70 g, 99%), que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.72 - 0.76 (2H, m), 0.92 - 0.98 (2H, m), 1.18 - 1.24 (3H, m), 2.31 (1H, s), 2.72 - 2.91 (6H, m), 4.16 (2H, c), 7.52 (1 H, s). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 212; tR de HPLC = 1.38 min.
Intermediario 2 4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo; Una solución de 2-(ciclopropanocarbonil)-3- (dimetilamino)acrilato de etilo (Intermediario 1, 6.76 g, 32 mmol) en etanol (25 mi) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de clorhidrato de morfolina-4-carboximidamida (5.30 g, 32.00 mmol) y etóxido sódico (2.18 g, 32.00 mmol) en etanol (75 mi) durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y disolvió de nuevo en agua/hielo (150 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (25 mi) y secó al vacío, produciendo 4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo (3.12 g, 35%) en forma de un sólido naranja, que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.01 - 1.06 (2H, m), 1.07 - 1.12 (2H, m), 1.30 (3H, t), 3.11 - 3.17 (1H, m), 3.64 (4H, d), 3.74 (4H, d), 4.26 (2H, c), 8.71 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 278; tR de HPLC = 2.43 min.
Intermediario 3 Acido 4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilico; Una solución de hidróxido de sodio (9.01 mi, 18.03 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de 4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 2, 2.00 g, 7.21 mmol) en metanol (50 mi) y se calentó a 100°C durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de aire. La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en agua (20 mi) y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (20 mi) y secó al vacío, produciendo ácido 4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (1.70 g, 95%) en forma de un sólido crema, que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.99 - 1.05 (2H, m), 1.07 - 1.10 (2H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.62 - 3.67 (4H, m), 3.73 (4H, t), 8.71 (1H, s), 12.76 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 250; tR de HPLC = 1.64 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 1, usando el Intermediario 1 y un material de inicio de amidina o guanidina apropiada: EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 2 4- RMN de 1H (400.132 328; cicloprop MHz, CDCI3) d 1.05 ¡I-/V- - 1.12 (2H, m), 1.26 tR de [(2r,5s)- - 1.32 (2H, m), 1.59 HPLC 5- (3H, d), 1.67 - 1.75 = hidroxiad (2H, m), 1.78 - 1.86 1.33 amantan (4H, m), 1.95 (2H, min . -2-¡l)-2- d), 2.19 (1H, s), metilpiri 2.27 (2H, s), 2.35 - midin-5- 2.42 (1H, m), 2.62 carboxa (3H, s), 4.25 (1H, mida d), 6.10 (1H, d), 8.53 (1 H, s) 3 4- RMN de 1H (400.132 314; cicloprop MHz, CDCI3) d 1.11 M-/V- - 1.17 (2H, m), 1.29 tR de [(2r,5s)- - 1.34 (2H, m), 1.60 HPLC 5- (3H, d), 1.69 - 1.76 = 1.2 hidroxiad (2H, m), 1.78 - 1.86 min. amantan (4H, m), 1.96 (2H, -2- d), 2.19 (1H, s), i 1 ) p i ri m i d 2.28 (2H, s), 2.40 in-5- (1H, septuplete), carboxa 4.27 (1H, d), 6.11 mida (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.00 (1H, s) Se usaron los siguientes intermediarios y se prepararon como se describe a continuación.
Intermediario 4 2-metil-4-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 a partir de 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.09 - 1.17 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.96 - 3.02 (1H, m), 3.88 (3H, s), 8.88 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 193; tR de HPLC = 1.79 min.
Intermediario 5 Acido 2-metil-4-ciclopropilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 2-metil-4-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 4) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 3.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.06 - 1.15 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.08 - 3.14 (1H, m), 8.87 (1H, s), 13.49 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 179; tR de HPLC = 1.07 min.
Intermediario 6 4-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 a partir de 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.15 - 1.20 (2H, m), 1.29 - 1.34 (2H, m), 3.12 (1H, septuplete), 3.97 (3H, s), 9.02 (2H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 179; tR de HPLC = 1.46 min.
Intermediario 7 Acido 4-ciclopropilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 6) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 3.
RMN de 1H (400.132 MHz, DMSO) d 2.49 (4H, quintuplete), 3.09 (1H, quintuplete), 8.96 (1H, s), 9.05 (1H, s), 13.10 -(1H, m). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 165; tR de HPLC = 0.93 min.
Ejemplo 4 4-ferc-butil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (456 mg, 1.20 mmol) a ácido 4-ferc-butil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (Intermediario 10, 265 mg, 1.00 mmol), clorhidrato de (1s,4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (203 mg, 1.00 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.518 mi, 3.00 mmol) en DMF (10 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (4 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 5% en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ferc- bu ti l-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4- ¡lpirimidin-5-carboxamida (296 mg, 72%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (300.13 MHz, DMSO-d6) d 1.28 - 1.35 (11 H, m), 1.61 - 1.74 (6H, m), 1.89 - 2.02 (5H, m), 3.64 - 3.74 (8H, m), 3.88 - 3.95 (1H, m), 4.39 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.18 (1H, d). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 415; tR de HPLC = 1.94 min.
Intermediario 8 2-((dimetilamino)metileno)-4,4-dimetil-3-oxopentanoato de etilo; Se añadió /V,A/-dimetilformamida dimetil acetal (3.86 mi, 29.03 mmol) a pivaloilacetato de etilo (5.21 mi, 29.03 mmol) en dioxano (40 mi) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se evaporó, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.24 (9H, s), 1.26 - 1.30 (3H, m), 2.89 (6H, s), 4.18 (2H, c), 7.36 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 228; tR de HPLC = 1.95 min.
Intermediario 9 4-ferc-butil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo; Se añadió bromhidrato de morfolinoformamidina (2.098 g, 9.99 mmol) a metóxido sódico (19.97 mi, 9.99 mmol). Después, se añadió 2-((dimetilamino)metileno)-4,4-dimetil-3-oxopentanoato de etilo (Intermediario 8, 2.27 g, 9.99 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 20% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ferc-butil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo (1.310 g, 45%) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (3H, t), 1.32 (9H, s), 3.64 - 3.67 (4H, m), 3.75 - 3.79 (4H, m), 4.25 (2H, c), 8.48 (1H, s). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 294; tR de HPLC = 2.77 min.
Intermediario 10 Acido 4-ferc-butil-2-morfolinopirimidin-5-carboxíl¡co; Una solución de hidróxido de sodio (11.16 mi, 22.33 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-ferc-butil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 9, 1.31 g, 4.47 mmol) en metanol (20 mi) a 20°C. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con agua (100 mi) y lavó con éter (50 mi). La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2 M y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron secuencialmente con agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto deseado que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (9H, s), 3.64 -3.66 (4H, m), 3.74 - 3.79 (4H, m), 8.51 (1H, s), 12.86 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 266; tR de HPLC = 1.91 min.
Ejemplo 5 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-metil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (456 mg, 1.20 mmol) a clorhidrato de (7s,4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (204 mg, 1.00 mmol), ácido 4-metil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (Intermediario 13, 223 mg, 1.00 mmol) y A/-etildiisopropilamina (0.519 mi, 3.00 mmol) en DMF (10 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se calentó secuencialmente con agua (4 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-metil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (114 mg, 31%) en forma de un sólido blanco.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.30 - 1.34 (2H, m), 1.60 - 1.63 (4H, m), 1.69 - 1.72 (2H, m), 1.92 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.03 (2H, s), 2.38 (3H, s), 3.62 - 3.64 (4H, m), 3.72 - 3.75 (4H, m), 3.90 (1H, t), 4.38 (1H, s), 7.96 - 7.98 (1H, m), 8.31 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 373; tR de HPLC = 1.43 min.
Intermediario 11 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metilo; Se preparó a partir de 3-oxobutanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 8.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.13 (3H, s), 2.51 -3.08 (6H, m), 3.63 (3H, s), 7.61 (1H, s).
Intermediario 12 4-metil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metilo (Intermediario 11) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 9.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.56 (3H, s), 3.62 -3.66 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.80 - 3.82 (4H, m), 8.74 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 238; tR de HPLC = 1.74 min.
Intermediario 13 Acido 4-metil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-metil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 12) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 10.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.56 (3H, s), 3.62 -3.66 (4H, m), 3.79 - 3.81 (4H, m), 8.73 (1H, s), 12.63 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 224; tR de HPLC = 1.3 min.
Ejemplo 6 4-íerc-butil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida Se añadió cloruro de oxalilo (0.337 mi, 3.86 mmol) a ácido 4-ferc-butil-2-metilpirimidin-5-carboxílico (Intermediario 15, 250 mg, 1,29 mmol) en CH2CI2 (25 mi). Se añadió una gota de DMF y la suspensión resultante se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, produciendo cloruro de 4-íerc-butil-2-metilpirimidin-5-carbonilo en bruto, que se disolvió en DCM (2 mi) y añadió gota a gota a una suspensión agitada de clorhidrato de ( 1s, 4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (0.263 g, 1.29 mmol) y /V-etildiisopropilamina (0.491 mi, 2.84 mmol) en THF (4 mi). La solución resultante se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en EtOAc (25 mi) y se calentó secuencialmente con agua (5 mi), ácido cítrico 1 N (5 mi), NaHC03 saturado (5 mi) y salmuera saturada (5 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El residuo en bruto se trituró con Et20 para dar un sólido que se recogió por filtración y secó al vacío para dar 4-ferc-butil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (0.240 g, 54%).
RMN de 1H (400.132 Hz, CDCI3) d 1.42 (10H, s), 1.58 (2H, d), 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.86 (4H, m), 1.95 (2H, d), 2.16 (1H, s), 2.26 (2H, s), 2.70 (3H, s), 4.22 (1H, d), 5.91 (1H, d), 8.41 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 344; tR de HPLC = 1.63 min.
Intermediario 14 4-rerc-butil-2-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo; Se preparó a partir de 2-((dimetilamino)metileno)-4,4-dimetil-3-oxopentanoato de etilo (Intermediario 8) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 9.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.39 (3H, t), 1.40 (9H, s), 2.71 (3H, s), 4.39 (2H, c), 8.54 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 223; tR de HPLC = 2.36 min.
Intermediario 15 Acido 4-ferc-butil-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-ferc-butil-2-metilpirim¡din-5-carboxilato de etilo (Intermediario 14) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 10.
RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.46 (9H, s), 2.77 (3H, s), 8.79 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 195; tR de HPLC = 1.67 min.
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 6, usando un material de inicio de ácido carboxílico apropiado (intermediario 17): Se usaron los siguientes intermediarios y se prepararon como se describe a continuación.
Intermediario 16 4-ferc-butilpirimidin-5-carboxilato de etilo; Se preparó a partir de 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de metilo (Intermediario 11) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 12.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.41 (3H, t), 1.43 (9H, s), 4.41 (2H, c), 8.64 (1H, s), 9.15 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + HOAc)+ = 269; tR de HPLC = 2.11 min.
Intermediario 17 Acido -rerc-butilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-rerc-butilpirimidin-5-carboxilato de etilo (intermediario 16) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 10.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.48 (9H, s), 8.85 (1H, s), 9.23 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 181; tR de HPLC = 1,07 min.
Ejemplo 8 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-il-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.187 mi, 2.14 mmol) a una solución agitada de ácido 2-morfolino-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 21, 303 mg, 1.07 mmol) en diclorometano (20 mi) enfriada a 5°C, durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de aire. La solución resultante se agitó a 20°C durante 1 hora hasta que cesó el desprendimiento de gas.
La solución se evaporó a presión reducida y se disolvió de nuevo en DCM. Después, se añadió a una suspensión de (1s,4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (179 mg, 1.07 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.559 mi, 3.21 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente durante un periodo de 20 minutos en atmósfera de aire. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días.
La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (75 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto.
El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea eluyendo con MeOH al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-il-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida (127 mg, 28%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (3H, t), 1.32 (2H, d), 1.58 - 1.66 (6H, m), 1.71 (2H, d), 1.94 - 2.03 (5H, m), 3.01 (2H, t), 3.65 - 3.67 (4H, m), 3.75 - 3.79 (4H, m), 3.84 - 3.88 (1H, m), 4.44 (1H, s), 7.87 (1H, d), 8.32 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 433; tR de HPLC = 1.94 min.
Intermediario 18 2-morfolino-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo Se añadió en porciones bromhidrato de morfolinoformamidina (4.20 g, 20,0 mmol) a etoximetilenomalonato de dietilo (4,04 mi, 20.0 mmol) y carbonato de potasio (3.04 g, 22.0 mmol) en etanol (80 mi) a temperatura ambiente y en atmósfera de aire. La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 2 horas, provocando la formación de una suspensión blanca. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y acidificó a pH 4-5. Precipitó un sólido blanco, se extrajo con EtOAc (100 mi) y lavó con salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo 2-morfolino-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (2.13 g, 42%).
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (3H, t), 3.61 -3.67 (4H, m), 3.69 - 3.74 (4H, m), 4.17 (2H, c), 8.45 (1H, s), 11.53 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 254; tR de HPLC = 1.12 min.
Intermediario 19 4-cloro-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo; Se añadió oxicloruro de fósforo (20 mi, 214 mmol) a 2-morfolino-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 18, 2.130 g, 8.41 mmol) y se calentó a 100°C durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 100°C durante 40 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en EtOAc (75 mi) y calentó secuencialmente con agua (15 mi) y salmuera saturada (10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto.
Después, se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 50% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-cloro-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo (2.04 g, 89%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (3H, t), 3.67 -3.68 (4H, m), 3.80 (4H, s), 4.27 (2H, c), 8.82 (1H, s) m/z (IEN + ) (M + H)+ = 272; tR de HPLC = 2.14 min.
Intermediario 20 2-morfolino-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo; Una solución de bis(trimetilsilil)amida sódica (2.21 mi, 2.21 mmol) en THF (1 M) se añadió a una solución agitada de 1-propanotiol (0.183 mi, 2.02 mmol) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente, durante un periodo de 3 minutos en atmósfera de aire. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos y se añadió en porciones a una solución de 4-cloro-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 19, 500 mg, 1.84 mmol) en DMF (5 mi). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mi), se extrajo con DCM (100 mi) y lavó con salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo 2-morfolino-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (529 mg, 92%).
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.60 - 1.70 (2H, m), 3.03 (2H, t), 3.65 - 3.72 (4H, m), 3.80 -3.87 (4H, m), 4.23 (2H, c), 8.64 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 312; tR de HPLC = 2.60 min.
Intermediario 21 Acido 2-morfolino-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (8.49 mi, 16.99 mmol) a una suspensión agitada de 2-morfolino-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 20, 529 mg, 1.70 mmol) en etanol (15 mi). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en agua (10 mi). Después, se acidificó con HCI 2 M a pH 4-5, se extrajo con DCM (75 mi) y lavó con salmuera saturada (10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo ácido 2-morfolino-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (313 mg, 65%).
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.60 -1.69 (2H, m), 3.01 (2H, t), 3.68 (4H, t), 3.83 (4H, t), 8.62 (1H, s), 12.76 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ =284; tR de HPLC = 1.91 min.
Ejemplo 9 N-[(2r, 5s)-5-h idroxiad amanta ?-2-i l)-2- metilo-pro pilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.20 mi, 2.36 mmol) a una suspensión de ácido 2-metil-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 24, 456 mg, 2.15 mmol) en DCM (20 mi) que contenía 3 gotas de DMF a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, disolvió de nuevo en DCM (10 mi) y añadió gota a gota a una suspensión de 4-aminoadamantan-1 -ol (359 mg, 2.15 mmol) y ?/,/V-di-isopropilamina (1.10 mi, 6.44 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y después se lavó secuencialmente con agua (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (578 mg, 74%) en forma de un aceite amarillo.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.99 (3H, t), 1.51 (2H, d), 1.65 - 1.74 (5H, m), 1.75 (2H, s), 1.74 - 1.79 (1H, m), 1.87 (2H, d), 2.13 (1H, s), 2.20 (2H, s), 2.62 (3H, s), 3.19 (2H, t), 4.14 -4.19 (1H, m), 6.64 (1H, d), 8.61 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 362; tR de HPLC = 1.79 min.
Intermediario 22 2-metil-4-oxo-3/--pirimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadieron en una porción 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (2.11 mi, 10.53 mmol) y acetimidamida (611 mg, 10.53 mmol) a metóxido sódico en metanol (0.5 M, 70 mi, 35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. El precipitado se recogió por filtración, lavó con MeOH (125 mi) y secó al vacío, produciendo 2-metil-4-oxo-3H-pirimidin-5-carboxilato de metilo (1.14 g, 64%), que se usó sin purificación adicional.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.12 (3H, s), 3.16 (1H, s), 3.63 (3H, s), 8.27 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 169; tR de HPLC = 0.60 min.
Intermediario 23 2-metil-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadió oxicloruro de fósforo (15 mi, 6.78 mmol) a 2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 22, 1.14 g, 6.78 mmol). La mezcla insoluble se calentó a reflujo durante 3 horas. El exceso de POCI3 se retiró al vacío. La mezcla se evaporó a sequedad, disolvió de nuevo en EtOAc (100 mi) y calentó secuencialmente con agua (2 x 75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo 4-cloro-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo, que se usó sin purificación o caracterización adicional.
Se añadió carbonato de sodio (819 mg, 7.73 mmol) a 4-cloro-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo (490 mg, 2.63 mmol) y 1-propano tiol (0.24 mi, 2.63 mmol) en DMF (10 mi). La solución resultante se agitó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto.
El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 10 al 50% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-metil-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de metilo (425 mg, 72%).
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.98 (3H, t), 1.62 - 1.71 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.10 (2H, t), 3.85 (3H, s), 8.81 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 227; tR de HPLC = 2.28 min.
Intermediario 24 Acido 2-metil-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 2-metil-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxilato de metilo (intermediario 23) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 21.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.00 (3H, t), 1.65 - 1.74 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.14 (2H, t), 7.19 (1H, s), 8.99 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 213; tR de HPLC = 1.66 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 9, usando ( 1 s, 4r)-4-aminoadamantan-1 -ol y un material de inicio de ácido carboxílico apropiado (intermediario 27): Se usaron los siguientes intermediarios y se prepararon como se describe a continuación.
Intermediario 25 4-oxo-3H-pirimidin-5-carboxilato de etilo preparó por el mismo procedimiento usado para Intermediario 22.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t), 3.52 (1H, s), 4.16 (2H, c), 8.27 (1H, s), 8.42 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 169; tR de HPLC = 0.50 min.
Intermediario 26 4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxilato de etilo; Se preparó a partir de 4-oxo-3H-pirimidin-5-carboxilato de etilo (intermediario 25) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 23.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.77 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.67 (2H, c), 3.11 (2H, t), 4.35 (2H, c), 8.90 (1H, d), 8.92 (1H, d). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 227; tR de HPLC = 2.30 min.
Intermediario 27 4-prop¡lsulfanilpirimidin-5-carboxilato; Se preparó a partir de 4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxilato de etilo (intermediario 26) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 21. m/z (IEN + ) (M + H)+ = 199; tR de HPLC = 1.56 min.
Ejemplo 11 4-ciclopropil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; Se añadió hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N, N', /'-tetrametiluronio (458 mg, 1.21 mmol) a ácido 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 29, 230 mg, 1.09 mmol) y N, /V-di-isopropi lamina (0.375 mi, 2.19 mmol) en D F (7 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió clorhidrato de ( 1 r, 4s)-4-aminoadamantan-1 -ol (268 mg, 1.32 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 mi) y después se lavó secuencialmente con agua (2 x 150 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida (311 mg, 79%) en forma de un aceite amarillo.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.01 - 1.05 (2H, m), 1.20 - 1.22 (2H, m), 1.49 (2H, d), 1.68 - 1.75 (5H, m), 1.84 - 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, s), 2.17 (2H, s), 2.31 - 2.37 (1H, m), 2.41 (3H, s), 4.13 - 4.18 (1H, m), 6.41 (1H, d), 8.29 (1H, s). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 360; tR de HPLC = 1.89 min.
Intermediario 28 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo; Se disolvió 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de etilo (Intermediario 1, 557 mg, 2.64 mmol) en DMF (10 mi). A la solución se le añadieron 2-metil-2-tiopseudourea sulfato (850 mg, 3.05 mmol) y acetato sódico (919 mg, 11.21 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. A la solución enfriada se le añadió agua y la fase acuosa se lavó secuencialmente con EtOAc (3 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 10% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (596 mg, 95%) en forma de un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.98 - 1.02 (2H, m), 1.15 - 1.19 (2H, m), 1.28 (3H, t), 2.39 (3H, s), 3.05 - 3.12 (1H, m), 4.27 (2H, c), 8.71 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 239; tR de HPLC = 2.77 min.
Intermediario 29 Acido 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se disolvió 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 28, 298 mg, 1.25 mmol) en metanol (10 mi) y se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (2 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en agua (100 mi) y después se acidificó a pH 4 con HCI 2 N. La fase acuosa se lavó secuencialmente con DCM (2 x 75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo ácido 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico en bruto (230 mg, 87%) en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificación y caracterización adicional. m/z (IEN + ) ( + H)+ = 211; tR de HPLC = 1.96 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 1, usando 2-adamantilamina y un material de inicio de ácido carboxílico apropiado (Intermediario 5 e Intermediario 3, respectivamente) como se ha descrito previamente: Ejemplo 14 /V-(2-adamantil)-4-íerc-butil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se añadieron bromhidrato de morfolina-4-carboximidamida (213 mg, 1.01 mmol) y A/-(2-adamantil)-2- (dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida (Intermediario 30, 340 mg, 1.02 mmol) a temperatura ambiente a una solución de metóxido sódico (2.23 mi, 1.11 mmol) en metanol (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en DCM (125 mi) y se lavó con salmuera saturada (2 x 75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 10 al 40% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo /V-(2-adamantil)-4-íerc-butil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (96 mg, 24%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (9H, s), 1.49 (2H, d), 1.70 (2H, s), 1.76 (1H, s), 1.80 (3H, s), 1.84 (1H, s), 1.90 (3H, s), 2.04 (2H, s), 3.66 (4H, d), 3.71 - 3.73 (4H, m), 8.10 (1H, s), 8.27 (1 H, d). m/z (IEN + ) M+ =399; tR de HPLC =3.00 min.
Intermediario 30 A/-(2-adamantil)-2-(dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanamida; Una solución 1 M de solución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (22.84 mi, 22.84 mmol) se añadió a THF (25 mi) y se enfrió en atmósfera de nitrógeno a -78°C. Se añadió gota a gota una solución de 3,3-dimetil-2-butanona (2.287 g, 22.84 mmol) en THF (25 mi) durante un periodo de 5 minutos. La solución resultante se agitó a -78°C en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió una solución de 2-isocianatoadamantano (preparada a partir de clorhidrato de 2-adamantilamina por el método de Reck & C. Jochims, Chem. Ber., 1982, 115, 864) (3.68 g, 20.76 mmol) en THF (20 mi) durante un periodo de 5 minutos. La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y después se dejó calentar a 20°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI saturado (150 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi), la fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 50% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo /V-(2-adamantil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanam¡da (4.64 g, 81%) en forma de un sólido blanco.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.08 - 1.09 (9H, m), 1.50 (2H, d), 1.66 - 1.89 (10H, m), 1.95 - 2.00 (2H, m), 3.53 (1.4H, s), 3.80 - 3.94 (1H, m), 5.30 (0.3H, s), 7.77 - 7.87 (1H, m), 14.43 (0.3H, s) (mezcla 2:1 de formas ceto y enol). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 278.
Se añadió N ,/V-dimetilformamida dimetil acetal (3.02 mi, 22.71 mmol) a una suspensión agitada de A/-(2-adamantil)-4.4-dimetil-3-oxo-pentanamida (5.25 g, 18.93 mmol) en 1,4-dioxano (50 mi) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el sólido crema pálido resultante se secó al vacío, produciendo /V-(2-adamantil)-2-(dimetílaminometilideno)-4.4-dimetil-3-oxo-pentanamida (5.83 g, 93%).
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.13 (9H, s), 1.47 (2H, d), 1.69 - 1 83 (10H, m), 2.03 (2H, d), 2.92 (6H, s), 3.90 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.94 (1H, d). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 333 Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 1 , usando 2-adamantilamina y un material de inicio de ácido carboxilico apropiado: Intermediario 31 /V-(2-adamantil)-2-(dimetilaminometilideno)-3-oxo-butanamida Se añadió clorhidrato de 2-adamantanamina (23.70 g, 126.23 mmol) a 5-acetil-2,2-dimet¡l-1 ,3-dioxano-4,6-diona (23.5 g, 126.23 mmol) y /V-etildiisopropilamina (21.84 mi, 126.23 mmol) en tolueno (300 mi). La suspensión resultante se agitó a 110°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se calentó secuencialmente con HCI 2 M (25 mi) y agua (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 50 al 80% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo /\/-(2-adamantil)-3-oxo-butanamida (15.80 g, 53%) en forma de un aceite naranja que cristalizó después de un periodo de reposo.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.48 - 1.54 (2H, m), 1.69 - 1.85 (10H, m), 1.92 - 2.00 (2H, s), 2.13 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.84 (1H, d), 7.95 (1H, d).
Después, se preparó A/-(2-adamantil)-2- (dimetilaminometilideno)-3-oxo-butanamida a partir de ?/-(2-adamantil)-3-oxo-butanamida de etilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 30 descrito previamente.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.46 - 1.52 (2H, m), 1.65 - 1.70 (2H, m), 1.72 - 1.85 (8H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.91 - 3.96 (1H, m), 7.44 (1H, s), 8.35 (1H, d). Ejemplo 16 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2.4- bis(propilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-A/,/V,A/',A/'-tetrametiluronio (335 mg, 0.88 mmol) a ácido 2.4-bis(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 36, 200 mg, 0.73 mmol), clorhidrato de (1s,4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (150 mg, 0.73 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.384 mi, 2.20 mmol) en DMF (10 mi) a 25°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (25 mi), agua (2 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 25% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad y se secaron a alto vacío, produciendo N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2,4-bis(propilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida (229 mg, 74%) en forma de una espuma sólida blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (6H, c), 1.32 (2H, d), 1.60 - 1.74 (10H, m), 1.92 - 2.04 (5H, m), 3.07 - 3.14 (4H, m), 3.88 (1H, t), 4.39 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.34 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 422; tR de HPLC = 2.47 min.
Intermediario 32 2.4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo; Se añadió 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxilato de etilo (5.0 g, 27.15 mmol) a fosforodicloridato de fenilo (32.4 mi, 217.21 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 180°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (500 mi) y se ajustó a pH 7 con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 10% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (4.22 g, 70%) en forma de un aceite incoloro que cristalizó después de un periodo de reposo.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (3H, t), 4.37 (2H, c), 9.15 (1H, s).
Intermediario 33: 2,4-b¡s(propilt¡o)pirimidin-5-carboxilato de etilo; Intermediario 34: 2-(dimetilamino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo e Intermediario 35: 4-(dimetilamino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo; Se añadió en una porción 1 -propanotiol (0.408 mi, 4.51 mmol) a 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 32, 997 mg, 4.51 mmol) y carbonato de sodio (1.434 g, 13.53 mmol) en DMF (10 mi) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 25 mi) y salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 20% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo un aceite incoloro transparente que se añadió a una solución 2 M de dimetilamina (23.01 mi, 46.02 mmol) en THF. La mezcla resultante se agitó a 22°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en EtOAc (100 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo un producto en bruto que contenía tres componentes. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 25% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo los siguientes productos en forma de aceites incoloros. 2,4-bis(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 33, 410 mg, 30%).
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.98 (6H, t), 1.30 (3H, t), 1.64 - 1.73 (4H, m), 3.05 - 3.15 (4H, m), 4.25 (2H, c), 8.72 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 301; tR de HPLC = 3.35 min. 2-(dimetilamino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 34, 200 mg, 17%).
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.98 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.64 - 1.73 (2H, m), 3.00 - 3.04 (2H, m), 3.22 (6H, s), 4.25 (2H, c), 8.64 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 270; tR de HPLC = 2.88 min. 4-(dimetilamino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 35, 306 mg, 25%).
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.04 - 1.10 (3H, m), 1.36 - 1.42 (3H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 3.11 - 3.16 (8H, m), 4.31 -4.40 (2H, m), 8.51 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 270; tR de HPLC = 2.54 min.
Intermediario 36 Acido 2.4-bis(propiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se añadió una solución de hidróxido de sodio (3.41 mi, 6.82 mmol) a una solución agitada de 2,4-bis(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 33, 410 mg, 1.36 mmol) en MeOH (10 mi). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua (10 mi) y se ajustó a pH 4 con HCI 2 M. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y evaporó, produciendo ácido 2,4-bis(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (312 mg, 84%).
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 - 1.01 (6H, m), 1.63 - 1.75 (4H, m), 3.09 (2H, t), 3.14 (2H, t), 8.71 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 273; tR de HPLC = 1.54 min.
Ejemplo 17 2-dimetilam¡no-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N, N', ?/'-tetrametiluronio (248 mg, 0.65 mmol) a ácido 2-(dimetilamino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 37, 131 mg, 0.54 mmol), clorhidrato de (1s,4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (111 mg, 0.54 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.284 mi, 1.63 mmol) en DMF (5 mi) a 25°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (25 mi), agua (2 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 100% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-dimetilam¡no-/V-[(2r, 5s)-5-h id roxiad amanta n-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (145 mg, 68%) en forma de una espuma sólida blanca.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (3H, t), 1.31 (2H, d), 1.57 - 1.71 (8H, m), 1.93 - 2.02 (5H, m), 2.98 - 3.04 (2H, m), 3.16 (6H, s), 3.85 (1H, t), 4.37 (1H, s), 7.75 (1H, d), 8.29 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 391; tR de HPLC = 2.13 min.
Intermediario 37 Acido 2-(dimetilamino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 2-(dimetilamino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 34) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 36.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.61 -1.70 (2H, m), 3.00 - 3.04 (2H, m), 3.19 (6H, s), 8.58 (1H, s), 12.57 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 242; tR de HPLC = 0.86 min.
Ejemplo 18 4-dimetilamino-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/\/',A/'-tetrametiluron¡o (454 mg, 1.19 mmol) a ácido 4-(dimetilamino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 38, 240 mg, 0.99 mmol), clorhidrato de (1s,4r)-4- aminoadamantan-1 -ol (203 mg, 0.99 mmol) y N-etildiisopropilamina (0.520 mi, 2.98 mmol) en DMF (10 mi) a 25°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (25 mi), agua (2 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 100% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-dimetilamino-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-M)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (163 mg, 42%) en forma de una espuma sólida blanca.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (3H, t), 1.32 (2H, d), 1.60 - 1.71 (8H, m), 1.89 - 2.01 (5H, m), 3.00 - 3.04 (8H, m), 3.88 (1H, t), 4.38 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.27 (1H, d). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 391; tR de HPLC = 1.87 min.
Intermediario 38 Acido 4-(dimetilamino)-2-(propiltio)pirim¡din-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-(dimetilamino)-2-(propiltio)pirimidin- 5-carboxilato de etilo (Intermediario 35) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 36.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.63 -1.70 (2H, m), 3.01 - 3.06 (8H, m), 8.34 (1H, s). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 242; tR de HPLC = 0.71 min.
Ejemplo 19 2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo; Se añadió en una porción carbonato de potasio (0.363 g, 2.63 mmol) a 2-cloro-/V-ciclohexil-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 40, 0.275 g, 0.88 mmol) y clorhidrato de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (0.170 g, 0.88 mmol) en butironitrilo (5 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó con salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 50% en DC . Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirimidin-2-il)piperidin-3- il)acetato de (S)-metilo (0.351 g, 92%) en forma de un sólido blanco.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.95 (3H, t), 1.09 -1.42 (7H, m), 1.55 - 1.90 (10H, m), 2.28 (2H, d), 2.84 - 3.09 (4H, m), 3.60 - 3.65 (4H, m), 4.41 - 4.49 (1H, m), 4.51 - 4.54 (1H, m), 7.89 (1 H, d), 8.29 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 435.36; tR de HPLC = 2.95 min.
Intermediario 39 2.4-dicloro-/V-ciclohexilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió una solución de ciclohexilamina (0.951 mi, 8.32 mmol) y /V-etildiisopropilamina (1.44 mi, 8.32 mmol) en diclorometano (5 mi) gota a gota a una solución de cloruro de 2.4-dicloropirimidin-5-carbonilo (N° CAS 2972-52-3; 1.76 g, 8.32 mmol) en DCM (20 mi) enfriada a 0°C durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 2 horas y después la temperatura se aumentó hasta 20°C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mi) y lavó con agua (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2.4-dicloro-/V-ciclohexilpirimidin-5-carboxamida (1.07 g, 47%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.12 - 1.37 (5H, m), 1.53 - 1.58 (1H, m), 1.68 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.85 (2H, m), 3.69 - 3.77 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.84 (1H, s). m/z (IE/V-) (M-H)- = 272.13; tR de HPLC = 2.03 min.
Intermediario 40 2-cloro-/V-ciclohexil-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción carbonato de sodio (0.199 g, 1.88 mmol) a 2,4-dicloro-A/-ciclohex¡lpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 39, 0.515 g, 1.88 mmol) y 1 -propanotiol (0.170 mi, 1.88 mmol) en DMF a 18°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 18°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se calentó secuencialmente con agua (20 mi) y salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-cloro-A/-ciclohexil-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida (0.551 g, 93%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.09 -1.35 (5H, m), 1.56 - 1.73 (5H, m), 1.80 - 1.83 (2H, m), 3.08 (2H, t), 3.65 - 3.73 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.50 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 314.17; tR de HPLC = 2.60 min.
Ejemplo 20 Acido {(3S)-1 -[5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirimidin-2-il]piperidin-3-il}acético¡ Se añadió una solución de hidróxido de sodio 2 M (1.90 mi, 3.81 mmol) gota a gota a una solución agitada de 2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metilo (Ejemplo 19, 0.331 g, 0.76 mmol) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y después el pH se ajustó a -4.5 con HCI ac. 1 M. La suspensión se diluyó con EtOAc (50 mi), y se lavó con salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters Xbridge, 5 µ de sílice, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron, se combinaron y la masa del CH3CN se retiró a presión reducida. La solución incolora transparente se acidificó a un pH de -4.5 con HCI ac. 1 M y la suspensión blanca se extrajo con EtOAc (50 mi). La fase orgánica se separó y secó sobre MgS04> filtró y evaporó, produciendo acido (S)-2-(1-(5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirimid¡n-2-il)piperidin-3-il)acético (0.200 g, 62%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.95 (3H, t), 1.07 -1.45 (7H, m), 1.55 - 1.90 (10H, m), 2.14 - 2.21 (2H, m), 2.82 -3.09 (4H, m), 3.60 - 3.67 (1H, m), 4.41 - 4.50 (1H, m), 4.52 - 4.60 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.28 (1H, s), 12.07 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 421.24; tR de HPLC = 2.52 min.
Ejemplo 21 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió 2-cloro-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 43, 383 mg, 1.00 mmol) a una solución de metilamina en etanol (10.0 mi, 80.33 mmol). La solución resultante se agitó a 22°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, produciendo el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (260 mg, 70%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (3H, t), 1.30 -1.33 (2H, m), 1.60 - 1.71 (8H, m), 1.93 - 2.02 (5H, m), 2.84 (3H, d), 2.95 - 3.08 (2H, m), 3.85 (1H, t), 4.37 (1H, s), 7.31 - 7.52 (1H, m), 7.73 (1 H, d), 8.23 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 377; tR de HPLC = 1.89 min.
Intermediario 42 2, 4-diclo ro -N- [( 2s, 5r) -5-hid roxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida ; Se añadió una suspensión de clorhidrato de (1r,4s)-4-aminoadamantan-1 -ol (2.89 g, 14.19 mmol) en THF (20 mi) gota a gota a una solución agitada de cloruro de 2,4-dicloropirimidin-5- carbonilo (3.0 g, 14.19 mmol) y /V-etildüsopropilamina (4.91 mi, 28.38 mmol) en diclorometano (20 mi) a -10°C, durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 mi) y se calentó secuencialmente con HCI 0.1 M (50 mi), agua (50 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto deseado. El sólido en bruto se trituró con DCM enfriado con hielo para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 2,4-dicloro-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (3.20 g, 66%) en forma de un sólido castaño.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71 - 1.77 (3H, m), 1.86 (2H, d), 1.98 - 2.00 (1H, m), 2.06 (2H, s), 3.95 (1H, t), 8.51 (1H, d), 8.83 - 8.85 (1H, m). tR de HPLC = 1.44 min (ningún ion de masas observado). Intermediario 43 2-cloro-A/-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción 1 -propanotiol (0.151 mi, 1.67 mmol) a 2,4-d icio ro-N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5- carboxamida (Intermediario 42, 570 mg, 1.67 mmol) y carbonato de sodio (0.070 mi, 1.67 mmol) en DMF (10 mi) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se calentó secuencialmente con agua (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (40 g), gradiente de elución de EtOAc del 50 al 100% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-cloro-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4- (propiltio)pirimidin-5-carboxamida (310 mg, 49%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.33 (2H, d), 1.62 (4H, d), 1.66 (2H, t), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.92 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.05 (2H, s), 3.11 (2H, t), 3.91 (1H, t), 4.40 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.47 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 382; tR de HPLC = 2.1 min.
Ejemplo 22 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-metilamino-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de ácido 4-(metilamino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 45) por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 16.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.30 -1.33 (2H, m), 1.60 - 1.73 (8H, m), 1.94 - 1.98 (3H, m), 2.05 (2H, s), 2.89 (3H, d), 3.04 (2H, t), 3.89 (1H, t), 4.38 (1H, s), 7.91 -7.92 (1H, m), 8.38 - 8.42 (2H, m). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 377; tR de HPLC = 2.18 min.
Intermediario 44 4-(metilamino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo; Se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 32) y metilamina por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 35.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.64 - 1.73 (2H, m), 2.96 - 2.97 (3H, m), 3.04 - 3.08 (2H, m), 4.27 (2H, c), 8.21 - 8.22 (1H, m), 8.51 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 256; tR de HPLC = 2.84 min.
Intermediario 45 Acido 4-me ti lamino-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-(metilamino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 44) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 36.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.64 -1.73 (2H, m), 2.96 (3H, d), 3.06 (2H, t), 8.32 - 8.33 (1H, m), 8.47 (1H, s), 13.09 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 228; HPLC tR = 1.33 min.
Ejemplo 23 2-[(2s,6r)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/\/-[(2r, 5s) -5-h id roxi adama ntan -2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de ácido 2-({2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 47) por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 16.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (3H, t), 1.14 (6H, d), 1.31 (2H, d), 1.60 - 1.71 (8H, m), 1.92 - 2.02 (5H, m), 2.58 -2.67 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.50 - 3.57 (2H, m), 3.85 (1H, t), 4.37 (1H, s), 4.52 - 4.55 (2H, m), 7.81 (1H, d), 8.28 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 461; HPLC tR = 2.37 min.
Intermediario 46 2-((2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo; Se preparó a partir de 2.4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 32) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 34.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.15 (6H, s), 1.27 (3H, t), 1.60 - 1.69 (2H, m), 2.63 - 2.69 (2H, m), 3.00 -3.01 (2H, m), 3.54 - 3.58 (2H, m), 4.22 (2H, c), 4.56 - 4.60 (2H, m), 8.62 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 340; tR de HPLC = 3.24 min.
Intermediario 47 Acido 2-((2S, 6?)-2,6-dimetilmorfolino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 2-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 46) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 36.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.14 (6H, d), 1.60 - 1.69 (2H, m), 2.62 - 2.67 (2H, m), 2.98 (2H, s), 3.54 - 3.58 (2H, m), 4.56 - 4.60 (2H, m), 8.59 (1H, s), 12.68 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 312; tR de HPLC = 1.14 min.
Ejemplo 24 4-[(2S, 6?)-2,6-dimetilmorfol¡n-4-¡l]-/V-[(2/-, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; dimetilmorfolino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 49) por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 16 RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 (3H, t), 1.07 (6H, d), 1.32 (2H, d), 1.60 - 1.72 (8H, m), 1.89 (2H, d), 2.00 (3H, d), 2.58 - 2.67 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.50 - 3.57 (2H, m), 3.85 -3.87 (1H, m), 3.99 (2H, d), 4.40 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, d). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 461; tR de HPLC= 2.13 min.
Intermediario 48 4-((2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo.
Se preparó a partir de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 32) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 35 RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.10 (6H, d), 1.28 (3H, t), 1.63 - 1.72 (2H, m), 2.66 - 2.75 (2H, m), 3.00 -3.04 (2H, m), 3.54 - 3.62 (2H, m), 3.85 - 3.88 (2H, m), 4.25 (2H, c), 8.43 - 8.44 (1 H, m). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 340; tR de HPLC = 2.82 min.
Intermediario 49 Acido 4-((2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de 4-((2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolino)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 48) por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 36.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.09 -1.11 (6H, m), 1.63 - 1.72 (2H, m), 2.65 - 2.74 (2H, m), 3.00 - 3.03 (2H, m), 3.54 - 3.62 (2H, m), 3.92 - 3.95 (2H, m), 8.42 (1H, s), 13.02 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 312; tR de HPLC = 1.03 min.
Ejemplo 25 4-(4-acetilpiperazin-1 - \)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Ver a continuación el Ejemplo 26 Ejemplo 26 2-(4-acetilpiperazin-1 - \)-N-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta ?-2-i l)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N, N', ?/'-tetrametiluronio (549 mg, 1.44 mmol) a una mezcla de ácido 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico y ácido 4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 50) (390 mg, 0.60 mmol), clorhidrato de (1 s,4r)-4-aminoadamantan-1 -ol (245 mg, 1.20 mmol) y /V-etildiisopropilamina (0.63 ml, 3.61 mmol) en DMF (10 ml) a 25°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (50 mi), agua (2 x 50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto que contenía dos componentes. El producto en bruto se purificó y los productos se separaron por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad, produciendo 2-(4-acetilpiperazin-1 - \)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (76 mg, 27%) en forma de un sólido blanco y 4-(4-acetilpiperazin-1 - \)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (45 mg, 16%) en forma de un sólido blanco. 4-(4-acetilpiperazin-1-il)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 25): RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.33 (2H, d), 1.61 - 1.71 (8H, m), 1.85 - 2.04 (8H, m), 3.02 (2H, t), 3.50 -3.58 (8H, m), 3.90 (1H, t), 4.39 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, d). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 474; tR de HPLC = 1.75 min. 2-(4-acetilpiperazin-1 - \\)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 26): RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.31 (2H, d), 1.60 - 1.71 (8H, m), 1.92 - 2.04 (8H, m), 3.01 (2H, t), 3.51 -3.53 (4H, m), 3.76 - 3.78 (2H, m), 3.71 - 3.78 (3H, m), 4.37 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.31 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 474; tR de HPLC = 1.79 min.
Intermediario 50 (a) Acido 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico y (b) ácido 4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se añadió en una porción 1 -propanotiol (1.73 mi, 19.09 mmol) a 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de etilo (4.22 g, 19.09 mmol) y carbonato de sodio (6.07 g, 57.27 mmol) en DMF (40 mi) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mi) y se calentó secuencialmente con agua (3 x 100 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto que contenía los dos regioisomeros posibles junto con una cantidad del producto bis sustituido. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 20% en isohexano. Las fracciones se evaporaron a sequedad, produciendo un aceite incoloro transparente (3.60 g).
Se añadieron 1 -acetilpiperazina (418 mg, 3.26 mmol) y carbonato de potasio (451 mg, 3.26 mmol) a 850 mg de la mezcla preparada anteriormente de cloro pirimidinas en butironitrilo (10 mi). La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea con un gradiente de elución de MeOH del 0 al 10% en EtOAc. Las fracciones se evaporaron a sequedad, produciendo una mezcla de 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo y 4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato .de etilo (818 mg).
Se añadió hidróxido de sodio (5.21 mi, 10.43 mmol) a la mezcla del compuesto 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4- (propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo con 4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo (735 mg, 1.04 mmol) en metanol (20 mi). La solución resultante se agitó a 22°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua (20 mi). El pH se ajustó a pH 4 con HCI 2 M y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (25 mi) y salmuera saturada (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo una mezcla inseparable de ácido 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico y ácido 4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-2-(propiltio)pirimidin-5-carboxílico (399 mg).
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.96 - 1.00 (3H, m), 1.61 - 1.72 (2H, m), 2.02 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.99 - 3.06 (2H, m), 3.48 - 3.61 (5H, m), 3.75 - 3.89 (3H, m), 8.46 (0.33H, s), 8.61 (0.66H, s), 12.56 (1H, s) (mezcla inseparable) m/z (IEN + ) (M + H)+ = 325; tR= 0.89 min. (mezcla inseparable) Ejemplo 27 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-A/-(2-adamantil)-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; Se suspendieron 1 -acetilpiperazina (219 mg, 1.71 mmol) y /V-adamantan-2-il-2-cloro-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 52, 250 mg, 0.68 mmol) en THF (3 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó usando microondas a 150°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mi) y se calentó secuencialmente con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El sólido en bruto se trituró con DMSO/CH3CN/agua (7:2:1) (5 ml), dando un sólido que se recogió por filtración, se lavó con CH3CN/agua (2:1) y secó al vacío, dando 2-(4-acetilpiperazin-1 -il)-/V-(2-adamantil)-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida (267 mg, 85%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.48 -1.51 (2H, m), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.69 (2H, d), 1.75 - 1.83 (6H, m), 1.90 (2H, s), 2.04 (4H, s), 2.07 (1H, s), 3.02 (2H, t), 3.52 (4H, t), 3.76 - 3.78 (2H, m), 3.84 (2H, t), 3.93 - 3.95 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.31 (1H, s). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 458; tR de HPLC = 2.71 min.
Intermediario 51 /V-adamantan-2-il-2.4-dicloropirimidin-5-carboxamida; Se añadió una suspensión de clorhidrato de 2-adamantanamina (1.776 g, 9.46 mmol) y /V-etildiisopropilamina (3.27 ml, 18.92 mmol) en THF (10.00 ml) gota a gota a una solución agitada de cloruro de 2,4-dicloropirimidin-5-carbonilo (2.00 g, 9.46 mmol) en diclorometano (20 ml) a -10°C en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi) y se calentó secuencialmente con HCI 0.1 M (25 mi), NaHC03 saturado (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El sólido en bruto se trituró con isohexano, dando un sólido que se recogió por filtración y secó al vacío, dando /V-adamantan-2-il-2,4-dicloropirimidin-5-carboxamida (2.50 g, 81%) en forma de un polvo amarillo.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.53 (2H, d), 1.71 (2H, s), 1.81 (5H, d), 1.85 (1H, s), 1.94 - 1.96 (3H, m), 2.00 (1H, s), 4.02 - 4.04 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.84 - 8.86 (1H, m). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 326; tR de HPLC = 2.65 min.
Intermediario 52 A/-adamantan-2-il-2-cloro-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción carbonato de sodio (0.812 g, 7.66 mmol) a una mezcla de /V-adamantan-2-il-2.4-dicloropirimidin-5-carboxamida (Intermediario 51, 2.5 g, 7.66 mmol) y 1 -propanotiol (0.694 mi, 7.66 mmol) en DMF (15 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi) y se calentó secuencialmente con agua (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 10 al 40% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo /N/-adamantan-2-il-2-cloro-4-(propiltio)pirimidin-5-carboxamida (2.60 g, 93%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.97 (3H, t), 1.51 (2H, d), 1.64 (2H, c), 1.69 (1H, s), 1.80 - 1.84 (7H, m), 1.93 (2H, s), 2.04 (2H, d), 3.11 (2H, t), 4.00 (1H, t), 8.42 (1H, d), 8.47 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 366; tR de HPLC = 3.19 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 27, usando el Intermediario 51 y un material de inicio de amina apropiado: Ejemplo 30 4-c¡clopentil-A/-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-M]-2-morfolin-4-¡lpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N, ? , ?/'-tetrametiluronio (0.456 g, 1.2 mmol) a ácido 4-ciclopentil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (Intermediario 55, 0.277 g, 1.0 mmol) y /V-etildiisopropilamina (0.523 mi, 3.00 mmol) en DMF (5.00 mi) a 25°C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió ( 1 r, 4s)-4-aminoadamantan-1 -ol (0.224 g, 1.10 mmol) y la solución se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con DCM (100 mi) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (100 mi), salmuera saturada (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopentil-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (0.224 g, 52%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.30 - 1.33 (2H, m), 1.52 - 1.63 (6H, m), 1.69 - 1.78 (6H, m), 1.80 - 1.83 (1H, m), 1.83 - 1.87 (1H, m), 1.90 (1H, s), 1.93 (1H, s), 1.98 (1H, s), 2.02 (2H, s), 3.41 - 3.49 (1H, m), 3.65 (4H, c), 3.70 - 3.74 (4H, m), 3.90 (1H, t), 4.38 (1H, s), 8.04 - 8.06 (1H, m) (1H, t). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 427; HPLC tR = 2.01 min.
Intermediario 53 2-(ciclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acr¡lato de metilo; Se añadió en una porción A/./V-dimetilformamida dimetil acetal (3.28 mi, 24.68 mmol) a 3-ciclopentil-3-oxopropanoato de metilo (3.50 g, 20.56 mmol) en dioxano (40 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (120 g), gradiente de elución de EtOAc del 50 al 80% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-(ciclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo (4.50 g, 97%) en forma de un aceite amarillo.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.45 - 1.73 (8H, m), 2.81 - 2.86 (1H, m), 2.95 (6H, s), 3.62 (3H, s), 7.57 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 226; tR de HPLC= 1.66 min.
Intermediario 54 4-ciclopentil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadió una solución de 2-(ciclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo (Intermediario 53, 1.50 g, 6.66 mmol) en metanol (5 mi) gota a gota a una suspensión agitada de bromhidrato de morfolinoformamidina (1.399 g, 6.66 mmol) y metóxido sódico (13.32 mi, 6.66 mmol) en metanol (25 mi) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80°C durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y después se disolvió en DCM (50 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (40 g), gradiente de elución de EtOAc del 20 al 50% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopentil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo (1.210 g, 62%) en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.70 - 1.81 (4H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m), 3.64 - 3.67 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.79 - 3.81 (4H, m), 3.96 (1H, c), 8.72 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 292; tR de HPLC= 2.78 min.
Intermediario 55 Acido 4-Qiclopentil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico; Se añadió en una porción hidróxido de sodio (10.38 mi, 20.77 mmol) a 4-ciclopentil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 54, 1.21 g, 4.15 mmol) en metanol (50 mi) en atmósfera de aire. La solución resultante se agitó a 60°C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (15 mi) y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (25 mi) y se secó al vacío, produciendo ácido 4-ciclopentil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (1.10 g, 96%) en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.80 (4H, m), 1.84 - 1.93 (2H, m), 3.64 - 3.66 (4H, m), 3.78 - 3.80 (4H, m), 4.03 - 4.11 (1H, m), 8.72 (1H, s), 12.62 (1H, s). m/z (IEN + ) ( + H)+ = 278; tR de HPLC= 2,31 min.
Ejemplo 31 N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-il-4- propoxipirimidin-5-carboxamida; Se suspendieron morfolina (1.047 mi, 12.00 mmol) y 2-cloro-N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-propoxipirimidin-5-carboxamida (Intermediario 57, 366 mg, 1.00 mmol) en THF (5 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó usando calentamiento con microondas a 100°C durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se calentó secuencialmente con agua (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo N-[(2s, 5r)-5-h id roxiada manta n-2-il]-2-mo rfolin-4-il-4-propoxipirimidin-5-carboxamida (140 mg, 34%) RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.98 (3H, t), 1.43 -1.46 (2H, m), 1.63 - 1.65 (4H, m), 1.70 - 1.75 (4H, m), 1.77 - 1.82 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.63 - 3.66 (4H, m), 3.75 - 3.78 (4H, m), 3.97 (1H, t), 4.40 (2H, t), 4.42 (1H, s), 7.63 (1H, d), 8.65 (1H, m/z (IEN + ) (M + H)+ = 417; tR de HPLC = 1.97 min.
Intermediario 56 2.4-d icio ro-/V-[( 2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; Se añadió una suspensión de clorhidrato de (1r,4s)-4-aminoadamantan-1 -ol. (2.89 g, 14.19 mmol) en THF (20.00 mi) gota a gota a una solución agitada de cloruro de 2.4-dicloropirimidin-5-carbonilo (3.00 g, 14.19 mmol) y N-etildiisopropilamina (4.91 mi, 28.38 mmol) en diclorometano (20 mi) a -10°C, durante un periodo de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 mi) y se calentó secuencialmente con HCI 0.1 M (50 mi), agua (50 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto deseado. El sólido en bruto se trituró con DCM enfriado con hielo, dando un sólido que se recogió por filtración y se secó al vacío, dando 2.4-dicloro-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (3,20 g, 66%) en forma de un sólido castaño.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71 - 1.77 (3H, m), 1.86 (2H, d), 1.98 - 2.00 (1H, m), 2 (2H, s), 3.95 (1H, t), 8.51 (1H, d), 8.83 - 8.85 (1H, m). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 342; tR de HPLC = 1.44 min.
Intermediario 57 2 -cl o ro-N-[( 2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-propoxipirimidin-5 carboxamida; Se añadió en una porción bis(trimetilsilil)amida de sodio (solución 1 M en THF, 1.00 mi, 1.00 mmol) a 1-propanol (0.075 mi, 1.00 mmol) en THF (1 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Esta suspensión se añadió gota a gota a 2,4-dicloro-/V-[(2s, r)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 56, 0.342 g, 1 mmol) en THF (10 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó durante 4 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se calentó secuencialmente con HCI 0.1 M (25 mi), agua (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto en forma de una espuma de color amarillo. Se usó directamente en la siguiente etapa. m/z (EI + ) (M + H)+ = 366; tR de HPLC = 2.03 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 31, usando el Intermediario 57 y un material de inicio de amina apropiado: Ejemplo 33 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-metoxipirimidin-5-carboxamida; Se añadió hexafluorofosfato de [dimetilamino-(triazolo[5,4-b]piridin-3-iloxi)metilideno]-dimetilazanio (479 mg, 1.26 mmol) a ácido 4-ciclopropil-2-metoxipirimidin-5-carboxílico (Intermediario 59, 155 mg, 0.80 mmol) y /V-etil-/V-propan-2-ilpropan-2-amina (0.274 mi, 1.60 mmol) en DMF (5 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió clorhidrato de ( 1s, 4r)-4-am¡noadamantan-1 -ol (179 mg, 0.88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en EtOAc (150 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 150 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxamida (67 mg, 24%) en forma de un sólido blanco.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.02 - 1.06 (2H, m), 1.22 - 1.25 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.67 (1H, s), 1.72 (3H, d), 1.75 (1H, s), 1.87 (2H, d), 1.97 (1H, s), 2.11 (1H, s), 2.19 (2H, s), 2.37 -2.43 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.13 - 4.17 (1H, m), 6.26 (1H, d), 8.37 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 344; tR de HPLC = 1.58 min.
Intermediario 58 4-ciclopropil-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de etilo; Se disolvió 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de etilo (499 mg, 2.36 mmol) en DMF (10 mi). A esta solución se le añadieron clorhidrato de carbamimidato de metilo (279 mg, 2.52 mmol) y acetato sódico (915 mg, 11.16 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 8 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (50 mi). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y calentó secuencialmente con agua (2 x 100 mi), NaHC03 acuoso saturado (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 10% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de etilo (178 mg, 34%) en forma de un aceite incoloro.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.00 - 1.07 (2H, m), 1.17 - 2.24 (2H, m), 1.32 (3H, t), 3.12 - 3.19 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.30 (2H, c), 8.83 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 223; tR de HPLC = 2.32 min.
Intermediario 59 Acido 4-ciclopropil-2-metoxipirimidin-5-carboxílico; Se disolvió 4-ciclopropil-2-metoxipirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 58, 178 mg, 0.80 mmol) en metanol (5 mi) y se añadió hidróxido de sodio acuoso 2 M (2.0 mi, 4.0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, después se disolvió en agua (50 mi) y después se acidificó a pH = 4 con HCI 2 N. La fase acuosa se lavó secuencialmente con EtOAc (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo ácido 4-ciclopropil-2-metoxipirimidin-5-carboxílico en bruto (107 mg, 69%) en forma de un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. m/z (IEN + ) (M + H)+ = 195; tR de HPLC = 1.56 min.
Ejemplo 34 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilaminopirimidin-5-carboxamida; Se disolvieron 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfinilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 60, 347 mg, 0.92 mmol) y metilamina 2 M en THF (2.31 mi, 4.62 mmol) en THF (2 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 110°C durante 30 min en el reactor de microondas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en EtOAc (75 mi) y se calentó secuencialmente con salmuera saturada (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó sobre gS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de eOH del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilaminopirimidin-5-carboxamida (137 mg, 43%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.14 - 1.20 (2H, m), 1.49 (2H, d), 1.66 (2H, d), 1.71 (3H, s), 1.74 (1H, s), 1.86 (2H, d), 2.10 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.38 - 2.44 (1H, m), 2.89 (3H, d), 4.10 - 4.15 (1H, m), 5.31 (1H, s), 6.08 (1H, d), 8.24 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 343; tR de HPLC = 1.60 min.
Intermediario 60 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfinilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (88 mg, 0.36 mmol) en forma de un sólido a una solución enfriada (0°C) de 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta n-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 11, 107 mg, 0.30 mmol) en DCM (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, la reacción se había completado y se añadió NaHC03 acuoso saturado (50 mi) para inactivar la reacción. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó secuencialmente con EtOAc (5 x 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y evaporaron, produciendo el producto en bruto en forma de un aceite incoloro. El producto se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación y caracterización adicional. m/z (IEN + ) (M + H)+ = 376; tR de HPLC = 1.25 min.
Intermediario 80 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción acido 3-cloroperoxibenzoico (70%) (19.20 g, 77.89 mmol) a 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 11, 14 g, 38.94 mmol) en DCM (450 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 ml) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (4 x 200 ml) y salmuera saturada (200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s) -5-h id roxi adaman ta n-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (12.10 g, 79%) en forma de un sólido blanco.
RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.28 - 1.31 (2H, m), 1.39 - 1.42 (2H, m), 1.56 - 1.62 (2H, m), 1.73 - 1.85 (7H, m), 1.94 -1.97 (2H, m), 2.19 - 2.23 (1H, m), 2.28 - 2.32 (2H, m), 2.45 - 2.52 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.25 - 4.31 (1H, m), 6.37 (1H, d), 8.70 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 392; tR de HPLC = 1.41 min.
Ejemplo 35 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se disolvieron 4-ciclopropil-/V-[(2r, s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 60, 693 mg, 1.77 mmol) y tiomorfolina (2.00 ml, 21.09 mmol) en THF (4 ml) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 150°C durante 10 horas en el reactor de microondas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en EtOAc (150 mi) y se calentó secuencialmente con salmuera saturada (2 x 75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 7% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (444 mg, 60%) en forma de un aceite incoloro que solidificó después de un periodo de reposo.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.93 - 0.96 (2H, m), 0.98 - 1.03 (2H, m), 1.32 (2H, d), 1.60 - 1.63 (4H, m), 1.69 - 1.72 (2H, m), 1.94 (2H, d), 1.99 - 1.99 (1H, m), 2.04 (2H, s), 2.20 (1H, s), 2.55 - 2.57 (4H, m), 3.16 (1H, d), 3.90 - 3.94 (1H, m), 4.01 -4.04 (4H, m), 8.07 (1H, d), 8.23 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 415; tR de HPLC = 2.18 min.
Ejemplo 36 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1 - oxo-1.4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (153.1 mg, 0.62 mmol) en forma de un sólido a una solución enfriada (0°C) de 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 35, 223.2 mg, 0.54 mmol) en diclorometano (10 mi) y se agitó durante 15 minutos. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (50 mi) para interrumpir la reacción y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de eOH del 0 al 20% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1-oxo-1.4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida (74 mg, 32%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.97 - 1.02 (2H, m), 1.11 - 1.15 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.67 (2H, d), 1.72 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.86 - 1.88 (2H, m), 2.10 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.61 - 2.68 (2H, m), 2.72 - 2.77 (2H, m), 4.04 - 4.11 (2H, m), 4.11 - 4.16 (1H, m), 4.43 - 4.49 (2H, m), 6.13 (1H, d), 8.30 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 431; tR de HPLC = 1.39 min.
Ejemplo 37 4-ciclopropil-2-(1.1-dioxo-1.4-tiazinan-4-il)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (606 mg, 2.46 mmol) en forma de un sólido a una solución enfriada (0°C) de 4-ciclopropil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 35, 679 mg, 1.64 mmol) en diclorometano (20 mi) y se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió NaHC03 acuoso saturado (150 mi) para interrumpir la reacción. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con EtOAc (3 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían AcOH al 0.1%) y eCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclop rop i l-2-(1.1 -dioxo-1.4-t i azi na n-4-il)-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (120 mg, 16%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.00 - 1.04 (2H, m), 1.09 - 1.12 (2H, m), 1.51 (2H, d), 1.66 (2H, d), 1.72 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.11 (1H, s), 2.18 (2H, s), 2.42 - 2.46 (1H, m), 2.94 (4H, t), 4.13 - 4.17 (1H, m), 4.27 (4H, t), 6.05 (1H, d), 8.31 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 447; tR de HPLC = 1.70 min.
Ejemplo 38 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s) -5- h i droxi adama n ta n-2- i l]-2-morfol i n -4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción /V-etildiisopropilamina (0.285 mi, 1.65 mmol) a clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (0.308 g, 1.51 mmol), ácido 4-ciclohexil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (Intermediario 63, 0.4 g, 1.37 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,/V,/V',/V'-tetrametiluronio (0.626 g, 1.65 mmol) en DMF (8 mi) a 18°C en atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 18°C durante 70 horas. La reacción era incompleta, se añadió en una porción más cantidad de clorhidrato de (7s,4r)-4-aminoadamantan-1-ol (0.308 g, 1.51 mmol) y /V-etildiisopropilamina (0.57 mi, 3.30 mmol) y la suspensión se agitó a 18°C durante 4 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se calentó secuencialmente con agua (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre gS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (columna de 40 g), gradiente de elución de EtOAc del 0 al 100%: MeOH (9:1) en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (0.402 g, 66%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 - 1.34 (5H, m), 1.45 - 1.57 (2H, m), 1.60 - 1.75 (11H, m), 1.90 - 2.03 (5H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.61 - 3.67 (4H, m), 3.69 - 3.76 (4H, m), 3.88 - 3.93 (1H, m), 4.38 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.22 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 441; tR de HPLC = 2.12 min.
Intermediario 61 2-(ciclohexanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo; Se añadió en una porción A/./V-dimetilformamida dimetil acetal (3.47 mi, 26.05 mmol) a 3-ciclohexil-3-oxopropanoato de metilo (4.0 g, 21.71 mmol) en dioxano (40 mi) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 105°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó, dando el producto en forma de un aceite de color Verdoso-amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (120 g), gradiente de elución de EtOAc del 60 al 100% en isohexano.
Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-(ciclohexanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo (4.99 g, 96%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.07 - 1.27 (5H, m), 1.59 - 1.68 (5H, m), 2.78 - 2.98 (7H, m), 3.62 (3H, s), 7.57 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 240; tR de HPLC = 1.83 min.
Intermediario 62 4-ciclohexil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo; Una solución de 2-(ciclohexanocarbonil)-3- (dimetilamino)acrilato de metilo (Intermediario 61, 1.61 g, 6.73 mmol) en MeOH (5 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada de bromhidrato de morfolinoformamidina (1.413 g, 6.73 mmol) y metóxido sódico 0.5 M (13.46 mi, 6.73 mmol) a 18°C, durante un periodo de 3 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80°C durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI ac. saturado (10 mi) y después se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con agua (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclohexil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo (1.610 g, 78%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.18 - 1.38 (3H, m), 1.45 - 1.54 (2H, m), 1.67 - 1.78 (5H, m), 3.49 - 3.57 (1H, m), 3.63 - 3.67 (4H, m), 3.77 - 3.82 (7H, m), 8.73 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 306; tR de HPLC = 2.98 min.
Intermediario 63 Acido 4-ciclohexil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico¡ Se añadió gota a gota una solución 2 M de hidróxido de sodio en agua (12.93 mi, 25.87 mmol) a una suspensión agitada de 4-ciclohexil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 62, 1.58 g, 5.17 mmol) en MeOH (60 mi) a 18°C, durante un periodo de 5 minutos. La suspensión resultante se agitó a 18°C durante 18 horas. La reacción era incompleta, así que la temperatura se aumentó hasta 60°C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas más, dando una solución incolora transparente. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2 M a pH 4.5 y el precipitado blanco se retiró por filtración y se lavó con agua (3 x 20 mi). Los lavados acuosos combinados, las aguas madre se extrajeron con DCM (3 x 20 mi) y la solución orgánica se combinó con el sólido original (se usó DCM para esto aunque el sólido sólo era soluble en pequeñas cantidades en DCM). La evaporación dio un sólido blanco que se destiló azeotrópicamente con tolueno (30 mi), produciendo ácido 4-ciclohexil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico (1.430 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 - 1.37 (3H, m), 1.45 - 1.54 (2H, m), 1.67 - 1.78 (5H, m), 3.59 - 3.67 (5H, m), 3.78 - 3.81 (4H, m), 8.72 (1H, s), 12.60 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 292; tR de HPLC = 2,30 min.
Ejemplo 39 4- ciclopentil-V-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta n-2-il)-2-metilpirimidin- 5- carboxamida; Se preparó a partir de Intermediario 65 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 31 RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.56 - 1.72 (9H, m), 1.78 - 2.01 (10H, m), 2.18 (1H, s), 2.26 (2H, s), 2.70 (3H, s), 3.41 - 3.46 (1H, m), 4.20 - 4.25 (1H, m), 5.94 (1H, d), 8.52 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 356; tR de HPLC = 1.70 min.
Intermediario 64 4-ciclopent¡l-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de Intermediario 53 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 54 RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.83 - 1.92 (4H, m), 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.91 - 3.97 (1H, m), 8.94 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 221; tR de HPLC = 2.31 min.
Intermediario 65 Acido 4-ciclopentil-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de Intermediario 64 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.84 - 1.96 (4H, m), 2.01 - 2.08 (2H, m), 2.79 (3H, s), 4.05 - 4.16 (1H, m), 8.35 (1H, s amplio), 9.16 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 207; tR de HPLC = 1.63 min.
Ejemplo 40 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s)-5-hidrox¡adamantan-2-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Intermediario 68 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 38 RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.43 (1H, s), 1.54 - 1.56 (2H, m), 1.69 (2H, d), 1.76 - 1.82 (4H, m), 1.86 - 2.07 (4H, m), 2.13 - 2.18 (1H, m), 2.21 - 2.28 (4H, m), 2.35 - 2.46 (2H, m), 3.77 (4H, t), 3.91 (4H, t), 3.94 - 4.03 (1H, m), 4.14 - 4.19 (1H, m), 5.81 (1H, d), 8.33 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 413; tR de HPLC = 1.83 min.
Intermediario 66 2-(ciclobutanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo; Se añadió en una porción N, /V-dimetilformamida dimetil acetal (5.62 mi, 42.26 mmol) a 3-ciclobutil-3-oxopropanoato de metilo (5.5 g, 35.22 mmol) en dioxano (50 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (120 g), gradiente de elución de EtOAc del 50 al 80% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 2-(ciclobutanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo (4.60 g, 61.8%) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.72 - 1.82 (1H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 2.18 - 2.29 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.68 - 3.75 (1H, m), 3.73 (3H, s), 7.62 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + Na)+ = 234; tR de HPLC = 1.42 min.
Intermediario 67 4-ciclobutil-2-morfolinopirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de Intermediario 66 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.79 - 1.90 (1H, m), 1.97 - 2.08 (1 H, m), 2.23 - 2.32 (2H, m), 2.34 - 2.42 (2H, m), 3.76 -3.79 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.94 - 3.99 (4H, m), 4.31 (1H, quintuplete), 8.78 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 278; tR de HPLC = 2.57 min. intermediario 68 Acido 4-ciclobutil-2-morfolinopirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir de Intermediario 67 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 3.
RMN de H (400.132 MHz, DMSO) d 1.73 - 1.81 (1H, m), 1.91 - 2.01 (1H, m), 2.14 - 2.22 (2H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 3.67 (4H, t), 3.82 - 3.88 (4H, m), 4.30 (1H, quintuplete), 8.70 (1H, s), 12.38 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 264; tR de HPLC = 0.91 min.
Ejemplo 41 4-ciclobutil-A/-[( 2r, 5s)-5-h id roxiada manta n-2-¡ l)-2-tiomorfol¡ n-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Intermediario 72 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 33.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.37 (1H, s), 1.54 - 1.59 (2H, m), 1.67 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.82 (4H, m), 1.87 - 2.09 (4H, m), 2.16 - 2.19 (1H, m), 2.22 - 2.28 (4H, m), 2.34 - 2.44 (2H, m), 2.64 - 2.70 (4H, m), 3.98 (1H, quintuplete), 4.14 - 4.19 (1H, m), 4.23 - 4.26 (4H, m), 5.81 (1H, d), 8.33 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 429; tR de HPLC = 2.27 min.
Ejemplo 42 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolin-4-M)-/V-[(2/-, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (como aproximadamente un 90% del diastereoisomero 2S,6R); Se preparó a partir de Intermediario 74 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 1.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.92 - 0.97 (2H, m), 1.11 - 1.16 (2H, m), 1.18 (6H, s), 1.32 (1H, s), 1.50 (2H, d), 1.59 - 1.77 (6H, m), 1.87 (2H, d), 2.11 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.40 - 2.46 (1H, m), 2.49 (2H, d), 3.47 - 3.56 (2H, m), 4.14 (1H, d), 4.47 (2H, d), 5.96 (1H, d), 8.29 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 427; tR de HPLC = 1.97 min.
Intermediario 73 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-carboxilato de metilo (como aproximadamente un 90% del diastereoisomero 2S,6R); Se preparó a partir de 2-(ciclopropanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 4.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.00 - 1.05 (2H, m), 1.14 - 1.19 (2H, m), 2.24 (6H, d), 2.58 (2H, dd), 3.22 (1H, septuplete), 3.54 - 3.63 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, s), 8.75 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 292; tR de HPLC = 2.72 min.
Intermediario 74 Acido 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-carboxílico (como aproximadamente un 90% del diastereoisomero 2S,6R); Se preparó a partir de Intermediario 73 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 3 RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.02 - 1.08 (2H, m), 1.17 - 1.22 (2H, m), 1.25 (6H, d), 2.61 (2H, dd), 3.23 - 3.31 (1H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 4.62 (2H, d), 8.87 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 278; tR de HPLC = 2.13 min.
Ejemplo 43 4-ciclopropil-/N/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1.4-tiazepan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Intermediario 80 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.97 - 1.03 (2H, m), 1.15 - 1.22 (2H, m), 1.41 (1H, s), 1.57 (2H, d), 1.67 - 1.84 (6H, m), 1.94 (2H, d), 2.03 - 2.15 (2H, m), 2.17 (1H, s), 2.24 (2H, s), 2.49 -2.58 (3H, m), 2.72 - 2.80 (2H, m), 3.84 - 3.92 (2H, m), 3.97 - 4.07 (2H, m), 4.21 (1H, d), 6.03 (1H, d), 8.36 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 429; tR de HPLC = 2.09 min.
Ejemplo 44 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-h idroxi adaman ta n-2-il)-2-(1 -oxo-1.4-tiaze pan -4-il)pirimidin-5-carboxa mida; Se preparó a partir de Ejemplo 43 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.01 - 1.07 (2H, m), 1.15 - 1.21 (2H, m), 1.42 (1H, s), 1.58 (2H, d), 1.67 - 1.84 (6H, m), 1.94 (2H, d), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.18 (1H, s), 2.24 (2H, s), 2.43 -2.63 (3H, m), 2.85 (1H, t), 3.01 - 3.13 (1H, m), 3.15 (1H, c), 3.50 (1H, dt), 3.89 (1H, t), 4.18 - 4.44 (2H, m), 4.22 (1H, d), 6.04 (1H, d), 8.37 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 445; tR de HPLC = 1.37 min.
Ejemplo 45 4-ciclopropil-2-(1.1-dioxo-1.4-tiazepan-4-il)-A/-[(2r, 5s) -5-hidroxiadarriantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Ejemplo 43 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.02 - 1.09 (2H, m), 1.13 - 1.19 (2H, m), 1.41 (1H, s), 1.58 (2H, d), 1.68 - 1.85 (6H, m), 1.95 (2H, d), 2.16 - 2.28 (5H, m), 2.51 (1H, septuplete), 2.97 (2H, t), 3.31 (2H, s), 3.94 - 4.09 (4H, m), 4.22 (1H, d), 6.05 (1H, d), 8.37 (1 H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 461; tR de HPLC = 1.59 min.
Ejemplo 46 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(3-tia-6-azabiciclo[2.2.1]heptan-6-il)pirimidin-5-carboxamida; Se disolvieron 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2- il)-2-metilsulfin¡lp¡rim¡d¡n-5-carboxam¡da (Intermediario 80, 826.3 mg, 2.20 mmol) y 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano (301.2 mg, 2.61 mmol) en THF (4 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 150°C durante 60 minutos en el reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en EtOAc (150 mi) y se calentó secuencialmente con salmuera saturada (2 x 75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían 0.1% NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(3-tia-6-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-6-il)pirimidin-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.89 - 0.95 (2H, m), 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.32 (2H, d), 1.60 (3H, s), 1.63 (1H, s), 1.71 (2H, d), 1.85 (1H, d), 1.93 (1H, d), 1.99 (1H, s), 2.05 (2H, s), 2.23 (1H, d), 2.43 (1H, s), 2.94 (1H, d), 3.04 - 3.07 (1H, m), 3.27 (2H, s), 3.57 (1H, s), 3.67 (1H, s), 3.78 (1H, d), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.94 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.19 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 427; tR de HPLC = 2.03 min.
Ejemplo 47 4-ciclop ro pil- V- [( 2r, 5s)-5-hidroxiadaman ta ?-2-il) -2 -(3-oxo-3?4-tia-6-azabic¡clo[2.2.1 ]heptan-6-il)pirimid¡n-5-carboxamida; Se preparó a partir de Ejemplo 46 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.95 - 0.98 (2H, m), 1.08 - 1.16 (2H, m), 1.49 (2H, d), 1.65 (2H, d), 1.70 - 1.73 (5H, m), 1.85 (2H, d), 2.09 (1H, d), 2.15 (2H, s), 2.28 - 2.32 (1H, m), 2.38 -2.45 (1H, m), 2.66 (1H, d), 3.03 (1H, d), 3.40 (1H, d), 3.60 - 3.69 (1H,dd) 3.79 (1H, d), 4.09 - 4.14 (1H, m), 5.05 (1H, s amplio), 6.12 (1H, d), 8.24 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 443; tR de HPLC = 1.37 min.
Ejemplo 48 4-ciclopropil-2-(3,3-dioxo-3A6-tia-6-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-6-M)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Ejemplo 46 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37 RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.96 - 0.99 (2H, m), 1.15 - 1.19 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.66 (2H, d), 1.71 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.86 (2H, d), 2.10 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.42 (2H, d), 2.62 (1H, d), 3.07 - 3.11 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.64 (1H, s), 3.67 (1H, s), 4.11 - 4.19 (1H, m), 5.01 (1H, s amplio), 6.07 (1H, d), 8.28 (2H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 459; tR de HPLC = 1.58 min.
Ejemplo 49 2-amino-4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió amoniaco 880 (10 mi, 168.19 mmol) a 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiada manta n-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 80, 1.2 g, 3.07 mmol) en dioxano (40 mi) a 20°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 3 días.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo el producto, que se trituró con acetato de etilo, dando 2-amino-4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-h id roxiad amanta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida (0.420 g, 41.7%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, DMSO) d 0.86 - 0.92 (2H, m), 0.97 - 1.00 (2H, m), 1.29 - 1.37 (2H, m), 1.60 - 1.65 (4H, m), 1.68 - 1.74 (2H, m), 1.91 - 2.02 (3H, m), 2.03 - 2.07 (2H, m), 2.38 -2.45 (1H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.70 (2H, s), 8.07 (1H, d), 8.11 (1H, s). m/z (EN + ) (M + H)+ = 329; tR de HPLC = 1.18 min.
Ejemplo 50 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(3R)-oxolan-3-ilamino]pirimidin-5-carboxamida; Se disolvieron 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 80, 0.3 g, 0.77 mmol), 4-metilbencenosulfonato de (f?)-tetrahidrofurano-3-amina (0.298 g, 1.15 mmol) y DIPEA (0.294 mi, 1.69 mmol) en THF (5 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 150°C durante 1 hora en el reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con NaHC03 saturado se separó posteriormente a través de un tubo separador de fases y la fase de DCM se evaporó. Se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo el producto, 4-cicloprop¡l-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-M)-2- [(3R)-oxolan-3-ilamino]pirimidin-5-carboxamida (0.104 g, 34%). El análisis quiral se realizó usando Chiralcel OJ-H de 5 pm (250 mm x 4.6 mm) - Sin DG022, eluyendo con 80/20 de iso-Hexano/EtOH . El compuesto parece tener una pureza quiral >99%.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.90 - 0.93 (2H, m), 0.97 - 1.02 (2H, m), 1.31 (2H, d), 1.59 (3H, s), 1.62 (1H, s), 1.70 (2H, d), 1.82 - 1.87 (1H, m), 1.91 - 2.00 (3H, m), 2.03 (2H, s), 2.07 - 2.12 (1H, m), 2.39 - 2.44 (1H, m), 3.39 - 3.48 (1H, m), 3.65 -3.71 (1H, m), 3.78 - 3.85 (2H, m), 3.88 - 3.92 (1H, m), 4.27 (1H, s amplio), 4.43 (1H, s), 7.52 (1H, s amplio), 8.07 (1H, d), 8.15 (1H, s). m/z (EN + ) (M + H)+ = 399; tR de HPLC = 1.50 min.
Ejemplo 51 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-ciclopropil-2-(3S)-oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida; Se disolvieron 4-c¡clopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 80, 0.3 g, 0.77 mmol), clorhidrato de (S)-tetrahidrofurano-3-amina (0.189 g, 1.53 mmol) y DIPEA (0.294 mi, 1.69 mmol) en THF (5 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 150°C durante 1 hora en el reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con NaHC03 saturado, se separó posteriormente a través de un tubo separador de fases y la fase de DCM se evaporó. Se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo el producto, 4-ciclopropil-/\/-[(2/', 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[[(3S)-oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida (0.106 g, 35%). El análisis quiral se realizó usando Chiralcel OJ-H de 5 µp? (250 mm x 4.6 mm) -Sin DG022, eluyendo con 80/20 de iso-Hexano/EtOH. El compuesto parece tener una pureza >98%.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.00 - 1.03 (2H, m), 1.17 - 1.23 (2H, m), 1.55 (2H, d), 1.69 - 1.87 (8H, m), 1.94 (2H, d), 2.17 (1H, s), 2.24 - 2.34 (3H, m), 2.45 - 2.52 (1H, m), 3.67 (1H, dd), 3.81 - 3.87 (1H, m), 3.92 - 3.99 (2H, m), 4.18 - 4.23 (1H, m), 4.52 (1H, s), 5.32 (1H, d), 6.03 (1H, d), 8.32 (1H, s). m/z (EN + ) (M + H)+ = 399; tR de HPLC = 1.50 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 46, usando el Intermediario 80 y un material de inicio de amina apropiado: EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 53 2-(azetidin- RMN de 1H (400.13 m/z 1-il)-4- MHz, CDCI3) d (EN + ) ciclopropil-A/- 0.89 - 0.93 (2H, (M + H) [(2r,5s)-5- m), 1.12 - 1.15 + = T N hidroxiadama (2H, m), 1.48 (2H, 369; ntan-2- d), 1.65 (2H, d), il)pirimid¡n-5- 1.69 (3H, s), 1.73 tR de carboxamida (1 H, s), 1.84 - 1.86 HPLC (2H, m), 2.08 (1H, = 1.83 s), 2.15 (2H, s), min. 2.24 - 2.31 (2H, m), 2.35 - 2.42 (1H, m), 4.04 (4H, t), 4.08 - 4.13 (1H, m), 6.11 (1H, d), 8.24 (1H, s) 54 2- RMN de 1H (400.13 m/z (ciciobutilami MHz, DMSO-d6) d (EN + ) no)-4- 0.88 - 0.92 (2H, (M + H) ciclopropil-/V- m), 1.00 (2H, s), + = V [(2r,5s)-5- 1.31 (2H, d), 1.60 - 383; tR hidroxiadama 1.72 (8H, m), 1.88 de ntan-2- - 2.03 (7H, m), HPLC il]pirimidin-5- 2.14 - 2.22 (2H, = 2.00 carboxamida m), 2.38 - 2.45 min . (1H, m), 3.16 (1H, d), 3.90 (1H, t), 4.40 (1H, s), 7.44 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.12 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de H d m/e MH + 55 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropi MHz, DMSO-ds) d (EN + ) \-N- 0.90 - 0.96 (2H, m), (M + H) [(2r,5s)-5- 0.99 - 1.01 (2H, m), + = hidroxiad 1.32 (2H, d), 1.62 456; tR amantan- (4H, d), 1.70 (2H, s), de 2-¡l]-2-[4- 1.93 (2H, d), 1.99 HPLC (2- (1H, s), 2.04 (2H, s), = 1.71 metoxietil 2.40 - 2.44 (5H, m), min. )piperazin 2.45 - 2.55 (2H, t), -1- 3.23 (3H, s), 3.41 - i I] pi ri m i d i 3.46 (2H, t), 3.68 (4H, n-5- t), 3.91 (1H, m), 4.38 carboxami (1H, s), 8.03 (1H, d), da 8.20 (1 H, s) 56 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropi MHz, DMSO-de) d (EN + ) I-2- 0.40 - 0.44 (2H, m), (M + H) (cicloprop 0.60 - 0.65 (2H, m), + = ilamino)- 0.89 - 0.92 (2H, m), 369; tR /V- 1.01 (2H, d), 1.32 de [(2r,5s)-5- (2H, d), 1.60 - 1.63 HPLC hidroxiad (4H, m), 1.69 - 1.72 = 1.72 amantan- (2H, m), 1.93 - 1.96 min. 2- (2H, m), 1.99 (1H, s), il]pirimidi 2.04 (2H, s), 2.40 - n-5- 2.46 (1H, m), 2.63 - carboxami 2.70 (1H, m), 3.91 da (1H, m), 4.37 (1H, s), 7.35 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.16 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de H d m/e MH + 61 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropi MHz, DMSO-d6) d 0.90 (EN + ) 0 I-2- - 0.94 (2H, m), 1.02 - (M + H) (dimetila 1.05 (2H, m), 1.30 - + = mino)-W- 1.34 (2H, m), 1.60 - 357; tR [(2r,5s)-5- 1.63 (4H, m), 1.69 - de hidroxiad 1.72 (2H, m), 1.92 - HPLC amantan- 1.96 (2H, m), 1.99 = 1.85 2- (1H, s), 2.04 (2H, s), min. i I ] p i r i m i d i 2.47 (1H, m), 3.08 n-5- (6H, s), 3.91 (1H, m), carboxami 4.37 (1H, s), 7.99 da (1H, d), 8.21 (1H, s) 62 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropi MHz, DMSO-de) d 0.90 (EN + ) I-2- - 0.96 (2H, m), 0.99 (M + H) [(3R5S)- (6H, d), (0.99 (2H, m), + = 3,5- 1.32 (2H, d), 1.62 426; tR dimetilpip (4H, d), 1.70 (2H, d), de erazin-1 - 1.93 (2H, d), 1.99 HPLC \]-N- (1H, s), 2.04 (2H, s), = 1.66 [(2r,5s)-5- 2.22 (1H, s), 2.26 - min. hidroxiad 2.32 (2H, m), 2.42 - amantan- 2.46 (1H, m), 2.58 - 2- 2.66 (2H, m), 3.91 i I ] p i r i m ¡ d i (1H, m), 4.37 (1H, s), n-5- 4.46 - 4.49 (2H, m), carboxami 8.01 (1H, d), 8.19 da (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 65 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, DMSO-de) d (EN + ) N-[(2r,5s)- 0.93 (2H, d), 0.96 - (M + H) 5- 1.01 (2H, m), 1.27 + = hidroxiada (6H, s), 1.32 (2H, d), 401; tR mantan-2- 1.62 (4H, d), 1.70 de il]-2-[(2- (2H, d), 1.94 (2H, d), HPLC hidroxi- 1.99 (1H, s), 2.05 = 1.66 1,1- (2H, d), 2.39 - 2.45 min. dimetiletil) (1H, m), 3.44 (2H, aminojpiri d), 3.91 (1H, m), midin-5- 4.37 (1H, s), 4.85 carboxami (1H, m), 6.40 (1H, s), da 8.02 (1H, d), 8.12 (1H, s) 66 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, DMSO-de) d (EN + ) N-[(2r,5s)- 0.89 - 0.96 (2H, m), (M + H) 5- 1.00 (2H, s), 1.32 + = hidroxiada (2H, d), 1.43 - 1.53 413; tR mantan-2- (2H, m), 1.62 (4H, de il]-2- d), 1.70 (2H, d), 1.77 HPLC (tetrahidro (2H, d), 1.94 (2H, d), = 1.60 -2H-piran- 1.99 (1H, s), 2.04 min. 4- (2H, s), 2.42 (1H, s), ilamino)piri 3.32 - 3.38 (2H, m), midin-5- 3.84 (3H, d), 3.91 carboxami (1H, m), 4.37 (1H, s), da 7.18 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.14 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 67 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, D SO-d6) S (EN + ) N-[(2r,5s)- 0.90 (2H, m), 1.01 (M + H) 5- (2H, m), 1.06 (6H, s), + = hidroxiada 1.32 (2H, d), 1.62 401; tR mantan-2- (4H, d), 1.70 (2H, d), de il]-2-[(2- 1.94 (2H, d), 1.99 HPLC h¡drox¡-2- (1H, s), 2.04 (2H, s), = 1.53 metilpropil 2.43 (1H, m), 3.25 min . )amino]pir¡ (2H, d), 3.90 (1H, midin-5- m), 4.37 (1H, s), carboxami 4.49 (1H, s), 6.93 da (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.13 (1H, s) 68 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, DMSO-de) d (EN + ) 2-1(1.1- 0.90 - 0.94 (2H, m), (M + H) dioxidotetr 1.03 (2H, s), 1.32 + = ahidro-2H- (2H, d), 1.62 (4H, d), 461; tR tiopiran-4- 1.69 - 1.76 (2H, m), de ¡l)amino]- 1.92 - 2.04 (7H, m), HPLC N-[(2r,5s)- 2.10 - 2.15 (2H, m), = 1.48 5- 2.38 - 2.43 (1H, m), min. hidroxiada 3.11 (2H, d), 3,21 mantan-2- (2H, d), 3.91 (1H, il]pirimidin m), 4.04 (1H, s), -5- 4.38 (1H, s), 7.39 carboxami (1H, s), 8.03 (1H, d), da 8.15 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 69 4- RMN de H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, DMSO-d6) d (EN + ) A/-[(2r,5s)- 0.89 - 0.96 (2H, m), (M + H) 5- 1.00 (2H, s), 1.32 + = hidroxiada (2H, d), 1.62 (4H, d), 373; tR mantan-2- 1.72 (2H, m), 1.94 de il]-2-[(2- (2H, d), 1.99 (1H, s), HPLC h id roxieti 1 ) 2.04 (2H, s), 2.40 - = 1.31 amino]p¡ri 2.46 (1H, m), 3.32 min. midin-5- (2H, m), 3.46 (2H, c), carboxami 3.90 (1H, m), 4.37 da (1H, s), 4.59 (1H, t), 7.04 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.13 (1H, s) 70 4- RMN: RMN de 1H m/z ciclopropil- (400.132 MHz, (EN + ) N-[(2r,5s)- CDCI3) d 1.02 - 1.08 (M + H) 5- (2H, m), 1.16 - 1.21 + = hidroxiada (2H, m), 1.40 (1H, s), 476; mantan-2- 1.56 - 1.63 (2H, m), ¡l)-2-(4- 1.69 - 1.73 (2H, m), tR de metilsulfon 1.77 - 1.82 (4H, m), HPLC ilpiperazin- 1.91 - 1.95 (2H, m), = 1.73 1- 2.18 (1H, s), 2.24 min. il)pirimidin (2H, s), 2.47 - 2.54 -5- (1H, m), 2.78 (3H, s), carboxami 3.25 (4H, t), 3.95 da (4H, t), 4.19 - 4.24 (1H, m), 6.03 (1H, d), 8.36 (1 H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 71 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, DMSO-de) d (EN + ) N-[(2r,5s)- 0.83 - 0.95 (2H, m), (M + H) 5- 0.97 - 1.03 (2H, m), + = hidroxiada 1.31 (2H, d), 1.61 385; tR mantan-2- (4H, d), 1.70 (2H, d), de il]-2- 1.93 (2H, d), 1.98 HPLC (oxetan-3- (1H, s), 2.04 (2H, s), = 1.41 ilamino)piri 2.37 - 2.44 (1H, m), min . midin-5- 3.91 (1H, m), 4.37 carboxami (1H, s), 4.47 (2H, t), da 4.69 - 4.72 (2H, t), 4.80 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.15 (1H, s) 72 4- RMN de 1H (400 m/z ciclopropil- MHz, DMSO) d 0.88 - (EN + ) N-[(2r,5s)- 0.81 (2H, m), 0.95 (M + H) 5- (2H, s), 1.26 (2H, d), + = hidroxiada 1.56 (4H, d), 1.65 442; tR mantan-2- (2H, d), 1.95 - 1.83 de il]-2-[(2- (3H, m), 1.99 (2H, s), HPLC H N V morfolin-4- 2.39 - 2.28 (7H, m), = 1.46 iletil)amino 3.35 - 3.26 (2H, m), min. jpirimidin- 3.56 - 3,45 (4H, m), 5- 3.90 - 3.80 (1H, m), carboxami 4.32 (1H, s), 7.18 - da 6.81 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.08 (1H, s).
EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 73 4- RMN de 1H (400 m/z ciclopropil- MHz, DMSO) d 1.02 - (EN + ) 2-({2- 0.93 (2H, m), 1.14 - (M + H) [(2R.6S)- 1.04 (7H, m), 1.39 + = 2,6- (2H, d), 1.74 - 1.64 470; tR dimetilmorf (6H, m), 1.77 (2H, de olin-4- d), 2.08 - 1.97 (3H, HPLC il]etil}amin m), 2.11 (2H, s), = 1.69 o)-N- 2.53 - 2.42 (3H, m), min . [(2r,5s)-5- 2.81 (2H, d), 3.33 hidroxiada (1H, s), 3,45 - 3.37 mantan-2- (2H, m), 3.65 - 3.55 j|]pirimidin (2H, m), 3.98 (1H, s), -5- 4.44 (1H, s), 8.07 carboxami (1H, d), 8.20 (1H, s). da 74 4- RMN de H (400 m/z ciclopropil- MHz, DMSO) d 0.90 (EN + ) N-[(2r,5s)- (2H, d), 1.00 (2H, s), (M + H) 5- 1.32 (2H, d), 1.61 + = hidroxiada (4H, d), 1.70 (2H, d), 455; tR mantan-2- 2.00 - 1.89 (3H, m), de il]-2-{[2-(4- 2.04 (2H, s), 2.13 HPLC metilpipera (3H, s), 2.45 - 2.22 = 1.41 zin-1 - (11 H, m), 3.41 - 3.11 min . il)etil]amin (2H, m), 3.97 - 3.84 o}pirim¡din (1H, m), 4.37 (1H, s), -5- 7.25 - 6.82 (1H, m), carboxami 8.00 (1H, d), 8.13 da (1H, s).
Ejemplo 75 2-(ciclobutiloxi) -4 -ciclop ro pil-/V- [( 2r, 5s)-5-hid roxiadamantan-2-¡l]pirimidin-5- carboxamida; Se añadió hidruro sódico (30.6 mg, 0.77 mmol) a ciclobutanol (0.300 ml, 3.83 mmol) en THF (3 ml) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 20°C durante 30 minutos. Después, se añadió gota a gota 4-ciclopropil-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (300 mg, 0.77 mmol) en THF (4 ml) y la solución se agitó durante 2 h más.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se agitó con agua (10 ml) antes de pasarse a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo 2-(ciclobutiloxi) -4 -ciclop ropil-A/-[(2r, 5s)-5-h id roxiad amantan -2-il]pirimidin-5-carboxamida (146 mg, 49,7%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.02 - 1.06 (4H, m), 1.33 (2H, d), 1.61 - 1.81 (8H, m), 1.91 - 2.09 (7H, m), 2.33 - 2.39 (3H, m), 3.95 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.00 - 5.08 (1H, m), 8.31 (1H, d), 8.35 (1H, s). m/z (EN + ) (M + H)+ = 384; tR de HPLC = 2.00 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75, usando el Intermediario 80 y un material de inicio apropiado: EM Estructura Ej- Nombre RMN de H d m/e MH + 77 2- RMN de 1H (400.13 m/z (ciclopentil MHz, DMSO-de) d (EN + ) ox¡)-4- 1.00 - 1.09 (4H, m), (M + H) + ciclopropil- 1.33 (2H, d), 1.57 - = 398; 1 N-[(2r,5s)- 1.73 (12H, m), 1.89 tR de 5- - 1.99 (5H, m), 2.06 HPLC hidroxiada (2H, s), 2.33 - 2.39 = 2.13 mantan-2- (1H, m), 3.95 (1H, min . il]pirimidin- m), 4.39 (1H, s), 5- 5.25 - 5.29 (1H, m), carboxamid 8.29 (1H, d), 8.35 a (1H, s) 78 4- RMN de 1H (400.13 m/z ciclopropil- MHz, DMSO-de) d (EN + ) N-[(2r,5s)- 1.04 - 1.08 (3H, m), (M + H) + 5- 1.18 - 1.23 (1H, m), = 386; hidroxiada 1.31 - 1.38 (2H, m), tR de mantan-2- 1.62 (4H, d), 1.71 HPLC ¡l]-2- (2H, d), 1.92 (2H, = 1.39 (oxetan-3- d), 1.99 (1H, s), min . iloxi)pirimi 2.06 (2H, s), 2.31 - din-5- 2.37 (1H, m), 3.95 carboxamid (1H, m), 4.39 (1H, a s), 4.52 - 4.55 (2H, m), 4,84 (2H, t), 5.46 - 5.52 (1 H, m), 8.34 (1H, d), 8.38 (1H, s) Ejemplo 79 (4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona; Se añadió en una poción morfolina (1.985 mi, 22.55 mmol) a (4-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)(3-(piridin-3-i I ) p irrol id i n - 1 -il)metanona (Intermediario 82 0.240 g, 0.64 mmol) en THF (2 mi) a 18°C. La solución resultante se agitó a 150°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con K2C03 ac. dil. (20 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 21 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad, produciendo (4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1 - il)metanona (0.135 g, 55.2%) y 1-óxido de 3-(1 -(4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-carbonil)pirrolidin-3-il)piridina (0.045 g, 17.66%) en forma de sólidos de color blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.92 - 1.10 (4H, m), 1.99 - 2.12 (2H, m), 2.24 - 2.36 (1H, m), 3.36 - 4.06 (13H, m), 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.42 - 8.56 (2H, m). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 380.22; tR de HPLC = 1.73 min.
Intermediario 81 (4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona; Se añadió en una porción /V-etildiisopropilamina (0.741 mi, 4.28 mmol) a ácido 4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 24, 1.8 g, 8.56 mmol), 3-(pirrolidin-3-il)piridina (1.269 g, 8.56 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,/V',/V'-tetrametiluronio (3.91 g, 10.27 mmol) en DMF (50 mi) a 18°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 18°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 0 al 100% de (MeOH: NH3 7 M) en MeOH:DCM (1:1:18) en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad y se secaron a alto vacío, produciendo (4- cicloprop¡l-2-(metiltio)p¡rimidin-5-il)(3-(p¡ridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona (1.920 g, 65.9%) en forma de un espuma sólida de color castaño.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.03 - 1.26 (6H, m), 2.02 - 2.14 (2H, m), 2.25 - 2.40 (1H, m), 2.44 - 2.47 (3H, m), 3.34 - 3.82 (4H, m), 7.31 - 7.38 (1H, m), 7.68 - 7.79 (1H, m), 8.42 -8.57 (2H, m). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 341; tR de HPLC = 1.85 min.
Intermediario 82 (4-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona; Se añadió en una porción ácido 3-cloroperoxibenzoico (al 70%) (3.16 g, 12.82 mmol) a (4-ciclopropil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1 -il)metanona (Intermediario 81, 2.91 g, 8.55 mmol) en DCM (100 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado (50 mi), NaOH 2 M (50 mi) y salmuera saturada (50 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto (EN01579-03-1 , 433 mg). Este material eran 3 manchas según el análisis por TLC y al menos 3 picos según el análisis por CIem. El análisis por Clem sugiere la incorporación de 1 , 2 y 3 oxígenos, que a su vez sugiere que los componentes son probablemente el sulfóxido/piridina, la sulfona/piridina y la sulfona//V-óxido de piridina. La extracción adicional de la fase acuosa dio, después del secado y la evaporación, un sólido blanco. Los dos materiales se usaron sin purificación o caracterización adicional. m/z (IEN + ) (M + H)+ = 373; tR de HPLC = 1.43 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 79, usando el Intermediario 82 y un material de inicio de amina apropiado: EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 81 (4- RMN de H (400.13 m/z ciclopropil MHz, DMSO-d6) d (IEN + ) V -2- 0.92 - 1.23 (10H, (M + H) U2S.6R)- m), 2.03 - 2.12 + = 2.6- (2H, m), 2.25 - 408; tR dimetilmor 2,33 (1H, m), 2.43 de folino)piri - 2.54 (1H, m), HPLC midin-5- 3.31 - 3.60 (6.5 H, = 1.97 il)(3- m), 3.71 - 3.76 min . (piridin-3- (1H, m), 3.98 - il)pirrolidin 4.02 ( 0.5H, m), -1- 4.40 - 4.46 (2H, ¡l)metanon m), 7.31 - 7.37 a (1H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.42 - 8.46 (1H, m), 8.49 - 8.55 (1H, m) Ejemplo 82 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5- h id roxi adaman ta n-2-il)-2-(1 -oxo-1.4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Ejemplo 41 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36.
RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.44 (1H, s), 1.55 - 1.58 (2H, m), 1.67 - 1.73 (2H, m), 1.78 - 1.83 (4H, m), 1.87 - 1.95 (3H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.15 - 2.29 (5H, m), 2.34 - 2.44 (2H, m), 2.71 - 2.90 (4H, m), 3.98 (1H, quintuplete), 4.14 - 4.29 (3H, m), 4.63 - 4.70 (2H, m), 5.87 (1H, d), 8.35 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 445; tR de HPLC = 1.45 min.
Ejemplo 83 4-ciclobutil-2-(1.1-dioxo-1.4-tiazinan-4-M)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir de Ejemplo 41 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37.
RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.38 (1H, s), 1.56 - 1.61 (2H, m), 1.66 - 1.74 (2H, m), 1.78 - 1.83 (4H, m), 1.87 - 1.96 (3H, m), 2.01 - 2.10 (1H, m), 2.16 - 2.29 (5H, m), 2.32 - 2.41 (2H, m), 3.03 - 3.09 (4H, m), 3.98 (1H, quintuplete), 4.16 - 4.21 (1H, m), 4.42 - 4.49 (4H, m), 5.83 (1H, d), 8.36 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 461; tR de HPLC = 1.72 min.
Ejemplo 84 2-amino-4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-h ¡droxiad amanta n-2-M)pirimid in-5-carboxamida; Se preparó a partir de Intermediario 72 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 49.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (2H, d), 1.58 - 1.64 (4H, m), 1.67 - 1.77 (3H, m), 1.84 - 1.94 (3H, m), 1.95 - 1.99 (1H, m), 2.00 - 2.12 (4H, m), 2.22 - 2.32 (2H, m), 3.80 -3.89 (2H, m), 4.38 (1H, s), 6.77 (2H, s), 7.94 (1H, d), 8.09 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 343; tR de HPLC = 1.42 min.
Ejemplo 85 2-azet idin-1-il -4-ciclobutil-A/-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida Se disolvieron 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 72, 270 mg, 0.67 mmol) y azetidina (125 mg, 1.33 mmol) en THF (4 mi) y se cerraron herméticamente en un tubo de microondas. La reacción se calentó a 150°C durante 1 hora en el reactor de microondas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se agitó con NaHC03 saturado (10 mi) antes de pasarse a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad, produciendo 2-azetidin-1-il-4-c¡clobutil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (103 mg, 40.4%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (2H, d), 1.61 (4H, m), 1.70 (2H, d), 1.76 (1H, m), 1.87 - 2.01 (6H, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 2.22 - 2.35 (4H, m), 3.80 - 3.89 (2H, m), 4.07 (4H, t), 4.37 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.17 (1H, s). m/z (EN + ) (M + H)+ = 383; tR de HPLC = 1.85 min.
Intermediario 69 4-ciclobutil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadió sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (1.932 g, 13.88 mmol) a 2-(ciclobutanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo (Intermediario 66, 2.6 g, 12.31 mmol) y acetato sódico (4.24 g, 51.69 mmol) en DMF (10 mi) a 20°C. La solución resultante se agitó a 80°C durante 2 horas. A la solución enfriada se le añadió agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se calentó secuencialmente con agua (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc del 5 al 30% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclobutil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de metilo (1.300 g, 44.3%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 2.26 - 2.35 (2H, m), 2.41 - 2.51 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.35 (1H, quintuplete) , 8.86 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 239; tR de HPLC = 2.75 min.
Intermediario 70 Acido 4-ciclobutil-2-(metiltio)p¡r¡midin-5-carboxíl¡co; Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.458 g, 10.91 mmol) en agua (8 mi) a una solución agitada de 4-ciclobutil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 69, 1.3 g, 5.46 mmol) en THF (16 mi) a 20°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. El THF se evaporó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (100 mi) para retirar cualquier impureza. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico 1 M y se extrajo en acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, dando ácido 4-ciclobutil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (1.100 g, 90%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.87 - 1.96 (1H, m), 2.02 - 2.13 (1H, m), 2.31 - 2.39 (2H, m), 2.44 - 2.54 (2H, m), 2.67 (3H, s), 4.42 (1H, quintuplete), 9.00 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 225; tR de HPLC = 0.82 min.
Intermediario 71 4-ciclobutil-/\/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió /V-etildiisopropilamina (3,39 mi, 19,62 mmol) a ácido 4-ciclobutil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 70, 1.1 g, 4.90 mmol), clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (1.099 g, 5.40 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-A/,/v,/V',/V'-tetrametiluronio (2.238 g, 5.89 mmol) en DMF (20 mi) a 20°C en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se disolvió de nuevo en EtOAc (75 mi) y se calentó secuencialmente con agua (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 6% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (1.500 g, 82%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.55 - 1.62 (2H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.78 - 1.85 (5H, m), 1.91 - 1.97 (3H, m), 2.00 -2.08 (1H, m), 2.15 - 2.19 (1H, m), 2.23 - 2.32 (4H, m), 2.43 - 2.52 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.92 - 4.00 (1H, m), 4.17 - 4.22 (1H, m), 5.90 (1H, d), 8.41 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 374; tR de HPLC = 2.00 min.
Intermediario 72 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s) -5- h id rox i adaman tan -2- i l)-2- metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida; Se añadió en una porción ácido 3-cloroperoxibenzoico (al 70%) (0.937 g, 3.80 mmol) a 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 71, 0.71 g, 1.90 mmol) en DCM (35 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se calentó secuencialmente con NaHC03 saturado (75 mi), NaOH 2 M (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó, produciendo el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 6% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-h id roxiada manta n-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (0.560 g, 72.6%) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.44 (1H, s), 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.87 (6H, m), 1.93 - 1.98 (3H, m), 2.05 - 2.15 (1H, m), 2.18 - 2.30 (3H, m), 2.32 - 2.39 (2H, m), 2.43 - 2.55 (2H, m), 3.34 (3H, S), 4.00 - 4.09 (1H, m), 4.21 - 4.28 (1H, m), 6.42 (1H, d), 8.71 (1H, s). m/z (IEN + ) (M + H)+ = 406; tR de HPLC = 1.59 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 46, usando el Intermediario 72 y un material de inicio de amina apropiado: EM Ej Estructura Nombre R N de 1H d m/e MH + 86 4-ciclobutil-2- RMN de 1H m/z (dimetilamino)-A/- (400.13 MHz, (EN + ) [(2r,5s)-5- DMSO-d6) d (M + H) + hidroxiadamanta 1.31 (2H, d), = 371; n-2-il]pirimidin-5- 1.61 (4H, d), tR de carboxamida 1.70 (2H, d), HPLC 1.74 - 1.82 = 1.97 (1H, m), 1.88 - min. 2.02 (6H, m), 2.08 - 2.16 (2H, m), 2.24 - 2.34 (2H, m), 3.17 (6H, s), 3.84 - 3.92 (2H, m), 4.37 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.20 (1H, s) EM m/e Estructura Ej- Nombre RMN de 1? d H + 105 4-ciclobutil-2- m/z RMN de 1H [(1,1- (ES-) (400.13 MHz, dioxidotetrahi (M-H)- DMSO-de) d dro-2H- = 473; 1.31 (2H, d), tiopiran-4- tR de 1.61 (4H, d), il)amino]-A/- HPLC = 1.68 - 1.77 [(2r,5s)-5- 1.53 (3H, m), 1.89 - hidroxiadaman min. 2.01 (6H, m), tan-2- 2.11 (6H, m), il]pirimidin-5- 2.24 - 2.34 carboxamida (3H, m), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.80 - 3.87 (2H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.37 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.15 (1H, s) Notas a pie de página * El Ejemplo 98 se puede preparar como se indica a continuación: Se agrega ciclobutilamina (4.00 mi, 46.85 mmol) a 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-h id roxiad amanta n-2-il]-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 72, 3.8 g, 9.37 mmol) en THF (60 mi). La solución resultante se agitó a 20°C durante 70 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en EtOAc (150 mi), y lavó secuencialmente con agua (150 mi) y salmuera saturada (150 mi). La capa orgánica se secó en gS04, filtró y evaporó para producir el producto crudo. La goma en bruto se trituró con DCM proporcionando un sólido que se recogió por filtración. El filtrado se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 5% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad, produciendo 4-ciclobutil-2-(ciclobutilamino)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida como una espuma blanca. El sólido de la trituración y la espuma se combinaron y se trituraron con acetato de etilo proporcionando 4-ciclobutil-2-(ciclobutilamino)-A/- [( 2r, 5s)-5-h id roxiadaman ta n-2-il]pirimidin-5-carboxamida (2.125 g, 57.2 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.42 (1H, s), 1.52 - 1.57 (2H, m), 1.66 - 1.71 (2H, m), 1.76 - 1.82 (6H, m), 1.88 - 2.04 (6H, m), 2.15 - 2.26 (5H, m), 2.36 - 2.48 (4H, m), 3.95 (1H, quintuplete), 4.14 - 4.21 (1H, m), 4.42 - 4.59 (1H, m), 5.47 (1H, s), 5.81 (1 H, d), 8.28 (1 H, s) m/z (ES + ) (M + H)+ = 397; tR de HPLC = 2.05 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75, usando el Intermediario 72 y un material de inicio apropiado: Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75, usando el Intermediario 86 y un material de inicio apropiado: Intermediario 83 4-ciclopentil-2-(metiltio)pirim¡d¡n-5-carbox¡lato de metilo; Se preparó a partir del Intermediario 53 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 28.
RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.67 - 1.72 (2H, m), 1.79 - 1.92 (4H, m), 1.99 - 2.05 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.99 - 4.09 (1H, m), 8.85 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 253; tR de HPLC = 3.04 min.
Intermediario 84 Acido 4-ciclopentil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 83 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 21.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.81 - 1.96 (4H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.61 (3H, s), 4.13 (1H, quintuplete), 9.00 (1H, s), 11.21 (1H, s amplio). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 239; tR de HPLC = 1.19 min.
Intermediario 85 4-ciclopentil-A/-[(2/-, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 84 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.35 - 1.42 (1H, m), 1.58 - 1.62 (2H, m), 1.65 - 1.72 (4H, m), 1.79 - 2.01 (12H, m), 2.16 -2.21 (1H, m), 2.24 - 2.27 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.51 (1H, quintuplete), 4.18 - 4.23 (1H, m), 5.92 (1H, d), 8.42 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 388; tR de HPLC = 2.20 min.
Intermediario 86 4-c i cío pe n t i I -?- [ {2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 85 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.57 - 1.63 (2H, m), 1.69 - 1.99 (15H, m), 2.04 - 2.09 (2H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.27 -2,33 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.57 (1H, quintuplete), 4.23 - 4.27 (1H, m), 6.43 (1H, d), 8.72 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 420; tR de HPLC = 1.75 min.
Ejemplo 114 4-ciclopen ti \-N-[( 2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 86 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.32 (2H, d), 1.56 (1H, d), 1.61 (5H, d), 1.69 - 1.75 (2H, m), 1.72 - 1.76 (3H, m), 1.77 -1.79 (1H, m), 1.85 (2H, d), 1.89 (1H, d), 1.93 (1H, s), 1.98 (1H, s), 2.02 (2H, s), 2.57 - 2.60 (4H, m), 3.41 - 3.49 (1H, m), 3.90 (1H, t), 4.07 - 4.10 (4H, m), 4.37 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.22 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 443; tR de HPLC = 2.41 min.
Ejemplo 115 4-ciclopentil-A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1-oxo-1.4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; preparó a partir del Ejemplo 114 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.47 (1H, s), 1.58 (2H, d), 1.64 - 1.75 (4H, m), 1.75 - 1.90 (8H, m), 1.91 - 2.02 (4H, m), 2.18 (1H, s), 2.24 (2H, s), 2.69 - 2.78 (2H, m), 2.83 (2H, d), 3.56 (1H, quintuplete), 4.15 - 4.25 (3H, m), 4.58 (2H, d), 5.92 (1H, d), 8.34 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 459; tR de HPLC = 1.59 min.
Ejemplo 116 4-ciclopentil-2-( 1.1 -dioxo-1.4- tiazinan-4 - \)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Ejemplo 114 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.40 (1H, s), 1.59 (2H, d), 1.64 - 1.74 (4H, m), 1.76 - 1.87 (8H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m), 2.19 (1H, s), 2.25 (2H, s), 3.03 (4H, t), 3.55 (1H, quintuplete), 4.20 (1H, d), 4.37 - 4.42 (4H, m), 5.89 (1H, d), 8.35 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 475; tR de HPLC = 1.87 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 46, usando el Intermediario 86 y un material de inicio apropiado: EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 117 4- RMN de H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) N-[(2r,5s)- CDCI3) d 1.37 (M + H) 5- (1H, s), 1.57 - + - hidroxiada 1.62 (2H, m), 372; tR mantan-2- 1.66 - 1.74 (4H, de il)-2- m), 1.78 - 2.04 HPLC metoxipirim (12H, m), 2.16 - = 1.78 idin-5- 2.29 (3H, m), min carboxamid 3.51 - 3.58 (1H, a m), 4.02 (3H, s), 4.18 - 4.24 (1H, m), 5.91 (1H, d), 8.48 (1 H, s) 118 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) W-[(2r,5s)- CDCI3) d 1.37 (M + H) 5- (1H, s), 1.56 - + = hidroxiada 1.60 (2H, m), 371; tR mantan-2- 1.63 - 1.73 (4H, de il)-2- m), 1.77 - 1.97 HPLC metilamino (12H, m), 2.16 - = 1.74 pirimidin-5- 2.27 (3H, m), min carboxamid 3.02 (3H, d), 3.50 a - 3.57 (1H, m), 4.15 - 4.20 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.86 (1H, d), 8.29 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 117 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) N-[(2r,5s)- CDCI3) d 1.37 (M + H) 5- (1H, s), 1.57 - + = hidroxiada 1.62 (2H, m), 372; tR mantan-2- 1.66 - 1.74 (4H, de il)-2- m), 1.78 - 2.04 HPLC metoxipirim (12H, m), 2.16 - = 1.78 idin-5- 2.29 (3H, m), min carboxamid 3.51 - 3.58 (1H, a m), 4.02 (3H, s), 4.18 - 4.24 (1H, m), 5.91 (1H, d), 8.48 (1H, s) 118 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) N-[(2r,5s)- CDCI3) d 1.37 (M + H) 5- (1H, s), 1.56 - + = hidroxiada 1.60 (2H, m), 371; tR mantan-2- 1.63 - 1.73 (4H, de ¡l)-2- m), 1.77 - 1.97 HPLC metilamino (12H, m), 2.16 - = 1.74 pirimidin-5- 2.27 (3H, m), min carboxamid 3.02 (3H, d), 3.50 a - 3.57 (1H, m), 4.15 - 4.20 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.86 (1H, d), 8.29 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 125 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) S/-[(2r,5s)- CDCI3) d 1.31 (M + H) 5- (1H, s), 1.45 - + = hidroxiada 1.53 (2H, m), 484; tR mantan-2- 1.54 - 1.67 (4H, de ¡l)-2-[4-(2- m), 1.68 - 1.93 HPLC metoxietil) (12H, m), 2.09 = 1.13 piperazin- (1H, s), 2.16 (2H, min . 1- s), 2.47 (4H, t), ¡IJpirimidin- 2.55 (2H, t), 3.30 5- (3H, s), 3.45 - carboxamid 3.53 (3H, m), a 3.83 (4H, t), 4.10 (1H, d), 5.78 (1H, d), 8.24 (1H, s) 126 2-(4- RMN de 1H m/z acetilpiper (400.13 MHz, (ESI + ) azin-1 -il)- DMSO-d6) d 1.30 (M + H) 4- - 1.33 (2H, m), + = ciclopentil- 1.53 - 1.63 (7H, 468; tR N-[(2r,5s)- m), 1.69 - 1.93 de 5- (11H, m), 2.04 HPLC hidroxiada (5H, s), 3.49 - = 1.78 mantan-2- 3.52 (4H, m), min. il)pirimidin- 3.72 - 3.74 (2H, 5- m), 3.80 (2H, t), carboxamid 3.90 (1H, t), 4.38 a (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.23 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 127 4- RMN de H m/z ciclopentil- (400.13 MHz, (ESI + ) N-[(2r,5s)- DMSO-d6) d 1.07 (M + H) 5- (6H, d), 1.30 - + = hidroxiada 1.33 (2H, m), 482; tR mantan-2- 1.59 (6H, t), 1.69 de ¡l)-2-(3- - 2.03 (13H, m), HPLC oxo-4- 3.33 (2H, q), 3,42 = 2.01 propan-2- - 3.50 (1H, m), min. ilpiperazin- 3.89 - 3.94 (3H, 1- m), 4.24 (2H, s), il)pirimidin- 4.38 (1H, s), 4.63 5- - 4.69 (1H, m), carboxamid 8.08 (1H, d), 8.25 a (1H, s) 128 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.13 MHz, (ESI + ) N-[(2r,5s)- DMSO-de) d 1.30 (M + H) 5- - 1.33 (2H, m), + = hidroxiada 1.52 - 1.64 (6H, 454; tR o mantan-2- m), 1.69 - 1.93 de il)-2-(4- (10H, m), 1.98 - HPLC metil-3- 2.03 (3H, m), = 1.74 oxopiperazi 2.88 (3H, s), 3.39 min. n-1- (2H, t), 3.44 - il)pirimidin- 3.50 (1H, m), 5- 3.90 (1H, t), 3.99 carboxamid - 4.06 (2H, m), a 4.26 (2H, s), 4.38 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.25 (1 H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MhT 129 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) 2- CDCI3) d 1.41 (1 H, (M + H) (ciclobutila s), 1.57 (2H, d), + = mino)-/V- 1.61 - 2.00 (18H, 411 ; tR [(2r,5s)-5- m), 2.17 (1 H, s), de hidroxiada 2.23 (2H, s), 2.37 - HPLC mantan-2- 2.46 (2H, m), 3.52 = 2.13 il)pirimidin- (1 H, t), 4.17 (1 H, min . 5- d), 4.44 (1 H, q), carboxamid 5.37 (1 H, d), 5.86 a (1 H, d), 8.26 (1 H, s) 130 4- RMN de H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + ) 2- CDCI3) d 1.26 (1 H, (M + H) (ciclopentil s), 1.38 - 1.53 (3H, + = amino)-A/- m), 1.57 (2H, d), 425; tR [(2r,5s)-5- 1.61 - 2.00 (19H, de hidroxiada m), 2.06 (2H, HPLC mantan-2- sextuplete), 2.17 = 2.26 ¡l)pi rimidin- (1 H, s), 2.23 (2H, min. 5- s), 3.53 (1 H, t), carboxamid 4.17 (1 H, d), 4.27 a (1H, q), 5.22 (1 H, d), 5.87 (1H, d), 8.28 (1 H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de H d m/e MH + 131 2- RMN de 1H m/z (azetidin- (400.132 MHz, (ESI + ) 1-il)-4- CDCI3) d 1.40 (1H, (M + H) ciclopentil s), 1.56 (2H, d), + = -N- 1.60 - 1.73 (4H, m), 397; tR [(2r,5s)-5- 1.74 - 1.98 (12H, de hidroxiada m), 2.17 (1H, s), HPLC mantan-2- 2.23 (2H, s), 2.37 = 2.06 i I ) p i ri m i d i (2H, quintuplete), min. n-5- 3.53 (1H, carboxami quintuplete), 4.16 da (5H, m), 5.85 (1H, d), 8.29 (1H, s) 132 4- RMN de 1H m/z ciclopentil (400.132 MHz, (ESI + ) -N- CDCI3) d 1.25 (1H, (M + H) [(2r,5s)-5- s), 1.57 (2H, d), + = hidroxiada 1.62 - 2.01 (16H, 413; tR mantan-2- m), 2.16 (1H, s), de il)-2- 2.24 (2H, s), 3.52 HPLC (oxetan-3- (1H, quintuplete), = 1.68 ¡lamino)p¡ 4.17 (1H, d), 4.59 min. rimidin-5- (2H, t), 4.97 (2H, t), carboxami 5.10 (1H, q), 5.64 da (1H, d), 5.86 (1H, d), 8.27 (1H, s) EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 133 4- RMN de 1H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + o 2- CDCI3) d 1.39 (1H, ) dimetilamin s), 1.52 - 1.60 (2H, (M + H i L ?-?/- m), 1.62 - 2.02 )+ = [(2r,5s)-5- (16H, m), 2.16 385; hidroxiada (1H, s), 2.23 (2H, tR de mantan-2- s), 3.20 (6H, s), HPLC il)pirimidin- 3.59 (1H, = 5- quintuplete), 4.17 1.75 carboxamid (1H, d), 5.86 (1H, min a d), 8.32 (1 H, s) 134 4- RMN de H m/z ciclopentil- (400.132 MHz, (ESI + 2-[(3S,5R)- CDCI3) d 1.15 (6H, ) V 3.5- d), 1.48 - 2.02 (M + H dimetilpipe (20H, m), 2.16 )+ = razin-1 -il]- (1H, s), 2.23 (2H, 454; N-[(2r,5s)- s), 2.46 (2H, d), tR de 5- 2.80 - 2.90 (2H, HPLC hidroxiada m), 3.57 (1H, = mantan-2- quintuplete), 4.17 1.95 il)pirimidin- (1H, d), 4.70 (2H, min. 5- d), 5.86 (1H, d), carboxamid 8.30 (1H, s) a Ejemplo 149 4-ciclopentil-2-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-¡l)p¡rimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 88 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.81 - 0.91 (1H, m), 1.02 - 1.09 (2H, m), 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.53 - 1.62 (4H, m), 1.62 -1.73 (4H, m), 1.77 - 2.01 (11H, m), 2.12 - 2.19 (1H, m), 2.22 -2.29 (2H, m), 3.41 - 3.54 (1H, m), 4.16 - 4.26 (1H, m), 5.85 - 5.98 (1 H, m), 8.45 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 382.42; tR de HPLC = 2.17 min.
Intermediario 87 4-ciclopentil-2-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 a partir de 2-(ciclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.06 - 1.12 (2H, m), 1.16 - 1.22 (2H, m), 1.64 - 1.74 (2H, m), 1.76 - 1.90 (4H, m), 1.91 -2.02 (2H, m), 2.21 - 2.29 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.92 - 4.02 (1H, m), 8.89 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 247.34; tR de HPLC = 2.97 min.
Intermediario 88 Acido 4-ciclopentil-2-ciclopropilpirimidin-5-carboxilico; Se preparó a partir del Intermediario 87 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.08 - 1.17 (2H, m), 1.18 - 1.29 (2H, m), 1.61 - 1.76 (2H, m), 1.76 - 1.93 (4H, m), 1.94 -2.06 (2H, m), 2.23 - 2.34 (1H, m), 4.02 - 4.14 (1H, m), 9.03 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 233.33; tR de HPLC = 1.07 min.
Ejemplo 150 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propan-2-ilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 90 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.33 (6H, d), 1.53 - 1.63 (4H, m), 1.64 - 1.74 (4H, m), 1.77 - 2.05 (11H, m), 2.14 - 2.22 (1H, m), 2.23 - 2.30 (2H, m), 3.12 - 3.25 (1H, m), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.18 - 4.28 (1H, m), 5.87 - 6.02 (1H, m), 8.55 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 384.44; tR de HPLC = 2.24 min.
Intermediario 89 4-ciclopentil-2-isopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 a partir de 2-(ciclopentanocarbonil)-3- (dimetilamino)acrilato de metilo.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) S 1.34 (6H, d), 1.64 - 1.76 (2H, m), 1.79 - 2.03 (6H, m), 3.14 - 3.27 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 - 4.02 (1H, m), 8.97 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 249,33; tR de HPLC = 3.10 min.
Intermediario 90 Acido 4-ciclopentil-2-isopropilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 89 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.36 (6H, d), 1.64 - 1.77 (2H, m), 1.80 - 2.09 (6H, m), 3.19 - 3.30 (1H, m), 4.05 - 4.17 (1H, m), 9.14 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 235.30; tR de HPLC = 1.05 min.
Ejemplo 151 2-(1-aminociclopropil)-4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida.
Se agitó ?/-[1 -[4-ciclopentil-5-[[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil]pirimidin-2-il]ciclopropil]carbamato de bencilo (Intermediario 93, 174.4 mg, 0.33 mmol) y paladio, 10% en peso sobre carbón (35.9 mg, 0.03 mmol) en etanol (25 mi) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se redujo el volumen de solvente. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C18 100A, sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de altura), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad proporcionando 2-(1-aminociclopropil)-4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (60.3 mg, 46.3%) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.05 (2H, q), 1.27 (2H, q), 1.33 (2H, d), 1.56 - 1.62 (4H, m), 1.64 (1H, s), 1.69 - 1.71 (1H,m), 1.72 - 1.89 (10H, m), 1.91 (1H, s), 1.98 (1H, s), 2.04 (2H, s), 2.44 (1H, s), 3.34 - 3.42 (1H, m), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.45 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 397; tR de HPLC = 1.67 min.
Intermediario 177 1 -cianociclopropilcarbamato de bencilo; Se añadió cloroformiato de bencilo (4.76 mi, 33.49 mmol) gota a gota a 1 -aminociclopropanocarbonitrilo (2.5 g, 30.45 mmol) y trietilamina (8.48 mi, 60.90 mmol) en DCM (40 mi) a 0°C durante un período de 10 minutos en nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 mi), y se lavó secuencialmente con salmuera saturada (2x75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 0 al 40% de EtOAc en ¡sohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 1 -cianociclopropilcarbamato de bencilo (1.570 g, 23.84 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.27 - 1.31 (2H, m), 1.51 - 1.56 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.38 (1H, s), 7.32 - 7.39 (5H, m). m/z (ESI-) (M-H)- = 215; tR de HPLC = 1.88 min.
Intermediario 178 Clorhidrato de 1 -carbamimidoilciclopropilcarbamato de bencilo; Se añadió 1 -cianociclopropilcarbamato de bencilo (Intermediario 177, 0.84 g, 3.88 mmol) en dioxano (5 mi) a una solución 4M de HCI de dioxano (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El intermediario no fue activo en UV pero el pico de masa se pudo apreciar en CL/EM. La TLC indicó que la reacción se había completado. El volumen de solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en metanol (3 mi) y se añadió NH37M saturado en MeOH (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El volumen de solvente se evaporó hasta sequedad y se usó en la etapa siguiente sin purificación o caracterización posterior.
RMN de H (400.13 MHz, DMSO-de) d 0.85 - 0.88 (2H, m), 1.20 - 1.23 (2H, m), 5.02 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.27 -7.37 (5H, m), 7.78 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 234; tR de HPLC = 1.61 min Intermediario 91 2-(1-(benciloxicarbonilamino)ciclopropil)-4-ciclopentilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 a partir de 2-(ciclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de metilo y clorhidrato de 1-carbamimidoilciclopropilcarbamato de bencilo (Intermediario 178). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 396; tR de HPLC = 2.93 min.
Intermediario 92 Acido 2-(1 - (benciloxicarbonilamino)ciclopropil)-4-ciclopentilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 91 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.19 - 1.31 (2H,m), 1.39 - 1.44 (1H, m), 1.53 - 1.59 (1H, m), 1.68 - 1.74 (3H, m), 1.72 (3H, s), 1.85 - 1.91 (2H, m), 3.97 - 4.05 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.04 -6.09 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.16 - 7.29 (3H, d), 8.93 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 382; tR de HPLC = 1.87 min.
Intermediario 93 ?/-[1 -[4-ciclopentil-5-[[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil]pirimidin-2-il]ciclopropil]carbamato de bencilo; Se preparó a partir del Intermediario 92 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.31 - 1.39 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.53 - 1.59 (1H,m), 1.61 - 1.64 (4H, m), 1.69 - 1.76 (9H, t), 1.82 - 1.85 (4H, m), 2.08 (1H, s), 2.14 (2H, s), 4.07 - 4.12 (1H,m), 5.04 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.04 (1H, d), 7.21 -7.33 (5H,m), 8.37 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 531; tR de HPLC =2.44 min.
Ejemplo 152 2-(aminomet il) - -ciclopentil-A/-[( 2r, 5s)-5-hidro xiadaman ta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 151 a partir del Intermediario 94.
RMN de H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.58 (2H, d), 1.65 -1.76 (3H, m), 1.79 (3H, s), 1.83 (1H, s), 1.84 - 1.89 (4H, m), 1.90 - 2.04 (5H, d), 2.17 (1H, s), 2.25 (2H, s), 3.47 - 3.54 (1H, q), 4.06 (2H, s),4.19 - 4.24 (1H, m), 6.15 (1H, d), 8.56 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 371; tR de HPLC = 1.46 min.
Intermediario 94 ciano; [4-ciclopentil-5-[[(2r, 5s)-5-h id roxiad amanta n-2-il)carbamoil]pirimidin-2-ilo].
Se añadió cianuro sódico (0.148 g, 3.02 mmol) en una porción a 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfinilpirimidin-5-carboxamida (Intermediario 86, 1.017 g, 2.52 mmol) en DMA (15 mi) a 0°C en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NaHC03 saturado (50 mi), se extrajo con DCM (2 x 100 mi), la fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 0 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando ciano; [4-ciclopentil-5- [[{2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)carbamoil]pirimidin-2-ilo] (0.758 g, 82 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400.13 Hz, CDCI3) d 1.57 (2H, d), 1.68 - 1.77 (5H, m), 1.80 (3H, s), 1.84 (2H, s), 1.87 - 1.98 (6H, m), 2.18 (1H, s), 2.26 (2H, s), 3.48 (1H, q), 4.19 - 4.24 (1H, m), 6.59 (1H, d), 8.65 (1H, s). m/z (ESI-) (M-H)- = 365; tR de HPLC = 2.10 min.
Ejemplo 153 4-(3,3-difluorociclobutil)-/V-[(2s,5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 102 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.72 (2H, d), 1.89 (2H, d), 1.99 (1H, s), 2.06 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.78 - 3.00 (4H, m), 3.66 - 3.71 (1H, m), 3.96 (1H, t), 4.41 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.58 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 378; tR de HPLC = 1.64 min m/z (ESI + ) (M + H)+ = 378; tR de HPLC = 1.64 min.
Intermediario 95 3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo; Se preparó a partir de 5-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxano-4,6-diona por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 122.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 2.69 - 2.90 (4H, m), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.75 (3H, d).
Intermediario 96 2-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el I ntermediario 1. m/z (ESI + ) (M + H)+ = 248; tR de HPLC =1.63 min. 5 min Base Intermediario 97 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadió gota a gota 2-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo (Intermediario 96, 500 mg, 2.02 mmol) a clorhidrato de acetamidina (191 mg, 2.02 mmol), metóxido sódico (4045 µ?, 2.02 mmol) en metanol (20 mi) en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60°C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (50 mi), y lavó secuencialmente con HCI 2M (25 mi), salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea (40 g), gradiente de elución del 20 al 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo (388 mg, 79 %) como un aceite incoloro que solidificó en reposo.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 2.79 (3H, s), 2.85 - 2.96 (2H, m), 2.99 - 3.12 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.16 - 4.21 (1H, m), 9.05 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 243; tR de HPLC = 2.1 min.
Intermediario 98 Acido 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se añadió hidróxido de sodio (2.002 mi, 4.00 mmol) en una porción a 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 97, 388 mg, 1.60 mmol), en metanol (10 mi) en aire. La solución resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en agua (10 mi), La solución se acidificó con HCI concentrado. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (10 mi) y secó a vacío proporcionando ácido 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilpirimidin-5-carboxílico (330 mg, 90 %) como un sólido blanco, que se usó sin purificación posterior.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.69 (3H, s), 2.82 -2.90 (2H, m), 2.94 - 3.06 (2H, m), 4.16 - 4.21 (1H, m), 9.00 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 229 tR de HPLC = 1.63min.
Intermediario 99 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 28 a partir de 2-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo (Intermediario 96).
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 2.63 (3H, s), 2.88 - 2.98 (2H, m), 3.00 - 3.09 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.20 - 4.25 (1H, 8.94 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 275; tR de HPLC = 2.61 min.
Intermediario 100 Acido 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilsulfanilpirimidin carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 99 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.59 (3H, s), 2.83 -2.94 (2H, m), 2.94 - 3.04 (2H, m), 3.35 (1H, s amplio), 4.18 - 4.23 (1H, m), 8.92 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 261; tR de HPLC = 2.13 min.
Intermediario 101 4-(3,3-difluorociclobutil)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxamida.
Se preparó a partir del Intermediario 100 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4. m/z (ESI + ) (M + H)+ = 410; tR de HPLC = 2.03 min.
Intermediario 102 4-(3,3-difluorociclobutil)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-metilsulfinilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 101 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 60. m/z (ESI + ) (M + H)+ = 426; tR de HPLC = 1.41 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 46, usando el Intermediario 102 y un material inicio amina apropiada Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75, usando el Intermediario 102 y un material de inicio amina apropiada: Ejemplo 158 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 110 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.36 (1H, s), 1.54 - 1.59 (2H, m), 1.75 - 1.84 (6H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.04 - 2.30 (6H, m), 2.75 (3H, s), 2.79 - 2.85 (1H, m), 3.88 - 3.93 (1H, m), 3.97 -4.03 (1H, m), 4.21 - 4.26 (1H, m), 5.12 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.93 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 358; tR de HPLC = 1.22 min.
Ejemplo 159 /V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-(oxolan-2-il)-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió isopropilamina (0.303 mi, 3.56 mmol) a N-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonil-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 110, 300 mg, 0.71 mmol) en THF (5 mi) a 20°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 2 horas.
La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini C18 110A (axia), sílice de 5 µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de altura), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad proporcionando el producto, N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-M)-4-(oxolan-2-il)-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida (143 mg, 50.2 %).
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.25 (6H, d), 1.42 (1H, s), 1.48 - 1.57 (2H, m), 1.75 - 1.84 (6H, m), 1.90 - 1.97 (2H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.14 - 2.25 (4H, m), 2.76 (1H, s amplio), 3.86 - 3.93 (1H, m), 3.98 - 4.03 (1H, m), 4.13 - 4.24 (2H, m), 5.08 (1H, t), 5.21 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.69 (1H, s amplio). m/z (ES + ) (M + H)+ = 401; tR de HPLC = 1.78 min.
Intermediario 104 3-(dimetilamino)-2-(tetrahidrofuran-2-carbonil)acrilato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 3-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-il)propanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1 ; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.87 (2H, quintuplete), 2.00 - 2.09 (1H, m), 2.12 - 2.22 (1H, m), 3.05 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.83 - 3.89 (1H, m), 3.90 - 3.96 (1H, m), 4.97 (1H, t), 7.67 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 228; tR de HPLC = 1.01 min.
Intermediario 105 2-metil-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de de metilo; Se añadió gota a gota a una suspensión agitada de clorhidrato de acetamidina (0.582 g, 6.16 mmol) y metóxido sódico (0.5M en MeOH) (12.32 mi, 6.16 mmol) en metanol (25 mi) a 20°C una solución de 3-(dimetilamino)-2-(tetrahidrofuran-2-carbonil)acrilato de (Z)-metilo (Intermediario 104, 1.4 g, 6.16 mmol) en metanol (5 mi). La solución resultante se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (100 mi), y lavó secuencialmente con agua (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 40 al 70% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 2-metil-4-(tetrahidrofuran-2- il)pir¡midin-5-carboxilato de metilo (0.600 g, 43.8 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.95 - 2.09 (3H, m), 2.40 - 2.51 (1H, m), 2.79 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 - 4.03 (1 H, m), 4.13 - 4.20 (1H, m), 5.58 - 5.62 (1H, m), 8.96 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 223; tR de HPLC = 1.27 min.
Intermediario 106 Acido 2-metil-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 105 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 2.00 - 2.15 (3H, m), 2.40 - 2.54 (1H, m), 2.82 (3H, s), 4.04 - 4.09 (1H, m), 4.18 - 4.25 (1H, m), 5.63 - 5.67 (1H, m), 6.48 (1H, s amplio), 9.15 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 209; tR de HPLC = 0.93 min.
Intermediario 107 2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir del Intermediario 104 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 28.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.94 - 2.11 (3H, m), 2.38 - 2.47 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 - 4.06 (1H, m), 4.11 - 4.19 (1H, m), 5.69 - 5.74 (1H, m), 8.88 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 255; tR de HPLC = 1.88 min.
Intermediario 108 Acido 2-metilsulfanil-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 107 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 21.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 2.00 - 2.19 (3H, m), 2.39 - 2.49 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.05 - 4.10 (1H, m), 4.17 - 4.23 (1H, m), 5.70 - 5.74 (1H, m), 6.13 (1H, s amplio), 9.03 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 241; tR de HPLC = 0.69 min.
Intermediario 109 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 108 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.50 - 1.59 (3H, m), 1.75 - 1.83 (6H, m), 1.90 - 1.97 (2H, m), 2.03 - 2.27 (6H, m), 2.59 (3H, s), 2.80 - 2.91 (1H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 3.97 - 4.02 (1H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 5.14 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.86 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 390; tR de HPLC = 1.73 min.
Intermediario 110 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonil-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 109 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37.
RMN de 1H (400.132 MHz, GDCI3) d 1.50 - 1.60 (3H, m), 1.74 - 1.85 (6H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.08 - 2.31 (6H, m), 2.79 -2.90 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.90 - 4.04 (2H, m), 4.23 - 4.30 (1H, m), 5.24 (1H, t), 7.88 (1H, d), 9.17 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 422; tR de HPLC = 1.22 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 159, usando el Intermediario 110 y un material de inicio amina apropiada: EM Estructura Ej- Nombre RMN de 1H d m/e MH + 160 2- RMN de 1H (400.132 m/z (cicloprop MHz, CDCI: ) d 0 52 (ES + ) ilamino)- - 0 60 (2H, m), 0 77 (M + H) N- - 0 87 (2H, m), 1 50 + = [(2r,5s)- - 1 56 (2H, m), 1 75 399; tR 5- - 1 83 (6H, m), 1 90 de hidroxiad - 1 96 (2H, m), 2 00 HPLC amantan- - 2 24 (7H, m), 2 73 = 1.60 2-¡l)-4- - 2 83 (2H, m), 3 86 min . (oxolan- - 3 92 (1H, m), 3 99 2- - 4 03 (1H, m), 4 18 ¡ I ) p¡ rim id i - 4 23 (1H, m), 5 10 n-5- (1H, t), 5.80 (1H, s), carboxam 7.83 (1H, s), 8 71 ida (1H, s) Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75 , usando el Intermediario 110 y un material de inicio amina apropiada: Ejemplo 166 N-[{2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida¡ Se añadió /V-etildiisopropilamina (3.57 ml, 20.48 mmol) a ácido (R)-2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 114, 1.23 g, 5.12 mmol), clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (1.043 g, 5.12 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2.336 g, 6.14 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (50 ml) y lavó secuencialmente con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 1 a 6% de DCM en MeOH. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2 )-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (1.180 g, 59.2 %) como un sólido blanquecino; RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.50 - 1.59 (3H, m), 1.75 - 1.83 (6H, m), 1.90 - 1.97 (2H, m), 2.03 - 2.27 (6H, m), 2.59 (3H, s), 2.80 - 2.91 (1H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 3.97 - 4.02 (1H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 5.14 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.86 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 390; tR de HPLC = 1.69 min.
Intermediario 112 3-(dimetilamino)-2-(tetrahidrofuran-2-carbonil)acrilato de (R,Z)-metilo; Se añadió /V,/V-dimetilformamida dimetil acetal (1.668 ml, 12.55 mmol) en una porción a 3-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-il)propanoato de (R)-metilo (1.8 g, 10.45 mmol) en dioxano (25 ml) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó, proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (120 g) instantánea, gradiente de elución del 50 al 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 3-(dimetilamino)-2-(tetrahidrofuran-2-carbonil)acrilato de (R,Z)-metilo (1.800 g, 76 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.00 - 2.08 (1H, m), 2.12 - 2.21 (1H, m), 3.04 (6H, s), 3.73 (3H, s), 3.83 - 3.96 (2H, m), 4.97 (1H, t), 7.67 (1H, s). m/z (ES + ) (M-H)- = 226; tR de HPLC = 1.25 min.
Intermediario 113 2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo.
Se añadió sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (1.543 g, 11.09 mmol) a 3-(dimetilamino)-2-(tetrahidrofuran-2-carbonil)acrilato de (R,Z)-metilo (Intermediario 112, 1.8 g, 7.92 mmol) y acetato de sodio (2.73 g, 33.27 mmol) en DMF (30 mi) a 20°C. La solución resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. Se añadió agua a la solución enfriada. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y lavó secuencialmente con agua (2x100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 5 al 30% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo (1.460 g, 72.5 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.96 - 2.10 (3H, m), 2.38 - 2.49 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 -4.05 (1H, m), 4.13 - 4.19 (1H, m), 5.69 - 5.74 (1H, m), 8.88 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 255; tR de HPLC = 1.88 min.
Intermediario 11 Acido (R)-2-(metiltio)-4-(tetrah id rotura n-2 -i I ) p i r i midin-5-carboxílico Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.482 g, 11.48 mmol) en agua (10 mi) a una solución agitada de 2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de (R)-metilo (Intermediario 113, 1.46 g, 5.74 mmol) en THF (20 mi) a 20°C. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 70 horas. Se evaporó el THF y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (100 mi) para eliminar las impurezas. La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico 1 M y se extrajo en acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04, filtró y evaporó dando ácido (R)-2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico (1.230 g, 89 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.99 - 2.20 (3H, m), 2.39 - 2.49 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.03 - 4.11 (1H, m), 4.16 - 4.22 (1H, m), 5.66 - 5.70 (1H, m), 9.02 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 241; tR de HPLC = 0.59 min.
Intermediario 115 N-[(2r, 5s) -5-hidrox i a da manta ?-2-il) -2- me tilsul fon il-4-[(2f?)-oxola n-2-¡l]pirimidin-5-carboxamida; Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%) (1.392 g, 5.65 mmol) en una porción a N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2 )-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 166, 1.1 g, 2.82 mmol) en DCM (45 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi), y se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado (4x75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadaman ta n-2-il)-2-metilsulfonil-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (1.180 g, 99 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.50 - 1.60 (3H, m), 1.74 - 1.85 (6H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.08 - 2.31 (6H, m), 2.79 -2.90 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.90 - 4.04 (2H, m), 4.23 - 4.30 (1H, m), 5.24 (1H, t), 7.88 (1H, d), 9.17 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 422; tR de HPLC = 1.31 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 159, usando el Intermediario 115 y un material de inicio amina apropiada: EM Estructura Ej- Nombre RMN de 1H d m/e MH* 175 2- RMN de H (400.13 m/z (ciclobutil MHz, DMSO-d6) d (ESI + ) amino)-W- 1.33 (2H,d), 1.59 (3H, (M + H) [(2r,5s)- s), 1.61 - 1.73 + = 5- (6H,m), 1.83 - 1.92 413; tR hidroxiad (4H,m), 1.92 - 2.05 de amantan- (5H,m), 2.09 (1H,s), HPLC 2-il)-4- 2.17 - 2.25 (2H,m), = [(2R)- 3.73 - 3.80 (1H,m), 1.91 m oxolan-2- 3.86 - 3.95 (2H,m), in. i I ] p i ri m i d i 4.30 - 4.38 (1H,m), n-5- 4.43 (1H,s), 5.04 carboxam (1H,s amplio), 7.69 ida (1H,d), 8.03 (1H,d), 8.25 (1 H, s) Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75, usando el Intermediario 115 y un material de inicio apropiado: Los siguientes intermediarios se usaron y se prepararon como se describe a continuación.
Intermediario 117 3-(dimetilamino)-2-(tetra idrofuran-2-carbonil)acrilato de (S,Z)-metilo; Se preparó a partir de 3-oxo-3-(tetrahidrofuran-2-il)propanoato de (S)-metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1; RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.83 - 1.92 (2H, m), 2.01 - 2.08 (1H, m), 2.13 - 2.22 (1H, m), 3.05 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.83 - 3.96 (2H, m), 4.97 (1H, t), 7.67 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 228; tR de HPLC = 1.27 min.
Intermediario 118 2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de (S)-metilo; Se preparó a partir del Intermediario 117 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 28.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.94 - 2.10 (3H, m), 2.37 - 2.46 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.12 - 4.19 (1H, m), 5.68 - 5.74 (1H, m), 8.88 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 255; tR de HPLC = 1.88 min.
Intermediario 119 Acido (S)-2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 118 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 2.00 - 2.17 (3H, m), 2.39 - 2.50 (1H, m), 2.62 (3H, s), 4.04 - 4.13 (1H, m), 4.17 - 4.24 (1H, m), 5.71 - 5.77 (1H, m), 7.03 (1H, s amplio), 9.03 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 241; tR de HPLC = 0.54 min.
Ejem pío 177 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; Se añadió A/-etildiisoprop¡lamina (11.89 mi, 68.25 mmol) a ácido (S)-2-(metiltio)-4-(tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico (Intermediario 119, 4.1 g, 17.06 mmol), clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (3.48 g, 17.06 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,A/,/V',/V'-tetrametiluronio (7.79 g, 20.48 mmol) en DMF (40 mi) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (50 mi) y lavó secuencialmente con agua (100 mi) y salmuera saturada (100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 1 al 6% de DCM en MeOH. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (3.48 g, 52.4 %) como un sólido blanquecino; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.50 - 1.59 (3H, m), 1.75 - 1.83 (6H, m), 1.90 - 1.97 (2H, m), 2.03 - 2.27 (6H, m), 2.59 (3H, s), 2.80 - 2.91 (1H, m), 3.89 - 3.93 (1H, m), 3.97 - 4.02 (1H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 5.14 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.86 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 390; tR de HPLC = 1.69 min.
Intermediario 121 N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonil-4-[(2S)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Ejemplo 177 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4.
RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.50 - 1.60 (3H, m), 1.74 - 1.85 (6H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.08 - 2.31 (6H, m), 2.79 -2.90 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.90 - 4.04 (2H, m), 4.23 - 4.30 (1H, m), 5.24 (1H, t), 7.88 (1H, d), 9.17 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 422; tR de HPLC= 1.30 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 159, usando el Intermediario 121 y un material de inicio amina apropiada: EM m/e Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d MH + 179 N- RMN de 1H (400.132 m/z [(2r,5s)- Hz, CDCI3) d 1.25 (ES+) i ? ¾ 5- (6H, dd), 1.40 (1H, (M + H) + hidroxia s), 1.52 (2H, t), 1.75 = 401 ; damanta - 1.83 (6H, m), 1.91 tR de n-2-il)-4- - 1.96 (2H, m), 2.02 HPLC = l(2S)- - 2.09 (2H, m), 2.13 1.78 oxolan- - 2.26 (4H, m), 2.76 min. 2-il]-2- (1H, s), 3.89 (1H, (propan- q), 4.01 (1H, q), 2- 4.12 - 4.23 (2H, m), ilamino) 5.08 (1H, t), 5.20 pirimidin (1H, d), 7.82 (1H, -5- s), 8.69 (1H, s) carboxa mida 180 2- RMN de 1H (400.132 m/z ¡ (ciclopro MHz, CDCI3) d 0.54 (ES + ) pilamino - 0.58 (2H, m), 0.81 (M + H) + )-N- - 0.85 (2H, m), 1.42 = 399; [(2r,5s)- (1H, s), 1.53 (2H, t), tR de 5- 1.77 - 1.86 (6H, m), HPLC = hidroxia 1.90 - 1.97 (2H, m), 1.56 damanta 2.02 - 2.09 (2H, m), min. n-2-il)-4- 2.15 - 2.25 (4H, m), l(2S)- 2.71 - 2.85 (2H, m), oxolan- 3.89 (1H, q), 4.01 2- (1H, q), 4.18 - 4.24 i I] p i ri m i d (1H, m), 5.10 (1H, in-5- t), 5.53 (1H, s), 7.78 carboxa (1H, s), 8.74 (1H, s) mida Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 75, usando el Intermediario 121 y un material de inicio apropiado: Ejemplo 182 A/-[(2r,5s)-5-Hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2S,6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; Se disolvieron N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfonil-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 115, 12,3 g, 29.18 mmol) y (2f?,6S)-2 ,6-dimetilmorfolina (15 mi, 121.12 mmol) en THF (150 mi) en N2. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 1 al 5% de MeOH en EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad y se valoraron con éter proporcionando N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2S, 6 ?)-2,6-d¡met¡lmorfolin-4-¡l]-4-[(2R)-oxolan-2-¡l]pirimidina-5-carboxamida (7.80 g, 58.5 %) como un sólido blanco.
El compuesto se purificó adicionalmente por cromatografía quiral (columna Merck 100mm de 20µ?? Chiralpak AS, Caudal: 150 ml/min) eluyendo con iso-Hexano/EtOH 70/30. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidina-5-carboxamida, pureza enantiómerica 100%; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.26 (6H, d), 1.41 (1H, s), 1.48 - 1.58 (2H, m), 1.75 - 1.85 (6H, m), 1.89 - 1.96 (2H, m), 2.01 - 2.09 (2H, m), 2.14 - 2.23 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.74 - 2.82 (1H, m), 3.57 - 3.66 (2H, m), 3.91 (1H, q), 3.98 - 4.03 (1H, m), 4.19 - 4.26 (1H, m), 4.63 (2H, d), 5.08 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8.75 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 457; tR de HPLC = 1.96 min.
Intermediario 173 (2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida; Se añadió carbamimidotioato de metilo hemisulfato (148 g, 520.95 mmol) en una porción a (2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolina (103 g, 868.26 mmol), en agua (5 vol) (500 mi) calentada hasta 100°C. La suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 hora. Se añadió a la solución incolora gota a gota cloruro de bario dihidrato (127 g, 520.95 mmol) en agua (400ml, 4 vol) y la mezcla de reacción se dejó calentando durante otra hora y se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se separó el precipitado blanco por filtración a través de Dicalite y los filtrados acuosos se evaporaron hasta sequedad y luego se destilaron azeotrópicamente con tolueno. Se añadió al residuo etanol (400ml, 4 vol) y el sólido blanco filtrado se lavó con éter dietílico (200 mi, 2 vol) y se secó al aire dando (2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida (92 g, 55%) y las aguas madres evaporadas y se cargó más etanol (200ml, 2 vol), el sólido blanco separado por filtración se lavó con etanol (200ml, 2 vol) dando (2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida (3,2 g, 2%).
RMN de H (400 MHz, DMSO) d 1.09 (6H, d), 2.63 (2H, dd), 3.63 - 3.48 (2H, m), 3.83 (2H, d), 7.68 (4H, s).
Intermediario 169 2-((2S, 6ft)-2,6-dimetilmorfolino)-4-((R)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadió en una porción (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida (Intermediario 173, 190 mg, 0.98 mmol) a 3-(dimetilamino)-2-(tetrahidrofuran-2-carbonil)acrilato de ( ,Z)-metilo (Intermediario 112, 223 mg, 0.98 mmol) y acetato sódico (338 mg, 4.12 mmol) en DMF (10 mi) a 20°C en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 4 horas. La CL-EM (EN01493-77-C2) mostró 7% de material de inicio por lo que se cargó más (2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida (20 mg, 0.1eq) y se dejó agitando durante otras 2 horas más. La CL-EM (EN01493-77-C4) mostró 1.6% de material de inicio y se dejó enfriar la reacción hasta ambiente añadiéndose agua (100ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 50ml) y la fase orgánica se colocó bajo un cartucho de separación de fases para eliminar el agua. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 30% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-((R)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo (213 mg, 67.5 %) como un aceite amarillo pálido que solidificó en reposo; RMN de H (400 MHz, CDCI) d 1.19 (6H, d), 2.05 - 1.78 (3H, m), 2.45 - 2.26 (1H, m), 2.75 - 2.48 (2H, m), 3.69 - 3.46 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.02 - 3.93 (1H, m), 4.17 - 4.03 (1H, m), 4.79 - 4.49 (2H, m), 5.71 (1H, dd), 8.74 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 321; tR de HPLC = 2.27 min.
Intermediario 170 Acido 2-((2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolino)-4-((R)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico; Se añadió hidróxido de sodio (0.327 mi, 0.65 mmol) gota a gota a 2-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-((R)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 169, 105 mg, 0.33 mmol) en metanol (10 mi) en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 20°C durante 3 horas. La CL-E (EN01493-86-C1) mostró 1% de producto por lo que se cargó más hidróxido de sodio (0.327 mi, 0.65 mmol), después de otras 2 horas la CL-EM (EN01493-86-C2) mostró 2% de producto por lo que se cargó NaOH 5N (0.327ml, 5 eq) y la reacción se agitó durante la noche. La CL-EM (EN01493-86-C3) mostró 72% de producto y 28% de material de inicio por lo que la reacción se calentó hasta 40°C, después de 5 horas la CL-EM (EN01493-86-C7) no mostró material de inicio. La mezcla de reacción se evaporó y se recogió con agua (50 mi) y la solución se ajustó hasta pH3 con HCI 2M. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50ml) se secó y se evaporó proporcionando ácido 2-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-((R)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico (99 mg, 99 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.20 (6H, d), 2.05 - 1.82 (3H, m), 2.47 - 2.25 (1H, m), 2.78 - 2.48 (2H, m), 3.70 - 3.47 (2H, m) , 4.04 - 3.96 (1H, m) , 4.18 - 4.04 (1H, m) , 4.66 (2H, d), 8.85 (1H, s), 5.78 - 5.58 (1 H, m). m/z (ES + ) (M + H)+ = 308; tR de HPLC = 0.89 min.
Ejemplo 183 2-[(2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-i I ) -4-[( 2S) -oxol a ?-2-i I] p i rim id i ?-5-carboxa mida; preparó a partir del Intermediario 172 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 182.
RMN de 1H (400.13 Hz, CDCI3) d 1.26 (6H, d), 1.45 - 1.60 (3H, m), 1.75 - 1.84 (6H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.01 - 2.11 (2H, m), 2.16 - 2.20 (2H, m), 2.18 - 2.23 (2H, m), 2.63 (2H, dd), 2.76 -2.81 (1H, m), 3.59 - 3.66 (2H, m), 3.92 (1H, q), 3.98 - 4.03 (1H, m), 4.19 - 4.24 (1H, m), 4.63 (2H, d), 5.08 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8.75 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 457; tR de HPLC = 1.93 min.
Intermediario 171 2-((2S, 6/?)-2,6-dimetilmorfolino)-4-((S)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir del Intermediario 117 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 169.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 2.24 - 1.28 (6H, m), 1.93 - 2.02 (3H, m), 2.37 - 2.45 (1H, m), 2.61 - 2.73 (2H, m), 3.58 -3.67 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.04 - 4.19 (2H, m), 4.69 - 4.77(2H, m), 5.75 - 5.79 (1H, m), 8.80 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 322; tR de HPLC = 2.14 min.
Intermediario 172 Acido 2-((2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolino)-4-((S)-tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 171 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 170.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (6H, d), 1.82 - 1.96 (3H, m), 1.82 - 1.98 (1H, m), 2.21 - 2.26 (1H, m), 2.55 - 2.64 (2H, m), 3.52 - 3.57 (2H, m), 3.86 - 3.90 (1H, m), 3.99 - 4.05 (1H, m), 4.58 (2H, d), 5.66 - 5.70 (1H, m), 8.72 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 308; tR de HPLC = 0.93 min.
Ejemplo 184 4-(3, 3-difl uo ro ciclopentil)-/V- [( 2r, 5s)- 5- h id roxiadamanta n-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida.
Se preparó a partir del Intermediario 125 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4; RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.55 - 1.99 (11H, m), 2.02 - 2.23 (4H, m), 2.24 - 2.29 (2H, m), 2,30 - 2.47 (2H, m), 2.56 - 2.72 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.76 - 3.89 (1H, m), 4.18 - 4.26 (1H, m), 5.91 - 6.03 (1H, m), 8.57 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 392; tR de HPLC = 1.77 min.
Intermediario 175 5-(3,3-difluorociclopentanocarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona.
Se añadió una solución de cloruro de 3.3-difluorociclopentanocarbonilo (2.4 g, 14.24 mmol) en diclorometano (5 mi) gota a gota a una solución agitada de malonato de isopropilideno (2.257 g, 15.66 mmol) y piridina (2,301 mi, 28.47 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C, durante un período de 10 minutos en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos y luego 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con ácido cítrico 1M, agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre MgS0 , filtró y evaporó proporcionando 5-(3,3-difluorociclopentanocarbonil)-2,2-d i metí I- 1 ,3-dioxano-4,6-diona (3,20 g, 81 %) como un aceite marrón que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. m/z (ESI-) (M-H)- = 275; tR de HPLC = 2.34 min.
Intermediario 122 3-(3,3-difluorociclopentil)-3-oxopropanoato de metilo; Se añadió metanol (50 mi) en una porción a una solución agitada de 5-(3,3-difluorociclopentanocarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermediario 175, 3,2 g, 11.58 mmol) en tolueno (100 mi). La reacción se calentó hasta 125°C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. La reacción enfriada se evaporó hasta sequedad proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (120 g) instantánea, gradiente de elución del 0 al 20% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 3-(3,3-difluorociclopentil)-3-oxopropanoato de metilo (1.040 g, 43.5 %) como un aceite incoloro; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.89 - 2.50 (6H, m), 3,20 - 3.31 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.75 (3H, s). m/z ion de masa no obvia - sin pico de ion mayoritario en + o -ve = ; tR de HPLC = 2.33 min.
Intermediario 123 2-(3,3-difluorociclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 3-(3,3-difluorociclopentil)-3-oxopropanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1 ; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.85 - 2.49 (6H, m), 2.60 - 3.43 (7H, m), 3.75 (3H, s), 7.71 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 262; tR de HPLC = 1.70 min.
Intermediario 124 4-(3,3-difluorociclopentil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo Se preparó por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2 a partir de 2-(3,3-difluorociclopentanocarbonil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo; RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.97 - 2.27 (3H, m), 2.28 - 2.48 (2H, m), 2.58 - 2.73 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.25 - 4.36 (1H, m), 9.03 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 257; tR de HPLC = 2.19 min Intermediario 125 Acido 4-(3,3-difluorociclopentil)-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 124 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 2.00 - 2.14 (1H, m), 2.15 - 2.32 (2H, m), 2.33 - 2.54 (2H, m), 2.60 - 2.79 (1H, m), 2.81 (3H, s), 4.38 - 4.49 (1H, m), 7.52 - 9.12 (1H, m), 9.22 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 243; tR de HPLC = 1.69 min.
Ejemplo 185 N-[(2r, 5sJ. -5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(1 - metilciclopropil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Se agitaron en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm y 20°C durante 20 horas 4-(1 -metilciclopropil)-2-morfolin-4-il-/V-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 128, 0.45g, 0.90 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (45 mg, 0.04 mmol) en etanol (10 mi) y THF (10.00 mi). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó dando un aceite incoloro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 0 al 6% de MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando cis N-[(2r, 5s). -5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(1 -metilciclopropil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (0.087 g, 23.56 %) como un sólido blanco y trans N-[{2r, 5s). -5- hidroxiadamantan-2-il)-4-(1 - metilciclopropil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida (0.042 g, 11.37 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.76 - 0.79 (2H, m), 1.20 - 1.26 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.54 - 1.57 (1H, m), 1.69 - 1.84 (8H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.15 - 2.20 (1H, m), 2.23 - 2.28 (2H, m), 3.75 (4H, t), 3.85 (4H, t), 4.22 - 4.27 (1H, m), 6.45 (1H, d), 8.55 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 413; tR de HPLC = 1.71 min Ejemplo 186 N-[(2r, 5sJ. -5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(1-metilciclopropil)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; Este compuesto fue un subproducto de la síntesis del Ejemplo 185; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.75 - 0.81 (2H, m), 1.21 - 1.25 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.49 - 1.51 (1H, m), 1.62 - 1.84 (10H, m), 2.16 - 2.19 (1H, m), 2.29 - 2,33 (2H, m), 3.75 (4H, t), 3.85 (4H, t), 4.14 - 4.18 (1H, m), 6.48 (1H, d), 8.08 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 413; tR de HPLC = 1.71 min.
Intermediario 176 4-lsocianato-1 -fenilmetoxiadamantano; Se añadió una solución de fosgeno al 20% en tolueno (16.57 mi, 31.5 mmol) a clorhidrato de 5-fenilmetoxiadamantan-2-amina (4.63 g, 15.76 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 6 horas con un fusionador de hielo seco para evitar la pérdida de fosgeno de la mezcla de reacción. Durante el transcurso del calentamiento se disolvió todo el sólido. Se enfrió, filtró y evaporó dando el producto bruto, 4-isocianato-1 -fenilmetoxiadamantano (4.02 g, 90 %) como un aceite rojo. El Intermediario 176 se usó en la etapa de síntesis siguiente sin caracterización.
Intermediario 126 3-(1-metilciclopropil)-3-oxo-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)propanam¡da; Se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (15.61 mi, 15.61 mmol) a THF (15 mi) y se enfrió en nitrógeno hasta -78°C. Se añadió gota a gota una solución de 1-(1- metilciclopropil)etanona (1.532 g, 15.61 mmol) en THF (5 mi) durante un período de 5 minutos en nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se añadió una solución de 4-isocianato-1 -fenilmetoxiadamantano (Intermediario 176, 4.02 g, 14.19 mmol) en THF (10 mi) durante un período de 5 minutos en nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y se dejó calentar hasta 20°C durante 1h. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI saturado (250 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi), se lavó la fase orgánica con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 20 al 60% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 3-(1 -metilciclopropil)-3-oxo-/V-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)propanamida (2.76 g, 51.0 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.83 - 0.89 (2H, m), 1.33 - 1.38 (5H, m), 1.71 - 2.02 (10H, m), 2.13 - 2.24 (3H, m), 3.33 (2H, 2xs), 3.93 - 4.07 (1H, m), 4.51 (2H, 2xs), 7.22 - 7.39 (5H, m), 7.75 - 7.86 (1H, m). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 382; tR de HPLC = 2.59 min.
Intermediario 127 (Z)-3-dimetilamino-2-(1-metilciclopropanocarbonil)-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)prop-2-enamida; Se preparó a partir del Intermediario 126 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.62 - 0.71 (2H, m), 1.01 - 1.18 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.67 - 1.79 (3H, m), 1.83 - 1.90 (4H, m), 1.98 - 2.06 (2H, m), 2.12 - 2.18 (2H, m), 2.21 - 2.26 (1H, m), 3.11 (6H, 2xs), 3.95 - 4.10 (1H, m), 4.52 (2H, 2xs), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.29 - 7.37 (5H, m), 7.90 (1H, d). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 437; tR de HPLC = 2.23 min.
Intermediario 128 4-(1-metilciclopropil)-2-morfolin-4-il-/V-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió una solución de (Z)-3-dimetilamino-2-(1 -metilciclopropanocarbonil)-/V-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)prop-2-enamida (Intermediario 127, 0.6 g, 1.37 mmol) en metanol (3 mi) gota a gota a una suspensión agitada de bromhidrato de morfolinoformamidina (0.289 g, 1.37 mmol) y metóxido sódico (0.5M en MeOH) (2.75 mi, 1.37 mmol) en metanol (8 mi) a 20°C.
La solución resultante se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 40 al 70% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 4-(1-metilciclopropil)-2-morfolin-4-il-A7-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida (0.450 g, 65.1 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.76 - 0.81 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.46 (3H, 2xs), 1.58 - 1.64 (1H, m), 1.73 - 1.97 (7H, m), 2.06 - 2.11 (1H, m), 2.19 - 2.23 (1H, m), 2.28 - 2.37 (2H, m), 3.75 (4H, t), 3.85 (4H, t), 4.17 - 4.29 (1H, m), 4.51 (2H, 2xs), 6.44 - 6,56 (1H, m), 7.21 - 7.26 (1H, m), 7.30 - 7.35 (5H, m), 8.56 (1H, 2xs). m/z (ESI + ) ( + H)+ = 503; tR de HPLC = 2.98 min.
Ejemplo 187 N-[(2r, 5sJ.-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metoxi-4-(1 -metilciclopropil)pirimidin-5-carboxamida; Se agitaron en atmósfera de hidrógeno a 1 atm y 20°C durante 20 horas 2-metoxi-4-(1 -metilciclopropil)-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 130, 0.17 g, 0.38 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (17 mg, 0.02 mmol) en etanol (5 mi) y THF (5.00 mi). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó y la reacción se repitió durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó dando un aceite incoloro. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 2 al 7% MeOH en DCM. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando N-[(2r, 5s). -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metoxi-4-(1 -metilciclopropil)pirimidin-5-carboxamida (0.080 g, 58.9 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.83 - 0.87 (2H, m), 1.25 -1.29 (2H, m), 1.43 - 1.48 (1H, m), 1.49 (3H, s), 1.56 - 1.59 (1H, m), 1.66 - 1.87 (8H, m), 1.91 - 1.98 (1H, m), 2.17 - 2.36 (3H, m), 4.02 (3H, 2xs), 4.15 - 4.30 (1H, m), 5.90 - 6.41 (1H, m), 8.54 (1H, 2xs). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 358; tR de HPLC = 1.50 min.
Intermediario 129 4-(1 - metilciclopropil)-2-metilsulfanil-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 127 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 128; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.83 - 0.86 (2H, m), 1.26 - 1.30 (2H, m), 1.49 (3H, 2xs), 1.59 - 1.66 (1H, m), 1.71 - 1.97 (8H, m), 2.06 - 2.11 (1H, m), 2.19 - 2.24 (1H, m), 2.29 - 2.38 (2H, m), 2.56 (3H, 2xs), 4.18 - 4.31 (1H, m), 4.51 (2H, d), 6.30 - 6.38 (1H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.30 - 7.38 (4H, m), 8.59 (1H, 2xs). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 464; tR de HPLC = 2.83 min.
Intermediario 130 2-metoxi-4-(1 -metilciclopropil)-/V-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida; Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (70%) (1.276 g, 5.18 mmol) en una porción a 4-(1 -metilciclopropil)-2-metilsulfanil-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida (Intermediario 129, 1,2 g, 2.59 mmol) en DCM (50 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 20°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado (75 mi), 2M NaOH (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 50 al 100% de EtOAc en isohexano seguido por 20% de MeOH en DCM (para evacuar la pirimidona). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 2-metoxi-4-(1-metilciclopropil)-/\/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida (0.170 g, 14.68 %) como un aceite incoloro y 2-hidroxi-4-(1 - metilciclopropil)-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)pirimidin-5-carboxamida (0.330 g, 29.4 %) como un sólido blanco; RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.81 - 0.88 (2H, m), 1.23 - 1.28 (2H, m), 1.49 (3H, 2xs), 1.58 - 1.61 (1H, m), 1.72 - 1.97 (8H, m), 2.06 - 2.11 (1H, m), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2,30 - 2.38 (2H, m), 4.02 (3H, 2xs), 4.18 - 4.31 (1H, m), 4.51 (2H, 2xs), 6.37 - 6.42 (1H, m), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.30 - 7.35 (4H, m), 8.61 (1H, 2xs). m/z (ESI + ) M + H+ = 447; tR de HPLC = 2.78 min Ejemplo 188 N-[{2r, 5s). -5-h id roxiadamantan-2-il)-2-metil-4-fen i Ipirimid i n-5-carboxamida; Se añadió hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (456 mg, 1,2 mmol) en una porción a ácido 2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxílico (214 mg, 1.00 mmol), clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (203 mg, 1.00 mmol) y N- etildiisopropilamina (0.522 mi, 3.00 mmol) en DMF (10 mi) a 25°C en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado (100 mi), salmuera saturada (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04) filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5µ, 30 mm de diámetro, 100 mm de altura), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.1%) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta sequedad proporcionando N-[(2r,5s).-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxamida (189 mg, 52.1 %) como un sólido blanco; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.19 (2H, m), 1.47 - 1.67 (8H, m), 1.85 - 1.88 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.88 (1H, t), 4.36 (1H, s), 7.39 - 7.51 (3H, m), 7.69 - 7.73 (2H, m), 8.29 - 8.31 (1 H, m), 8.64 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 364; tR de HPLC = 1.42 min.
Intermediario 131 (Z)-2-benzoil-3-dimetilaminoprop-2-enoato de etilo; Se preparó a partir de 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 248; tR de HPLC = 1.79 min.
Intermediario 132 2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de 2-benzoil-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.72 (3H, s), 3.71 (3H, s), 7.47 - 7.55 (3H, m), 7.57 - 7.60 (2H, m), 9.01 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 229; tR de HPLC = 1.76 min.
Intermediario 133 Acido 2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 132 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 2.71 (3H, s), 7.45 -7.53 (3H, m), 7.58 - 7.63 (2H, m), 8.98 (1H, s), 13.44 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 215; tR de HPLC = 1.19 min. emplo 189 4-(2-clorofe n ¡l)-/V-[(2r, 5s). -5-hidroxiad amanta ?-2-i l)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 136 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 188; RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 0.95 (2H, d), 1.22 (2H, d), 1.57 -1.64 (1H, m), 1.73 (3H, d), 1.80 - 1.86 (3H, m), 1.83 (2H, d), 2.78 (3H, s), 3.94 - 3.99 (1H, m), 5.71 (1H, d), 7.38 - 7.41 (3H, m), 7.44 - 7.47 (1H, m), 9.10 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ =398; tR de HPLC = 1.53 min.
Intermediario 134 2-(2-clorobenzoil)-3-(dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 3-(2-clorofenil)-3-oxopropanoato de metilo/84745/ por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1 ; RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 2.91 (3H, s amplio), 3.25 (3H, s amplio), 3.38 (3H,s), 7.17 - 7.22 (2H, m), 7.26 - 7.29 (1H,m), 7.30 - 7.33 (1H,m), 7.71 (1H,s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 268; tR de HPLC = 1.50 min.
Intermediario 135 4-(2-clorofenil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo.
Se preparó a partir de 2-(2-clorobenzoil)-3- (dimetilamino)acrilato de (Z)-metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 2.84 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.37 - 7.43 (4H, m), 9.19 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 263; tR de HPLC = 1.90 min.
Intermediario 136 Acido 4-(2-clorofenil)-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 135 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 249; tR de HPLC = 1.41 min.
Ejemplo 190 4-(ciclopentilmetil)-/\/-[( 2r, 5s). -5- h id roxi adama n ta n-2 -i l)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 140 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 188; RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.18 - 1.27 (2H, m), 1.47 - 1.56 (2H, m), 1.57 - 1.73 (9H, m), 1.81 (2H, s), 1.85 (1H, s), 1.96 (2H, d), 2.19 (1H, s), 2.27 (2H, s), 2,33 (1H, q), 2.74 (3H, s), 2.96 (2H, d), 4.21 - 4.25 (1H, m), 6.01 (1H, d), 8.57 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 370; tR de HPLC = 1.68 min.
Intermediario 138 4-ciclopentil-2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (E)-metilo; Se preparó a partir de 4-ciclopentil-3-oxobutanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1; RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.07 - 1.16 (2H, m), 1.46 - 1.60 (4H, m), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.20 - 2.28 (1H, m), 2.68 (2H, d), 3.01 (6H, s amplio), 3.73 (3H, s), 7.64 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 240; tR de HPLC = 1.90 min.
Intermediario 139 4-(ciclopent¡lmetil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir del Intermediario 138 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.13 - 1.22 (2H, m), 1.40 - 1.47 (2H, m), 1.55 - 1.64 (4H, m), 2.17 - 2.25 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.09 (2H, d), 3.86 (3H, s), 8.94 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 235; tR de HPLC =2.31 min.
Intermediario 140 Acido 4-(ciclopentilmetil)-2-metilpirimidin-5-carboxílico; preparó a partir del Intermediario 139 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 221; tR de HPLC = 0.68 min.
Ejemplo 191 4-butil-/V-[(2r, 5s .-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 144 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 188; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.85 (3H, t), 1.23 -1,35 (4H, m), 1.55 - 1.64 (6H, m), 1.71 - 1.74 (2H, m), 1.89 - 1.92 (2H, m), 1.97 - 2.00 (1H, m), 2.02 - 2.07 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.75 (2H, t), 3.93 - 3.98 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.48 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 344; tR de HPLC = 1.45 min.
Intermediario 142 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxoheptanoato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 3-oxoheptanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1 y se usó sin caracterización para preparar el Intermediario 143.
Intermediario 143 4-butil-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxoheptanoato de (Z)-metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (3H, t), 1.30 -1.39 (2H, m), 1.57 - 1.65 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.86 (3H, s), 8.96 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 209; tR de HPLC = 1.94 min.
Intermediario 144 Acido 4-butil-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 143 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.89 (3H, t), 1.28 -1.38 (2H, m), 1.57 - 1.64 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.01 - 3.05 (2H, m), 8.94 (1 H, s), 13.46 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 195; tR de HPLC = 1.35 min.
Ejemplo 192 /V-[(2s,5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-isobutM-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 148 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 188; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.84 (6H, s), 1.33 (2H, d), 1.63 (4H, d), 1.71 - 1.74 (2H, m), 1.91 (2H, d), 1.98 (1H, s), 2.04 - 2.10 (3H, m), 2.60 (3H, s), 2.67 (2H, d), 3.96 (1H, t), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.49 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 344; tR de HPLC = 1.39 min.
Intermediario 146 2-((dimetilamino)metilen)-5-metil-3-oxohexanoato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 5-metil-3-oxohexanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 214; tR de HPLC = 1.48 min.
Intermediario 147 4-isobutil-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de 2-((dimetilamino)metilen)-5-metil-3-oxohexanoato de (Z)-metilo. por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.13 MHz, D SO-d6) d 0.87 (6H, d), 2.02 -2.09 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.90 (2H, d), 3.86 (3H, s), 8.95 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 209; tR de HPLC = 1.82 min.
Intermediario 148 Acido 4-isobutil-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 147 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.86 (6H, d), 2.04 -2.11 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.96 (2H, d), 8.94 (1H, s), señal de COOH muy difusa y no se apreció. m/z (ESI + ) (M + H)+ = 195; tR de HPLC = 2.24min.
Ejemplo 193 4-(2,2-dimetilpropil)-A/-[(2r, 5s). -5-hidroxi adaman ta n-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 152 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 188; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (9H, s), 1.29 -1.36 (2H, m), 1.59 - 1.66 (4H, m), 1.70 - 1.73 (2H, m), 1.90 - 2.02 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.92 - 3.97 (1H, m), 4.39 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.52 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 358; tR de HPLC = 1.62 min Intermediario 150 2-((dimetilamino)metilen)-5.5-dimetil-3-oxohexanoato de (Z)-metilo; Se preparó a partir de 5.5-dimetil-3-oxohexanoato de metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1 y se usó sin caracterización para preparar el Intermediario 151.
Intermediario 151 2-metil-4-neopentilpirimid¡n-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir de 2-((dimetilamino)metilen)-5.5-dimetil-3-oxohexanoato de (Z)-metilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.88 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.86 (3H, s), 8.94 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 223; tR de HPLC = 2.08 min.
Intermediario 152 Acido 2-metil-4-neopentilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 151 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 0.90 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.10 (2H, s), 8.95 (1H, s), 13.56 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 209; tR de HPLC = 0.56 min.
Ejemplo 194 4-(ciclop ro pilmetil)-V-[( 2r, 5s). -5-hidroxiadamantan-2-il)-2- metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 156 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 188; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.27 (2H, q), 0.46 - 0.51 (2H, m), 1.11 - 1.19 (1H, m), 1.37 (1H, s), 1.56 - 1.73 (4H, m), 1.78 - 1.84 (4H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.16 - 2.27 (3H, m), 2.73 (3H, s), 2.84 (2H, d), 4.19 - 4.25 (1H, m), 5.98 (1H, d), 8.59 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 342; tR de HPLC = 1.32 min Intermediario 154 4-ciclopropil-2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (Z)-etilo Se preparó a partir de 4-ciclopropil-3-oxobutanoato de etilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 1; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.10 - 0.15 (2H, m), 0.45 - 0.51 (2H, m), 1.00 - 1.11 (1H, m), 1.30 (3H, t), 2.60 (2H, d), 2.83 - 3,20 (6H, m), 4.21 (2H, q), 7.66 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 226; tR de HPLC = 1.53 min.
Intermediario 155 4-(ciclopropilmetil)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de metilo Se preparó a partir de 4-ciclopropil-2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (Z)-etilo por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.19 - 0.25 (2H, m), 0.36 - 0.42 (2H, m), 1.06 - 1.15 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.97 (2H, d), 3.86 (3H, s), 8.97 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 207; tR de HPLC = 1.70 min.
Intermediario 156 Acido 4-(ciclopropilmetil)-2-metilpirimidin-5-carboxílico¡ Se preparó a partir del Intermediario 155 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29 RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.30 - 0.35 (2H, m), 0.46 - 0.51 (2H, m), 1.22 - 1.28 (1 H, m), 2.82 (3H, s), 3.13 (2H, d), 9.21 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 193; tR de HPLC = 1.13 min.
Ejemplo 195 4-ciclohexil-/\/-[(2r, 5s). -5-h id roxi adama n tan -2-(metilt¡o)pirim¡din-5-carboxam¡da; Se preparó a partir del Intermediario 158 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 46; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.18 - 1.28 (3H, m), 1.31 - 1.37 (2H, m), 1.49 - 1.78 (13H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 2.02 - 2.07 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.88 - 2.97 (1H, m), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.40 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.41 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 402; tR de HPLC = 2.29 min.
Intermediario 174 4-ciclohexil-/V-[( 2r, 5s). -5-h id roxiad a man tan -2- i I] -2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Ejemplo 195 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.20 - 1.31 (3H, m), 1,35 - 1.39 (2H, m), 1.54 - 1.88 (15H, m), 1.97 - 2.02 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.95 - 3.01 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3.99 - 4.04 (1H, m), 4.43 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.87 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 434; tR de HPLC = 1.87 min.
Ejemplo 196 4-ciclohexil-/V-[(2/', 5s). -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-tiomorf o lin -4-¡lpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 174 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 46; RMN de H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.34 (5H, m), 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.60 - 1.76 (11H, m), 1.91 - 2.03 (5H, m), 2.58 - 2.60 (4H, m), 2.97 - 3.02 (1H, m), 3.90 (1H, t), 4.07 - 4.10 (4H, m), 4.38 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.22 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 457; tR de HPLC = 2.56 min.
Ejemplo 197 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s,). -5- h id roxiad a man ta n -2-¡ l]-2-( 1 -oxidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Ejemplo 196 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 36; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.17 - 1.34 (5H, m), 1.47 - 1.55 (2H, m), 1.60 - 1.77 (11H, m), 1.91 - 2.06 (5H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 2.97 - 3.05 (1H, m), 3.90 - 3.98 (3H, m), 4.38 (1H, s), 4.45 - 4.51 (2H, m), 8.11 (1H, d), 8.26 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 473; tR de HPLC = 1.69 min.
Ejemplo 198 4-ciclohexil-2-(1.1 -dioxidotiomorfolin-4-il)-/V-[(2r, 5s). - 5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Ejemplo 196 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 37; RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.16 - 1.34 (5H, m), 1.46 - 1.54 (2H, m), 1.61 - 1.77 (11 H, m), 1.90 - 2.04 (5H, m), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.09 - 3.17 (4H, m), 3.89 - 3.94 (1H, m), 4.20 - 4.27 (4H, m), 4.39 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 489; tR de HPLC = 1.98 min.
Intermediario 157 4-ciclohexil-2-(metiltio)pirimid¡n-5-carboxilato de metilo; Se preparó a partir del Intermediario 61 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 267; tR de HPLC = 3.11 min.
Intermediario 158 Acido 4-ciclohexil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 157 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 29; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 253; tR de HPLC = 2.51 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 21, usando el Intermediario 42 y un material de inicio apropiado: EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 199 2.4- RMN de 1H (400.132 m/z OH bis(dime MHz, CDCI3) d 1.36 (ESI + ) i fP$ tilamino) (1H, s), 1.55 - 1.60 (M + H) / \ -N- (2H, m), 1.65 - 1.80 + = [(2r,5s)- (6H, m), 1.90 - 1.95 360; tR 5- (2H, m), 2.12 - 2.22 de hidroxia (3H, m), 2.99 (6H, HPLC damanta s), 3.17 (6H, s), = 1.52 n-2- 4.12 - 4.20 (1H, m), min i I ) p j r i m i d 6.40 (1H, d), 8.30 in-5- (1H, s). carboxa mida 200 2.4- RMN de 1H (400.132 m/z bis(3,3- MHz, CDCI3) d 1.36 (ESI + ) difluoroa (1H, s), 1.55 - 1.61 (M + H) zetidin- (2H, m), 1.67 - 1.83 + = F 1-¡I)-/V- (6H, m), 1.90 - 1.96 456; tR [(2r,5s)- (2H, m), 2.16 - 2.22 de 5- (3H, m), 4.10 - 4.15 HPLC hidroxia (1H, m), 4.42 (8H, = 1.87 damanta t), 5.96 (1 H, d), 8.18 min n-2- (1H, s). i I ) pi r i m i d in-5- carboxa mida EM Estructura Ej- Nombre RMN de 1H d m/e MH + 201 2.4- RMN de 1H (499,803 m/z OH bis(azeti MHz, CDCI3) d 1.38 (ESI + ) din-1-il)- - 1.58 (3H, m), 1.67 (M + H) N- - 1.71 (2H, m), 1.75 + = [(2r,5s).- - 1.79 (4H, m), 1.89 384; tR 5- - 1.94 (2H, m), 2.13 de hidroxia - 2.20 (3H, m), 2.25 HPLC damanta - 2.36 (4H, m), 4.06 = 1.49 n-2- - 4.14 (9H, m), 5.95 min i I ) p i ri m i d (1H, d), 8.12 (1H, in-5- s). carboxa mida Ejemplo 202 N-[(2r, 5sj. -5- id roxiad a manta n-2-il)-2-metil-4-propan-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; preparó a partir del Intermediario 161 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.41 (1H, s), 1.46 (6H, d), 1.59 (2H, d), 1.75 - 1.84 (6H, m), 1.94 (2H, d), 2.21 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.26 (1H, d), 5.73 (1H, quintuplete), 7.96 (1H, d), 9.17 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 346; tR de HPLC = 1.74 min.
Intermediario 174 2-metil-6-oxo-1.6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo; Se añadió 2-(etoximetilen)malonato de dietilo (9.35 mi, 46.25 mmol) gota a gota a clorhidrato de acetimidamida (4.37 g, 46.25 mmol) y etóxido sódico (17.27 mi, 46.25 mmol) en etanol (50 mi) a temperatura ambiente durante un período de 5 minutos en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (50 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOH (10 mi) y se secó a vacío proporcionando 2-metil-6-oxo-1.6-dihidropirim¡din-5-carboxilato de etilo (4.17 g, 49.5%) como un sólido crema, que se usó sin purificación posterior.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 - 1.23 (3H, t), 2.21 (3H, s), 4.09 - 4.17 (2H, q), 8.31 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 183; tR de HPLC = 0 Intermediario 159 4-cloro-2-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo; Se añadió oxicloruro de fósforo (50 mi, 23.33 mmol) a 2-metil-6-oxo-1 6-dihidropirimidin-5-carboxilato de etilo (Intermediario 174, 4.25 g, 23.33 mmol). La mezcla insoluble se llevó a reflujo durante 30 minutos. El producto fue soluble en POCI3 donde no lo era el material de inicio. Se eliminó el exceso de POCI3 a vacío. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (75 mi) y salmuera saturada (75 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución del 10 al 30% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad proporcionando 4-cloro-2-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo (2.70 g, 57.7 %) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.42 (3H, t), 2.78 (3H, s), 4.44 (2H, q), 9.05 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 201; tR de HPLC = 2.17 min.
Intermediario 160 4-isopropoxi-2-metilpirimidin-5-carboxilato de isopropilo; Se mezclaron 4-cloro-2-metilpirimidin-5-carbox¡lato de etilo (Intermediario 159, 186 mg, 0.93 mmol), alcohol isopropílico (3549 µ?, 46.36 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de sodio (927 µ?, 0.93 mmol) en nitrógeno y la reacción se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mi), y se lavó secuencialmente con agua (10 mi), y salmuera saturada (10 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto, que se usó sin purificación posterior. Debido a que este era una mezcla y tenía un cromáforo débil se usó directamente en la etapa siguiente; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 225; tR de HPLC = 1.98 min 33% (éster etílico más éster isopropílico con éter etílico), (M + H)+ =239 ; tR de HPLC = 2.24 min 67% ( éster isopropílico) Intermediario 161 Acido 4-isopropoxi-2-metilpirimidin-5-carboxílico; preparó a partir del Intermediario 160 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.49 (6H, d), 2.69 (3H, s), 5.73 (1H, quintuplete), 9.13 (1H, s). m/z (ESI + ) (M-H)- = 195; tR de HPLC = 0.93 min.
Ejemplo 203 4-ciclobutiloxi-A/-[(2r, 5s). -5-hidroxiadaman ta n-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida.
Se preparó a partir del Intermediario 163 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4; RMN de H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.42 (1H, s), 1.60 (2H, d), 1.70 - 1.85 (7H, m), 1.90 - 1.99 (3H, m), 2.13 - 2.25 (5H, m), 2.53 - 2.61 (2H, m), 2.63 (3H, s), 4.27 (1H, d), 5,46 (1H, quintuplete), 7.95 (1H, d), 9.16 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 358; tR de HPLC = 1.94 min.
Intermediario 162 4-ciclobutoxi-2-metilpirimidin-5-carboxilato de etilo; preparó a partir del Intermediario 159 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 160; m/z (ESI + ) (M + H)+ = 237; tR de HPLC = 2.18 min.
Intermediario 163 Acido 4-ciclobutoxi-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 162 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.70 - 1.81 (1H, m), 1.88 - 1.99 (1H, m), 2.21 - 2.32 (2H, m), 2.51 - 2.59 (2H, m), 2.68 (3H, s), 5.47 (1H, quintuplete), 9.09 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 209; tR de HPLC = 1.18 min.
Ejemplo 204 4-ciclopentiloxi-A/-[( 2r, 5s). -5-h id roxiad amanta n-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 165 por el mismo procedimiento usado para el Ejemplo 4; RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.42 (1H, s), 1.59 (2H, 1.66 - 1.91 (12H, m), 1.94 (2H, d), 2.06 - 2.16 (2H, m), 2.17 - 2.26 (3H, m), 2.64 (3H, s), 4.25 (1H, d), 5.79 (1H, septuplete), 7.84 (1H, d), 9.15 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 372; tR de HPLC = 2.04 min.
Intermediario 164 4-(ciclopentiloxi)-2-metilpirimidin-5-carboxilato de ciclopentilo; Se preparó a partir del Intermediario 159 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 160. m/z (ESI + ) (M + H)+ = 291; tR de HPLC = 2.94 min Intermediario 165 Acido 4-(ciclo pe ntiloxi)-2-metilpirimidin-5-carboxílico; Se preparó a partir del Intermediario 164 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; RMN de 1H (400.132 Hz, CDCI3) d 1.67 - 1.96 (6H, m), 2.02 - 2.13 (2H, m), 2.69 (3H, s), 5.81 (1H, septuplete), 9.10 (1H, s). m/z (ESI + ) (M-H)- = 221; tR de HPLC = 1.33 min.
Ejemplo 205 2-[(2f?,6S).-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2-,5s .-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida ; Se suspendieron 2-cloro-A/-[(2r, 5s). -5-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida (Intermediario 166, 0.215 g, 0.64 mmol) y cis-2,6-dimetilmorfolina (0.157 ml, 1.27 mmol) en THF (4 mi) y se selló en un tubo para microondas. La reacción se calentó hasta 50°C durante 30 minutos en el reactor de microondas y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó secuencialmente con NH4CI saturado (10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Waters XBridge Prep C18 OBD, sílice de 5µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de altura), usando mezclas de agua de polaridad decreciente (que contenían NH3 al 0.5%) y MeCN como eluyentes. Se evaporaron las fracciones que contenían los compuestos deseados hasta sequedad proporcionando 2-[(2ft,6S).-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r, 5s). -5- h id roxitrici el o[3.3.1.13.7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida (0.047 g, 17.73 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (6H, d), 1.43 (2H, d), 1.63 - 1.65 (4H, m), 1.69 - 1.72 (4H, m), 2.00 (2H, s), 2.05 (1H, s), 2.56 - 2.62 (2H, m), 3.50 - 3.58 (2H, m), 3.94 (1H, t), 4.02 (3H, s), 4.42 (1H, s), 4.55 (2H, d), 7.63 - 7.65 (1H, m), 8.61 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 417; tR de HPLC = 1.90 min.
Intermediario 166 2-cloro-/V-[(2/-,5sj.-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida; Se añadió metóxido sódico (0.050 g, 0.92 mmol) en una porción a una solución de 2.4-dicloro-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxam¡da (Intermediario 42, 0.3 g, 0.88 mmol) en THF (30 mi) a 0°C en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó secuencialmente con HCI 0.1M (25 mi), agua (25 mi) y salmuera saturada (25 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando 2-cloro-/V-[(2r, sJ. -5-h id roxitri ciclo [3.3.1.13.7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida, producto bruto (0.250 g, 84 %) como un sólido amarillo. Se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (2H, d), 1.62 -1.65 (5H, m), 1.70 - 1.76 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.80 - 1.83 (2H, m), 1.98 (1H, s), 3.91 - 3.96 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.40 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.64 (1H, d). m/z (ES + ) (M + H)+ = 338; tR de HPLC = 1.62 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 205, usando el Intermediario 166 y un material de inicio apropiado: EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 206 2- RMN de H (400.13 m/z (ciclopro MHz, DMSO-de) d (ES + ) pilamino 0.48 - 0.56 (2H, m), (M + H) )-N- 0.69 (2H, d), 1.44 + = [(2r,5s)- (2H, d), 1.64 (4H, 359; tR 5- d), 1.71 (4H, d), de hidroxitri 2.00 - 2.05 (3H, m), HPLC ? ciclo[3.3 2.76 - 2.82 (1H, m), = 1.72 .1.13,7]d 3.16 (2H, d), 3.95 min. ec-2-il]- (2H, d), 4.43 (1H, 4- s), 7.64 (1H, d), metoxipi 7.81 - 7.91 (1H, m), rimidin- 8.55 (1H, s). o - carboxa mida Intermediario 167 2-cloro-4-etoxi-/V-[(2r,5sj.-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]d ¡l]pir¡midin-5-carboxamida; Se preparó a partir del Intermediario 42 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2. m/z (ES-) M- = 350; tR de HPLC = 1.83 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 205, usando el Intermediario 167 y un material inicio apropiado EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H l m/e MH + 209 2- RMN de 1 H (400.13 m/z [(2S.6R) MHz, CDCI3) d 1.25 (ESI + ) -2,6- (3H, d), 1.26 (3H, (M + H) dimetilm s), 1 49 (3H,t), 1.56 + = orfolin- (2H, d), 1.66 (1H, 431; tR 4-il]-4- s), 1 .75 - 1.82 (7H, de etoxi-A/- s), 1 .92 - 1.95 (2H, HPLC i [(2r,5s).- m), 2.18 (3H, s), = 5- 2.64 (2H, dd), 3 .58 - 2.11 m hidroxia 3.66 (2H, m), 4 22 - in. damanta 4.26 (1H, m), 4.52 n-2- (2H, q). 7.75 (1H, i I) p i ri m id d), 8 95 (1H, s). in-5- carboxa mida Intermediario 168 2-cloro-/V-[(2r,5sJ.-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13.7]dec-2-il]-4-(1 -metiletoxi)pirimidin-5-carbo amida; Se preparó a partir del Intermediario 42 por el mismo procedimiento usado para el Intermediario 2; m/z (ES + ) (M + H)+ = 366; tR de HPLC = 2.01 min.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 205, usando el Intermediario 168 y un material inicio apropiado EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 214 2- RMN de 1H (400.13 m/z [(2R.6S) Hz, DMSO-d6) S -2,6- (ES + ) dimetilm 1.14 (6H, d), 1.38 orfolin- (3H, s), 1.39 (3H, s), (M + H) 4-\\]-N- 1.45 - 1.48 (2H, m), + = [(2r,5s). 1.64 (4H, m), 1.71 -5- 445; tR hidroxitr (4H, s), 2.00 (2H, s), iciclo[3. 2.05 (1H, s), 2.57 - de 3.1.13,7 2.63 (2H, m), 3.50 - HPLC ]dec-2- 3.58 (2H, m), 3.98 il]-4-(1- = 2.17 metileto (1H, m), 4.43 (1H, s), x i ) p i r i m i 4.50 (2H, s), 5,46 - min. din-5- 5.52 (1H, m), 7.66 carboxa (1 H, d), 8.65 (1H, s). mida EM Estructura Ej. Nombre RMN de 1H d m/e MH + 217 2- RMN de H (400.13 m/z (ciclobut MHz, DMSO-de) d (ES + ) ilamino)- 1.37 (4H, d), 1.39 (M + H) N- (2H, s), 1.45 - 1.48 + = [(2r,5s)- (2H, m), 1.63 - 1.63 401; tR H A 5- (3H, m), 1.65 (2H, s), de hidroxitr 1.68 (2H, d), 1.70 HPLC ¡ciclo[3. (3H, s), 1.99 (4H, s), = 2.18 3.1.13,7 2.05 (1H, s), 2.23 min. ]dec-2- (2H, s), 3.97 (1H, t), ¡|]-4-(1- 4.27 (1H, d), 4.40 - metileto 4.43 (1H, m), 5,46 - xi)pirim¡ 5.52 (1H, m), 7.65 din-5- (1H, d), 8.04 (1H, d), carboxa 8.53 - 8.57 (1 H, m) mida 218 2- RMN de 1H (400.13 m/z (ciclobut MHz, DMSO-d6) d (ES + ) iloxi)-/V- 1,35 - 1.40 (6H, m), (M + H) [(2r,5s)- 1.45 (2H, d), 1.63 + = 5- (3H, d), 1.66 (2H, s), 402; tR A hidroxitr 1.73 (4H, t), 2.02 de iciclo[3. (3H, s), 2.06 - 2.15 HPLC 3.1.13,7 (2H, m), 2.37 - 2.45 = 1.77 ]dec-2- (2H, m), 3.16 (1H, d), min. il]-4-(1- 3.97 (1H, t), 4.43 metileto (1H, s), 5.09 - 5.16 xi)pirimi (1H, m), 5,44 - 5.50 din-5- (1H, m), 7.76 (1H, d), carboxa 8.70 (1H, s). mida Ejemplo 219 2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfol¡n-4-il]-/\/-[(2r,5s .-5-h¡drox¡adamantan-2-il]-4-(metox¡metil)p¡rimid¡n-5-carboxamida; Se disuelven ácido 2-((2S, 6 )-2,6-dimetilmorfolino)-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxílico (605.9 mg, 2.15 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametilisouronio (V) (Intermediario 170, 1.23 g, 3.23 mmol) y A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (0.737 mi, 4.31 mmol) en DMF (50 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se agrega clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (565.1 mg, 2.77 mmol) y se continúa agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en EtOAc (150 mi) y se lavó secuencialmente con agua (2x100 mi) y salmuera saturada (100 mi). La capa orgánica se secó en MgS04, filtró y evaporó para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 0 al 10% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad proporcionando 2-[(2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r, 5s,). -5- h id roxiad amanta n-2-il]-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxamida como un sólido naranja. El producto crudo se purificó por cristalización en EtOAc proporcionando 2-[(2S,6R)-2,6-dimet¡lmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s).-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxamida (723 mg, 78 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.27 (6H, d), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.55 (1H, s), 1.78 (3H, s), 1.80 (2H, s), 1.92 - 1.95 (2H, m), 2.16 (1H, s), 2.21 (2H, s), 2.63 (2H, dd), 3.48 (3H, s), 3.58 -3.66 (2H, m), 4.19 - 4, 23 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.67 (2H, dd), 7.93 (1H, d), 8.84 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 431; tR de HPLC tR = 2.88 min.
Intermediario 169 2-((2S, 6f?)-2.6-d¡metilmorfolino)-4-(metoximetin irimidin-5-carboxilato de metilo; Se añadió en una porción clorhidrato de (2R,6S).-2,6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida (1.95 g, 10.07 mmol) a 2-((dimetilamino)metilen)-4-metoxi-3-oxobutanoato de (Z)-metilo (2.01 g, 9.99 mmol) y acetato sódico (2.04 g, 24.87 mmol) en DMF (15 mi) a 20°C en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se revolvió en EtOAc (100 mi) y se lavó secuencialmente con agua (2x75 mi) y salmuera saturada (75 mi).
La capa orgánica se secó en MgS04, filtró y evaporó para producir el producto crudo.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice instantánea, gradiente de elución de EtOAc de 0 a 50% en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad proporcionando 2-((2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolino)-4- (metoximetil)pirimidin-5-carboxilato de metilo (1.598 g, 54%) como un aceite incoloro que solidificó en reposo. Sólido blanco.
RMN de 1H (400.13 MHz, CDCI3) d 1.27 (6H, d), 2.67 (2H, dd), 3.52 (3H, s), 3.59 - 3.67 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.74 - 4.77 (2H, m), 4,81 (2H, s), 8.82 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 296; tR de HPLC tR = 2.73 min.
Intermediario 170 Acido 2-((2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolino)-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxílico; Se añadió hidróxido de sodio (27.1 mi, 54.18 mmol) en una porción a 2-((2S, 6fi)-2,6-dimetilmorfolino)-4- (metoximetil)pirimidin-5-carboxilato de metilo (Intermediario 169, 1.60 g, 5.42 mmol) en metanol (70 mi) a 20°C. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se revolvió en agua (150 mi), la cual se acidificó hasta pH 4 con HCI 2N. La capa acuosa se lavó secuencialmente con EtOAc (3 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04, filtró y evaporó proporcionando ácido 2-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxílico crudo (0.606 g, 40 %) como un sólido blanco, que se usó sin purificación ni caracterización adicional.
RMN de 1H (400.13 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (6H, d), 2.62 (2H, dd), 3.35 (3H,s), 3.51 - 3.59 (2H, m), 4.63 (2H, d), 4.69 (2H, s), 8.73 (1 H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 282; tR de HPLC = 1.12 min.
Ejemplo 220 4-ciclopropil-2-[( 2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r, 5s). -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; (2f?,6S).-2,6-dimetilmorfolina (Intermediario 80, 4.71 g, 40.87 mmol) se agregó a 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s). -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxamida (3.2 g, 8.17 mmol) en THF (60 mi) a 20°C en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 20°C durante 20 horas.
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en EtOAc (150 mi), y se lavó secuencialmente con agua (150 mi) y salmuera saturada (150 mi). La capa orgánica se secó en MgS04, filtró y evaporó para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice instantánea, gradiente de elución de MeOH del 1 al 5% en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad proporcionando el producto como una espuma blanca que se trituró con éter proporcionando 4-ciclopropil-2-[( 2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-[(2r, 5s). - 5- idroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida (2.220 g, 64 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.99 - 1.05 (2H, m), 1.18 - 1.21 (2H, m), 2.24 (6H, d), 1.41 (1H, s), 1.56 - 1.59 (2H, m), 1.69 - 1.73 (2H, m), 1.76 - 1.82 (4H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.15 - 2.18 (1H, m), 2.23 - 2.26 (2H, m), 2.48 - 2.61 (3H, m), 3.53 - 3.62 (2H, m), 4.19 - 4.24 (1H, m), 4.49 - 4.56 (2H, m), 6.03 (1H, d), 8.37 (1H, s). m/z (ES + ) (M + H)+ = 427; tR de HPLC = 1.98 min.
Ejemplo 221 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolin-4-il)-/\/-[(2r, 5s).-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -y\)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (811 mg, 2.13 mmol) a ácido 4-ciclopropil-2-(2.6- dimetilmorfolino)pirim¡din-5-carboxílico (Intermediario 74, 473 mg, 1.71 mmol), clorhidrato de 4-aminoadamantan-1 -ol (347 mg, 1.71 mmol) y /V-etildiisopropilamina (0.654 mi, 3.75 mmol) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente en nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se disolvió de nuevo en EtOAc (50 mi) y se lavó secuencialmente con agua (10 mi), ácido cítrico 1 N (10 mi), NaHC03 saturado (5 mi) y salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó en MgS04, filtró y evaporó para producir el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (columna C18 OBD Waters XBridge Prep, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 150 mm de longitud), usando mezclas de polaridad decreciente de agua (que contenía 0.5% de NH3) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad proporcionando 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolin-4-il)-/V-[(2r, 5s).-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidine-5-carboxamida (389 mg, 54 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 0.92 - 0.97 (2H, m), 1.11 - 1.16 (2H, m), 1.18 (6H, s), 1.32 (1H, s), 1.50 (2H, d), 1.59 -1.77 (6H, m), 1.87 (2H, d), 2.11 (1H, s), 2.17 (2H, s), 2.40 - 2.46 (1H, m), 2.49 (2H, d), 3.47 - 3.56 (2H, m), 4.14 (1H, d), 4.47 (2H, d), 5.96 (1H, d), 8.29 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 427; tR de HPLC = 1.97 min.
El intermediario 73 se puede preparar como se indica a continuación: 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-carboxilato de metilo.
Una solución de 2-(ciclopropancarbonil)-3- (dimetilamino)acrilato de (Z)-etilo (0.528 g, 2.5 mmol) en metanol (10 mi) se agregó gota a gota a una suspensión agitada de bromhidrato de 2.6-dimetilmorfolin-4-carboximidamida (0.595 g, 2.50 mmol) y metóxido sódico 0.5M en metanol (5.00 mi, 2.50 mmol) en metanol (10 mi) a temperatura ambiente en un periodo de 5 minutos en nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se redisolvió en EtOAc (50 mi), y se lavó secuencialmente con agua (10 mi) y salmuera saturada (10 mi). La capa orgánica se secó en MgS04, filtró y evaporó proporcionando 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-carboxilato de metilo como un aceite, que cristalizó y se empleó sin purificación en el siguiente paso.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.00 - 1.05 (2H, m), 1.14 - 1.19 (2H, m), 2.24 (6H, d), 2.58 (2H, dd), 3.22 (1H, septuplete), 3.54 - 3.63 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, s), 8.75 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 292; tR de HPLC = 2.72 min para el éster metílico y (M + H)+ = 306; tR de HPLC = 2.98 min para el éster etílico.
El intermediario 74 se puede preparar como se indica a continuación: Acido 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-carboxílico; Una solución de hidróxido de litio 1 M (4.64 mi, 4.64 mmol) se agregó gota a gota a una solución agitada 4-ciclopropil-2-(2 ,6-dimetilmorfolino)pirimidine-5-carboxilato de metilo (Intermediario 73, 676 mg, 2.32 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml):metanol (1.7 mi) en un periodo de 5 minutos. La solución resultante se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua (15 mi), y se lavó secuencialmente con acetato de etilo (2x10 mi), la fase acuosa se acidificó con HCI 2M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (10 mi) y se secó a vacío proporcionando ácido 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-carboxílico (473 mg, 74 %) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional.
RMN de 1H (400.132 MHz, CDCI3) d 1.02 - 1.08 (2H, m), 1.17 - 1.22 (2H, m), 1.25 (6H, d), 2.61 (2H, dd), 3.23 - 3.31 (1H, m), 3.55 - 3.65 (2H, m), 4.62 (2H, d), 8.87 (1H, s). m/z (ESI + ) (M + H)+ = 278; tR de HPLC = 2.13 min.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (1) (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5 )(R5")/V-, (R5')(R5")NC(0)-, R5 C(0)0-, R5 OC(0)-, (R5')(R5")NC(0)N(R5 "')-, R5S02N(R5")-, (R5')(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5', R5"y R5" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R2 se selecciona entre adamantilo opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1 ó sustituyentes seleccionados independientemente entre R6; R3 es hidrógeno; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR10, -SR10 y -NR11 R 2; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p-(en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R 3CON(R13')-, (R 3)(R13")/V-, (R13')(R13")NC(0)-, R 3'C(0)0-, R13'OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13'")-, R13S02N(R13")-, (R13')(R13")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R13', R13 y R 3" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R13 y R 3" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros), y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q-(en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')-, (R 4)(R1 n)NC(0)-, R1 'C(0)0-, R1 'OC(0)-, (R ')(R14")NC(0)N(R14'")-, R1 S02N(R14")-, (R1 ')(R1 ")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14 , R 4" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R 4" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros), y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R6, R7, R9 y R s se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R 6")NC(0)-, (R 6)(R16")/V-, R16S(0)a- donde a es de 0 a 2, R16'OC(0)-, (R16')(R16")NS02-, R16S02N(R16")-, (R16)(R16")NC(0)N(R16 *)-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-N,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-/V,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralquilo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R 6 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R 6" y R16 "' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (1) como se ha definido de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que Q es un enlace sencillo.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (1) como se define de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono;
  4. 4. Un compuesto de fórmula (1) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es - NR11R12 y en el que R 1 y R 2 son como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) como se define de conformidad con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R4 es -NHR11 y R11 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, a r i I a I q u i I o de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q- (en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R14CON(R14')- y (R1 ')(R1 ")NC(0)-, (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R14 , R1 y R 4 " se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R14 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros), y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono].
  6. 6. Un compuesto como se ha definido de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes: 4-c icloprop i \-N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin- 4- ilpirimidin-5-carboxamida¡ 4-ciclopropil-/S/-[(2r,5sy)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ferc-but¡l-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s) -5- id roxi adama n tan -2- i l)-4-met i l-2-morf o lin -4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-rerc-butil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-rerc-butil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-morfolin-4-il-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida¡ N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil -4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin- 5- carboxamida ; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5sj-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-4-ciclopropil-2-metil-pirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-4-ciclopropil-2-morfolino-pirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-4-ferc-butil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-4-metil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sj-5-hidroxiadamantan-2-il)-2.4-bis(propilsulfanil)pirimidin-5-carboxamida; 2-d imetilami no-/V-[( 2r, 5s,)-5-hidrox¡adaman ta ?-2-il) -4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 4-dimetilamino-/V-[(2r, 5sJ-5-hidrox¡adamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; ácido {(3SJ.-1 -[5-(ciclohexilcarbamoil)-4-(propiltio)pirim id ¡n 2-il]piperidin-3-il}acético; N-[(2r, 5sy)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-metilamino-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s>)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida¡ 4-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 4-(4-acetilpiperazin-1 - \)-N- [( 2r, 5s>)-5-hidroxiadamantan-2-il) 2-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 2-(4-acetilpiperazin-1 -\\)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-propilsulfanilpirimidin-5-carboxamida; 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-/V-(2-adamantil)-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; /V-(2-adamantil)-2-[4-(dimetilcarbamoil)piperazin-1-il]-4-propilsulfanil-pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-il-4-propoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(3R)-oxolan-3-ilamino]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s;-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-ciclopropil-2-[(3S -oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2,4-dimorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclop ro pil-/V-[( 2r, 5s,)-5-hidroxiadaman ta ?-2-il) -2 -metoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclop ro p i I -?-[( 2r, 5s,)-5-hidroxiadaman ta ?-2-il) -2 -metilaminopirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-yV-[(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s>)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1 -oxo-1.4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-A/-[(2r, 5s).-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil-/N/-[(2r,5s/)-5- idroxiadamantan-2-il]-2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/\/-[( 2r, 5s^-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s) -5-hidroxiadama ntan-2-il) -2 -morf o lin -4 -ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/\/-[( 2r, 5s) -5-hidroxiadama ntan-2-il) -2 -tiomorf o lin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(2.6-dimetilmorfolin-4-il)-A/-[(2-, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(3,3-difluoroazetidin-1 -\\)-N-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(a zetidin-1-il) -4 -ciclop ro pil-/V- [( 2r, 5s)-5-b d roxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/\/-[(2r, 5s,)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(ciclopropilamino)-A/-[(2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopentilamino)-4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5- hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2-,5s -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(í S,4S) 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-(dimetilamino)-A/-[(2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropi \-2-[(3R, 5S)-3.5-d i metilpiperazin-1 -il]-/V-[(2r, 5s) 5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-[(2 , 6R)-2,6-d i metil morfolin-4-i \]-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2/-, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(isopropilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropM-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidroxi-1.1-dimetiletil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[( 2r, 5s)-5- hidroxi adama n ta n-2-il]-2 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-[(1.1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-i l)am¡ n o] -?/-[( 2r, 5s)-5-U dro xiadaman tan -2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2- hidroxietil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s,)-5-h id roxiadaman ta n-2 -i l)-2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-/V-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-2-({2-[(2 ,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil}amino)-/V-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s>)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-{[2-(4-metilpiperazin-1 - il)etil]amino}pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutiloxi) -4-ciclop ro pil-/V-[( 2r, 5s,)-5-hid roxiadaman ta n- 2- il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5- hid roxiadaman ta n-2-il]-2 -isopropoxipirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopentiloxi)-4-ciclopropil-/V-[(2/', 5sJ-5-hid roxiadaman ta n-2-il]pirimid i ?-5-carboxamida; 4-ciclopropil-A/-[(2r, 5s)-5- hid roxiadaman tan -2- i l]-2-(oxetan - 3- iloxi)pirimidin-5-carboxamida; (4-ciclopropil-2-morfolinopirimidin-5-il)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)metanona 1-(4-(4-ciclopropil-5-(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanona; (4-ciclopropil-2-((2S, 6f?)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5- ¡l)(3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-¡l)metanona; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1 - oxo-1.4-tiazinan-4-il)p¡rim¡din-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(1.1-dioxo-1.4-tiazinan-4-il)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimid¡n-5-carboxamida; 2-am ¡no - -ciclobutil-/V- [( 2r, 5s,) -5- h id ro xiadaman ta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-azetidin-1 - il-4-c¡clobut¡l-A/-[(2r, 5sJ-5-h¡droxiadamantan-2-il]pirimid¡n-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(dimetilamino)-/V-[( 2r, 5s,)-5-hidrox¡adamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[4-(2-metox¡etil)piperazin-1-¡l]pirimidin-5-carboxam¡da; 4-ciclobutil-2-(ciclopropilamino)-A/-[(2r; 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimid¡n-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(3,3-difluoroazetidin-1 - \)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A-[(2r, 5s -5-h id roxi adaman ta n-2-il]-2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(metilamino)p¡r¡mid¡n-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(2f?,6S)-2,6-dimet¡lmorfolin-4-¡l]-A/-[(2r,5s -5-h¡drox¡adamantan-2-il]pirim¡d¡n-5-carboxam¡da; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimid¡n-5-carboxamida; 4-c¡clobutil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(isopropilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidroxi-1.1-dimetiletil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2 ,5s -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiada manta n-2-il]4-ciclobutil-2-(ciclobutilamino)-pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(3f?,5S -3.5-dimetilpiperazin-1-il]-/V-[(2r,5s -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s<)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(2f?,6 )-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s -5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(ciclopentilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r,5s -5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(7S,4S;-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-/V-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-[(1,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino]-N-[(2r, 5s)-5-h i droxi adama n tan -2- i l]p i rimidin-5-ca rboxa mida; 4-ciclobutil-2-(ciclopent¡l ox i) -?/-[( 2r, 5s,)-5-hidroxiadamantan- 2-¡l]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-isopropoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-2-(ciclobutiloxi)-/V-[(2r, 5s,)-5-hidroxiadamantan-2-¡l]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutil-A/-[(2r, 5s/)-5-h¡droxiadamantan-2-il]-2-(oxetan-3-¡loxi)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopent¡l-/\/-[( 2r, 5sJ -5-hid roxiadaman ta n-2-il)-2-propan-2 ¡loxipirimidin-5-carboxamida; 2-ciclobutil ox i -4 -ciclopentil-/V-[( 2r, 5s,)-5-hid roxiadaman ta n-2 il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2 -ciclo pe ntil ox i-/V-[( 2r, 5s)- 5- hid roxiadamantan- 2- il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5- hid roxiadaman tan -2-il)-2-(oxetan - 3- iloxi)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2s, 5r)-5- hid roxiadaman tan -2 -i l]-2-tiomorfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V- [(2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(1-oxo-1.4-tiazinan-4-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(1,1-dioxo-1.4-tiazinan-4-il)-A/-[(2r, 5s) - 5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s,)-5-h id roxiadaman ta n-2-il)-2-metoxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, ¿s^-S-h id roxiadaman ta n-2-il)-2-metilaminopirimidin-5-carboxamida¡ 4-ciclopent¡l-2-[(2S, 6ft)-2,6-dimet¡lmorfol¡n-4-¡l]-A/-[(2r, 5s -5-hidrox¡adamantan-2-il)pir¡midin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[( 1 S, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(propan- 2-ilamino)pir¡midin-5-carboxamida¡ 4-c¡clopentil-2-(ciclopropilam¡no)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-¡l)pinmid¡n-5-carboxam¡da; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5- h id rox ¡adama n tan -2-il)-2-[(3Sj-3-metilmorfolin-4-il]pirimid¡n-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-t(2r;5s -5-h¡droxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxam¡da; 4-ciclopen ti ?-?/-[( 2r, 5s)-5- id roxi adaman ta n-2-il)-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(4-acetilpiperazin-1 - il)-4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V- [( 2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(3-oxo -4-propan-2-ilpiperazin-1-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(4-metil-3-oxo pipe razin-1-il)pirimidin-5-carboxa mida; 4-ciclopentil-2-(ciclobutilamino)-/V-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(ciclopentilamino)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(azetidin-1 - il) -4 -ciclopentil-/V-[( 2r, 5s,)-5-h¡droxiadaman tan- 2- il)pinmidin-5-carboxamida; 4-c¡clopentil-A/-[( 2r, 5s) -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(oxe ta n- 3- ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2 -d imetilamino-/V-[( 2r, 5s;-5-hid roxiadaman ta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(3S,5R)-3.5-dimetilpiperazin-1 - \]-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-amino-4-ciclopentil-/V- [( 2r, 5s)-5- d roxiadaman ta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-[(1, 1-dioxotian -4 -il)amino]-/V-[( 2r, 5s) -5-hid roxiadaman tan -2 -il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V- [(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(2-hidroxietilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r, 5s) -5-hid roxiadamantan-2-il)-2-[( 1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s -5- hid roxiadaman tan -2-¡l)-2-(oxan -4-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r) 5s -5- hid roxiadaman ta n-2 -i I) -2-[3-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r,5s;-5-hidroxiad amanta n-2-il)-2-[[(3 R)-oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V- [(2r, 5s) -5-hid roxiadaman ta n-2-il)-2- (4-metilsulfonilpiperazin-1-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-cicl open til -N-[(2r,5s)-5- h id roxiadaman ta n-2 -i l)-2- [[(3S -oxolan-3-il]amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5sJ-5-h id roxiadaman ta n-2- i l)-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-(3,3-difluoroazetidin-1 -\\)-N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-/V-[(2r,5sj-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-({2-[(2ft,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-¡l]et¡l}amino)-/V-[(2/-, 5sj-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-2-ciclopropil-A/-[(2r, 5s,)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s,). -5-h id roxiadamantan-2-il)-2-p ropa n-2-ilpirimidin-5-carboxamida 2-(1 -am¡nociclopropil)-4-ciclopentil-A/-[(2r, 5s)-5-hid roxiadaman tan -2 -il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(aminometil)-4-ciclopentil-V-[(2r, 5sJ-5-hid roxiadaman ta n-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutil)-/V-[(2s, 5r)-5-h id roxiadaman ta n-2- i I]- 2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutil)-/V-[(2r, 5s,)-5-h id roxiadaman ta n-2- i I)-2-metilaminopirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-4-(3,3-difluorociclobutil)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-[(2S, 6f?)-2,6-dimet¡lmorfol¡n-4-il]-N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-ciclobutilox¡-4-(3,3-difluoroc¡clobutil)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)p¡rim¡din-5-carboxam¡da; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-M)-2-metil-4-(oxolan-2-¡l)pirimid¡n-5-carboxam¡da; N-[(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-il)-2-(propan-2-ilam¡no)pirimid¡n-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-/V-[(2r, 5sJ-5-h¡droxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-il)pirimid¡n-5-carboxamida; N-[(2r, Ss -S-hidroxiadaman ta n-2-il)-2-metilam¡no-4-(oxolan-2-il)pirimid¡n-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-A/-[(2r, 5sy)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(oxolan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6ft)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s,>-5-hidrox¡adamantan-2-il)-4-(oxolan-2-il)p¡rimidin-5-carboxamida¡ N-[(2r, 5sy)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(oxetan-3-ilamino)-4-(oxolan-2-il)pir¡midin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sj-5-hidroxiadamantan-2-¡l)-4-(oxolan-2-il)-2-propan-2-ilox¡pirim¡din-5-carboxamida; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2R)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-met¡lam¡no-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclop ropilamino)-/\/-[( 2r, 5s,)-5-h¡droxiadaman ta ?-2-il) -4- [(2fi)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; /V-[(2r,5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2R)-oxolan-2-il]-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-[(3S,5R)-3.5-dimetilpiperazin-1-il]-A/-[(2r,5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadaman ta n-2-il)-2-(oxe ta ?-3-ilamino) -4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-(oxan-4-ilamino)-4-[(2 )-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-/\/-[( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5sJ-5-hidroxiad amanta ?-2-i l)-4-[(2 )-oxo lan-2-i l]-2-propan-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; A/-[(2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilsulfanil-4-[(2S .-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; A/-[(2r,5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilamino-4-[(2S .-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; /V-[(2r,5s -5-hidroxiada manta n-2-il)-4-[(2S . -oxolan-2-i l]-2-(propan-2-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-/V-[(2r, 5s,)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2SJ-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s,)-5-h¡droxiadaman ta n-2-il)-4-[(2S -oxolan-2-i l]-2-propan-2-iloxipirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5s -5- hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-A/-[(2r,5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-[(2Sy)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-(3,3-difluorociclopentil)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(1-metilciclopropil)-2 morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; N-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-4-(1 -metilciclopropil)-2 morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxamida; (Z)-3-dimetilamino-2-(1 -metilciclopropanocarbonil)-A/-(5-fenilmetoxi-2-adamantil)prop-2-enamida; N-[(2r, 5s -5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metil-4-fenilpirimidin 5-carboxamida; 4-(2-clorofenil)-/\/-[(2r)5s -5-hidroxiadamantan-2-M)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(ciclopentilmetil)-/V-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-butil-A/-[(2r, 5sJ-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-metilpirimidin 5-carboxamida; N-[(2s, 5r)-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-isobutil-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(2,2-dimetilpropil)-/V-[(2r;5s -5-hidroxiada manta n-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-(c¡clopropilmetil)-\/-[(2r, 5s)-5-h¡droxiadamantan-2-il) metilpirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil-A/-[(2r, 5sy)-5-hidrox¡adamantan-2-il]-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil-/V-[(2r, 5s/)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-tiomorfolin-4-ilpirim¡d¡n-5-carboxam¡da; 4-ciclohex¡l-A/-[(2r, 5sy)-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5-carboxamida; 4-ciclohexil -2 -(1.1-dioxidotiomorf o lin -4-il)-/V- [( 2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirim¡din-5-carboxamida; 2.4-bis(dimetilamino)-/V-[(2r,5sJ-5-hidroxiadamantan-2-¡l)pirimidin-5-carboxamida; 2.4-bis(3,3-difluoroazetidin-1-il)-A/-[(2r,5s -5-hidrox¡adamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2.4-bis(azetidin-1 - \)-N-[(2r, 5sy)-5-hidroxiadamantan-2-il)pirimid¡n-5-carboxamida; N-[(2r,5s)-5-h id roxiad amanta n-2-il)-2-met¡l-4-propan-2 iloxipirimidin-5-carboxamida; 4-ciclobutiloxi-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida; 4-c¡clopentilox¡-/V- [( 2r, 5s,)-5-h id roxiadamantan-2-il) -2-metilpirimidin-5-carboxamida; 2-[(2f?,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5s -5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipir¡midin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutiloxi)-/\/-[(2r, 5s -5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-il]-4-metoxipirimidin-5-carboxamida; 2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-etoxi-/V-[(2r,5s -5-hidroxiadamantan-2-il)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-4-etoxi-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 4-etoxi-/V-[(2r)5sj-5-hidroxitriciclo[3.3.1.1 íoxetan-S-ilaminoJpirimidin-S-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-4-etoxi-A/-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutiloxi)-4-etoxi-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]pirimidin-5-carboxamida; 2-[(2ft,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2/-, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1-metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclopropilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1-metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; A/-[(2r,5sJ-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1- metiletoxi)-2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-carboxamida; 2-(ciclobutilamino)-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1-metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida; y 2-(ciclobutiloxi)-/V-[(2r, 5sj-5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il]-4-(1-metiletoxi)pirimidin-5-carboxamida. yV-[(2r,5s;-5-hidroxiadamantan-2-il]-2-[(2S,6f?)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-[(2f?)-oxolan-2-il]pirimidin-5-carboxamida ; 4-ciclopropil-2-[(2S, 6ft)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r, 5s)-5-hidroxiadamantan-2-il]pirimidin-5-carboxamida; y 2-[(2S,6ft)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-/V-[(2r,5sj-5-hidroxiadamantan-2-il]-4-(metoximetil)pirimidin-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
  7. 7. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, de conformidad con la reivindicación 1, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (1) en donde: Q es O, S, N(R8) o un enlace sencillo; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); R1 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, heteroarilo, arilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)n- (en donde n es 0, 1, 2 ó 3), R5CON(R5')-, (R5')(R5")/V-, (R5')(R5")NC(0)-, R5'C(0)0-, R5OC(0)-, (R5')(R5")NC(0)N(R5")-, R5S02N(R5")-, (R5')(R5")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R5 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R5', R5" y R5'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros), y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; o R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R9 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R2 se selecciona entre cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(CH2)m- y policicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono-(CH2)m- (en donde m es 0, 1 ó 2 y los anillos contienen opcionalmente 1 ó 2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y están opcionalmente sustituidos, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R6 y opcionalmente sustituidos, en un nitrógeno disponible, con un sustituyeme seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 03 átomos de flúor); R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R7 y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyeme seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, R10, -OR10, -SR10 y -NR11R12; R10 se selecciona entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)p- (en donde p es 0, 1, 2 ó 3), R13CON(R13)-, (R 3')(R13")/V-, (R 3')(R13")NC(0)-, R 3C(0)0-, R13OC(0)-, (R13')(R13")NC(0)N(R13 , R13S02N(R13")-, (R13')(R13")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R13 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halo y ciano; y R 3', R13" y R13" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R13' y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros). y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R11 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclilo, arilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, heterociclilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, [estando cada uno opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-S(0)q-(en donde q es 0, 1, 2 ó 3), R1 CON(R14')-, (R14')(R14")NC(0)-, R14 C(0)0-, R14OC(0)-, (R14')(R1 ")NC(0)N(R14'")-, R 4S02N(R14")-, (R14 )(R1 ")NS02- y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, carboxi y alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (en donde R14 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo y ciano; y R14', R14" y R14" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi y ciano o R1 y R14" junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-7 miembros). y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono y cicloalquilometilo de 3 a 5 átomos de carbono (estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de flúor); o R11 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos saturados, mono, bicíclicos o enlazados, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente fusionado con un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado (que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre), en donde el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R15 y opcionalmente sustituido en un nitrógeno disponible con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R6, R7, R9 y R15 se seleccionan independientemente entre hidroxilo, halo, oxo, carboxi, ciano, trifluorometilo, R16, R160-, R16CO-, R16C(0)0-, R16CON(R16')-, (R16')(R16")NC(0)-, (R16')(R16")/V-, R16S(0)a- donde a es de 0 a 2, R16'OC(0)-, (R16')(R16")NS02-, R 6S02N(R16")-, (R16')(R16")NC(0)N(R16'")-, fenilo y heteroarilo [en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente fusionados con un fenilo, heteroarilo o un anillo de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre y el sistema de anillos resultante está opcionalmente sustituido, en átomos de carbono disponibles, con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-alquiloamino de 1 a 4 átomos de carbono, di-N,/V-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, /V-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-N,/V-(alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono)carbamoílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)r- y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-S(0)ralqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono (en donde r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2) y opcionalmente sustituido, en un nitrógeno disponible, con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 2 a 4 átomos de carbono y alcanosulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano]; R16 se selecciona independientemente entre alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano; R16', R 6" y R16'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; como un medicamento para producir un efecto inhibidor de 11pHSD1.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, de conformidad con la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como un humano.
  10. 10. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, de conformidad con la reivindicación 1, para uso como un medicamento.
  11. 11. Un método para preparar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo, comprendiendo el método (en el que los grupos variables son, a menos que se indique lo contrario, como se han definido de conformidad con la reivindicación 1): i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: o un derivado reactivo de este con una amina de fórmula HNR2R3; ii) hacer reaccionar juntos compuestos de las fórmulas: I n2 en donde X es dialquilamino o alcoxi inferior; iii) cuando R4 es -SR10, hacer reaccionar un compuesto de fórmula: con el nucleófilo apropiado para convertir -SO e en iv) hacer reaccionar un derivado activado puesto de fórmula: un nucleófilo de fórmula Q-R1; hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde X' es halo con un nucleófilo R4; y después de esto, si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de fórmula (1) en otro compuesto rmula (1 ); ii) retirar cualquier grupo protector; iii) resolver los enantiómeros; iv) formar una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo.
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