DE60025189T2

DE60025189T2 - Cyanopyrrole als progesteronrezeptoragonisten

Info

Publication number: DE60025189T2
Application number: DE60025189T
Authority: DE
Inventors: A. Mark COLLINS; A. Valerie MACKNER; Lin Zhi; K. Todd JONES; M. Christopher TEGLEY; E. Jay WROBEL; P. James EDWARDS
Original assignee: Wyeth LLC; Ligand Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-01
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2020-05-02
Also published as: MXPA01011295A; EP1173433B1; AU4980000A; US20020068735A1; HK1043990A1; JP2011236225A; EP1173433A1; SI1173433T1; CN1349531A; US20050256110A1; JP2002543197A; CA2372560C; CY1105688T1; WO2000066581A8; DE60025189D1; US6982261B2; ATE314365T1; DK1173433T3; US6407101B1; JP4836331B2

Description

Die vorliegende Erfindung stellt neue Cyanopyrrole bereit, die sich als Progesteronrezeptoragonisten eignen.
Hintergrund der Erfindung
Intrazelluläre Rezeptoren (IR) bilden eine Klasse strukturverwandter Genregulatoren, die als „ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren (ligand dependent transcription factors)" (R.M. Evans, Science, 240, 889, 1988) bekannt sind. Bei der Steroidrezeptorfamilie handelt es sich um eine Untergruppe der IR-Familie, die den Progesteronrezeptor (PR), den Östrogenrezeptor (ÖR), den Androgenrezeptor (AR), den Glucocorticoidrezeptor (GR) und den Mineralocorticoidrezeptor (MR) einschließt.
Das natürliche Hormon bzw. der natürliche Ligand für den PR ist das Steroidprogesteron; es wurden jedoch synthetische Verbindungen wie Medroxyprogesteronacetat oder Levonorgestrel hergestellt, die ebenfalls als Liganden dienen. Ist ein Ligand in der die Zelle umgebenden Flüssigkeit vorhanden, so gelangt er über passive Diffusion durch die Membrane und bindet sich an den IR, wodurch ein Rezeptor-Ligand-Komplex entsteht. Dieser Komplex bindet sich an spezifische Genpromotoren, die in der DNA der Zelle vorhanden sind. Nach der Bindung an die DNA moduliert der Komplex die Produktion von mRNA und Protein, für die das Gen codiert.
Eine Verbindung, die sich an den IR bindet und in der Wirkung einem natürlichen Hormon ähnelt, wird als Agonist bezeichnet, während es sich bei einer Verbindung, die die Wirkung des Hormons hemmt, um einen Antagonisten handelt.
Es ist bekannt, daß PR-Agonisten (natürliche und synthetische) eine wichtige Rolle bei der Gesundheit von Frauen spielen. PR-Agonisten kommen in Formulierungen zur Empfängnisverhütung zur Anwendung, typischerweise in Gegenwart eines ER-Agonisten; alternativ dazu können sie gemeinsam mit einem PR-Antagonisten eingesetzt werden. ER-Agonisten werden zur Behandlung der Symptome der Menopause eingesetzt, wurden jedoch mit einer proliferativen Wirkung auf die Gebärmutter in Zusammenhang gebracht, die zu einem erhöhten Risiko von Gebärmutterkrebs führen kann. Dieses Risiko wird durch die gemeinsame Verabreichung mit einem PR-Agonisten reduziert bzw. eliminiert.
Jones et al. ( US 5,688,810 ) haben den PR-Antagonisten Dihydrochinolin A beschrieben.
Jones et al. haben den Enolether B ( US 5,693,646 ) als PR-Liganden beschrieben.
Jones et al. haben die Verbindung C ( US 5, 696, 127 ) als PR-Liganden beschrieben.
Zhi et al. haben die Lactone D, E und F als PR-Antagonisten beschrieben (J. Med. Chem. 41, 291, 1998).
Zhi et al. haben den Ether G als PR-Antagonisten beschrieben (J. Med. Chem. 41, 291, 1998).
Combs et al. haben das Amid H als Liganden für den PR beschrieben (J. Med. Chem. 38, 4880, 1995).
Perlman et al. haben das Vitamin-D-Analogon I als PR-Liganden beschrieben (Tetrahedron Lett. 35, 2295, 1994).
Hamann et al. haben den PR-Antagonisten J beschrieben (Ann. N.Y. Acad. Sci. 761, 383, 1995).
Chen et al. haben den PR-Antagonisten K beschrieben (Chen et al., POI-37, 16^th Int. Cong. Het. Chem., Montana, 1997).
Kurihari et al. haben den PR-Liganden L beschrieben (J. Antibiotics 50, 360, 1997).
Kuhla et al. haben das Oxindol M als Kardiotonikum beschrieben (WO 86/03749).
Weber hat das Oxindol N für kardiovaskuläre Indikationen beansprucht (WO 91/06545).
Fischer et al. haben eine Vorschrift für die Herstellung von Verbindungen, zu denen die generische Struktur O zählt, beansprucht ( US 5453516 ).

R = verschiedene Reste

Singh et al. haben den PDE-III-Inhibitor P beschrieben (J. Med. Chem. 37, 248, 1994).
Andreami et al. haben das zytotoxische Mittel Q beschrieben (Acta. Pharm. Nord. 2, 407, 1990).
Binder et al. haben die Struktur R beschrieben, bei der es sich um ein Zwischenprodukt für die Herstellung von COX-II-Inhibitoren handelt (WO 97/13767).
Walsh (A.H. Robins) haben das Oxindol S als Zwischenprodukt beschrieben ( US 4440785 , US 4670566 ).

R₁ = F, Cl, Br, Alkyl, NH₂
R₂ = Alkyl, Alkoxy, F, Cl, NH₂, CF₃

Bohm et al. haben das Oxindol T als kardiovaskuläres Mittel beansprucht (WO 91/06545).
Bohm et al. haben die generische Struktur U mitbeansprucht (WO 91/04974).
Ein japanisches Patent enthält die generische Struktur V ( JP 63112584 A ).
Boar et al. beschreiben das Dioxolan W als Zwischenprodukt für die Herstellung von Acetylcholinesteraseinhibitoren (WO 93/12085 A1).
Kende et al. beschreiben Verfahren zur Herstellung von 3,3-substituierten Oxindolen, z.B. X, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wurde (Synth. Commun. 12, 1, 1982).
Es gibt zahlreiche Berichte in der Literatur, in denen eine Reihe von Benzoxazin-2-onen offenbart werden. Keines dieser Beispiele in diesen Patenten enthält jedoch Substituenten, die erforderlich wären, damit die Verbindungen Aktivität als Modulatoren des Progesteronrezeptors zeigen.
Unter diesen Veröffentlichungen beansprucht Narr et al. (deutsches Patent DE 3633861 , CA 109:22973) Imidazobenzoxazinone, z.B. Y, als Kardiotonika; Benzoxazin-2-one wie Brofoxin (Z), die als Anxiolytika wirken, wurden von Hartmann et al. (Proc. West. Pharmacol. Soc. 21, 51–55 (1978)) beschrieben; und vor kurzem wurden in einer Reihe von Patenten (z.B. Young et al. WO 95/20389; Christ et al. WO 98/14436) Chinazolin-2-one und Benzoxazin-2-one wie die Verbindungen AA und BB als Inhibitoren der reversen Transkriptase von HIV beansprucht.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel 1 mit der Struktur
bereit, wobei
T für O oder S steht oder fehlt;
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl stehen; oder R₁ und R₂ zusammen einen Ring bilden und zusammen -CH₂(CH₂)_nCH₂-, -CH₂CH₂CMe₂CH₂CH₂-, -O(CH₂)PCH₂-, -O(CH₂)_qO-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂- oder -CH₂CH₂NR₇CH₂CH₂- enthalten;
n = 1–5;
p = 1–4;
q = 1–4;
R₃ für Wasserstoff, OH, NH₂, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, Alkinyl, substituiertes Alkinyl oder COR^A steht;
R^A für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Aminoalkyl oder substituiertes Aminoalkyl steht;
R₄ für Wasserstoff, Halogen, CN, NH₂, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Aminoalkyl oder substituiertes Aminoalkyl steht;
R₅ für Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl steht;
R₆ für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl oder COR^B steht;
R^B für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Aminoalkyl, oder substituiertes Aminoalkyl steht;
R₇ für Wasserstoff oder Alkyl steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, sowie 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-2-carbonitril, 3-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril und 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,3,4-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die mit der Struktur:
wobei
T für O steht oder fehlt;
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl stehen; oder
R₁ und R₂ zusammen einen Ring bilden und zusammen -CH₂(CH₂)_nCH₂- enthalten;
n = 1–5;
R₃ für Wasserstoff steht;
R₄ für Wasserstoff oder Halogen steht;
R₅ für Wasserstoff oder Alkyl steht;
R₆ für Wasserstoff oder Alkyl steht;
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, was zu optischen Isomeren und Diastereoisomeren führen kann. Die Formel 1 zeigt keine stereochemischen Bezüge; die vorliegende Erfindung schließt jedoch diese optischen Isomere und Diastereoisomere sowie die racemischen und racematgespaltenen, enantiomerreinen R- und S- Stereoisomere sowie andere Mischungen der R- und S- Stereoisomere und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon ein.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als kompetitive Inhibitoren der Bindung von Progesteron an den Progesteronrezeptor wirken und in funktionellen Modellen in vitro und/oder in vivo als Agonisten wirken. Diese Vebindungen lassen sich zur Empfängnisverhütung, bei der Behandlung von Fibroiden, Endometriose, Brust-, Gebärmutter-, Eierstock- und Prostatakrebs und bei der postmenopausalen Hormonersatztherapie einsetzen.
Der hier verwendete Ausdruck „Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck „Alkenyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2–6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten; und der Ausdruck „Alkinyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 2–6 Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten.
Die Ausdrücke „substituiertes Alkyl", „substituiertes Alkenyl" und „substituiertes Alkinyl" beziehen sich, so wie sie hier verwendet werden, auf Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, die einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Aryl, Heterocyclyl, substituiertes Aryl, substituiertes Heterocyclyl, Alkoxy, Aryloxy, substituiertes Alkyloxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarboxyl, Alkylamino und Arylthio enthalten. Diese Substituenten können an einen beliebigen Kohlenstoff der Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylgruppe gebunden sein, vorausgesetzt, die Bindung führt zu einer stabilen chemischen Einheit.
Der Ausdruck „Thioalkyl" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die SR-Gruppe, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht.
Der Ausdruck „Alkoxy" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die OR-Gruppe, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht.
Der Ausdruck „Aryloxy" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die OR-Gruppe, wobei R für Aryl oder substituiertes Aryl steht.
Der Ausdruck „Alkylcarbonyl" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die RCO-Gruppe, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht.
Der Ausdruck „Alkylcarboxyl" bezieht sich, so wie er hier verwendet wird, auf die COOR-Gruppe, wobei R für Alkyl oder substituiertes Alkyl steht. Dieser Ausdruck wird auch als Alkoxycarbonyl bezeichnet.
Der Ausdruck „Aminoalkyl" bezieht sich sowohl auf sekundäre als auch tertiäre Aminogruppen, wobei die Alkylgruppen bzw. substituierten Alkylgruppen entweder gleich oder verschieden sein können und an das Stickstoffatom gebunden sind.
Der Ausdruck „Halogen" ist als Cl, Br, F und I definiert.
Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können mit organischen und anorganischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Phthalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpeter säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure und ähnlichen bekannten unbedenklichen Säuren gebildet werden. Salze können auch mit anorganischen Basen, vorzugsweise Alkalisalzen, beispielsweise Natrium, Lithium oder Kalium, und mit organischen Basen wie Ammonium, Mono-, Di- und Trimethylammonium, Mono-, Di- und Triethylammonium, Mono-, Di- und Tripropylammonium (iso und normal), Ethyldimethylammonium, Benzyldimethylammonium, Cyclohexylammonium, Benzylammonium, Dibenzylammonium, Piperidinium, Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium, 4-Ethylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium, 1,4-Dimethylpiperazinium, 1-n-Butylpiperidinium, 2-Methylpiperidinium, 1-Ethyl-2-methylpiperidinium, Mono-, Di- und Triethanolammonium, Ethyldiethanolammonium, n-Butylmonoethanolammonium, Tris(hydroxymethyl)methylammonium, Phenylmonoethanolammonium und ähnlichen Salzen gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Schemata aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien oder Ausgangsmaterialien, die sich nach Literaturvorschriften darstellen lassen, hergestellt werden. Diese Schemata zeigen die Herstellung repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Schema 1
Gemäß Schema 1 wird das im Handel erhältliche Oxindol 4 unter Stickstoff bei erniedrigter Temperatur (etwa –20°C) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF, Diethylether) mit einer starken metallorganischen Base (z.B. Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid) versetzt (Kende, et al., Synth. Common. 12, 1, 1982). Das so erhaltene Dianion wird dann mit einem Überschuß eines elektrophilen Reagenz wie einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Iodid, behandelt. Sollen R₁ und R₂ miteinander verbunden werden, so daß das Produkt 5 in Position 3 einen Spirozyklus enthält, dann sollte das elektrophile Reagenz bifunktionell sein, d.h. es sollte sich um ein Diiodid handeln. Die anschließende Bromierung von 5 mit Brom in Essigsäure (wobei, falls erforderlich, ein organisches Kosolvenz wie Dichlormethan zugesetzt werden kann) in Gegenwart von Natriumacetat verläuft glatt und liefert das Arylbromid 6. Das Bromid 6 wird unter einer inerten Atmosphäre (Argon, Stickstoff) bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. THF, Dimethoxyethan, Aceton, Ethanol oder Toluol) mit einem Palladiumsalz (z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder Palladiumacetat) umgesetzt. Die Mischung wird dann mit Pyrrol-2-boronsäure (Synthesis 613, 1991) und einer Base (Kaliumcarbonat, Triethylamin, Kaliumphosphat) in Wasser oder einer Fluoridquelle (Cäsiumfluorid) unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Behandlung der Biarylverbindung 7 mit Chlorsulfonylisocyanat, gefolgt von einem Überschuß an DMF, bei niedriger Temperatur liefert das geschützte Cyanopyrrol B. Durch Entfernen der tert.-Butyloxycarbonyl- (BOC-) Schutzgruppe unter Standardbedingungen (z.B. TFA/Dichlormethan, Natronlauge, Thermolyse) erhält man das gewünschte Endprodukt, das nach Standardverfahren aufgereinigt wird.
Schema 2
Wie in Schema 2 gezeigt wird eine entsprechend substituierte ortho-Aminobenzoesäure bzw. ein Derivat davon (wie z.B. der Ethylester) 10 bei –78°C bis Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre wie Argon oder Stickstoff mit einem geeigneten metallorganischen Reagenz, z.B. einem Grignard-Reagenz, in geeigneten nichtprotischen Lösungsmitteln (z.B. THF, Ether, Toluol) zum ortho-Aminocarbinol 11 umgesetzt. Ringschluß des Carbinols 11 zum Benzoxazin-2-on 12 erfolgt gewöhnlich mit einem Kondensierungsmittel (z.B. Carbonyldiimidazol, Phosgen, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat) in einem geeigneten nichtprotischen Lösungsmittel (z.B. THF, Ether, Toluol) bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 65°C. Der Pyrrolring wird unter Anwendung einer geeigneten Kupplungsreaktion (z.B. Suzuki, Stille) an dieses Skelett gebunden, was die Biarylverbindung 13 liefert. Diese Umsetzungen werden in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z.B. Palladium- oder Nickelkomplexen, häufig mit Phosphinoliganden, z.B. Ph₃P, dppf, dppe, oder Palladiumsalzen wie Palladiumacetat) und einer Base durchgeführt: zu den herkömmlicherweise verwendeten Basen zählen (wobei diese Aufzählung jedoch nicht einschränkend ist) Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumphosphat, Bariumcarbonat, Kaliumacetat oder Cäsiumfluorid. Zu den bei diesen Umsetzungen am häufigsten verwendeten Lösungsmitteln zählen Benzol, DMF, Isopropanol, Ethanol, DME, Ether, Aceton oder eine Mischung eines dieser Lösungsmittel und Wasser. Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 95°C durchgeführt. Durch Behandeln der Biarylverbindung 13 mit Chlorsulfonylisocyanat und anschließend mit einem Überschuß an DMF bei niedriger Temperatur erhält man das geschützte Cyanopyrrol 14. Die Entfernung der tert.-Butyloxycarbonyl- (BOC-) Schutzgruppe unter Standardbedingungen (z.B. TFA/Dichlormethan, Natronlauge, Thermolyse) erhält man das gewünschte Endprodukt 15, das durch Standardverfahren aufgereinigt wird.
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um Agonisten des Progesteronrezeptors, und sie sind daher als Mittel zur oralen Empfängnisverhütung (bei Männern und Frauen), bei der Hormonersatztherapie (insbesondere in Kombination mit einem Östrogen) und bei der Behandlung von Endometriose, Lutealphasendefekten, gutartigen Brust- und Prostataerkrankungen und Prostata-, Brust-, Eierstock-, Gebärmutter- und Endometriumkrebs von Nutzen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für sich als alleiniges therapeutisches Mittel oder in Kombination mit anderen Mitteln wie Östrogenen, Progestinen oder Androgenen eingesetzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ohne Zusätze oder mit einem pharmazeutischen Träger für die Verabreichung formuliert werden, wobei der Anteil an Träger von der Löslichkeit und der chemischen Beschaffenheit der Verbindung, der gewählten Verabreichungsroute und der pharmakologischen Standardpraxis abhängt. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen umfassen, die auch als Geschmackmittel, Schmiermittel, Löslichkeitsvermittler, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Verpressungshilfen, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken können; weiterhin kann es sich um ein Verkapselungsmaterial handeln. In Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen hochdispersen Feststoff, der sich in einer Mischung mit dem hochdispersen Wirkstoff befindet. Bei Tabletten wird der Wirkstoff in geeigneten Verhältnissen mit einem Träger mit den nötigen Verpressungseigenschaften gemischt und zur gewünschten Form und Größe verpreßt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% an Wirkstoff. Als feste Träger eignen sich beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Wachse mit niedrigem Schmelzpunkt und Ionenaustauscherharze.
Flüssige Träger werden bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und unter Druck stehenden Zusammensetzungen eingesetzt. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beidem oder pharmazeutisch unbedenklichen Ölen oder Fetten gelöst bzw. suspendiert werden. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Löslichkeitsvermittler, Emulsionsmittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmackmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, die Viskosität regulierende Stoffe, Stabilisationsmittel oder den osmotischen Druck regulierende Stoffe enthalten. Geeignete Beispiele von flüssigen Trägern für die orale und parenterale Verabreichung schließen Wasser (das teilweise Zusatzstoffe wie oben, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung, enthält), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glykole) und deren Derivate, Lecithine und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl) ein. Bei der parenteralen Verabreichung kann es sich bei dem Träger auch um einen öligen Ester wie z.B. Ölsäureethylester oder Myristinsäureisopropylester handeln. Sterile flüssige Träger eignen sich für sterile Zusammensetzungen in flüssiger Form für die parenterale Verabreichung. Bei dem flüssigen Träger für unter Druck stehende Zusammensetzungen kann es sich um einen Halogenkohlenwasserstoff oder um ein anderes pharmazeutisch unbedenkliches Treibmittel handeln.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen es sich um sterile Lösungen oder Suspensionen handelt, lassen sich beispielsweise für die intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwenden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auch oral verabreichen, entweder in Form einer flüssigen oder einer festen Zusammensetzung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form eines herkömmlichen Zäpfchens rektal oder vaginal verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wäßrige oder teilweise wäßrige Lösung formuliert werden, die dann in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch transdermal verabreicht werden, indem man ein transdermales Pflaster anwendet, das den Wirkstoff und einen gegenüber dem Wirkstoff inerten Träger, der hautverträglich ist und die Verabreichung des Mittels durch systemische Resorption in den Blutstrom über die Haut ermöglicht, enthält. Der Träger kann eine Reihe von Formen wie z.B. Cremen und Salben, Pasten, Gele und okklusive Vorrichtungen annehmen. Bei den Cremen und Salben kann es sich um zähflüssige bzw. halbfeste Emulsionen des Öl-in-Wasser- bzw. Wasser-in-Öl-Typs handeln. Pasten, die absorbierende Pulver dispergiert in den Wirkstoff enthaltendem Petroleum bzw. hydrophilem Petroleum enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Zum Einbringen des Wirkstoffs in den Blutstrom können sich verschiedene okklusive Vorrichtungen eignen, beispielsweise eine semipermeable Membran, die ein Reservoir, das den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine den Wirkstoff enthaltende Matrix abdeckt. Andere okklusive Vorrichtungen sind aus der Literatur bekannt.
Die Anforderungen an die Dosierung hängen von den jeweils verwendeten Zusammensetzungen, der Verabreichungsroute, dem Schweregrad der vorliegenden Symptome und dem jeweils behandelten Patienten ab. Auf Grundlage der nach den pharmakologischen Standardtestvorschriften erhaltenen Ergebnisse würden sich die vorgesehenen Tagesdosen an Wirkstoff auf 0,02 μg/kg–750 μg/kg belaufen. Die Behandlung wird im allgemeinen mit kleinen Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Anschließend wird die Dosierung heraufgesetzt, bis die den Umständen entsprechende optimale Wirkung erreicht wird; die genauen Dosierungen für die orale, parenterale, nasale bzw. intrabronchiale Verabreichung wird von dem verabreichenden Arzt basierend auf der Erfahrung mit dem jeweiligen behandelten Patienten festgelegt. Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdosisform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In einer solchen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen an Wirkstoff enthalten; bei den Einheitsdosisformen kann es sich um abgepackte Zusammensetzungen, beispielsweise abgepackte Pulver, Vials, Ampullen, Fertigspritzen oder flüssigkeitshaltige Beutel handeln. Bei der Einheitsdosisform kann es sich beispielsweise um eine Kapsel oder Tablette selbst handeln, oder es kann sich um die entsprechende Anzahl von solchen Zusammensetzungen in abgepackter Form handeln.
Die Darstellung repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 2-Amino-5-brombenzoesäure (10 g, 46 mmol) in trockenem THF (200 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff mit einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (3,0 M, 90 ml, 270 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 48 Stunden lang unter Stickstoff gerührt und dann in kalte wäßrige 0,5 N Salzsäurelösung (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit wäßriger 1 N Natronlauge neutralisiert und mit Essigsäureethylester (300 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Flash-Kieselgelchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 3:2) aufgereinigt, wodurch man 2-(2-Amino-5-bromphenyl)propan-2-ol als einen schmutzigweißen Feststoff (6 g, 57 %) erhielt: Schmp. 62–63°C; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,19 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,70 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,65 (s, 6H).
Eine Lösung von 2-(2-Amino-5-bromphenyl)propan-2-ol (18 g, 78 mmol) in trockenem THF (150 ml) wurde unter Stickstoff mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (15,5 g, 94 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wäßriger 1 N Salzsäurelösung (2 × 40 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 6-Brom-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on als einen weißen Feststoff (20 g, 100%: Schmp. 199–200°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,32 (s, 1H, D₂O austauschbar), 7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,61 (s, 6H).
Eine Lösung von 6-Bromo-4,4-dimethyl-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (5,0 g, 20 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (580 mg, 0,5 mmol) in Toluol (200 ml) wurde 25 min unter einem Stickstoffstrom gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1-tert.-Butoxycarbonylpyrrol-2-boronsäure (8,24 g, 39 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) und Kaliumcarbonat (5,39 g, 39 mmol) in Wasser (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 16 h auf 80°C erhitzt und abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser (200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (30% Essigsäureethylester/Hexan) aufgereinigt, wodurch man 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (4,0 g, 58%) als einen beigefarbenen Feststoff erhielt, Schmp. 172–173°C.
Eine Lösung von 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,0 g, 5,8 mmol) in THF (wasserfrei, 50 ml) wurde bei –78°C mit Chlorsulfonylisocyanat (0,66 ml, 6,7 mmol) versetzt. Nach 90 min wurde DMF (9 ml, 116 mmol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (30% Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyano-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,1 g, 52%) als ein weißes Pulver, Schmp. 165–167°C. ¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1,36 (s, 9H), 1,61 (s, 6H), 6,44 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8, 2 Hz), 7,27–7,32 (m, 2H), 7,36 (, d', 1H, J = 1,5 Hz), 10,36 (s, 1H). MS (EI) m/z 367 [M⁺].
2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2,7 mmol) wurde in einen 25-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Gummistopfen verschlossen wurde und mit einem Stickstoffeinlaß und einer Nadel, die das Ausströmen von Gas ermöglichte, ausgestattet wurde. Der Kolben wurde unter einem kräftigen Stickstoffstrom in ein Ölbad gegeben und auf 160°C erhitzt. Nach 20 min bei dieser Temperatur wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. Der gelbe Rückstand wurde mit Dichlormethan/Essigsäureethylester in einen größeren Kolben gespült und auf einer kleinen Menge Kieselgel adsorbiert. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (40% Essigsäureethylester/Hexan) lieferte die Titelverbindung (340 mg, 47%) als ein gelbes Pulver, Schmp. 241–242°C. ¹H-NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1,65 (s, 6H), 6,67 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,65 (,d', 1H, J = 1,6 Hz), 10,32 (s, 1H), 12,54 (bs, 1 H), MS (EI) m/z 267 M⁺. Anal. berechnet für C₁₅H₁₃N₃O₂:C, 67,41; H, 4,90; N, 15,72. befunden: C, 67,19; H, 4,96; N, 15,35.
Beispiel 2
5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol
Eine Lösung von Oxindol (25 g, 0,19 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (800 ml) wurde auf –20°C abge kühlt und dann langsam mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 152 ml, 0,38 mol) und anschließend mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (51 ml, 0,38 mol) versetzt. Nach 15 min wurde langsam 1,5-Diiodpentan (174 g, 0,54 mol) zugesetzt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 16 h Rühren wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (1 l) und EtOAc (1 l) versetzt. Nach 15 min wurden die Phasen getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (× 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzsäure (1 N) extrahiert und dann mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Hexan (200 ml) und Benzol (20 ml) verrieben. Der Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man Spiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)on (26,3 g, 69,6%) als farblose Kristalle erhielt: Schmp. 110–114°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,67 (m, 10H), 6,84 (d, 1H, J = 8 Hz) 6,94 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,3 (s, 1H).
Eine Lösung von Spiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on (17,6 g, 9 mmol) in Essigsäure (300 ml) wurde unter Rühren mit Natriumacetat (8,0 g, 0,1 mol) und Brom (14,6 g, 91 mmol) versetzt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Der Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man 5'-Bromspiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on (16,5 g, 67%) als schmutzigweiße Kristalle erhielt: Schmp. 196–199°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,62 (m, 10H), 6,8 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8 Hz), 10,44 (s, 1H).
Eine Lösung von 5'-Bromspiro[cyclohexan-1,3'-indolin]-2'-on (3,4 g, 12 mmol) in 1,2-DME (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (70 mg, 5 Mol-%) versetzt. Nach 15 min wurden nacheinander 2-Borono-1H-pyrrol-1-carbonsäure-1-tert.-butylester (1,3 Äq., 3,31 g, 15,6 mmol) und eine Lösung von K₂CO₃ (2,3 Äq., 3,83 g, 27,6 mmol) in Wasser (5 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 3 h auf 80°C erhitzt und abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man 2-(1',2'-Dihydro-2'-oxospiro(cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-1H-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,4 g, 76%) als ein weißes Pulver erhielt, Schmp. 177°C. ¹H-NMR (CDCl₃; 300 MHz) δ 1,38 (s, 9H), 1,59–1,93 (m, 10 H), 6,18 (m, 1H), 6,23 (,t', 1H, J = 3 Hz), 6,91 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H, D₂O aust.). MS ((+)-APCI) m/z 367 [(M+H)⁺]. Anal. berechnet für C₂₂H₂₆N₂O₃: C, 72,11; H, 7,15; N, 7,64. Gefunden: C, 71,7; H, 7,16; N, 7,5.
Eine Lösung von 2-(1',2'-Dihydro-2'-oxospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-1H-pyrrol-1-carbonsäuretert.-butylester (0,75 g, 2 mmol) in THF (wasserfrei, 20 ml) wurde bei –78°C mit Chlorsulfonylisocyanat (1,15 Äq., 0,23 ml, 2,3 mmol) versetzt. Nach 90 min wurde DMF (20 Äq., 3,6 ml, 46 mmol) zugesetzt, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (30% Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro(cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,5 g, 63%) als ein Öl, das aus Aceton zu weißen Kristallen kristallisierte, Schmp. 156°C. ¹H-NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 1,32 (s, 9H), 1,50 (m, 3H), 1,60–1,70 (m, 5H), 1,75–1,85 (m, 2H), 6,38 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 10,42 (bs, 1H), MS (EI) m/z 391 (M⁺). Anal. berechnet für C₂₃H₂₅N₃O₃:C, 70,57; H, 6,44; N, 10, 73. Gefunden: C, 69,82; H, 6,46; N, 10,43.
5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]-indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,25 g, 0,8 mmol) wurde in einen 5-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Gummistopfen verschlossen wurde und mit einem Stickstoffeinlaß und einer Nadel, die das Ausströmen von Gas ermöglichte, versehen wurde. Der Kolben wurde unter einem kräftigen Stickstoffstrom in ein Ölbad gegeben und auf 180°C erhitzt. Nach 5 min bei dieser Temperatur wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. Der schwarze Rückstand wurde mit Aceton in einen größeren Kolben gespült und auf einer kleinen Menge Kieselgel adsorbiert. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan als Laufmittel) lieferte die Titelverbindung (95 mg, 51%) als ein gelbes Öl, das aus Dichlormethan zu einem grauen Pulver kristallisierte, Schmp. 239°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,40–1,90 (m, 10H), 6,60 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,95 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 10,42 (s, 1H), 12,50 (s, 1H). MS (EI) m/z 291 (M⁺), Anal. berechnet für C₁₈H₁₇N₃O:C, 74,20; H, 5,88; N, 14,42. Gefunden: C, 66,63; H, 5,52; N, 12,46.
Beispiel 3
5-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-cyanopyrrol
Eine Lösung von 2-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,39 g, 1,2 mmol) in THF (wasserfrei, 9 ml) wurde bei –78°C mit Chlorsulfonylisocyanat (1,15 Äq., 0,12 ml, 1,4 mmol) versetzt. Nach 120 min wurde DMF (20 Äq., 1,8 ml, 23 mmol) zugegeben, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (25 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (1:3 Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 5-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,21 g, 50%) als einen weißen Feststoff: Schmp. 158,6. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,27 (s, 6H), 1,33 (s, 9H), 6,40 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 10,50 (s, 1H), MS m/z 350 (M – H)^–. Berechnet für C₁₉H₂₂N₂O₃:C, 68,36; H, 6,02; N, 11,96. Gefunden: C, 66,79; H, 6,03; N, 11,02.
5-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,18 g, 0,51 mmol) wurde in einen 50-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Gummistopfen verschlossen wurde und mit einem Stickstoffeinlaß und einer Nadel, die das Ausströmen von Gas ermöglichte, versehen. Der Kolben wurde unter einem kräftigen Stickstoffstrom in ein Ölbad gegeben und auf 160°C erhitzt. Nach 10 min bei dieser Temperatur wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. Der schwarze Rückstand wurde mit Aceton in einen größeren Kolben gespült und auf eine kleine Menge Flurosil adsorbiert. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (unter Verwen dung von 1:3 Aceton/Hexan als Laufmittel) lieferte die Titelverbindung (118 mg, 92%) als einen weißen Feststoff, Schmp. 255,9–257,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆; 300 MHz) δ 1,29 (s, 6H), 6,60 (m, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,96 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 1,4, 8,1 Hz), 7,69 (bs, 1H), 10,47 (s, 1H), 12,48 (s, 1H), MS m/z 250 (M – H)^–. Berechnet für C₂₀H₂₁N₃O₃: C, 71,7; H, 5,21; N, 16,72. Gefunden: C, 71,16; H, 5,58; N, 16,09.
Beispiel 4
5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclopentan-1,3'-[3H]-indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol
Eine Lösung von 5'-Bromspiro[cylopentan-1,3'-[3H]indol]-2'(1'H)-on (2,0 g, 7,5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (430 mg, 0,3 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (50 ml) wurde 15 min unter einem Stickstoffstrom gerührt. Diese Lösung wurde nacheinander mit 1-t-Butoxycarbonylpyrrol-2-boronsäure (2,1 g, 9,7 mmol) und Kaliumcarbonat (2,4 g, 17 mmol) in Wasser (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 3 h auf 80°C erhitzt und abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Kristallisieren aus 20% Essigsäureethylester/Hexan lieferte 2-(1',2'-Dihydro-2'-oxospiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-1H-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (2,2 g, 83%) als ein weißes Pulver, Schmp. 179–180, 5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆; 400 MHz) δ 1,30 (s, 9H), 1,75-1,98 (m, 8H), 6,16 (dd, 1H, J = 1,8, 3,3 Hz), 6,22 (, t', 1H, J = 3,3, 3,3 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,14 (, d', 1H, J = 1,5 Hz), 7,28 (dd, J = 1,9, 3,3 Hz), 10,30 (s, 1H). MS (EI) m/z 352 [M⁺]. Anal. berechnet für C₂₁H₂₄N₂O₃: C, 71,57; H, 6,86; N, 7,95. Gefunden: C, 71,08; H, 6,83; N, 7,74.
Eine Lösung von 2-(1',2'-Dihydro-2'-oxospiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-1H-pyrrol-1-carbonsäuretert.-butylester (2,2 g, 6,0 mmol) in THF (wasserfrei, 25 ml) wurde bei –78°C mit Chlorsulfonylisocyanat (0,63 ml, 7,0 mmol) versetzt. Nach 90 min wurde Dimethylformamid (11 ml, 140 mmol) zugegeben, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (30% Essigsäureethylester/Hexan) lieferte 5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,7 g, 75%) als weiße Kristalle, Schmp. 167–169°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,34 (s, 9H), 1,75–1,98 (m, 8H), 6,39 (d, 1H, J = 3, 7 Hz), 6, 84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,28 (,t', 2H), 10,41 (s, 1H). MS (ESI) m/z 376 [M – H]^–. Anal. berechnet für C₂₂H₂₃N₃O₃: C, 70,01; H, 6,14; N, 11,13. Gefunden: C, 69,67; H, 6,38; N, 11,04.
5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclopentan-1,3'-[3H]-indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (1 g, 2,7 mmol) wurde in einen 25-ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Gummistopfen verschlossen wurde und mit einem Stickstoffeinlaß und einer Nadel, die das Ausströmen von Gas ermöglichte, versehen. Der Kolben wurde unter einem kräftigen Stickstoffstrom in ein Ölbad gegeben und auf 165°C erhitzt. Nach 20 min bei dieser Temperatur wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. Kristallisieren aus Ethylether lieferte die Titelverbindung (600 mg, 79%) als ein gelbes Pulver, Schmp. 285–286°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,75–2,03 (m, 8H), 6,60 (dd, 1H, J = 2,4, 3,7 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 2,4, 3,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 10,38 (s, 1H), 12,45 (s, 1H). MS (ESI) m/z 276 [M – H]^–. Anal. berechnet für C₁₇H₁₅N₃O: C, 73,63; H, 5,45; N, 15,15. Gefunden: C, 73,24; H, 5,34; N, 14,96.
Beispiel 5
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (1 Äq., 71 mg, 0,27 mmol) in Dimethylformamid (0,5 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (5 Äq., 0,18 g, 0,135 mmol) versetzt. Nach 10 min wurde Iodmethan (3 Äq., 0,05 ml, 0,81 mmol) zugegeben, und die Suspension wurde 2 h gerührt, in Wasser (5 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 5 ml) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (30 mg, 41%) als einen weißen Feststoff erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,64 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 6,33 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,39 (m, 2H), 10,39 (s, 1H). MS (APCI (–)) m/z 280 (M – H)^–. Anal. berechnet für C₁₆H₁₅N₃O₂, C, 68,3; H, 5,37; N, 14,9. Gefunden: C, 68,4; H, 5,51; N, 14,6.
Beispiel 6
Allgemeines Verfahren A
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (1,3 g, 5 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1 g, 7,5 mmol) und Iodethan (0,4 ml, 5,1 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Essigsäureethylester und Wasser versetzt, und die Essigsäureethylesterphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung erhielt, Schmp. 200–202°C, (0,4 g, 27%), ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,29 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 10,42 (s, 1H). MS (ESI(–)) m/z 294 (M – H)^–.
Beispiel 7
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-prop-2-inyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4,dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (0,74 g, 2,8 mmol) und Propargylbromid (0,5 g, 4,2 mmol) wurden gemäß dem Allgemeinen Verfahren A zur Titelverbindung umgesetzt, Schmp. 222–224°C (0, 13 g, 15%). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,65 (s, 6H), 3,64 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 10,45 (s, 1H), MS (APCI(–)) m/z 304 (M – H)^–.
Beispiel 8
[2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]essigsäure-tert.-butylester
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (5,4 g, 20 mmol) und Bromessigsäure-tert.-butylester (4,64 g, 22 mmol) wurden gemäß dem Allgemeinen Verfahren A zur Titelverbindung umgesetzt, Schmp. 188–190°C (3 g, 40%). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,35 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 10,42 (s, 1H), MS (APCI(–)) m/z 380 ((M – H)^–.
Beispiel 9
[2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]essigsäure
Eine Lösung von [2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]essigsäure-tert.-butylester (2,2 g, 5,8 mmol) und Natriumhydroxid (1,6 g, 40 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Hexan lieferte die Titelverbindung, Schmp. 207–209°C (1,2 g, 64%); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,61 (s, 6H), 4,77 (s, 2H), 6,35 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 10,43 (s, 1H). MS (APCI(–)) m/z 324 (M – H)^–.
Beispiel 10
2-[2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid
Eine Lösung von [2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]essigsäure (0,6 g, 1,8 mmol), 3-Ethoxy-4-methoxyphenylethylamin (0,36 g, 1,9 mmol), Diisopropylethylamin (0,26 g, 2 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,7 g, 1,8 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung erhielt, Schmp. 160–162°C (0,2 g, 22%): ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,3 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 2,61 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,29 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 8,3 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H), MS (APCI(+)) m/z 503 (M + H)⁺
Beispiel 11
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-pentyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrolcarbonsäurenitril (1,94 g, 7,3 mmol) wurde gemäß dem Allgemeinen Verfahren A mit 1-Iodpentan (1,5 g, 7,6 mmol) zur Titelverbindung umgesetzt, Schmp. 128–131°C (0,2 g, 8%). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 1, 14 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 4,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H), MS (APCI(–)) m/z 336 (M – H)^–.
Beispiel 12
5-(1,4,4-Trimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
2-Cyano-5-(1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyanopyrrol-1-carbonsäuretert.-butylester (0,5 g, 1,4 mmol, 1 Äq.) in DMF (wasserfrei, 25 ml) wurde bei 0°C mit NaH (60%ige Dispersion in Öl, 65 mg, 1,6 mmol, 1,2 Äq.) versetzt. Nach 15 min wurde Methyliodid (0,25 ml, 4,1 mmol, 3 Äq.) zugegeben und der Ansatz wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt (0,5 g, 94%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt, Schmp. 143–145°C. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,38 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 3,33 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,13–7,16 (,dd', 1H), 7,33 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,40–7,43 (m, 2 H), MS (ESI(+)) [M+H]⁺ = 382. Anal. berechnet für C₂₁H₂₃N₃O₄: C, 66,13; H, 6,08; N, 11,02. Gefunden: C, 65,46; H, 6,16; N, 11,02.
2-Cyano-5-(1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester (180 mg, 0,47 mmol) wurde in einen 25 ml-Rundkolben gegeben, der mit einem Gummistopfen verschlossen wurde und mit einem Stickstoffeinlaß und einer Nadel, die das Ausströmen von Gas ermöglichte, versehen. Der Kolben wurde unter einem kräftigen Stickstoffstrom in ein Ölbad gegeben und auf 150°C erhitzt. Nach 20 min bei dieser Temperatur wurde der Kolben aus dem Ölbad genommen und abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde mit Aceton/Dichlormethan versetzt. Der Feststoff wurde filtriert, wodurch man das Produkt (100 mg, 76%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt, Schmp. 256–7°C (Zers.), ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,65 (s, 6H), 3,33 (s, 3H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,6, 3,6 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 2,2, 3,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz), 12,62 (s, 1H), MS (ESI (+)) [M + H]⁺ = 282. Anal. berechnet für C₁₆H₁₅N₃O₂: C, 68,31; H, 5,37; N, 14,94. Gefunden: C, 67,87; H, 5,42; N, 14,75.
Beispiel 13
4-Brom-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 6-(5-Cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-1(4H)-carbonsäuretert.-butylester (1 Äq., 1,94 g, 5,10 mmol) in THF (150 ml) wurde bei –78°C mit N-Bromsuccinimid (1,1 Äq., 1,0 g, 5,61 mmol) versetzt. Die Lösung wurde erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Pyridin (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde in Wasser gegossen, die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt 6-(3-Brom-5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-1(4H)-carbonsäure-tert.-butylester wurde durch Kristallisieren aus 20% Essigsäureethylester/Hexan als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,56 (s, 9H), 1,71 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,55 (s, 1H). M/z (ESI(+)) 461 (M + H)⁺. Anal. berechnet für C₂₁H₂₂N₃O₄, C, 54,8, H, 4,82, N 9,13. Gefunden, C, 54,9, H, 4,86, N, 9,1.
Eine Lösung von 6-(3-Brom-5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-3,1-benzoxazin-1(4H)-carbonsäure-tert.-butylester (1 Äq., 0,4 g, 0,87 mmol) in THF wurde zu einer Lösung von Natriumethanolat (3 Äq., 0,18 g, 2,6 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 h auf 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in THF (10 ml) gelöst und mit 4 N HCl (10 ml) versetzt. Nach 16 h Erhitzen auf 60°C wurde die Lösung abgekühlt und in Wasser gegossen, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt 4-Brom-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (0,17 g, 54%) wurde durch Kristallisieren aus 20% Essigsäureethylester/Hexan erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,64 (s, 6H), 3,62 (s, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 1,3, 8,2 Hz), 7,40 (s, 1H), 10,47 (s, 1H). MS (ESI(–)) m/z 358/360 (M – H)^–. Anal. berechnet für C₁₆H₁₄N₃O₂Br, C, 53,4, H, 3,92, N, 11,7. Gefunden, C, 52,6, H, 3,82, N, 11,2.
Beispiel 14
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 4-Brom-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (70 mg, 0,2 mmol), PhCNPdCl(PPh₃)₂ (kat., 7 mg) und Tetramethylzinn (10 Äq., 0,35 g, 2 mmol) in HMPA (3 ml) wurde 5 Tage lang auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, in Wasser (20 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (36 mg, 63%) als einen weißen Feststoff erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,64 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 10,40 (s, 1H). MS (ESI(–)) 294 (M – H)^–. Anal. berechnet für C₁₇H₁₇N₃O₂, C, 69,1, H, 5,8, N, 14,2. Gefunden, C, 69,1, H, 5,72, N, 14,0.
Beispiel 15
5-Cyano-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-1-carbonsäure-tert. butylester
Eine Lösung von 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-5-cyanopyrrol-1-carbonsäuretert.-butylester (3,0 g, 8,2 mmol, 1 Äq.) in Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde mit Cu (NO₃)₂·2,5 H₂O (1,04 g, 4,5 mmol, 0,55 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (20% Essigsäureethylester/Hexan) an Kieselgel lieferte das Produkt als einen gelben Feststoff (0,54 g, 16%). ¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 1,25 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 6,97 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,09 (s, 1H), 10,47 (s, 1H). MS (ESI(–)) [M – H]^– = 411. Anal. berechnet für C₂₀H₂₀N₄O₆:C, 58,25; H, 4,89; N, 13,59. Gefunden: C, 58,72; H, 5,14; N, 13,39.
Beispiel 16
4-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 4-Nitro-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (0,4 g, 1,28 mmol) in Ethanol/Wasser (5:1, 20 ml) wurde nacheinander mit Zinkpulver (2,5 Gew.-Teile, 1,0 g) und Ammoniumchlorid (5 Gew.-Teile, 2, 0 g) versetzt. Die Suspension wurde 30 min auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (30 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (0,29 g, 80%) als einen gelben Feststoff erhielt. ¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 1,63 (s, 6H), 4,29 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,1 und 2,3 Hz), 10,25 (s, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ESI(–)) m/z 281 (M – H)^–. Anal. berechnet für C₁₅H₁₄N₄O₂, C, 63,8, H, 5,00, N, 19,9. Gefunden, C, 63,7, H, 5,10, N, 9,82.
Beispiel 17
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
4,4-Dimethyl-6-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo [d] [1,3]oxazin-2-on (0, 3 g, 1,2 mmol, 1 Äq.) in Essigsäureanhydrid (7, 3 ml) wurde mit Cu (NO₃)₂·2,5 H₂O (0,15 g, 0,65 mmol, 0,55 Äq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Dichloromethan/Aceton, wodurch man das Produkt als einen gelben Feststoff (48 mg, 13%) erhielt. Das Filtrat (0,3 g) wurde zurückgestellt. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,65 (s, 6H), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,78 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 13,84 (s, 1H). MS (ESI(–)) [M – H]^– m/z 311. Anal. berechnet für C₁₅H₁₂N₄O₄: C, 57,69; H, 3,87; N, 17,94. Gefunden: C, 57,91; H, 3,96; N, 17,41.
Beispiel 18
3-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (0,14 g, 0,45 mmol) in EtOH/H₂O (5:1, 20 ml:4 ml) wurde mit Zn-Pulver (0,35 g, 5,3 mmol) und NH₄Cl (0,70 g, 13 mmol ) versetzt, die Mischung wurde 25 min auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und 24 h Ruhren wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt und über eine Schicht Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (60% Essigsäureethylester/Hexan) an Kieselgel lieferte das Produkt als einen orangefarbenen Schaum (30 mg, 24%). ¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 1,63 (s, 6H), 5,01 (s, 2H), 5,95 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 10,30 (s, 1H), 11,17 (d, 1H, J = 2,5 Hz). MS (ESI) [M – H]^– m/z 281.
Beispiel 19
5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,3,4-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
Eine Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (1 Äq., 0,15 g, 0,51 mmol) in THF (5 ml) wurde bei –78°C mit N-Bromsuccinimid (1,1 Äq., 0,1 g, 0,56 mmol) versetzt. Die Lösung wurde erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Pyridin (1 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde in Wasser (15 ml) gegossen, die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-brom-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril wurde durch Kristallisieren aus 20% Essigsäureethylester/Hexan als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,64 (s, 6H), 1,93 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 1,95, 8 Hz), 7,35 (s, 1H), 10,43 (s, 1H). MS m/z (ESI(–)) 372/374 (M – H)^–. Anal. berechnet für C₁₇H₁₆N₃O₂, C, 54,6, H, 4,31, N, 11,2. Gefunden, C, 54,8, H, 4,42, N, 11,1.
Eine Lösung von 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-brom-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2- carbonsäurenitril (0,11 g, 0,29 mmol), PhCNPdCl(PPh₃)₂ (kat., 11 mg) und Tetramethylzinn (10 Äq., 0,53 g, 2,9 mmol) in HMPA (3 ml) wurde 5 d auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, in Wasser (20 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,3,4-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril (77 mg, 85%) als einen weißen Feststoff erhielt. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,63 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,29 (s, 1H), 10,39 (s, 1H). MS (ESI(–)) 308 (M – H)^–. Anal. berechnet für C₁₈H₁₉N₃O₄, C, 69,9, H, 6,19, N, 13,6. Gefunden, C, 68,8, H, 6,22, N, 12,9.
Beispiel 20
4-Brom-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonsäurenitril
4,4-Dimethyl-6-(5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (0,625 g, 2,3 mmol, 1 Äq.) in THF (wasserfrei, 60 ml) wurde bei –78°C mit NBS (0,46 g, 2,5 mmol, 1,1 Äq.) versetzt. Nach 1 h wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt, in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 10%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Kristallisieren aus 20% Essigsäureethylester/Hexan lieferte das Produkt (40 mg, 5 %) als einen weißen Feststoff. Das Filtrat (0,5 g) wurde zurückgestellt. ¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,64 (s, 6H), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 10,43 (s, 1H), 12,91 (s, 1H). MS (ESI) [M – H]^– m/z 344/346. Anal. berechnet für C₁₅H₁₂BrN₃O₂: C, 52,04; H, 3,49; N, 12,14. Gefunden: C, 51,4; H, 3,57, N, 11,59.
Die Erfindung wurde in bezug auf eine bestimmte bevorzugte Ausführungsform beschrieben, es versteht sich jedoch, daß man Abänderungen vornehmen kann, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen. Solche Abänderungen sollen mit in den Schutzbereich der beigefügten Ansprüche fallen.

Claims

Verbindungen ausgewählt aus der aus (i) 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-2-carbonitril, 3-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril und 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,3,4-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril und (ii) Verbindungen mit der Struktur von Formel 1:
wobei T für O oder S steht oder fehlt; R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder substituiertes C₁-C₆-Alkyl stehen; oder R₁ und R₂ zusammen einen Ring bilden und zusammen -CH₂(CH₂)_nCH₂-, -CH₂CH₂CMe₂CH₂CH₂-, -O(CH₂)_pCH₂-, -O(CH₂)_qO-, -CH₂CH₂OCH₂CH₂- oder -CH₂CH₂NR₇CH₂CH₂- enthalten; n = 1–5; p = 1–4; q = 1–4; R₃ für Wasserstoff, OH, NH₂, C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, substituiertes C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, substituiertes C₂-C₆- Alkinyl oder COR^A steht; R^A für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, substituiertes C₁-C₆- Alkoxy, C₁-C₆-Aminoalkyl oder substituiertes C₁-C₆-Aminoalkyl steht; R₄ für Wasserstoff, Halogen, CN, NH₂, C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, substituiertes C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Aminoalkyl oder substituiertes C₁-C₆-Aminoalkyl steht; R₅ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder substituiertes C₁-C₆-Alkyl steht; R₆ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl oder COR^B steht; R^B für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, substituiertes C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Aminoalkyl, oder substituiertes C₁-C₆-Amimoalkyl steht; R₇ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht; wobei die Gruppen „substituiertes Alkyl", „substituiertes Alkenyl" und „substituiertes Alkinyl" durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Aryl, Heterocyclyl, substituiertes Aryl, substituiertes Heterocyclyl, C₁-C₆-Alkoxy, Aryloxy, substituiertes C₁-C₆-Alkyloxy, C₁-C₆-Alklycarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarboxy, C₁-C₆-Alkylamino und Arylthio bestehenden Gruppe substituiert sind; und die Alkylgruppen der Substituenten „substituiertes Alkoxy" und „substituiertes Aminoalkyl" durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der aus Halogen, CN, OH, NO₂, Amino, Aryl, Heterocyclyl, substituiertes Aryl, substituiertes Heterocyclyl, C₁-C₆-Alkoxy, Aryloxy, substituiertes C₁-C₆-Alklyoxy, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, C₁-C₆-Alkylcarboxy, C₁-C₆-Alkylamino und Arylthio bestehenden Gruppe substituiert sind; und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bestehenden Gruppe.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, wobei T für O steht oder fehlt; R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder substituiertes C₁-C₆-Alkyl (wie in Anspruch 1 definiert) stehen, oder R₁ und R₂ zusammen einen Ring bilden und zusammen -CH₂(CH₂)_nCH₂- enthalten; n = 1–5; R₃ für Wasserstoff steht; R₄ für Wasserstoff oder Halogen steht; R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht; R₆ für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl steht; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclohexan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol, 5-(3,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-cyanopyrrol, 5-(2'-Oxo-2',3'-dihydrospiro[cyclopentan-1,3'-[3H]indol]-5'-yl)-2-cyanopyrrol, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-prop-2-inyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, [2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]essigsäure-tert.-butylester, [2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]essigsäure, 2-[2-Cyano-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-1-yl]-N-[2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-pentyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(1,4,4-Trimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril, 4-Brom-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4- dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-Cyano-2-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-1-carbonsäure-tert.-butylester, 4-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-3-nitro-1H-pyrrol-2-carbonitril, 3-Amino-5-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril, 5-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1,3,4-trimethyl-1H-pyrrol-2-carbonitril und 4-Brom-(4,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-6-yl)-1H-pyrrol-2-carbonitril und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein unbedenkliches Salz davon und einen pharmazeutischen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments, das sich für die Verabreichung an einen Säugetier-Patienten zur Bereitstellung einer die Lutealphase betreffenden Therapie für diesen Patienten eignet.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments, das sich für die Verabreichung an einen Säugetier-Patienten als Verhütungsmittel eignet.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments, das sich für die Verabreichung an einen Säugetier-Patienten zur Behandlung bzw. Inhibierung von Brust-, Gebärmutter-, Eierstock-, Endometrium- oder Prostatakrebs eignet.