KR20000069498A - 신규 테트라히드로 벤즈인돌론 유도체 - Google Patents

신규 테트라히드로 벤즈인돌론 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20000069498A
KR20000069498A KR1019997005363A KR19997005363A KR20000069498A KR 20000069498 A KR20000069498 A KR 20000069498A KR 1019997005363 A KR1019997005363 A KR 1019997005363A KR 19997005363 A KR19997005363 A KR 19997005363A KR 20000069498 A KR20000069498 A KR 20000069498A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
optionally substituted
atom
mmol
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019997005363A
Other languages
English (en)
Inventor
구리하라케니치
리에 시네이
구라타야스시
다바타유지
다나베키요시
오코노지쯔네오
Original Assignee
이치로 키타사토
메이지 세이카 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이치로 키타사토, 메이지 세이카 가부시키가이샤 filed Critical 이치로 키타사토
Publication of KR20000069498A publication Critical patent/KR20000069498A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

하기 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 제조법이 기재되어 있다. 이 화합물은 프로게스테론 리셉터 결합저해활성을 가지며, 따라서 프로게스테론이 관여하는 질환의 치료약 및 예방약으로서 사용된다. 구체적으로는, 유방암 및 난소암에 대한 항암제, 자궁근종, 자궁내막증, 수막종 및 골수종에 대한 치료약, 낙태약, 경구 피임약, 및 골다공증 및 갱년기장해에 대한 치료약 및 예방약으로서 유용하다.
화학식 I
[식중, R1알킬기, 또는 아랄킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 알킬카보닐기, 시클로알킬카보닐기, 방향족 아실기, 헤테로방향족 아실기, 포화 헤테로시클릭 아실기, 알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, 카바모일기, 알킬카바모일기, 방향족 카바모일기, 아랄킬카모일기, 알킬아미노카보닐기, 시클로알킬카바모일기, 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기, 헤테로방향족 티오카보닐기, 포화 헤테로시클릭 티오카보닐기, 또는 알킬-티오카바모일기를 나타내고, R3는 수소 원자, 히드록실기, 알킬옥시기, 알킬카보닐옥시기, 알킬티오기 또는 아릴티오기를 나타낸다.]

Description

신규 테트라히드로 벤즈인돌론 유도체{NOVEL TETRAHYDROBENZINDOLONE DERIVATIVES}
유방암의 환자수는, 근년 일본국에 있어서도 증가하는 경향이고, 21세기에는 유방암이 여성 악성종양의 제1위가 되는 것으로 예상되고 있다. 유방암에 대한 내분비요법은 난소적출술이 처음이다. 그 후, 부신적출술이나 뇌하수체절제술이 진행 유방암의 치료법으로서 유용한 것이 보고되어온 이래, 외과적 내분비요법이 주류로서 진보해왔다. 이들 외과적 내분비요법은, 에스트로겐의 분비에 관여하는 장기를 제거함으로써, 에스트로겐 의존성 유방암을 퇴축시키는 것이다.
그러나, 그 결과 에스트로겐 뿐만 아니라 스테로이드 호르몬을 비롯한 생명유지에 필요한 호르몬이 손실되므로, 생명의 질면에서 많은 문제가 있다.
1970년대 후반에 등장한 구연산 타목시펜(Tamoxifen Citrate)으로 대표되는 비스테로이드계 항에스트로겐제는, 유방암에 대한 높은 효과와 종래의 안드로겐 및 에스트로겐에 비해서 현저히 낮은 부작용 때문에, 널리 임상적으로 응용되도록 되어, 그때까지 주류였던 외과적 내분비요법으로 대체되었다.
또한, 최근에 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)(유방암의 임상, 제1권,제 201-203 페이지,(1986)), 아로마타제 저해제, 황체화 호르몬-방출 호르몬(LH-RH)아고니스트(암과 화학요법, 제16권, 제2729페이지,(1994))와 같은 새로운 작용기전을 갖는 약제도 개발되어 유방암 내분비요법은 다양화해졌다.
또한, 근년에 프로게스테론 리셉터에 착안한, 항프로게스테론제에 의한 유방암의 치료도 최근 활발히 시도되고 있다. 예를들면, 미페프리스톤(Mifepristone ; RU 38486)(Cancer Res. 49, 2851-2856, 1989), 오나프리스톤(Onapristone; ZK 98299)(J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 41, 339-348, 1992)등이 현재 개발중이다. 이들 프로게스테론 리셉터의 결합저해를 목표로한 새로운 타입의 약제는, 유방암 뿐만 아니라 자궁내막증, 자궁근종, 수막종 등의 치료에 대해서도 그의 유효성이 기대되고 있다. 또, 구연산 타목시펜(Tamoxifen Citrate)의 장기투여로부터 발현하는 약한 에스트로겐-아고니스트 작용에 기인하는 자궁내막암, 혈전증, 간암 등의 부작용, 그 외에 구연산 타목시펜 내성암이 새로운 문제로서 보고되어 있지만, 항프로게스테론제는 구연산 타목시펜과 작용기전이 다르므로, 이들을 회피한 새로운 치료약으로서 기대된다.
그러나, 이들은 어느 것도 스테로이드 골격을 갖고 있기 때문에, 스테로이드 특유의 부작용을 갖는 문제점이 지적되고 있다. 그리하여, 이들의 문제를 회피하기 위하여, 스테로이드 골격을 갖지 않고, 프로게스테론 리셉터에 대해서 결합저해활성을 갖는 약제의 출현이 기대되고 있다.
본 발명자 등은 전에 페니실륨속에 속하는 1균주의 배양물중에서 비스테로이드 골격임에도 불구하고 프로게스테론의 프로게스테론 리셉터에 대한 결합저해작용을 갖는 PF 1092 물질의 단리에 성공했다.(일본국 특허공개 평8-253,467호 또는 EP 722,940 A: 이들 명세서의 기재는 본 명세서의 개시로서 인용한다).
PF 1092 물질은 그의 분자내에 에놀락톤 고리 구조를 갖는 리굴라레놀라이드형 세스퀴테르펜(ligularenolide type sesquiterpene)이다. 이 분자내에 락톤 고리구조 또는 푸란 고리 구조 유래의 산소 원자를 함유하는 세스퀴테르펜은 많이 그의 존재가 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들이 알고 있는 한, 산소 원자 이외의 헤테로 원자를 함유한 리굴라레놀라이드형 골격은 천연, 비천연을 불문하고 전혀 알려지지 않았다.
본 발명은 프로게스테론 리셉터(progesterone receptor)결합저해활성을 갖는 화합물 및 이 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 의한 화합물의 화학적 안정성을 나타낸 도이다.
도중, 화합물(a)는 실시예 24의 화합물 이고, 화합물(b)는 그의 질소 원자가 산소 원자로 치환된 3β-히드록시-2α- 메톡시-1(10),7 (11), 8-에레모필라트리엔-12, 8-올라이드이다.
이들 화합물의 메타놀 용액에 NaOH 수용액을 첨가하고, 분해되지 않고 남아있는 양을 경시적으로 측정한 것이다.
본 발명자들은 이 리굴라레놀라이드형 골격을 갖는 신규 PF 1092 유사 화합물의 합성과, 그의 활성의 확인을 행했다. 그 결과, 이들 화합물이 고선택적인 프로게스테론 리셉터 결합저해활성을 갖고, 또한 리굴라레놀라이드 골격을 갖는 물질보다 안정하다고 하는 흥미깊은 발견을 했다. 본 발명은 이러한 발견에 기초한 것이다.
따라서, 본 발명은 리굴라레놀라이드형 골격을 갖고, 고선택적인 프로게스테론 리셉터 결합저해활성을 갖는 신규화합물의 제공을 그의 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 프로게스테론이 관여하는 질환의 치료약 및 예방약의 제공을 그의 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규 화합물의 합성에 바람직하게 사용되는 합성 중간체의 제공을 그의 목적으로 하고 있다.
본 발명에 의한 신규화합물은 하기 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염이다.
화학식 I
(식중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐카보닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐카보닐기, 임의로 치환된 C3-C15시클로알킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15헤테로방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기, 카바모일기, 임의로 치환된 N-C1-C10알킬카바모일기, 임의로 치환된 N-C6-C15방향족 카바모일기, 임의로 치환된 N-C7-C15아랄킬카바모일기, 임의로 치환된 N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, 임의로 치환된 N-C3-C10시클로알킬카바모일기, 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐기, 임의로 치환된 C6-C15아릴옥시카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시카보닐기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C1-C15헤테로방향족 티오카보닐기, 질소 원자,산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭 티오카보닐기, 또는 임의로 치환된N-C1-C10알킬-티오카바모일기를 나타내고;
R3은 수소 원자, 히드록실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐옥시기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬옥시기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐카보닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐카보닐옥시기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실옥시기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬티오기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐티오기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐티오기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬티오기, 임의로 치환된 C6-C15아릴티오기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬티오기를 나타낸다.)
또한, 본 발명에 의한 프로게스테론 관련 질환의 치료약 또는 예방약, 또는 낙태약 또는 피임약으로서 유용한 의약조성물은 상기 화합물을 유효성분으로서 함유해서 되는 것이다.
또한, 본 발명에 의한 상기 식(Ⅰ)의 합성 중간체로서 유용한 화합물은, 하기 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염이다.
화학식 II
식중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기이다.
정의
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서 "알킬" , "알케닉", 및 "알키닐"은, 직쇄상 또는 분지쇄상의 어느 것 이어도 좋다. 또, 본 명세서에 있어서, "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서 "아랄킬"은 벤질, 페닐에틸(페네틸), 메틸벤질,나프틸메틸등을 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서 "아실기"는 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 알키닐카보닐, 아랄킬카보닐, 시클로알킬카보닐,방향족 아실, 헤테로방향족 아실, 및 포화 헤테로시클릭 아실기를 의미한다. 또한, "아릴"은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 톨릴 등을 의미한다.
식(Ⅰ)의 화합물
식(Ⅰ)에 있어서, R1및 R2가 나타내는 C1-C10알킬기는,바람직하게는 C1-C6알킬기 이고, 더욱 바람직하게는 C1-C5알킬기이다.
이 알킬기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노메틸기를 들 수 있다. 또한, 상기 및 하기 R1, R2및 R3가 나타내는 기가 갖고 있어도 좋은 치환기 중의 C1-C6알킬기 부분은, 바람직하게는 C1-C4알킬기이다.
R1및 R2가 나타내는 C2-C10알케닐기는, 바람직하게는 C2-C6알케닐기 이고,더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐기이다.
이 알케닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기,설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐),시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R1및 R2가 나타내는 C2-C10알키닐기는, 바람직하게는 C2-C6알키닐기 이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알키닐기이다.
이 알키닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기,C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R1및 R2가 나타내는 C3-C10시클로알킬기로서는, 바람직하게는 C3-C7시클로알킬기 이고, 그의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있다.
이 시클로알킬기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예,메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R1및 R2가 나타내는 C7-C15아랄킬기로서는, 예를 들면 벤질, 페닐에틸,메틸벤질, 나프틸메틸 등을 들 수 있다.
이 아랄킬기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자(바람직하게는 고리상의 수소 원자)는 치환되어 있어도 좋고, 이 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시),히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C1-C10알킬카보닐기는, 바람직하게는 C1-C6알킬카보닐기 이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬카보닐기이다.
이 알킬카보닐기 상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기,C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C2-C10알케닐카보닐기는, 바람직하게는 C2-C6알케닐카보닐기 이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐카보닐기이다.
이 알케닐카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 이 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기,C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C2-C10알키닐카보닐기는 바람직하게는 C2-C6알키닐카보닐기 이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알키닐카보닐기이다.
이 알키닐카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C3-C10시클로알킬카보닐기는, 바람직하게는 C3-C7시클로알킬카보닐기이고, 그의 구체예로서는 시클로프로필카보닐, 시클로부틸카보닐, 시클로펜틸카보닐, 시클로헥실카보닐을 들 수 있다.
이 시클로알킬카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C6-C15방향족 아실기의 예로서는, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등을 들 수 있다.
이 방향족 아실기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예,디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C7-C15아랄킬카보닐기의 예로서는 벤질카보닐, 페닐에틸카보닐, 메틸벤질카보닐, 나프틸메닐카보닐 등을 들 수 있다.
이 아랄킬카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
R2가 나타내는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는, C2-C15헤테로 방향족 아실기는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 또는 2개 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 아실기(예를 들면, 푸로일, 피라닐카보닐, 데노일 또는 이미다졸릴카보닐), 또는 질소 원자 및 황 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 아실기 (예를 들면, 티아졸릴카보닐)이다. 또, 이 헤테로방향족 아실기의 헤테로방향족 고리는, 예를 들면 벤젠 고리와 축합해 있어도 좋고, 그의 예로서는 벤조티오펜을 들 수 있다.
이 헤테로방향족 아실기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예,디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기,C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는, C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기는 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 함유해서 되는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 아실기(예를 들면, 피롤리디닐카보닐, 피페리디닐카보닐, 피페라지닐카보닐 또는 모르폴리닐카보닐)이다.
이 포화 헤테로시클릭 아실기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 카바모일기는 치환기를 전혀 갖지 않는 N,N-디히드로카바모일기이다.
R2가 나타내는 N-C1-C10알킬카바모일기는, 바람직하게는 N-C1-C6알킬카바모일기이고, 더욱 바람직하게는 N-C1-C4알킬카바모일기이다.
이 알킬카바모일기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 이 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예,메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 N,N-di-C1-C10알킬아미노카보닐기는, 바람직하게는 N,N-di-C1-C6알킬아미노카보닐기 이고, 더욱 바람직하게는 N,N-di-C1-C4알킬아미노카보닐기이다.
R2가 나타내는 N-C3-C10시클로알킬카바모일기는,바람직하게는 N-C3-C7시클로알킬카바모일기이고, 그의 구체예로서는 N-시클로프로필카바모일, N-시클로부틸카바모일, N-시클로펜틸카바모일, N-시클로헥실카바모일을 들 수 있다.
이 N-시클로알킬카바모일기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환) 아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 N-C6-C15방향족 카바모일기로서는, 예를 들면 N-페닐카바모일, N-톨루일카바모일, N-나프틸카바모일 등을 들 수 있다.
이 N-방향족 카바모일기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기,설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐),시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 N-C7-C15아랄킬카바모일기의 예로서는 N-벤질카바모일, N-페닐에틸카바모일, N-메틸벤질카바모일, N-나프틸메틸카바모일 등을 들 수 있다,
이 N-아랄킬카바모일기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시),히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오),메르캅토기,시아노기,페닐기,C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C1-C10알콕시카보닐기는, 바람직하게는 C1-C6알콜시카보닐기 이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐기이다.
이 알콕시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 아치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C7-C15아릴옥시카보닐기로서는, 예를 들면 페닐옥시카보닐, 톨루일옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
이 아릴옥시카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예,메톡시),히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C8-C15아랄킬옥시카보닐기로서는, 예를 들면 벤질옥시카보닐, 페닐에틸옥시카보닐, 메틸벤질옥시카보닐, 나프틸메틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
이 아랄킬옥시카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
R2가 나타내는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C1-C15헤테로방향족 티오카보닐기는, 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 티오카보닐기(예, 이미다졸릴티오카보닐)를 들 수 있다.
이 헤테로방향족 티오카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C2-C15포화 헤테로시클릭 티오카보닐기는, 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자를 1개 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 티오카보닐기(예를 들면, 피롤리딜-티오카보닐, 피레리딜-티오카보닐, 피페라질-티오카보닐, 모르폴릴-티오카보닐)를 들 수 있다.
이 포화 헤테로시클릭 티오카보닐기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예,메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 C1-C10알킬-티오카바모일기는, 바람직하게는 C1-C6알킬-티오카바모일기이고, 더욱 바람직하게는 N-C1-C4알킬-티오카바모일기이다.
이 알킬-티오카바모일기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예,메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C1-C10알킬옥시기는, 바람직하게는 C1-C6알킬옥시기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬옥시기이다.
이 알킬옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 아치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예,메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C2-C10알케닐옥시기는, 바람직하게는 C2-C6알케닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐옥시기이다.
이 알케닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C2-C10알키닐옥시기는, 바람직하게는 C2-C6알키닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알키닐옥시기이다.
이 알키닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예,메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐),시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C3-C10시클로알킬옥시기는, 바람직하게는 C3-C7시클로알킬옥시기이고, 그의 구체예로서는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 들 수 있다.
이 시클로알킬옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예,메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다
R3가 나타내는 C7-C15아랄킬옥시기로서는, 예를 들면 벤질옥시, 페닐에록시, 메틸벤질옥시, 나프틸메톡시 등을 들 수 있다.
이 아랄킬옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C1-C10알킬카보닐옥시기는, 바람직하게는 C1-C6알킬카보닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬카보닐옥시기이다.
이 알킬카보닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C2-C10알케닐카보닐옥시기는, 바람직하게는 C2-C6알케닐카보닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐카보닐옥시기이다.
이 알케닐카보닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C2-C10알키닐카보닐옥시기는, 바람직하게는 C2-C6알키닐카보닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알키닐카보닐옥시기이다.
이 알키닐카보닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C3-C10시클로알킬카보닐옥시기는, 바람직하게는 C3-C10시클로알킬카보닐옥시기이고, 그의 구체예로서는 시클로프로필카보닐옥시, 시클로부틸카보닐옥시, 시클로펜틸카보닐옥시, 시클로헥실카보닐옥시를 들 수 있다.
이 시클로알킬카보닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸 설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C7-C15방향족 아실옥시기로서는 예를 들면 벤질옥시, 톨루오일옥시,나프토일옥시 등을 들 수 있다.
이 방향족 아실옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 아랄킬카보닐옥시기로서는, 예를 들면 벤질카보닐옥시, 페닐에틸카보닐옥시, 메틸벤질카보닐옥시, 나프틸메틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
이 아랄킬카보닐옥시기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기,할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시),히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C1-C10알킬티오기는, 바람직하게는 C1-C6알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4알킬티오기이다.
이 알킬티오기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 아치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기,C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸 설포닐), 시아노기 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로 알킬기, 예를 들면 시클로 프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C2-C10알케닐티오기는, 바람직하게는 C2-C6알케닐티오기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알케닐티오기이다.
이 알케닐티오기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C2-C10알키닐티오기는, 바람직하게는 C2-C6알케닐티오기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C4알키닐티오기이다.
이 알키닐티오기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐),시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C3-C10시클로알킬티오기는, 바람직하게는 C3-C7시클로알킬티오기이고, 그의 예로서는 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오를 들 수 있다.
이 시클로알킬티오기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환의 예로서는 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬 이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), C1-C6알콜시기로 치환된 C1-C6알콕시기, 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하기로는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기,히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C6-C15아릴티오기로서는, 예를 들면 페닐티오, 톨루일티오, 나프틸티오 등을 들 수 있다.
이 아릴티오기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환(예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, C1-C6알킬설포닐기(예, 메틸설포닐), 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를들면 시클로프로필기), 옥시라닐기, 2-프로페닐기, 히드록시이미노 메틸기를 들 수 있다.
R3가 나타내는 C7-C15아랄킬티오기로서는, 예를 들면 벤질티오, 페닐에틸티오, 메틸벤질티오, 나프틸메틸티오 등을 들 수 있다.
이 아랄킬티오기상의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 치환되어 있어도 좋고, 그의 치환기의 예로서는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬이치환 (예, 디메틸치환)아미노기, 카복실기, C1-C6알콕시기(예, 메톡시), 히드록실기, 설폭실기, C1-C6알킬티오기(예, 메틸티오), 메르캅토기, 시아노기, 페닐기, C3-C10시클로알킬기(바람직하게는 C3-C7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필기)를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물군은 R1이 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고;
R2가 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐기,임의로 치환된 C3-C10시클로알킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는, 임의로 치환된 C2-C15헤테로방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는, 임의로 치환된 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기, 카바모일기, 임의로 치환된 N-C1-C10알킬카바모일기, 임의로 치환된 N-C6-C15방향족 카바모일기, 임의로 치환된 N-C7-C15아랄킬카바모일기, 임의로 치환된 N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, 임의로 치환된 N-C3-C10시클로알킬카바모일기, 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐기, 임의로 치환된 C6-C15아릴옥시카보닐기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는, 임의로 치환된 C1-C15헤테로방향족-티오카보닐기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는, 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭-티오카보닐기, 또는 임의로 치환된 N-C1-C10알킬-티오카바모일기를 나타내고;
R3가 수소 원자, 히드록실기, 임의로 치환된 C1-C10알콕시기, 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬티오기, 또는 임의로 치환된 C6-C15아릴티오기를 나타내는 화합물 군이다.
또한, 이 화합물의 군 중에서,
R1이 C1-C10알킬기 , 또는 C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고;
R2가 수소 원자, C1-C10알킬카보닐기, C3-C15시클로알킬카보닐기, C1-C6알콕시기 또는 니트로기로 임의로 치환된 C6-C15방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C2-C15헤테로방향족 아실기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시- C1-C6알킬기로 임의로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기, C3-C7시클로알킬기 또는 히드록실기로 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 페닐기로 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기, 카바모일기, N-C1-C10알킬카바모일기 (여기서, 알킬기 부분의 수소 원자는 히드록실기로 임의로 치환됨), N-C6-C15방향족 카바모일기, N-C7-C15아랄킬카바모일기, N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, N-C3-C10시클로알킬카바모일기, C1-C10알콕시카보닐기, C6-C15아릴옥시카보닐기, 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 C1-C15헤테로방향족-티오카보닐기, 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 C2-C15포화 헤테로시클릭-티오카보닐기, 또는 N-C1-C10알킬-티오카바모일기를 나타내고;
R3가 수소 원자, 히드록실기, C3-C10시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, C1-C10알킬카보닐옥시기, C1-C10알킬티오기, 또는 C6-C15아릴티오기를 나타내는 화합물군이 더욱 바람직하다.
또한, 바람직한 화합물로서는,
R1이 C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 벤질기를 나타내고,
R2가 수소 원자, C1-C6알킬카보닐기, C3-C7시클로알킬카보닐기, C1-C6알콕시기 또는 니트로기로 임의로 치환된 벤조일기, 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 1개 또는 2개 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 아실기, 질소 원자 및 황 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 아실기, 산소 원자 또는 황 원자로 1개 갖는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 아실기, C3-C7시클로알킬기 또는 히드록시기로 임의로 치환된 C1-C6알킬기, 페닐기로 임의로 치환된 C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 벤질기, 카바모일기, N-C1-C6알킬카바모일기 (여기서, 알킬기부분의 수소 원자는 히드록실기로 임의로 치환됨), N-페닐카바모일기, N-벤질카바모일기, N,N- 디-C1-c6알킬아미노카보닐기, N-C3-C7시클로알킬카바모일기, C1-C6알콕시카보닐기, 페닐옥시카보닐기, 피리미딜티오카르보닐기, 피롤리딜티오가보닐기, 또는 N-C1-C6알킬-티오카바모일기를 나타내고;
R3가 수소원자, 히드록실기, C3-C7시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-C6알킬옥시기, C1-C6알킬카보닐옥시기, C1-C6알킬티오기 또는 페닐티오기를 나타내는 화합물 군을 들 수 있다.
본 발명에 의한 식(I)의 화합물은 몇 개의 비대칭 탄소를 가지므로, 이 탄소에 기인하는 여러가지의 이성체가 고려된다. 본 발명은 이들 개개의 이성체 및 그의 혼합물도 포함한다.
본 발명에 의한 식(I)의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 그의 염으로서는, 예를 들면 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다. 이들 염의 구체예로서는, 예를 들면 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 및 암모늄과 적당한 무독성 아민과의 염, 예를 들면 C1-C6알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민)염, C1-C6알카놀아민(예를 들면, 디에타놀아민 또는 트리에타놀아민)염, 프로카인염, 시클로헥실아민(예를 들면, 디시클로헥실아민)염, 벤질아민(예를 들면, N-메틸벤질아민, N-에틸벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 또는 디벤질아민)염 및 헤테로시클릭아민(예를 들면, 모르폴린, N-에틸피리딘)염, 또는 불화 수소산, 염산, 취화 수소산, 요오드화 수소산 등의 할로겐화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산염; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히드록시아세트산, 락트산, 구연산, 주석산, 옥살산, 안식향산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 말산 등의 카본산염; 아르기닌산, 아스파라긴산, 글루타민산염 등의 아미노산염; 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
식(I)의 화합물의 용도/의약 조성물
본 발명에 의한 식(I)으로 표시되는 화합물은, 프로게스테론 리셉터 결합저해활성을 갖는다. 따라서, 프로게스테론이 관여하는 질환의 치료약 및 예방약으로서 사용된다. 프로게스테론 리셉터는 유방, 자궁, 난소, 뼈, 중추신경 등에 있어서 발현하고 있는 것이 보고되어 있다. 따라서, 식(I)의 화합물은, 이들 기관에 있어서 프로게스테론 관련 치료약 및 예방약, 더욱 구체적으로는 유방암 및 난소암에 대한 항암제, 자궁근종, 자궁내막증, 수막종, 및 골수종에 대한 치료약, 낙태약, 경구 피임약, 및 골다공증 및 갱년기 장해에 대한 치료약 및 예방약으로서 유용하다. 특히, 본 발명에 의한 식(I)의 화합물은 스테로이드 골격을 갖지않으므로, 종래 알려진 스테로이드 골격을 갖는 프로게스테론 리셉터 결합저해제에서 보였던 바와 같은 스테로이드 특유의 부작용을 갖지 않은 것으로 생각되어지는 점에서 유리하다.
본 발명에 의한 화합물은 유효성분으로 하는 의약조성물은 경구 및 비경구(예를 들면, 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 직장투여, 경피투여)의 어느 투여경로로 인간 및 인간 이외의 동물에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물을 유효성분으로하는 의약 조성물은 투여경로에 따라서 적당한 제형으로 제제할 수 있고, 구체적으로는 주로 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제, 트로취정 등의 경구제, 직장투여제, 유지성좌제, 수성좌제 등의 여러가지로 제제할 수 있다. 이들 각종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 풍미제, 무통화제, 안정화제 등을 사용해서 통상의 방법으로 제제할 수 있다. 사용가능한 상기 무독성 첨가제로서는, 예를 들면 락토스, 프락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 탄산 마그네슘, 합성 규산 마그네슘, 활석, 스테아르산 마그네슘, 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 또는 그의 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 와셀린, 글리세린, 에타놀, 프로필렌 글리콜, 구연산, 염화나트륨, 아황산 나트륨, 인산나트륨을 들 수 있다.
투여량은 증상이나 연령, 성별등을 고려하여, 개개의 경우에 따라서 적당히 결정되지만, 상기 치료약 또는 예방약, 특히 피임약, 또는 유방암 또는 난소암의 치료약으로서 정맥투여하는 경우, 통상 성인 1일당 약 0.01∼1000㎎, 바람직하게는 0.1∼100㎎이고, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여한다. 근육내 투여 경우, 통상 성인 1일당 약 0.1∼100㎎, 바람직하게는 0.1∼100㎎이고, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여한다. 경구투여의 경우, 통상 성인 1일당 약 0.5∼2000㎎, 바람직하게는 1∼1000㎎ 이고, 이것을 1일 1회 또는 수회에 나누어서 투여한다.
식(I)의 화합물 제조
본 발명에 의한 식(I)의 화합물은 PF 1092C 물질을 출발원료로하여, 하기의 공정에 따라서 제조할 수 있다. 또한, PF 1092C 물질은, 예를 들면 일본국 특허공개 (평) 8-253,467호 또는 EP 722940A에 기재된 방법(A)∼(D)에 의해서 제조할 수 있다.
방법(A)
상기 식 중, R1및 R2는 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R4는 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 임의로 치환된 C6-C15아릴기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고, R5는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타낸다.
방법(A)에서, 식(Ⅲ)으로 표시되는 출발원료 PF 1092C에, 필요량 또는 과잉량의 염기 존재하에, 설포닐 할라이드를 반응시키고, 이것에 의해 얻어지는 반응물을 즉시 R1-NH2(여기서, R1은 식(I)에서 정의한 것과 동일 의미를 나타냄)로 표시되는 일급아민과 커플링 반응시켜 식(Ⅳ)으로 표시되는 아미드 화합물을 얻는다.
상기 설포닐화 반응에 있어서 염기로서는 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 1당량∼3당량 사용한다. 또, 설포닐 할라이드로서는 P-톨루엔설포닐 클로라이드, 벤질설포닐 클로라이드 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드를 1당량∼2당량 사용한다.
반응은, 적당한 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌) 중에서, -30℃∼10℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 5분∼1시간 정도이다.
후속적인 아미드화 반응에 있어서 일급 아민은, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 벤질아민, 4-메톡시벤질아민 등의 R1에 상당하는 유기기를 갖는 일급 알킬아민이고, 바람직하게는 1당량∼10당량이다.
반응은 적당한 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1,4-디옥산, 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 바람직하게는 THF)중에서 0°∼ 50℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 1∼24시간 정도이다.
방법(A)에 있어서는, 식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을, 이어서 카본산에 의한 고리폐쇄반응(ring-closing reaction)으로 처리하고, α배치를 갖는 카보닐옥시기가 입체선택적으로 도입된 식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물로 유도한다. 이 고리폐쇄반응에 있어서는, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등의 식(V)로 표시되는 화합물의 목적하는 R4-CO-(여기서, R4는 위에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타냄)에 상응하는 유기기를 갖는 지방족 카본산 또는 방향족 카본산 R4-COOH를 사용하고, 바람직하게는 5당량∼과잉량 사용한다. 따라서, 본 공정에 있어서, 카본산의 선택은 중요하다. 반응은 용매(예를 들면, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴)중에서 0°∼ 100℃의 범위에서 진행하고, 반응시간은 1시간∼24시간 정도이다.
식(V)로 표시되는 화합물에 대해서 R2를 도입하고, 식(Ⅵ)의 화합물을 얻는 공정은, 그의 R2기의 종류에 따라서 후기하는 방법 (1)∼(5)의 방법으로 행할 수 있다.
한편, 방법(A)에 있어서는, 식(Ⅴ)으로 표시되는 화합물을 구핵시약과의 치환반응에 의해, 치환기 R5O의 입체가 α배치에 유지된 식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물로 유도한다. 여기서, 구핵시약은 식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물로 도입되는 R5O-의 측쇄에 대응하여 결정된다. 따라서, 구핵시약으로서 R5-OH(R5는 위에서 정의한 의미를 나타냄)를 사용하며, 구체적인 화합물로서는 임의로 치환된 C1-C10알킬알콜, 임의로 치환된 C2-C10알케닐알콜, 임의로 치환된 C2-C10알키닐알콜, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬알콜, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬알콜을 들 수 있다. 또한, 예를 들면, R5가 C1-C10알킬 측쇄의 경우, 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 이소프로파놀, 부타놀을 구핵시약으로 사용한다. 이 구핵시약은 반응용매를 겸할 수 있으므로, 대과잉량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 20°∼ 100℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 30분∼24시간 정도이다.
식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물의 R5가 수소 원자의 경우, 구핵화제로서는 물을 사용하면 좋다. 반응은, 용매로서는 THF, 1.4-디옥산, 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용하면 양호하게 진행한다. 물은 대과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 20°∼ 100℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 30분∼24시간 정도이다.
식(Ⅶ)로 표시되는 화합물로에 대하여 R2기를 도입하여, 식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 공정은, 그의 R2기의 종류에 따라서, 후기하는 방법 (1)∼(5)의 방법으로 행할 수 있다.
방법(B)
본 발명에 의한 식(I)으로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
상기 식 중,
R1은 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R6는 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 임의로 치환된 C6-C15아릴기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타낸다.
방법(B)에 있어서는, 우선, 식(V) 또는 식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물에, 필요량의 유기산 존재하에, 화합물 R6-SH(여기서, R6는 위에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 티올과 반응시킴으로써, 식(Ⅸ)으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응에 있어서, 화합물 R6-SH는 1당량∼과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 또, 반응에 있어서 사용되는 유기산으로서는 캄파설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 유기산을 들 수 있고, 바람직하게는 메탄설폰산을 0.1∼1당량 사용한다. 반응은 적당한 용매(예를 들면, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 염화 메틸렌, 바람직하게는 염화 메틸렌)중에서, 0°∼ 100℃의 범위에서 진행하며, 반응시간은 1분∼1시간 정도이다.
식(Ⅸ)으로 표시되는 화합물에 대해서 R2기를 도입하여 식(Ⅹ)의 화합물을 얻는 공정은, 그의 R2기의 종류에 따라서 후기하는 방법 (1) ~ (5)의 방법으로 행할 수 있다.
방법 (C)
상기 1식 중, R1, R4및 R5는 위에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
방법(C)에 있어서, 식(Ⅴ) 또는 식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물과 필요량의 유기산을 반응시킴으로써, 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응에 있어서, 유기산으로서는 캄파설폰산, P-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 유기산이 사용되고, 바람직하게는 메탄설폰산을 0.1~1당량 사용한다. 반응은 적당한 용매(예를들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌) 중에서 20°~ 100℃의 범위에서 수율 좋게 진행하며, 반응시간은 1분 ~ 1시간 정도 이다.
이어서, 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물에 대해서 수소화붕소나트륨과의 환원반응에 의해, 입체 선택적으로 6위치가 β배치의 수산기로 변환된 식(XI)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이 환원반응시에 사용되는 환원제로서는, 수소화붕소리튬, 수소화붕소 테트라부틸암모늄, 수소화 붕소나트륨을 들 수 있으며, 바람직하게는 수소화붕소나트륨을 1∼5당량 사용한다. 반응은 용매(예를 들면, 알콜계 용매, 바람직하게는 메타놀)중에서, -10°∼ 50℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 1분∼3시간 정도이다.
식(XI)으로 표시되는 화합물에 대해서 R2기를 도입하여 식(XII)의 화합물을 얻는 공정은, 그의 R2기의 종류에 따라서, 후가하는 방법(1)∼(5)의 방법으로 행할 수 있다.
방법 (D)
본 발명에 의한 식(I)의 화합물은, 하기에 나타낸 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
상기 식 중,
R1은 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2는 수소 원자를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R5는 위에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
이 방법에 있어서는, 식(Ⅷ)으로 표시되는 화합물을 직접적으로 7위치만을 목적하는 유기기(수소 원자를 제외함)로 변환시킴으로써, 식(I) (식 중, R1은 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2는 수소 원자를 제외하고, 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R3는 수소 원자를 제외하고, 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타냄)의 화합물을 얻는다.
즉, 식(Ⅷ)으로 표시되는 출발물질에 대해, 필요에 따라서 필요량 또는 과잉량의 산 존재하에, 목적하는 R3에 상응하는 유기기를 갖는 화합물과의 치환반응을 행하여 식(I)의 화합물을 얻는다. R3에 상응하는 유기기를 갖는 화합물의 예로서는 알콜, 티올, 카본산, 물을 들 수 있다. 알킬알콜, 알킬티올, 아릴티올 등을 사용한 치환반응은, 캄파설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 유기산 존재하에 행하는 것이 바람직하고, 바람직하기로는, 메탄설폰산을 0.1∼1당량 사용한다. 한편, 지방족 카본산, 방향족 카본산을 사용하는 경우는, 시약 자체가 산촉매로서 작용하기 때문에 산을 첨가할 필요가 없다. 또한, 물을 사용한 치환반응시에는, 산촉매로서 염산을 과잉량 사용하는 것이 좋다. 반응은 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌, 아세토니트릴)중에서 0°∼ 100℃의 범위에서 진행하며, 반응시간은 1분∼1시간 정도이다.
R2의 도입
식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, 단 R1은 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내고, R3는 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물의, 그의 6위치의 히드록실기의 수식, 즉 R2에 상응하는 수식기의 도입은 이하의 방법 (1)∼(5)의 어느 것에 의해서 바람직하게 실시할 수 있다.
방법 (1)
식(I)으로 표시되는 화합물 중,
R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐카보닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐카보닐기, 임의로 치환된 C3-C15시클로알킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실기, 임으로 치환된 C7-C15아랄킬카보닐기, 적이도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 임으로 치환된 C2-C15헤테로방향족 아실기, 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 임의로 치환된 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기를 나타내고,
R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물은 식(I)으로 표시되는 화합물이고, R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물에, 염기 존재하에서, 적당한 아실화제를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
아실화제는 목적하는 R2의 구조에 의해서 적당히 선택할 수 있고, 그의 예로서는 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐 할라이드(예를 들면, 염화아세틸), 임의로 치환된 C2-C10알케닐카보닐 할라이드, 임의로 치환된 C2-C10알키닐카보닐 할라이드, C3-C15시클로알킬카보닐 할라이드, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬카보닐 할라이드, 임의로 치환된 C6-C15방향족아실 할라이드, 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15헤테로방향족아실 할라이드, 및 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 등의 산무수물을 들 수 있다. 이 아실화제는 1∼5당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은, 또한 염기로서 작용하는 피리딘 등의 용매, 또는 통상의 아실화 반응에 있어서 사용되는 비프로톤성 용매와 유기염기와 조합 중에서 실시할 수 있고, 20°∼ 60℃의 범위에서 수율좋게 진행하며, 반응시간은 1∼24시간 정도이다.
또한, R2가 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15헤테로방향족 아실기 중에서 이미다졸-1-일카보닐기를 나타내는 화합물의 제조방법은 하기 방법(3)에서 설명한다.
방법(2)
식(I)으로 표시되는 화합물 중,
R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 임의로 치환된 C2-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고, R3가 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐옥시기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬옥시기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시기를 나타낸 화합물은,
식(I)으로 표시되는 화합물이고, R1이 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고,
R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐옥시기, 임의로 치환된 알키닐옥시기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬옥시기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시기를 나타내는 화합물에 적당한 알킬화제를 염기 존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
알킬화제로서는, 목적하는 R2의 구조에 의해서 적당히 선택할 수 있고, 그의 예로서는 임의로 치환된 C1-C10알킬 할라이드(예를 들면, 요드화 메틸), 임의로 치환된 C2-C10알케닐 할라이드, 임의로 치환된 C2-C10알키닐 할라이드, 임의로 치환된 C3-C10사클로알킬 할라이드, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬 할라이드를 들 수 있다. 알킬화제는 바람직하게는 1당량∼과잉량 사용한다. 알킬화 반응에 있어서 사용하는 염기로서는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 금속 수소화물을 들 수 있고, 이것을 바람직하게는 1당량∼20당량 사용한다. 반응은 적당한 용매(예를들면, 디메틸포름아미드(DMF), 벤젠, 톨루엔, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 통상의 알킬화 반응에 사용되는 용매)중에서, 20°∼ 100℃의 범위에서 수율좋게 진행하며, 반응시간은 30분∼24시간 정도이다.
방법(3)
식(I)으로 표시하는 화합물에 있어서,
R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 카바모일기, 임의로 치환된 C1-C10알킬카바모일기, N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬카바모일기, 임의로 치환된 C6-C15방향족 카바모일기, 임의로 치환된 C7-C15 아랄킬카바모일기를 나타내고,
R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
우선, 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물과 1,1-카보닐디이미다졸을 반응시켜서 6위치가 이미다졸-1-일카보닐화된 화합물을 얻는다. 1,1-카보닐디이미다졸은 바람직하게는 1∼3당량으로 사용한다. 반응은 적당한 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌)중에서, -30°∼ 30℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 30분∼24시간 정도이다.
얻어진 상기 화합물을 필요에 따라서 당량의 메틸화제와의 반응에 의해 오늄이온화한 후, 암모니아, 일급 또는 이급의 치환기를 갖는, 임의로 치환된 C1-C10알킬아민(예, n-프로필아민), N,N-디-C1-C10알킬아민, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬아민, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬아민, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬아민, 임의로 치환된 C6-C15방향족 아민, 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭 아민 등의 아민과 반응시켜서 R2가 카바모일화된 화합물을 얻을 수 있다.
최초의 메틸화는 약한 반응성을 갖는 아민과의 치환반응에서 유효하다. 1당량 정도의 메틸트리플레이트 등의 높은 오늄 이온화능을 갖는 알킬화제가 바람직하게 사용된다. 반응은, 용매(예를들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 에테르, THF)중에서, -20°∼ 30℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 10분∼1시간 정도이다.
후속적인 아민과의 반응에 있어서 사용되는 시약량은, 1당량∼과잉량 정도가 바람직하다. 반응은 용매(예를들면, 톨루엔, 벤젠, 키실렌, DMF)중에서, 0°∼ 100℃의 온도에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 30분∼3일간 정도이다.
또한, 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물을 출발물질로하여, 이 화합물과 필요량의 염기 존재하에 히드록실기를 카바모일화하는 시약과 반응시킴으로써, R2가 카바모일화된 화합물을 얻을 수 있다.
이 카바모일화 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있고, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘을 촉매량 사용한다. 카바모일화 시약으로서는 프로필 이소시아네이트 등의 이소시아네이트를 바람직하게는 1당량∼과잉량 사용한다. 반응은 용매(예를 들면 DMF, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 바람직하게는 DMF) 중에서, 25°∼ 120℃의 온도에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 1∼24시간 정도이다.
방법 (4)
식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서,
R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐기, 임의로 치환된 C6-C15아릴옥시카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시카보닐기를 나타내고, R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물은, 식(I)으로 표시되는 화합물이고, R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물을 카보네이트화 함으로써 얻을 수 있다.
카보네이트화하는 시약으로서는, 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐 할라이드(예를 들면, 염화 에톡시카보닐), 임의로 치환된 C6-C15아릴옥시카보닐 할라이드, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시카보닐 할라이드를 들 수 있다. 이들 시약은 바람직하게는 1∼5당량으로 사용한다. 이 반응은 용매(염기로서 또한 작용하는 피리딘, 또는 통상의 카보네이트화 반응에 있어서 사용되는 비프로톤성 용매와 유기염기와의 조합)중에서, 20°∼ 60℃의 온도에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 1∼30시간 정도이다.
방법 (5)
식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서,
R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미는 나타내고, R2가 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 갖는 임의로 치환된 C1-C15헤테로방향족 티오카보닐기, 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭 티오카보닐기, 임의로 치환된 C1-C10알킬티오카바모일기를 나타내고,
R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
우선, 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 히드록실기를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내는 화합물과 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 반응시켜, R2가 이미다졸-1-일티오카보닐화된 화합물을 얻는다. 이 반응에 있어서, 1,1'-티오카보닐디이미다졸은 바람직하게는 1∼3당량으로 사용한다. 반응은 용매(예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 키실렌)중에서, 0°∼ 60℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 1시간∼2일간 정도이다.
이어서, 위에서 얻는 화합물을 일급 또는 이급 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-C10알킬아민, C3-C10시클로알킬아민, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬아민, 임의로 치환된 C6-C15방향족 아민, 적어도 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는, 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭 아민 등의 아민과 반응시킴으로써 R2가 티오카바모일화된 유도체를 얻을 수 있다.
이 반응에 있어서, 아민은 바람직하게는 1당량∼과잉양으로 사용한다. 반응은 용매(예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 키실렌, DMF)중에서 20°∼ 100℃의 범위에서 수율좋게 진행하고, 반응시간은 30분∼24시간 정도이다.
상기 방법 (1)∼(5) 이외에도, 예를 들면 알콕시알킬화반응, 설포닐화반응 등의 염기성 조건하에 있어서 수식기의 도입 이외에, 산성조건에 있어서도 적당한 조건을 선택함으로써 락탐고리의 분열, 알릴 전위, 탈리 등의 부반응을 일으키지 않고 아세탈계 수식반응 등 통상의 히드록실기를 수식하는 치환반응에 의해 R2를 도입할 수도 있다.
또, 상기 식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물 중, R5가 수소 원자로 표시되는 신규 골격은, 6,7 위치가 어느 것도 유리 이급 히드록실기 이다. 히드록길의 한쪽은 알릴 위치의 히드록실기이므로, 그의 반응성의 차이를 이용한 선원(WO97/30040호)에 있어서 히드록실기의 수식도 완전히 동일한 방법에 의해 2개의 히드록실기의 자유로운 수식도 가능하다.
또, 식(Ⅴ) 및 식(Ⅸ)으로 표시되는 기본 골격에 대해서, 예를 들면 6위치 히드록실기를 알킬화할 때에, 그의 반응조건에 있어서 7위치 측쇄가 가수분해 또는 그의 측쇄가 알킬화를 행한다. 이와 같이, 그의 6위치가 히드록실기의 수식을 전술한 바와 같이 행하면, 7위치 측쇄가 영향을 받을 우려가 있고, 그러므로 직접적인 수식을 행하지 않은 것과 같은 경우에는 상기한 방법의 채용이 대단히 유효하다. 또, 7위치 히드록실기의 보호, 탈보호 조작을 행해서 식(I)의 화합물에 있어서, R1이 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R2가 수소 원자를 제외한 식(I)에서 정의한 것과 동일한 의미를 나타내고, R3가 히드록실기를 나타내는 화합물을 합성하는 경우에는, 반응 조건 또는 측쇄에 의해서 6,7위치 사이에서 전이를 일으키기 때문에 목적하는 화합물이 얻어지지 않은 경우에도 유효하다. 또, 식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물을 출발물질로하여 사용해도 상기한 것과 완전히 동일한 방법에 의해 7위치의 변환이 가능하다.
식(Ⅱ)의 화합물/합성 중간체
본 발명에 의하면, 상기 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 이 화합물은, 식(I)의 화합물의 합성중간체로서 유용하다. 그러므로, 식 중, R1은 식(I)에 있어서 R1과 동일하고, 또한 그의 바람직한 예에 대해서도 동일한 것을 들 수 있다.
실시예 1
식(Ⅳ)에 있어서 R1이 메틸기인 화합물
식(Ⅲ)으로 표시되는 물질(200㎎=0.76mmol)을 염화 메틸렌(4㎖)에 용해시킨 후, -15℃로 냉각했다. 반응혼합물에, 디이소프로필 에틸아민(266㎕=1.53mmol)존재하에, 메탄설포닐 클로라이드(88㎕=1.15mmol)를 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반했다. 이 혼합물에 염화 메틸렌 (20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수(20㎖)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 반응물에 2M 메틸아민/THF 용액(2.29㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거한 후, 표제의 조화합물(209㎎, 100%)을 얻었다. 이 화합물은 불안정하기 때문에 정제하지 않고 즉시로 다음 반응에 사용했다.
실시예 2
(4aR,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 1에서 제조된 화합물(100㎎=0.36mmol)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해시킨 후, 이 용액에 아세트산(200㎕=3.30mmol)을 첨가하고, 실온하에서 20시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2) 및 포화 식염수(20㎖)로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제 화합물(85㎎, 74%)을 얻었다.
실시예 3
(4aR,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물(22㎎=0.07mmol)을 피리딘(1㎖)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 프로피오닐(21㎕=0.35mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2) 및 포화 식염수(20ml)로 세정한후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물(6mg, 23%)을 얻었다.
실시예 4
(4aR,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-(2-푸란카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 3과 동일한 방법으로, 실시예 2에서 제조된 화합물(10mg=0.03mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2- 푸로일 클로라이드 (9μ1=0.09mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수(20ml)로 세정시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제 화합물(6mg, 49%)을 얻었다.
실시예 5
(4aR,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-(아미다졸-1-일카보닐옥시)-4a,5, 6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (100mg=0.32mmol)을 염화 메틸렌 (3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1, 1'-카보닐디이미다졸 (204mg=1.26mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (130mg, 100%)을 얻었다.
실시예 6
(4aR,5R,6R,7R)-7-아세톡시-6-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 5에서 제조된 물질 (20mg=0.05mmol)을 톨루엔 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 피롤리딘(20μl=0.24mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물(15mg,75%)를 얻었다.
실시예 7
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로- 1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 1에서 제조된 화합물 (100mg=0.36mmol)을 아세토니트릴 (5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로피온산 (270μl=3.60mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제 화합물 (68mg,57%)을 얻었다.
실시예 8
(4aR,5R,6R,7R)-6,7-디프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로 -1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 7에서 제조된 화합물 (27mg=0.08mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨후, 이 용액에 염화 프로피오닐(25μl=0.40mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌 (20ml) 을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (14mg,45%)을 얻었다.
실시예 9
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-푸란카보닐옥시)-7-프로피오닐옥시-4a, 5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 7에서 제조된 화합물 (25mg=0.08mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨후, 이 용액에 2-푸로일클로라이드 (22μl=0.23mmol)를 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨수용액(20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물(12mg,37%)을 얻었다.
실시예 10
(4aR,5R,6R,7R)-6,7-디히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물(100mg=0.32mmol)을 아세토니트릴 (5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 물(5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC 정제하여 표제의 화합물(63mg,71%)을 얻었다.
실시예 11
(4aR,5R,6R,7R)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-히드록시-4a, 5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 10에서 제조된 화합물 (200mg=0.73mmol)을 DMF (10ml)에 용해시킨 후, 이미다졸 (500mg=7.34mmol)존재하에, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (650mg= 4.31mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그라피로 정제하여 표제의 화합물(282mg,100%)을 얻었다.
실시예 12
(4aR,5R,6R,7R)-6-아세톡시-7-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 11에서 제조된 화합물 (20mg=0.05mmol)을 염화 메틸렌 (1ml)에 용해시킨 후, 피리딘(42μl=0.52mmol)존재하에 아세틸클로라이드 (18μl=0.25mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게 하여 대응하는 아세틸 화합물(12mg,55%)을 얻었다.
이 화합물 (12mg=0.03mmol)을 THF (1 ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (50μl=0.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (3mg,34%)을 얻었다.
실시예 13
(4aR,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 11에서 제조된 화합물 (25mg=0.06mmol)을 염화 메틸렌 (1ml)에 용해시킨 후, 피리딘 (52μl=0.64mmol)존재하에 염화 프로피오닐 (28μl=0.28mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 3과 동일하게 하여 대응하는 프로피오닐 화합물 (7mg , 25%)을 얻었다.
이 화합물 (100mg=0.02 mmol)을 THF (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (50μl=0.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 12와 동일하게 하여 표제의 화합물 (1.4mg,34%)을 얻었다.
실시예 14
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필카보닐옥시-7-히드록시-4a,5, 6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 27에서 제조된 화합물 (17mg=0.05mmol)을 아세토니트릴(0.3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1N염산 (0.17ml=0.17mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물(10mg , 60%)을 얻었다.
실시예 15
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로헥실카보닐옥시-7-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 11에서 제조된 화합물 (100mg=0.26mmol)을 염화 메틸렌 (3ml)에 용해시킨 후, 피리딘 (80μl=0.99mmol) 존재하에 염화 시클로헥산카보닐 (80μl=0.60 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게 하여 대응하는 시클로헥실카보닐 화합물(62mg,48%)을 얻었다.
이 화합물(60mg=0.12mmol)을 THF (2ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (0.30ml=0.30mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 12와 동일하게 하여 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(31mg,66%)을 얻었다.
실시예 16
(4aR,5R,6R,7R)-6-벤조일옥시-7-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 11에서 제조된 화합물(30mg=0.08mmol)을 염화 메틸렌(1.5ml)에 용해시킨 후, 피리딘(62μl=0.77mmol)존재하에 염화 벤조일(45μl=0.39mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게 하여 대응하는 벤조일 화합물(16mg,41%)을 얻었다.
이 화합물(16mg=0.03mmol)을 THF(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액(50μl=0.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는, 실시예 12와 동일하게 하여 표제의 화합물 (4mg,34%)을 얻었다.
실시예 17
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-푸란카보닐옥시)-7-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 11에서 제조된 화합물 (25mg=0.06mmol)을 염화 메틸렌 (1ml)에 용해시킨 후, 피리딘(52μl=0.64mmol) 존재하에, 2-푸로일클로라이드(32μl=0.32mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 3과 동일하게하여 대응하는 2-푸로일 화합물(23mg, 77%)을 얻었다.
상기 화합물 (15mg=0.03mmol)을 THF(1.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 THF 용액 (50μl=0.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 12와 동일하게하여 표제의 화합물 (5mg, 41%)을 얻었다.
실시예 18
(4aR,5R,6R,7R)-6-부톡시-7-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 37에서 제조된 화합물 (20mg=0.05mmol)을 아세토니트릴(0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 염산(0.20ml=0.20mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 14와 동일하게하여 표제의 화합물 (13mg, 68%)을 얻었다.
실시예 19
(4aR,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-(3-메틸부톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 38에서 제조된 화합물 (35mg=0.10mmol)을 아세토니트릴(0.70ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 염산(0.35ml=0.35mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는, 실시예 14와 동일하게하여, 표제의 화합물 (22mg, 65%)을 얻었다.
실시예 20
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필메톡시-7-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 40에서 제조된 화합물(15mg=0.04mmol)을 아세토니트릴 (0.3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 염산(0.15ml=0.15mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는, 실시예 14와 동일하게하여 표제의 화합물 (7mg, 49%)을 얻었다.
실시예 21
(4aR,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-(2-프로페닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 41에서 제조된 화합물 (20mg=0.06mmol)을 아세토니트릴 (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 염산(0.20ml=0.20mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 14와 동일하게하여 표제의 화합물 (16mg, 85%)을 얻었다.
실시예 22
(4aR,5R,6R,7R)-7-히드록시-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 5에서 제조된 화합물 (34mg=0.08mmol)을 톨루엔(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민(33μl=0.40mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게하여 대응하는 프로필카바모일 화합물 (20mg, 61%)을 얻었다.
이 화합물 (20mg=0.05mmol)을 물(0.2ml)에 용해시킨 1,4-디옥산 (0.5ml)의 용액에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (49μl=0.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제의 화합물 (14mg, 82%)을 얻었다.
실시예 23
(4aR,5,6R,7R)-7-히드록시-6-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 6에서 제조된 화합물 (15mg=0.04mmol)을 물(0.2ml)에 용해시킨 1,4-디옥산 (0.5ml)의 용액에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 (36ml= 0.04mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 22와 동일하게하여 표제의 화합물 (12mg, 92%)을 얻었다.
실시예 24
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-메톡시-4a,5,6,7- 테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (100mg=0.32mmol)에 메타놀 (10ml)을 첨가하고 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (90mg, 100%)을 얻었다.
실시예 25
(4aR,5R,6R,7R)-6-아세톡시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (20ml=0.07mmol)을 피리딘(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 아세틸 (15μl=0.21mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (12mg, 53%)을 얻었다.
실시예 26
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (14mg=0.05mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 프로피오닐 (7.4μl=0.12mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (5mg, 30%)을 얻었다.
실시예 27
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필카보닐옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (28mg=0.10mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 시클로프로필카보닐 (27μl=0.29mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2) 및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (35mg, 100%)을 얻었다.
실시예 28
(4aR,5R,6R,7R)-6-벤조일옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물(28mg=0.10mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 벤조일 (34μl=0.29mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (33mg, 87%)을 얻었다.
실시예 29
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(4-메톡시)벤조일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물(28mg=0.10mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨후, 이 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드(50mg=0.29mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(35mg, 85%)을 얻었다.
실시예 30
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(4-니트로)벤조일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물(28mg=0.10mmol)을 피리딘(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 4-니트로벤조일 클로라이드(54mg=0.29mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물(37mg, 87%)을 얻었다.
실시예 31
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸-6-(2-티오펜카보닐옥시)벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (17mg=0.06mmol)을 피리딘(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2-테노일클로라이드 (19μl=0.18mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물(21mg, 89%)을 얻었다.
실시예 32
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-푸란카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (12mg=0.04mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2-푸로일 클로라이드 (11μl=0.12mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물 (12mg, 75%)을 얻었다.
실시예 33
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(3-피리딘카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (30mg=0.10mmol)을 피리딘 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 니코티노일 염산염 (56mg=0.31mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 3과 동일하게하여, 표제의 화합물 (22mg, 54%)을 얻었다.
실시예 34
(4aR,5R,6R,7R)-6,7-디메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (20mg=0.07mmol)을 DMF(400μl)에 용해시킨 후, 이 용액에 빙냉하에 유상의 60% 수소화 나트륨(NaH) (14mg= 0.35mmol)을 서서히 첨가했다. 이 혼합물에, 기포 발생이 약해진 후, 요오드화 메틸 (22μl=0.35mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물(20ml)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물(13mg, 62%)을 얻었다.
실시예 35
(4aR,5R,6R,7R)-6-에톡시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (25mg=0.09mmol)을 디메틸포름아미드(500μl)에 용해시킨 후, 이 용액에, 빙냉하에 유상의 60% 수소화 나트륨 (NaH)(18mg=0.45 mmol)을 서서히 첨가했다. 이 혼합물에, 기포의 발생이 약해진 후, 요오드화 에틸(35μl= 0.45 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물 (20ml)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다.
유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제하여 표제의 화합물(100mg, 36%)을 얻었다.
실시예 36
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-프로폭시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (50mg=0.17mmol)을 디메틸포름아미드 (500μl)에 용해시킨 후, 이 용액에 빙냉하에 유상의 60%의 수소화 나트륨 (NaH) (35mg= 0.87 mmol)을 서서히 첨가했다. 이 혼합물에, 기포의 발생이 약해진 후, 요오드화 n-프로필 (84μl=0.87mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물(20ml)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서표제의 화합물 (14mg, 24%)을 얻었다.
실시예 37
(4aR,5R,6R,7R)-6-부톡시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (10mg=0.03mmol)을 DMF (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (4mg=0.10mmol)및, 요오드화 부틸 (24μl= 0.21mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 34와 동일하게 하여 표제의 화합물 (4mg, 31%)을 얻었다.
실시예 38
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(3-메틸부톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (30mg=0.10mmol)을 DMF (0.2ml)에 용해시킨후, 이 용액에 유상의 수소화 나트륨 (13mg=0.31mmol), 요오드화 이소아밀 (82μl=0.62 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 34와 동일하게하여 표제의 화합물 (7mg, 19%)을 얻었다.
실시예 39
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-[(2S)-2-메틸부톡시]-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (92mg=0.32mmol)을 DMF (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (39mg=0.98mmol)및, (S)-(+)-1-요오도-2-메틸부탄 (0.25ml=1.91mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (1mg, 1%)을 얻었다.
실시예 40
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필메톡시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (52mg=0.18mmol)을 DMF(0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (22mg=0.54mmol)및 (브로모메틸) 시클로프로판 (0.10ml=1.08mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외 는 실시예 34와 동일하게하여 표제의 화합물(25mg, 40%)을 얻었다.
실시예 41
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(2-프로페닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (28mg=0.10mmol)을 디메틸포름아미드 (500μl)에 용해시킨 후, 이 용액에, 빙냉하에서 유상의 60% 수소화 나트륨 (20mg=0.49 mmol)을 서서히 첨가했다. 이 혼합물에, 기포의 발생이 약해진 후, 요오드화 알릴(45μl=0.49mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물 (20ml)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (22mg, 69%)을 얻었다.
실시예 42
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-[(E)-3-페닐-2-프로페닐옥시]-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (10mg=0.03mmol)을 DMF(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (4mg=0.10mmol)및 브롬화 신나밀 (31μl= 0.21 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (4mg, 29%)을 얻었다.
실시예 43
(4aR,5R,6R,7R)-6-벤질옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (35mg=0.12mmol)을 디메틸포름아미드 (500μl)에 용해시킨 후, 이 용액에, 빙냉하에, 유상의 60% 수소화 나트륨 (25mg=0.60mmol)을 서서히 첨가했다. 이 혼합물에, 기포의 발생이 약해진 후, 브롬화 벤질(72μl= 0.60mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물(20ml)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (32mg, 70%)을 얻었다.
실시예 44
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(4-메톡시벤질옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (10mg=0.03mmol)을 DMF(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (4mg=0.10mmol)및 4-메톡시벤질 클로라이드(28μl=0.21mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (2mg, 14%)을 얻었다.
실시예 45
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2,2-디히드록시에톡시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 41에서 제조된 화합물 (50mg=0.15mmol)을 물(0.4ml)에 용해시킨 1,4- 디옥산 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 4% 사산화 오스뮴 수용액(96μl= 0.02 mmol)및 과요오드산 나트륨 (65mg=0.30mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이어서 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (40mg, 75%)을 얻었다.
실시예 46
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-히드록시에톡시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 45에서 제조된 화합물 (40mg=0.12mmol)을 메타놀(0.8ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 수소화붕소 나트륨 (9mg=0.24mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5분동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(5mg, 12%)을 얻었다.
실시예 47
(4aR,5R,6R,7R)-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (450mg=1.56mmol)을 염화 메틸렌(9ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 1,1'-카보닐디이미다졸 (532mg=3.28mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (486mg , 81%)을 얻었다.
실시예 48
(4aR,5R,6R,7R)-6-카바모일옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (50mg=0.13mmol)을 염화 메틸렌 (2ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 메틸트리플레이트 (14μl=0.12mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반했다. 반응혼합물에 과잉량의 암모니아를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그라피로 정제해서 표제의 화합물 (30mg, 70%)을 얻었다.
실시예 49
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-메틸카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (58mg=0.15mmol)을 THF (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2M 메틸아민 THF용액 (0.76ml=1.52mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (52mg, 99%)을 얻었다.
실시예 50
(4aR,5R,6R,7R)-6-에틸카바모일옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (57mg=0.15mmol)을 THF (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2M 에틸아민 THF 용액 (0.75ml=1.50mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 조제용 TLC로 정제한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (53mg, 97%)을 얻었다.
실시예 51
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (30mg=0.10mmol)을 DMF (0.6ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (258mg=2.11mmol)존재하에, 프로필 이소시아네이트 (0.19ml=2.07mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (34mg, 88%)을 얻었다.
실시예 52
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(1-메틸에틸카바모일옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌- 2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (30mg=0.08mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 이소프로필아민 (33μl=0.39mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 15시간 동안, 이어서 90℃에서 4시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (9mg, 31%)을 얻었다.
실시예 53
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(2-메틸프로필카바모일옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌- 2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (30mg=0.08mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 이소부틸아민(38μl=0.38mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (20mg, 66%)을 얻었다.
실시예 54
(4aR,5R,6R,7R)-6-헥실카바모일옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (30mg=0.08mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 헥실아민 (0.10ml=0.78mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (30mg, 93%)을 얻었다.
실시예 55
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필카바모일옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (20mg=0.05mmol)을 톨루엔 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 시클로프로필아민 (20μl=0.29mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (13mg, 68%)을 얻었다.
실시예 56
(4aR,5R,6R,7R)-6-벤질카바모일옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (50mg=0.13mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 벤질아민 (71μl=0.65mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (35mg, 64%)을 얻었다.
실시예 57
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-페닐카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (27mmg=0.09mmol)을 DMF (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 페닐이소시아네이트(0.10ml=0.92mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 25시간 교반한 것 이외는,, 실시예 51과 동일하게해서 표제의 화합물 (37mg, 97%)을 얻었다.
실시예 58
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-히드록시에틸카바모일옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌- 2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (30mg=0.08mmol)을 톨루엔(0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 에타놀아민(23μl=0.38mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (25mg, 86%)을 얻었다.
실시예 59
(4aR,5R,6R,7R)-6-(N,N-디에틸아미노카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌- 2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (50mg=0.13mmol)을 염화 메틸렌 (2ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 메틸트리플레이트 (15μl=0.13mmol)를 첨가해서 10℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 이 혼합물에 디에틸 아민 (67μl= 0.65 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 48과 동일하게해서 표제의 화합물 (35mg, 70%)을 얻었다.
실시예 60
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (5mg=0.01mmol)을 톨루엔 (0.2ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 피롤리딘 (10μl=0.12mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (5mg, 100%)을 얻었다.
실시예 61
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(피페리딘-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (40mg= 0.10 mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 피페리딘 (51μl= 0.52mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (35mg, 85%)을 얻었다.
실시예 62
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일카보닐옥시]-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (30mg=0.08mmol)을 톨루엔 (0.8ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 (S)-(+)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘 (72μl= 0.58mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (25mg, 75%)을 얻었다.
실시예 63
(4aR,5R,6R,7R)-6-(4-에틸피페라진-1-일카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (32mg=0.08mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1-에틸피페라진(52μl=0.41mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (41mg, quant)을 얻었다.
실시예 64
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(모르폴린-4-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 47에서 제조된 화합물 (34mg=0.09mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 모르폴린 (76μl=0.87mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (26mg, 74%)을 얻었다.
실시예 65
(4aR,5R,6R,7R)-6-에톡시카보닐옥시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (27mg=0.09mmol)을 염화 메틸렌 (0.5ml)에 용해 시킨후, 이 용액에, 피리딘(0.3ml=3.76mmol) 존재하에 에틸클로로포르메이트 (90μl=0.94mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (21mg, 61%)을 얻었다.
실시예 66
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-페녹시카보닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (27mg= 0.09 mmol)을 염화 메틸렌 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 피리딘 (91μl=1.13mmol) 존재하에, 페닐클로로포르메이트 (59μl=0.47mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 65와 동일하게해서 표제의 화합물 (36mg, 94%)을 얻었다.
실시예 67
(4aR,5R,6R,7R)-6-(이미다졸-1-일티오카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (30mg=0.10mmol)을 염화 메틸렌 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'- 티오카보닐디이미다졸 (27mg=0.15mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안, 이어서 40℃에서 10시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그라피로 정제해서 표제의 화합물 (40mg, 97%)을 얻었다.
실시예 68
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-프로필티오카모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 67에서 제조된 화합물 (20mg=0.05mmol)을 톨루엔 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민 (20μl=0.24mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 이 혼합물을 물로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제해서 표제의 화합물 (16mg, 80%)을 얻었다.
실시예 69
(4aR,5R,6R,7R)-7-메톡시-6-(피롤리딘-1-일티오카보닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌 -2(4H)-온
실시예 67에서 제조된 화합물 (20mg=0.05mmol)을 톨루엔 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 피롤리딘 (20μl=0.24mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 것 이외는,, 실시예 68과 동일하게해서 표제의 화합물 (16mg, 84%)을 얻었다.
실시예 70
(4aR,5R,6R,7R)-7-에톡시-6-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (100mg=0.32mmol)에 에타놀 (10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (89mg, 92%)을 얻었다.
실시예 71
(4aR,5R,6R,7R)-6-아세톡시-7-에톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시에 70에서 제조된 화합물 (32mg=0.11mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 아세틸 (38μl= 0.54 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20mlX2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (18mg, 50%)을 얻었다.
실시예 72
(4aR,5R,6R,7R)-7-에톡시-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 70에서 제조된 화합물 (25mg=0.08mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 프로피오닐 (25μl=0.41mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (13mg, 44%)을 얻었다.
실시예 73
(4aR,5R,6R,7R)-7-에톡시-6-(2-푸란카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 70에서 제조된 화합물 (20mg=0.07mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2-푸로일 클로라이드 (20μl=0.20mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (25mg, 95%)을 얻었다.
실시예 74
(4aR,5R,6R,7R)-7-에톡시-6-(3-메틸부톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 38에서 제조된 화합물 (30mg=0.08mmol)을 에타놀 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 메탄 설폰산 (2μl=0.03mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (21mg, 69%)을 얻었다.
실시예 75
(4aR,5R,6R,7R)-7-에톡시-6-(이미다졸-1-일카보닐오시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌- 2(4H)-온
실시예 70에서 제조된 화합물 (104mg=0.34mmol)을 염화 메틸렌 (3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (121mg=0.74mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온하에 3시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는,, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (153mg, quant)을 얻었다.
실시예 76
(4aR,5R,6R,7R)-7-에톡시-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 75에서 제조된 화합물 (40mg=0.10mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민 (84μl=1.02mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 조제용 TLC 로 정제한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (32mg, 82%)을 얻었다.
실시예 77
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (100mg=0.32mmol)에 이소프로파놀 (10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (64mg, 63%)을 얻었다.
실시예 78
(4aR,5R,6R,7R)-7-(1-메틸에톡시)-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (19mg=0.06mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 프로피오닐(18μl=0.30mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20mlX2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (7mg, 31%)을 얻었다.
실시예 79
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필카보닐옥시-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌- 2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (40mg=0.13mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 시클로프로판카보닐 (23μl=0.25mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (32mg, 66%)을 얻었다.
실시예 80
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-푸란카보닐옥시)-7-(1-메틸)에톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌 -2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (19mg=0.06mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2-푸로일 클로라이드 (18μl=0.18mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌 (20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20㎖×2)및 포화 식염수 (20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (22mg, 89%)을 얻었다.
실시예 81
(4aR,5R,6R,7R)-7-(1-메틸에톡시)-6-(4-피리딘카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (50mg=0.16mmol)을 피리딘 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 이소니코티노일 염산염 (56mg=0.32mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (22mg, 33%)을 얻었다.
실시예 82
(4aR,5R,6R,7R)-6-에톡시-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (52mg=0.16mmol)을 DMF (0.3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨(42mg=1.05mmol)및 요오드화 에틸 (0.16ml=1.95mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (28mg, 49%)을 얻었다.
실시예 83
(4aR,5R,6R,7R)-7-(1-메틸에톡시)-6-프로폭시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3, 4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (51mg=0.16mmol)을 DMF (0.3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (44mg=1.09mmol)및 요오드화 프로필 (0.19ml=1.93mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (19mg, 34%)을 얻었다.
실시예 84
(4aR,5R,6R,7R)-6-부톡시-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (58mg=0.18mmol)을 DMF (0.3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (23mg=0.54mmol)및 요오드화 부틸 (0.10 ml=1.08mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (13mg, 19%)을 얻었다.
실시예 85
(4aR,5R,6R,7R)-6-(3-메틸부톡시)-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (130mg=0.41mmol)을 DMF (0.7ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (50mg=1.23mmol)및 요오드화 이소아밀 (0.32ml=2.46mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (18mg, 11%)을 얻었다.
실시예 86
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필메톡시-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (60mg=1.09mmol)을 DMF (0.3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 유상의 60% 수소화 나트륨 (24mg=0.57mmol)및 (브로모메틸) 시클로프로판 (0.11ml=1.14mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 34와 동일하게해서 표제의 화합물 (15mg, 22%)을 얻었다.
실시예 87
(4aR,5R,6R,7R)-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 77에서 제조된 화합물 (100mg=0.32mmol)을 염화 메틸렌 (2μl)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (204mg=1.26mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (120mg, 93%)을 얻었다.
실시예 88
(4aR,5R,6R,7R)-6-메틸카바모일옥시-7-(1-메틸에톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 87에서 제조된 화합물 (50mg=0.12mmol)을 THF (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2M 메틸아민 THF 용액 (0.61ml=1.22mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (41mg, 89%)을 얻었다.
실시예 89
(4aR,5R,6R,7R)-7-(1-메틸에톡시)-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 87에서 제조된 화합물 (44mg=0.11mmol)을 톨루엔(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민(43μl=0.52mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (30mg, 70%)을 얻었다.
실시예 90
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-(2-메틸프로폭시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1, 3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (100mg=0.32mmol)을 이소프로파놀(3ml)에 용해시킨 후, 이 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔 칼럼크로마토그라피로 정제한 것 이외는, 실시예 24와 동일하게해서 표제의 화합물 (85mg, 82%)을 얻었다.
실시예 91
(4aR,5R,6R,7R)-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-7-(2-메틸프로폭시)-4a,5,6,7 -테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 90에서 제조된 화합물 (180mg=0.54mmol)을 염화 메틸렌 (4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (175mg=1.08mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (190mg, 82%)을 얻었다.
실시예 92
(4aR,5R,6R,7R)-7-(2-메틸프로폭시)-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 91에서 제조된 화합물 (36mg=0.08mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨후, 이 용액에 프로필아민 (69μl=0.84mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (27mg, 77%)을 얻었다.
실시예 93
(4aR,5R,6R,7R)-7-시클로프로필메톡시-6-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로- 1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (200mg=0.63mmol)을 시클로프로판 메타놀 (4ml)에 용해시킨 후, 이 용액을 50℃에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 실리카 겔 칼럼크로마토그라피로 정제한 것 이외는, 실시예 24와 동일하게해서 표제의 화합물 (190mg, 92%)을 얻었다.
실시예 94
(4aR,5R,6R,7R)-7-시클로프로필메톡시-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-4a,5, 6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 93에서 제조된 화합물 (100mg=0.30mmol)을 염화 메틸렌 (2ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (97mg=0.60mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (120mg, 93%)을 얻었다.
실시예 95
(4aR,5R,6R,7R)-7-시클로프로필메톡시-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 94에서 제조된 화합물 (40mg=0.09mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민(76μl=0.92mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (15mg, 38%)을 얻었다.
실시예 96
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-메틸티오-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (152mg=0.48mmol)을 염화 메틸렌 (3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 메틸 메르캅탄 (250mg=5.20mmol) 존재하에, 메탄 설폰산 (6μl= 0.10mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그라피로 정제해서 표제의 화합물 (83mg, 57%)을 얻었다.
실시예 97
(4aR,5R,6R,7R)-7-메틸티오-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3, 4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 96에서 제조된 화합물 (21mg=0.07mmol)을 염화 메틸렌 (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 피리딘 (54μl=0.67mmol)존재하에, 염화 프로피오닐 (26μl= 0.30mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (17mg, 71%)을 얻었다.
실시예 98
(4aR,5R,6R,7R)-6-벤조일옥시-7-메틸티오-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5- 테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 96에서 제조된 화합물 (20mg=0.07mmol)을 염화 메틸렌 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (46mg=0.37mmol)존재하에, 염화 벤조일 (34μl=0.29mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (26mg, 96%)을 얻었다.
실시예 99
(4aR,5R,6R,7R)-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-7-메틸티오-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 96에서 제조된 화합물 (18mg=0.06mmol)을 염화 메틸렌 (0.6ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(21mg=0.13mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (25mg, 100%)을 얻었다.
실시예 100
(4aR,5R,6R,7R)-7-에틸티오-6-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 2에서 제조된 화합물 (488mg=1.54mmol)을 염화 메틸렌 (10ml)에 용해시킨후, 이 용액에, 에틸 메르캅탄 (1.10ml=14.9mmol) 존재하에, 메탄 설폰산(40μl= 0.62mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 것 이외는, 실시예 96과 동일하게해서 표제의 화합물 (477mg, 97%)을 얻었다.
실시예 101
(4aR,5R,6R,7R)-7-에틸티오-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3, 4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 100에서 제조된 화합물 (31mg=0.10mmol)을 염화 메틸렌 (0.6ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 피리딘 (94μl=1.16mmol)존재하에, 염화 프로피오닐 (38μl=0.44mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (30mg, 82%)을 얻었다.
실시예 102
(4aR,5R,6R,7R)-6-벤조일옥시-7-에틸티오-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5- 테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 100에서 제조된 화합물 (0.30mg=0.10mmol)을 염화 메틸렌 (0.6ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (64mg=0.53mmol)존재하에 염화 벤조일 (50μl=0.43mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (45mg, 100%)을 얻었다.
실시예 103
(4aR,5R,6R,7R)-6-부톡시-7-에틸티오-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 37에서 제조된 화합물 (37mg=0.11mmol)을 염화 메틸렌 (0.8ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 에틸 메르캅탄 (80μl=1.08mmol)존재하에, 메탄 설폰산 (3μl= 0.04mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 96과 동일하게해서 표제의 화합물 (37mg, 62%)을 얻었다.
실시예 104
(4aR,5R,6R,7R)-7-에틸티오-6-(3-메틸부톡시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3, 4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 38에서 제조된 화합물 (20mg=0.06mmol)을 염화 메틸렌 (0.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 에틸메르캅탄 (45μl=0.61mmol) 존재하에, 메탄 설폰산 (1μl= 0.02mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 96과 동일하게해서 표제의 화합물 (19mg, 89%)을 얻었다.
실시예 105
(4aR,5R,6R,7R)-6-시클로프로필메톡시-7-에틸티오-4a,5,6,7-테트라히드로- 1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 40에서 제조된 화합물 (37mg=0.11mmol)을 염화 메틸렌 (0.8ml)에 용해시킨 후, 이 용액에, 에틸 메르캅탄 (79μl=1.07mmol)존재하에, 메탄 설폰산 (3μl= 0.04mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 96과 동일하게해서 표제의 화합물 (19mg, 47%)을 얻었다.
실시예 106
(4aR,5R,6R,7R)-7-에틸티오-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 100에서 제조된 화합물 (152mg=0.48mmol)을 염화 메틸렌 (3ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (156mg=0.96mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (213mg, 100%)을 얻었다.
실시예 107
(4aR,5R,6R,7R)-7-에틸티오-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로- 1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 106에서 제조된 화합물 (46mg=0.11mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민 (90μl=1.10mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (33mg, 75%)을 얻었다.
실시예 108
(4aR,5R,6R,7R)-7-에틸티오-6-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 106에서 제조된 화합물 (45mg=0.11mmol)을 톨루엔 (1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 피롤리딘 (45μl=0.54mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (41mg, 92%)을 얻었다.
실시예 109
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-페닐티오-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 96에서 제조된 화합물 (37mg=0.12mmol)을 염화 메틸렌 (0.8 ml)에 용해시킨 후, 이 용액에. 티오페놀 (24μl=0.23mmol) 존재하에, 메탄 설폰산 (3μl= 0.05mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 2와 동일하게해서 표제의 화합물 (34mg, 81%)을 얻었다.
실시예 110
(4aR,5R,6R,7R)-7-페닐티오-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3, 4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 109에서 제조된 화합물 (22mg=0.06mmol)을 염화 메틸렌에 용해시킨 후, 이 용액에, 피리딘 (50μl=0.62mmol)존재하에, 염화 프로피오닐 (24μl=0.28 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (18mg, 69%)을 얻었다.
실시예 111
(4aR,5R)-6-옥소-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 24에서 제조된 화합물 (20mg=0.07mmol)을 벤젠 (4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 메탄 설폰산 (4.5μl=0.07mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열환류했다. 반응혼합물을 냉각시킨 후, 벤젠을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (6mg, 36%)를 얻었다.
실시예 112
(4aR,5R,6S)-6-히드록시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 111에서 제조된 화합물 (215mg=0.84mmol)을 메타놀 (4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 수소화 붕소나트륨 (63mg=1.67mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물 (190mg, 88%)을 얻었다.
실시예 113
(4aR,5R,6S)-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 112에서 제조된 화합물 (20mg=0.08mmol)을 피리딘 (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 프로피오닐 (14μl=0.22mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (14mg, 58%)을 얻었다.
실시예 114
(4aR,5R,6S)-6-벤조일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5-테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 112에서 제조된 화합물 (18mg=0.07mmol)을 피리딘 (0.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 벤조일 (16μl=0.14mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 3과 동일하게해서 표제의 화합물 (14mg, 56%)을 얻었다.
실시예 115
(4aR,5R,6S)-6-(이미다졸-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5 -테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 112에서 제조된 화합물 (101mg=0.39mmol)을 염화 메틸렌(2ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(143mg=0.88mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 것 이외는, 실시예 5와 동일하게해서 표제의 화합물 (130mg,95%)을 얻었다.
실시예 116
(4aR,5R,6S)-6-프로필카바모일옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5 -테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 115에서 제조된 화합물(40mg=0.11mmol)을 톨루엔(0.8ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 프로필아민(94μl=1.14mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물 (35mg,89%)을 얻었다.
실시예 117
(4aR,5R,6S)-6-(피롤리딘-1-일카보닐옥시)-4a,5,6,7-테트라히드로-1,3,4a,5 -테트라메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 115에서 제조된 화합물(40mg=0.11mmol)을 톨루엔(0.8ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 피롤리딘(47μl=0.56mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 조제용 TLC로 정제한 것 이외는, 실시예 6과 동일하게해서 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 118
(4aR,5R,6R,7S)-6,7-디히드록시-1-에틸-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
식(Ⅲ)으로 표시되는 물질(300mg=1.15mmol)을 염화 메틸렌(6ml)에 용해시킨 후, 이 용액을 -15℃로 냉각했다. 이 용액에, 디이소프로필에틸아민 (399μl=2.29m
mol)존재하에, 염화 메탄설포닐(133μl=1.73mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(60ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수(60ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물에 2M 에틸아민 THF 용액(3.5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물을 아세토니트릴(15ml)에 용해시킨 후, 이 혼합물에 아세트산(720μl=12.0mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(60ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(60mlX2)및 포화 식염수(60ml)로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(170mg,51%)을 얻었다.
실시예 119
(4aR,5R,6R,7R)-1-에틸-6-히드록시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
식(Ⅲ)으로 표시되는 물질(300mg=1.15mmol)을 염화 메틸렌(6ml)에 용해시킨 후, -15℃로 냉각했다. 반응혼합물에, 디이소프로필에틸아민(399μl=2.29mmol)존재하에, 염화메탄설포닐(133μl=1.73mmol)을 첨가하고, 15분 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(60ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수(60ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물에 2M 에틸아민 THF용액(3.5ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물을 아세토니트릴(15ml)에 용해시킨후, 이 혼합물에 아세트산(720μl=12.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(60ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(60㎖×2)및 포화 식염수(60ml)로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물에 메타놀(30ml)을 첨가하고, 이어서 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(100mg,29%)을 얻었다.
실시예 120
(4aR,5R,6R,7R)-1-에틸-7-메톡시-6-프로피오닐옥시-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 119에서 제조된 화합물 (34mg=0.11mmol)을 피리딘(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 염화 프로피오닐(34μl=0.55mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(12mg,30%)을 얻었다.
실시예 121
(4aR,5R,6R,7R)-1-에틸-6-(2-푸란카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 119에서 제조된 화합물(28mg=0.09mmol)을 피리딘(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2-푸로일클로라이드(27μl=0.27mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2) 및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(31mg,85%)을 얻었다.
실시예 122
(4aR,5R,6R,7R)-1-벤질-6-히드록시-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
식(Ⅲ)으로 표시되는 물질(70mg=0.27mmol)을 염화 메틸렌(1.4ml)에 용해시킨 후, 이 용액을 -15℃로 냉각했다. 반응 혼합물에, 디이소프로필에틸아민(93μl= 0.53mmol)존재하에, 염화 메탄설포닐(31μl=0.40mmol)을 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수(10ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물에 2M 벤질아민 THF용액(267μl)을 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물을 아세토니트릴(3.5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 아세트산(160μl=2.7mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mlX2)및 포화 식염수(10ml)로 세정한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물에 메타놀(7ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(9mg, 9%)을 얻었다.
실시예 123
(4aR,5R,6R,7R)-1-벤질-6-(2-푸란카보닐옥시)-7-메톡시-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
실시예 122에서 제조된 화합물(23mg=0.06mmol)을 피리딘(1ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 2-푸로일 클로라이드(19μl=0.19mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응혼합물에 염화 메틸렌(20ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20㎖×2)및 포화 식염수(20ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(30mg,100%)을 얻었다.
실시예 124
(4aR,5R,6R,7R)-6-히드록시-7-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-4a,5,6,7-테트라히드로-3,4a,5-트리메틸벤즈[f]인돌-2(4H)-온
식(Ⅲ)으로 표시되는 물질(100mg=0.38mmol)을 염화 메틸렌(2ml)에 용해시킨 후, -15℃로 냉각했다. 반응 혼합물에, 디이소프로필 에틸아민(133μl=0.76mmol)존재하에, 염화 메탄설포닐(44μl=0.57mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 염화 메틸렌(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 식염수(10ml)로 세정한 후, 용매를 증류해서 제거했다. 얻어진 잔류물에 2M4-메톡시벤질아민 THF용액(955μl)을 첨가하고, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물을 아세토니트릴(5ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 아세트산(230μl=3.79mmol)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 탄산수나트륨 수용액(10㎖×2)및 포화 식염수(10ml)로 세정한 후, 유기상을 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 반응물에 메타놀(10ml)을 첨가하고, 이어서 50℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 증류해서 제거하고, 얻어진 잔류물을 조제용 TLC로 정제해서 표제의 화합물(30mg,20%)을 얻었다.
이상의 실시예에 있어서 제조된 화합물의 구조를 나타내면 다음과 같다.
제제예
정제
실시예 8에서 제조된 화합물, 락토오스, 가교시킨 폴리비돈 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 균일한 분말 혼합물을 만들고, 이 것을 통상의 방법에 의해 습식 조립하고, 여기에 스테아르산 마그네슘 0.5mg/정제를 첨가했다. 여기서 얻어진 혼합물을 통상의 방법에 의해 타정하고, 1정당 하기의 양으로 각 성분을 함유하는 조성의 정제를 제조했다.
실시예 8의 화합물 5.0 mg
락토오스 185 mg
가교시킨 폴리비돈 7.0 mg
히드록시프로필메틸 셀룰로스 2.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
200 mg
활성평가시험
본 발명에 의한 화합물의 프로게스테론 수용체결합활성을 H. Kondo 등의 방법으로 (J. Antibiotics, 제 43권, 제 1533-1542페이지, 1990년)에 따라 다음과 같이 측정했다.
돼지의 자궁세포를 5mM 인산 완충액 중에서 폴리트론 균등기 (Polytron homogenizer)로 분쇄한 후, 생성되는 용액을 원심분리 (100,000Xg,30분간)시키고, 상징액을 분리하여 프로게스테론 수용체를 함유하는 세포질획분액(cytosol)을 조제했다. 이 세포질획분액 (2-3mg 단백질/ml) 50μl와 리간드(ligand)로서 [3H]-프로게스테론용액 (3.84 TBq/mmol, 18.5 kBq/ml)40μl의 용액에 임의 농도의 시험약용액 10μl를 첨가하고, 시험관내에서 4℃에서 60분 동안 반응시켰다. 반응액에 0.5% 활성탄용액 100μl를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 방치한 후에, 원심분리(2,000 Xg,10분간)했다. 얻어진 상징액의 방사활성을 액체 신틸레이션계수기 (liquid scintillation counter)로 측정했다.
또한, 상기 조건하에서, 시험약 무첨가시의 방사활성과 시험약 대신에 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)(10μg/ml)10μl 첨가시의 방사활성을 측정하고, 각각 세포질획분액에 대한 [3H]-프로게스테론의 전체 결합량과 비특이적 결합량으로 했다. 이들 측정치로부터 이하의 식으로 저해율을 산출하고, 결합저해활성(IC50)을 구했다.
실시예 3,4,25,26,31,32,34,35,36,41,97,99,100,101,106,107,108,113,115, 116 및 117의 화합물 및 미페프리스톤 (Mifepristone) (RU38486)의 프로게스테론 리셉터 결합저해활성은 이하의 표에 나타낸 바와 같다.
프로게스테론 리셉터 결합저해활성
화합물의 실시예 번호 저해활성(IC50)(nM)
3 28
4 32
25 25
26 17
31 47
32 27
34 42
35 36
36 51
41 44
97 64
99 66
100 119
101 164
106 137
107 156
108 155
113 99
115 22
116 19
117 31
RU38486 106
연속투여 독성 시험
본 발명에 의한 실시예 8의 화합물을 0.2% 메틸셀룰로스 수용액에 균일하게 현탁시킨 것을 16주령의 수컷 SD랫트(5마리)에 피하 투여했다. 실시예 8의 화합물의 투여량 60mg/kg에서는 모두 생존하고, 또한 어떤 특별한 증상도 없었다.
화학적 안정성 시험
본 발명에 의한 화합물의 화학적 안정성을 시험하기 위하여, 실시예 24의 화합물(a)과 그의 질소 원자가 산소 원자로 치환된 3β-히드록시-2α-메톡시-1(10),7(11),8-에레모필라트리엔-12,8-올라이드(b)(WO97/30040호에서 얻어진 화합물)의 비교시험을 행하여 경시변화를 추적했다.
시험방법은 이하와 같다.
화합물(a) 및 화합물 (b)을 각각 1.0mg씩 정확하게 칭량한 후, 각각을 메타놀 2.0ml에 용해시켰다. 각각의 메타놀 용액에, 미리 정확하게 pH 11.5가 되도록 조정한 NaOH 수용액을 2.0ml씩 첨가하고, 화합물(a) 및 화합물(b)의 잔존량을 액체 크로마토그라피 (데이타처리장치; 島津 CHROMATOPAC C-R4A, 검출기; 島津 LC-6A, 칼럼;GL Science Inertsil ODS 4.6X100mm, 이동상;아세트산 암모늄 770ml 및 인산 2칼륨 175ml에 탈이온수 1000ml의 비율로 첨가하고, 인산으로 pH6.5로 조정한 완충액과 아세토니트릴 (2:1)의 혼합용액, 검출파장;화합물(a)은 323nm, 화합물(b)은 320nm, 온도;25℃, 유량;1ml/분)로 경시적으로 추적했다. 최초(시간0)의 존재량을 100%로 하고, 화합물(a) 및 (b)의 잔존율을 산출했다. 결과는 도1에 나타낸 것과 같다.
도 1의 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 의한 신규 모핵은 분자내에 락톤 고리구조를 갖는 리귤라레놀라이드형 세스퀴테르펜 모핵(ligularenolide type sesquiterpene mother nucleus)을 갖는 화합물 보다도 화학적으로 극히 안정하다.

Claims (10)

  1. 하기의 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염
    화학식 I
    식중, R1은 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기 또는 임의로 치환된 C3-C15아랄킬기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐카보닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐카보닐기, 임의로 치환된 C3-C15시클로알킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15헤테로방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기, 카바모일기, 임의로 치환된 N-C1-C10알킬카바모일기, 임의로 치환된 N-C6-C15방향족 카바모일기, 임의로 치환된 N-C7-C15아랄킬카바모일기, 임의로 치환된 N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, 임의로 치환된 N-C3-C10시클로알킬카바모일기, 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐기, 임의로 치환된 C6-C15아릴옥시카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시카보닐기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C1-C15헤테로방향족 티오카보닐기, 질소 원자,산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭 티오카보닐기, 또는 임의로 치환된N-C1-C10알킬-티오카바모일기를 나타내고;
    R3은 수소 원자, 히드록실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐옥시기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬옥시기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐카보닐옥시기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐카보닐옥시기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실옥시기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬티오기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐티오기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐티오기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬티오기, 임의로 치환된 C6-C15아릴티오기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬티오기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고,
    R2가 수소 원자, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬카보닐기, 임의로 치환된 C7-C15방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치한된 C2-C15헤테로방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기, 카바모일기, 임의로 치환된 N-C1-C10알킬카바모일기, 임의로 치환된 N-C6-C15방향족 카바모일기, 임의로 치환된 N-C7-C15아랄킬카바모일기, 임의로 치환된 N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, 임의로 치환된 N-C3-C10시클로알킬카바모일기, 임의로 치환된 C1-C10알콕시카보닐기, 임의로 치환된 C6-C15아릴옥시카보닐기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 C1-C15헤테로방향족 티오카보닐기, 질소 원자, 산소원자 및 황원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C2-C15포화 헤테로시클릭 티오카보닐기 또는 임의로 치환된 N-C1-C10알킬-티오카바모일기를 나타내고,
    R3가 수소 원자, 히드록실기, 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬카보닐옥시기, 임의로 치환된 C1-C10알킬티오기, 또는 임의로 치환된 C6-C15아릴티오기를 나타내는 화합물 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  3. R1이 C1-C10알킬기, 또는 C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타내고,
    R2가 수소 원자, C1-C10알킬카보닐기, C3-C15시클로알킬카보닐기, C1-C6알콕시기 또는 니트로기로 임의로 치환된 C6-C15방향족 아실기, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C2-C15헤테로방향족 아실기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시- C1-C6알킬기로 임의로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 C3-C15포화 헤테로시클릭 아실기, C3-C15시클로알킬기 또는 히드록실기로 임의로 치환된 C1-C10알킬기, 페닐기로 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기, 카바모일기, N-C1-C10알킬카바모일기 (여기서, 알킬기 부분의 수소 원자는 히드록실기로 임의로 치환됨), N-C6-C15방향족 카바모일기, N-C7-C15아랄킬카바모일기, N,N-디-C1-C10알킬아미노카보닐기, N-C3-C10시클로알킬카바모일기, C1-C10알콕시카보닐기, C6-C15아릴옥시카보닐기, 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 C1-C15헤테로방향족 티오카보닐기, 적어도 1개 이상의 질소 원자를 갖는 C2-C15포화 헤테로시클릭 티오카보닐기 또는 N-C1-C10알킬-티오카바모일기를 나타내고,
    R3가 수소 원자, 히드록실기, C3-C10시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-C10알킬옥시기, C1-C10알킬카보닐옥시기, C1-C10알킬티오기 또는 C6-C15아릴티오기를 나타내는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 벤질기를 나타내고,
    R2가 수소 원자, C1-C6알킬카보닐기, C3-C7시클로알킬카보닐기, C1-C6알콕시기 또는 니트로기로 임의로 치환된 벤조일기, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 또는 2개 갖는 5 또는 6원 헤테로방향족 아실기, 질소 원자 및 황 원자를 갖는 5또는 6원 헤테로방향족 아실기, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 갖는 5또는 6원 포화헤테로시클릭 아실기, C3-C7시클로알킬기 또는 히드록실기로 임의로 치환된 C1-C6알킬기, 페닐기로 임의로 치환된 C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기로 임의로 치환된 벤질기, 카바모일기, N-C1-C6알킬카바모일기 (여기서, 알킬기 부분의 수소 원자는 히드록실기로 임의로 치환됨) N-페닐카바모일기, N-벤질카바모일기, N,N-디-C1-C6알킬아미노카보닐기, N-C3-C7시클로알킬카바모일기, C1-C6알콕시카보닐기, 페닐옥시카보닐기, 피리미딜티오카보닐기, 피롤리딜티오카보닐기 또는 N-C1-C6알킬-티오카바모일기를 나타내고,
    R3가 수소 원자, 히드록실기, C3-C7시클로알킬기로 임의로 치환된 C1-C6알킬옥시기, C1-C6알킬카보닐옥시기, C1-C6알킬티오기, 또는 페닐티오기를 나타내는 화합물 및 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 유효성분으로서 함유해서 되는 의약 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 프로게스테론 관련 질환의 치료약 또는 예방약, 또는 낙태약 또는 피임약인 의약 조성물
  7. 제 5항에 있어서, 유방암 또는 난소암에 대한 항암제, 자궁근종, 자궁내막증, 수막종, 또는 골수종에 대한 치료약 또는 골다공증 및 갱년기장해에 대한 치료약 또는 예방약, 낙태약, 또는 경구 피임약인 의약 조성물
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 공정을 포함해서 되는, 프로게스테론 관련질환 치료 또는 예방방법, 또는 낙태 또는 경구 피임 방법.
  9. 제 1항 내지 4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 공정을 포함해서 되는 유방암, 난소암, 자궁근종, 자궁내막증, 수막종, 골수종, 골다공증, 또는 갱년기장해의 치료 또는 예방법, 또는 낙태 또는 경구 피임 방법.
  10. 하기 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염.
    화학식 II
    식 중, R1은 수소원자, 임의로 치환된 알킬기, 임의로 치환된 C2-C10알케닐기, 임의로 치환된 C2-C10알키닐기, 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬기, 또는 임의로 치환된 C7-C15아랄킬기를 나타낸다.
KR1019997005363A 1996-12-18 1997-12-18 신규 테트라히드로 벤즈인돌론 유도체 KR20000069498A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP338280/1996 1996-12-18
JP33828096 1996-12-18
JP30889197 1997-11-11
JP308891/1997 1997-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000069498A true KR20000069498A (ko) 2000-11-25

Family

ID=26565726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997005363A KR20000069498A (ko) 1996-12-18 1997-12-18 신규 테트라히드로 벤즈인돌론 유도체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6077840A (ko)
EP (1) EP0947507B1 (ko)
JP (1) JP4201840B2 (ko)
KR (1) KR20000069498A (ko)
AU (1) AU727981B2 (ko)
BR (1) BR9714145B1 (ko)
CA (1) CA2275306C (ko)
DE (1) DE69732576T2 (ko)
ES (1) ES2236835T3 (ko)
WO (1) WO1998027059A1 (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6417214B1 (en) * 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
JP2001316364A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規テトラヒドロベンズインドロン誘導体及びそれらの製造法
JP2001316363A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Meiji Seika Kaisha Ltd 安定な新規テトラヒドロベンズインドロン誘導体及びそれらの製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014899A (en) * 1973-10-29 1977-03-29 Ciba-Geigy Corporation 5,6-Benzoisoindolines
US4952703A (en) * 1989-05-25 1990-08-28 Pfizer Inc. Intermediates for making 2-oxindole-1-carboxamides
IL101074A (en) * 1991-03-14 1997-09-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION
US5712306A (en) * 1995-01-17 1998-01-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Physiologically active substances PF1092A, PF1092B and PF1092C, and contraceptives and anticancer drugs containing the same as active ingredients
CN1211977A (zh) * 1996-02-19 1999-03-24 明治制果株式会社 新的四氢萘并呋喃酮衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR9714145A (pt) 2000-02-29
EP0947507B1 (en) 2005-02-23
JP4201840B2 (ja) 2008-12-24
DE69732576T2 (de) 2005-07-28
EP0947507A1 (en) 1999-10-06
AU7738098A (en) 1998-07-15
DE69732576D1 (de) 2005-03-31
US6077840A (en) 2000-06-20
EP0947507A4 (en) 2002-05-02
CA2275306A1 (en) 1998-06-25
AU727981B2 (en) 2001-01-04
BR9714145B1 (pt) 2009-05-05
ES2236835T3 (es) 2005-07-16
CA2275306C (en) 2007-07-31
WO1998027059A1 (fr) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000069498A (ko) 신규 테트라히드로 벤즈인돌론 유도체
US7186731B2 (en) 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
CN107428734A (zh) 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
JP2021523226A (ja) Ｒｉｐ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法
TW202035370A (zh) Mdm2抑制劑之製備方法及結晶型
CN111386275B (zh) 高活性sting蛋白激动剂
TW201350484A (zh) 用於治療疾病之巨環衍生物
JP2002502427A (ja) ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
JP2002502426A (ja) ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬
JP2000204084A (ja) チオカルバミド酸誘導体
CN115298198A (zh) 用于肾相关癌症靶向治疗的新型化合物和组合物
WO2018113694A1 (zh) 稠环基氮杂环丁基***类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JPH08506356A (ja) 抗癌遺伝子剤および抗癌剤としてのアンサマイシン誘導体
WO2020233512A1 (zh) 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途
US8088758B2 (en) 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2017133360A1 (zh) 一种甾体类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
US6165985A (en) 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10130297A (ja) エリスロマイシンａの環縮小ｎ−デスメチル−ｎ−イソプロピルスピロアセタール誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
TW201609678A (zh) 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
JPH06329678A (ja) 多環式化合物及びその製造方法
WO2014152144A1 (en) Muscarinic agonists
KR102193461B1 (ko) 퀴놀린계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
NL8004000A (nl) Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel op basis van ergolinederivaten en de bereiding van de actieve stof.
HU222539B1 (hu) 11-Acetil-12,13-dioxabiciklo[8.2.1]tridecenon-származékok, eljárás e vegyületek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application