DE60024243T2

DE60024243T2 - Verbesserte krebsbehandlung mit temozolomid

Info

Publication number: DE60024243T2
Application number: DE60024243T
Authority: DE
Inventors: H. Mohamed RAGAB
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 2000-03-27
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2020-03-28
Also published as: ZA200107736B; HK1044111A1; JP2002540148A; ES2251987T3; DE60024243D1; AU780892B2; NZ536302A; CN102160864A; HUP0200805A3; DK1165071T3; NO20014725L; JP2007169297A; WO2000057867A3; WO2000057867A2; BR0009380A; AR023185A1; AU3924400A; ATE310515T1; CN1345240A; HUP0200805A2

Description

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs und insbesondere auf die Behandlung von Krebs mit Temolozomid.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Antitumorwirkung des Temozolomid ist bekannt. In einer Studie wurden zum Beispiel klinische Reaktionen bei 17% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erreicht (Newlands et al. Br. J. Cancer 65 (2) 287–291 (1992)). In einer anderen Studie wurden klinische Reaktionen bei 21% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erreicht (Journal of Clinical Oncology, Band. 13, Nr. 4 (April), 1995, Seiten 910–913). Erwachsene mit Gliomen wurden ebenfalls Temozolomid behandelt (Eur. J. Cancer 1993, 29A: 940). Die Temozolomid-Behandlung von Erwachsenen mit bei Krebsarten wurde ebenfalls beschrieben: metastatisches Melanom, hochgradiges Gliom, Glioblastom und andere Hirnkrebsarten, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hodenkrebs, Ko-lon- und Rektalkrebsarten; Karzinome; Sarkome; Lymphome; Leukämien; und Mycosis fungoides. Vor der vorliegenden Erfindung wurde Temozolomid allgemein so verabreicht, dass es über einen Zyklus von 28 Tagen gegeben wurde, wobei es täglich für die ersten 5 Tage des Zyklus verabreicht wurde, gefolgt von einem Ruhezeitraum von 23 Tagen, währenddessen es nicht gegeben wurde Newlands et al. Br. J. Cancer 65 (2) 287–291 (1992). Klinische Untersuchungen wurden durchgeführt bei denen Temozolomid kontinuierlich in einer täglichen Dosierung für 6 bis 7 Wochen in Verbindung mit einer Bestrahlung verabreicht wurde. Siehe z.B. Brock et al., Cancer Research 58, 4363–4367 (1998).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Temozolomid zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der unter Krebs leidet, gerichtet, wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an den Patienten mindestens zwei Zyklen eines zyklischen Dosierungsplans umfasst, wobei jeder Zyklus einen Dosierungszeitraum von 5 bis 25 Tagen umfasst, in dem Temozolomid täglich mit einer Dosierung von 40 bis 150 mg/m²/Tag verabreicht wird, gefolgt von einem Ruhezeitraum von 5 bis 14 Tagen, in dem Temozolomid nicht verabreicht wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Der Begriff "Temozolomid" beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
Ein chemischer Name für Temozolomid ist 3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximide. Die Synthese von Temozolomid ist wohlbekannt. Siehe, z.B., Stevens et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 196–201 und Wang et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1994, Seiten 1687–1688.
Der Begriff "mg/m²/Tag" bezeichnet in der vorliegenden Anmeldung die tägliche Dosis für einen Patienten gemessen in mg/m²/Körperoberfläche.
Der Begriff "Patient" bezeichnet in der vorliegenden Anmeldung ein Säugetier, vorzugsweise auf einen Menschen.
Beispiele für Krebsarten, die mit dieser Erfindung behandelt werden können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Melanome; hochgradige Gliome, Glioblastome und andere Hirnkrebsarten; Lungenkrebs; Brustkrebs, Hodenkrebs, Gastrointestinalkrebs inklusive Kolon, Rektal, Pankreas, und gastritischer Krebs, hepatozelluläre Karzinome; Kopf- und Nackenkrebs; Prostatakrebs, Nierenzellkarzinome; Adenokarzinome; Sarkome; Lymphome; Leukämien; und Mycosis fungoides. Diese Erfindung sieht die Behandlung dieser Krebsarten und anderer Krebsarten in jedem Stadium der Entdeckung der Krebsart vor bis zum fortgeschrittenen Stadium. Die Erfindung umfasst die Behandlung des primären Krebs und von dessen Metastasen.
Eine Person, die unter Krebs leidet, kann eins oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome aufweisen:

(a) Vorhandensein eines krebsartigen Tumors,
(b) Müdigkeit,
(c) Schmerzen,
(d) verminderter Leistungsstatus durch Tumorbelastung, und
(e) die wohlbekannten Symptome, die im Zusammenhang mit jedem spezifischen Krebs stehen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung beträgt der Ruhezeitraum (der Anteil des Zyklus in dem Temozolomid nicht verabreicht wird) 5 bis 14 Tage, vorzugsweise, 5 bis 10 Tage, wobei 1 Woche am meisten bevorzugt ist. Der Dosierungszeitraum gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt 5 bis 25 Tage, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Wochen, wobei 1 oder 3 Wochen am meisten bevorzugt sind. Die Behandlungszyklen können solange wie nötig fortgesetzt werden, um eine Heilung, die Remission oder die Eliminierung der zu behandelnden Krebsart zu erreichen.
Die tägliche Dosis während des Dosierungszeitraums der vorliegenden Erfindung beträgt 40 bis 150 mg/m²/Tag, vorzugsweise 40 bis 125 mg/m²/Tag, wobei 75 bis 125 mg/m²/Tag am meisten bevorzugt ist. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis verab reicht werden, oder in Form von Mehrfachdosen, die sich zu der Einzeldosis aufaddieren. Zum Beispiel kann eine tägliche Dosis von 100 mg/m² durch zwei Dosen von 50 mg/m² verabreicht werden, oder durch vier Dosen von 25 mg/m². Die gewählte Dosierung kann verringert werden, wenn unerträgliche Nebenwirkungen oder hämatologische Toxizität auftreten.
Eine bekannte aber erträgliche Nebenwirkung von Temozolomid ist Übelkeit und Erbrechen. Dies kann durch die Verabreichung von Anti-Emetika in Verbindung mit Temozolomid gelindert werden. Vorzugsweise wird das Anti-Emetikum Ondansetron in einer Dosis von ungefähr 8 mg p.o. ungefähr 30 Minuten vor der Temozolomidverabreichung gegeben. Andere Anti-Emetika wie z.B. Hasaldol, Benadryl, und Ativan können ebenfalls bei Bedarf eingesetzt werden.
Temozolomid wird vorzugsweise oral in Kapselform verabreicht wobei es mit konventionellen pharmazeutischen Trägern vermischt vorliegt. Bevorzugte Temozolomidkapselformulierungen sind:

* Weiß opak, frei von Konservierungsstoffen, zweiteilige, harte Gelatinekapseln

Andere Formen der Temozolomidverabreichung sind, wenn sie erhältlich werden, von der Erfindung umfasst wie z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, Verabreichung ins Rückenmark, durch Dosierung mittels fortdauernder Freisetzung, als Sirup, als Zäpfchen, transdermal, als Nasenspray, etc. Jede Form der Verabreichung ist wirksam bei der die korrekte Dosierung zugeführt wird und bei der das Temozolomid nicht zerstört wird.
Es kann in manchen Fällen wünschenswert sein anfänglich eine große, orale Tablettendosis von etwa 100 bis 500 mg/m² zu verabreichen bevor der zyklische Dosierungsplan der vorliegenden Erfindung beginnt.
Das medizinische Kit gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jeder Form vorliegen, die geeignet ist die Zufuhr von Temozolomid für mindestens einen Zyklus, zusammen mit schriftlichen Weisungen zur Verabreichung entsprechend dem zyklischen Dosierungszeitplan, bereitzustellen. Als Beispiele umfasst, aber nicht darauf beschränkt sind verschiedene Behälter (z.B. Flaschen, Kartons, Bläschenpackungen und Ampullen), die entweder durch eine Packungsbeilage begleitet werden, welche die zyklischen Dosierungsanweisungen beschreibt, oder bei denen die zyklischen Dosierungsanweisungen auf den Behälter gedruckt, oder daran befestigt sind.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorangehende Erfindung, wenngleich derartige Beispiele nicht einschränkend für den Geltungsbereich der Erfindung auszulegen sind.
BEISPIEL 1
An einen Patienten, der an einem Gliom leidet, wird für eine Dauer von zwölf 14-Tageszyklen Temozolomid verabreicht, wo bei jeder Zyklus aus einer einwöchigen Phase besteht, während der Temozolomid mit einer Dosis von 100 mg/m²/Tag verabreicht wird, gefolgt von einem einwöchigen Ruhezeitraum, in dem Temozolomid nicht verabreicht wird.
Beispiel 2
An einen Patienten, der an einem Gliom leidet, wird für eine Dauer von sechs 28-Tageszyklen Temozolomid verabreicht, wobei jeder Zyklus aus einer dreiwöchigen Phase besteht während der Temozolomid mit einer Dosis von 100 mg/m²/Tag verabreicht wird, gefolgt von einem einwöchigen Ruhezeitraum, in dem Temozolomid nicht verabreicht wird.
Beispiel 3
An einen Patienten, der an einem fortgeschrittenem Melanom leidet, wird Temozolomid für eine Dauer von zwölf 14-Tageszyklen verabreicht, wobei jeder Zyklus aus einer einwöchigen Phase besteht, während der Temozolomid mit einer Dosis von 100 mg/m²/Tag verabreicht wird, gefolgt von einem einwöchigen Ruhezeitraum, in dem Temozolomid nicht verabreicht wird.
Beispiel 4
An einen Patienten, der an einem fortgeschrittenem Melanom leidet, wird Temozolomid für eine Dauer von sechs 28-Tageszyklen verabreichen, wobei jeder Zyklus aus einer dreiwöchigen Phase besteht, während der Temozolomid mit einer Dosis von 100 mg/m²/Tag verabreicht wird, gefolgt von einem einwöchigen Ruhezeitraum, in dem Temozolomid nicht verabreicht wird.
Während die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den spezifischen, oben dargelegten Ausführungsformen, beschrieben wurde, werden dem Fachmann viele Alternativen, Modifikationen und Variationen davon ersichtlich sein. All diese alternativen Modifikationen und Variationen sollen von der vorliegenden Erfindung umfasst sein.

Claims

Verwendung von Temozolomid zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der unter Krebs leidet, wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung an den Patienten für mindestens zwei Zyklen eines zyklischen Dosierungsplans ist, wobei jeder Zyklus einen Dosierungszeitraum von 5 bis 25 Tagen umfasst, in welchem Temozolomid für die tägliche Verabreichung in einer Dosis von 40 bis 150 mg/m²/Tag ist, gefolgt von einem Ruhezeitraum von 5 bis 14 Tagen, in dem Temozolomid nicht verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Ruhezeitraum 5 bis 10 Tage ist.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der die tägliche Dosis 75 bis 125 mg/m²/Tag ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Ruhezeitraum eine Woche ist.
Verwendung nach Anspruch 4, bei der die tägliche Dosis 75 bis 125 mg/m²/Tag ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der der Dosierungszeitraum eine, zwei oder drei Wochen ist.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der der Ruhezeitraum eine Woche ist.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der der Dosierungszeitraum eine Woche ist.
Verwendung nach Anspruch 8, bei der die tägliche Dosis 75 bis 125 mg/m²/Tag ist.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der der Dosierungszeitraum drei Wochen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der die tägliche Dosis 75 bis 125 mg/m²/Tag ist.