JPS6075454A - 鎮痛用新規化合物および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、鎮痛活性を有する成る種のＮ−フェニルメチ
ルアルケンアミドを含有する組成物に関する。

［疼痛」は、その基本的に主観的な特性のため正確な定
義をすることができないが、前記用語は、分化した神経
終末の刺激によって生ずる窮迫窓または苦痛を意味する
と一般に言うことができる。

ヒトおよび他の動物の疼痛を減少するための各種の薬物
が、開発されている。成るものは、その源における疼痛
を排除することに向けられ、そして他のものは、脳によ
る疼痛の同化を遮断することに向けられる。疼痛の知覚
を遮断しようとする後者の群の薬物のうちには、一般に
無意識状態を生じさせずに疼痛を軽減する鎮痛薬がある
。鎮痛薬は、更に２つの主要カテゴリー、即ちオピオイ
ド（ｏｐｉｏｉｄ　）鎮痛薬、例えば、モルヒネ、コデ
ィン、レゼルファノール、およびモルヒネ様鎮痛薬、メ
ペリジン、およびメサトン；および上熱鎮痛薬、例えば
アスピリン、ツェナセチン、アセトアミノフェン、フェ
ニルブタシン、およびインドメタシンに分類される。

これらの鎮痛薬の正確な薬理作用は、不確かであるが、
オピオイド鎮痛薬を下熱薬から容易に区別する成る種の
効果がある。詳細には１、下熱薬は、弱い鎮痛薬であり
、多（の効果は、末梢神経系においてであり、それ故挙
動変化は通常生じない。一般に、これらの鎮痛薬は、筋
肉、関節、腿および筋膜から生ずる体性病を軽減するだ
けであり、そして深い内臓痛に対しては有効ではない。

しかしながら、オピオイド鎮痛薬は、すべての種類の疼
痛に対して全く有効であり、大体は中枢神経系における
作用に基づ（。効力のある無痛覚（ａｎａｌｇｅａｉａ
　）のほかに、麻酔薬としても既知のオビオイＰは、し
ばしば気分および他の挙動変化に対して影響を与える。

多分、オピオイド鎮痛薬の最も顕著な副作用は、それら
の反復使用が許容性並びに精神身体的依存性に関連する
という事実である。

最近、カブサイシン、即ちトウガラシ（Ｃａｐｓｉ−ｃ
ｕｍ　）属の成る種の天然物は、動物において無痛覚を
生ずることが発見されている。カブサイシン（８−’ｆ
ルーＮ−パニリルー６Ｅ−ノネンアミド）および「合成
」カブサイシン（Ｎ−パニリルノナンアミド）は、米国
特許第４，３１３，９５８号明細書に鎮痛薬として開示
されている。カブサイシンの鎮痛活性も、化学および医
学の文献、例えばヤクシュ等、５ｃｉｅｎｃｅ、　２０
６．４８１−４８３　（１９７９）　に記載されている
。ジビラトリー（ｄｉｐＨａｔｏｒｙ　）　刺激を防止
するためにカブサイシンを使用することも、１９８１年
１２月１４日出願の米国特許出願筒３３０　、７３１号
明細書に開示されている。

詳細には、カブサイシンは、皮膚痛覚過敏の発生を防止
し、そして深い内臓痛および激痛の軽減も与える。成る
試験においては、カシサイシンは、モルヒネに匹適する
水準の無痛覚を生じさせる力瓢ナロルフインおよびナロ
キソンのような麻酔拮抗薬によって拮抗されない。この
ように、カブサイシンは、前記鎮痛薬の主要カテゴリー
のいずれにも属さないらしい。

カシサイシンに構造的に類似の化合物は、化学文献に記
載されている。しかしながら、これらの文献は、これら
の化合物の鎮痛活性を示唆していない。例えば、ニュー
マン、［天然および合成ペパー香物質（６）　Ｉ、Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、　１０２−１０６（
１９５４）は、約１６４種の化合物、例えばカブサイシ
ンのＮ−パニリルオレアミド訪導体および他のアルケン
アミド誘導体の相対刺激性を記載している。オツドおよ
びテンマーマン、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、、　４２５
．３１４−３３７　（１９２Ｄ　ｋｓ、、Ｎ−パニリル
オレアミドの合成法を開示している。Ｎ−パニリルリル
アミＰの合成法は、フエリス、Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ　
Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ、　Ｄｅｐ。

５ｕｐｐｌｙ、　Ｄｅｆ　、　５ｔａｎｄ、　Ｌａｂ、
、　Ｎｏ、８９　（１９６６）　（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ
。

６７　：　２２９１９　）に開示されている。

米国特許第４　、２３８　、５０５号明細書は、動物に
おいて無痛感を生じさせる際に使用される３−ヒドロキ
シアセトアニリドを開示している。１９８２年３月１８
日出願の米国特許出願第３５９，４６４号明細書は、鎮
痛活性および抗刺激活性を有するヒドロキシフェニルア
セトアミドを記載している。同様に、鎮痛活性および抗
刺激活性は、Ｎ−パニリルスルホンアミドに対しては１
９８２年３月器日出願の米国特許出願第３６０，９５３
号明細書に開示され、Ｎ−パニリル尿素に対しては１９
８２年５月５日出願の米国特許出願第３８１，６７２号
明細書に開示され、そしてＮ−パニリルカルパメートに
対しては１９８２年６月３日出願の米国特許出願第３８
４　、６８５号明細書に開示されている。

成る種のＮ−フェニルメチルアルカジエンアミドは、ヒ
トおよび下等動物において鎮痛活性を有することが今や
発見されている。詳細には、これらのアルケンアミドは
、カシサイシンと類似の効力のある鎮痛活性を有するが
、実質上、より毒性が小さい。

発明の概要 本発明は、 （ａ）式 （式中、Ｘは０またはＳであり、Ｒは炭素数１１〜乙を
有する直鎖または分枝鎖・クエンであり、Ｒ１はＨ，Ｏ
Ｈ，またはＯＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨまたは短鎖エス
テルであり、そしてＲ工およびＲ２の少な（とも１つは
ＯＨまたはＯＣＨ３である）の、ヒトおよび下等動物に
おいて無痛覚を生じさせるのに有用な化合物およびそれ
らの製薬上許容可能な塩を提供する。

本発明は、安全かつ有効な量のこれらの化合物、または
それらの混合物、および製薬上許容可能なキャリヤーか
らなる組成物も提供する。本発明の化合物および組成物
を投与することによって無痛覚を生じさせる方法も、提
供される。

本発明の組成物および方法は、式 （式中、Ｘは０または８であり、Ｒは炭素数１１〜βを
有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、Ｒ１はＨ，ＯＨ
またはＯＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨまたは短鎖エステル
であり、そしてＲ１およびＲ２の少な（とも１つはＯＨ
または０Ｃ）（３である）の成る種のＮ−〔（置換フェ
ニル）メチル〕−シネ飽和アミｒ（例えば、Ｎ−パニリ
ルージ不飽和アミド）、またはそれらの製薬上許容可能
な塩（本明細書では［アルカジエンアミド」）を使用す
る。Ｒは、好ましくは、炭素数１６〜２１を有し、そし
て好ましくは不飽和結合は、６以上の位置であり、即ち
Ｒは（ｍ、ｎ−アルカジエン）でアリ、ｍは少なくとも
６である。Ｘが０であるアルカジエンアミド、Ｒ１がＯ
ＣＨ３であり、かつＲ２がＯＨであるアルカジエンアミ
Ｐ、およびＲ２が短鎖（即チ、０１〜Ｃ６）エステル、
例えばアセトキシであるアルカジエンアミドも、好まし
い。

好ましいアルカジエンアミドは、Ｒが（２，２）−９，
１２−オクタデカジエン（リノール）酸、（Ｅ、Ｅ）−
９，１２−オクタデカジエン（リノエライジン）酸、（
Ｚ、Ｅ）−９，１２−オクタデカジエン酸、（ＺＩＥ）
−９，１１−オクタデカジエン酸、（Ｅ、　Ｅ　）　−
１０、１３−ノナデカジエン酸、および（Ｅ、Ｅ）−１
１，１４−エイコサジエン酸のようなシネ飽和脂肪酸か
ら誘導されるものである。

好ましい製薬上許容可能なアルカジエンアミド塩は、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、およびアンモニウム塩である。

本明細書に記載のアルカジエンアミドは、以下の一般合
成反応式によつ℃容易に生成され得る。

Ｒ。

好ましいアルカジエンアミドの合成法で使用される脂肪
酸は、商業上入手可能である。

組　成　物 本発明の組成物は、 （ａ）　安全かつ有効な量のアルカジエンアミド、およ
び （ｂ）　製薬上許容可能なキャリヤー からなる。

アルカジエンアミドの安全かつ有効な量は、無痛覚を与
え、それによって薬物療法で意図されるように合理的な
利益／危険比で治療すべき疼痛を軽減または予防する量
である。明らかに、アルカジエンアミドの量は、治療す
べき特定の状態、状態の重篤塵、治療期間、患者の身体
的状態、同時治療薬の特性（あるならば）、使用される
特定の処方物およびキャリヤー、およびアルカジエンア
ミドの溶解度および濃度のような因子に応じて変化する
であろう。

特定の投与ルートに応じて、技術上周知の各種の製薬上
許容可能なキャリヤーが、使用され得る。

これらは、例えば固体または液体充填剤、希釈剤、ヒド
ロトロープ、界面活性剤、およびカプセル化物質である
。アルカ・ジエンアミドと一緒に使用されるキャリヤー
の量は、鎮痛薬の単位量適たり実際量の物質を与えるの
に十分である。

本発明の組成物に配合できる全身投与用の製薬上許容可
能なキャリヤーは、例えば糖類、デンプン、セルロース
およびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カル
シウム、植物油、合成油、ポリオール、アルδ酸、ホス
フェート緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、および発熱
物質を含まない水である。特定の製薬上許容可能なキャ
リヤーは、下記米国特許出願、即ち１９８２年３月１８
日出願の米国特許出願第３５９　、４６４号明細書、１
９８２年３月田日出願の米国特許出願第３６０，９５３
号明細書、１９８２年５月５日出願の米国特許出願第３
８１，６７２号明細書および１９８２年６月３日出願の
米国特許出願第３８４　、６８５号明細書に記載されて
いる。非経口投与用に好ましいキャリヤーは、例えばプ
ロピレンクリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、
エタノール、およびごま油である。好ましくは、非経口
投与用の組成物中の製薬上許容可能なキャリヤーは、全
組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。

各種の経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤およ
びバルク粉末のような固体形態が、使用され得る。これ
らの経口剤形は、アルカジエンアミドの安全かつ有効な
量、通常少な（とも約５％、好ましくは約２５％〜約５
０チを含有する。錠剤は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶皮形成
、糖被覆、フィルム被覆または多段圧縮され、好適な結
合剤、潤滑剤、希釈剤、解体剤、着色剤、フレーバー、
流動化剤、および溶融化剤を含有できる。液体経口剤形
は、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液、非泡立ち顆粒から
再構成された溶液および（または）懸濁液および泡立ち
顆粒から再構成された泡立ち製剤であり、好適な溶剤、
防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融化剤
、着色剤およびフレーバーを含有する。経口投与用に好
ましいキャリヤーは、例えばゼラチン、プロピレングリ
コール、綿実油およびごま油である。経口剤形を処方す
るのに使用でき、かつアルカジエンアミドを含有する経
口剤形を処方する際に使用できる製薬上許容可能なキャ
リヤーおよび賦形剤の特定例は、米国特許第３　、９０
３　、２９７号明細書に記載されている。固体経口剤形
の製造技術および組成物は、マーシャル、［固体経口剤
形Ｊ　、Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃｓ、
　Ｖｏｌ、７（編集者バンカーおよびローデス）、３５
９−４２７（１９７９）　に記載されている。

本発明の組成物は、生物被検者に局所的に投与すること
もでき、即ち組成物を表皮または上皮組織上に直接塗る
か広げることによっても投与できる。このような組成物
は、例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固
体である。これらの局所組成物は、アルカジエンアミド
の安全かつ有効な量、通常少なくとも約０．５％、好ま
しくは約１１〜約２チを含有する。アルカジエンアミド
の局所投与用に好適なキャリヤーは、好ましくは連続膜
として皮膚上の所定位置に残り、そして汗により、また
は水中浸漬により容易には洗い流されないようにする。

一般に、キャリヤーは、特性が有機であり、かつアルカ
ジエンアミドをその中に分散または溶解させることがで
きる。キャリヤーは、例えば製薬上許容可能なエモリエ
ント、乳化剤、増粘剤、および溶媒であることができる
。

本発明で有用な特定の全身処方物および局所処方物は、
下記米国特許出願、即ち１９８２年３月１８日出願の米
国特許出願第３５９，４６４号明細書、１９８２年３月
田日出願の米国特許出願第３６０　、９５３号明細書、
１９８２年５月５日出願の米国特許出願第３８１，６７
２号明細書および１９８２年６月３日出願の米国特許出
願第３８４　、６８５号明細書に記載されている。本発
明で有用な局所ビヒクルは、下記米国特許出願、即ち１
９８３年６月２１日出願の米国特許出願第５０６，２７
５号明細書［１−ドデシルアザシクロへゾーン−２−オ
ンを含有する浸透局所製薬組成物１および１９８３年６
月２１日出願の米国特許出願第５０６　、２７３号明細
１’ＩＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンを含有
する［−浸透局所製薬組成物１に開示されている。アル
カジエンアミドの非経口投与、経口投与、および局所投
与用に有用な追加の処方物は、以下の米国特許出願、即
ちローハンおよびバラクラオルターの［無痛覚を生じさ
せるのに有用な組成物］ジャヌッおよびローハンの［無
痛覚を生じさせるのに有用な新規化合物および組成物」
、およびジャヌツ、パンクウオルターオヨヒローハンの
「無痛覚を生じさせるのに有用な新規化合物および組成
物」に開示されている。

無痛覚を生じさせる方法 本発明は、ヒトまたは下等動物にアルカジエンアミ）Ｓ
の安全かつ有効な量、通常約１１ｖ〜約３６００ｍり７
日、好ましくは約２００ｒｎ９〜約２０００ダ／日を投
与することによってヒトまたは下等動物において無痛覚
を生じさせる方法も包含する。前記量よりも多い投与量
は、無痛気を生じさせるのに有効であるが、副作用を防
止するための注意が、若干の個人においては払われなけ
ればならない。本発明のアルカジエンアミドおよび組成
物は、疼痛を治療しかつ予防するのに使用でき、そして
疾病および外傷に関連する深い構造物、筋肉、鍵、のう
および関節における各種の疾患、およびアスピリン、コ
ディン、およびモルヒネのような化合物が従来疼痛およ
び不快を軽減するのに使用されている各種の他の状態に
おいて無痛覚を与えるのに使用できる。

本発明のアルカジエンアミドおよび組成物は、局所的ま
たは全身的に投与され得る。全身適用法は、アルカジエ
ンアミ）＋１を体の組織に導入する如何なる方法、例え
ば靴内投与、硬膜外投与、筋肉内投与、経皮投与、静脈
内投与、腹膜組織内投与、皮下投与、舌下投与、および
経口投与も包含する。

好ましい非経口投与法は、筋肉内注射による。

技術上既知であり、かつ実用されるように、非経口投与
用のすべての処方物は、無菌でなければならない。哺乳
動物、特にヒトの場合には（体重約７０　ｋｇと仮定）
、アルカジエンアミＰ約２〃ｌ〜約４００ｍ９０個別的
な投与量が、許容できる。約５０ｍ９〜約２００　ｍ９
の個別的な投与量が、好ましい。

アルカリエンアミＰの好ましい全身適用法は、経口投与
による。哺乳動物、特にヒトの場合には（体重約７０　
ｋｇと仮定）、アルカジエンアミド約１ｍ９〜約９００
■の個別的な投与量が、許容できる。

約５０〜〜約６００■の個別的な投与量が、特に好まし
い。

局所投与は、安全かつ有効な量のアルカジエンアミド、
またはアルカジエンアミＰを官有する組成物を表皮組織
または上皮組織、例えば外皮および口腔組織、歯肉組織
、および鼻組織上に直接塗るか広げることによって局所
または全身無痛覚を生じさせるのに使用され得る。局所
的に投与すべきプルカシエンアミドの量は、治療すべき
組織の敏感性、種類および位置、投与すべき組成物およ
びキャリヤー（あるならば）、および投与すべき特定の
アルカジエンアミド並びに治療すべき特定の疾患および
全身（局所とは区別される）鎮痛効果が望まれる程度の
ような因子に依存する。全身無痛覚の程度も、アルカジ
エンアミドの量、覆われるべき組織の面積、および皮膚
組織に浸透するアルカジエンアミＰ組成物の能力のよう
な因子に依存する。

以下の非限定例は、本発明の組成物、方法および用途を
説明する。

例　Ｉ Ｎ−パニリルー（Ｅ　、　Ｅ　）　−９、１２−オクタ
デカジエンアミドは、以下の方法によって合成された。

詳細には、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミ
ンＨＣ１６，８８ｇが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　
）　５０酎に溶解され、そして攪拌された。

ＮａＯＨの５Ｎ溶液１４ｒｎｌが、添加され、そして混
合物は、１０〜１５分間攪拌された。次いで、ＴＨＦに
溶解された塩化（Ｅ、Ｅ）−９，１２−オクタデカジェ
ノイル（塩化リノエライドイル）　１０．６ｇが、滴下
された。次いで、混合物は、−夜攪拌され、室温に冷却
された。溶媒は、蒸発され、そして残留物は、エチルエ
ーテルと水との間に分配された。

有機相抽出物は、ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、水および
ブラインで洗浄され、次いで乾燥され、かつ濾過された
。粗Ｎ−バニリルー（Ｅ、Ｅ）−９゜１２−オクタデカ
ジエンアミド１６ｇが、得られた。

エーテルおよびペンタンからの再結晶による。

例■ 以下の成分からなる本発明に係る鎮痛組成物が、調製さ
れた。

エタノ−ｐｖ　Ｏ，７５ｍ１ ピロリドン　０．７５Ｍ 組成物は、アルカジエンアミＰを液体溶媒に単純に溶解
することによって調製された。体重３０ｇのマウスに組
成物ｏ、ｉ　ｍが皮下注射されて、無痛覚を生じさせた
。

精製は、分析上純粋な生成物９．４ｇを与えた。

その構造は、核磁気共鳴および赤外分光分析によって確
認された。

前記例において、塩化（Ｅ、Ｅ）−９，１２−オフタデ
カジェノイルの代わりに、塩化（ｚ、ｚ）−９、１，２
−オクタデカジェノイル、塩化（ｚ、Ｅ）−９、１２−
オクタデカ、ジェノイル、塩化（Ｚ、Ｅ）−９，１１−
オクタデカジェノイル、塩化（Ｅ、Ｅ）−１，（１、１
３−ノナデカジェノイル、および塩化（Ｅ。

Ｂ　）　−１１，、１４−コサジェノイルが、それぞれ
使用され、それによって各々それぞれのＮ−パニリルー
アルカジエンアミＰを得る。

例■ 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係る組成物
が、調製される。

キャリヤー（重量％） ゾロピレングリコール　７２チ ホリエチレンクリコール　１７％ 水　１０チ ペンジルアルコール　１％ アルカジエンアミドが、キャリヤーに溶解され、そして
体重７０ｋｇのヒトの被検者に前記で調製された組成物
１．０ｆｆｌ／ｌ’が皮下注射され、無痛覚を生じさせ
る。８時間間隔で、更に投与当たり組成物１　ｍｇの更
に２回の皮下注射がなされる。合計３００ｍ９のＮ−パ
ニリルー（Ｆ、、Ｅ）−９，１２−オクタデカジエンア
ミドが２４時間の期間にわたって投与される。

前記例において、Ｎ−パニリル−（Ｅ、Ｅ）−９，１２
−オクタデカジエンアミドの代わりに、Ｎ−パニリル−
（Ｚ　、　ｚ　）　−９、１２−オクタデカジエンアミ
ド、Ｎ−パニリル−（Ｚ　、　Ｅ）−９，１２−オクタ
デカジエンアミド、Ｎ−パニリル−（ｚ。

Ｅ）−９，ＩＩ−オクタデカジエンアミド、Ｎ−パニリ
ル−（Ｅ　、　Ｅ）　−１，０、１３−ノナデカジエン
アミド、Ｎ−パニリｙｖ−（Ｚ　、　Ｚ　）　−１１、
１４−−＋−イコサジエンアミド、およびＮ−ノ々ニリ
ルー（Ｅ。

Ｅ　）　−１１、１４−エイコサジエンアミドが、それ
ぞれ使用され、実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係る組成物
が、調製される。

キャリヤー（重量係） ご　ま　油　９８％ ベンジルアルコール　２％ 体重７０ユのヒトの被検者に、前記で調製された組成物
１．０η語が深い筋肉内注射によって注射され、無痛覚
を生じさせる。

前記例において、Ｎ−パニリルー（Ｅ、Ｅ）−９，１２
−オクタデカジエンアミＰの代わりに、Ｎ−パニリル−
（Ｚ、Ｚ）−９，１２−エイコサジエンアミド、１５−
ヒドロキシ−Ｎ−パニリルー（ｚｌＺ）−９，１２−オ
クタデカジエンアミＦ、Ｎ−ハニリル−（Ｅ、Ｅ）−９
，１２−オクタデカジエンエテオアミド、およびＮ−［
（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル］−（Ｅ、Ｅ
）−９，１２−オクタデカジエンアミドが、それぞれ使
用され、実質上同様の結果が得られる。

例Ｖ 以１の成分を有する非経口投与用の本発明に係る組成物
が、調製される。

Ｎ−パニリ＃−（Ｚ　、Ｚ）−９，１２−１００■ンキ
ャリャ−１ｍ１ｌオクタデカジエンアミド キャリヤー：クエン酸ナトリウム緩衝剤以下の成分を有
する（全量に対する重量％）レシチン　０．４８％ カルゼキシメチルセルロース　０．５３　％ポビドン　
０．５０％ メチルパラベン　０．１１％ プロビルパ２ペン　ｏ、０１１％ 前記成分が、混合されて懸濁液を調製する。体重約７０
　ｋｇのヒトの被検者に筋肉内注射によって、前記で調
製された組成物２．Ｏｍｌが注射されて無痛覚を生じさ
せる。

例■ 非経口投与用の本発明に係る組成物が、以下の成分を混
合することによって調製される。

キャリヤー（重量％） オレイン酸エチル　９８．０％ ベンジルアルコール　２．０係 体Ｍ７０　ｋｇのヒトの被検者に筋肉内注射によって、
前記で調製された組成物２．０ｍｌ、が注射されて無痛
覚を生じさせる。

前記例において、Ｎ−４（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）メチル’１−　（Ｅ　、　Ｅ）−９゜１２
−オクタデカジエンアミＰの代わりに、Ｎ−しく４−ブ
トキシ−３−メトキシフェニル）メチル１−　（Ｅ　、
　Ｅ　）　−９、１，２−オクタデカジエンアミドが、
使用され、実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する本発明に係る組成物が、調製される
。

ご　ま　油　５０ｍ１ ベンジルアルコール　６ｍｌ 水中の８％ゼラチン　１００　ｍｅ 酒石酸　６０ｒｎｇ アルカジエンアミＰが、ごま油およびベンジルアルコー
ルに溶解される。乳濁液は、この溶液をゼラチンと酒石
酸との混合物に添加することによって得られる。この乳
濁液は、体重約７０　ｋｇのヒトの被検者に経口投与さ
れて、無痛覚を生じさせる。

例■ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

キャリヤー（重量％） プロピレングリコール　１００％ このようにして調製されたシロップ５．Ｏｍｌが、ヒト
の被検者に経口投与されて無痛覚を生じさせる。

前記例において、フレーバー、甘味剤、例工ばスクロー
ス、ラクトース、マンニトールおヨヒサツカリン、およ
び防腐剤、例えはグリセリン、メチルノＲラベン、プロ
ピル・ソラヘン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよび
アルコールが、前記で調製された組成物に単独または組
み合わせで添加されて、実質上同様の結果が得られる。

例■ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

キャリヤー（重量％） 綿実油　９９％ ベンジルアルコール　１係 各々０．３ｍｌの容量を有する軟質ゼラチンカプセルに
、前記で調製された組成物が充填される。２種のカプセ
ル剤が、ヒトの被検者に８時間毎に投与されて持続鎮静
効果を生じさせる。

例Ｘ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

成　分　バルク　個々の錠剤 デ　ン　ゾ　ン　６　３０ ステアリン酸マグネシウム　１５ ミクロクリスタリンセルロース　２０　１００コロイド
状二酸化ケイ素　０，５　２．５ボ　ビ　ド　ン　２，
５　１２．５ 前記成分は、混合されて全量１００ｇのバルク混合物と
する。圧縮錠剤が、技術上既知の錠剤化法を使用して調
製される。各々は、バルク混合物０．５ｇを含有してい
る。体重約７０　ｋｇのヒトの被検者に錠剤２個（アル
カジエンアミドの合計投与量７００■）が経口投与され
て無痛覚を生じさせる。

例Ｘ 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

成　分　バルク　個々の錠剤 マンニトール　９７．２　４８６ アラビアゴム　５．８６　２９．３ デンプン　９．６２　４８．１ タ　ル　り　３，２　１６．０ ステアリン酸カルシウム　０，４２　２．１オレンジフ
レーバーミツクス　１．０６　５，３前記成分は、混合
されて全量２１７．４ｇのバルク混合物とする。そしゃ
（性錠剤が、技術上既知の錠剤化法を使用して調製され
る。各々はバルク混合物１．０９ｇを含有し、合計２０
０個の錠剤が調製される。体重的７０１ＫＩｉのヒトの
被検者に錠剤３個（アルカジエンアミドの合計投与量１
５００　ｍｌ　）　が経口投与されて無痛覚を生じさせ
る。

例刈 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る組成物が
、調製される。

Ｎ−パニリル−（Ｅ、Ｅ）−９，１２−１０００＋１９
オクタデカジエンアミド デ　ン　プ　ン　１０．２ ステアリン酸マグネシウム　５．１ カプセル剤が、前記成分を充填することによって調製さ
れ、そして体重７０　ｋ＋＋のヒトの被検者に投与され
て無痛覚を生じさせる。

例ｘｍ 局所投与用の本発明に係るローション組成物が、以下の
成分（重量％）を混合することによって調製される。

Ｎ−ノ９ニリルー（Ｅ、Ｅ）−１１，１４−２，０％エ
イコサジエンアミド ミリスチン酸イソプロピＡ／８．０％ とうもろこし油　５．０％ プロピレングリコール　５．０チ オレイン酸トリエタノールアミン　５．０％キサンタン
ザム　０．５％ 水　７４．５％ 調製されたローション約４ｍｌが、ヒトの被検者の皮膚
部分８０　ｔ＊　２に適用されて無痛覚を生じさせる。

前記例において、Ｎ−パニリルー（Ｅ　、　Ｅ）　−１
１、１４−エイコサジエンアミドの代わりに、１５−メ
チルーＮ−パニリル−（Ｚ　、　Ｚ　）　−９、１２−
オクタデカジエンアミドおよび１５−エチル−Ｎ−ノ々
ニリルー（Ｚ、Ｚ）−９，１２−オクタデカジエンアミ
ドが、それぞれ使用されて、実質上同様の結果が得られ
る。

例Ｘｌ／ 以下の成分（重量％）を有する局所投与用の本発明に係
る軟膏組成物が、調製される。

オレイルアルコール　３０．０チ セチルアルコール　４０．０多 プロピレングリコール　２８．０％ 前記成分が混合され、そして軟膏約６ｍｌが、ヒトの被
検者の皮膚部分１００ｃＩｎ２　に適用されて、無痛覚
を生じさせる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中、Ｘは０またはＳであり、Ｒは炭素数１１〜おを
   有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、Ｒ工はＨ，ＣＩ
   （またはＯＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨまたは短鎖エステ
   ルであり、そしてＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＯ
   ＨまたはＯＣＨ３である）のアルカジエンアミド化合物
   およびそれらの製薬上許容可能な塩。 ２、Ｒ１が、ＯＣＨ３であり、モしてＲ２がＯＨである
   特許請求の範囲第１項に記載のアルカジエンアミド化合
   物、およびそれらの製薬上許容可能な塩。 ３、Ｒ２が、短鎖エステルである特許請求の範囲第１項
   に記載のアルカジエンアミド化合物、およびそれらの製
   薬上許容可能な塩。 ４、　Ｎ−バニリル−（ｚ、ｚ）−９，１２−オクタデ
   カジエンアミド、Ｎ−パニリル−（Ｚ、Ｅ）−９、１２
   −オクタデカジエンアミド、Ｎ−パニリルー（Ｅ、Ｅ）
   −９，１２−オクタデカジエンアミド、Ｎ−パニリ＃−
   （Ｚ、Ｅ）−９，１１−オクタデカジエンアミド、Ｎ−
   パニリル−（Ｅ。 Ｅ）−１０，１３−ノナデカジエンアミド、Ｎ−パニリ
   ルー（Ｚ、Ｚ）−１１，１４−エイコサジエンアミド、
   およびＮ−パニリル−（Ｅ、Ｅ）−１１゜１４−エイコ
   サジエンアミドからなる群から選択される特許請求の範
   囲第２項に記載のアルカジエンアミド化合物、およびそ
   れらの製薬上許容可能な塩。 ５、前記アルカジエンアミドが、Ｎ−（（４−アセトキ
   シ−３−メトキシフェニル）メチル〕−（Ｅ、Ｅ）−９
   ，１，２−オクタデカジエンアミドである特許請求の範
   囲第３項に記載のアルカジエンアミド化合物およびそれ
   らの製薬上許容可能な塩。 ６、前記アルカジエンアミｒが、Ｎ−パニリル−（Ｅ、
   Ｅ）−９，１２−オクタデカジエンアミドである特許請
   求の範囲第４項に記載のアルカジエンアミド化合物、お
   よびそれらの製薬上許容可能な塩。 ７、　（ａ）式 （ （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数１１〜乙を
   有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、Ｒ１はＨ，ＯＨ
   ，またはＯＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨまたは短鎖エステ
   ルであり、そしてＲｏおよびＲ２の少な（とも１つはＯ
   ＨまたはＯＣＨ３である）のアルカジエンアミド化合物
   またはその製薬上許容可能な塩、またはそれらの混合物
   の安全かつ有効な量、および （ｂ）　製薬上許容可能なキャリヤー からなることを特徴とするヒトまたは下等動物において
   無痛覚を生じさせる組成物。 ８、　Ｒが、炭素数１６〜２１を有する直鎖または分枝
   鎖ジエンである特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 ９、Ｒ１力瓢ＯＣＨ３であり、そしてＲ２が、ＯＨであ
   る特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 １０、　Ｒ２が、　短鎖エステルである特許請求の範囲
   第７項に記載の組成物。 １１、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
   ネシウム塩、およびアンモニウム塩からなる群から選択
   される前記アルカジエンアミド化合物の製薬上許容可能
   な塩を含有する特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 】２．前記製薬上許容可能なキャリヤー少なくとも約９
   ０重量係を含有する非経口投与用の特許請求の範囲第８
   項に記載の組成物。 １３、前記アルカジエンアミド約５〜約５０重量係を（
   ３） 含有する経口投与用の特許請求の範囲第８項に記載の組
   成物。 １４、前記アルカジエンアミド化合物が、Ｎ−パニリル
   −（Ｚ、Ｚ）−９，１２−オクタデカジエンアミｐ、　
   Ｎ−パニリ、ｖ−（Ｚ、Ｅ）−９，１２−オクタデカジ
   エンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｅ。 Ｅ）−９，１２−オクタデカジエンアミド、Ｎ−パニリ
   ル−（Ｚ、Ｅ）−９，］］−オクタデカジエ：／　７　
   ミ）　％　Ｎ　−ハニリ＃−（Ｅ　、　Ｅ）−１０゜１
   ３−ノナデカジエンアミド、Ｎ−（パニリル−（Ｚ、Ｚ
   ）−１１，１４−エイコサジエンアミド、およびＮ−パ
   ニリル−（Ｅ、Ｅ）−１１，１４−エイコサジエンアミ
   ド、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびそれらの
   混合物からなる群から選択される特許請求の範囲第９項
   に記載の組成物。 １５、前記プルカシエンアミド化合物が、Ｎ−［（４−
   アセトキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−（Ｅ、
   Ｅ）−９，１２−オクタデカジエンアミドである特許請
   求の範囲第１０項に記載の組（４） 放物。 １６、前記アルカジエンアミド化合物が、Ｎ−パニリル
   ーＣＥ、Ｅ）−９，１２−オクタデカジエンアミドであ
   る特許請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １７、動物に、式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数１１〜器を
   有する直鎖または分枝鎖ジエンであり、Ｒ１はＨ，ＯＨ
   ，またはＯＣＨ３であり、Ｒ２はＯＨ。 または短鎖エステルであり、そしてＲｏおよびＲ２の少
   な（とも１つはＯＨまたはＯＣＨ３である）のアルカジ
   エンアミド化合物またはその製薬上許容可能な塩、また
   はそれらの混合物の安全かつ有効な量を投与することを
   特徴とする、動物において無痛覚を生じさせる方法。 １８、前記アルカジエンアミド化合物のＲが、炭素数１
   ６〜２１を有する直鎖または分枝鎖ジエンである特許請
   求の範囲第１７項に記載の方法。 １９、前記アルカジエンアミド化合物が、Ｎ−パニリル
   −（Ｚ　、　Ｚ　）　−９、１，２−オクタデカジエン
   アミ１１Ｎ−パニリ＃−（Ｚ　、　Ｅ）−９，１２−オ
   クタデカジエンアミド、Ｎ−パニリル−（Ｅ。 Ｅ）−９，１２−オクタデカジエンアミド、Ｎ−ノマニ
   リルー（Ｚ、Ｅ）−９，１］−オクタデカジエンアミド
   、Ｎ−パニリル−（Ｅ　、　Ｅ　）　−１，０。 １３−ノナデカジエンアミド、Ｎ−パニリルー（Ｚ　、
   　ｚ　）　−１１，１４−エイコサジエンアミド、Ｎ−
   パニリル−（Ｐｉ、Ｅ）−１１，１４−エイコサジエン
   アミド、Ｎ−（（４−アセトキシ−３−メトキシフェニ
   ル）メチル”］−（Ｅ、Ｅ）−９゜１２−オクタデカジ
   エンアミド、およびそれらの製薬上許容可能な塩および
   それらの混合物からなる群から選択される特許請求の範
   囲第１８項に記載の方法。 加、前記アルカジエンアミドが、筋肉内に投与される特
   許請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２１、前記アルカジエンアミドが、経口投与される動物
   において無痛覚を生じさせるための特許請求の範囲第１
   ８項に記載の方法。 ２２、前記アルカジエンアミドが、局所的に投与される
   動物において無痛覚を生じさせるための特許請求の範囲
   第１８項に記載の方法。