JPH0686438B2 - アミノベンゼンスルホン酸誘導体 - Google Patents
アミノベンゼンスルホン酸誘導体Info
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Description
新規なアミノベンゼンスルホン酸誘導体に関する。
(Ca2+)の過蓄積は、心筋障害、心臓伝導障害異常ある
いは血管異常収縮等を招き、循環器系疾患の原因となる
(John A.Watts,アメリカン ジャーナル オブ フィ
ジオロジー(American Journal of Physiology)第238
巻、909〜916ページ、1980年あるいは、Gordon L.Todd,
カルディオバスキュラーリサーチ(Cardiovascular Res
earch)第20巻、645〜651ページ、1986年)。
剤は、循環器系疾患、例えば、虚血性心疾患、心不全、
高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防および治療
薬となる。
する薬剤として、例えばCa拮抗薬あるいはβ−受容体遮
断薬が知られている。しかしこれらの薬剤はその使用量
によっては、Ca拮抗剤の場合、細胞内Ca2+濃度の低下に
より、又β−遮断薬の場合カテコールアミン作用の遮断
により、心臓の機能が抑制され、心不全状態をひきおこ
すことが知られており、(上田慶二、綜合臨床、36巻、
851〜854ページ、1987年)、循環器疾患への適用範囲が
限られていた。
索を行い、鋭意検討した結果、循環器系への副作用がな
く、細胞内Ca2+の過蓄積を抑制する新規な化合物を見出
すことにより、本発明に到達した。
〜C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル
基、ハロゲン原子またはC6〜C12アリール基を表わし、R
2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ基、ニ
トロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6
のアルキル基およびアミノ基から選ばれる1つ以上の置
換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基を表わ
し、nは2または3を表わす。)で示されるアミノベン
ゼンスルホン酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩
に存する。
ピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル
基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等のC1〜C6の直鎖
又は分岐鎖アルキル基;シクロプロプル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3〜C7
のシクロアルキル基;トリフルオロメチル基等のC1〜C4
のハロゲン化アルキル基;フッ素原子、塩素原子、臭素
原子等のハロゲン原子;またはフェニル基、トリル基、
ナフチル基等のC6〜C12のアリール基が挙げられ、R2と
しては、水素原子;メチル基、エチル基、n−プロピル
基、iso−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、
n−ペンチル基、n−ヘキシル基等のC1〜C6の直鎖また
は分岐鎖アルキル基;シアノ基、ニトロ基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキ
シ基、ヘキシルオキシ基等のC1〜C6のアルコキシ基、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、およ
びアミノ基から選ばれる1つ以上の置換基を有していて
もよいC7〜C12のベンジル基、フェネチル基、ナフチル
メチル基等のアラルキル基が挙げられる。
としては、例えば下記表1−1又は表1−2に記載のも
のが挙げられる。
範囲に包含される。
塩のような無毒性の塩であり、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニ
ウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アルキル
アミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキシ低
級アルキルアミン〔例えば、2−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリス
(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたはN−メチル−
D−グルカミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例えば、
ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジルアミン〔例え
ば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン〕塩およびジベ
ンジルアミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、同
様に好ましいものである。
目した場合、好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸基、コハク酸塩、シュ
ウ酸塩、乳酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。
場合、常法によりヒトに経口または非経口で適用され
る。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、
散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非
経口投与のための剤形としては、注射剤、座剤、経皮剤
等が挙げられる。
許容されうる塩は、上記剤形中において、固体、もしく
は液体の医薬用担体または、賦形剤、安定剤、潤滑剤、
甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添
加剤とともに含まれており、治療上の有効成分の担体成
分に対する含有割合は1重量%〜90重量%の範囲が好ま
しい。
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられ
る。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落
花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノー
ル、ベンジアルアルコール、プロピレングリコール、水
などが挙げられる。
成人に対して、1日0.01mg〜1000mgの範囲(好ましくは
0.1mg〜100mg)にあるが、年令、性別、病態、症状、同
時処理の有無等により、適宜増減することが更に好まし
い。また、投与回数は、1日1回または適当な間隔をお
いて、1日数回に分けて投与してもよい。
対して1回量0.01mg〜100mgを連続投与または間欠投与
することが好ましい。
することができる。
り、R3は水素原子またC1〜C6の低級アルキル基を表わ
し、XおよびYはそれぞれ独立してハロゲン原子を表わ
し、Zはハロゲン原子または を表わす。) 上記式(II)で示されるアニリンとイソシアン酸あるい
はイソシアン酸の塩、例えばイソシアン酸ナトリウム等
を酢酸あるいは酢酸と水の混合溶媒等の極性溶媒中で、
0℃〜100℃で数分から数時間反応させることにより、
またはイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸メチ
ル、イソシアン酸エチル等を酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ヘキ
サン、ジエチルエーテル、アセトン等の有機溶媒中、あ
るいはその混合溶媒中で、0°℃〜100℃で数分から数
時間反応させることにより上記式(III)で示される尿
素化合物が得られる。
発煙硫酸、無水硫酸あるいはクロルスルホン酸等を−20
℃〜100℃で数分から数時間反応させることにより、上
記式(IV)で示されるウレイドベンゼンスルホン酸が得
られる。
(IV)を塩酸、硫酸あるいは水酸化ナトリウム等の水溶
液で数分から数時間、室温〜150℃で加水分解すること
により、上記式(V)で示されるアミノベンゼンスルホ
ン酸が得られる。
(V)を上記式(VI)で示されるアミンと、水、エタノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒中、50〜200℃で数分から数時
間加熱することにより、上記式(VII)で示される環状
アミノベンゼンスルホン酸が得られる。この場合、必要
ならば、反応中に生成する酸成分を中和するため適当量
の塩基例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等を
加えても良い。
I)を上記式(VII)で示されるハロゲン化合物(式中、
Zがハロゲン原子を表す場合)と水、エタノールあるい
はN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、室温〜1
50℃で数分間から数時間加熱することにより、上記式
(I)で示される本発明の化合物であるアミノベンゼン
スルホン酸が得られる。
化合物(式中、Zが を表す場合)のときは、該アルデヒド化合物と上記反応
で得られた環状アミノベンゼンスルホン酸(VII)をメ
タノール、エタノール、酢酸、ジメチルホルムアミド、
水等の極性溶媒中でパラジウム等の溶媒存在下、常法に
より水素添加して、還元的アミノ化反応を行うか、ある
いは上記アルデヒド化合物(VIII)と上記アミノベンゼ
ンスルホン酸(VII)を上記極性溶媒中でシアノホウ素
化水素ナトリウム等の還元剤を添加し、0〜100℃で数
分間〜数時間反応させ、還元的アミノ化反応を行うこと
によっても本発明の化合物であるアミノベンゼンスルホ
ン酸(I)が得られる。
ホン酸は下記経路(2)によっても製造することができ
る。
ナトリウム等の亜硝酸塩と塩酸、硫酸等の酸中で−20〜
10℃でジアゾ化し、続いて酢酸、ジオキサン等の極性溶
媒中、二酸化イオウと−20〜40℃で反応させて、スルホ
ニルクロリドとし、これらを水、エタノール、メタノー
ルあるいはそれらの混合溶媒中での水酸化ナトリウム等
の強アルカリ存在下、加水分解することにより上記式
(X)で示されるo−フルオロスルホン酸が得られる。
N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中あるいは無溶
媒で上記式(XI)で示される環状ジアミンと、場合によ
っては銅粉、ヨウ化銅等の溶媒の存在下、50〜200℃で
数時間から数十時間加熱することにより、上記式(VI
I)で示される環状アミノベンゼンスルホン酸が得られ
る。
本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例によ
って限定されるものではない。又、実施例中の化合物N
o.は前記表1中の化合物No.に対応する。
成 パラ−n−プロピルアニリン31.4gを酢酸116、および水
232 に溶解しイソシアン酢ナトリウム130gと水900から
なる混合溶液200に上記溶液を滴下した後、氷浴中で30
分間攪拌し、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して3
8.88gの4−n−プロピルフェニルウレアを得た。この
4−n−プロピルフェニルウレアを20%発煙硫酸107.6
中に少しずつ添加した後60℃で2時間反応させ、氷浴に
て冷却下、氷約400を加え、4時間加熱環流し、冷却し
て析出してくる結晶を濾取、水洗後、乾燥して下記物性
の上記目的物30.09g(収率64.1%)を得た。融点261.7
〜262.3℃ 参考例2 2−フルオロ−5−n−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成 2−フルオロ−5−n−プロピルアニリン12.53gを濃硫
酸73及び水120の混合溶液に溶解し、−10℃に冷却
し、、この中に亜硝酸ナトリウム6.15gを水15に溶かし
た亜硝酸ナトリウム水溶液を−5℃以下で滴下後、25分
間この温度で攪拌し、ジアゾニウム塩溶液を調整した。
このジアゾニウム塩溶液を、2酸化イオウ飽和酢酸120
と塩化銅2.92を水20に溶解した混合溶液の中に、温度−
20℃で滴下し、−10℃で30分間さらに0℃で1時間攪拌
した後、分離してきた油状物質を酢酸エチルで抽出し
た。この抽出液から酢酸エチルを減圧留去した残査に2
規定の水酸化ナトリウム90およびジオキサン200を加
え、100℃で5分間加熱後、酢酸にて中和し、反応生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
(展開溶媒;クロムホルム:メタノール:酢酸=500:5
0:6)、上記目的物7.13g(収率39.9%)をペースト状と
して得た。
H)、2.51(t,2H)、7.00(q.1H)、7.155(m,1H)、7.
468(dd,1H) 実施例1 2−(1−ピペラジニル)−5−メチルベンゼンスルホ
ン酸の合成(化合物No.12) 2−フルオロ−5−メチルベンゼンスルホン酸0.76gと
ピペラジン3.44gをヨウ化銅0.76gおよび銅粉0.26gの共
存下で、封管中160℃で8時時反応させた後、反応生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
(展開溶媒;クロロホルム:メタノール:酢酸=100:10
0:3)、下記物性の上記目的物0.67g(収率65.0%)を得
た。
スルホン酸の合成(化合物No.14) 水500 に2−アミノ−5−n−プロピルベンゼンスル
ホン酸50.0g及び炭酸ナトリウム6.28gを加え、加熱溶解
した。この溶液にビス(2−クロロエチル)アミン塩酸
塩88.13gを加えた後、3時間加熱還流した。この反応溶
液に炭酸ナトリウム26.25gを63の水に懸濁した液を更に
加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、メチ
ルアルコールで抽出し、メチルアルコールを減圧濃縮
後、その残査に水200を加え、炭酸ナトリウムでpHを約
8.0に調整したのち、クロロホルム500を加え、攪拌し
た。析出した結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾
燥させて、上記目的物44.83g(収率67.9%)を得た。
スルホン酸塩酸塩の合成(化合物No.110) 2−(1−ピペラジニル)−5−n−プロピルベンゼン
スルホン酸50.0gをエチルアルコール200及び1規定の塩
酸185の混合溶液に加え、加熱溶解した後、減圧濃縮
し、析出した結晶をアセトン洗浄し、乾燥するとによ
り、上記目的物51.46g(収率95.4%)を得た。
ゼンスルホン酸の合成(化合物No.86) 実施例2と同様の方法により、2−フルオロ−5−n−
プロピルベンゼンスルホン酸0.61gとホモピペラジン2.8
0gから、下記物性の上記目的物0.31g(収率37.2%)を
得た。
ペラジニル〕−5−n−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成(化合物No.69) 0.10gをシアノホウ素化水素ナトリウムを2のメタノー
ル溶液に溶解し、これに塩化亜鉛0.10gを加えて5分間
攪拌した後、2−(1−ピペラジニル)−5−n−プロ
ピルベンゼンスルホン酸0.40gと2,3,4−トリメトキシベ
ンズアルデヒド0.58gを加え、室温で、2時間反応さ
せ、食塩水およびテトラヒドロフランを加え、有機層を
抽出し、この抽出液からテトラヒドロフランを減圧留去
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し(展開溶媒;クロロホルム:メタノール:酢酸=50
0:100:6)、下記物性の上記目的物0.39g(収率58.5%)
をガラス状固体として得た。
(m,2H)、2.458(t,2H,J=7.8Hz)、2.637(broad m,4
H)、3.090(broad m,4H)、3.601(broads,2H)、3.75
2(s,3H)、3.788(s,3H)、3.817(s,3H)、6.795(d,
1H,L=8.7Hz)、6.909(d,1H,J=8Hz)、7.050(d,2H,J
=8.7Hz)、7.638(d,1H,J=2.0Hz)同様の方法によ
り、化合物No.66をガラス状固体として得た(収率91.1
%)。
抑制の程度を評価するために、本発明の化合物を用いて
イソプロテレノールの強心作用の抑制を測定した。
剰に流入させることによりCa2+の過蓄積を起こすことが
知られているので(Fleckenstein A,Janke J, Doring
H,Leder O;Recent advances in Studies on cardiac st
ructure and metabolism,myocardial biology,Vo1.
4,563−580,1974)、イソプロテレノールの作用を抑制
する化合物は細胞内Ca2+の過蓄積を抑制するといえる。
出した右心室乳頭筋を栄養液(クレブス−ヘンゼライト
液)を満たした臓器浴中に懸垂した。栄養液の温度は32
℃に保ち、95%酸素と5%二酸化炭素の混合ガスを通気
した。乳頭筋には、約0.5gの静止張力をかけ白金電極を
介して持続1ミリ秒,頻度1ヘルツ、閾価より15%高い
電圧の矩形波により電気刺激した。乳頭筋の収縮力は、
張力トランスジューサーを介して測定し、ポリグラフに
て記録した。約90分間標本を安定させた後、収縮が100
%以上増加する様に臓器浴中にイソプロテノール(10-8
〜10-7M)を加え最大反応が得られた時点に本発明の化
合物を同様に臓器浴中に加え、イソプロテレノールによ
る収縮増加が何%抑制されるかを測定することにより、
その抑制率を求めた。
の過蓄積を抑制する作用を有するので、本発明によれば
各種の循環器系疾患、例えば狭心症、心筋梗塞、高血
圧、心不全あるいは不整脈等の予防および治療に有用な
新規なアミノベンゼンスルホン酸誘導体が提供される。
Claims (2)
- 【請求項1】下記一般式(I) (上記式中、R1は水素原子またはC1〜C6のアルキル機、
C3〜C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキ
ル基、ハロゲン原子またはC6〜C12のアリール基を表わ
し、R2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ
基、ニトロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、
C1〜C6のアルキル基およびアミノ基から選ばれる1つ以
上の置換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基
を表わし、nは2または3を表わす。)で示されるアミ
ノベンゼンスルホン酸誘導体またはその薬学的に許容し
得る塩。 - 【請求項2】R1が水素原子、C1〜C6のアルキル基、C5〜
C6のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲ
ン原子またはフェニル基を表わし、R2が水素原子、C1〜
C3のアルキル基またはC1〜C3のアルキル基、C1〜C3のア
ルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよ
いC7〜C12のアラルキル基を表わし、nが2または3を
表わすことを特徴とする請求項1記載のアミノベンゼン
スルホン酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩。
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