DE3402058A1

DE3402058A1 - Medikament gegen cerebrale apoplexie

Info

Publication number: DE3402058A1
Application number: DE19843402058
Authority: DE
Inventors: Kazuyoshi Sagamihara Kanagawa Bando; Kazunaga Hachioji Tokyo Fukawa; Yoshikazu Tokyo Hatanaka; Kikuo Sagamihara Kanagawa Nakazato
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-01-24
Filing date: 1984-01-21
Publication date: 1984-08-09
Also published as: CA1229793A; IT8467076A0; US4652581A; DE3461891D1; EP0115331B1; EP0115331A1; IT1214838B

Description

Medikament gegen cerebrale Apoplexie

Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung cerebraler Apoplexie.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein
l-Isopropyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-

tetrahydroindol, einschließlich pharirakologisch unbedenklicher Salze desselben, enthaltendes Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung cerebraler Apoplexie.

Cerebrale Apoplexie wird durch cerebrale Infarzierung
{cerebrale Embolie oder cerebrale Thrombose) oder durch cerebrale Hämorrhagie (Gehirnblutung) hervorgerufen.

Die Einführung der CT (Computer-Tomographie-Aufzeichnung) hat es erstmals ermöglicht, als Ursachen für die cerebrale Apoplexie die cerebrale Hämorrhagie von der
cerebralen Infarzierung zu differenzieren und hat dadurch Untersuchungen cerebraler Kreislaufstörungen gefördert. Jedoch sind bisher noch keine adäquaten Modelle für therapeutische Untersuchungen entwickelt worden, insbesondere für die cerebrale Infarzierung.

Klinische Beobachtungen und CT-Untersuchungen haben kürzlich ergeben,, daß am Ablauf der cerebralen Infarzierung die folgenden vier Stadien beteiligt sind: Das erste Stadium oder ischämische Stadium, in dem Zuckungen und neurologische Dysfunktionen durch vaskuläre

Okklusionen (Gefäßverschlüsse) etc. verursacht werden; das zweite Stadium oder ödematöse Stadium, in dem die Cerebralstruktur angegriffen wird und das Bewußtsein

gestört wird; das dritte Stadium oder Stadium des hämorrhagischen Infarkts, bei dem sich eine Unordnung der Blut-Gehirn-Earriere selbst manifestiert, die zu einem ausgedehnten Bereich von Unordnungen aufgrund extravaskulärer Extravasation verschiedener Substanzen (Flüssigkeitsaustritt in das Gewebe) führt; sowie das vierte Stadium oder encephalatrophische Stadium, in dem Vernarbung als Folge von Vasogeneration oder Gliose stattfindet.

Zur Behandlung des ersten Stadiums wurde der Einsatz eines Antikoagulans oder von Urokinase zum Auflösen des Thrombus vorgeschlagen. Jedoch irgendein Modell, das zur Stützung der Wirkung solcher Mittel befähigt ist, steht nicht zur Verfügung. Der Effekt eines solchen

Mittels ist unter klinischem Gesichtspunkt umstritten. Das zweite Stadium kann mit Glycerin oder Mannit behandelt werden, von denen mitgeteilt wird, daß sie klinisch wirksam sind. Im vierten Stadium werden ein cerebraler Vasodilatator oder ein cerebral-katalytisches

Mittel eingesetzt, um den verbleibenden, normalen Gehirn-Teil zu aktivieren. Jedoch wurde bisher noch nicht irgendein therapeutisches Mittel gefunden, das bei hämorrhagischer Infarzierung einsetzbar ist, durch die der Bereich der Unordnungen nach der Revaskularisierung vergrößert wird, und folglich auch bei durch hämorraghische Infarzierung hervorgerufener cerebraler Apoplexie.

Wenn eine cerebrale Hämorrhagie (Gehirnblutung) auftritt, können die durch den direkten Kontakt mit dem
Blut zerstörten Nervenzellen nicht repariert werden, und die therapeutische Maßnahme besteht in nicht mehr als der Steuerung des Blutdrucks eines Bluthochdruck-Patienten zur Verhinderung weiterer Gehirnblutungen

durch Verabreichung eines hypotensiven Mittels an einen solchen Patienten, "etwa eines ß-Blockers, wobei ein solches Mittel ein hinhaltendes Mittel ist, damit die Läsion sich nicht weiter ausbreitet.

Unter den oben genannten klinischen und technischen Umständen wurden seitens der Anmelderin eingehende Forschungen unter. Einsatz experimenteller cerebraler Infarzierungen bei Ratten als Tiermodell für die cerebra-Ie Human-Infarzierung und von gegen Schlaganfall anfälligen, spontan hypertensiven Ratten als Modell für die cerebrale Hämorrhagie beim Menschen mit dem Ziel durchgeführt, eine wirkungsvolle therapeutische Maßnahme gegen die cerebrale Apoplexie zu begründen. Dabei wurde unerwarteterweise gefunden, daß l-Isopropyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol gegen hämorrhagische Infarzierung und ebenso gegen cerebrale Hämorrhagie in hohem Maße wirksam ist. Dieser Befund zog weitere Untersuchungen nach sich, auf denen die vorliegende Erfindung beruht.

Dementsprechend ist das Hauptziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung der cerebralen Apoplexie bei Säugern verfügbar zu machen, das die Verabreichung von l-Isopropyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6-tetrahydroindol _/ auch

l-Isopropylnoradrenochrom-monosemicarbazon genannt; im Folgenden kurz als ISI bezeichnet_/ an Sauger umfaßt. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine ISI enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar zu machen, die bei dem vorgenannten Verfahren eingesetzt werden kann. Andere Ziele sind der nachstehenden Offenbarung und den Ansprüchen zu entnehmen.

Das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung enthält ISI als Wirkstoff. So besteht das Medikament aus ISI allein oder aus ISI und einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen.

ISI kann mittels eines an sich bekannten Verfahrens hergestellt werden, das z.B. in Journal of the Chemical Society 1951, pp. 712-716, beschrieben ist.

Das in der Erfindung zu verwendende ISI umfaßt nicht nur seine freie Base, sondern auch pharmakologisch unbedenkliche Salz-Formen. Beispiele für solche Salze sind Salze mit anorganischen Säuren, repräsentiert durch Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure.

Das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung wird oral oder parenteral verabreicht.

Für die orale Verabreichung können der bzw. die oben erwähnten Zusatzstoffe beliebige solche Inhaltsstoffe sein, die als Bestandteile oraler Präparate dienen und im allgemeinen aus solchen bekannten pharmazeutischen Inhaltsstoffen wie Trägern, Streckmitteln oder Verdünnungsmitteln (z.B. Stärke, Lactose), Bindemitteln (z.B. Cellulose, Polyvinylpyrrolidon), zerfallsfördernden Mitteln (z.B. Carboxymethylcellulose), Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat) und Uberzugsmitteln ausgewählt werden. Die oralen Präparate können gegebenenfalls weiterhin solche pharmazeutischen Zusatzstoffe wie Färbemittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Emulga-

toren und so weiter enthalten. So kann das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindungen in solchen oralen Präparat-Formulierungen wie Tabletten, Granulat, Feingranulat, Pulver, Sirupen und Kapseln dargeboten werden.

Diese oralen Präparate enthalten gewöhnlich ISI oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz desselben in einem Anteil von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt-Gewicht des betreffenden Präparats.

Für die Injektion werden solche Inhaltsstoffe als der oder die oben genannten Zusatzstoffe eingesetzt, die als Bestandteile wäßriger injizierbarer Lösungen dienen. Allgemein verwendet werden Lösungsmittel (z.B. Wasser) oder Lösungsvermittler (z.B. Propylenglycol),

suspendierende Mittel (ein oberflächenaktives Mittel wie Polysorbat), pH-regulierende Mittel (z.B. Citronensäure, Milchsäure oder Salze von diesen), Stabilisatoren (z.B. Natriumbisulfat) und andere bekannte Bestandteile für Injektionen. Der oder die Zusatzstoffe können weiter aus denjenigen bekannten pharmazeutischen Inhaltsstoffen ausgewählt werden, die eine kristalline, suspensoide Injektion liefern, die zum Zeitpunkt der Verabreichung durch Injektion gelöst wird.

Diese injizierbaren Präparate enthalten ISI oder ein
pharmakologisch unbedenkliches Salz desselben gewöhnlich in einem Verhältnis von etwa 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Präparate. Im Falle von Tropfinfusionen können die oben genannten injizierbaren Lösungen für sich allein oder in Abmischung mit
einem Flüssigkeits-Ersatzstoff (z.B. Ersatzinfusion oder Fluid-Therapie, Blut-Ersatzstoffen, Ringer-Lösung oder physiologischer Kochsalz-Lösung) oder irgendeinem

_ 7 —

anderen Pharmazeutikum (z.B. einem Hämostatikum, einem chemotherapeutischen Mittel oder einem Antikoagulans), das mit dem Wirkstoff der vorliegenden Erfindung verträglich ist, angewandt werden. Diese Tropfinfusions-Flüssigkeiten enthalten gewöhnlich ISI oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben in einem Verhältnis von etwa 0,000 001 bis 0,1 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa 0,000 01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tropfinfusionen.

Für die Anfertigung der gewünschten oralen oder parenteralen Präparate unter Verwendung der oben aufgeführten pharmazeutischen Inhaltsstoffe können die Präpariermethoden, die in der Japanischen Pharmakopoe, 10. Auflage, (JP X) beschrieben sind, oder Verfahren, die diesen Methoden ähneln, eingesetzt werden.

Die Subjekte der Verabreichung des Arzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung sind Säuger, einschließlich von Menschen, und diese Präparate können zur Behandlung oder Prophylaxe der cerebralen Apoplexie bei Menschen verwendet werden. Insbesondere kann das vorliegende Medikament für Fälle cerebraler Apoplexie verwendet werden, bei denen cerebrale Hämorrhagie oder cerebrale Infarzierung nicht als Ursachen sichergestellt sind.

Die Dosierung des Medikaments gemäß der vorliegenden Erfindung beträgt gewöhnlich etwa 1 bis 50 mg, vorzugsweise etwa 2 bis 20 mg, berechnet als freies ISI für den erwachsenen Menschen als Patienten pro Tag bei oraler Verabreichung, und etwa 0,05 bis 5 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 mg berechnet als freies ISI für den erwachsenen Menschen als Patienten pro Tag bei Verabreichung mittels Injektion. Im Falle von Tropfinfusionen kann ISI in einer Dosis von bis zum etwa Drei-

"" R —

bis Fünffachen der oben genannten Injektionsdosierung verwendet werden. Die optimale Dosis kann je nach dem Stadium und dem Zustand der Erkrankung, dem Alter des Patienten, seinem Geschlecht und Körpergewicht und anderen Faktoren bestimmt werden.

Die spezielle Art und Weise der Verabreichung des Medikaments wird im Folgenden beschrieben.

Wenn das Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung als therapeutisches Mittel verwendet wird, wird es in

Form einer injizierbaren Lösung oder eines oralen Präparats an solche Patienten verabreicht, die an cerebraler Infarzierung, inbesondere in dem dritten Stadium, das weiter oben erwähnt wurde, oder an cerebraler Hämorrhagie leiden. In diesem Falle wird, wenn der Pa-

tient einen erhöhten Gehirndruck aufweist und sich in einem Risiko-Zustand befindet, eine hypertonische Lösung mit den Gehirndruck senkender Wirkung vorzugsweise vor der Verabreichung des Arzneimittels gemäß der vorliegenden Erfindung gegeben. Die hypertonische Lösung

kann eine Glycerin, Mannit, Glucose oder dergleichen enthaltende Lösung sein. Je nach den Fällen kann die hypertonische Lösung gleichzeitig mit dem Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung (beispielsweise in Form einer Mischung aus beiden) oder auch unmittelbar

im Anschluß an die Verabreichung des vorliegenden Arzneimittels verabreicht werden. Die Dosierung der hypertonischen Lösung kann innerhalb des üblichen Bereichs derselben gewählt werden.

Das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung kann
nicht nur als therapeutisches Mittel verabreicht werden, sondern auch als prophylaktisches Mittel. Für den

letzteren Zweck wird es in Form einer Injektion oder eines oralen Präparats an solche Patienten verabreicht, die sich im Vorstadium des dritten Stadiums befinden, sowie an Patienten, die Anzeichen oder Gefährdungsrisiken der hämorrhagischen Infarzierung zeigen oder bei denen die Gefahr einer cerebralen Hämorrhagie besteht.

Die Arbeitsweisen und Ergebnisse klinischer Untersuchungen mit ISI als dem aktiven Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachstehend offenbart.

Test-Beispiel 1

A)

Ein Modell für die cerebrale Infarzierung wurde nach folgender Arbeitsweise errichtet. Die bilateralen gewöhnlichen Arteriae carotes männlicher Sprague Dowley-Ratten (Körpergewichte 300 bis 350 g) , in denen eine der vertebralen Arterien durch Elektrokauterisierung nach der Methode von W. Pulsinelli et al. (Stroke 10, 267, 1979) verschlossen worden war, wurden, unter Verwendung von Klammern, gleichmäßig verschlossen und

wieder passierbar gemacht in einem Intervall von 1 h für den ersten Cyclus und danach in Intervallen von 30 min für insgesamt 4 Cyclen. Diese Behandlung führte dazu, daß einige Tiere Zuckungen erlitten und starben, erzeugte jedoch in fast allen Fallen bei den überlebenden Tieren hemisphärische Infarzierung hauptsächlich im corticalen Ast.

Nachdem in diesem Test-Modell die Durchgängigkeit endgültig wiederhergestellt worden war, wurden am zweiten

(R)

Tag und weiter 1 ml/100 g Körpergewicht Glyceol -

Injektion l_ ein 10 Gew.-% Glycerin enthaltendes Präparat, Warenzeichen der Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Japan_7 zweimal täglich intraperitoneal verabreicht.

* »ot»

- 10 -

(R)

Das Test-Arzneimittel ISI wurde in der Glyceol -Injektion zu einer Konzentration von 0,08 Gew.-% gelöst und in der q
verabreicht.

(R)
und in der gleichen Weise wie die Glyceol -Injektion

In einem Krankheits-Modell wie demjenigen, das in diesem Experiment verwendet wurde, tritt der Tod von Tieren in vielen Fällen ein, da eine Infarzierung zu einem cerebralen Ödem führt, das den Hirnstamm zusammendrückt. Aus diesem Grunde wurden die Tiere zur Verhinderung von Todesfällen durch diese Ursache und zur Sicherstellung eines glatten Verlaufs dieses Experi-

(R)

ments mit Glyceol -Injektion behandelt, die einen lindernden Effekt auf das cerebrale ödem ausübt.

Die der Untersuchung unterzogenen Gehirne wurden dadurch gewonnen, daß die Tiere, sobald sie Anzeichen des nahenden Todes zeigten, oder nach 7 Tagen zu Tode ausbluten gelassen wurden und das Gehirn aus dem Schädel enukleiert wurde. Die isolierten Gehirne wurden in 10-proz. Formalin fixiert. Für die Bewertung der hämorrhagischen Infarzierung wurden in Paraffin eingebettete Proben von drei verschiedenen Schnitten durch den Mittelpunkt zwischen dem Vorderteil des Vorderlappens und dem optischen Chiasma, dem optischen Chiasma und dem hinteren Teil des Mammi1larkörpers nach H.E.-Färbung
eingesetzt.

Im Vergleich zu der Kontroll-Gruppe wurde eine Hemmwirkung auf die hömorrhagi sehe Infarzierung in der ISI-Gruppe auf einem Niveau der Signifikanz von 5 % erzielt (vgl. Tabelle 1).

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Tabelle 1

Hemmwirkung der ISI-Injektion auf den Anfall hämmorrhagischer Infarzierung

Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl

eingesetzter Todesfälle der medika- der Fälle

Tiere innerhalb mentös be- hämorrha-

von 5 h handelten gischerln-

Tiere farzierung

Glyceol^(R)- 20 0/20 20 6/20

Gruppe mit
Glyceol^(R)
Injektion

Gruppe mit

0,08 % ISI in 20 1/20 19 1/19

Glyceol^(R)-

Injektion

B)

In dem System unter Verwendung des oben beschriebenen Modells der cerebralen Infarzierung wurden 0,25 ml/100 g Körpergewicht einer Suspension des Test-Medikaments ISI in 5-proz. Natriumalginat oral verabreicht (ISI-Dosis: 30 mg/kg). Den Kontroll-Tieren wurden 0,25 ml/100 g Körpergewicht 5-proz. Natriumalginat oral verabreicht. Der Behandlungsplan umfaßte für beide Gruppen die zweimalige Verabreichung täglich.

Die der Untersuchung unterzogenen Gehirne wurden der gleichen Behandlung wie oben beschrieben unterworfen, und die Auswertungen erfolgten an in Paraffin eingebetteten Proben.

Im Vergleich zu der Kontroll-Gruppe wurdn eine Hemmwirkung auf die hämorrhagische Infarzierung in der ISI-Gruppe auf einem Niveau der Signifikanz von 5 % erzielt (vgl. Tabelle 2).

Tabelle 2

Hemmwirkung der oralen ISI-Vercbreichung auf den
Anfall hämmorrhagischer Infarzierung

Anzahl Anzahl Anzahl Anzahl

eingesetzter Todesfälle der medika- der Fälle

Tiere innerhalb mentös be- hämorrha-

von 5 h handelten gischerln-

Tiere farzierur.g

Natriumalginat-Gruppe

2/45

43

18/43

Gruppe mit

Natriumalginat plus ISI

4/45

41

Test-Beispiel 2

Gegen Schlaganfall anfällige, spontan hypertensive Ratten /~K. Okamoto et al., Circulation Res. Suppl. 34 & 3!5, 143 (1974)_7 im Alter von 10 Wochen, die in üblicher Weise als Trinkwasser eine wäßrige Lösung von 1 Gew.-% Natriumchlorid /.~H. Ikeda et al., Europ. J. Pharmacol. ^3, 173 (1979)_/ erhielten, wurden eingesetzt.

Die Tiere wurden dreimal am Tag der periodischen Beobachtung unterzogen, bis die Symptome der cerebralen Apoplexie in sämtlichen Tieren der Kontroll-Gruppe festgestellt wurden. Die Unterschiede zwischen der
Kontroll-Gruppe und der Test-Gruppe in der Bewertung der festgestellten Symptome der cerebralen Apoplexie wurden dem Rangsummen-Test unterworfen.

In der Test-Gruppe wurde jedem Tier oral jeden Tag ISI gelöst in einer 1-proz. Gummiarabicum-Lösung zu einer

Konzentration von 0,06 Gew.-% in einer Dosis von

0,5 ml/100 g Körpergewicht zweimal täglich verabreicht, beginnend mit der Natriumchlorid-Gabe. In der Kontroll-Gruppe wurde jedem Tier eine 1-proz. Gummiarabicum-Lösung in einer Dosis von 0,5 ml/100 g Körpergewicht in

ähnlicher Weise verabreicht wie bei der Test-Gruppe.

Den Tieren, bei denen die Symptome der Apoplexie auftraten, wurde nach Anästhetiserung eine intravenöse Injektion einer 1-proz. Lösung von Evans-Blue (Dosis: 1 ml/kg) verabreicht. Nachdem die Tiere durch Ausblutenlassen getötet worden waren, wurden Hämorrhagie und extravaskulärer Flüssigkeitsaustritt des Farbstoffs im Gehirn und Rückenmark untersucht.

An allen Tieren beider Gruppen wurden Messungen des Blutdrucks durchgeführt.

Obwohl die Änderung des Blutdrucks der Tiere beider Gruppen ein ganz ähnliches Muster zeigte, wie aus der Tabelle 3 zu ersehen ist, wurde die Wirkung von ISI gegen die cerebrale Apoplexie mit einer Signifikanz der Differenz von 5 % (Mann-Whitrey's U-Test) nachgewiesen, wie aus der Tabelle 4 hervorgeht.

Tabelle 3

Änderung des Blutdrucks vor und nach NaCl-Belastung

Kont.ro 11 -Gruppe Test-Gruppe

Blutdruck am Tag
vor der NaCl-Gabe 201,7+5,5 201,1+5,5

Blutdruck sieben Tage

nach der NaCl-Gabe 225,9+3,5 229,1+3,9

Tabelle 4

Wirkung von ISI gegen cerebrale Apoplexie (CA.)

Tage nach der

NaCl-Gabe 20 21 23 26 32 33 34 37 39 40 41 42 Total

Zahl der an
CA. leidenden Tiere*: 011111101102 10/10 Kontroll-Gruppe

Zahl der an
CA. leidenden Tiere*: 100001020010 5/10 Test-Gruppe

(ISI 3,0 mg/kg)

Anmerkung zu Tabelle 4:

Wenn Paralyse der Gliedmaßen, stereotypisiertes Verhalten, extremer Verlust an Körpergewicht oder eines der folgenden Symptome an den Tieren beobachtet wurde, wurden diese Tiere als an CA. leidend eingestuft: Aufregung, Hyper-Irritabilität, Depression, Epilepsie-Symptome, Hemiplegie, plötzlicher Tod.

Aus den vorstehenden Test-Beispielen geht hervor, daß das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung in bemerkenswerter Weise für die Prophylaxe und Therapie der cerebralen Apoplexie wirksam ist, die durch cerebrale Infarmierung und cerebrale Hämorrhagie verursacht wird, wobei es auf beide Modelle der cerebralen Infarzierung wirkt, die verstärkt wird durch Verringerung des cerebralen BlutStroms und durch cerebrale Hämorrhagie aufgrund hohen Blutdrucks.

Akute Toxizität von ISI (LD₅₀ in Mäusen)

oral _ 10 g/kg
intravenös 350 mg/kg

Herstellungs-Beispiel

1. Tabletten

Formel für eine Tablette (180 mg)

ISI 2 mg

kristalline Cellulose 60 mg

Lactose 50 mg

Maisstärke Rest

Hydroxypropylcellulose 2 mg

Magnesiumstearat 1 mg

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Die vorstehenden Inhaltsstoffe wurden in den angegebenen Mengenverhältnissen eingewogen und vermischt. Dann wurden die Tabletten nach der in der Japanischen Pharmakopoe X angegebenen Methode für die Herstellung von
Tabletten angefertigt.

2c Injizierbare Lösung

Formel für eine Injektionsampulle (5	0,25	ml)
ISI	5	mg
Natriumnitrat	2	mg
Citronensäure	160	mg
Propylenglycol	2	mg
getrocknetes Natriumsulfit	0,5	mg
Natriumchlorid	Rest	mg
dest. Wasser zur Injektion

Die vorstehenden Inhaltsstoffe wurden in den angegebenen Mengenverhältnissen eingewogen und vermischt und in dem Vehikel gelöst. Das gewünschte Ampullenpräparat wurde nach der in der Japanischen Pharmakopoe X angegebenen Methode für die Herstellung von Injektionen angefertigt.

3. Injizierbare Lösung

Formel für eine Injektionsampulle (10 ml)
Hydrochlorid von ISI 1 mg

Natriumchlorid 90 mg

dest. Wasser zur Injektion Rest

Die vorstehenden Inhaltsstoffe wurden in den angegebenen Mengenverhältnissen eingewogen und vermischt und in dem Vehikel gelöst. Das gewünschte Ampullenpräparat wurde nach der in der Japanischen Pharmakopoe X angegebenen. Methode für die Herstellung von Injektionen angefertigt.

Das Hydrochloric! von ISI ist eine neue Verbindung, die beispielsweise dadurch hergestellt werden kann, daß 1,6 g einer methanolischen Lösung von 35,7 Gew.-%

Salzsäure zu einer Lösung von 4 g ISI in 250 ml Methanol hinzugefügt werden und das Produkt aus einer Mischung aus Methanol und Ethylether umkristallisiert wird, wonach 4,31 g gelber Kristalle erhalten werden, die
bei 135°C (Zers.)

schmelzen.

4. Kristalline suspensoide Injektion

Eine Ampulle wurde mit 10 mg ISI-Hydrochlorid gefüllt und verschlossen. Dieses Präparat kann nach
dem Auflösen in, beispielsweise, 100 ml Substitutionsinfusion zur Tropfinfusion verwendet werden.

Claims

VON KREISLER SCHÖNWALD EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER

PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler t 1973
Takeda Chemical Industries, Ltd. Dr.-Ing. K. W. Eishold ti 981

Osaka, Japan. DrHnQ₁K₁SChOnWaIcI

Dr. J. F. Fues

Dipl.-Chem. Alek von Kreisler

Dipl.-Chem. Carola Keller

Dipl.-Ing. G. Setting

Dr. H.-K. Werner

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN 1

19. Januar 1984
AvK/GF 19

Patentansprüche

■' 1. wsrwendung von l-Isopropyl-S-hydroxy-S-semicarbazono-ö-ν_-/οχο-2,3,5,6-ΐθΐΓ3^^'αΓοΐηαο1, einschließlich pharmakologisch unbedenklicher Salze desselben, wahlweise in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Streckmittel oder Verdünnungsmittel für diese, zur Prophylaxe oder Behandlung cerebraler Apoplexie.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die cerebrale Apoplexie durch cerebrale Infarzierung oder cerebrale Hämorrhagie (Gehirnblutung) verursacht ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Form von Tabletten, Granulat, feinem Granulat, Pulver, Sirup oder Kapseln.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer injizierbaren Lösung.

Telefon: (0221) 13 1041 - Telex: 8882307 ,.,ιχι d - Telegramm: Dompatent Köln