DE60014370T2

DE60014370T2 - Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline

Info

Publication number: DE60014370T2
Application number: DE60014370T
Authority: DE
Inventors: J. Albert ROBICHAUD; Taekyu Lee; Wei Deng; S. Ian MITCHELL; Wenting Chen; D. Christopher MCCLUNG; J. Emilie CALVELLO; M. David ZAWROTNY
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: CA2381322A1; NO20016116D0; IL145998A0; JP4916633B2; IL147109A0; JP2003502331A; HK1042481A1; NO20016115L; AR024377A1; CN1370176A; DE60014083T2; EP1189905A1; EP1192165A2; US6552017B1; DE60014083D1; DE60014079D1; EP1189905B1; US6548493B1; CA2373920A1; AU5615900A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen der Strukturformel (I)
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R¹, R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹, X, b, k, m und n und die gestrichelte Linie im Folgenden beschrieben sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie diese neuen Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung bestimmter Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Serotoninagonisten und -antagonisten und sind zur Steuerung oder Prävention von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen, sexuelle Störungen, Migräne, Erkrankungen im Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts brauchbar.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt einen direkten Zusammenhang in der Beziehung zwischen 5-HT2-Rezeptormodulation und vielen Erkrankungen und Therapien. Bis heute sind drei Subtypen der 5-HT2 Rezeptorklasse identifiziert, 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT2C. Bis Anfang der 1990er Jahre wurden die 5-HT2C- und 5-HT2A-Rezeptoren als 5-HT1C beziehungsweise 5-HT2 bezeichnet.
Der entweder selektive oder unselektive Agonismus oder Antagonismus der 5-HT2-Rezeptoren wurde mit der Behandlung verschiedener Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) in Verbindung gebracht. Liganden mit einer Affinität zu 5-HT2-Rezeptoren zeigen zahlreiche physiologische und Verhaltenseffekte (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). In den letzten Jahren wurde der Beitrag der serotonergen Aktivität auf die Wirkungsweise von Antidepressiva gut dokumentiert. Verbindungen, die den gesamten Basalspiegel des Serotonins im ZNS erhöhen, wurden erfolgreich als Antidepressiva entwickelt. Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wirken dadurch, dass sie die in der Nervensynapse vorhandene Konzentration des Serotonins erhöhen. Diese bahnbrechende Behandlung ist jedoch nicht ohne Nebenwirkungen und weist den Nachteil eines verspäteten Einsetzens der Wirkung auf (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (Ergänzung), 3, 1993). Aufgrund ihres Wirkungsmechanismus beeinflussen SSRIs die Aktivität zahlreicher Serotonin-Rezeptor-Subtypen. Diese unspezifische Modulation der Rezeptoren aus der Serotoninfamilie spielt höchstwahrscheinlich eine entscheidende Rolle in dem Nebenwirkungsprofil. Außerdem weisen diese Verbindungen häufig eine hohe Affinität zu zahlreichen Serotoninrezeptoren ebenso wie zu vielen anderen Monoamin-Neurotransmittern und weiteren störenden Rezeptoren auf. Wenn man einen Teil der Kreuzreaktivität mit Rezeptoren entfernt, so würde dies die Untersuchung und mögliche Entwicklung potenter therapeutischer Liganden mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil ermöglichen.
Es liegt ausreichend Beweismaterial vor, das die Funktion selektiver 5-HT2-Rezeptorliganden in zahlreichen Therapien von Krankheiten belegt. Die 5-HT2-Rezeptormodulation wird mit der Behandlung von Schizophrenie und Psychosen (Ugedo, L., et al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989) in Verbindung gebracht. Stimmung, Verhalten und Halluzinogenese können durch 5-HT2-Rezeptoren im limbischen System und in der zerebralen Kortex beeinflusst werden. Die 5-HT2-Rezeptormodulation im Hypothalamus kann den Appetit, die Steuerung der Temperatur, den Schlaf, das sexuelle Verhalten, die motorische Aktivität und die neuroendokrine Funktion beeinflussen (Hartig, P., et al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). Es gibt außerdem Beweise, die belegen, dass 5-HT2-Rezeptoren Hyperaktivität vermitteln, das Fressen bei Ratten bewirken und Peniserektionen vermitteln (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).
Verbindungen, die eine Selektivität gegenüber dem 5-HT2B-Rezeptor aufweisen, sind zur Behandlung von Erkrankungen wie Tachygastrie, Hypermotilität in Zusammenhang mit Reizdarmerkrankung, Obstipation, Dyspesie und anderen peripher vermittelten Erkrankungen brauchbar.
5-HT2A-Antagonisten wirken bekanntlich in der Behandlung von Schizophrenie, Angst, Depression und Migränen (Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Abgesehen von den erwünschten antipsychotischen Wirkungen sind klassische Neuroleptika häufig für das Auslösen akut extrapyramidaler Nebenwirkungen und neuroendokriner Störungen verantwortlich. Diese Verbindungen weisen im Allgemeinen eine signifikante Dopamin-D2-Rezeptoraffinität (ebenso wie zusätzliche Affinitäten zu störenden Rezeptoren) auf, die häufig mit extrapyramidalen Symptomen und tardiver Dyskinesie in Zusammenhang steht, und beeinträchtigen da durch ihre Wirksamkeit in der Behandlung von Schizophrenie und verwandten Störungen als Mittel der 1. Wahl. Verbindungen mit einem günstigeren Selektivitätsprofil könnten eine mögliche Verbesserung in der Behandlung von ZNS-Störungen darstellen.
Die U.S.-Patente 3,914,421; 4,013,652; 4,115,577; 4,183,936; und 4,238,607 beschreiben Pyridopyrrolobenzheterocyclen der Formel:
worin X für O, S, S(=O) oder SO₂ steht; n für 0 oder 1 steht; R¹ für verschiedene Kohlenstoffsubstituenten steht und Z für einen einzigen Substituenten H, Methyl oder Chlor steht.
Das U.S.-Patent 4,219,550 beschreibt Pyridopyrrolobenzheterocyclen der Formel:
worin X für O oder S steht; R¹ für C_1-4-Alkyl oder Cyclopropyl steht; R² für H, CH₃, OCH₃, Cl, Br, F oder CF₃ steht; und (A) für -CH₂-, -CH(CH₃)- oder -CH₂CH₂- steht.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als 5-HT2-Rezeptoragonisten oder -antagonisten, insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren, brauchbar sind oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen und sexuelle Störungen, Migrä ne und andere Erkrankungen im Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Obesitas, Angst, Depression oder Schizophrenie.
Diese und weitere Gegenstände, die im Laufe der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung offensichtlich werden, werden durch die Entdeckung der Erfinder erreicht, dass Verbindungen der Formel (I):
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R¹, R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹, X, b, k, m und n nachfolgend definiert sind, wirksame 5-HT2-Rezeptoragonisten oder -antagonisten sind.
Ausführliche Beschreibung der Ausführungsformen
Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine neue Verbindung der Formel (I):
oder die Stereoisomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, worin:
b für eine Einfachbindung steht;
X für -CHR¹⁰ oder -C(=O) steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C(=O)R²,
C(=O)OR²,
C_1-8-Alkyl,
C_2-8-Alkenyl,
C_2-8-Alkinyl,
C_3-7-Cycloalkyl,
C_1-6-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_1-3-Alkyl, das mit Y substituiert ist,
C_2-3-Alkenyl, das mit Y substituiert ist,
C_2-3-Alkinyl, das mit Y substituiert ist,
C_1-6-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
Aryl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R² substituiert ist;
Y ausgewählt ist unter
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_3-6-Cycloalkyl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist,
Aryl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist;
Z ausgewählt ist unter
H,
-CH(OH)R²,
-C(ethylendioxy)R²,
-OR²,
-SR²,
-NR²R³,
-C(O)R²,
-C(O)NR²R³,
-NR³C(O)R²,
-C(O)OR²,
-OC(O)R²,
-CH(=NR⁴)NR²R³,
-NHC(=NR⁴)NR²R³,
-S(O)R²,
-S(O)₂R²,
-S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Halogen,
C_1-3-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Aryl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)- substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁵ für H oder C_1-4-Alkyl steht;
R^6a und R^6b jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy,
C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist,
einem carboxyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH,
C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist:
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–3 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy- und C_1-3-Alkyloxy-;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-,
C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-,
C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O;
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
n für 0, 1, 2 oder 3 steht;
unter der Voraussetzung, dass k für 1 oder 2 steht, wenn m für 0 oder 1 steht;
unter der Voraussetzung, dass k für 1 steht, wenn m für 2 steht;
unter der Voraussetzung, dass, wenn R⁶ oder R^6a für NH₂ stehen, X nicht für -CH(R¹⁰) steht und
unter der Voraussetzung, dass, wenn n = 0, R⁶ oder R^6a nicht für NH₂ oder -OH stehen.
Bevorzugt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin:
X für -CHR¹⁰- oder -C(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C(=O)R²,
C(=O)OR²,
C_1-8-Alkyl,
C_2-8-Alkenyl,
C_2-8-Alkinyl,
C_3-7-Cycloalkyl,
C_1-6-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
Aryl, das mit 0–2 R² substituiert ist und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R² substituiert ist;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,
C_1-4-Alkyl
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃,
C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹⁰ ausgewählt ist unter
H, -OH,
C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-8-Alkoxy, (C_3-10-Cycloalkyl),
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–3 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyloxy und C_1-3-Alkyloxy-;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-,
C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN,
CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1, 2 oder 3 steht.
Insbesondere bevorzugt ist eine Ausführungsform der Erfindung, worin:
X für -CHR¹⁰- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C(=O)R²,
C(=O)OR²,
C_1-6-Alkyl,
C_2-6-Alkenyl,
C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist,
einem carboxyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH,
C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-6-Alkyl,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹²,
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3–10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–3 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-,
C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN,
CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0 oder 1 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin
X für -CH₂- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-4-Cycloalkyl,
C_1-3-Alkyl, das mit 0–1 R² substituiert ist,
C_2-3-Alkenyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, und
C_2-3-Alkinyl, das mit 0–1 R² substituiert ist,
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a für H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃ steht;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem N, zwei N, drei N, einem N einem O und einem N einem S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-,
C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist,
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, So₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, jeweils substituiert mit 0–3 R⁴⁴;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
k für 1 steht;
m für 1 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Des Weiteren ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt, worin:
X für -CH₂- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-4-Cycloalkyl,
C₁₃-Alkyl, das mit 0–1 R² substituiert ist,
C_2-3-Alkenyl, das mit 0–1 R² substituiert ist und
C_2-3-Alkinyl, das mit 0–1 R² substituiert ist;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a für H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃ steht;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–1 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-,
C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist, und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
k für 1 steht;
m für 1 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Des Weiteren ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt, worin:
X für -CH₂- steht;
R¹ ausgewählt ist unter H,
C_1-5-Alkyl, das mit 0–1 R² substituiert ist,
C_2-5-Alkenyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, und
C_2-3-Alkinyl, das mit 0–1 R² substituiert ist;
R² für C_3-6-Cycloalkyl steht;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl oder Propyl steht;
R^6a für H, Methyl oder Ethyl steht;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂,
R⁸ ausgewählt ist unter
Methyl, das mit R¹¹ substituiert ist;
Ethenyl, das mit R¹¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹¹ ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 Fluor substituiert ist;
2-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OMe))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(i-Propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(F₃C)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CS)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Propoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Butoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHCH(OH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und
4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
R¹² ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 Fluor substituiert ist;
2-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH₂CH(OH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OMe))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(i-Propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(F₃C)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CS)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Propoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Butoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und
4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
R¹³ für H, Methyl oder Ethyl steht;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–1 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁵ für H; Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter:
H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂;
k für 1 steht;
m für 1 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Formel (I-a):
worin
b für eine Einfachbindung steht;
X für -CH₂-, -CH(OH)- oder -C(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethyl-benzyl, 3-Methoxy-benzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, Pentafluorbenzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenyl-2-propyl, 4-Phenylbutyl, 4-Phenylbenzyl, 2-Phenylbenzyl,
(2,3-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (2,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,4-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, Cyclopropyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, Ethyl-CO₂-, Propyl-CO₂-, t-Butyl-CO₂-, 2,6-Dimethoxy-benzyl, 2,4-Dimethoxy-benzyl, 2,4,6-Trimethoxy-benzyl, 2,3-Dimethoxy-benzyl, 2,4,5-Trimethoxy-benzyl, 2,3,4-Trimethoxy-benzyl, 3,4-Dimethoxy-benzyl, 3,4,5-Trimethoxy-benzyl, (4-Fluor-phenyl)ethyl,
-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH;
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl,
MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-,
MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-,
Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-,
Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-,
Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-,
2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl,
3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl,
4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl,
2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl,
Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-,
4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl;
2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4-(CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-Phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-phenyl, 2-Me-3-CN-phenyl, 2-CF₃-4-CN-phenyl, 3-CHO-phenyl, 3-CH₂(OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylat)₂,
unter der Voraussetzung, dass zwei der Reste R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy;
m für 1 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
In einer weiteren, ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Formel (V):
worin
b für eine Einfachbindung steht, wobei sich die Brückenwasserstoffatome in cis-Position befinden;
R¹ ausgewählt ist unter
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter:
Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy;
R⁸ ausgewählt ist unter:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl,
MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O), ButylC(= O)-, PhenylC(=O)-,
MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-,
Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-,
Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-,
Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-,
2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl,
3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl,
4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl,
2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl,
Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-,
4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl;
2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4-(CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-CF₃-4-CN-Phenyl, 3-CHO-phenyl, 3-CH₂(OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, Phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylat)₂; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Bevorzugt ist des Weiteren eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin
X für -CHR¹⁰- oder -C(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
C_1-6 Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6 Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6 Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6 Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_1-6 Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-6 Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-6 Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
Aryl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R² substituiert ist;
Z ausgewählt ist unter,
H,
-CH(OH)R²,
-C(Ethylendioxy)R²,
-OR²,
-SR²,
-NR²R³,
-C(O)R²,
-C(O)NR²R³,
-NR³C(O)R²,
-C(O)OR²,
-OC(O)R²,
-CH(=NR⁴)NR²R³,
-NHC(=NR⁴)NR²R³,
-S(O)R²,
-S(O)₂R²,
-S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Aryl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)- substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_3-6-Cycloalkyl und
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R^6b für H steht;
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH,
C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H und C_1-4-Alkyl;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Methyl, Ethyl und Propyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl,
C_3-5-Cycloalkyl, C_1-3-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-3-Alkyloxy-, C_1-3-Alkylthio-, C_1-3-Alkyl-C(=O)- und C_1-3-Alkyl-C(=O)NH-;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O,
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸,
NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl;
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das jeweils mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Des Weiteren ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bevorzugt, worin
X für -CHR¹⁰- oder -C(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
C_2-5-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-5-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-5-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_1-5-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
C_2-5-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und
C_2-5-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
Z ausgewählt ist unter H,
-CH(OH)R²,
-C(Ethylendioxy)R²,
-OR²,
-SR²,
-NR²R³,
-C(O)R²,
-C(O)NR²R³,
-NR³C(O)R²,
-C(O)OR²,
-OC(O)R²,
-CH(=NR⁴)NR²R³,
-NHC(=NR⁴)NR²R³,
-S(O)R²,
-S(O)₂R²,
-S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Aryl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)- substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁵ für H, Methyl oder Ethyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und
C_3-6-Cycloalkyl;
R^6b für H steht;
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹⁰ ausgewählt ist unter
H, -OH, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-2-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist;
R^10B für C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, steht;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-6-Alkoxy, C_1-4-(Halogenalkyl)oxy,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³ und NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H und C_1-4-Alkyl;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, Methyl und Ethyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, Methyl und Ethyl,
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O,
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸,
NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl;
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-3-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H,
C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H,
C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Insbesondere bevorzugt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin
X für -CH₂- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
C_2-4-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_2-4-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und
C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist,
Z ausgewählt ist unter H,
-CH(OH)R²,
-C(Ethylendioxy)R²,
-OR²,
-SR²,
-NR²R³,
-C(O)R²,
-C(O)NR²R³,
-NR³C(O)R²,
-C(O)OR²,
-S(O)R²,
-S(O)₂R²,
-S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)- substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁵ für H steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy;
R^6b für H steht;
R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-3-Halogenalkyl)oxy und C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist,
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-3-(Halogenalkyl)oxy;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃ und Methyl;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O,
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸,
NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl),
-C(=O)NH(Ethyl),
-SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl),
-C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und
-C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl),
-C(=O)O(Methyl),
-C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
k für 1 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
Des Weiteren ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung insbesondere bevorzugt, worin
X für -CH₂- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
Ethyl, das mit Z substituiert ist,
Propyl, das mit Z substituiert ist,
Butyl, das mit Z substituiert ist,
Propenyl, das mit Z substituiert ist,
Butenyl, das mit Z substituiert ist,
Ethyl, das mit R² substituiert ist,
Propyl, das mit R² substituiert ist,
Butyl, das mit R² substituiert ist,
Propenyl, das mit R² substituiert ist,
Butenyl, das mit R² substituiert ist;
Z ausgewählt ist unter H,
-CH(OH)R²,
-OR²,
-SR²,
-NR²R³,
-C(O)R²,
-C(O)NR²R³,
-NR³C(O)R²,
-C(O)OR²,
-S(O)R²,
-S(O)₂R²,
-S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist,
Naphthyl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist,
Cyclopropyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Cyclobutyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Cyclopentyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Cyclohexyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Pyridyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Indolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Indolinyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzimidazolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzotriazolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzothienyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzofuranyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Phthalimid-1-yl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Inden-2-yl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Indazolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
Tetrahydrochinolinyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; und
Tetrahydroisochinolinyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist,
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl und Ethyl;
R⁵ für H steht;
R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, Methyl und Methoxy;
R^6b für H steht;
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, F, Cl, Methyl, Ethyl, Methoxy, -CF₃ und -OCF₃;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, F, Cl, Br, OH, CF₃, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶Ra⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter N, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
k für 1 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Formel (I-a):
worin
b für eine Einfachverbindung steht;
X für -CH₂-, -CH(OH)- oder -C(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
-(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl),
-(CH₂)₃C(=O)(benzyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl),
-(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl),
-(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl),
-(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃O(phenyl),
-(CH₂)₃O(3-pyridyl),
-(CH₂)₃O(4-pyridyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Cl-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-phenyl),
-(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃N(methyl)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃CO₂(ethyl),
-(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy),
-(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
-(CH₂)₃(3-indolyl),
-(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl),
-(CH₂)₃(1-indolyl),
-(CH₂)₃(1-indolinyl),
-(CH₂)₃(1-benzimidazolyl),
-(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),
-(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
-(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),
-(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
-(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl),
-(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
-CH₂CH₂(3-indolyl),
-CH₂CH₂(1-phthalimidyl),
-(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy),
-(CH₂)₄CO₂(ethyl),
-(CH₂)₄C(=O)(phenyl),
-(CH₂)₄(cyclohexyl),
-(CH₂)₃CH(phenyl)₂,
-CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂,
-CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl),
-(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂,
-CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂,
-(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl),
-(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl),
-(CH₂)₃(1-benzothien-3-yl),
-(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
-(CH₂)₃(9H-purin-9-yl),
-(CH₂)₃(7H-purin-7-yl),
-(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)CO₂Me,
-(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂,
-(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂,
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzyl,
HC(=O)-, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, n-ButylC(=O)-, IsobutylC(=O)-, sec-ButylC(=O), tert-ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-,
MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH-, n-ButylC(=O)NH-, IsobutylC(=O)NH-, sec-ButylC(=O)NH-, tert-ButylC(=O)NH-, PhenylC(=O)NH-,
Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, tert-Butylamino-, Phenylamino-
unter der Voraussetzung, dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸, und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy;
k für 1 oder 2 steht;
m für 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Formel (V-a):
worin:
b für eine Einfachbindung steht, wobei die Brückenwasserstoffatome sich in cis-Position befinden,
R¹ ausgewählt ist unter
-(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl),
-(CH₂)₃C(=O)(benzyl),
-(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl),
-(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl),
-(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl),
-(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl),
-(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃O(phenyl),
-(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃N(Methyl)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₃CO₂(ethyl),
-(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy),
-(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
-(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
-(CH₂)₃(3-indolyl),
-(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl),
-(CH₂)₃(1-indolyl),
-(CH₂)₃(1-indolinyl),
-(CH₂)₃(1-benzimidazolyl),
-(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),
-(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
-(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),
-(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
-(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl),
-(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl),
-(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
-CH₂CH₂(3-indolyl),
-CH₂CH₂(1-phthalimidyl),
-(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy),
-(CH₂)₄CO₂(ethyl),
-(CH₂)₄C(=O)(phenyl),
-(CH₂)₄(cyclohexyl),
-(CH₂)₃CH(phenyl)₂,
-CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂,
-CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl),
-(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂,
-CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂,
-(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl),
-(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl),
-(CH₂)₃(1-Benzothien-3-yl),
-(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
-(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
-(CH₂)₃(9H-purin-9-yl),
-(CH₂)₃(7H-purin-7-yl),
-(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl),
-(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)CO₂Me,
-(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂,
-(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂,
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl),
-(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸, und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino- und Isopropylamino-,
unter der Voraussetzung, dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy;
m für 1 oder 2 steht; und
n für 0, 1 oder 2 steht.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) ausgewählt unter denen der Tabelle 1.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) ausgewählt unter denen der Tabelle 2.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) ausgewählt unter denen der Tabelle 3.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Therapie.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen, sexuelle Störungen, Migräne, Erkrankungen im Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ein 5HT2a-Antagonist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ein 5HT2c-Agonist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Obesitas.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Schizophrenie.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Depression.
Definitionen
Die nachfolgend beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Atom können in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden. Die Herstellung optisch aktiver Formen ist bekannt, beispielsweise durch Aufspaltung von Racematen oder durch Herstellung aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele Konfigurationsisomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen und alle stabilen Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Cis und trans Konfigurationsisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beschrieben und können als Isomerengemisch oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Modifikationen einer Struktur sind beansprucht, sofern die spezifische Stereochemie oder isomere Form nicht speziell angegeben ist.
Die Nummerierung des in den Verbindungen (I) vorliegenden tetrazyklischen Ringssystems, wie in der dem Fachmann bekannten Nomenklatur definiert, ist an zwei Beispielen erläutert, an Formel (I'), worin k für 1 steht, m für 1 steht und n für 1 steht; und an Formel (I"), worin k für 1 steht, m für 1 steht und n für 2 steht:
Das in Verbindungen der Formel (I) vorhandene tetrazyklische Ringsystem kommt als „cis"- oder „trans"-Isomer vor, wenn die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung b in Formel (I) eine Einfachbindung ist. Als solche bezeichnen die Begriffe „cis" und „trans" in Zusammenhang mit der tetrazyklischen Ringstruktur die Konfiguration der Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 7a und 11a in obiger Formel (I') oder beispielsweise an den Kohlenstoffatomen 8a und 12a in obiger Formel (I"). Befinden sich beide Wasserstoffe auf der gleichen Seite der mittleren Ebene, die durch den tetrazyklischen Octahydromolekülteil festgelegt ist, so bezeichnet man die Konfiguration als „cis", ansonsten bezeichnet man die Konfiguration als „trans". Selbstverständlich dient das obige Beispiel nur der Erläuterung und soll nicht den Umfang des in Verbindungen der Formel (I) vorhandenen tetrazyklischen Ringsystems beschränken. Als solches ist es selbstverständlich, dass ein Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie das obige Nummerierungssystem auf andere Werte von k, m und n im Umfang der Verbindungen der Formel (I) übertragen kann, um die zutreffende Nummerierung zu bestimmen. Weitere Beispiele zur Nummerierung des tetrazyklischen Ringsystems findet man außerdem in den nachfolgenden präparativen Beispielen. Schließlich ist es selbstverständlich, dass die Verwendung der Begriffe „cis" oder „trans" in der Kennzeichnung des tetrazyklischen Ringsystems nicht die Konfiguration eines anderen cis oder trans geometrischen Isomers in dem Molekül, beispielsweise cis- oder trans-Buten, interpretieren soll.
Der Begriff „substituiert" wie hierin verwendet bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem gekennzeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angege benen Gruppe ersetzt ist (sind), unter der Maßgabe, dass die normale Valenz des gekennzeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent für Keto (d.h. = O) steht, dann sind an dem Atom 2 Wasserstoffe ersetzt.
Wenn eine Variable (z. B. R²) mehr als einmal in einem Bestandteil oder in einer Formel für eine Verbindung vorkommt, so ist ihre Definition jeweils unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Wenn beispielsweise eine Gruppe mit 0–2 Resten R² substituiert ist, dann kann die Gruppe fakultativ mit bis zu zwei Resten R² substituiert sein und jeder dieser Reste R² ist jeweils unabhängig aus der Definition von R² ausgewählt. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wenn eine Bindung zu einem Substituenten eine Bindung zwischen zwei Atomen in einem Ring kreuzt, dann kann ein solcher Substituent an ein beliebiges Atom im Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgelistet ist, ohne dass das Atom angegeben ist, über das dieser Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann dieser Substituent über ein beliebiges Atom an einen solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
„Alkyl" oder „Alkylen" wie hierin verwendet soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen; beispielsweise steht „C₁-C₆-Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl und 4-Methylpentyl.
„Alkenyl" oder „Alkenylen" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen umfassen, die an beliebiger stabiler Stelle in der Kette vorkommen können. Beispiele für Alkenyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Methyl-3-pentenyl und dergleichen.
„Alkinyl" oder „Alkinylen" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen, die an beliebiger Stelle in der Kette vorkommen können wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
„Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen. Beispielsweise steht C₃-C₆-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
„Alkoxy" oder „Alkyloxy" steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Beispiele für Alkoxy umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und sek-Pentoxy. In gleicher Weise steht „Alkylthio" für eine Alkylgruppe wie oben definiert mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Schwefelbrücke verknüpft ist.
„Halo" oder „Halogen" wie hierin verwendet steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod; und „Gegenion" wie hierin verwendet steht für eine kleine, negativ geladene Spezies wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
„Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen, die mit 1 oder mehreren Halogatomen (z.B. -C_vF_w, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v+1)) substituiert sind. Beispiele für Halogenalkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptachlorpropyl.
„Carbocyclus" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen Monocyclus oder Bicyclus oder 7- bis 10-gliedrigen Bicyclus oder Tricyclus stehen, die jeweils gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein können. Beispiele für solche Carbocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
Der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclischer Ring" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt, partiell ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählt sind und eine bicyclische Gruppe umfasst, worin einer der zuvor definierten heterocyclische Ringe an einen Benzolring anelliert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an die daran befindliche Gruppe über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, für den eine stabile Struktur resultiert. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wenn dies speziell erwähnt ist, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer 1 ist, dann sind diese Heteroatome vorzugsweise nicht nachbarständig angeordnet. Die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus ist vorzugsweise nicht größer als 1.
Beispiele für Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, b-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazolopyridinyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isatinoyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isothiazolopyridinyl, Isoxazolyl, Isoxazolopyridinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolidinylperimidinyl, Oxindolyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolopyridinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thiazolopyridinyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pipera zinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Isatinoyl, Isoxazolopyridinyl, Isothiazolopyridinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl und Pyrazolopyridinyl. Bevorzugte 5- bis 6-gliedrige Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, und Oxazolidinyl. Ebenfalls umfasst sind anellierte Ring- und Spiroverbindungen, die beispielsweise die oben genannten Heterocyclen enthalten.
Der Begriff „bicyclisches heterocyclisches Ringsystem" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 9- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring stehen, gebildet von dem Substituenten NR¹²R¹³, das teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist, und das aus Kohlenstoffatomen, einem Stickstoffatom und 1 oder 2 zusätzlichen Heteroatomen besteht, die unabhängig unter N, O und S ausgewählt sind. Die zusätzlichen Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring ist an die daran befindliche Gruppe über das Stickstoffatom der NR¹²R¹³-Gruppe verknüpft und für den eine stabile Struktur resultiert. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wenn dies speziell erwähnt ist, kann ein Stickstoffatom in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer 1 ist, dann sind diese Heteroatome vorzugsweise nicht nachbarständig angeordnet. Die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus ist vorzugsweise nicht größer als 1. Der Ausdruck „bicyclisches heterocyclisches Ringsystem" soll eine Teilmenge des Ausdrucks „heterocyclisches Ringsystem" sein. Bevorzugte Beispiele für ein 9- bis 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem sind Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolinyl, Dihydrobenzthiazolyl, Dihydrodioxobenzthiazolyl, Benzisoxazolinyl, 1H-Indazolyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Benzotriazolyl.
Außerdem sind eine Unterklasse bevorzugter Heterocyclen Heterocyclen, die als ein Isoster eines cyclischen, aber nicht heterocyclischen Substituenten wie -CH₂-C(=O)-Phenyl fungieren. Bevorzugte Beispiele solcher Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Furanyl, Imidazolinyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Thiazolyl, Thiophenyl und 1,2,3-Triazolyl.
Der Ausdruck „Aryl" oder aromatischer Rest wie hierin verwendet soll für eine aromatische Gruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen stehen wie Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" soll sich im Folgenden auf solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen beziehen, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation, entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, geeignet sind.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" wie hierin verwendet bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, worin die Stammverbindung durch Herstellung der Säure- oder Basensalze davon modifiziert ist. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralsäuresalze oder organische Säuresalze von basischen Resten wie Aminen; Alkalisalze oder organische Salze von sauren Resten wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen die üblichen nicht toxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die beispielsweise aus nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind. Solche üblichen nicht toxischen Salze umfassen beispielsweise solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, hergestellt aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze lassen sich nach üblichen chemischen Verfahren aus der Stammverbindung, die eine basische oder saure Funktion enthält, herstellen. Üblicherweise kann man solche Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenform dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der zwei herstellen; üblicherweise wird ein nicht wässriges Medium wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Eine Auflistung geeigneter Salze findet man in Remington's Pharma ceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, und auf diese Offenbarung wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Der Ausdruck „stabile Verbindung" und „stabile Struktur" soll eine Verbindung bezeichnen, die ausreichend unempfindlich ist, um die Isolierung bis zu einem brauchbaren Reinheitsgrad aus einem Reaktionsgemisch und Formulierung in ein wirksames Heilmittel zu überstehen.
Herstellung

In der gesamten Erfindung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet: Reagentien:

MCPBA	m-Chlorperbenzoesäure
DIBAL	Diisobutylaluminumhydrid
Et₃N	Triethylamin
TFA	Trifluoressigsäure
LAH	Lithiumaluminumhydrid
NBS	N-Bromsuccinimid
Red-Al	Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid
Pd₂dba₃	Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
ACE-Cl	2-Chlorethylchloroformiat

Lösungsmittel:

THF	Tetrahydrofuran
MeOH	Methanol
EtOH	Ethanol
EtOAc	Ethylacetat
HOAc	Essigsäure
DMF	Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
DME	Dimethoxyethan
Et₂O	Diethylether
iPrOH	Isopropanol
MEK	Methylethylketon

Sonstige:

Ar	Aryl
Ph	Phenyl
Me	Methyl

Et	Ethyl
NMR	kernmagnetische Resonanz
MHz	Megahertz
BOC	tert-Butoxycarbonyl
CBZ	Benzyloxycarbonyl
Bn	Benzyl
Bu	Butyl
Pr	Propyl
kat.	katalytisch
mL	Milliliter
nM	Nanometer
ppm	Teile pro Million
mmol	Millimol
mg	Milligramm
g	Gramm
kg	Kilogramm
TLC	Dünnschichtchromatographie
HPLC	Hochdruckflüssigkeitschromatographie
UPM	Umdrehungen pro Minute
RT	Raumtemperatur
aq.	wässrig
sat.	gesättigt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf zahlreichen Wegen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind, herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Verfahren, zusammen mit auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Syntheseverfahren oder Abwandlungen davon, wie sie für den Fachmann selbstverständlich sind, herstellen. Bevorzugte Verfahren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die nachfolgend beschriebenen. Auf alle hierin genannten Literaturstellen wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien zweckdienlich und für die auszuführenden Umwandlungen geeignet sind. Es ist auch selbstverständlich, dass in der Beschreibung der nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren alle vorgeschlagenen Reaktionsbe dingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, Reaktionsatmosphäre, Reaktionstemperatur, Reaktionsdauer und Aufarbeitungsverfahren so gewählt werden, dass sie Standardbedingungen für die Umsetzung sind, was für einen Fachmann ohne Weiteres ersichtlich sein sollte. Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese selbstverständlich, dass die an verschiedenen Molekülteilen vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Umsetzungen kompatibel sein muss. Solche Einschränkungen auf Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, sind für den Fachmann ohne Weiteres offensichtlich und alternative Verfahren müssen dann verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann nach einer konvergenten oder aufeinanderfolgenden Synthesemethode erfolgen. Synthetische Herstellungen der Verbindungen der Formel (I) sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata detailliert dargestellt. Der Fachmann verfügt über das Fachwissen, das zur Herstellung und Reinigung der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenverbindungen, die zu diesen Verbindungen führen, erforderlich ist. Reinigungsverfahren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Normal- oder Umkehrphasenchromatographie, Kristallisation und Destillation.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den nachfolgenden Schemata und Beispielen erläutert. Die Substitutionen sind wie zuvor beschrieben und definiert.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können wie in Schema 1 gezeigt hergestellt werden. So gelingt die Herstellung eines Arylhydrazins (III) beispielsweise durch Behandlung eines entsprechend substituierten Anilins (II) mit NaNO₂ und danach wird die N-Nitroso-Zwischenverbindung mit einem Reduktionsmittel wie LAH oder Zink und einer organischen Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure bei tiefer Temperatur reduziert. Der Aufbau des tetrazyklischen Kerns der Indolzwischenverbindung (V) wird durch Fischer-Indolcyclisierung aus dem Arylhydrazin und einem geeignet substituierten Keton (d.h. (IV)) mit Verfahren erreicht, die, ohne darauf beschränkt zu sein, von R.J. Sundberg, „Indoles, Best Synthetic Methods" 1996, Academic Press, San Diego, CA, beschrieben sind. Beispielsweise führt die Umsetzung des Arylhydrazins (III) in Form der freien Base oder des entsprechenden Mineralsäuresalzes mit dem Keton (IV) (R¹ = H, Bn, CBZ, CO₂Et, usw.) in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure zu den Indolen (V) in Form der freien Basen (nach der Behandlung mit wässriger NaOH). Die Reduktion der Indole zu den entsprechenden cis- oder trans-substituierten Dihydroindolen gelingt beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxid oder Palladium auf Kohle oder mit einem Metall wie Zink und einer Mineralsäure wie Salzsäure oder mit Natrium und flüssigem Ammoniak oder mit einem Boran-Amin-Komplex wie Boran-Triethylamin in Tetrahydrofuran oder vorzugsweise durch Behandeln mit NaCNBH₃ in einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure.
Die entsprechenden Enantiomere können durch Trennung der racemischen Mischung von (I) an einer Säule mit einer chiralen stationären Phase unter Verwendung Normal- oder Umkehrphasen-HPLC-Verfahren isoliert werden, wobei Einzelheiten diesbezüglich in den Beispielen beschrieben sind. Alternativ kann man ein Diastereomerengemisch von (I) durch Behandlung von (I) (R¹ = H) mit einer geeigneten chiralen Säure (oder eines entsprechend aktivierten Derivates) wie beispielsweise Dibenzoyltartrat oder dergleichen herstellen (siehe zum Beispiel Kinbara, K., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; und Tomori, H., et al., Bull. Chem. Soc., Jpn., 1996, 3581). Die Diastereomeren könnten dann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren (d.h., Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation, HPLC usw.) und anschließendem Entfernen des chiralen Hilfstoffs getrennt werden, wobei man das enantiomerenreine (I) erhält.
Wenn der Carbolinstickstoff geschützt wurde (VI) (d.h. R¹ = Boc, Bn, CBZ, CO₂R), so kann die Schutzgruppe unter verschiedenen Bedingungen wie von Greene, T.W., Wuts, P.G. W., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage", John Wiley and Sons, Inc., New York, Seiten 309–405, 1991 beschrieben, entfernt werden. Das freie sekundäre Amin könnte danach alkyliert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einem entsprechend substituierten Alkylhalogenid (R¹Cl oder R¹I) und einer Base, so dass man weitere Verbindungen des Typs (I) erhält, wie beispielsweise von Glennon, R.A. et al., Med. Chem. Res., 1996, 197 beschrieben.
Schema 1
Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (I) wie in Schema 2 beschrieben herstellen. Zunächst behandelt man eine ortho-Halogennitrobenzol-Verbindung (VII) mit einem nucleophilen Alkylhalogenid (X = OH, SH, NHR, (VIII)) (wie beschrieben von Kharasch, N., Langford, R. B., J. Org. Chem., 1963, 1903) und einer geeigneten Base und reduziert danach das entsprechende Nitroaryl-Derivat zum Anilin (IX). Die Reduktion lässt sich mit vielen Reduktionsmitteln, beispielsweise LAH, SnCl₂, NaBH₄, N₂H₄ usw. oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, usw. (siehe Hudlicky, M., „Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984) durchführen. Die Bildung des Arylhydrazins (X) lässt sich wie zuvor in Schema 1 beschrieben erreichen oder direkter durch Behandeln des Anilins (IX) mit wässriger Salzsäure, Zinn(II)-chlorid und NaNO₂ bei Raumtemperatur (siehe Buck, J. S., Ide, W. S., Org. Syn., Coll. Vol., 2, 1943, 130). Dieses primäre Arylhydrazin (X) kann danach unter Bedingungen der Fischer-Indolcyclisierung cyclisiert werden wie im Einzelnen zuvor für Verbindung (V) wiedergegeben, wobei das entsprechende Salz des Indols (XI) erhalten wird. Das Behandeln des Indols (XI) mit einer Base wie Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid in einem Lösungsmittel wie DME oder THF liefert die tetrazyklischen Indol-Zwischenverbindungen (V). Diese Indole lassen sich zu den entsprechenden cis- oder trans-Indolinen (I) wie zuvor in Schema 1 beschrieben reduzieren.
Schema 2
Noch eine weitere ähnliche Route zu Verbindungen der Formel (I) ist in Schema 3 dargestellt. Die Synthese geht von einem Nitrobenzol-Derivat wie (XII) aus und dieser Zugang ermöglicht eine Vielzahl an Deriviatisierungen. Höher substituierte Nitrobenzole können durch übliche synthetische Verfahren (d.h. aromatische Substitution) erhalten werden und sind dem Fachmann bekannt (siehe Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989). Das Behandeln des Nitrobenzolderivats mit einem Reduktionsmittel wie LAH usw. wie zuvor beschrieben (siehe Hudlicky, et al.) liefert die entsprechende Anilin-Zwischenverbindung. Die anschließende Bildung des Hydrazins und im Anschluss daran die Fischer-Indolcyclisierung mit einem geeignet funktionalisierten Keton wie zuvor be schrieben (d.h. Schema 1, (III) bis (V)) ergibt das g-Carbolinindol (XIII). Zu diesem Zeitpunkt lässt sich der annelierte Ring durch Kondensation einer Halogenalkylcarbonsäure oder einer verwandten aktivierten Carbonsäure (d.h., Säurechlorid, gemischtes Anhydrid usw.) wie beispielsweise (XIV) einführen. Die Reduktion des resultierenden heterocyclischen Carbonyls lässt sich mit verschiedenen Reduktionsmitteln, zum Beispiel Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen (siehe Larock, R, C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 und/oder Hudlicky, M., „Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984) durchführen, wobei man die tetrazyklischen Indole (V) erhält. Die weitere Reduktion des Indols (V) zu den Indolinen (I) erfolgt wie zuvor in Schema 1 beschrieben.
Schema 3
Die Herstellung der Anilinvorstufen (II) für die Fischer-Indolcyclisierungen ist in Schema 4 dargestellt. Das Behandeln eines entsprechend ortho-funktionalisierten Anilins (XVI) mit einer Chloralkylcarbonsäure oder einem Chloralkylcarbonsäureester (oder ein gleichwertiges Substrat, d.h., Acrylsäure, Acryloylchlorid usw.) und gleichzeitige Kondensation, anschließende Reduktion des resultierenden heterocyclischen Carbonyls mit einem Reduktionsmittel wie LAH, DIBAL oder Red-Al ergibt die annelierten heterocyclischen Benzolderivate (II). Weitere Zwischenverbindungen (II) können durch Bildung des ortho-substituierten Anilins aus den entsprechenden ortho-substituierten Nitrobenzolen und anschließende Reduktion der Nitrofunktion wie zuvor beschrieben erhalten werden. Außerdem wird die aromatische Substitution der Fluorfunktionalität in (XV) (oder eines anderen Halogennitrobenzols) durch eine Sau erstoff- oder Schwefelfunktion, beispielsweise durch Behandeln von (XV) mit einem Nucleophil wie Natriumsulfid oder einem Alkohol und anschließende Bildung des erforderlichen Thiophenols beziehungsweise Phenols, unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren erreicht (siehe Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, Seite 481). Die Reduktion der Nitrogruppe wie zuvor beschrieben liefert die substituierten Aniline (XVI).
Schema 4
Ein alternativer Zugang zu den substituierten annelierten Anilinen (II) ist in Schema 5 dargestellt. Das Behandeln des Phenols (X=OH), Thiophenols (X=SH) oder anderer nucleophil aromatisch substituierter Derivate (XVII) mit beispielsweise einer Halogenalkylcarbonsäure (oder einem aktivierten Äquivalent einer Halogenalkylcarbonsäure (d.h. Säurechlorid, gemischtes Anhydrid, Acrylsäure, Acryloylchlorid usw.) liefert das Derivat (XVIII), das beim Behandeln unter Friedel-Crafts-Acylierungsbedingungen (siehe Herausgeber G. A. Olah, „Friedel-Crafts and Related Reactions", J. Wiley and Sons, New York, 1964, Bd. 3, Teile 1 und 2 oder Chem. Rev., 1955, 229 oder Olah, G. A., „Friedel-Crafts-Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973 für verschiedene Bedingungen und Protokolle), d.h. starke Lewis-Säuren (AlCl₃, FeCl₃ usw.), die cyclischen Alkylphenone (XIX) liefert. Das Einführen der Stickstofffunktionalität kann auf verschiedene Weise erfolgen. Beispielsweise wird eine Schmidt-Umlagerung (wie beschrieben von Smith, P.A.S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) durch Behandeln des Carbonylderivats (XIX) mit NaN₃ und Methansulfonsäure durchgeführt, wobei das bicyclische Lactam (XX) erhalten wird. Alternativ lässt sich die Umwandlung unter Bedingungen für eine Hoffmann-Umlagerung (siehe, beispielsweise Dike, S. Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) durchführen, wobei zunächst durch Behandlung mit Hydroxylaminhydrochlorid ein Oximderivat (XXI) gebildet wird. Die anschließende Umlagerung zu dem Lactam wird effizient durch Erwärmen in Polyphosphorsäure unter Bildung des Lactams (XX) erreicht. Die Reduktion des Lactams (XX) kann mit vielen Reduktionsmitteln, zum Beispiel DIBAL, Red-Al und dergleichen erzielt werden, wobei das Anilin (II) erhalten wird.
Schema 5
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen funktionellen Gruppen am aromatischen A-Ring des Tetrazyklus ist in den Schemata 6 und 7 dargestellt und nachfolgend beschrieben. Verbindungen mit Halogensubstituenten am A-Ring sind auf dem in Schema 1 angegebenen Syntheseroute zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) schwierig herzustellen. Wenn das Amin geschützt ist, beispielsweise mit der Boc- oder CBZ-Schutzgruppe, liefert jedoch die Bromierung der Indoline (I, R⁸ = H), zum Beispiel mit NBS in DMF, Derivate (XXII), worin R⁸ für Brom steht. Diese aktivierten Arylderivate (XXII) fungieren als ausgezeichnete Pendants für zahlreiche wichtige synthetische Umwandlungen.
Beispielweise gelingt die Biarylkupplung unter Bedingungen für eine Suzuki-Kupplung. Für eine Übersicht und weiterführende Referenzen über Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen, siehe Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Ein solches Verfahren umfasst die Behandlung des Arylbromids (XXII) mit einer funktionalisierten Arylboronsäure (XXIII) in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators, wie Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ und einem geeigneten Liganden wie PPh₃, AsPh₃, usw. oder ein anderer Pd(0)-Katalysator, und einer Base wie Na₂CO₃ oder Et₃N in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF, Toluol, THF, DME oder dergleichen, wobei die Indoline (XXIV) gebildet werden. Alternativ würde die Bildung der Indolboronsäure aus dem Bromderivat (XXII) (d.h. (I, R⁸ = B(OH)₂)) eine größere Vielfalt in der anschließenden Kupplung dieser Indolboronsäure mit kommerziell erhältlichen Halogenaromat-Derivaten in einer analogen Suzuki-Kupplung wie zuvor beschrieben unter Erhalt der Indoline (XXIV) ermöglichen.
Schema 6
Schema 7 zeigt in analoger Weise die Biarylkupplung der Bromderivate (XXV), die problemlos gemäß der in Schema 2 veranschaulichten Synthesesequenz erhalten werden (ausgehend von entsprechend funktionalisierten Bromnitrobenzolen (II)). Dieser Zugang ermöglicht sowohl die Herstellung von Biarylindolen als auch die Herstellung der entsprechenden Indolin-Derivate. Die Aminfunktionalität muss geschützt werden, wenn R¹ = H ist (siehe Greene et al für das Schützen von Aminen). Dies lässt sich ohne Weiteres beispielsweise durch Behandlung der Bromderivate (XXV) mit (Boc)₂O in wässrigem Natriumhydroxid und Dioxan erreichen. Die anschließende Suzuki-Kupplung mit verschiedenen Arylboronsäuren erfolgt wie in Schema 6 beschrieben, wobei die Biaryladdukte (XXVI) gebildet werden. Dieses Verfahren ist geeignet für R⁷, R⁸ und R⁹ gleich Bromid, Iodid, Triflate und/oder Diazoderivate (für eine Übersicht über Arylkupplungen, siehe Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457).
Schema 7
Zudem und in Erweiterung dieses Zugangs zur raschen Herstellung einer großen Anzahl an Biarylindolen und Indolinderivaten können diese Bromidderivate (XXV) an einen festen Träger gebunden werden und die Suzuki-Kupplungen können an diesem festen Träger (siehe XXVIII) durchgeführt werden wie in Schema 8 veranschaulicht. Nach Behandlung des Indolins (XXV) mit TFA in CH₂Cl₂ zur Entfernung der Boc-Schutzgruppe extrahiert man anschließend aus wässriger Base, wobei man das freie Amin (XXVII) erhält. Man kann danach einen geeigneten festen Träger wie (XXVIII) mit dem freien Amin beladen, wobei die Bedingungen hierfür dem Fachmann bekannt sind. So wird ein p-Nitrophenylchloroformiat-Wangharz (XXVIII), das kommerziell beispielsweise von Novabiochem, Inc., vertrieben wird, in einem geeigneten Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon gequollen und danach mit 1,5 Äquivalenten Amin behandelt, wobei das funktionalisierte Harz (XXIX) gebildet wird. Man führt danach die Suzuki-Kupplungen im Arrayformat durch, indem man die Harze (XXIX) mit einer geeigneten Palladiumquelle wie Pd(PPh₃)₄ oder Pd(dppf)Cl₂ und einer geeigneten Base wie 2M wässriges K₂CO₃ oder Na₂CO₃ oder Triethylamin mit einem Überschuss (üblicherweise 5 Äquivalente) einer Arylboronsäure behandelt (Verfahren für Festphasen-Suzuki-Kupplungen und Verfahren für andere Festphasen-Palladiumkupplungen sind dem Fachmann bekannt, siehe zum Beispiel L. A. Thompson und J. A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96, (1), 555–600). Die Kupplung kann wiederholt werden, um die vollständige Umwandlung in das gewünschte Kupplungsprodukt zu gewährleisten. Die Abspaltung vom festen Träger durch Behandlung mit TFA liefert die entsprechenden Indole und Indoline (XXX) als deren TFA-Salze.
Schema 8
Zusätzlich gibt es eine große Auswahl an Verfahren und Protokollen zur Funktionalisierung von Halogenaromaten, Aryldiazoniumverbindungen und Aryltriflatverbindungen. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise von Stanforth, S. P., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S. L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J. K., et. al., J. Am. Chem.Soc., 1984, 7500 beschrieben. Zu diesen Verfahren gehören Biarylkupplungen, Alkylierungen, Acylierungen, Aminierungen und Amidierungen. Das Potential der Palladium-katalysierten Funktionalisierung aromatischer Kerne wurde detailliert im letzten Jahrzehnt erforscht. Einen ausgezeichneten Überblick über dieses Gebiet kann man bei J. Tsuji, „Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995 finden.
Schema 9 zeigt ein solches Verfahren, mit dem sich Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für eine substituierte Seitenkette steht, auf direkterem Weg herstellen lassen. Die Alkylierung der Indol- oder Indolinderivate (I, R¹ = H) mit einem Halogenalkylester wie ClCH₂(CH₂)_pCO₂Me in Gegenwart von NaI oder KI und einer Base wie K₂CO₃, Na₂CO₃ oder dergleichen in Dioxan oder THF oder einem anderen derartigen Lösungsmittel unter Erwärmen (siehe, Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197) liefert die R¹ alkylierten Ester. Die anschließende Bildung der aktivierten Amide (XXXI) wird durch Behandeln des Esters mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und einer Lewis-Säure wie Trimethylaluminium oder Triethylaluminium in Toluol (siehe zum Beispiel Golec, J. M. C., et.al., Tetrahedron, 1994, 809) bei 0°C erreicht. Die Behandlung des Amids (XXXI) mit einer Vielzahl an organometallischen Reagenzien wie Grignard-Reagenzien R^1aMgBr, Alkyllithium- und Aryllithiumreagenzien usw. (siehe Sibi, M. P., et.al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; und allgemeiner House, H. O., Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA., 1972) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Ether usw. bei tiefen Temperaturen liefert die substituierten Ketone (XXXII).
Schema 9
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin m für 0, k für 1 steht, ist in Schema 10 skizziert und nachfolgend beschrieben. Die Fischer-Indolcyclisierung des zuvor beschriebenen Hydrazins (III) mit einem bekannten, geschützten 2,3-Dioxopyrolidin (Carlson, E. H., et. al., J. Org. Chem., 1956, 1087) liefert unter einer Vielzahl an üblichen Cyclisierungsbedingungen das tetracyclische Indol (XXXIII). Die Reduktion kann mit einer Vielzahl an Reduktionsmitteln, beispielsweise LAH, DIBAL usw. unter Erhalt eines Indols mit anneliertem Pyrolring (XXXIV) durchgeführt werden. Dieses Derivat kann danach entschützt und anschließend wie zuvor beschrieben alkyliert werden (siehe Greene, T. W., Wuts, P. G. W., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, und Schema 1), wobei die R¹ alkylierten Indolanaloga (XXXV) gebildet werden. Alternativ liefert die Reduktion des Indols zum Indolin wie zuvor beschrieben (siehe Schema 1), anschließendes Entschützen der Benzylgruppe unter Erhalt von (XXXVI) und Alkylierung einen Zugang zu den entsprechenden R¹ alkylierten Indolinderivaten (XXXVII). Alle zuvor beschriebenen Verfahren zur Funktionalisierung des aromatischen Rings und zur Bildung von Derivaten mit verschiedenen R¹-Seitenketten sind auf diese Kerne anwendbar.
Schema 10
Beispiele
Die in den Beispielen verwendeten chemischen Abkürzungen sind wie vorstehend definiert. Die detaillierten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten der Beispiele beschränkt ist. Die nachfolgend beschriebenen Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne ihren Umfang einzuschränken. Die protonenkernmagnetischen Reso nanzspektren (¹H-NMR) wurden in Chloroform-d (CDCl₃) gemessen, sofern nichts Anderes vermerkt ist und die Peaks sind in parts per million (ppm) angegeben, Tieffeld nach Tetramethylsilan (TMS). Die Kupplungsmuster sind wie folgt angegeben: s Singulett; d Dublett; dd Dublett von Dublett; t Triplett; q Quartett; m Multiplett; bs breites Singulett; bm, breites Multiplett.
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
4,5,7,8,9,10-Hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 1-Amino-2,3-dihydroindol (1,0 g, 5,9 mmol), Piperidonhydrochlorid-monohydrat (0,91 g, 5,9 mmol) und Isopropanol (29 mL) wurde 4 Stunden am Rückfluss erwärmt. Den erhaltenen braunen Feststoff filtrierte man ab und wusch mit kaltem Diethylether (20 mL) und trocknete unter vermindertem Druck, wobei man die Titelverbindung erhielt (1,01 g, 74%).
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7,15 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,85–6,96 (m, 2H), 4,39–4,50 (m, 4H), 3,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 6,2 Hz) ppm.
Beispiel 3
(±)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Unter N₂ rührte man 4,5,7,8,9,10-Hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol aus Beispiel 1 (0,50 g, 2,14 mmol) in TFA (15,5 mL) 10 Minuten bei 0°C. Man gab langsam NaBH₄ (0,44 g, 6,4 mmol) zu, wobei man die Temperatur unterhalb 2°C hielt. Man ließ die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Man gab Eisstückchen zu und stellte die Umsetzung mit 50%iger wässriger NaOH basisch auf pH 12. Die wässrige Schicht extrahierte man danach mit CHCl₃ (3 × 20 mL). Die vereinigten Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, H₂O und trocknete (Na₂SO₄) und dampfte ein, wobei man die Titelverbindung erhielt (0,42 g, 100%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,63 (t, 7,3, 1H, J = 7,3 Hz), 3,64 (dt, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 3,29–3,5 (m, 2H), 3,05–3,29 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 11,7, 3,6 Hz), 2,72–3,02 (m, 2H), 1,66–1,90 (m, 2H) ppm.
Beispiel 17
(±)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man löste 5,6,8,9,10,11-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (2,84 g, 11,4 mmol) in TFA (35 mL). Die Umsetzung kühlte man auf 0°C. In kleinen Portionen gab man NaCNBH₃ (2,15 g, 34,27 mmol) über einen Zeitraum von 30 min zu und hielt dabei die Temperatur unterhalb 5°C. Die Umsetzung rührte man 2 h bei 0°C. Man gab Eis in den Reaktionskolben und stellte die Umsetzung mit 50%iger NaOH basisch auf pH 14. Zur Lösung des Niederschlags gab man Wasser (20 mL) zu. Die Umsetzung extrahierte man mit CHCl₃ (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man die Titelverbindung (1,67 g, 68%) als blassbraunen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,80–7,00 (m, 2H), 6,55–6,6,70 (m, 1H), 3,20–3,40 (m, 2H), 2,95–3,20 (m, 2H), 2,75–2,95 (m, 2H), 2,50–2,75 (m, 4H), 2,00–2,20 (m, 2H), 1,85–2,00 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 1H) ppm.
Beispiel 37
(±)-cis-9-(Cyclopropylcarbonyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man löste (±)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol aus Beispiel 3 (0,050 g, 0,25 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) mit Et₃N (0,75 mL) und kühlte auf 0°C. Danach tropfte man Cyclopropancarbonsäurechlorid (0,026 g, 0,26 mmol) zu. Die Lösung rührte man 1 h bei 0°C und erwärmte danach auf Raumtemperatur und rührte 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch verteilte man zwischen Wasser und CHCl₃ (3 × 15 mL) und trennte die Schichten. Die wässrige Schicht extrahierte man mit CHCl₃. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Kochsalzlösung, H₂O, trocknete (Na₂SO₄) und dampfte ein, wobei man eine hellgelbe Flüssigkeit erhielt, die man durch präparative TLC an Kieselgel (5% MeOH/CH₂Cl₂) aufreinigte. Die Titelverbindung isolierte man als klare, farblose Flüssigkeit (0,042g, 65%).
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7,22–7,58 (m, 3H), 4,62–4,75 (m, 1H), 3,85–4,30 (m, 5H), 3,55–3,62 (m, 2H), 1,9–2,18 (m, 3H), 0,75–0,9 (m, 4H) ppm.
Beispiel 38
(±)-cis-9-Isobutyryl-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 37 in einer Ausbeute von 53% her, setzte aber anstelle von Cyclopropancarbonsäurechlorid Isobutyrlchlorid ein.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 6,85–6,95 (m, 2H), 6,6 (t, 1H, J = 7,3), 4,48 (dd, 0,5 H, J = 8,4, 4,0 Hz), 4,21 (br d, 0,5 H, J = 13,2 Hz), 4,05 (dd, 0,5 H, J = 11,7, 4 Hz), 3,85 (br d, 0,5 H, J = 13,9 Hz), 3,47–3,7 (m, 2H), 3,18–3,45 (m, 4H), 2,85–3,18 (m, 3H), 2,72–2,85 (m, 1H), 1,75–2,05 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm.
Beispiel 89
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(2-chlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Schritt A
Man löste (±)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (387 mg, 1,93 mmol) in CHCl₃ (8 ml). Man gab Boc₂O (464 mg, 2,13 mmol) zu. Die Umsetzung rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab 1M wässrige NaOH (10 ml) zu. Das zweiphasige Gemisch rührte man 10 Minuten und trennte danach die Schichten. Die wässrige Schicht extrahierte man mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man einen amorphen weißen Feststoff erhielt (820 mg). Das rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (0–10% MeOH/CH₂Cl₂), wobei man tert-Butyl-(±)-cis-4,5,7,8,10,10a-Hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (596 mg, 100%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,60-6,75 (m, 1H), 3,75–3,90 (m, 1H), 3,50–3,72 (m, 1H), 3,05–3,48 (m, 5H), 2,70–2,90 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 301 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Zu einer Lösung von tert-Butyl-(±)-cis-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (0,576 g, 1,92 mmol) in DMF (4 mL) gab man bei 0°C eine Lösung von frisch umkristallisiertem NBS (0,375 g, 2,1 mmol) in DMF (4 mL). Die Umsetzung rührte man 20 Minuten bei 0°C und ließ sie danach auf RT erwärmen. Die Umsetzung rührte man 0,5 h bei RT. Man gab Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zu. Die Schichten trennte man und die wässrige Phase extrahierte man mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung (2 × 20 mL) und trocknete. Beim Einengen erhielt man ein rohes braunes Öl. Das rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (Me-OH/CH₂Cl₂). Man isolierte tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (550 mg, 75%) als braunen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,06 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,70–3,90 (m, 1H), 3,50–3,70 (m, 1H), 3,00–3,45 (m, 6H), 2,70–2,90 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Schritt C
Man löste tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (87,5 mg, 0,23 mmol) in Benzol (4 mL). Danach gab man 2M Natriumcarbonat (0,4 mL) zu. Anschließend gab man 2-Chlorphenylboronsäure (71,9 mg, 0,46 mmol) und danach Pd(PPh₃)₂Cl₂ (8,1 mg, 0,0115 mmol) zu. Die Umsetzung wurde evakuiert und unter einer Stickstoffatmo sphäre gehalten. Die Suspension erwärmte man 18 Stunden am Rückfluss und ließ sie danach auf Raumtemperatur abkühlen. Die Umsetzung engte man unter vermindertem Druck ein und gab danach Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zu. Die Schichten trennte man und die wässrige Phase extrahierte man mit EtOAc (2 × 10 mL). Die organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung (2 × 10 mL), trocknete und engte ein, wobei man einen rohen braunen amorphen Feststoff (110,9 mg) erhielt. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie (20–40% EtO-Ac/Hexan), wobei man die Titelverbindung (62 mg, 66%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
MS (Cl, NH₃): 411 (Basispeak, M+H).
Beispiel 90
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung (55,9 mg, 50%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (94 mg, 0,25 mmol) und 2,4-Dichlorphenylboronsäure (95 mg, 0,5 mmol) als weißen amorphen Feststoff her.
MS (Cl, NH₃): 445 (Basispeak, M+H).
Beispiel 91
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man löste tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (135 mg, 0,30 mmol) in DME (4 mL). Man gab 2M Natriumcarbonat (0,75 mL) zu. Anschließend versetzte man mit 3,4-Dichlorphenylboronsäure (114 mg, 0,60 mmol) und danach mit Pd₂(dba)₃ (15 mg, 0,015 mmol). Man gab PPh₃ (16 mg, 0,06 mmol) zu. Das Reaktionsgefäß entgaste man und hielt es unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Suspension erwärmte man 18 Stunden am Rückfluss und ließ danach auf RT abkühlen. Die Umsetzung engte man unter vermindertem Druck ein und gab danach Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zu. Die Schichten trennte man und die wässrige Phase extrahierte man mit EtOAc (2 × 10 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung (2 × 10 mL), trocknete und engte ein, wobei man einen braunen amorphen Feststoff erhielt (214 mg). Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie (20–40% EtOAc/Hexan), wobei man die Titelverbindung (120 mg, 90%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,75–3,90 (m, 1H), 3,60–3,70 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 7H), 2,80–3,00 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 445 (Basispeak, M+H).
Beispiel 92
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,3-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 90 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (124 mg, 0,27 mmol) und der entsprechenden 2,3-Dichlorphenylboronsäure (104 mg, 0,54 mmol) her, wobei man chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (157 mg, 99%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,30–7,40 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,80–3,90 (m, 1H), 3,60–3,80 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 7H), 2,80–3,00 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,47(s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 445 (Basispeak, M+H).
Beispiel 93
Tert-Butyl-(±)-cis-2-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 90 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (136 mg, 0,30 mmol) und der entsprechenden 2-Chlor-4-trifluormethylphenylboronsäure (128 mg, 0,60 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (160 mg, 99%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,70 (br, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,1 Hz, 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,80–3,90 (m, 1H), 3,60–3,80 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 7H), 2,80–3,00 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 479 (Basispeak, M+H).
Beispiel 94
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 90 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (121 mg, 0,27 mmol) und der entsprechenen 2-Chlor-4- methoxyphenylboronsäure (100 mg, 0,54 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (141 mg, 68%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94–6,99 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz), 3,75–4,00 (m, 7H), 3,60–3,70 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 7H), 2,80–3,00 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 441 (Basispeak, M+H).
Beispiel 95
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(5-isopropyl-2-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 90 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (127 mg, 0,28 mmol) und der entsprechenden 4-Isopropyl-2-methoxyphenylboronsäure (109 mg, 0,56 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (58,4 mg, 46%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,00–7,20 (m, 4H), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,85–4,0 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60–3,75 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 6H), 2,70–3,00 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (d, 6 H, J = 7,0 Hz) ppm.
MS (Cl, NH₃): 449 (Basispeak, M+H).
Beispiel 96
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(3-fluorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 90 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (125 mg, 0,28 mmol) und der entsprechenden 3-Fluorphenylboronsäure (77 mg, 0,56 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (48 mg, 44%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,20–7,40 (m, 2H), 7,10–7,20 (m, 3H), 6,80–7,00 (m, 1H), 3,80–3,90 (m, 1H), 3,60–3,80 (m, 1H), 3,10–3,50 (m, 7H), 2,80–3,00 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 395 (Basispeak, M+H).
Beispiel 97
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 90 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (143 mg, 0,32 mmol) und der entsprechenden 2,4-Dimethoxyphenylboronsäure (115 mg, 0,63 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (92 mg, 66%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,15–7,18 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,40–6,60 (m, 2H), 3,75–4,00 (m, 7H), 3,60–3,70 (m, 1H), 3,00–3,50 (m, 7H), 2,70–2,90 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 437 (Basispeak, M+H).
Beispiel 98
(±)-cis-2-(2-Chlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man löste tert-Butyl-(±)-cis-2-(2-chlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (45,1 mg, 0,11 mmol) in 20% TFA in Methylenchlorid (4 mL) und rührte 2 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung kühlte man auf 0°C und stellte mit 1M NaOH basisch auf pH > 14. Die Schichten trennte man. Die wässrige Schicht extrahierte man mit Methylenchlorid (2 × 10 ml). Die organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung und trocknete. Nach dem Einengen erhielt man die Titelverbindung (29,3 mg, 86%) als blassgelben amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,42 (dd, 1H, J = 1,4, 7,3 Hz), 7,16–7,33 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69 (dt, 1H, J = 1,4, 8,1 Hz), 3,15–3,50 (m, 5H), 3,06 (dt, 1H, J = 3,2, 12,3 Hz), 2,82–2,97 (m, 3H), 1,78–1,93 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 311 (Basispeak, M+H).
Beispiel 99
(±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (44,3 mg, 0,99 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (35 mg, 100%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt. Die Enantiomeren von (±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b)pyrrolo[3,2,1-hi]indol trennte man durch präparative HPLC an einer Chiracel OD Säule, wobei man ein isokratisches Gemisch aus 6% IPA/Hexan als Eluierungsmittel verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,44 (s, 1H), 7,23–7,26 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 3,15–3,50 (m, 5H), 3,06 (dt, 1H, J = 3,3, 11,3 Hz), 2,77–2,96 (m, 3H), 1,76–1,93 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 345 (Basispeak, M+H).
Beispiel 100
(±)-cis-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (110 mg, 0,25 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (71 mg, 82%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,57 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 3,15–3,50 (m, 5H), 3,04 (dt, 1H, J = 3,6, 12,4 Hz), 2,83–2,95 (m, 3H), 1,76–1,92 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 345 (Basispeak, M+H).
Beispiel 101
(±)-cis-2-(2,3-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,3-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (128 mg, 0,29 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (99 mg, 100%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt. Die Enantiomeren trennte man durch präparative HPLC an einer Chiracel OD Säule, wobei man ein isokratisches Gemisch aus 6% IPA/Hexan als Eluierungsmittel verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,38 (dd, 1H, J = 2,6, 7,3 Hz), 7,14–7,23 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 3,15–3,50 (m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,2 Hz), 2,85–2,95 (m, 3H), 1,73–1,93 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 345 (Basispeak, M+H).
Beispiel 102
(±)-cis-2-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-[2,-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3- b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (80 mg, 0,17 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (65,3 mg, 100%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt. Die Enantiomeren trennte man durch präparative HPLC an einer Chiracel OD Säule, wobei man ein isokratisches Gemisch aus 3% IPA/Hexan als Eluierungsmittel verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,68–3,73 (m, 1H), 3,16–3,50 (m, 5H), 2,85–3,09 (m, 4H), 1,75–1,93 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 379 (Basispeak, M+H).
Beispiel 103
(±)-cis-2-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (60 mg, 0,14 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (50,4 mg, 100%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95–7,00 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,69 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 3,13–3,50 (m, 5H), 3,00–3,10 (dt, 1H, J = 3,3, 11,7 Hz), 2,84–2,94 (m, 3H), 1,74–1,92 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 341 (Basispeak, M+H).
Beispiel 104
(±)-cis-2-(4-Isopropyl-2-methoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(4-isopropyl-2-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (52 mg, 0,12 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (42 mg, 100%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,07–7,14 (m, 4H), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,68 (dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 3,14–3,50 (m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,79–2,94 (m, 3H), 1,60–1,93 (m, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,9 Hz) ppm.
MS (Cl, NH₃): 349 (Basispeak, M+H).
Beispiel 105
(±)-cis-2-(3-Fluorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(3-fluorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (39,5 mg, 0,10 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (35,4 mg, 90%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt. Die Enantiomeren trennte man durch präparative HPLC an einer Chiracel OD Säule, wobei man ein isokratisches Gemisch aus 5% IPA/Hexan als Eluierungsmittel verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,19–7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,89–6,96 (m, 1H), 3,69 (dt, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 3,15–3,50 (m, 5H), 3,04 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,83–2,95 (m, 3H), 1,76–1,92 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 295 (Basispeak, M+H).
Beispiel 106
(±)-cis-2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (85,0 mg, 0,19 mmol) her, wobei man die Titelverbindung (55,0 mg, 86%) als blassgelben amorphen Feststoff erhielt. Die Enantiomeren trennte man durch präparative HPLC an einer Chiracel OD Säule, wobei man ein isokratisches Gemisch aus 8% IPA/Hexan als Eluierungsmittel verwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,17 (dd, 1H, J = 1,4, 6,9 Hz), 7,06 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,50–6,60 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 3,12–3,49 (m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,78–2,98 (m, 3H), 1,73–1,91 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 337 (Basispeak, M+H).
Beispiel 107
Tert-Butyl-(±)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat
Man löste (±)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin aus Beispiel 17 (1,67 g, 7,79 mmol) in Dioxan (16 mL) und 1M NaOH (8 mL). Die Umsetzung kühlte man auf 0°C. Man gab Boc₂O (1,87 g, 8,57 mmol) zu. Die Umsetzung rührte man 18 Stunden bei RT. Man gab EtOAc (10 mL) zu und rührte das zweiphasige Gemisch 10 Minuten. Die Schichten trennte man. Die wässrige Phase extrahierte man mit EtOAc (3 × 10 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man einen amorphen weißen Feststoff (2,30 g) erhielt. Das rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (20–40% EtOAc/Hexan), wobei man die Titelverbindung (2,17 g, 69%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,61-6,66 (m, 1H), 3,65–3,80 (m, 1H), 3,30–3,50 (m, 1H), 3,10–3,31 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,50–2,65 (m, 1H), 2,00–2,20 (m, 2H), 1,75–1,90 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 315 (Basispeak, M+H).
Beispiel 108
Tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung (0,81 g, 35%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt B unter Verwendung von tert-Butyl-(±)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (1,85 g) als amorphen weißen Feststoff her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,01 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,50–3,70 (m, 1H), 3,30–3,50 (m, 1H), 3,00–3,30 (m, 5H), 2,50–2,70 (m, 3H), 2,00–2,30 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Beispiel 109
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,3-dichlorphenyl)-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat
Man löste tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (110 mg, 0,28 mmol) in DME (4 mL). Man gab 2M wässriges Natriumcarbonat (0,75 ml) zu. Man gab 2,3-Dichlorphenylboronsäure (107 mg, 0,56 mmol) zu und danach Pd₂(dba)₃ (14,5 mg, ,014 mmol). Man gab P(Ph)₃ (14,7 mg, 0,056 mmol) zu. Den Reaktionskolben entgaste man und hielt ihn unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Suspension erwärmte man 18 Stunden am Rückfluss und ließ auf RT abkühlen. Die Umsetzung engte man unter vermindertem Druck ein und gab danach Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zu. Die Schichten trennte man und die wässrige Phase extrahierte man mit EtOAc (2 × 10 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung (2 × 10 mL), trocknete und engte ein, wobei man einen rohen braunen amorphen Feststoff (162 mg) erhielt. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie (20–0% Hexan/CH₂Cl₂), wobei man die Titelverbindung (96,8 mg, 75%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,61–7,94 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, 3,3 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,70–3,74 (m, 1H), 3,45–60 (m, 1H), 3,15–3,35 (m, 4H), 2,65–2,80 (m, 4H), 2,10–2,20 (m, 2H), 1,80–2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Beispiel 110
Tert-Butyl-(±)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 109 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (101,7 mg, 0,26 mmol) und 3,4-Dichlorphenylboronsäure (97 mg, 0,52 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung (91,6 mg, 77%) als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,57 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,12 (bs, 1H), 7,07 (bs, 1H), 3,62–3,75 (m, 1H), 3,48–60 (m, 1H), 3,15–3,35 (m, 4H), 2,65–2,80 (m, 4H), 2,10–2,20 (m, 2H), 1,85–2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Beispiel 111
Tert-Butyl-(±)-cis-2-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 109 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (63 mg, 0,16 mmol) und 2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenylboronsäure (69 mg, 0,32 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff (35,9 mg, 46%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,69 (s, 1H), 7,51 (bd, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,60–3,75 (m, 1H), 3,48–60 (m, 1H), 3,15–3,35 (m, 4H), 2,65–2,80 (m, 4H), 2,10–2,20 (m, 2H), 1,85–2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 493 (Basispeak, M+H).
Beispiel 112
(±)-cis-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man löste tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,3-dichlorphenyl)-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (55 mg, 0,12 mmol) in 20% TFA in Methylenchlorid (4 mL) und rührte 2 Stunden bei RT. Die Reaktionslösung kühlte man auf 0°C und stellte mit 1M NaOH basisch auf pH > 14. Die Schichten trennte man. Die wässrige Phase extrahierte man mit Methylenchlorid (2 × 10 ml). Die organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung und trocknete. Nach dem Einengen erhielt man die Titelverbindung (43 mg, 100%) als blassgelben amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,37 (dd, 1H, J = 2,6, 7,3 Hz), 7,15–7,23 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,43–3,46 (m, 1H), 3,31 (dt, 1H, J = 4,4, 10,2), 3,03–3,11 (m, 2H), 2,81–2,94 (m, 2H), 2,60–2,80 (m, 4H), 2,11–2,20 (m, 2H), 1,89–1,98 (m, 1H), 1,74–1,85 (m, 1H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 113
(±)-cis-2-(3,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung (72,6 mg, 100%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 112 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (90 mg, 0,20 mmol) als blassgelben amorphen Feststoff her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,34–3,46 (m, 1H), 3,31 (dt, 1H, J = 4,4,10,7 Hz), 3,03–3,13 (m, 2H), 2,83–2,92 (m, 2H), 2,61–2,78 (m, 4H), 2,10–2,19 (m, 2H), 1,74–1,91 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 114
(±)-cis-2-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung (21 mg, 90%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 112 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(3,4-dichlorphenyl)-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (28,5 mg, 0,06 mmol) als blassgelben amorphen Feststoff her. Die Enantiomeren der Titelverbindung trennte man durch präparative HPLC an einer Chiracel OD Säule unter Verwendung eines isokratischen Gemischs aus 6% IPA/Hexan als Eluierungsmittel.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,46 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,45–3,50 (m, 1H), 3,32 (dt, 1H, J = 4,4, 10,3 Hz), 3,01–3,12 (m, 2H), 2,84–2,89 (m, 2H), 2,64–2,81 (m, 4H), 2,11–2,23 (m, 2H), 1,90–1,98 (m, 1H), 175–1,86 (m, 1H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 393 (Basispeak, M+H).
Beispiel 189
4-((±)-cis-2-(2-Chlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man gab (±)-cis-2-(2-Chlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (26,4 mg, 0,085 mmol), 0,7 ml MEK, KI (14 mg, 0,085 mmol), K₂CO₃ (22 mg, 0,26 mmol) und 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (22,2 mg, 0,11 mmol) zu. Die Suspension erwärmte man 48 Stunden am Rückfluss und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Die Suspension filtrierte man und den Rückstand wusch man mit CH₂Cl₂ (5 ml). Die Lösung engte man unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie (10% MeOH/CH₂Cl₂), wobei man die Titelverbindung (18,8 mg, 47%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,00–8,04 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,10–7,20 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,68 (bt, 1H, J = 6,6 Hz), 3,30–3,50 (m, 2H), 3,10–3,30 (m, 2H), 2,92–3,08 (m, 3H), 2,60–2,92 (m, 2H), 2,38–2,58 (m, 3H), 2,27 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 1,70–2,05 (m, 4H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 475 (Basispeak, M+H).
Beispiel 190
4-((±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (36 mg, 37%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 189 aus (±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (65,8 mg, 0,19 mmol), 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (50,0 mg, 0,25 mmol), KI (31,5 mg, 0,19 mmol) und K₂CO₃ (50,0 mg, 0,57 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,90–7,95 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,49 (bt, 1H, J = 8,0 Hz), 3,25–3,45 (m, 2H), 3,02–3,22 (m, 2H), 2,90–3,02 (m, 3H), 2,50–2,88 (m, 2H), 2,10–2,45 (m, 4H), 1,70–2,00 (m, 4H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 509 (Basispeak, M+H).
Beispiel 191
4-((±)-cis-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (19,1 mg, 56%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 189 aus (±)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30,0 mg, 0,0,09 mmol), 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (23,0 mg, 0,12 mmol), KI (15,0 mg, 0,09 mmol) und K₂CO₃ (37,0 mg, 0,27 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,91–7,96 (m, 2H), 7,01–7,19 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,98–3,25 (m, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,55–2,75 (m, 3H), 2,20–2,55 (m, 4H), 1,80–2,18 (m, 7H) ppm.
MS (ESI): 379 (Basispeak, M+H).
Beispiel 265
4-((±)-cis-4,5,7,8,10,10a-Hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Ein Gemisch aus (±)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol (2,8 g, 14 mmol), 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (4,21 g, 21 mmol), Triethylamin (3 mL), KI (3,48 g, 21 mmol), Dioxan (25 mL) und Toluol (25 mL) rührte und erwärmte man 15 h am Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre und dampfte danach unter vermindertem Druck ein, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Den Rückstand verrieb man mit einem kleinen Volumen Dichlormethan und dekantierte vom unlöslichen Material ab. Das Verfahren führte man zwei weitere Male durch und gab die vereinigte Dichlormetham-Lösung zu einer 0,5N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (200 mL). Das ausgefallene Salz filtrierte man ab, wusch mit Ether, löste sofort in einer minimalen Menge Wasser und extrahierte die Lösung mit Ether. Den Etherextrakt verwarf man und stellte die wässrige Schicht mit einer 10%igem wässrigen Natriumhydroxid basisch. Das erhaltene Gemisch extrahierte man mit Dichlormethan (2×) und den Etherextrakt trocknete man über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man die Titelverbindung (3,3 g, 65%) als sehr viskose hellbraune Flüssigkeit erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,70–1,80 (m, 2H), 1,80–2,02 (m, 2H), 2,19 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,30–2,52 (m, 3H), 2,62–2,72 (m, 1H), 2,72–2,85 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02–3,20 (m, 2H), 3,25–3,42 (m, 2H), 3,59–3,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H0, 7,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,98–8,03 (m, 2H) ppm.
MS (Cl): 365 (M+H⁺).
Beispiel 274
(6aS,10aR)-2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (116 mg, 55%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-Brom- 4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 2-Fluor-4-methoxyphenylboronsäure (158 mg, 1,0 mmol) her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (82 mg, 93%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,24–7,30 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,65–6,73 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66–3,71 (m, 1H), 3,32–3,49 (m, 3H), 3,01–3,30 (m, 4H), 2,82-2,97 (m, 2H), 2,25 (bs, 1H), 1,79–1,93 (m, 2H) ppm.
MS-ESI: 325 [MH]⁺.
Beispiel 275
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[4-ethoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-bjpyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man löste tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) in DME (7,8 mL). Hierzu gab man Ba(OH)₂·8H₂O (236,6 mg, 0,75 mmol) in H₂O (2,6 mL). Danach versetzte man mit 4-Ethoxy-2-trifluormethylphenylboronsäure (140 mg, 0,6 mmol) und anschließend mit Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,01 mmol). Den Reaktionskolben entgaste man und erwärmte 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf RT engte man die Umsetzung unter vermindertem Druck ein. Man gab Wasser (10 mL) und EtOAc (10 mL) zu. Die Schichten trennte man und extrahierte die wässrige Schicht mit EtOAc (2 × 10 mL). Die vereingten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung (2 × 10 mL), trocknete über MgSO₄, engte unter vermindertem Druck ein und nach chromatographischer Reinigung (30% EtOAc/Hexan) erhielt man die Titelverbindung (140 mg, 57%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,20 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 6,2, 2,2 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,05–4,10 (m, 3H), 3,82–3,94 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,22–3,44 (m, 4H), 2,84–3,10 (m, 3H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,42–1,47 (m, 12H) ppm.
MS-ApCl: 489 [M+H⁺].
Beispiel 276
(6aS,10aR)-2-[4-Ethoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[4-ethoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a- hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her, wobei man die Titelverbindung (97 mg, 87%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,61 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,93–3,41 (m, 6H), 2,75–2,86 (m, 3H), 1,62–1,97 (m, 3H), 1,37 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm.
MS-ApCl: 389 (M+H⁺].
Beispiel 277
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(4-chlor-2-fluorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und der entsprechenden 4-Chlor-2-fluorphenylboronsäure (175 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (128 mg, 60%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,28–7,29 (m, 1H), 7,05–7,15 (m, 4H), 3,6–4,2 (m, 3H), 2,80–3,50 (m, 7H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 429 [M+H⁺].
Beispiel 278
(6aS,10aR)-2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (66 mg, 67%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(4-chlor-2-fluorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,29–7,35 (m, 1H), 6,99–7,15 (m, 4H), 3,60–3,80 (m, 1H), 2,80–3,50 (m, 9H), 1,70–1,95 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 329 [M+H⁺].
Beispiel 279
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[4-isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 4-Isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (248 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (186 mg, 74%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,11–7,18 (m, 2H), 6,90–6,94 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,50–4,54 (m, 1H), 3,75–3,85 (m, 1H), 3,59–3,70 (m, 1H), 2,79–3,40 (m, 8H), 1,74–1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,21 (d, 6H, J = 5,9 Hz) ppm.
MS-ApCl: 503 [M+H⁺].
Beispiel 280
(6aS,10aR)-2-[4-Isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (96 mg, 65%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[4-isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,75 (s, 1 H), 6,69 (s, 1H), 4,46–4,54 (m, 1H), 3,56–3,62 (m, 1H), 2,91–3,39 (m, 6H), 2,73–2,83 (m, 3H), 1,64–1,82 (m, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 5,8 Hz) ppm.
MS-ApCl: 403 [M+H⁺].
Beispiel 281
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (248 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (196 mg, 83%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,21–7,26 (m, 2H), 7,01–7,05 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,90–4,30 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,3,64–3,75 (m, 1H), 3,25–3,50 (m, 4H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,85–2,95 (m, 1H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 475 [M+H⁺].
Beispiel 282
(6aS,10aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (94 mg, 61%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,20–7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,64–3,74 (m, 1H), 3,26–3,48 (m, 3H), 3,02–3,24 (m, 3H), 2,82–2,98 (m, 3H), 1,74–1,96 (m, 3H) ppm.
MS-ApCl: 375 [M+H⁺].
Beispiel 283
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-phenyl-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und Phenylboronsäure (122 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (74 mg, 20%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,49 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,34–7,40 (m, 2H), 7,25–7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,85–3,95 (m, 1H), 3,68–3,70 (m, 1H), 3,24–3,52 (m, 4H), 2,84–3,22 (m, 4H), 1,82–1,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 377 [M+H⁺].
Beispiel 284
(6aS,10aR)-2-Phenyl-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (35 mg, 64%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-phenyl-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,49 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,34–7,40 (m, 2H), 7,22–7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,68–3,73 (m, 1H), 2,98–3,56 (m, 6H), 2,82–2,96 (m, 3H), 1,70–1,96 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 277 [M+H⁺].
Beispiel 285
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 2-Methylphenylboronsäure (136 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (90 mg, 46%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,11–7,18 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,86–4,30 (m, 2H), 3,58–3,64 (m, 1H), 2,76–3,42 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,70–1,85 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 391 [M+H⁺].
Beispiel 286
(6aS,10aR)-2-(2-Methylphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (52 mg, 78%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,09–7,18 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,59–3,65 (m, 1H), 2,93–3,42 (m, 6H), 2,74–2,87 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66–1,85 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 291 [M+H⁺].
Beispiel 287
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 2-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (190 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (175 mg, 79%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,7, 7,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,82–4,30 (m, 2H), 3,66–3,71 (m, 1H), 2,88–3,50 (m, 7H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 445 [M+H⁺].
Beispiel 288
(6aS,10aR)-2-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (92 mg, 68%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 6,9, 7,4 Hz), 7,33–7,42 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,68–3,73 (m, 1H), 3,03–3,48 (m, 7H), 2,83–2,99 (m, 3H), 1,74–1,94 (m, 2H), 1,59 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 345 [M+H⁺].
Beispiel 289
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und der entsprechenden 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure (182 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (92 mg, 42%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01–7,04 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,02–4,10 (m, 1H), 3,92 (d, 6H, J = 8,1 Hz), 3,64–3,78 (m, 1H), 2,82-3,52 (m, 8H), 1,82–1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 437 [M+H⁺].
Beispiel 290
(6aS,10aR)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (52 mg, 73%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03–7,06 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,93 (d, 6H, J = 8,1 Hz), 3,69–3,75 (m, 1H), 2,83–3,52 (m, 9H), 1,74-1,94 (m, 3H) ppm.
MS-ApCl: 337 [M+H⁺].
Beispiel 291
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2,5-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 2,5-Dichlorphenylboronsäure (191 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (105 mg, 47%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,30–7,36 (m, 2H), 7,15–7,19 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,82–4,22 (m, 2H), 3,82–3,96 (m, 1H), 2,82–3,52 (m, 7H), 1,82–1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 445 [M+H⁺].
Beispiel 292
(6aS,10aR)-2-(2,5-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2,5-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her, wobei man die Titelverbindung (60 mg, 74%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,18–7,28 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,59–3,64 (m, 1H), 3,06–3,41 (m, 6H), 2,74–3,01 (m, 3H), 1,64-1,83 (m, 2H), 1,48 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 345 [M+H⁺].
Beispiel 293
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(3,5-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 3,5-Dichlorphenylboronsäure (191 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (85 mg, 38%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,35 (s, 2H), 7,21–7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,82–4,22 (m, 2H), 3,65–3,75 (m, 1H), 2,84–3,52 (m, 7H), 1,80–1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 445 [M+H⁺].
Beispiel 294
(6aS,10aR)-2-(3,5-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (60 mg, 74%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(3,5-dichlorphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,27 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 7,12–7,14 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,59–3,65 (m, 1H), 3,00–3,41 (m, 5H), 2,91–2,99 (m, 1H), 2,74–2,89 (m, 3H), 1,65–1,83 (m, 2H), 1,49 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 345 [M+H⁺].
Beispiel 295
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-isopropyl-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und der entsprechenden 2-Isopropyl-4-methoxyphenylboronsäure (178 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (152 mg, 68%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,4,2,9 Hz), 3,80–4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74–3,78 (m, 1H), 3,05–3,50 (m, 7H), 2,84–2,98 (m, 1H), 1,82–1,94 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,12–1,17 (m, 6H) ppm.
MS-ApCl: 449 [M+H⁺].
Beispiel 296
(6aS,10aR)-2-(2-Isopropyl-4-methoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (88 mg, 75%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-isopropyl-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,70–6,75 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67–3,73 (m, 1H), 3,01–3,50 (m, 7H), 2,82-2,94 (m, 3H), 1,73–1,93 (m, 2H), 1,67 (bs, 1H), 1,14 (m, 6H) ppm.
MS-ApCl: 349 [M+H⁺].
Beispiel 297
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(5-fluor-4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und der entsprechenden 5-Fluor-4-methoxy-2-methylphenylboronsäure (184 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (130 mg, 60%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,94 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,79–6,82 (m, 2H), 4,02–4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82–3,92 (m, 1H), 3,64–3,74 (m, 1H), 3,24–3,54 (m, 4H), 2,86–3,22 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,82–1,94 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 439 [M+H⁺].
Beispiel 298
(6aS,10aR)-2-(5-Fluor-4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (85 mg, 85%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(5-fluor-4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,93 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 6,77–6,82 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,66–3,72 (m, 1H), 3,01–3,49 (m, 6H), 2,81–2,94 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,69–1,93 (m, 3H) ppm.
MS-ApCl: 339 [M+H⁺].
Beispiel 299
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 4-Methoxy-2-methylphenylboronsäure (166 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (105 mg, 50%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65–6,79 (m, 4H), 3,75–4,22 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58–3,68 (m, 1H), 3,18–3,42 (m, 4H), 2,76–3,16 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,70–1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 421 [M+H⁺].
Beispiel 300
(6aS,10aR)-2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (50 mg, 63%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,73–6,79 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,67–3,69 (m, 1H), 3,02–3,50 (m, 6H), 2,82–2,94 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,73–1,93 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 321 [M+H⁺].
Beispiel 301
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 2-Chlor-4-methoxyphenylboronsäure (187 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (133 mg, 60%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 8,5, 2,6 Hz), 3,84–4,24 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,68–3,74 (m, 1H), 3,24-3,54 (m, 4H), 2,86–3,26 (m, 3H), 1,84–1,8 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 441 [M+H⁺].
Beispiel 302
(6aS,10aR)-2-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (66 mg, 64%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00–7,01 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,68–3,74 (m, 1H), 3,02–3,51 (m, 6H), 2,85–2,95 (m, 3H), 1,76–1,93 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm.
MS-ApCl: 341 [M+H⁺].
Beispiel 303
Tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(3-chlor-2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (189 mg, 0,5 mmol) und 3-Chlor-2-methylphenylboronsäure (140 mg, 1,0 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (99 mg, 47%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,28–7,31 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,82–4,24 (m, 2H), 3,64–3,74 (m, 1H), 3,24–3,54 (m, 4H), 2,86–3,26 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,84–1,89 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
MS-ApCl: 425 [M+H⁺].
Beispiel 304
(6aS,10aR)-2-(3-Chlor-2-methylphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung (48 mg, 63%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(3-chlor-2-methylphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,27–7,30 (m, 1H), 7,07–7,13 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,67–3,73 (m, 1H), 3,01–3,50 (m, 6H), 2,83–2,94 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,62 (bs, 1 H) ppm.
MS-ApCl: 325 [M+H⁺].
Beispiel 305
2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]-2-yl]-5-methoxybenzaldehyd
Schritt A
Zu einer Lösung von tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (0,600 g, 1,59 mmol) in DME (35 mL) gab man 2-Formyl-4-methoxybenzolboronsäure (0,344 g, 1,91 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,110 g), Bariumhydroxid-Octahydrat (0,753 g, 2,39 mmol) und H₂O (10 mL). Das vereinigte Gemisch erwärmte man 20 h am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf RT nahm man das Gemisch in H₂O (300 mL) auf und extrahierte mit EtOAc (3 × 100 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über MgSO₄ und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung durch Normalphasen-HPLC unter Verwendung von 25% EtOAc in Hexan ergab 0,280 g (41%) tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-formyl-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat.
Schritt B
Eine Lösung von tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-(2-formyl-4-methoxyphenyl)-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat (0,066 g, 0,15 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) behandelte man mit TFA (2 mL) und rührte 18 Stunden bei Raumtemperatur in einer geschlossenen Phiole. Die Lösung stellte man mit 1N NaOH (50 mL) basisch und extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 25 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Na₂SO₄ und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 0,042 g (82%) 2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]-2-yl]-5-methoxybenzaldehyd in Form eines Schaums erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,74 (td, 1H), 3,51–3,24 (m, 3H), 3,23–3,00 (m, 2H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,00–1,92 (m, 2H).
MS (Cl): 337 (M+H⁺).
Beispiel 306
(6aS,10aR)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 305, Schritt A, aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat und der entsprechenden 2,6-Dichlorbenzolboronsäure und anschließend Hydrolyse des erhaltenen BOC-geschützten Aminaddukts gemäß dem Verfahren aus Beispiel 305, Schritt B her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,38 (dd, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,69 (td, 1H), 3,57–3,30 (m, 3H), 3,28–3,00 (m, 3H), 3,00–2,83 (m, 3H), 2,20 (bs, 2H), 2,00–1,81 (m, 2H).
MS (Cl): 346 (M+H⁺).
Beispiel 307
N-[4-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-2-yl]-3-(trifluormethyl)phenyl]-N-methylamin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 305, Schritt A, aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat und der entsprechenden 2-(Trifluormethyl)benzolboronsäure und anschließende Hydrolyse des erhaltenen BOC-geschützten Aminaddukts gemäß dem Verfahren aus Beispiel 305, Schritt B, her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,09 (d, 1H), 6,76 (dd, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,63 (dd, 2H), 3,80 (bs, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,41–2,96 (m, 5H), 2,95–2,73 (m, 4H), 2,10 (bs, 2H), 1,98–1,75 (m, 2H).
MS (Cl): 374 (M+H⁺).
Beispiel 308
4-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-2-yl]-3-(trifluormethyl)phenylamin
Man stellte die Titelverbindung gemäß Beispiel 305, Schritt A, aus tert-Butyl-(6aS,10aR)-2-brom-4,5,7,8,10,10a-hexahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxylat und der entsprechenden 2-(Trifluormethyl)benzolboronsäure und anschließende Hydrolyse des erhaltenen BOC-geschützten Aminaddukts gemäß dem Verfahren aus Beispiel 305, Schritt B, her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,79–6,70 (m, 3H), 3,78 (bs, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,41–3,18 (m, 2H), 3,17–2,79 (m, 5H), 2,27 (bs, 2H), 1,90–1,80 (m, 2H).
MS (Cl): 360 (M+H⁺).
Beispiel 309
1-(2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-2-yl]-5-methoxyphenyl)ethanol
Zu einer Lösung von 2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]-2-yl]-5-methoxybenzaldehyd (0,156 g, 0,47 mmol) aus Beispiel 305 in frisch destilliertem THF (8 mL) gab man bei –78°C 3,0 M Methylmagnesiumbromid in Diethylether (0,88 mL, 2,65 mmol). Die Umsetzung rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch quenchte man mit wässrigem Ammoniumchlorid (20 mL) und extrahierte mit EtOAc (3 × 10 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Na₂SO₄ und dampfte unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man das Produkt in einer Ausbeute von 60% und das Ausgangsmaterial in einer Ausbeute von 40% erhielt. Die Reinigung durch Umkehrphase-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 0–100% Wasser/Acetonitril mit 0,1% TFA ergab 0,024 g (15%) 1-(2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido[4,3-b]pyrrolo[3,2,1-hi]indol-2-yl]-5-methoxyphenyl)ethanol nach Erzeugung der freien Base.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,18 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,03–4,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (dt, 1H), 3,51–3,39 (m, 1H), 3,36–3,28 (m, 2H), 3,21–3,00 (m, 3H), 2,98–2,80 (m, 3H), 2,00–1,78 (m, 2H), 1,19 (q, 3H).
MS (Cl): 351 (M+H⁺).
Beispiel 310
(±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
In kleinen Portionen gab man Natriumazid (1,95 g, 30 mmol) zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon (2,92 g, 20 mmol) in CH₃SO₃H (50 mL) bei 0°C. Das Gemisch rührte man 15 Minuten bei 0°C, danach 1 h bei Raumtemperatur, goss anschließend auf Eis (400 mL) und stellte bei 0°C mit 1N NaOH basisch auf pH > 8 und extrahierte mit Ether (3 × 100 mL). Die vereinigte organische Schicht trocknete (MgSO₄) man, engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchroma tographie (EtOAc:Hexan/1:1) ergab 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (2,71 g, 85%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,18–2,32 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,10 (br, 1H) ppm.
Schritt B
Man tropfte bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (2,71 g, 16,7 mmol) in THF (40 mL) zu einer Suspension von LAH (1,27 g, 33,4 mmol) in Ether (150 mL). Das Gemisch erwärmte man 16 h am Rückfluss. Man gab eine gesättigte Rochellesalzlösung (15 mL) zu dem Gemisch und kühlte in einem Eis-/Wasserbad. Das Gemisch rührte man 2 Stunden und die zwei Schichten trennte man danach. Die wässrige Schicht extrahierte man mit Ether (2 × 25 mL). Die vereinigte organische Schicht trocknete man (Na₂SO₄), engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/3:7) ergab 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (2,40 g, 98%) als gelbe Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,58–1,70 (m, 2H), 1,72–1,86 (m, 2H), 2,72–2,82 (m, 2H), 3,00–3,10 (m, 2H), 3,78 (br, 1H), 6,74 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ppm.
Schritt C
Man gab eine Lösung von Natriumnitrit (1,35 g, 19,6 mmol) in Wasser (4,0 mL) tropfenweise zu einer Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin (2,40 g, 16,3 mmol) in AcOH (10 mL) bei 0–10°C. Das Gemisch rührte man 10 Minuten bei 5°C, danach 1 h bei Raumtemperatur und extrahierte anschließend mit CH₂Cl₂ (3 × 20 mL). Die organische Schicht trocknete man (MgSO₄), engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:9) ergab 1-Nitroso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (2,60 g, 91%) als braune Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,70–1,85 (m, 4H), 2,70–2,82 (m, 2H), 3,92 (br, 2H), 7,25–7,32 (m, 1H), 7,32–7,40 (m, 2H), 7,40–7,48 (m, 1H) ppm.
Schritt D
Man tropfte eine Lösung von 1-Nitroso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin (2,60 g, 14,7 mmol) in THF (40 mL) unter N₂ zu einer Suspension von LAH (0,56 g, 14,7 mmol) in THF (10 mL) und kühlte in einem Eisbad, so dass die Temperatur 15°C nicht überstieg. Das Gemisch rührte man 1 Stunde bei Raumtemperatur, quenchte mit gesättigter Rochellesalzlösung (15 mL) und extrahierte mit Ether (3 × 20 mL). Die organische Schicht trocknete man (Na₂SO₄), engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:4) ergab 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-amin (1,63 g, 68%) als hellgelben Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,72 (m, 2H), 1,78–1,92 (m, 2H), 2,70–2,82 (m, 2H), 3,180–3,22 (m, 2H), 3,78 (br, 2H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H) ppm.
Schritt E
Ein Gemisch aus 4-Piperidonmonohydrat-HCl (1,54 g, 10 mmol) und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin-amin (1,62 g, 10 mmol) in IPA (50 mL) erwärmte man 2 h am Rückfluss und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Man gab konzentrierte HCl (0,82 mL, 10 mmol) zu und erwärmte das erhaltene Gemisch 3 Stunden am Rückfluss und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Den Feststoff filtrierte man ab, spülte mit kalter IPA (2 × 20 mL) und engte unter vermindertem Druck ein. Man erhielt 4,5,6,7,9,10,11,12-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid (1,88 g, 71%) als pinkfarbenen Feststoff. Man stellte 4,5,6,7,9,10,11,12-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid (20 mg, 0,076 mmol) in Wasser (1,0 mL) mit 1N NaOH basisch bis pH > 14 und extrahierte mit CHCl₃ (3 × 10 mL). Die vereinigte organische Schicht wusch man mit Kochsalzlösung (10 mL), trocknete (MgSO₄) und engte unter vermindertem Druck ein. Man erhielt 4,5,6,7,9,10,11,12-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol (16 mg, 95%) in Form eines weißen Schaums.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,83 (br, 1H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,05–3,20 (m, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92–4,02 (m, 2H), 4,05 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H) ppm.
Schritt F
Man gab in kleinen Portionen NaCNBH₃ (0,94 g, 15 mmol) zu einer Lösung von 4,5,6,7,9,10,11,12-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid (1,32 g, 5,0 mmol) in TFA (15 mL) bei 0°C. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur behandelte man das Gemisch vorsichtig mit 6N HCl (10 mL) und erwärmte 1 Stunde am Rückfluss. Das Gemisch stellte man mit 50%iger NaOH basisch und extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 20 mL). Die organische Schicht trocknete man (MgSO₄) und engte unter vermindertem Druck ein. Man erhielt die Titelverbindung (1,0 g, 89%) als gelbes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,48–1,68 (m, 1H), 1,68–2,10 (m, 7H), 2,42–2,72 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12–3,55 (m, 2H), 6,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,5,7,4 Hz, 2H) ppm.
Beispiel 311
Tert-Butyl-(±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat
Zu einer Lösung von (±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol (1,00 g, 4,37 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (1,05 g, 4,8 mmol) in 1,4-Dioxan (20 mL) gab man 1N NaOH (10 mL) und rührte das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel engte man unter vermindertem Druck ein und gab EtOAc (30 mL) zu. Die Lösung wusch man mit Kochsalzlösung (30 mL), trocknete (MgSO₄), engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:4) ergab die Titelverbindung (1,2 g, 83%) als weißen Feststoff.
Beispiel 312
(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man erhielt tert-Butyl-(8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat aus (±)-tert-Butyl-cis-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat unter Verwendung von präparativer HPLC an einer Chiracel^® OD Säule (2% IPA in Hexan).
Schritt B
Man rührte tert-Butyl-(8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,24 g, 0,73 mmol) in 20% TFA in CH₂Cl₂ (10 mL) 2 h bei Raumtemperatur und stellte danach die Lösung basisch mit gesättigtem NH₄OH auf pH > 10. Die Schichten trennte man und die wässrige Schicht extrahierte man mit CH₂Cl₂ (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung (20 mL), trocknete (MgSO₄) und engte unter vermindertem Druck ein. Man erhielt die Titelverbindung (0,16 g, 94%) als weißen Schaum. Das ¹H-NMR-Spektrum war identisch mit dem von (±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol aus Beispiel 310.
Beispiel 313
(8aR,12aS)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man erhielt tert-Butyl-(8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat aus (±)-tert-Butyl-cis-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat unter Verwendung von präparativer HPLC an einer Chiracel^® OD Säule (2% IPA in Hexan),
Schritt B
Die Titelverbindung (0,0633 g, 98%) stellte man gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,092 g, 0,28 mmol) in Form eines weißen Schaums her. Das ¹H-NMR-Spektrum war identisch mit dem von (±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol aus Beispiel 310.
Beispiel 314
Tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat
Bei 0°C tropfte man eine Lösung von NBS (0,29 g, 1,6 mmol) in DMF (2,0 mL) zu einer Lösung von tert-Butyl-(8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]-indol-11(8aH)-carboxylat (0,53 g, 1,6 mmol) in DMF (3,0 mL). Das Gemisch rührte man 15 min bei 0°C und 0,5 h bei Raumtemperatur und goss es danach in Wasser (10 mL). Das milchige Gemisch extrahierte man mit EtOAc (3 × 10 mL) und trocknete (MgSO₄) den Extrakt, engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:4) ergab die Titelverbindung (0,58 g, 89%) als weißen Feststoff.
Beispiel 315
(8aS,12aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Ein Gemisch aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,4-Dichlorphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O (0,32 g, 1,0 mmol), Pd₂(dba)₃ (7,5 mg, 0,0075 mmol) und PPh₃ (5,24 mg, 0,02 mmol) in DME (10 mL) und Wasser (2,5 mL) wurde entgast, 18 h am Rückfluss erwärmt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch engte man unter vermindertem Druck ein und gab EtOAc (20 mL) zu. Die Lösung wusch man mit gesättigtem Na₂CO₃ (2 × 10 mL), trocknete (Na₂SO₄), engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:9) lieferte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,16 g, 66%) in Form eines weißen Schaums.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,087 g, 77%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,14 g, 0,30 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,10 (m, 4H), 2,48–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10–3,25 (m, 1H), 3,25–3,42 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20–7,30 (m, 2H), 7,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 316
(8aS,12aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,3-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,14 g, 59%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,3-Dichlorphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,10 g, 92%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,3-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,14 g, 0,30 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,92 (m, 2H), 1,92–2,08 (m, 3H), 2,15–2,80 (m, 4H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10–3,34 (m, 2H), 3,34–3,42 (m, 1H), 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12-7,25 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,4,7,2 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 373 (Basispeak, M+H).
Beispiel 317
(8aS,12aR)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,070 g, 30%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 3,4-Dichlorphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,040 g, 72%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,070 g, 0,15 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,92 (m, 2H), 1,92–2,10 (m, 3H), 2,23 (br, 1H), 2,48–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,14–3,25 (m, 1H), 3,25–3,40 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 318
(8aS,12aR)-2-(3,5-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3,5-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,13 g, 55%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 3,5-Dichlorphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 473 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,10 g, 92%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3,5-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,14 g, 0,30 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,15 (m, 5H), 2,48–65 (m, 2H), 2,65–2,80 (m, 1H), 2,82–2,90 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12–3,26 (m, 1H), 3,26–3,40 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 2H) ppm.
MS (ESI): 373 (Basispeak, M+H).
Beispiel 319
(8aS,12aR)-2-(2,5-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Ein Gemisch aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 2,5-Dichlorphenylboronsäure (0,10 g, 0,50 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17M, 3,0 mL, 0,51 mmol) in DME (15 mL) wurde bei 40–50°C entgast und anschließend wurde Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) zugegeben. Das Gemisch entgaste man erneut wie zuvor beschrieben und erwärmte danach 16 h am Rückfluss. Das Gemisch engte man unter vermindertem Druck ein und gab EtOAc (20 mL) zu. Die Lösung wusch man mit gesättigtem Na₂CO₃ (2 × 10 mL), trocknete (Na₂SO₄), engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:9) lieferte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,5-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,098 g, 83%) als weißen Schaum.
MS (ESI): 473 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,077 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,5-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,098 g, 0,21 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,10 (m, 3H), 2,48–2,80 (m, 3H), 2,85–3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15–3,35 (m, 2H), 3,35–3,44 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 373 (Basispeak, M+H).
Beispiel 320
(8aS,12aR)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Ein Gemisch aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 2,6-Dichlorphenylboronsäure (0,10 g, 0,50 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (10 mg, 0,012 mmol) und TEA (1,0 mL, 7,2 mmol) in DME (15 mL) wurde bei 40–50°C entgast und 32 h am Rückfluss erwärmt. Das Gemisch engte man unter vermindertem Druck ein und gab danach EtOAc (20 mL) zu. Die Lösung wusch man mit gesättigtem Na₂CO₃ (2 × 10 mL), trocknete (Na₂SO₄) und engte unter vermindertem Druck ein. Die Normalphasen-HPLC (5% EtOAc in Hexan) ergab tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,6-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,030 g, 26%) als weißen Schaum.
MS (ESI): 473 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,025 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,6-dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,030 g, 0,060 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,88 (m, 2H), 1,88–2,10 (m, 3H), 2,48–2,80 (m, 4H), 2,82–3,00 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15–3,38 (m, 2H), 3,38–3,44 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ppm.
MS (ESI): 373 (Basispeak, M+H).
Beispiel 321
(8aS,12aR)-2-(2-Chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 67%) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-Brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Chlorphenylboronsäure (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) in Form eines weißen Schaums hergestellt.
MS (ESI): 439 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,087 g, 77%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 0,33 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,48–2,78 (m, 3H), 2,88–3,02 (m, 3H), 3,10 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20–3,35 (m, 2H), 3,35–3,42 (m, 1H), 3,63 (br, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15–7,35 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 339 (Basispeak, M+H).
Beispiel 322
(8aS,12aR)-2-(3-Chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3-chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,12 g, 55%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 3-Chlorphenylboronsäure (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0M, 1,0 mL, 2,0 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
MS (ESI): 439 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,045 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3-chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,058 g, 0,13 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,43 (br, 1H), 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,40–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10–3,42 (m, 3H), 7,14 (s, 2H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 339 (Basispeak, M+H).
Beispiel 323
(8aS,12aR)-2-(4-Chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,11 g, 50%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Chlorphenylboronsäure (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
MS (ESI): 439 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,084 g, 99%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-chlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,11 g, 0,25 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,48–2,80 (m, 3H), 2,80–3,05 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20–3,42 (m, 3H), 7,14 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ppm.
MS (ESI): 339 (Basispeak, M+H).
Beispiel 324
(±)-cis-2-(2,6-Difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(±)-2-(2,6-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,045 g, 21%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 320, Schritt A aus tert-Butyl-(±)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,6-Difluorphenylboronsäure (0,32 g, 2,0 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (24 mg, 0,030 mmol) und TEA (1,6 mL, 11 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,017 g, 49%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,6-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,045 g, 0,10 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,50–2,80 (m, 3H), 2,80–3,05 (m, 3H), 3,05–3,20 (m, 2H), 3,20–3,35 (m, 2H), 3,35–3,42 (m, 1H), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 7,15–7,22 (m, 1H) ppm.
Beispiel 325
(8aS,12aR)-2-(2,6-Difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,6-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,040 g, 18%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 320, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,11aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,6-Difluorphenylboronsäure (0,32 g, 2,0 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (24 mg, 0,030 mmol) und TEA (1,6 mL, 11 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (9,0 mg, 29%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,6-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,040 g, 0,091 mmol) in Form eines weißen Schaums her. Das ¹H-NMR-Spektrum war identisch mit dem von (±)-cis-2-(2,6-Difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Beispiel 326
(8aS,12aR)-2-(2,3-Difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,3-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,069 g, 63%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 2,3-Difluorphenylboronsäure (0,080 g, 0,5 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
MS (ESI): 441 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,053 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,3-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,069 g, 0,16 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,48–2,80 (m, 3H), 2,85–3,02 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 6,3,12,4 Hz, 1H), 3,20–3,60 (m, 4H), 7,00–7,22 (m, 5H) ppm.
MS (ESI): 341 (Basispeak, M+H).
Beispiel 327
(8aS,12aR)-2-(3,4-Difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3,4-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,078 g, 71%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 3,4-Difluorphenylboronsäure (0,080 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
MS (ESI): 441 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,055 g, 92%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3,4-difluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,078 g, 0,18 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,12 (m, 5H), 2,50–2,80 (m, 3H), 2,92–3,05 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,22–3,42 (m, 3H), 3,49 (s, 1H), 7,05–7,40 (m, 5H) ppm.
MS (ESI): 341 (Basispeak, M+H).
Beispiel 328
(8aS,12aR)-2-(3-Fluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3-fluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,13 g, 62%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 3-Fluorphenylboronsäure (0,14 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
MS (ESI): 423 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,025 g, 93%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(3-fluorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,035 g, 0,083 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,17 (m, 6H), 2,48–2,82 (m, 3H), 2,82–3,05 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15–3,40 (m, 3H), 6,88–6,96 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,18–7,26 (m, 1H), 7,28–7,35 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 323 (Basispeak, M+H).
Beispiel 329
(8aS,12aR)-2-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,21 g, 82%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,22 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,15 g, 87%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,21 g, 0,41 mmol) in Form eines weißen Schaums her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,20 (m, 4H), 2,48–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10–3,25 (m, 1H), 3,25–3,36 (m, 1H), 3,36–3,45 (m, 1H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H) ppm.
Beispiel 330
(8aS,12aR)-2-(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 64%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Chlor-4-methoxyphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,12 g, 97%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 0,32 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 2H), 1,90–2,10 (m, 3H), 2,10–2,30 (m, 2H), 2,48–2,72 (m, 3H), 2,88–3,00 (m, 1H), 3,08–3,40 (m, 4H), 3,48–3,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,92–7,05 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 331
(8aS,12aR)-2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,16 g, 69%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Fluor-4-methoxy phenylboronsäure (0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 453 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,11 g, 94%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 0,34 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,10 (m, 3H), 2,50–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3,12,4 Hz, 1H), 3,10–3,25 (m, 1H), 3,25–3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,64–6,76 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 353 (Basispeak, M+H).
Beispiel 332
(8aS,12aR)-2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,095 g, 42%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido(4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Methoxy-2-methylphenylboronsäure (0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 449 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,071 g, 96%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido(4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,095 g, 0,21 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,92 (m, 2H), 1,92–2,10 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,45–2,60 (m, 3H), 2,62–2,78 (m, 1H), 2,85–2,98 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12–3,40 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,70–6,80 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 349 (Basispeak, M+H).
Beispiel 333
(8aS,12aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 78%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,22 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 503 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,13 g, 84%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,39 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,10 (m, 4H), 2,45–2,62 (m, 2H), 2,62–2,75 (m, 1H), 2,80–2,95 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,08–3,20 (m, 1H), 3,25–3,40 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,18–7,25 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 403 (Basispeak, M+H).
Beispiel 334
(8aS,12aR)-2-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 61%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 473 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,11 g, 96%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,15 g, 0,31 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,92 (m, 2H), 1,92–2,25 (m, 3H), 2,45–2,65 (m, 2H), 2,65–2,80 (m, 1H), 2,80–3,00 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 6,3,12,4 Hz, 1H), 3,12–3,25 (m,1H), 3,25–3,42 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30–7,45 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 373 (Basispeak, M+H).
Beispiel 335
(8aS,12aR)-2-[4-Isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-bjindol-11(8aH)-carboxylat (0,17 g, 63%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 531 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,14 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,17 g, 0,32 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,45–2,78 (m, 3H), 2,85–3,00 (m, 3H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,12–3,32 (m, 4H), 4,62 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,98–7,08 (m, 1H), 7,18–7,26 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 431 (Basispeak, M+H).
Beispiel 336
(8aS,12aR)-2-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2,4-bis(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,047 g, 17%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-Brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,4-Bis(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,26 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (2 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 541 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,038 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,047 g, 0,087 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,40–1,80 (m, 3H), 1,80–2,30 (m, 5H), 2,30–2,72 (m, 3H), 2,72–3,00 (m, 1H), 3,00–3,50 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 441 (Basispeak, M+H).
Beispiel 337
(8aS,12aR)-2-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 84%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,10 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 491 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,042 g, 52%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,21 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,48–2,65 (m, 2H), 2,65–2,80 (m, 1H), 2,85–3,20 (m, 4H), 3,20–3,42 (m, 4H), 7,10 (s, 2H), 7,20 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,60–7,70 (m, 1H), 7,70–7,72 (m, 1H) ppm.
MS (ESI): 391 (Basispeak, M+H).
Beispiel 338
4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-3-(trifluormethyl)anilin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,12 g, 84 %) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,15 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 588 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,079 g, 98%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,12 g, 0,21 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 2H), 1,70–1,95 (m, 2H), 1,95–2,10 (m, 3H), 2,28–2,76 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10–3,40 (m, 3H), 3,84 (br, 2H), 6,77–6,90 (m, 3H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 388 (Abspaltung zweier BOC-Gruppen) (Basispeak, M+H).
Beispiel 339
4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)anilin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,12 g, 81%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino)-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,16 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 602 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,081 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,12 g, 0,20 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,48–2,78 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10–3,40 (m, 3H), 3,91 (br, 1H), 6,74 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 402 (Abspaltung zweier BOC-Gruppen) (Basispeak, M+H).
Beispiel 340
2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]benzaldehyd
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-formylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,081 g, 38%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Formylphenylboronsäure (0,15 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 433 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,021 g, 91%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-formylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,030 g, 0,070 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,88 (m, 3H), 1,90–2,12 (m, 4H), 2,52–2,80 (m, 3H), 2,87–3,04 (m, 3H), 3,08–3,20 (m, 1H), 3,24–3,38 (m, 2H), 3,38–3,44 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,38–7,46 (m, 2H), 7,66 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 333 (Basispeak, M+H).
Beispiel 341
{2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]phenyl}methanol
Schritt A
Man gab NaBH₄ (0,050 g, 1,3 mmol) in einer Portion zu einer Lösung von tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-formylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,051 g, 0,12 mmol) in MeOH (12 mL) bei Raumtemperatur. Das Gemisch rührte man 1 h bei Raumtemperatur und quenchte danach mit Aceton (5,0 mL) und engte unter vermindertem Druck ein. Man gab Wasser (10 mL) zu dem Rückstand und extrahierte mit EtOAc (3 × 10 mL). Die vereinigten organischen Schichten trocknete man, engte unter vermindertem Druck ein und die Flash-Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:4) ergab tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,043, 84%) als weißen Feststoff.
MS (ESI): 435 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,033 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,043 g, 0,10 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,95 (m, 3H), 1,95–2,10 (m, 3H), 2,44–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,10–3,40 (m, 3H), 4,65 (br, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22–7,38 (m, 3H), 7,50–7,57 (m, 1H) ppm.
MS (ESI): 335 (Basispeak, M+H).
Beispiel 342
2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-5-methoxybenzaldehyd
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-formyl-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,094 g, 41%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Formyl-4-methoxyphenylboronsäure (0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 463 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,060 g, 81%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2-formyl-4-methoxyphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,094 g, 0,20 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,10 (m, 4H), 2,50–2,76 (m, 3H), 2,85–3,08 (m, 3H), 3,08–3,20 (m, 1H), 3,25–3,42 (m, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 363 (Basispeak, M+H).
Beispiel 343
{2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-5-methoxyphenyl}methanol
Schritt A
Man erhielt tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxyphenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,54 g) in Form eines weißen Schaums als Nebenprodukt in Beispiel 342.
MS (ESI): 465 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,42 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxyphenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,054 g, 0,12 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,68 (m, 1H), 1,68–2,10 (m, 5H), 2,40–2,80 (m, 3H), 2,80–3,00 (m, 3H), 3,00–3,10 (m, 1H), 3,10–3,40 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,62 (br, 2H), 6,78–6,92 (m, 3H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 365 (Basispeak, M+H).
Beispiel 344
4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-3-methylbenzonitril
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,095 g, 86%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 4-Cyano-2-methylphenylboronsäure (0,080 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 444 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,074 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,095 g, 0,21 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,50–1,70 (m, 1H), 1,70–2,10 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,85–3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20–3,50 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 344 (Basispeak, M+H).
Beispiel 345
1-{2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-5-methoxyphenyl}ethanol
Man gab CH₃MgBr (1M, 2,3 mL, 2,3 mmol) zu einer Lösung von 2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-2-yl]-5-methoxybenzaldehyd (0,080 g, 0,23 mmol) in THF (5 mL) bei 0°C. Das Gemisch rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur und quenchte danach mit Wasser (5,0 mL). Das Gemisch extrahierte man mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL) und trocknete die organische Schicht (Na₂SO₄) und engte unter vermindertem Druck ein. Umkehrphasen-HPLC (H₂O-CH₃CN-TFA (0,05%)) ergab die Titelverbindung (2,0 mg, 4%).
MS (ESI): 379 (Basispeak, M+H).
Beispiel 346
Tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung (7,73 g, 97%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 314 aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo(3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (6,40 g, 20 mmol) und NBS (3,63 g, 20 mmol) als weißen Feststoff her.
Beispiel 347
(7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 63%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 315 aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,4-Dichlorphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Ba(OH)₂·8H₂O (0,32 g, 1,0 mmol), Pd₂(dba)₃ (7,5 mg, 0,0075 mmol) und PPh₃ (5,24 mg, 0,02 mmol) als weißen Schaum her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,087 g, 77%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 0,32 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,75–2,00 (m, 2H), 2,08–2,30 (m, 3H), 2,60–2,80 (m, 4H), 2,80–2,92 (m, 2H), 3,07–3,15 (m, 2H), 3,28–3,35 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 1,3 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 348
(7aS,11aR)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3,4-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,085 g, 37%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 3,4-Dichlorphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 459 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,066 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3,4-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,085 g, 0,19 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,82–2,98 (m, 2H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,20–3,38 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 3,64 (br, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 349
(7aS,11aR)-2-(3,5-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3,5-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,045 g, 40%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,098 g, 0,25 mmol), 3,5-Dichlorphenylboronsäure (0,10 g, 0,5 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (8,8 mg, 0,013 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 0,5 mL, 1,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 459 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,035 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3,5-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,045 g, 0,10 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,88–2,96 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,21 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 2H) ppm.
MS (ESI): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 350
(7aS,11aR)-2-(2,5-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,5-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,080 g, 55%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,13 g, 0,32 mmol), 2,5-Dichlorphenylboronsäure (0,12 g, 0,64 mmol), Pd(PPh₃)₄ (14 mg, 0,012 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 459 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,063 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,5-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,080 g, 0,17 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,88–2,96 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz) ppm.
MS (ESI): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 351
(7aS,11aR)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,6-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,023 g, 19%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 320, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,11aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,10 g, 0,26 mmol), 2,6-Dichlorphenylboronsäure (0,10 g, 0,52 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (10 mg, 0,012 mmol) und TEA (1,0 mL, 7,2 mmol) als weißen Schaum her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,018 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,6-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,023 g, 0,050 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,88–2,96 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz) ppm.
MS (ESI): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 352
(7aS,11aR)-2-(2-Chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,054 g, 51%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,098 g, 0,25 mmol), 2-Chlorphenylboronsäure (0,078 g, 0,5 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (8,8 mg, 0,013 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 0,5 mL, 1,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 425 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,040 g, 99%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,054 g, 0,13 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,88–2,96 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,12–7,35 (m, 3H), 7,35–7,46 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) : 325 (Basispeak, M+H).
Beispiel 353
(7aS,11aR)-2-(3-Chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3-chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,060 g, 57%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,098 g, 0,25 mmol), 3-Chlorphenylboronsäure (0,078 g, 0,5 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (8,8 mg, 0,013 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 0,5 mL, 1,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 425 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,046 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3-chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,060 g, 0,14 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,88–2,96 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20–7,40 (m, 3H), 7,48 (t, J = 1,7 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 325 (Basispeak, M+H).
Beispiel 354
(7aS,11aR)-2-(4-Chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,045 g, 21%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Chlorphenylboronsäure (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 425 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,033 g, 99%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,045 g, 0,11 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,58–2,82 (m, 4H), 2,82–3,06 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,40 (m, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz) ppm.
MS (ESI): 325 (Basispeak, M+H).
Beispiel 355
(7aS,11aR)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,6-difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,064 g, 15%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 320, Schritt A aus tert-Butyl-(8aS,11aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (0,39 g, 1,0 mmol), 2,6-Difluorphenylboronsäure (0,63 g, 4,0 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (48 mg, 0,06 mmol) und TEA (3,0 mL, 22 mmol) als weißen Schaum her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,029 g, 59%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,6-difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,064 g, 0,15 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,25 (m, 2H), 2,58–2,83 (m, 4H), 2,83–3,08 (m, 2H), 3,08–3,60 (m, 5H), 6,85–7,08 (m, 4H), 7,08–7,22 (m, 1H) ppm.
Beispiel 356
(7aS,11aR)-2-(2,6-Difluorphenyl)-10-methyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man erwärmte ein Gemisch aus (7aS,11aR)-2-(2,6-Difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,050, 0,15 mmol), HCHO (0,20 mL, 2,9 mmol) und Ameisensäure (1,0 mL, 2,9 mmol) 4 h auf 80°C und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Nach der Zugabe von Wasser (5,0 mL) stellte man die Lösung mit gesättigtem Na₂CO₃ basisch auf pH > 8. Das Gemisch extrahierte man mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL), trocknete (Na₂SO₄) und die Flash-Säulenchromatographie (1–5% MeOH in CHCl₃) ergab die Titelverbindung (0,032 g, 62%) als weißen Schaum.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,00–2,20 (m, 5H), 2,20–2,50 (m, 4H), 2,55–2,68 (m, 1H), 2,68–2,82 (m, 3H), 2,86–2,98 (m, 1H), 3,28–3,42 (m, 3H), 6,90–7,08 (m, 4H), 7,14–7,25 (m, 1H) ppm.
MS (ESI): 341 (Basispeak, M+H).
Beispiel 357
(7aS,11aR)-2-(2,3-Difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,3-difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 70%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,3-Difluorphenylboronsäure (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI) : 427 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,10 g, 88%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2,3-difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 0,35 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,75–2,00 (m, 2H), 2,05–2,30 (m, 3H), 2,60–2,80 (m, 4H), 2,80–2,90 (m, 2H), 3,02–3,16 (m, 2H), 3,24–3,38 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 6,94-7,20 (m, 5H) ppm.
MS (ESI): 327 (Basispeak, M+H).
Beispiel 358
(7aS,11aR)-2-(3,4-Difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3,4-difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,077 g, 72%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 3,4-Difluorphenylboronsäure (0,080 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 427 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,054 g, 90%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3,4-difluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,077 g, 0,18 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,70–2,00 (m, 4H), 2,10–2,50 (m, 3H), 2,50–2,70 (m, 1H), 2,79–2,85 (m, 2H), 3,10–3,60 (m, 5H), 7,06–7,35 (m, 5H) ppm.
MS (ESI): 327 (Basispeak, M+H).
Beispiel 359
(7aS,11aR)-2-(3-Fluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3-fluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,055 g, 52%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 3-Fluorphenylboronsäure (0,070 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 409 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,042 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(3-fluorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,055 g, 0,13 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,05–2,22 (m, 4H), 2,55–2,68 (m, 1H), 2,68–2,80 (m, 3H), 3,00–3,20 (m, 2H), 3,2–3,48 (m, 4H), 5,00–5,50 (br, 1H), 6,85–7,00 (m, 1H), 7,08-7,40 (m, 5H) ppm.
MS (ESI): 309 (Basispeak, M+H).
Beispiel 360
(7aS,11aR)-2-[2-Chlor-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-chlor-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,053 g, 23%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Chlor-4-methoxyphenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,035 g, 85%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-chlor-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,053 g, 0,12 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 3H), 2,58–2,68 (m, 1H), 2,68–2,80 (m, 2H), 2,85–3,05 (m, 3H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 361
(7aS,11aR)-2-[2-Fluor-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-fluor-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 68%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Fluor-4-methoxyphenylboronsäure (0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol), Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 339 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,11 g, 94%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-fluor-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 0,34 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,70–1,88 (m, 1H), 1,88–2,00 (m, 1H), 2,00–2,20 (m, 3H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,80–2,96 (m, 2H), 3,02–3,12 (m, 2H), 3,28–3,37 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,64–6,75 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 339 (Basispeak, M+H).
Beispiel 362
(7aS,11aR)-2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,15 g, 68%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Methoxy-2-methylphenylboronsäure (0, 17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 449 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,095 g, 97%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,13 g, 0,29 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,74–1,88 (m, 1H), 1,88–2,00 (m, 1H), 2,05–2,28 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,80–2,92 (m, 2H), 3,00–3,12 (m, 2H), 3,28–3,36 (m, 1H), 3,36–3,45 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,70–6,82 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 349 (Basispeak, M+H).
Beispiel 363
(7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (3,02 g, 61%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H- pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (3,93 g, 10 mmol), 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (4,40 g, 20 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,35 g, 0,50 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 20 mL, 40 mmol) als weißen Feststoff her.
MS (ESI): 489 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (2,38 g, 99%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (3,02 g, 6,1 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,05 (m, 2H), 2,08–2,10 (m, 3H), 2,60–2,80 (m, 4H), 2,80–2,96 (m, 2H), 3,04–3,15 (m, 2H), 3,32 (td, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H), 3,40–3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 389 (Basispeak, M+H).
Beispiel 365
4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-3-(trifluormethyl)-phenol
Zu einer Lösung von tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)-phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij)chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,049 g, 0,10 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 mL) tropfte man unter N₂ bei Raumtemperatur BBr₃ in CH₂Cl₂ (0,91 M, 0,66 mL, 0,60 mmol). Das Gemisch rührte man 18 Stunden und quenchte danach mit Wasser (5,0 mL). Man stellte das Gemisch mit gesättigtem NaHCO₃ basisch auf pH etwa 8 und extrahierte danach mit CH₂Cl₂ (3 × 10 mL). Die vereinigte organische Schicht trocknete (Na₂SO₄) man und engte danach unter vermindertem Druck ein. Umkehrphase-HPLC (H₂O-CH₃CN-TFA (0,05%)) ergab die Titelverbindung (0,012 g, 32%) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,00–2,22 (m, 2H), 2,05–2,20 (m, 2H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,88–2,96 (m, 2H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,23–3,36 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz) ppm.
MS (ESI): 375 (Basispeak, M+H).
Beispiel 366
(7aS,11aR)-2-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,041 g, 18%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-(Trifluormethyl)phenylboronsäure (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 459 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,030 g, 94%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,041 g, 0,090 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,08 (m, 2H), 2,08–2,28 (m, 2H), 2,43 (br, 1H), 2,60–2,80 (m, 4H), 2,85–2,98 (m, 2H), 3,07–3,20 (m, 2H), 3,25–3,40 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 359 (Basispeak, M+H).
Beispiel 367
(7aS,11aR)-2-[4-Isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,16 g, 61%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 4-Isopropoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,18 g, 0,73 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 517 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,13 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-isopropoxy-2- (trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,16 g, 0,31 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,70–1,88 (m, 1H), 1,88–2,00 (m, 1H), 2,02–2,18 (m, 3H), 2,55–2,80 (m, 4H), 2,80–2,98 (m, 2H), 3,00–3,13 (m, 2H), 3,25–3,37 (m, 1H), 3,38–3,55 (m, 1H), 4,61 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,18–7,26 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 417 (Basispeak, M+H).
Beispiel 368
(7aS,11aR)-2-[2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2,4-bis(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,029 g, 11%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2,4-Bis(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,26 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol) und Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 527 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,023 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2,4-bis(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,029 g, 0,055 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,10–2,30 (m, 4H), 2,50–2,70 (m, 3H), 2,70–2,86 (m, 3H), 3,10–3,55 (m, 5H), 6,90 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 427 (Basispeak, M+H).
Beispiel 369
(7aS,11aR)-2-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,093 g, 75%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,10 g, 0,26 mmol), 4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,11 g, 0,51 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 477 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,071 g, 97%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,093 g, 0,19 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,08–2,12 (m, 4H), 2,58–2,85 (m, 4H), 3,02–3,24 (m, 2H), 3,28–3,50 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58–7,68 (m, 1H), 7,68–7,75 (m, 1H) ppm.
MS (ESI): 377 (Basispeak, M+H).
Beispiel 370
4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-3-(trifluormethyl)anilin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,13 g, 93%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-(trifluormethyl)-phenylboronsäure (0,15 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 574 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,079 g, 72%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,13 g, 0,23 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,78–2,00 (m, 2H), 2,05–2,22 (m, 2H), 2,58–2,80 (m, 4H), 2,80–2,98 (m, 2H), 3,04–3,16 (m, 2H), 3,28–3,38 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 3,82 (br, 3H), 6,72–6,88 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 374 (Basispeak, M+H).
Beispiel 371
4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5jpyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)anilin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,12 g, 82%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,10 g, 0,25 mmol), 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (0,16 g, 0,50 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 588 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,071 g, 71%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,12 g, 0,20 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,78–2,00 (m, 2H), 2,05–2,25 (m, 2H), 2,60–2,80 (m, 4H), 2,80–3,00 (m, 5H), 3,00–3,20 (m, 2H), 3,28–3,40 (m, 1H), 3,40–3,50 (m, 1H), 3,91 (br, 2H), 6,73 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 388 (Basispeak, M+H).
Beispiel 372
4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-3-methylbenzonitril
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,073 g, 65%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,10 g, 0,26 mmol), 4-Cyano-2-methylphenylboronsäure (0,088 g, 0,52 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12 mg, 0,010 mmol) und Ba(OH)₂ (0,17 M, 3,0 mL, 0,51 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 430 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,050 g, 89%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(4-cyano-2-methylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,073 g, 0,17 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,10–2,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,55–2,70 (m, 1H), 2,70–2,80 (m, 3H), 3,07–3,26 (m, 2H), 3,26–3,48 (m, 5H), 6,84 (s, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 330 (Basispeak, M+H).
Beispiel 373
2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]benzaldehyd
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-formylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,091 g, 44%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Formylphenylboronsäure (0,15 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol), Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 419 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,021 g, 91%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-formylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,030 g, 0,070 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,94–2,24 (m, 4H), 2,59–2,82 (m, 5H), 3,00–3,24 (m, 2H), 3,28–3,42 (m, 3H), 3,44–3,52 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,38–7,46 (m, 2H), 7,66 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 319 (Basispeak, M+H).
Beispiel 374
{2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]phenyl}methanol
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,42 g, 69%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 341 aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-formylphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,061 g, 0,15 mmol) und NaBH₄ (0,060 g, 1,6 mmol) als weißen Feststoff her.
MS (ESI): 421 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,032 g, 100%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,042 g, 0,10 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,04 (m, 2H), 2,08–2,20 (m, 2H), 2,50–2,80 (m, 4H), 2,82–2,97 (m, 2H), 3,04–3,20 (m, 2H), 3,20–3,38 (m, 1H), 3,38–3,42 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,22–7,38 (m, 3H), 7,50–7,57 (m, 1H) ppm.
MS (ESI): 321 (Basispeak, M+H).
Beispiel 375
2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-5-methoxybenzaldehyd
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-formyl-4-methoxyphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,084 g, 38%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,20 g, 0,50 mmol), 2-Formyl-4-methoxyphenylboronsäure (0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (17 mg, 0,025 mmol), Na₂CO₃ (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 449 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,056 g, 86%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-(2-formyl-4-methoxy phenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,084 g, 0,19 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,00–2,10 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,59–2,82 (m, 4H), 2,98–3,20 (m, 2H), 3,20–3,40 (m, 3H), 3,42–3,52 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H) ppm.
MS (ESI): 349 (Basispeak, M+H).
Beispiel 376
{2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-2-yl]-5-methoxyphenyl}methanol
Schritt A
Man erhielt tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxyphenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,016 g) als ein Nebenprodukt in Beispiel 375.
MS (ESI): 451 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (0,010 g, 83%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-[2-(hydroxymethyl)-4-methoxyphenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (0,016 g, 0,036 mmol) als weißen Schaum her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,70–2,02 (m, 2H), 2,08–2,20 (m, 2H), 2,50–2,80 (m, 4H), 2,80–2,95 (m, 2H), 3,00–3,14 (m, 2H), 3,28–3,38 (m, 1H), 3,38–3,46 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,80–6,90 (m, 3H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
MS (ESI): 351 (Basispeak, M+H).
Beispiel 377
(8aS,12aR)-2-[4-Ethoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Man erhielt die Titelverbindung als gelbes Öl (81 mg, 79%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A und im Anschluss daran dem aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8H)-carboxylat (100 mg, 0,25 mmol) und 4-Ethoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (83 mg, 0,5 mmol).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,44–1,58 (m, 1H), 1,66–1,84 (m, 2H), 1,89–2,00 (m, 3H), 2,42–2,73 (m, 3H), 2,80–3,04 (m, 5H), 3,10–3,36 (m, 3H), 4,01 (q, 2H, J = 7,00 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,13–7,19 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 417 (Basispeak, M + H).
Beispiel 378
(7aS,11aR)-2-[4-Ethoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung als gelbes Öl (56 mg, 56%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A und im Anschluss daran dem aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (100 mg, 0,25 mmol) und 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (76 mg, 0,5 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,86–2,03 (m, 2H), 2,10–2,21 (m, 2H), 2,62–2,80 (m, 5H), 2,84–2,96 (m, 2H), 3,09–3,19 (m, 2H), 3,33–3,39 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 11,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz), 7,16–7,28 (m, 2H) ppm.
MS (ESI): 403 (Basispeak, M + N).
Beispiel 379
(8aS,12aR)-2-[3-Chlor-2-methylphenyl]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol
Man stellte die Titelverbindung als gelbes Öl (49 mg, 53%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A und im Anschluss daran dem aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8H)-carboxylat (100 mg, 0,24 mmol) und 3-Chlor-2-methylphenylboronsäure (84 mg, 0,48 mmol) her.
MS (ESI): 353 (Basispeak, M + H).
Beispiel 380
(7aS,11aR)-2-[3-Chlor-2-methylphenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung als gelbes Öl (55 mg, 65%) dem aus Beispiel 319, Schritt A und im Anschluss daran dem aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (100 mg, 0,24 mmol) und 3-Chlor-2-methylphenylboronsäure (80 mg, 0,48 mmol) her.
MS (ESI): 339 (Basispeak, M + H).
Beispiel 381
(7aS,11aR)-2-[5-Fluor-2-methylphenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung als gelbes Öl (29 mg, 91%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A und im Anschluss daran dem aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(7aS,11aR)-2-brom-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-carboxylat (50 mg, 0,13 mmol) und 5-Fluor-2-methylphenylboronsäure (39 mg, 0,25 mmol) her.
MS (ESI): 323 (Basispeak, M + H).
Beispiel 382
(±)-cis-2-(2,3-Dichlorphenyl)-10-propyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Zu einer Lösung von (±)-cis-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) in 1,4-Dioxan (0,5 mL) und N,N-Diisopropylethylamin (108 mg, 0,83 mmol) gab man 1-Brompropan (21 mg, 0,17 mmol) und KI (katalytische Menge). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 15 Stunden auf 100°C. Das Reaktionsgemisch ließ man auf 20°C abkühlen, engte danach unter vermindertem Druck ein und chromatographierte an Kieselgel unter Verwendung von CHCl₃/MeOH (99/1) als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung (27 mg, 82%) als gelbes Öl erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,58–1,75 (br, 2H), 2,03–2,23 (m, 5H), 2,42–2,55 (br, 2H), 2,58–2,67 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,85–2,95 (br, 1H), 2,98–3,12 (br, 1H), 3,31 (dt, J = 10,3, 3,6 Hz, 1H), 3,37–3,45 (br, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,15–7,20 (m, 2H), 7,36–7,42 (m, 1H) ppm.
Beispiel 383
(7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-10-propyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (22 mg, 66%) aus (7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) her. Die Titelverbindung war spektroskopisch identisch mit der aus Beispiel 382.
MS (Cl, NH₃): 401,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 384
(±)-cis-10-Butyl-2-(2,3-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (28 mg, 82%) aus (±)-cis-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 1-Brombutan (23 mg, 0,17 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (se, J = 7,3 Hz, 2H), 1,53-1,65 (br, 2H), 2,02–2,25 (m, 5H), 2,38–2,53 (br, 2H), 2,58–2,68 (m, 1H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80–2,92 (br, 1H), 2,95–3,07 (br, 1H), 3,31 (dt, J = 10,3, 3,6 Hz, 1H), 3,37–3,45 (br, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15–7,21 (m, 2H), 7,35–7,40 (m, 1H) ppm.
Beispiel 385
(7aS,11aR)-10-Butyl-2-(2,3-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (23 mg, 62%) aus (7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) her. Die Titelverbindung war spektroskopisch identisch mit der aus Beispiel 384.
MS (Cl, NH₃): 415,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 386
(7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-10-(4-pentenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (22 mg, 62%) aus (7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 5-Brom-1-penten (25 mg, 0,17 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,62–1,75 (br, 2H), 2,01–2,22 (m, 7H), 2,35–2,53 (br, 3H), 2,58–2,65 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75–2,85 (br, 1H), 2,88–3,05 (br, 1H), 3,28–3,41 (m, 3H), 4,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 17,6,1,5 Hz, 1H), 5,73-5,83 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,15–7,21 (m, 2H), 7,36–7,40 (m, 1H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 427,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 387
(7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-10-(3-methyl-2-butenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (27 mg, 76%) aus (7aS,11aR)-2-(2,3-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a- octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 4-Brom-2-methyl-2-buten (25 mg, 0,17 mmol) her.
MS (Cl, NH₃): 427,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 388
(7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-10-propyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (21 mg, 65%) aus (7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 1-Brompropan (30 mg, 0,24 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,61–1,75 (m, 2H), 2,02–2,35 (m, 6H), 2,45–2,63 (m, 3H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,87–2,98 (br, 1H), 3,00–3,08 (br, 1H), 3,30 (dt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H), 3,35–3,48 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,21–7,25 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 401,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 389
(7aS,11aR)-10-Butyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (21 mg, 61%) aus (7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 1-Brombutan (23 mg, 0,17 mmol) her.
MS (Cl, NH₃): 415,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 390
(7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-10-(4-pentenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (23 mg, 67%) aus (7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 5-Brom-1-penten (25 mg, 0,16 mmol) her.
MS (Cl, NH₃): 427,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 391
(7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-10-(3-methyl-2-butenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (26 mg, 76%) aus (7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,083 mmol) und 4-Brom-2-methyl-2-buten (25 mg, 0,16 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,68 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 2,12–2,23 (m, 3H), 2,26–2,42 (m, 1H), 2,55–2,70 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,10–3,45 (m, 6H), 3,63–3,77 (m, 2H), 5,42–5,55 (br, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24–7,217,29 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 427,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 392
(7aS,11aR)-10-(Cyclobutylmethyl)-2-(2,3-dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (22 mg, 58%) aus (7aS,11aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (32 mg, 0,089 mmol) und (Brommethyl)cyclobutan (27 mg, 0,18 mmol) her.
MS (Cl, NH₃): 427,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 393
(7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-10-methyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man erwärmte eine Lösung von (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) in Formaldehyd (37 Gew.-% wässrige Lösung, 97 mg, 1,16 mmol) und Ameisensäure (54 mg, 1,16 mmol) 2 h auf 80°C. Das Reaktionsgemisch verdünnte man mit H₂O und stellte mit 1N NaOH basisch auf pH 12 und extrahierte danach mit CHCl₃. Die vereinigte organische Lösung trocknete man über MgSO₄, engte unter vermindertem Druck ein und unterwarf den Rückstand einer Chromatographie (Kieselgel; CHCl₃:MeOH 99:1–95:5), wobei man die Titelverbindung als blasgelbes Öl (19 mg, 61%) erhielt.
MS (Cl, NH₃): 403,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 394
(7aS,11aR)-10-Ethyl-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido(3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Zu einer Lösung von (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) in Essigsäure (0,28 mL) gab man in 2 Portionen über einen Zeitraum von 10 Minuten NaBH₄ (30 mg, 0,80 mmol) bei 55°C. Das Reaktionsgemisch rührte man 15 Stunden bei 55°C und quenchte danach durch Zugabe von H₂O. Die wässrige Lösung stellte man mit 50%iger NaOH basisch und extrahierte danach mit CHCl₃. Die vereinigte organische Lösung trocknete man über MgSO₄ und engte unter vermindertem Druck ein. Die Chromatographie des Rückstands (Kieselgel; CHCl₃:MeOH 99:1–98:2) lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl (26 mg, 81%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,21–1,35 (m, 3H), 2,05–2,30 (m, 5H), 2,53–2,78 (m, 6H), 2,98–3,07 (br, 1H), 3,08–3,18 (br, 1H), 3,27–3,42 (m, 2H), 3,43–3,57 (br, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,20–7,26 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 417,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 395
(7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-10-propyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (23 mg, 69%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 1-Brompropan (20 mg, 0,15 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,78–1,92 (br, 2H), 2,11–2,25 (m, 5H), 2,28–2,42 (m, 1H), 2,53–2,80 (m, 5H), 3,05–3,25 (br, 2H), 3,31 (dt, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,37–3,45 (br, 1H), 3,60–3,72 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,21–7,27 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 431,2 (Basispeak, M+H).
Beispiel 396
(7aS,11aR)-10-Butyl-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-10-methyl-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (23 mg, 67%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 1-Brombutan (21 mg, 0,15 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34 (se, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65-1,77 (br, 2H), 2,05–2,23 (m, 5H), 2,25–2,38 (br, 1H), 2,55–2,77 (m, 3H), 2,95–3,15 (br, 2H), 3,30 (dt, J = 10,2, 3,7 Hz, 1H), 3,32–3,40 (br, 1H), 3,42–3,55 (br, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,20–7,25 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 445,2 (Basispeak, M+H).
Beispiel 397
(7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-10-(4-pentenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (22 mg, 63%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 5-Brom-1-penten (23 mg, 0,15 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,68–1,79 (m, 2H), 2,01–2,26 (m, 7H), 2,43–2,62 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,83–2,92 (br, 1H), 2,95–3,07 (br, 1H), 3,27–3,44 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,93–5,05 (m, 2H), 5,70–5,85 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1,2,6 Hz, 1H), 7,18–7,24 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 457,2 (Basispeak, M+H).
Beispiel 398
(7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-10-(3-methyl-2-butenyl)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (25 mg, 71%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 4-Brom-2-methyl-2-buten (23 mg, 0,15 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,65 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,12–2,22 (m, 3H), 2,24–2,40 (m, 1H), 2,57 (se, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74–2,84 (br, 1H), 3,05-3,45 (m, 6H), 3,59–3,77 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,42–5,55 (br, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17–7,25 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 457,2 (Basispeak, M+H).
Beispiel 399
(7aS,11aR)-10-(2-Fluorethyl)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (32 mg, 96%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 1-Brom-2-fluorethan (30 mg, 0,23 mmol) her.
MS (Cl, NH₃): 435,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 400
(7aS,11aR)-10-(2,2-Difluorethyl)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (27 mg, 77%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 2-Brom-1,1-difluorethan (35 mg, 0,23 mmol) her.
MS (Cl, NH₃): 453,1 (Basispeak, M+H).
Beispiel 401
(7aS,11aR)-10-(Cyclobutylmethyl)-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 382 als gelbes Öl (32 mg, 96%) aus (7aS,11aR)-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (30 mg, 0,077 mmol) und 1-Brom-2-fluorethan (30 mg, 0,23 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,70–1,82 (m, 4H), 1,85–1,98 (m, 1H), 2,02–2,30 (m, 7H), 2,53–2,63 (m, 1H), 2,68–2,88 (m, 5H), 2,92–3,15 (br, 2H), 3,25–3,38 (m, 2H), 3,52–3,62 (br, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,20–7,25 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃): 457,2 (Basispeak, M+H). MS (Cl, NH₃): 457,2 (Basispeak, M+H).
Beispiel 402
4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Zu einer Lösung von (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,21 g, 1,0 mmol) in 1,4-Dioxan (7,0 mL) gab man 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (0,40 g, 2,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 48 Stunden auf 100°C. Das Reaktionsgemisch ließ man auf 20°C abkühlen und verdünnte danach mit CHCl₃. Die Lösung filtrierte man, um überschüssiges K₂CO₃ zu entfernen, engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein und chromatographierte danach (Kieselgel, CHCl₃:MeOH 98:2), wobei man die Titelverbindung (0,22 g, 58%) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,75–2,20 (m, 7H), 2,20–2,35 (m, 1H), 2,35–2,48 (m, 2H), 2,48–2,60 (m, 1H), 2,60–2,78 (m, 3H), 2,78–2,90 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05–3,15 (m, 1H), 3,18–3,32 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,90–8,08 (m, 2H) ppm.
Beispiel 403
4-((7aR,11aS)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (0,16 g, 42%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,21 g, 1,0 mmol), 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (0,40 g, 2,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff. Das ¹H-NMR-Spektrum war identisch mit dem aus Beispiel 402, 4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Beispiel 404
4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(2-aminophenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (0,031 g, 16%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,11 g, 0,50 mmol), 4-Chlor-2'-aminobutyrophenon (0,20 g, 1,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,14 g, 1,0 mmol) her, wobei man sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,20 (m, 7H), 2,20–2,60 (m, 3H), 2,82–2,95 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05–3,20 (m, 2H), 3,20–3,38 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,68–3,80 (m, 1H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,26 (br, 2H), 6,58–6,68 (m, 2H), 6,80–6,92 (m, 2H), 7,10–7,30 (m, 2H), 7,52–7,72 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 1,3,8,4 Hz, 1H), 8,09 (td, J = 1,6,8,4 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 405
4-((7aR,11aS)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(2-aminophenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (0,080 g, 42%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,11 g, 0,50 mmol), 4-Chlor-2'-aminobutyrophenon (0,20 g, 1,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,14 g, 1,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff. Das ¹H-NMR-Spektrum war identisch mit dem aus Beispiel 404, 4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(2-aminophenyl)-1-butanon.
Beispiel 406
(±)-cis-3-(5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)propyl-4-fluorphenyl-ether
Man stellte die Titelverbindung (0,14 g, 32%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (±)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,25 g, 1,2 mmol), 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluorbenzol (0,37 g, 2,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,78–2,08 (m, 7H), 2,10–2,30 (m, 1H), 2,32–2,50 (m, 3H), 2,51–2,72 (m, 3H), 2,75–2,82 (m, 1H), 3,00–3,12 (m, 1H), 3,12–3,25 (m, 2H); 3,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,70–6,92 (m, 6H) ppm.
Beispiel 407
4-((±)-cis-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(4-pyridinyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (0,080 g, 18%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (±)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,25 g, 1,2 mmol), 4-Chlor-1-(4-pyridinyl)-1-butanon (0,36 g, 2,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,68–2,18 (m, 7H), 2,20–2,65 (m, 5H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,72–2,82 (m, 1H), 2,92–3,08 (m, 3H), 3,15–3,28 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70–7,80 (m, 2H), 8,75–8,82 (m, 2H) ppm.
Beispiel 408
(±)-cis-10-[3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung (0,15 g, 32%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (±)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,25 g, 1,2 mmol), 3-(3-Chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol (0,43 g, 2,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,80–2,18 (m, 7H), 2,25 (td, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 2,35-2,68 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75–2,88 (m, 1H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,05–3,15 (m, 1H), 3,20–3,30 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,20–7,26 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 409
(7aS,11aR)-10-[3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Man stellte die Titelverbindung (0,31 g, 75%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (0,21 g, 1,0 mmol), 3-(3-Chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol (0,43 g, 2,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff. Das ¹H-NMR-Spektrum war identisch mit dem aus Beispiel 408, (±)-cis-10-[3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin.
Beispiel 411
(±)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (0,17 g, 74%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol (0,14 g, 0,59 mmol), 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (0,20 g, 1,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,14 g, 1,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,42–1,62 (m, 1H), 1,62–1,80 (m, 1H), 1,88–2,22 (m, 7H), 2,40–2,70 (m, 5H), 2,80–3,12 (m, 5H), 3,12–3,30 (m, 2H), 3,32–3,50 (m, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80–7,00 (m, 2H), 7,05–7,20 (m, 2H), 7,90–8,03 (m, 2H) ppm.
Beispiel 412
4-((8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung her, indem man (±)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon durch präparative HPLC an einer CHIRALPAK^® AD Säule (CH₃CN/Ethanol/DEA = 85/15/0,05) auftrennte.
Beispiel 413
4-((8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung her, indem man (±)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon durch präparative HPLC an einer CHIRALPAK^® AD Säule (CH₃CN/Ethanol/DEA = 85/15/0,05) auftrennte.
Beispiel 414
4-((±)-4,5,6,7,9,10,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-yl)-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung (0,16 g, 67%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 402 aus (±)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-Decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol (0,14 g, 0,59 mmol), 4-Chlor-2'-amino-4'-fluorbutyrophenon (0,22 g, 1,0 mmol), KI (katalytische Menge) und K₂CO₃ (0,14 g, 1,0 mmol) her und erhielt sie nach chromatographischer Reinigung als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,45–1,62 (m, 2H), 1,62–2,10 (m, 8H), 2,20–2,52 (m, 4H), 2,52–2,72 (m, 2H), 2,72–2,84 (m, 1H), 2,84–3,00 (m, 2H), 3,12–3,30 (m, 3H), 6,20–6,60 (m, 4H), 6,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,4, 9,0 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 415
4-((±)-cis-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 als rotes Öl (99 mg, 54%) aus (±)-cis 5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (100 mg, 0,47 mmol) und 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-4-chlor-1-butanon (152 mg, 0,70 mmol) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,95–2,15 (m, 7H), 2,37–2,57 (m, 5H), 2,67–2,85 (m, 3H), 2,90–3,05 (m, 3H), 3,24–3,33 (m, 2H), 6,27–6,39 (m, 2H), 6,41–6,50 (br, 2H), 6,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85–6,94 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H) ppm.
Beispiel 416
4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 als gelbes Öl (35 mg, 20%) aus (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (100 mg, 0,47 mmol) und 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-4-chlor-1-butanon (202 mg, 0,93 mmol) her. Die Titelverbindung war spektroskopisch identisch mit der aus Beispiel 415.
Beispiel 417
4-((7aR,11aS)-5,6,8,9,11,11a-Hexahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10(7aH)-yl)-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 als gelbes Öl (95 mg, 34%) aus (7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-Octahydro-4H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (150 mg, 0,70 mmol) und 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-4-chlor-1-butanon (303 mg, 1,40 mmol) her. Die Titelverbindung war spektroskopisch identisch mit der aus Beispiel 415.
Beispiel 419
(±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Zu einer Lösung von 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (150 mg, 0,65 mmol) in TFA (7,5 mL) gab man bei 0°C NaCNBH₃ (123 mg, 1,95 mmol) in kleinen Portionen. Das Reaktionsgemisch rührte man 1 Stunde. Man gab zu dem Reaktionsgemisch konzentrierte HCl (5 mL) und erwärmte danach die Umsetzung 10 min am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch engte man unter vermindertem Druck ein und stellte mit 50%iger NaOH basisch auf pH 14. Hierzu gab man 1,4-Dioxan (14 mL) und zu dieser Lösung Di-tert-butyldicarbonat (700 mg, 3,2 mmol). Die Lösung rührte man 16 h bei 20°C. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Hexan:EtOAc 19:1) lieferte tert-Butyl-(±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat als farbloses Öl.
Schritt B
Zu einer Lösung von tert-Butyl-(±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-carboxylat in CH₂Cl₂ (2,4 mL) gab man TFA (0,6 mL). Anschließend rührte man 3 h bei 20°C. Das Reaktionsgemisch verdünnte man mit CH₂Cl₂ (50 mL) und wusch mit gesättigtem NaHCO₃ (50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL), trocknete über MgSO₄ und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (87 mg, 59%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,77–2,13 (m, 7H), 2,56–2,79 (m, 5H), 2,83–2,93 (m, 1H), 3,00–3,16 (m, 2H), 3,33–3,41 (td, 1H, J = 3,7, 9,2 Hz), 3,60 (td, 1H, J = 4,4, 9,1 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,76 (t, 2H, 8,0 Hz) ppm.
Beispiel 420
4-[(±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-yl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 erhielt man aus (±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (87 mg, 0,38 mmol) und 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon (153 mg, 0,76 mmol) die Titelverbindung als gelbes Öl (55 mg, 37%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,04–2,36 (m, 6H), 2,65–2,89 (m, 6H), 2,93–3,39 (m, 8H), 3,50–3,59 (m, 1H), 3,71–3,80 (m, 1H), 6,65 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,09–7,17 (m, 2H), 7,94–8,01 (m, 2H) ppm.
Beispiel 421
4-[(±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-10-yl]-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon
Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 erhielt man aus (±)-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (111 mg, 0,49 mmol) und 4-Chlor-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon (210 mg, 0,97 mmol) die Titelverbindung als gelbes Öl (23 mg, 12%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,98–2,11 (m, 5H), 2,38–2,57 (m, 2H), 2,60–2,69 (m, 3H), 2,71–3,13 (m, 10H), 3,39–3,47 (m, 1H), 3,63–3,70 (m, 1H), 6,20–6,41 (m, 4H), 6,56 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,79 (d, 2H, 7,7 Hz), 7,63–7,69 (m, 1H) ppm.
Beispiel 423
(±)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-8aH-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol
Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 419, Schritte A und B erhielt man aus 4,5,6,9,10,11,12,13-Octahydro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol (152 mg, 0,63 mmol) die Titelverbindung in Form eines gelbes Öls (38 mg, 25%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,37–1,55 (m, 1H), 1,64–1,80 (m, 1H), 1,85–2,09 (m, 4H), 2,11–2,23 (m, 2H), 2,56–2,97 (m, 6H), 3,12–3,23 (m, 2H), 3,57–3,71 (m, 2H), 6,68 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,87–6,91 (m, 2H) ppm.
Beispiel 424
4-[(±)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-11H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol-11-yl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 erhielt man aus (±)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-8aH-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol (20 mg, 0,08 mmol) und 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon (32 mg, 0,16 mmol) die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (20 mg, 60%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,37–1,45 (m, 1H), 1,59–1,77 (m, 1H), 1,91–2,04 (m, 6H), 2,13–2,22 (m, 2H), 2,55–2,71 (m, 6H), 2,85–3,19 (m, 6H), 3,53–3,67 (m, 2H), 6,68 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,08–7,16 (m, 2H), 7,97–8,03 (m, 2H) ppm.
Beispiel 425
4-[(±)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-11H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol-11-yl]-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon
Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 402 erhielt man aus (±)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-Decahydro-8aH-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol (20 mg, 0,08 mmol) und 4-Chlor-1-(2-amino-4-fluorphenyl)-1-butanon (53 mg, 0,25 mmol) die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (23 mg, 66%).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,30–1,43 (m, 1H), 1,53–1,64 (m, 1H), 1,88–2,01 (m, 6H), 2,10–2,22 (m, 2H), 2,50–2,70 (m, 6H), 2,70–3,09 (m, 6H), 3,26–3,44 (m, 2H), 6,20–6,30 (m, 2H), 6,36 (br, 2H), 6,62 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,79–6,85 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H) ppm.
Beispiel 426
(±)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on
Schritt A
Zu einer gerührten 1M Lösung von BCl₃ in Toluol (8,8 mL, 8,8 mmol) gab man Ethyl-(±)-cis-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (984 mg, 4,0 mmol) in Benzol (32 mL) bei 0°C. Zu der zuvor genannten Lösung gab man 4-Chlorbutannitril (0,39 mL, 4,4 mmol) und AlCl₃ (587 mg, 4,4 mmol). Das Reaktionsgemisch rührte man 10 min bei Raumtemperatur und erhitzte danach in einem Einschlussrohr 18 h. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gab 5N HCl (32 mL) zu und erwärmte 30 Minuten bei 80°C. Das Reaktionsgemisch neutralisierte man bei 0°C mit 50%iger NaOH, stellte den pH-Wert auf 14 ein, extrahierte mit CH₂Cl₂ (200 mL), trocknete die organische Schicht über MgSO₄ und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man nach chromatographischer Reinigung Ethyl-(±)-cis-6-(4-chlorbutanoyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (413 mg, 30%) erhielt.
Schritt B
Zu Ethyl-(±)-cis-6-(4-chlorbutanoyl)-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (100 mg, 0,29 mmol) in Butanol (3 mL) gab man KOH (50 mg) und erwärmte 5 Stunden auf 109°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gab man KOH (50 mg) und KI (20 mg) zu. Das Reaktionsgemisch erhitzte man in einem Einschlussrohr 18 h auf 109°C. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, extrahierte mit CH₂Cl₂, trocknete über MgSO₄, wobei man (±)-cis- 6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on (69 mg, 99%) erhielt.
Schritt C
Zu (±)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on (61 mg, 0,25 mmol) in Dioxan (1 mL) und 1N NaOH (1 mL) gab man Boc₂O (60 mg, 0,27 mmol) und rührte 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahierte mit CH₂Cl₂, trocknete über MgSO₄ und engte danach unter vermindertem Druck ein, wobei man tert-Butyl-(±)-cis-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (40 mg, 47%) erhielt.
Schritt D
Man stellte die Titelverbindung (25 mg, 88%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7,86–7,89 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, 6,9 Hz), 6,73–6,78 (m, 1H), 4,02–4,04 (m, 1H), 3,37–3,39 (m, 2H), 3,20–3,27 (m, 2H), 2,82–2,92 (m, 1H), 2,74–2,80 (m, 1H), 2,10–2,14 (m, 2H), 0,94–1,07 (m, 5H) ppm.
MS-ESI: 243 [MH]⁺.
Beispiel 427
tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung (110 mg, 100%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt B aus tert-Butyl-(±)-cis-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (88 mg, 0,26 mmol) her.
Beispiel 428
tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung gemäß dem Verfahren aus Beispiel 89, Schritt C aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (110 mg, 0,26 mmol) und der entsprechenden 2,4-Dichlorphenylboronsäure (60 mg, 0,31 mmol) her, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Titelverbindung (70 mg, 55%) erhielt.
Beispiel 429
(±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on
Man stellte die Titelverbindung (50 mg, 90%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 98 aus tert-Butyl-(±)-cis-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat her.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 7,78 (d, 1H, 1,4 Hz), 7,48 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,28–7,32 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,06–4,12 (m, 1H), 2,59–3,22 (m, 6H), 1,71–2,04 (m, 3H), 0,95–1,28 (m, 4H) ppm.
MS-ApCl: 387 [M+H⁺].
Beispiel 430
(8aS,12aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on
Die Aufspaltung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on erfolgte durch Hochleistungsflüssigchromatographie an einer chiralen Säule, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Beispiel 431
(8aR,12aS)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on
Die Aufspaltung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on erfolgte durch Hochleistungsflüssigchromatographie an einer chiralen Säule, wobei man die Titelverbindung erhielt.
Beispiel 432
(8aS,12aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4-ol
Zu (8aS,12aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on (12 mg, 0,03 mmol) in CH₃OH (1 mL) gab man bei Raumtemperatur NaBH₄ (5,4 mg, 0,15 mmol) in 3 Portionen. Das Reaktionsgemisch rührte man 2 Tage bei Raumtemperatur und gab danach 2 Tropfen 1N HCl zu dem Reaktionsgemisch und engte unter vermindertem Druck ein. Man gab NH₄OH (1 mL) und Wasser (2 mL) zu, extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 3 mL). Die vereinigte organische Schicht trocknete man über MgSO₄, engte ein, wobei man die Titelverbindung (8 mg, 69%) erhielt.
MS-ESI: 389 [MH]⁺.
Beispiel 433
(8aR,12aS)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4-ol
Man stellte die Titelverbindung (12 mg, 86%), gemäß dem Verfahren aus Beispiel 432 aus (8aR,12aS)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydroazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-4(5H)-on (14 mg, 0,04 mmol) her.
MS-ESI: 389 [MH]⁺.
Beispiel 434
(±)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man vermengte 3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinamin-Hydrochlorid (5,0 g, 27 mmol) und 1,3-Cyclohexandion (3,1 g, 27 mmol) mit AcOH (4,3 mL) und H₂O (4,3 mL). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 10 Minuten bei 40°C bis alles gelöst war. Das Gemisch engte man danach zur Trockne ein. Den Rückstand wusch man mit Acetonitril und filtrierte anschließend, wobei man 3-(3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinylimino)-1-cyclohexen-1-ol-Hydrochlorid (5,2 g, 69%) als gelben Feststoff erhielt.
Schritt B
Man vermengte 3-(3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinylimino)-1-cyclohexen-1-ol-Hydrochlorid (4,78 g, 17 mmol) mit AcOH (37 mL) und konz. HCl (6,1 mL). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 1 h am Rückfluss und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch engte man unter vermindertem Druck ein und löste den Rückstand in CH₂Cl₂. Die organische Lösung wusch man mit H₂O und Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄, filtered und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel (Hex:EtOAc 1:1), wobei man 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on (1,25 g, 33%) als hellgelben Feststoff erhielt.
Schritt C
Zu einer Lösung von 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on (820 mg, 3,6 mmol) in Ethanol (7,5 mL) und H₂O (3,6 mL) gab man Hydroxylamin-Hydrochlorid (380 mg, 5,5 mmol) und Natriumacetat (452 mg, 5,5 mmol). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 15 Stunden am Rückfluss und ließ danach auf RT abkühlen.
Den Niederschlag filtrierte man ab und wusch ihn mit H₂O. Den Feststoff trocknete man unter vermindertem Druck, wobei man 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on-Oxim (824 mg, 95%) als graues Pulver erhielt.
Schritt D
Zu angewärmter Polyphosphorsäure (25 g) gab man in einer Portion 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on-Oxim (810 mg, 3,3 mmol) bei 110°C. Das Reaktionsgemisch rührte man 30 Minuten bei dieser Temperatur, goss danach in Eiswasser (100 mL) und verrieb, um die Auflösung der Polyphoshorsäure zu vervollständigen. Nach einstündigem Rühren bei 20°C hatte sich ein gummiartiger Feststoff gebildet, den man mit H₂O und NH₄OH wusch. Den Feststoff kristallisierte man aus EtOAc um, wobei man 5,6,8,9,10,11-Hexahydro-4H,12H-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-12-on (320 mg, 40%) als gelben Feststoff erhielt.
Schritt E
Unter N₂ gab man zu einer Suspension von LiAlH₄ in 1,4-Dioxan (26 mL) 5,6,8,9,10,11-Hexahydro-4H,12H-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-12-on (300 mg, 1,25 mmol) bei 20°C. Das Reaktionsgemisch erwärmte man 15 Stunden am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch ließ man in einem Eisbad abkühlen und gab nacheinander H₂O (0,3 mL), 15%ige NaOH (0,3 mL) und H₂O (0,8 mL) zu. Das Gemisch rührte man 1 h bei 20°C und filtrierte danach. Das Filtrat engte man unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in verdünnter in verdünnter AcOH und wusch mit Et₂O. Die wässrige Lösung stellte man mit 1N NaOH basisch. Den ausgefallenen weißen Feststoff filtrierte man ab, wobei man 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (270 mg, 95%) erhielt.
Schritt F
Zu einer Lösung von 5,6,9,10,11,12-Hexahydro-4H,8H-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (240 mg, 1,06 mmol) in TFA (4,0 mL) gab man Et₃SiH (2,0 mL). Das Gemisch rührte man 3 Tage und engte danach unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in verdünnter AcOH und wusch mit Et₂O. Die wässrige Lösung stellte man mit 1N NaOH basisch. Den ausgefallenen weißen Feststoff filtrierte man ab, wobei man die Titelverbindung als blassgelbes viskoses Öl (200 mg, 83%) erhielt.
MS (Cl, NH₃): 229,4 (Basispeak, M+H).
Beispiel 435
tert-Butyl-(±)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-11-carboxylat
Man stellte die Titelverbindung (114 mg, 99%) gemäß dem Verfahren aus Beispiel 311 aus (±)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-Octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (80 mg, 0,35 mmol) als viskoses farbloses Öl her.
MS (ESI): 329,4 (Basispeak, M+H).
Beispiel 437
(±)-cis-2-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
Schritt A
Man stellte tert-Butyl-(±)-cis-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-11-carboxylat (56 mg, 91%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 319, Schritt A aus tert-Butyl-(±)-cis-2-brom-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-11-carboxylat (50 mg, 0,12 mmol) und 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylboronsäure (54 mg, 0,25 mmol) als weißen Schaum her.
MS (ESI): 503,6 (Basispeak, M+H).
Schritt B
Man stellte die Titelverbindung (44 mg, 99%) gemäß dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 312, Schritt B aus tert-Butyl-(±)-cis-2-[4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahydro-4H,7aH-azepino[3',4':4,5]pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-11-carboxylat (54 mg, 0,11 mmol) als weißen Schaum her.
MS (Cl): 403,4 (Basispeak, M+H).
Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine therapeutische Anwendbarkeit für Erkrankungen oder Störungen auf, in die der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT) und entweder 5-HT2-Rezeptoragonisten oder -antagonisten involviert sind, wie in den nachfolgend beschriebenen Assays dargelegt. Die therapeutische Anwendbarkeit für diese Krankheiten oder Störungen kann zahlreiche biologische Prozesse betreffen, die durch Serotonin beeinflusst werden, und hierzu zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Appetit, Stimmung, Schlaf, sexuelle Aktivität und Arterienstriktur. Diese biologischen Prozesse können auch für zahlreiche Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wichtig sein, einschließlich solchen, die mit affektiven Störungen wie Depression, Angst, Psychose und Schizophrenie ebenso wie mit Störungen der Nahrungsaufnahme wie Anorexie, Bulimie und Obesitas verwandt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen potenziell eine therapeutische Anwendbarkeit bei anderen Leiden, in die Serotonin verwickelt ist, auf, wie Migräne, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, oder Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität, Suchtverhalten und Zwangsneurose ebenso wie Erkrankungen in Zusammenhang mit Schädelschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts. Schließlich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutische Anwendbarkeit bei neurodegenerativen Erkrankungen und traumatischen Leiden wie beispielsweise Alzheimer-Erkrankung und Schädel-/Rückenmarktrauma.
Die pharmakologische Analyse jeder Verbindung auf entweder Antagonismus oder Agonismus an 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren setzte sich aus in vitro- und in vivo-Studien zusammen. In vitro-Analysen umfassten K_i-Bestimmungen an 5-HT2A-und 5-HT2C-Rezeptoren und eine Bewertung der funktionellen (d.h. Agonismus oder Antagonismus) Aktivität einer jeden Rezeptorklasse durch IP3-Hydrolyseassays. Zusätzliche Rezeptorassays wurden zur Evaluierung der Rezeptorspezifität der 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren gegenüber Monoaminrezeptoren und störenden Rezeptoren (z.B. die auf Histamin, Dopamin und Muscarin ansprechen) durchgeführt. Eine Verbindung gilt als ein wirksamer 5-HT2A-Antagonist oder 5-HT2C-Agonist, wenn sie einen IC₅₀-Wert oder einen K_i-Wert von weniger als etwa 1 Mikromolar aufweist, vorzugsweise weniger als etwa 0,1 Mikromolar, insbesondere weniger als etwa 0,01 Mikromolar. Erfindungsgemäße Verbindungen weisen einen IC₅₀-Wert von weniger als etwa 1 Mikromolar im Falle von 5-HT2A-Antagonismus oder 5-HT2C-Agonismus auf.
Man bewertete anhand von in vivo-Assays die Aktivität der Verbindung in vielen Verhaltensparadigmen, einschließlich Quipazin induziertes Kopfzucken, akute und chronische Fütterungsmodelle, Angst- und Depressionsmodelle (gelernte Hilflosigkeit, Elevated-plus-maze, Geller-Siefter, konditionierte Geschmacksaversion, Geschmacksreaktion, Sättigungssequenz). Im Ganzen spiegeln diese Modelle eine Aktivität als 5-HT2A-Antagonist (Quipazin induziertes Kopfzucken, Depressionsmodelle) oder 5-HT2C-Agonist (Fütterungsmodelle, Angstmodelle, Depressionsmodelle) wider und liefern einige Anhaltspunkte bezüglich der Bioverfügbarkeit, Metabolismus und Pharmakokinetiken.
Radioligandbindungsexperimente wurden an in HEK293E-Zellen exprimierten rekombinanten humanen 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren durchgeführt. Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, an diese Rezeptoren zu binden werden über ihre Fähigkeit bestimmt, mit [¹²⁵I]-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-2-aminopropan (DOI) um die Bindung an 5-HT2A oder 5-HT2C zu kompetitieren. Allgemeine Referenzen für Bindungsassays umfassen 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13) : 1081–95. J Med Chem 1988 Jan; 31(1): 5–7;2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [¹²⁵I]-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-2-amino-propan: an iodinated radiologand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31(1) : 5–7 und 3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine 1C and 5-hydroxytropytamine 2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2) : 328–35.
Man bestimmte die funktionellen Eigenschaften der Verbindungen (Wirksamkeit und Potenz) an ganzen Zellen, die 5-HT2A- oder 5-HT2C-Rezeptoren exprimieren, indem man die Fähigkeit der Verbindungen bewertete, die rezeptorvermittelte Phosphoinositolhydrolyse zu stimulieren oder zu hemmen. Die angewendeten Verfahren sind nachfolgend beschrieben.
In vitro-Bindungsassays
Stabile Expression von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren in HEK293E-Zellen
Stabile Zelllinien wurden durch Transfektion von 293EBNA-Zellen mit Plasmiden, die humane HT2A-, 5-HT2B- oder 5-HT2C- (VNV editierte Isoform) cDNA enthielten, unter Verwendung von Calciumphosphat generiert. Diese Plasmide enthielten auch den Immediate-early-promoter des Cytomegalovirus (CMV), um die Rezeptorexpression zu gewährleisten und EBV oriP für ihre Aufrechterhaltung als extrachromosomales Element und das hph-Gen von E. Coli, um Hygromycin B-Resistenz zu erzeugen (Horlick et al., 1997). Man bewahrte die transfektierten Zellen in Dulbecco's Modified Eagle medium (DMEM) mit 10% dialysiertem fetalen Rinderserum in einer feuchten Umgebung (5% CO₂) 10 Tage bei 37°C auf. Die 5-HT2A-Zellen wurden an Spinnerkultur für Massenverarbeitung adaptiert, wohingegen es notwendig war, die anderen Linien als adhärente Kulturen aufzubewahren. Am Tag der Ernte wurden die Zellen mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, gezählt und bei –80°C aufbewahrt.
Membranpräparation
Am Untersuchungstag wurden Pellets von ganzen Zellen (enthaltend etwa 1 × 10⁸ Zellen), die den 5-HT2A- oder HT2C-Rezeptor exprimieren, auf Eis aufgetaut und unter Verwendung eines Brinkman-Polytrons (PT-10, Einstellung 6, 10 sec.) in 50 mM Tris HCl (pH 7,7), das 1,0 mM EDTA enthielt, homogenisiert. Man zentrifugierte das Homogenisat 10 Minuten bei 48000g und wusch das erhaltene Pellet zweimal durch wiederholte Homogenisation und Zentrifugation. Das endgültige Pellet wurde in Gewebepuffer resuspendiert und die Proteinbestimmungen wurden mit dem Bicin choninsäure-Assay (BCA) (Pierce Co., IL) unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard durchgeführt.
Radioligandbindungsassays an HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren
Radioligandbindungsstudien zur Bestimmung der Bindungsaffinitäten (K_i-Werte) der Verbindungen an humane rekombinante 5-HT2A-, 5-HT2B- und 5HT2C-Rezeptoren wurden durchgeführt (Fitzgerald et al., 1999). Die Assays wurden in Einwegpolypropylenplatten mit 96 Vertiefungen (Well) (Costar Corp., Cambridge, MA) in Anwesenheit oder Abwesenheit des kompetitierenden Wirkstoffs (d.h., die neu synthetisierte chemische Verbindung) durchgeführt und durch Zugabe von 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5HT2C-Membranhomogenisat in Gewebepuffer (10–30 (g/Well)) zu dem Assaypuffer (50 mM Tris HCl, 0,5 mM EDTA, 10 mM Pargylin, 10 mM MgSO₄, 0,05% Ascorbinsäure, pH 7,5), der [¹²⁵I]DOI für die 5-HT2A- und HT2C-Rezeptoren (0,3-0,5 nM, Endkonzentration) oder [³H]LSD (2–2,5 nM, Endkonzentration) für den 5-HT2B-Rezeptor enthielt, initiiert. Bei einem typischen Verdrängungsexperiment konkurrierte eine festgelegte Konzentration des Radioliganden mit der zweifachen Konzentration des Liganden (12 verschiedene Konzentrationen im Bereich von 10 Picomolar bis 10 Mikromolar). Die Reaktionsgemische wurden zur Äquilibrierung 45 Minuten bei 37°C inkubiert und durch rasche Filtration (Zellsammler; Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI) über GFF-Glasfaserfilter, die zuvor in 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt worden waren, abgestoppt. Die Filter wurden mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,5) gewaschen und im Falle der 5-HT2A- und 5-HT2C-Assays in einem Gammazähler oder im Falle des 5HT2B-Assay durch Flüssigszintillationsspektroskopie gezählt.
Phosphoinositidhydrolysestudien
Die Fähigkeit der neu hergestellten Verbindungen, die Phosphoinositidhydrolyse (PI) zu stimulieren, wurde an ganzen Zellen unter Verwendung einer Variante (Egan et al., 1998) eines zuvor beschriebenen Protokolls (Berridge et al., 1982) kontrolliert. HEK293E-Zellen, die den humanen 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5-HT2C-Rezeptor exprimieren, wurden in 0,5 mM EDTA gequollen und in einer Dichte von 100000/Well in Poly-D-lysin-beschichteten 24-Well-Platten (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) in Dulbecco's modified Eagle's serum (DMEM; Gibco BRL) unter Zusatz von frischer Glucose, 2 mM Glutamin, 10% dialysiertem fetalen Kälberserum, 250 g/ml Hygromycin B und 250 g/ml G418 ausplattiert. Nach einer Zeitspanne von 24–48 Stunden wurde das Wachstumsmedium entfernt und durch DMEM, das kein fetales Kälberserum und Inositol (Gibco BRL) enthielt, ausgetauscht. Die Zellen wurden danach in DMEM (ohne Serum und Inositol), das eine Endkonzentration von 0,5 μCi/Well myo-[³H]Inositol enthielt, 16–18 Stunden inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Zellen mit DMEM (ohne Serum oder Inositol), das 10 mM LiCl und 10 (M Pargylin enthielt, gewaschen und danach 30 Minuten in dem gleichen Medium, das nun aber eine der verschiedenen Testsubstanzen enthielt, inkubiert. Die Umsetzungen wurden durch Aspirieren des Mediums und Lysieren der Zellen durch Gefrieren-Auftauen gestoppt. [³H]Phosphoinositide wurden mit Chloroform/Methanol (1:2 V/V) extrahiert, durch Anionenaustauschchromatographie (Bio-Rad AGI-X8 Harz) getrennt und durch Flüssigszintillationsspektroskopie wie zuvor beschrieben gezählt (Egan et al., 1998).
Datenanalysen
Man berechnete aus den Verdrängungsexperimenten die scheinbaren Gleichgewichtsdissoziationskonstanten (K_i's) unter Verwendung eines iterativen nicht linearen Regressionskurvenanpassungsprogramms (GraphPad Prism; San Diego, CA). Im Falle der PI-Hydrolyseexperimente berechnete man die EC50's unter Verwendung eines eindimensionalen „Pseudo" Hill-Modells: y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH)+Rmax, worin R = Antwort (DeltaGraph, Monterey, CA) bedeutet. Emax (maximale Antwort) wurde aus den vorhandenen Kurvenmaxima (reine IP-Stimulation) für jede Verbindung abgeleitet. Die intrinsische Aktivität (IA) wurde bestimmt, indem man Emax einer Verbindung als % Emax von 5-HT(IA=1,0) bestimmte.
In vivo-Experimente für serotonerge Liganden
Präklinische Wirksamkeit, Potenz und Anfälligkeit für Nebenwirkungen

a) Antiserotonerge Wirksamkeit Antagonismus beim Quipazin-induzierten Kopfzucken bei Ratten. Quipazin, ein Agonist an 5-HT-Rezeptoren, ruft bei Ratten ein charakteristisches Kopfzucken als Reaktion hervor. 5-HT-Rezeptorantagonisten heben effektiv diesen durch 5-HT-Agonisten induzierten Verhaltenseffekt auf (Lucki et al., 1984). Folglich kann das Quipazin-induzierte Kopfzucken bei der Ratte als Modellsystem für ein in vivo-Verhaltenskorrelat an der 5-HT-Rezeptorbindung fungieren. Die Verbindungen werden 30 Minuten vor dem Verhaltenstest (und 25 Minuten vor dem Quipazin) verabreicht und ein dosisbedingter Antagonismus der Quipazin-Antwort wird bestimmt.
b) Antipsychotische Wirksamkeit Inhibierung der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) bei der Ratte. Man trainiert Ratten, konsequent einen elektrischen, vom Gitterboden der Testkammer abgegebenen Fußschock (0,75 mA) zu vermeiden (durch Klettern auf einen Pfosten, der an der Decke der Testkammer aufgehängt ist). Alle antipsychotischen Wirkstoffe inhibieren effektiv diese konditionierte Vermeidungsreaktion (Arnt, 1982). Die Fähigkeit einer Verbindung, diese Reaktion zu inhibieren, wird zur Bestimmung der antipsychotischen Wirksamkeit potenzieller Wirkstoffkandidaten verwendet.
c) Anfälligkeit für extrapyramidale Nebenwirkungen Induktion von Katalepsie bei der Ratte. Typische antipsychotische Wirkstoffe erzeugen unter klinisch effektiven Dosierungen extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS). Der sehr weit akzeptierte präklinische Indikator für EPS-Anfälligkeit bei Menschen ist ein wirkstoffinduziertes Katalepsie-Syndrom bei der Ratte (Costall and Naylor, 1975), ein Zustand, bei dem das Tier in einer extern aufgezwungenen Haltung unbeweglich bleibt (analog zu einem katatonischen Stupor bei Menschen). Nach oraler Verabreichung der Verbindungen werden die Ratten in einer Dosis-Wirkungsprüfung auf die Induktion der Katalepsie getestet.
d) ZNS-Penetration; in vivo-Besetzung der Gehirnrezeptoren In vivo-Bindung. Zur Bestimmung des Ausmaßes der in vivo-Rezeptorbesetzung verwendet man ein in vivo-Rezeptorbindungsprotokoll. Bei diesem Verfahren verwendet man einen geeigneten Radioliganden, um den in Frage kommenden Rezeptor zu markieren. Um beispielsweise sowohl Dopamin-D2- als auch 5-HT2A-Rezeptoren in vivo zu messen, kann man ³H-N-Methylspiperon (³H-NMSP), (Frost et al. 1987) verwenden. Bei diesem Verfahren verwendet man Ratten (oder Mäuse), die die Nacht zuvor nichts zu fressen erhalten hatten. Um die Wirkungen der Verbindungen auf die in Frage kommenden Rezeptoren zu messen, dosiert man die Verbindungen üblicherweise p.o., beispielsweise in 2 Mikroliter/Gramm Körpergewicht in 0,25% Methocel-Suspension. Die radiomarkierte Verbindung (in diesem Beispiel ³H-NMSP) wird durch i.v. Injektion in die Schwanzvene (10 Mikrocuries Markierung/200 Gramm Ratte) verabreicht. Die Experimente werden zur Bestimmung der optimalen Bindungszeit für die radiomarkierte und die unmarkierte Verbindung mit unterschiedlicher Zeitdauer durchgeführt. Man verwendet diese optimalen Zeitrahmen für alle nachfolgenden Dosis-Wirkungs-Experimente. Wenn die Tiere über eine geeignete Zeitspanne der Verbindung bzw. dem Radioliganden exponiert sind, werden sie getötet und die relevanten Gehirnregionen werden seziert (Frontalkortex für 5-HT2A-Rezeptoren und Striatum für D2-Rezeptoren) und auf ihren Gehalt an Radioaktivität untersucht. Man bestimmt das Ausmaß der nichtspezifischen Bindung, indem man eine Gehirnregion untersucht, von der man weiß, dass sie den in Frage kommenden Rezeptor nicht enthält (in diesem Fall das Cerebellum) oder indem man einen Überschuss einer Verbindung verabreicht, von der man weiß, dass sie mit dem Rezeptor pharmakologisch wechselwirkt.

Referenzen

Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51,321–329.
Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonistdependent phosphotidyinositol response in brain und salivary glands. Biochem. J., 206, 587–595.
Costall, B. und Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69–74.
Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A. und Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A und 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409–414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G., Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127–2134.
Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of ³H-N-Methylspiperone to Dopamine und Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987–995.
Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9,301–308.
Lucki, I., Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228(1): 133–139.

Dosierung und Formulierung
Die erfindungsgemäßen Serotonin-Agonist- und Serotonin-Antagonist-Verbindungen können bei der Behandlung zur Steuerung oder Prävention von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen und sexuelle Störungen, Migräne und andere Erkrankungen in Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts mit jedem Mittel verabreicht werden, das einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Wirkstoffs, d.h. 5-HT2-Rezeptoren, im Körper eines Säugers erzeugt. Er kann mit üblichen, zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbaren Mitteln, entweder als einzelnes Heilmittel oder in einer Kombination von Heilmitteln, verabreicht werden. Er kann für sich verabreicht werden, wird aber vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit Depoteffekt oder verzögerter Abgaberate umfassen), Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Gleichermaßen können sie intravenös (Bolus oder Infusion), intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei jeweils Dosierungsformen verwendet werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie geläufig sind.
Die verabreichte Dosis hängt natürlich von bekannten Faktoren wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seiner Verabreichungsart und seinem Verabreichungsweg ab; dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Patienten; der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; und dem gewünschten Effekt. Als allgemeine Orientierungshilfe soll eine Tagedosis des Wirkstoffs bei etwa 0,001 bis etwa 1000 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht liegen; vorzugsweise beträgt die Dosis etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg; ganz besonders bevorzugt beträgt die Dosis etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhafterweise in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht werden.
Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen der Zusammensetzungen enthalten etwa 1 mg bis etwa 100 mg des Wirkstoffs pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5 – 95%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten oder Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie Elixiere, Sirupe und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulvrige Träger wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung komprimierter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Depotprodukte hergestellt wer den, um die kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels über Stunden zu gewährleisten. Komprimierte Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder einen Filmüberzug haben, um unangenehmen Geschmack zu verdecken und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen oder können einen enterischen Überzug zur selektiven Desintegration im Gastrointestinaltrakt aufweisen. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel und Geschmacksstoffe zur Verbesserung der Akzeptanz beim Patienten enthalten.
Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, sofern erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder für sich oder in Kombination, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methylparaben oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, s.o., ein Standardreferenzwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
Brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:
Kapseln
Viele Kapseln mit einer Dosierungseinheit können durch Zugabe von jeweils 100 Milligramm pulvrigem Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat in übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln hergestellt werden.
Weichgelatinekapseln
Eine Mischung des Wirkstoffs in einem verdaubaren Öl wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl kann hergestellt und danach mit einer volumetrischen Pumpe in Gelatine injiziert werden, um Weichgelatinekapseln mit 100 Milligramm Wirkstoff herzustellen. Die Kapseln werden danach gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Viele Tabletten können auch nach üblichen Verfahren hergestellt werden, so dass die Dosierungseinheit 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Sili ciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Geeignete Überzüge können zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Absorption aufgetragen werden.
Suspensionen
Eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung kann hergestellt werden, so dass 5 ml jeweils 25 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U.S.P., und 0,025 mg Vanillin enthalten.
Injektionen
Eine zur Verabreichung mittels Injektion geeignete, parenterale Zusammensetzung kann durch Rühren von 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt werden. Die Sterilisierung der Lösung efolgt nach üblichen Verfahren.
Die nachfolgenden Tabellen stellen repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dar, deren Synthesen zuvor beschrieben wurden.
Tabelle 1
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 2
Tabelle 3

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder die Stereoisomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salzformen davon, worin: b für eine Einfachbindung steht; X für -CHR¹⁰- oder -C(=O) – steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C(=O)R², C(=O)OR², C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_1-3-Alkyl, das mit Y substituiert ist, C_2-3-Alkenyl, das mit Y substituiert ist, C_2-3-Alkinyl, das mit Y substituiert ist, C_1-6-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, Aryl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R² substituiert ist; Y ausgewählt ist unter C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_3-6-Cycloalkyl, das mit -(C_3-1-Alkyl)-Z substituiert ist, Aryl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist; Z ausgewählt ist unter H, -CH(OH)R², -C(ethylendioxy)R², -OR² -SR² -NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -OC(O)R², -CH(=NR⁴)NR²R³, -NHC(=NR⁴)NR²R³, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂NR²R³, und -NR³S(O)₂R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Halogen, C_1-3-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)– substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁵ für H oder C_1-4-Alkyl steht; R^6a und R^6b jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷,-CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist, einem carboxyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH, C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist: R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–3 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy- und C_1-3-Alkyloxy-; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵ NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O; C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵ NR⁴⁶SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁷R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter N, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl: R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; n für 0, 1, 2 oder 3 steht; unter der Voraussetzung, dass k für 1 oder 2 steht, wenn m für 0 oder 1 steht; unter der Voraussetzung, dass k für 1 steht, wenn m für 2 steht; unter der Voraussetzung, dass, wenn R⁶ oder R^6a für NH₂ stehen, X nicht für -CH(R¹⁰) steht und unter der Voraussetzung, dass, wenn n = 0, R⁶ oder R^6a nicht für NH₂ oder OH stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: X für -CHR¹⁰- oder -C(=O) – steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C(=O)R², C(=O)OR², C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, Aryl, das mit 0–2 R² substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R² substituiert ist; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃, C_1-4-Alkyl C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷⁸, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5–10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH, C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_3-10-Cycloalkyl), einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵, R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–3 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyloxy und C_1-3-Alkyloxy-; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist. R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN; C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht ; und n für 0, 1, 2 oder 3 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -CHR¹⁰- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C(=O)R², C(=O)OR², C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹² R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyloxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist, einem carboxyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH, C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹², R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–3 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist. R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN; C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; k für 1 oder 2 steht; m für 0 oder 1 steht ; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -CH₂- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-4-Cycloalkyl, C_1-3-Alkyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, C_2-3-Alkenyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, C_2-3-Alkinyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem N, zwei N, drei N, einem N einem O und einem N einem S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist, R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN; C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, jeweils substituiert mit 0–3 R⁴⁴; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; k für 1 steht; m für 1 steht ; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -CH₂- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-4-Cycloalkyl, C_1-3-Alkyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, C_2-3-Alkenyl, das mit 0–1 R² substituiert ist und C_2-3-Alkinyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a für H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃ steht; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂; R⁸ ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0–2 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0–1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–1 R¹⁶ substituiert ist. R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist. R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN; C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; k für 1 steht; m für 1 steht ; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -CH₂- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C_1-5-Alkyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, C_2-5-Alkenyl, das mit 0–1 R² substituiert ist, und C_2-3-Alkinyl, das mit 0–1 R² substituiert ist; R² für C_3-6-Cycloalkyl steht; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, oder Propyl steht; R^6a für H, Methyl, oder Ethyl steht; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN, und -NO₂, R⁸ ausgewählt ist unter Methyl, das mit R¹¹ substituiert ist; Ethenyl, das mit R¹¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹¹ ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 Fluor substituiert ist; 2-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OMe))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(i-propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(F₃C)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CS)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-propoxy)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-butoxy)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHCH(OH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; R¹² ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 Fluor substituiert ist; 2-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH₂CH(OH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂CH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OMe))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH=CH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-((MeOC=O)CH=CH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(i-propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(F₃C)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CS)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-propoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-butoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; R¹³ für H, Methyl oder Ethyl steht; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1-3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0–1 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁵ für H,;Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter: H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂; k für 1 steht; m für 1 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (I-a)
worin: b für eine Einfachbindung steht; X für -CH₂-, -CH(OH) – oder -C(=O)- steht; R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethyl-benzyl, 3-Methoxy-benzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, Pentafluorbenzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenyl-2-propyl, 4-Phenylbutyl, 4-Phenylbenzyl, 2-Phenylbenzyl, (2,3-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (2,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,4-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, Cyclopropyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, Ethyl-CO₂-, Propyl-CO₂-, t-Butyl-CO₂-, 2,6-Dimethoxy-benzyl, 2,4-Dimethoxy-benzyl, 2,4,6-Trimethoxy-benzyl, 2,3-Dimethoxy-benzyl, 2,4,5-Trimethoxy-benzyl, 2,3,4-Trimethoxy-benzyl, 3,4-Dimethoxy-benzyl, 3,4,5-Trimethoxy-benzyl, (4-Fluor-phenyl)ethyl, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-, MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-, Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-, Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-, Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4-(CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-Phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-phenyl, 2-Me-3-CN-phenyl, 2-CF₃-4-CN-phenyl, 3-CHO-phenyl, 3-CH₂(OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylat)₂, unter der Voraussetzung, daß zwei der Reste R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy; m für 1 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 7 der Formel (V)
worin: b für eine Einfachbindung steht, wobei sich die Brückenwasserstoffatome in cis-Position befinden; R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy; R⁸ ausgewählt ist unter: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O), ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-, MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-, Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-, Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-, Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-Chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4- (CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-CF₃-4-CN-Phenyl, 3-CHO-phenyl, 3-CH₂(OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, Phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylate)₂; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: X für -CHR¹⁰- oder -C(=O)-; R¹ ausgewählt ist unter C_1-6 Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2-6 Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2-6 Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3-6 Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_1-6 Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-6 Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-6 Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, Aryl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0–2 R² substituiert ist; Z ausgewählt ist unter, H, -CH(OH)R², -C(Ethylendioxy)R², -OR² -SR² -NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -OC(O)R², -CH(=NR⁴)NR²R³, -NHC(=NR⁴)NR²R³, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂NR²R³, und -NR³S(O)₂R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) – substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R^6b für H steht; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH, C_1-6-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist, und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹²; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Methyl, Ethyl und Propyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_3-5-Cycloalkyl, C_1-3-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy-, C_1-3-Alkyloxy-, C_1-3-Alkylthio-, C_1-3-Alkyl-C(=O)-, und C_1-3-Alkyl-C(=O)NH-; R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl; C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das jeweils mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF3, -OCF3, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: X für -CHR¹⁰- oder -C(=O) – steht; R¹ ausgewählt ist unter C_2-5 Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2-5 Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2-5 Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3-6 Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_1-5 Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-5 Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, C_2-5 Alkinyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, Z ausgewählt ist unter H, -CH(OH)R², -C(Ethylendioxy)R², -OR² -SR² -NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -OC(O)R², -CH(=NR⁴)NR²R³, -NHC(=NR⁴)NR²R³, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂NR²R³, und-NR³S(O)₂R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) – substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁵ für H, Methyl oder Ethyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und C_3-6-Cycloalkyl; R^6b für H steht; R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NNR¹⁵; R¹⁰ ausgewählt ist unter H, -OH, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-2-Alkyl, das mit 0–1 R^10B substituiert ist; R^10B für C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl, das mit 0–3 R³³ substituiert ist, steht; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-4-(Halogenalkyl)oxy, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³ und NR¹⁴S(O)₂R¹²; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, Methyl und Ethyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, Methyl und Ethyl, R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ , OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl; C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-3-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: X für -CH₂- steht; R¹ ausgewählt ist unter C_2-4 Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2-4 Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2-4 Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3-6 Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_2-4 Alkyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, und C_2-4 Alkenyl, das mit 0–2 R² substituiert ist, Z ausgewählt ist unter H, -CH(OH)R², -C(Ethylendioxy)R², -OR² -SR² -NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂NR²R³, und -NR³S(O)₂R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) – substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁵ für H steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R^6b für H steht; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-3-Halogenalkyl)oxy und C_1-4-Alkyl, das mit 0–2 R¹¹ substituiert ist, R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-3-(Halogenalkyl)oxy; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃ und Methyl, R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl; C_1-4-Alkyl, das mit 0–1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0–3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl,Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; k für 1 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: X für -CH₂- steht; R¹ ausgewählt ist unter Ethyl, das mit Z substituiert ist, Propyl, das mit Z substituiert ist, Butyl, das mit Z substituiert ist, Propenyl, das mit Z substituiert ist, Butenyl, das mit Z substituiert ist, Ethyl, das mit R² substituiert ist, Propyl, das mit R² substituiert ist, Butyl, das mit R² substituiert ist, Propenyl, das mit R² substituiert ist, Butenyl, das mit R² substituiert ist; Z ausgewählt ist unter H, -CH(OH)R², -OR² -SR² -NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂NR²R³, und -NR³S(O)₂R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, Naphthyl, das mit 0–3 R⁴² substituiert ist, Cyclopropyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Cyclobutyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Cyclopentyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Cyclohexyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Pyridyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Indolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Indolinyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Benzimidazolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Benzotriazolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Benzothienyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Benzofuranyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Phthalimid-1-yl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Inden-2-yl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Indazolyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, Tetrahydrochinolinyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist; und Tetrahydroisochinolinyl, das mit 0–3 R⁴¹ substituiert ist, R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl und Ethyl; R⁵ für H steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, Methyl und Methoxy; R^6b für H steht; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, F, Cl, Methyl, Ethyl, Methoxy, -CF₃ und -OCF₃; R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, OH, CF₃, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; k für 1 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9 der Formel (I-a)
worin b für eine Einfachverbindung steht; X für -CH₂-, -CH(OH) – oder -C(=O) – steht; R¹ ausgewählt ist unter -(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl), -(CH₂)₃C(=O)(benzyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl), -(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl), -(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl), -(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl), -(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl), -(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl), -(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃O(phenyl), -(CH₂)₃O(3-pyridyl), -(CH₂)₃O(4-pyridyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Cl-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-phenyl), -(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃N(methyl)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃CO₂(ethyl), -(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy), -(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl), -(CH₂)₃(3-indolyl), -(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl), -(CH₂)₃(1-indolyl), -(CH₂)₃(1-indolinyl), -(CH₂)₃(1-benzimidazolyl), -(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), -(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), -(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), -(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), -(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl), -(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl), -CH₂CH₂(3-indolyl), -CH₂CH₂(1-phthalimidyl), -(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy), -(CH₂)₄CO₂(ethyl), -(CH₂)₄C(=O) (phenyl), -(CH₂)₄(cyclohexyl), -(CH₂)₃CH(phenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂, -CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl), -(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂, -(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O) (2-NH₂-4-Cl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl), -(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl), -(CH₂)₃(1-benzothien-3-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(9H-purin-9-yl), -(CH₂)₃(7H-purin-7-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)CO₂Me, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzyl, HC(=O)-, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, n-ButylC(=O)-, IsobutylC(=O)-, SecbutylC(=O), TertbutylC(=O)-, PhenylC(=O)-, MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH-, n-ButylC(=O)NH-, IsobutylC(=O)NH-, SecbutylC(=O)NH-, TertbutylC(=O)NH-, PhenylC(=O)NH-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, Secbutylamino-, Tertbutylamino-, Phenylamino-, unter der Voraussetzung dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸, und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy; k für 1 oder 2 steht; m für 1 oder 2 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 13 der Formel (V-a)
worin: b für eine Einfachbindung steht, wobei die Brückenwasserstoffatome sich in cis-Position befinden. R¹ ausgewählt ist unter -(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl), -(CH₂)₃C(=O)(benzyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl), -(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl), -(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl), -(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl), -(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl), -(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl), -(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃O(phenyl), -(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃N(Methyl)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₃CO₂(ethyl), -(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy), -(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl), -(CH₂)₃(3-indolyl), -(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl), -(CH₂)₃(1-indolyl), -(CH₂)₃(1-indolinyl), -(CH₂)₃(1-benzimidazolyl), -(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), -(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), -(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), -(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), -(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl), -(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl), -(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl), -CH₂CH₂(3-indolyl), -CH₂CH₂(1-phthalimidyl), -(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy), -(CH₂)₄CO₂(ethyl), -(CH₂)₄C(=O)(phenyl), -(CH₂)₄(cyclohexyl), -(CH₂)₃CH(phenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂, -CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl), -(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂, -(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl), -(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl), -(CH₂)₃(1-Benzothien-3-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(9H-purin-9-yl), -(CH₂)₃(7H-purin-7-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)CO₂Me, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸, und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, und Isopropylamino-, unter der Voraussetzung, dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy; m für 1 oder 2 steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den Verbindungen der Formel
worin n, R⁷, R⁸, R⁹, b und R¹ wie folgt definiert sind:
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den Verbindungen der Formel
worin n, k, R⁷, R⁸, R⁹, b und R¹ wie folgt definiert sind:
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den Verbindungen der Formel
worin x, R⁷, R⁸, R⁹, b und R¹ wie folgt definiert sind:
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Anwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Obesitas.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen.