PT1951718E

PT1951718E - Compostos de 4-oxadiazolil-piperidina e as suas utilizações

Info

Publication number: PT1951718E
Application number: PT06829087T
Authority: PT
Inventors: Laykea Tafesse
Original assignee: Purdue Pharma Lp
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2012-05-21
Also published as: SI1951718T1; EA013510B1; EP1951718B9; EP2298765A1; EA200801392A1; HRP20120434T1; JP4991746B2; US20080319020A1; ATE547414T1; NO20082752L; WO2007057229A1; AU2006314730A1; EP2298764A1; AU2006314730B2; RS52258B; NZ568430A; UA91250C2; KR20080080138A; DK1951718T3; BRPI0619679A2

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSTOS DE 4-OXADIAZOLIL-PIPERIDINA E AS SUAS

UTILIZAÇÕES 1. Âmbito da invenção A presente invenção tem por objecto compostos de 4-oxadiazolil-piperidina, composições contendo um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e a sua utilização para prevenir ou tratar a dor ou a diarreia, num animal, compreendendo a administração, a um animal com necessidade de tal prevenção ou tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina. 2. Antecedentes da invenção A dor é o sintoma mais comum pelo qual os pacientes procuram aconselhamento médico e tratamento. A dor pode ser aguda ou crónica. Enquanto a dor aguda é geralmente auto-limitada, a dor crónica pode persistir durante 3 meses ou durante mais tempo e leva a mudanças significativas na personalidade do doente, no seu estilo de vida, na sua capacidade funcional e na qualidade de vida em geral (K.M. Foley, Pain, em Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C. Bennett and F. Plum eds., 20a ed. 1996). A dor tem sido tradicionalmente tratada por administração de um analgésico não opióide, tal como ácido acetilsalicilico, trisalicilato de magnésio e colina, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou um analgésico opióide, tal como morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oximorfona. Jd. 1 A patente norte-americana No. 6.576.650 Bl, a patente norte-americana 6.166.039 e a patente norte-americana No. 5.849.761, para Yaksh e a patente norte-americana No. 6.573.282 para Yaksh et al. descrevem derivados de piperidina, substituidos nas posições 1 e 4, alegadamente úteis como opiáceos anti-hiperalgésicos, activos perifericamente. A patente norte-americana No. 6.362.203 Bl para Mogi et al. descreve derivados de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina que, alegadamente exibem acção analgésica periférica. A publicação da patente canadiana No. 949560 de Carron et al. descreve derivados de piperidina com substituintes nas posições 1 e 4 que são alegadamente úteis como analgésicos. A publicação internacional No. WO 02/38185 A2 de Dunn et al. descreve compostos de piperidina substituidos nas posições 1 e 4, que são alegadamente úteis como opiáceos anti-hiperalgésicos. O resumo da publicação internacional N° WO 01/70689 Al descreve também derivados de piperidina portadores de substituintes nas posições 1 e 4, que são alegadamente úteis como agonistas dos receptores δ de opióides. A WO 2004/046 132 descreve compostos de 4-tetrazolil-piperidina, com a mesma actividade.

Os analgésicos opióides tradicionais exercem a sua actividade farmacológica, logo que tenham passado através da barreira do sangue-cérebro. Mas esta passagem, através da barreira do sangue-cérebro pode levar a efeitos 2 secundários indesejáveis mediados pelo sistema nervoso central, tais como insuficiência respiratória, aumento da tolerância ao fármaco, aumento da dependência do fármaco, obstipação e euforia indesejada.

Continua a existir uma necessidade clara de novos fármacos que sejam úteis para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia e reduzir ou evitar um ou mais dos efeitos secundários associados com a terapia tradicional para o tratamento da dor ou da diarreia. 3. Sumário da invenção A presente invenção abrange compostos com a fórmula (I) :

0) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:

Ar1 representa fenilo, insubstituido o substituído com um, dois ou três grupos R2;

Ar2 representa fenilo, insubstituido o substituído com um, dois ou três grupos R2;

Ar4 representa fenilo, insubstituido o substituído com um, dois ou três grupos R2; 3 G representa -H, -C (0) (CH2) nC02R4, -C (0) (CH2) nR5, -(alquileno C1-C5 ) C02R4 ou - (alquileno Ci-C5)R5; R1 = -H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C02R4, -CHO, -cn, -(alquilo C1-C4) , -C (0) NH (alquilo Ci-C4) , -C (0) N (alquilo C3- c4)2, -cf3, -chf2, -ch2f,

Tf r~\ O st “Ο ΧΙ (CHj)

í? ΓΛ •C~N O 2 3 R e R representam, cada um, independentemente, -halogéneo, -alquilo C1-C3, -0(alquilo C1-C3) , -NH(alquilo

Ci_C3) , —N (alquilo Ci—C3) 2, —CF3 ou —OCF3; R4 = -H, -alquilo C1-C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4)2 ou -CH2NH (alquilo Ci-C4); R5 = -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -so2nh2, -c (0)NH (alquilo C1-C4) , -C (0) N (alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo Ci-C4), -S02N (alquilo Ci-C4)2, -H, -OH, -CN ou -cicloalquilo C3-Cs, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada -cicloalquilo C3-C3, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo insubstituido ou substituído com um ou mais grupos R2; m = ; n = 4 ; p = 0 ou 1; e q = 6; A presente invenção também engloba os compostos que têm a fórmula (II): 4

00 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:

Ar3 representa fenilo, insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos R2;

Ar4 representa fenilo, insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos R2; G = -H, -C (0) (CH2) nC (0) 0R4, -c (0) (CH2) nR5, - (alquileno

Ci-C5 ) COOR4 ou - (alquileno Ci-C5)R5; R1 = -H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C02R4, -CHO, -CN, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) NH (alquilo Ci-C4) , -C (0) N (alquilo Ci- c4)2, -cf3, -chf2, -ch2f, o j \ -Ç-N Nr-R4

O )i -C-N

O “C-N ou ο /~Λ -C-N O\_/ R2 e R3 representam, cada um, independentemente, -halogéneo, -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH(alquilo C1-C3), -N (alquilo Ci-C3)2, -CF3 ou -0CF3; R4 = -H, -alquilo C1-C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4)2 ou -CH2NH (alquilo C1-C4) ; 5 R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, - SO2NH2, -C (O)NH (alquilo C1-C4) , -C (0) N (alquilo Ci-C4)2, -SO2NH (alquilo C1-C4), -SO2N (alquilo Ci-C4)2, -H, -OH, -CN ou -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada um -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo insubstituido o substituído com um ou mais grupos R2; m = 0 a 4; n = 4 ; p = 0 ou 1; e q = 6;

Um composto de fórmula (I) ou (II) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (sendo cada um, um "composto 4-oxadiazolil-piperidina") é útil para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia num animal. A presente invenção também tem por objecto composições compreendendo um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições são úteis para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia num animal. A presente invenção também tem por objecto estojos que compreendem um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto 4-oxadiazolil-piperidina e instruções para a sua utilização para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. A presente invenção também tem por objecto um composto de 4-oxadiazolil-piperidina para ser utilizado na prevenção da dor ou da diarreia, num animal, compreendendo a administração ao animal, que tenha necessidade disso, de 6 uma quantidade eficaz de um composto 4-oxadiazolil-piperidina. Em aspectos adicionais desta modalidade, estas utilizações para prevenir a dor ou a diarreia num animal, ainda compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um analgésico opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-emético ou uma combinação entre eles. A presente invenção também tem por objecto um composto de 4-oxadiazolil-piperidina para ser utilizado no tratamento da dor ou da diarreia num animal, compreendendo a administração ao animal, que tenha necessidade disso, de uma quantidade eficaz de um composto 4-oxadiazolil-piperidina. Em aspectos adicionais desta modalidade, estas utilizações para tratar a dor ou a diarreia num animal ainda compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um analgésico opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-emético ou uma combinação destes. A presente invenção também tem por objecto a utilização de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina na preparação de um medicamento útil para tratar ou prevenir a dor a diarreia. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de um composto, de acordo com a presente invenção, na preparação de um medicamento para estimular a função do receptor de opióide numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar um receptor de opióide com um composto de 4-oxadiazolil-piperidina. A presente invenção ainda tem por objecto processos para a preparação de uma composição farmacêutica, compreendendo a etapa de mistura de um composto de 4- 7 oxadiazolilo-piperidina com um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção pode ser compreendida de forma mais completa com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos, que exemplificam enquadramentos não limitativos da presente invenção. 4. Descrição detalhada da invenção 4.1 Definições

Tal como se utilizam aqui, os termos utilizados antes têm o seguinte significado: "-Alquilo C1-C3" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificado possuindo de 1 a 3 átomos de carbono. -Alquilos C1-C3 de cadeia linear ou ramificada representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo e isopropilo. "-Alquilo C1-C4" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificado possuindo de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilos C1-C4 de cadeia linear, representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo e -n-butilo. -Alquilos C1-C4, de cadeia ramificada, representativos incluem -isopropilo, -sec-butilo, -iso-butilo e terc-butilo. "-Alquilo C1-C6" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificado, possuindo de 1 a 6 átomos de carbono. -Alquilos C1-C6 de cadeia linear, representativos, incluem -metilo, -etilo, -n- propilo, -n-butilo, n-pentilo e -n-hexilo. -Alquilos C1-C6 8 de cadeia ramificada representativos incluem -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, terc-butilo, -isopentilo, neo-pentilo-, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2- etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetil-butilo e 3,3-dimetilbutilo. "-Alquilo Ci-ClO" significa uma cadeia de hidrocarboneto não cíclico, linear ou ramificado, possuindo de 1 a 10 átomos de carbono. -Alquilos Ci-Cio de cadeia linear, representativos, incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. -Alquilos Ci-Cio de cadeia ramificada representativos incluem -isopropilo,-sec-butilo, -isobutilo, terc-butilo, -isopentilo, -neopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1.2- dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3- etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1.3- dimetilpentilo, 1,2-dimetil-hexilo, 1,3-dimetil-hexilo, 3.3- dimetil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1,3-dimetil-heptilo e 3,3-dimetil-heptilo. "-Alquileno Ci-C5" significa um hidrocarboneto não cíclico, bivalente, de cadeia linear ou ramificada, possuindo de 1 a 5 átomos de carbono. Grupos -alquileno Ci-C5 de cadeia linear representativos incluem -CH2-, -(CH2)2-/ - (CH2)3-, — (CH2)4- e — (CH2)5-. Grupos -alquileno C2-C5 ramificados representativos incluem -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, 9 CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-ch2c (CH3) 2-, -C (CH3) 2ch2-, -CH(CH3)CH(CH3)-CH2C(CH3)2CH2-, - (CH2)2C(CH3)2-, - (CH3)2 (CH2)2C- e -CH(CH3)CH2CH(CH3) "Cicloalquilo C3-C8" significa um hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono. -Cicloalquilos C3-C8 representativos incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo,-ciclo-heptilo e ciclo-octilo. "Heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo" significa um anel de heterociclo aromático com 5 a 7 átomos no núcleo, em que pelo menos um átomo de carbono do anel está substituído por um heteroátomo selecionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. 0 anel de heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo contém pelo menos um átomo de carbono. Heteroarilos com 5 a 7 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo e triazinilo. "-Halogéneo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. 0 termo "animal" inclui, mas não se limita a vaca, símio, macaco, chimpanzé, babuíno, cavalo, ovelha, porco, frango, peru, codorniz, gato, cão, murganho, rato, coelho, porco da guiné e ser humano. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como aqui utilizada, é um sal formado a partir de um grupo de azoto ácido ou básico de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam aos sais de sulfato, citrato, acetato, 10 oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também se refere a um sal de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional de ácido carboxilico e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases ilustrativas incluem, mas não se limitam a hidróxidos de metais alcalinos tais como sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metal alcalino-terrosos tal como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como aluminio e zinco; amónia; e aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas insubtituidas ou substituídas por hidroxi; diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-(2-hidroxi-(alquilo inferior)), tais como mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-(alquil inferior)-N-(hidroxi-alquilo inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina e aminoácidos tais como arginina, lisina e similares.

Os termos "tratar", "tratamento de" e " tratamento" de dor ou de diarreia incluem a redução da gravidade ou a cessação da dor ou da diarreia. Numa modalidade, "tratar", "tratamento" ou "tratamento de" inclui a inibição, por 11 exemplo, a diminuição, a frequência global de episódios de dor ou de diarreia, respectivamente.

Os termos "prevenir", "prevenção de" e "prevenindo" dor ou diarreia incluem evitar o aparecimento da dor ou da diarreia, respectivamente. A frase "receptor de opióide" significa um receptor δ de opióide, um receptor κ de opióide, um receptor μ de opióide ou um receptor de ORL-1. A frase "quantidade eficaz", quando usada em conexão com um composto 4'-oxadiazolil-piperidina significa uma quantidade do composto de 4-oxadiazolil-piperidina que é útil para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia num animal ou para estimular a função do receptor de opióide de uma célula. A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em ligação com outro agente terapêutico significa uma quantidade útil para proporcionar o efeito terapêutico desse agente terapêutico particular.

Quando um primeiro grupo está "substituído com um ou mais" segundos grupos, cada um dos um ou mais dos átomos de hidrogénio do primeiro grupo está substituído por um segundo grupo.

Numa modalidade de realização, um primeiro grupo está substituído por até três segundos grupos.

Noutra modalidade de realização, um primeiro grupo está substituído por um ou dois segundos grupos. 12

Noutra modalidade de realização, um primeiro grupo está substituído por apenas um segundo grupo. 4.2 Os compostos de 4-oxadiazolil-piperiridina

Tal como afirmado antes, a presente invenção abrange compostos de 4-oxadiazolil-piperidina com a fórmula (1):

0) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ar1, Ar2, Ar4, R4-R3, G, n, m, p e q têm os significados definidos antes.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -H.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -C (0) (CH2)nC02R4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -C (0) (CH2)nC(0)OH.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 = alquilo Ci-Ci0. 13

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 = -CH20-alquilo Ci-C4 .

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 = CH2NH (alquilo C1-C4) ou -CH2N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -(alquileno C1-C5)C(0)OR4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -CH2C(0)0R4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -CH2C(0)OCH2CH3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa - (CH2) 2C (0) OR4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa - (CH2) 3C (0) OR4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa - (CH2) 4C (0) OR4. 14

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa - (CH2) 5C (0) OR4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -C(0) (CH2)nR5 e R5 = -NHS02R4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -C (0) (CH2) nR5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, - C (0) NH (alquilo Ci-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2·

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -C (0) (CH2)nR5 e R5 = -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci~ C4) ou -S02N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -C(0) (CH2)nR5 e R5 = -NHS02H.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa - (alquileno Ci-CsJR5·

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -CH2-R5.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -(CH2)2-R5. 15

Numa outra modalidade 4-oxadiazolil-piperidina de G representa -(CH2)3-R5. Numa outra modalidade 4-oxadiazolil-piperidina de G representa -(CH2)4-R5. Numa outra modalidade 4-oxadiazolil-piperidina de G representa -(CH2)5-R5. Numa outra modalidade 4-oxadiazolil-piperidina de G representa -(alquileno -C (0)NHOH, -C(0)NH(alquilo de realização, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que de realização, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que de realização, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que de realização, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que Ci-C5)R5 e R5 -C(0)NH2, C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2·

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -CH2R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo Ci~C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -CH2C (0) N (CH3) 2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -CH2C(0)NH2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G representa -(CH2)2-R5 e R5 -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2. 16

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = -(CH2)3-R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0)NH (alquilo C1-C4) ou -C(0)N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = - (CH2) 4-R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0)NH (alquilo C1-C4) ou -C (0)N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = - (CH2) 5-R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que P = 1.

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S). 17

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que ρ = 1 e R3 representa alquilo C1-C3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1 e R3 representa -CH3.

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil-

prperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1, R representa alquilo C1-C3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1, R3 representa alquilo C1-C3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1 e R3 representa -CH3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que Ar4 representa fenilo. 18

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 1.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 0 e p = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 1 e p = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 0 e q = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 1 e em que Ar4 representa fenilo.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 0, p = 0 e em que Ar4 representa fenilo.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que m = 1, p = 0 e em que Ar4 representa fenilo. 19

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R2 representa -Br, -Cl, -I ou -F.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que p = 1 e R2 representa 0 (alquilo C1-C3) .

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R2 representa alquilo C1-C3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R2 representa -CF3 ou -OCF3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R3 representa -CF3 ou -OCF3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R2 representa -NH (alquilo Ci-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2·

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R3 representa -Br, -Cl, -I ou -F.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R3 representa 0 (alquilo Ci-C3) . 20

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R3 representa alquilo C1-C3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R3 representa -NH (alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa H.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2·

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -C(0)N(CH3).

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -C (0) N (CH2CH3) 2 ·

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -C(0)NHCH3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -C (0) NH (CH2CH3) . 21

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -C(0)0R4.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R representa -CHO.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -CN.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa alquilo C1-C4.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa -CF3, -CHF2 ou -CH2F.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa f? r~\ -C-N .N-R4 \_/ 9 —C-M. \!

o n ~C~N íCHt) ou O \__y

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que R1 representa 22 4- ff _c"0

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar1 representa fenilo.

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar1 está substituído com um ou mais qrupos R2.

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar2 representa fenilo.

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar2 está substituído com um ou mais grupos R2.

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar1 e Ar2 representam fenilo.

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar4 está substituído com um ou mais grupos R2.

Noutra modalidade de realização, os compostos de oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em Ar4 representa fenilo. que 4- que 4- que 4- que 4- que 4- que 4- que 23

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que Ar1, Ar2 e Ar4 representam fenilo.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H e p = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H e q = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H e m = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H e m = 1.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H e Ar1 e Ar2 representam fenilo.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0 e Ar4 representa fenilo.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p=0em=0. 24

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = Η, p = 0 e m = 1.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0 e Ar1 e Ar2 representam fenilo.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0, Ar4 representa fenilo e m = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0, Ar4 representa fenilo e m = 1.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0, Ar4 representa fenilo e Ar1 e Ar2 representam fenilo.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0, Ar4 representa fenilo, m = 0 e Ar1 e Ar2 representam fenilo.

Noutra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = H, p = 0, Ar4 representa fenilo, m = 1 e Ar1 e Ar2 representam fenilo.

Os compostos ilustrativas de 4-oxadiazolil-piperidina, de fórmula (I), têm a seguinte estrutura: 25

G os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que G e R1são representam: Número do composto: G: R1: AAA -H -H AAB -CH2C (0)NH2 -H AAC -CH2C(0)N(CH3)2 -H AAD -C (0) ch2nhso2ch3 -H AAE - (CH2)2C(0)NH2 -H AAF - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -H AAG -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -H AAH -ch2co2ch3 -H AAI -ch2co2ch2ch3 -H AAJ - (CH2)2C02CH3 -H AAK -(CH2)2C02CH2CH3 -H AAL - (CH2)3C02CH3 -H AAM -(CH2)3C02CH2CH3 -H AAN - (CH2) 4co2ch3 -H AAO -(CH2)4C02CH2CH3 - -H AAP -ch2so2nh2 -H AAQ -CH2S02N(CH3)2 -H AAR - (CH2)2NHS02H -H AAS - (CH2)2NHS02CH3 -H AAT -H -C (0)NH2 AAU -CH2C(0)NH2 -C(0)NH2 AAV -CH2C(0)N(CH3)2 -C (0)NH2 AAW -ch2nhso2ch -C (0)NH2 26 ΑΑΧ - (CH2)2C(0)NH2 -c (0)NH2 ΑΑΥ - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -c (0)NH2 ΑΑΖ - (CH2)2NHS02CH3 -c (0)NH2 ΑΒΑ -ch2co2ch3 -c (0)NH2 ΑΒΒ -ch2co2ch2ch3 -c (0)NH2 ABC - (CH2)2C02CH3 -c (0)NH2 ABD -(CH2)2C02CH2CH3 -c (0)NH2 ABE - (CH2)3C02CH3 -c (0)NH2 ABF -(CH2)3C02CH2CH3 -c (0)NH2 ABG - (CH2)4C02CH3 -c (0)NH2 ΑΒΗ -(CH2)4C02CH2CH3 -c (0)NH2 ABI -ch2so2nh2 -c (0)NH2 ABJ -CH2S02N(CH3)2 -c (0)NH2 ABK - (CH2)2NHS02H -c (0)NH2 ABL - (CH2)2NHS02CH3 -c (0)NH2 ABM -H -co2ch3 ABN -ch2c (0)nh2 -co2ch3 ABO -CH2C(0)N(CH3)2 -co2ch3 ABP -c (0) CH2NHS02CH3 -co2ch3 ABQ - (CH2)2C(0)NH2 -co2ch3 ABR - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -co2ch3 ABS -c (0) (CH2)2NHS02CH3 -co2ch3 ABT -ch2co2ch3 -co2ch3 ABU -ch2co2ch2ch3 -co2ch3 ABV - (CH2)2C02CH3 -co2ch3 ABW -(CH2)2C02CH2CH3 -co2ch3 ABX - (CH2)3C02CH3 -co2ch3 ABY -(CH2)3C02CH2CH3 -co2ch3 ABZ - (CH2)4C02CH3 -co2ch3 ACA -(CH2)4C02CH2CH3 -co2ch3 ACB -ch2so2nh2 -co2ch3 ACC -CH2S02N(CH3)2 -co2ch3 AC D - (CH2)2NHS02H -co2ch3 27

ACE - (CH2)2NHS02CH3 -co2ch3 ACF -H -CHO ACG -CH2C (0)NH2 -CHO ACH -CH2C(0)N(CH3)2 -CHO AC1 -C (0) ch2nhso2ch3 -CHO AC J - (CH2)2C(0)NH2 -CHO ACK - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -CHO ACL -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -CHO ACM -ch2co2ch3 -CHO ACN -ch2co2ch2ch3 -CHO ACO - (CH2)2C02CH3 -CHO ACP -(CH2)2C02CH2CH3 -CHO ACQ - (CH2)3C02CH3 -CHO ACR -(CH2)3C02CH2CH3 -CHO ACS - (CH2)4C02CH3 -CHO ACT -(CH2)4C02CH2CH3 -CHO ACU -ch2so2nh2 -CHO ACV -CH2S02N(CH3)2 -CHO ACW - (CH2)2NHS02H -CHO ACX - (CH2)2NHS02CH3 -CHO ACY -H -CN ACZ -CH2C (0)NH2 -CN ADA -CH2C(0)N(CH3)2 -CN ADB -C (0) ch2nhso2ch3 -CN ADC - (CH2)2C(0)NH2 -CN ADD - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN ADE -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -CN ADF -ch2co2ch3 -CN ADG -ch2co2ch2ch3 -CN ADH - (CH2)2C02CH3 -CN ADI - (CH2)2C02CH2CH3 -CN ADJ - (CH2)3C02CH3 -CN ADK - (CH2)3C02CH2CH3 -CN 2 ADL - (CH2)4C02CH3 -CN ADM - (CH2)4C02CH2CH3 -CN AND -ch2so2nh2 -CN ADO -CH2S02N(CH3)2 -CN ADP - (CH2)2NHS02H -CN ADQ - (CH2)2NHS02CH3 -CN ADR -H -ch3 ADS ch2c (0)nh2 -ch3 ADT -CH2C(0)N(CH3)2 -ch3 ADU -C (0) ch2nhso2ch3 -ch3 ADV - (CH2)2C(0)NH2 -ch3 ADW - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 ADX -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -ch3 ADY -ch2co2ch3 -ch3 ADZ -ch2co2ch2c -ch3 AEA - (CH2)2C02CH3 -ch3 AEB -(CH2)2C02CH2CH3 -ch3 AEC - (CH2)3C02CH3 -ch3 AED -(CH2)3C02CH2CH3 -ch3 AEE - (CH2)4C02CH3 -ch3 AEF -(CH2)4C02CH2CH3 -ch3 AEG -ch2so2nh2 -ch3 AEH -ch2so2n (CH3) 2 -ch3 AEI - (CH2)2NHS02H -ch3 AEJ - (CH2)2NHS02CH3 -ch3 AEK -H -C (0) NH (CH3) AEL -ch2c (0)nh2 -c (0) NH (CH3) AEM -CH2C(0)N(CH3)2 -C (0) NH (CH3) AEN -C (0) ch2nhso2ch3 -C (0) NH (CH3) AEO - (CH2)2C(0)NH2 -C (0) NH (CH3) AEP - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -C (0) NH (CH3) AEQ -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -C (0) NH (CH3) AER -ch2co2ch3 -C (0) NH (CH3) 29

AES -CH2CO2CH2CH3 -c (0) NH (CH3) ΑΕΤ - (CH2)2C02CH3 -c (0) NH (CH3) AEU - (CH2)2C02CH2CH3- -C (O)NH (CH3) AEV - (CH2)3C02CH3 -C (0) NH (CH3) AEW - (CH2)3C02CH2CH3- -C (0) NH (CH3) AEX - (CH2)4C02CH3 -C (0) NH (CH3) AEY - (CH2)4C02CH2CH3 -C (0) NH (CH3) AEZ -ch2so2nh2 -C (0) NH (CH3) AFA -CH2S02N(CH3)2 -C (0) NH (CH3) AFB - (CH2)2NHS02H -C (0) NH (CH3) AFC - (CH2)2NHS02CH3 -C (O)NH (CH3) AFD -H -C(0)N(CH3)2 AFE -ch2c (0)nh2 -C(0)N(CH3)2 AFF -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 AFG -c (0) CH2NHSO2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFH - (CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 AFI - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 AFJ -C(O) (CH2)2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFK -CH2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFL -CH2C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFM - (CH2)2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFN -(CH2)2C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFO - (ch2) 3co2ch3 -C (0) N (CH3) 2 AFP - (CH2)3C02CH2CH3- -C(0)N(CH3)2 AFQ - (CH2)4C02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFR - (CH2)4C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 AFS -ch2so2nh2 -C(0)N(CH3)2 AFT -CH2S02N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 AFU - (CH2)2NHS02H -C(0)N(CH3)2 AFV - (CH2)2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 AFW -H O lí /^1 “C”VJ 30 AFX -CH2C(0)NH2 AFY -CH2C(0)N(CH3)2 O H /^i AFZ -C (0) ch2nhso2ch 0 z 0-0 1 AGA - (CH2)2C(0)NH2 í? /"-J ~“c“nyJ AGB - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -kd AGC -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -BO AG D -ch2co2ch3 AGE -ch2co2ch2ch3 i? /--1 "~c“NvJ AGF - (CH2)2C02CH3 0 ^ -K3 AGG - (CH2)2C02CH2CH3 AGH - (CH2)3C02CH3 -e-O AGI - (CH2)4C02CH3 O ^ -oí-nQ AGJ - (CH2)4C02CH3 AGK - (CH2)4C02CH2CH3 O H /--i AGL -ch2so2nh2 o -K3 AGM -CH2S02N(CH3)2 AGN - (CH2)2NHS02H O AGO - (CH2)2NHS02CH3 o ^ -KD AGP -H 1? / \ —C~N N—CHg AGQ -CH2C (0)NH2 1? / \ • c "N N~ CHj AGR -CH2C(0)N(CH3)2 !? / \ —C~N N—CHg AGS -C (0) ch2nhso2ch3 1? / \ —C~N N—CHg AGT - (CH2)2C(0)NH2 1? / \ —C~N N—CHg AGU - (CH2)2C(0)N(CH3)2 !? / \ —C~N N—CHg AGV -C(0) (CH2)2NHS02CH3 í? / \ —C~N N—CHg AGW -ch2co2ch3 1? / \ —C~N N—CHg AGX -CH2C02CH2CH) 1? / \ •c "N n-ch3 AGY - (CH2)2C02CH3 1? / \ —C~N N~CH-, N_/ AGZ - (CH2)2C02CH2CH3 1? / \ • -C-N N~CH-, N_f AHA - (CH2)3C02CH3 1? / \ —C-N N-GH3 \_/ AHB - (CH2)3C02CH2CH3 !? /-\ ~~ C-N n~ch3 N_f AHC - (CH2)4C02CH3 f? r~\ ~~ C-N n~ch3 N_f AH D - (CH2)4C02CH2CH3 !? /~~\ ~~ C-N n~ch3 N_t ΑΗΕ -CH2S02NH2 0 . h /\ C-Ν' N-CH-j AHF -CH2S02N(CH3)2 h / \ 'N-CH-j AHG - (CH2)2NHS02H h /\ —0-^ 'N-CH-j AHH - (CH2)2NHS02CH3 O . ——, Π / \ —C-N N—GH3 AHI -H ¥ / \ —C™N > AH J -CH2C (0)NH2 ¥ ΓΛ —c™n y AHK -CH2C(0)N(CH3)2 ¥ r~\ AHL -c (0) CH2NHS02CH3 ¥ / \ —C~ N ) AHM - (CH2) 2C (0) NH2 ¥ /~~\ / AHN - (CH2) 2C (0)N (CH3) 2 —c-n' ) AHO -C(0) (CH2)2NHS02CH3 ¥ r~\ —) \_f AHP -CH2C02CH3 A n / \ ) \_/ AHQ -CH2C02CH2CH3 ¥ / \ —G~-N > V / AHR - (CH2)2C02CH3 ii / \ — C~N ) AHS -(CH2)2C02CH2CH3 ~c~\J AHT - (CH2) 3co2ch3 f 1 ........ AHU - (CH2)3C02CH2CH3 0 AHV - (CH2)4C02CH3 2 / V —C~~N ) V—/ AHW -(CH2)4C02CH2CH3 ff AHX -ch2so2nh2 ff r~\ ~~C~VV AHY -CH2S02N(CH3)2 ff /~~\ —C~N ) AHZ - (CH2)2NHS02H ff /~~\ —C~N ) AIA - (CH2)2NHS02CH3 ff —c-n' ) AIR -H i 0=0 õ AIC -ch2c (0)nh2 ff /¾¾ AID -CH2C(0)N(CH3)2 o ^ -«-o AIE -C (0) ch2nhso2ch3 o ^ -*-0 AIF - (CH2)2C(0)NH2 ff /¾ ”C~\P AIG - (CH2)2C(0)N(CH3)2 ff /¾¾ AIH -C(0) (CH2)2NHS02CH3 ff /¾ -°O AI I -ch2co2ch3 1 ! o AI J -ch2co2ch2ch3 2 Λϊ) -°aJ AIK - (CH2)2C02CH3 ff /¾¾ -C-N AIL - (CH2)2C02CH2CH3 ff /¾ 34 ΑΙΜ - (CH2)3C02CH3 O ^ ΑΙΝ - (CH2)3C02CH2CH3 O ^ íí AIO - (CH2)4C02CH3 ”C~\^ AI Ρ - (CH2)4C02CH2CH3 AIQ -ch2so2nh2 AIR -CH2S02N(CH3)2 AIS - (CH2)2NHS02H i? /¾¾ ”c-<P AIT - (CH2)2NHS02CH3 ~c-\3 AIU -H 0 f—^ —C-N p V_/ AIV -ch2c (0)nh2 O ,---. M / \ ~c”Nv_y° AIW -CH2C(0)N(CH3)2 $ /—\ ~-c~v/ AIX -C (0) ch2nhso2ch3 0 Q 1 0=0 ! AI Y - (CH2)2C(0)NH2 t? /™\ AI Z - (CH2)2C(0)N(CH3)2 t? /—s —C-N p \—/ AJA -C(0) (CH2)2NHS02CH3 —C-N3 P \_/ AJB -ch2co2ch3 n r~\ ~-c~v/ AJC -ch2co2ch2ch3 ·—C-N O \ /’ AJD - (CH2)2C02CH3 i) /‘~\

AJE - (CH2)2C02CH2CH3 $ /—\ C-N O AJF - (CH2)3C02CH3 0 0 1 0=0 ! AJG - (CH2)3C02CH2CH3 0=0 1 AJH - (CH2)4C02CH3 í? / \ —C-N o \_/ AJI - (CH2)4C02CH2CH3 ~C-N P AJJ -ch2so2nh2 n r~\ AJK -CH2S02N(CH3)2 8 r~\ AJL - (CH2)2NHS02H u r~\ AJM - (CH2)2NHS02CH3 t? /—\ —C—N p V™/ AJN - (CH2)3NHS02H -H AJO - (CH2)3NHS02H -c (0)NH2 AJP - (CH2)3NHS02H -co2ch3 AJQ - (CH2)3NHS02H -CHO AJR - (CH2)3NHS02H -CN AJS - (CH2)3NHS02H -ch3 AJT - (CH2)3NHS02H -C (0)NHCH3 AJU - (CH2)3NHS02H -C(0)N(CH3)2 AJV - (CH2)3NHS02H AJW - (CH2)3NHS02H AJX - (CH2)3NHS02H AJY - (CH2)3NHS02H A presente invenção abrange ainda compostos com a fórmula (II): 36

(Π) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ar3, Ar4, R3-R3, G, n, m, p e q têm os significados definidos antes.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G representa H. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C(0) (CH2) nC (0) OR4. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (alquileno Ci-C5)R5. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -ch2-r5. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = (CH2)2-R5. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -(ch2)3-R5. 37

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de = -(CH2)4-R5. fórmula (II) são aqueles em que G Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de = - (CH2) 5-r5 . fórmula (II) são aqueles em que G Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 = H. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 = alquilo Ci-Cio. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 = -CH20 (alquilo Ci-C4) . Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G C (0) (CH2) nC (0) OR4 e R4 CH2NH (alquilo Ci-C4) ou

-CH2N (alquilo Ci-C4)2. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de = - (alquileno Ci-C5)C00R4. fórmula (II) são aqueles em que G Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de = -ch2-coor4. fórmula (II) são aqueles em que G 38

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -CH2COOCH2CH3. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (ch2)2-coor4. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (ch2)3-coor4. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (CH2) 4-COOR4. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (cb2)5-coor4. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C(0) (CH2)nR5 e R5 = - -NHSO2R4. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C (0) (CH2)nR5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0) NHOH, • -C (0)NH(alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo C 1-C4) 2 · Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C (0) (CH2) nR5 e R5 = -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) ou -SO2N (alquilo Ci-C4)2· 39

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C (0) (CH2) nR5 e R5 = - -NHS02H. Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -C(0) (CH2) nR5 . Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (alquileno Ci-C5)R5.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -(alquileno Ci-C5)R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -CH2R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo Ci-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = -CH2C(0)N(CH3)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em que G = -CH2C (0)NH2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (CH2) 2-R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo

Ci-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2. 40

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (CH2) 3-R5 e R5 = -C(0)NH5, -C(0)NH0H, -C (0)NH (alquilo

Ci-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (CH2) 4-R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = - (CH2) 5-R5 e R5 = -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que p = 0.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que P = 1.

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que p = 1 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que p = 1 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S). 41

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que ρ = 1 e R3 representa -alquilo C1-C3.

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que p = 1 e R3 representa -CH3.

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil-

piperidma de fórmula (II) são aqueles em que p = 1, R representa alquilo C1-C3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina, de fórmula (II), são aqueles em que p = 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (R).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (II) são aqueles em que p = 1, R3 representa alquilo C1-C3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S).

Numa outra modalidade, os compostos 4-oxadiazolil- piperidina de fórmula (II) são aqueles em que p = 1, R3 representa -CH3 e o átomo de carbono, ao qual R3 está ligado, está na configuração (S) .

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que Ar4 representa fenilo. 42

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 0.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 1.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 0 e p = 0.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 1 e p = 0.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 0 e Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 1 e Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 0, p = 0 e Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que m = 1, p = 0 e Ar4 representa fenilo. 43 de 4-

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R2 representa -Br, -Cl, -I ou -F.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R2 representa 0 (alquilo C1-C3) .

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R2 representa alquilo C1-C3.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R3 representa -NH (alquilo Ci-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2·

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R3 representa -Br, -Cl, -I ou -F.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R3 representa 0 (alquilo Ci-C3) . 44

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R3 representa alquilo C1-C3.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R3 representa -NH (alquilo C1-C3) ou -N (alquilo Ci-C3)2.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R1 representa -H.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R1 representa -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C (0) NH (alquilo CR -C (0) N (alquilo Ci-C4)2.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R1 representa -C (0) N (CH3) 2.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R1 representa C (0) N (CH2CH3) 2.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (I) são aqueles em representa -C(0)NHCH3.

Numa modalidade de realização, os compostos oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles R1 representa -C (0)NHCH2CH3. de 4-em que de 4-em que de 4-em que de 4-em que -C4) ou de 4-em que de 4-em que de 4- que R1 de 4-em que 45

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R1 representa -COOR4.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4- oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R1 representa -CHO.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R1 representa -CN.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R1 representa alquilo C1-C4.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R1 representa

1? /—\ -C“N ií / q -C-N | (CH2)

Qli

Numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que R1 representa 46

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que Ar3 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que Ar3 está substituído com um, dois ou três grupos R2.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que Ar4 está substituído com um, dois ou três grupos R2.

os compostos de 4-são aqueles em que G

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H e p = 0.

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H e Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H e m = 0.

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H e m = 1. 47

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = H e Ar3 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = H, p = 0 e Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = H, p=0em=0.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = H, p = 0 e m = 1.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = H, p = 0 e Ar3 representa fenilo.

os compostos de 4-são aqueles em que G

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H, p = 0, Ar4 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H, p=0em=0. 48

os compostos de 4-são aqueles em que G

os compostos de 4-são aqueles em que G os compostos de 4-são aqueles em que G = 0. os compostos de 4-são aqueles em que G = 1. os compostos de são aqueles em que ’ representa fenilo,

4- G

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = Η, p = 0 e m = 1.

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H, p = 0 e Ar3 representa fenilo.

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H, p = 0 e Ar4 representa fenilo e m

Numa modalidade de realização, oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) = H, p = 0 e Ar4 representa fenilo e Ar

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) são aqueles em que G = H, p = 0, Ar4 representa fenilo, . M = 0 e Ar3 representa fenilo.

Os compostos ilustrativos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula (II) têm a seguinte estrutura: 49

em que G e R1 têm os significados que se seguem: Número do composto: G: R1: BAA -H -H BAB -ch2c (0)nh2 -H BAC -CH2C(0)N(CH3)2 -H BAD -c (0) CH2NHS02CH3 -H BAE - (CH2)2C(0)NH2 -H BAF - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -H BAG -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -H BAH -ch2co2ch3 -H BA1 -ch2co2ch2ch3 -H BAJ - (CH2)2C02CH3 -H BAK - (CH2)2C02CH2CH3 -H BAL - (CH2)3C02CH3 -H BAM - (CH2)3C02CH2CH3 -H BAN - (CH2)4C02CH3 -H BAO - (CH2)4C02CH2CH3 -H BAP -ch2so2nh2 -H BAQ -CH2S02N(CH3)2 -H BAR - (CH2)2NHS02H -H BAS - (CH2)2NHS02CH3 -H BAT -H -C (0)NH2 BAU -ch2c (0)nh2 -C (0)NH2 BAV -CH2C(0)N(CH3)2 -c (0)NH2 50 BAW -CH2NHSO2CH3 -c (0)NH2 ΒΑΧ - (CH2C (0)NH2 -c (0)NH2 ΒΑΥ - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -c (0)NH2 BAZ - (CH2)2NHS02CH3 -c (0)NH2 BBA -CH2CO2CH3 -c (0)NH2 BBB -CH2CO2CH2CH3 -c (0)NH2 BBC - (CH2)2C02CH3 -c (0)NH2 BBD - (CH2)2C02CH2CH3 -c (0)NH2 BBE - (CH2)3C02CH3 -c (0)NH2 BBF - (CH2)3C02CH2CH3 -c (0)NH2 BBG - (CH2)4C02CH3 -c (0)NH2 BBH - (CH2)4C02CH2CH3 -c (0)NH2 BBI -ch2so2nh2 -c (0)NH2 BB J -CH2S02N(CH3)2 -c (0)NH2 BBK - (CH2)2NHS02H -c (0)NH2 BBL = (CH2)2NHS02CH3 -c (0)NH2 BBM -H -co2ch3 BBN -ch2c (0)nh2 -co2ch3 BBO -CH2C(0)N(CH3)2 -co2ch3 BBP -C (0) CH2NHSO2CH3 -co2ch3 BBQ - (CH2)2C(0)NH2 -co2ch3 BBR - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -co2ch3 BBS -c (0) (ch2) 2nhso2ch3 -co2ch3 BBT -ch2co2ch3 -co2ch3 BBU -ch2co2ch2ch3 -co2ch3 BBV - (CH2)2C02CH3 -C02CH) BBW - (CH2)2C02CH2CH3 -co2ch3 BBX - (CH2)3C02CH3 -co2ch3 BBY - (CH2)3C02CH2CH3- -co2ch3 BBZ - (CH2)4C02CH3 -co2ch3 BCA - (CH2)4C02CH2CH3 -co2ch3 BCB -ch2so2nh2 -co2ch3 BCC -CH2S02N(CH3)2 -co2ch3 51

BCD - (ch2)2nhso2h -co2ch3 BCE - (CH2)2NHS02CH3 -co2ch3 BCF -H -CHO BCG -CH2C (0)NH2 -CHO BCH -CH2C(0)N(CH3)2 -CHO BCI -C (0) ch2nhso2ch3 -CHO BC J - (CH2)2C(0)NH2 -CHO BCK - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -CHO BCL -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -CHO BCM -ch2co2ch3 -CHO BCN -ch2co2ch2ch3 -CHO BCO - (CH2)2C02CH3 -CHO BCP - (CH2)2C02CH2CH3 -CHO BCQ - (CH2)3C02CH3 -CHO BCR - (CH2)3C02CH2CH3 -CHO BCS - (CH2)4C02CH3 -CHO BCT - (CH2)4C02CH2CH3 -CHO BCU -ch2so2nh2 -CHO BCV -CH2S02N (CH3) 2 -CHO BCW - (CH2)2NHS02H -CHO BCX - (CH2)2NHS02CH3 -CHO BCY -H -CN BCZ -CH2C(0)NH2 -CN BDA -CH2C(0)N(CH3)2 -CN BDB -C (0) ch2nhso2ch3 -CN BDC - (CH2)2C(0)NH2 -CN BDD - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -CN BDE -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -CN BDF -ch2co2ch3 -CN BDG -ch2co2ch2ch3 -CN BDH - (CH2)2C02CH3 -CN BDI - (CH2)2C02CH2CH3 -CN BDJ - (CH2)3C02CH3 -CN 52 BDK - (CH2)3C02CH2CH3 -CN BDL - (CH2)4C02CH3 -CN BDM - (CH2)4C02CH2CH3 -CN BND -ch2so2nh2 -CN BDO -CH2S02N(CH3)2 -CN BDP - (CH2)2NHS02H -CN BDQ - (CH2)2NHS02CH3 -CN BDR -H -ch3 BDS -ch2c (0)nh2 -ch3 BDT -CH2C(0)N(CH3)2 -ch3 BDU -C (0) ch2nhso2ch3 -ch3 BDV - (CH2)2C(0)NH2 -ch3 BDW - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -ch3 BDX -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -ch3 BDY -ch2co2ch3 -ch3 BDZ -ch2co2ch2ch3 -ch3 BEA - (CH2)2C02CH3 -ch3 BEB - (CH2)2C02CH2CH3 -ch3 BEC - (CH2) 3co2ch3 -ch3 BED - (CH2)3C02CH2CH3- -ch3 BEE - (CH2)4C02CH3 -ch3 BEF - (CH2)4C02CH2CH3- -ch3 BEG -CH2S02NH2 -ch3 BEH -CH2S02N(CH3)2 -ch3 BEI - (CH2)2NHS02H -ch3 BEJ - (CH2)2NHS02CH3 -ch3 BEK -H -c (0) NH (CH3) BEL -ch2c (0)nh2 -c (0) NH (CH3) BEM -CH2C(0)N(CH3)2 -c (0) NH (CH3) BEN -C (0) ch2nhso2ch3 -C (0) NH (CH3) BEO - (CH2)2C(0)NH2 -c (0) NH (CH3) BEP - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -c (0) NH (CH3) BEQ -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -c (0) NH (CH3) 53 BER -CH2CO2CH3 -c (0) NH (CH3) BES -CH2CO2CH2CH3 -c (0) NH (CH3) BET - (CH2)2C02CH3 -C (O)NH (CH3) BEU - (CH2)2C02CH2CH3- -c (0) NH (CH3) BEV - (CH2)3C02CH3 -c (0) NH (CH3) BEW - (CH2)3C02CH2CH3 -c (0) NH (CH3) BEX - (CH2)4C02CH3 -C (0) NH (CH3) BEY - (CH2)4C02CH2CH3- -c (0) NH (CH3) BEZ -ch2so2nh2 -c (0) NH (CH3) BFA -CH2S02N(CH3)2 -C (0) NH (CH3) BFB - (CH2)2NHS02H -C (O)NH (CH3) BFC - (CH2)2NHS02CH3 -C (0) NH (CH3) BFD -H -C(0)N(CH3)2 BFE -ch2c (0)nh2 -C(0)N(CH3)2 BFF -CH2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 BFG -C (0) CH2NHSO2CH3 -C(0)N(CH3)2 BFH - (CH2)2C(0)NH2 -C(0)N(CH3)2 BFI - (CH2)2C(0)N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 BFJ -C(0) (CH2) 2nhso2ch3 -C(0)N(CH3)2 BFK -ch2co2ch3 -C(0)N(CH3)2 BFL -ch2co2ch2ch3 -C(0)N(CH3)2 BFM - (CH2)2C02CH3 -C(0)N(CH3)2 BFN - (CH2) 2co2ch2ch3 -C (0) N (CH3) 2 BFO - (CH2)3C02CH3 -C(0)N(CH3)2 BFP - (CH2)3C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 BFQ - (CH2)4C02CH3 -C(0)N(CH3)2 BFR - (CH2)4C02CH2CH3 -C(0)N(CH3)2 BFS -ch2so2nh2 -C(0)N(CH3)2 BFT -CH2S02N(CH3)2 -C(0)N(CH3)2 BFU - (CH2)2NHS02H -C(0)N(CH3)2 BFV - (CH2)2NHS02CH3 -C(0)N(CH3)2 54

BFW -H o BFX -CH2C (0)NH2 o BFY -CH2C(0)N(CH3)2 u ^ w BFZ -C (0) ch2nhso2ch3 o -8-0 BGA - (CH2)2C(0)NH2 o —C -N J BGB - (CH2)2C(0)N(CH3)2 o BGC -C(0) (CH2)2NHS02CH3 o — BGD -ch2co2ch3 w BGE -ch2co2ch2ch3 o II "C-O BGF - (CH2)2C02CH3 o ii -c-O BGG - (CH2)2C02CH2CH3 o -c-O BGH - (CH2)3C02CH3 o II -c-O 55 BGI - (CH2)3C02CH2CH3 o BGJ - (CH2)4C02CH3 o BGK - (CH2)4C02CH2CH3 u ^ w BGL -ch2so2nh2 o II X"^ -c-O BGM -CH2S02N(CH3)2 o II X"^ -c-O BGN - (CH2)2NHS02H o II x^s -c-O BGO - (CH2)2NHS02CH3 o -«-o BGP -H H /—\ —C~N^ ^N~CH3 BGQ -CH2C (0)NH2 í? /—\ —Ç-~N^ BGR -CN2C(0)N(CH3)2 i? r~\ —Q—ti~c H3 BGS -C (0) ch2nhso2ch3 8 r~\ —€—_yxl-CH-í BGT - (CH2)2C(0)NH2 t? /~\ —Q—ti~c H3 BGU - (CH2)2C(0)N(CH3)2 i? /~\ —Q—ti~c H3 BGV -C(0) (CH2)2NHS02CH3 t? /~\ —Q—ti~c H3 BGW -ch2co2ch3 t? r~\ ~~C~\__/N~CH3 56 BGX -CH2CO2CH2CH3 0 — C~N^ U-GH$ BGY - (CH2)2C02CH3 —____ BGZ - (CH2)2C02CH2CH3 —____ BHA - (CH2)3C02CH3 0 • -C-N K-CHS \ / 3 BHB - (CH2)3C02CH2CH3 —____ BHC - (CH2)4C02CH3 —____ BHD - (CH2)4C02CH2CH3 0 —C-N N-CH3 \ / 3 BHE -ch2so2nh2 0 y-----i^ —C-N N-CH3 / BHF -CH2S02N(CH3)2 0 • -C-N N-CH3 v_y * BHG - (CH2)2NHS02H 0 —C-N M-CH3 v_y BHH - (CH2)2NHS02CH3 0 y-----i^ C-N N-CHS v_y BHI -H ?i /-\ -C-N O BHJ -ch2c (0)nh2 § /—\ —C~N p N-f BHK -CH2C(0)N(CH3)2 i) / \ BHL -c (0) CH2NHS02CH3 Γ) ti / \ -C-N O V™/ BHM - (CH2) 2C (0) NH2 11 /^\ -C-N O \_/ BHN - (CH2)2C(0)N(CH3)2 0 í o=u ' 1 BHO -C(0) (CH2)2NHS02CH3 -C-N O N_/ 57 ΒΗΡ -ch2co2ch3 S /—\ -~-C~N O \_/ BHQ -ch2co2ch2ch3 § /—\ —C~N P \_f BHR - (CH2)2C02CH3 1? BHS - (CH2)2C02CH2CH3 ri π / \ —O-N P \_™/ BHT - (CH2)3C02CH3 O ,—. II / \, —C“N^_p BHU - (CH2)3C02CH2CH3 í? /™\ —C~N O V-......J BHV - (CH2)4C02CH3 § /—\ —C~N P \_f BHW - (CH2)4C02CH2CH3 i) / \ -'ΛΑ BHX -ch2so2nh2 1 ò o BHY -CH2S02N(CH3)2 o ,—. II / \ —C~N p \_/ BHZ - (CH2)2NHS02H í? /™\ —C~N O BIA - (CH2)2NHS02CH3 S /—\ C~N O N_/ BIB -H í? /¾} BIC -ch2c (0)nh2 lí /5¾} BID -CH2C(0)N(CH3)2 BIE -C (0) ch2nhso2ch3 9 /=¾} BIF - (CH2)2C(0)NH2 í? /¾) BIG - (CH2)2C(0)N(CH3)2 ff /¾¾ 58

ΒΙΗ -C(O) (CH2)2NHS02CH3 i? /¾ ~~C~NvJ BI I -ch2co2ch3 -to BI J -ch2co2ch2ch3 -to BIK - (CH2)2C02CH3 -to BIL - (CH2)2C02CH2CH3 i? ./¾ -«-O BIM - (CH2)3C02CH3 í? /¾ BIN - (CH2)3C02CH2CH3 í? /¾ BIO - (CH2)4C02CH3 ?i /¾ ”c~\5 BI P - (CH2)4C02CH2CH3 O yv. Si “C~\J BIQ -ch2so2nh2 O ^ li /¾ BIR -CH2S02N(CH3)2 O ^ li /¾ BIS - (CH2)2NHS02H 0 ^ 1! /¾ BIT - (CH2)2NHS02CH3 Q ^ 1! /¾ BIU -H BIV -CH2C(0)NH2 í? /¾ BIW -CH2C(0)N(CH3)2 li /¾ ——C— BIX -C (0) ch2nhso2ch3 í? /¾ BIY - (CH2)2C(0)NH2 1? /¾ —C-N^J 59 BI Ζ - (CH2)2C(0)N(CH3)2 i? ~~C~NvJ BJA -C(O) (CH2)2NHS02CH3 í? /™\ —C~N O \-....../ BJB -ch2co2ch3 § /—\ —C~N P \_f BJC -ch2co2ch2ch3 Si / \ BJD - (CH2)2C02CH3 o Π / \ —C~N p v~/ BJE - (CH2)2C02CH2CH3 O ,—. ii /^\ —C~N p \_/ BJF - (CH2)3C02CH3 fi r~\ —C~N O \-....../ BJG - (CH2)3C02CH2CH3 ?> /—\ C~N O N_/ BJH - (CH2)4C02CH3 Si / \ BJI - (CH2)4C02CH2CH3 Γ) —C~N p V™/ BJJ -ch2so2nh2 0 f^ —C-N p \_/ BJK -CH2S02N(CH3)2 í? /™\ —C-N p \___/ BJL - (CH2)2NHS02H S /—\ C~N O N_/ BJM - (CH2)2NHS02CH3 SI / \ —C~N p V™/ BJN - (CH2)3NHS02H -H BJO - (CH2)3NHS02H -c (0)NH2 BJP - (CH2)3NHS02H -co2ch3 BJQ - (CH2)3NHS02H -CHO BJR - (CH2)3NHS02H -CN BJS - (CH2)3NHS02H -ch3 BJT - (CH2)3NHS02H -C (0)NHCH3 60 BJU - (CH2) 3NHSO2H -c (0) N (CH3) 2 BJV - (CH2) 3NHSO2H f? /-\ —C~N N-CH3 v_y BJW - (CH2) 3nhso2h My BJX - (CH2) 3NHSO2H i? ”c BJY - (CH2) 3nhso2h 1? /"Λ 4.3 Processos de preparação dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina

Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina da presente invenção podem ser preparados usando sínteses orgânicas convencionais, bem como pelos processos ilustrativos que se seguem. 4.3.1 Sínteses dos compostos de estrutura 3 0 esquema 1 descreve processos para preparar produtos intermédios úteis na síntese dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula I e de fórmula II, em que R1 representa C(0)NZ1Z2, em que Z1 e Z2 representam, cada um, independentemente, um grupo -alquilo C1-C4 ou Z1 e Z2 e o átomo de azoto ao qual estão ligados são considerados em conjunto para formar N-(4-R4) -Ν'-1-piperazinil, aziridilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, homopiperidilo, pirrolilo ou morfolinilo.

Convertem-se os bromoácidos 1 nos cloretos de bromo-ácidos 2 utilizando cloreto de tionilo (JS Pizey, Synthetic Reactions 2: 65 (1974)) ou como descrito, utilizando cloreto de oxalilo. Fazem-se reagir os cloretos de 61 bromoácido 2 com Z1Z2NH, eventualmente na presença de uma base tal como Na2C03, para se obterem os produtos intermédios reactivos 3. ESQUEMA. 1 Z!Z*NH, NastCOj CH2C12> (COCl>2 ..................................>»-

Br-(CH2)~—w-COOH m+1 1 2

Br-{CH2)—W—C(0)C! m+1

em que -W- representa -CiAr1) (Ar2)- ou -C (H) (Ar3)- e m, Ar1, Ar2 e Ar3 têm os significados definidos antes. 4.3.2 Sínteses dos compostos de estrutura 10 0 esquema 2 descreve processos para a preparação de produtos intermédios úteis na síntese de compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula I e de fórmula II, em que G representa, por exemplo, -CH2C (O) (0¾)^¾ e em que n, p, R3 e Ar4 têm o significado definidos antes.

Adicionam-se os nitrilos 4 a uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e carbonato de potássio. A suspensão resultante é agitada, à temperatura ambiente e, em seguida, à temperatura de refluxo para se obter o produto amidoxima 5. Faz-se reagir as amidoximas 5 com derivados de cloreto 62 de malonilo 6 para se obter os compostos 7 do produto de N-benzil-piperidinilo. Os N-benzil-piperidiniloxadiazóis 7 são aquecidos em DMF, na presença de peneiros moleculares, para originar os compostos 8 de N-benzil-oxadiazolil-piperidina, os quais reagem com cloroformiato de 1-cloroetilo 9 para remover a porção de benzilo e originar as oxadiazolil-piperidinas 10. ESQUEMA. 2

CÍ-C{O)CHjCCO)0{CHj)(,CHj S 6 - 63

4.3.3 Sinteses dos compostos de estrutura 12 0 esquema 3 descreve processos para serem utilizados na sintese dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula I e de fórmula II, em que R1 representa, por exemplo, -C(0)NZ1Z2, em que Z1 e Z2 representam, cada um, independentemente um grupo -alquilo Ci-C4 ou Z1 e Z2 e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados são considerados em conjunto para formar N- (4-R4)-N'-1-piperazinilo, aziridilo, azetidilo, pirrolidilo, piperidilo, homo-piperidilo, pirrolilo ou morfolinilo; e na qual G representa, por exemplo, -CH2C (0) (CH2)nCH3; em que -W-representa -C(Ar4) (Ar2)- ou -C (H) (Ar3)- e n, m, p, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e R3 têm os significados definidos antes.

Combinam-se os produtos intermédios reactivos 3 e as oxadiazolilpiperidinas 10 e agita-se, inicialmente a 0 °C e depois à temperatura ambiente para se obter os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina 11. Os compostos de 4-oxadiazolil- 64 piperidina 11 podem ser dissolvidos em amoniaco em metanol (por exemplo, 7N, Aldrich) e agitam-se, à temperatura de refluxo, para se obter as amidas correspondentes 12. ESQUEMA 3

65 4.3.4 Sinteses dos compostos de estrutura 14 0 esquema 4 descreve processos para serem utilizados na sintese dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina de fórmula I e de fórmula II, em que R1 representa -CO2R4 e G representa, por exemplo, -CH2C (0) (CH2)nCH3; em que -W-representa -CÍAr1) (Ar2)- ou -C(H) (Ar3)-; e n, m, p, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e R3 têm os significados definidos antes.

Fazem-se reagir os cloretos de bromoácido 2 (esquema 1) com R40H, eventualmente na presença de uma base tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina ou base de Hunig, para se obter os ésteres de bromo 13. Os ésteres de bromo 13 reagem com as oxadiazolilpiperidinas 10 (esquema 2) para se obter as 4-oxadiazolil-piperidinas 14. ESQUEMA. 4

Br-(CHj)—W—C(0)OfT r4oh

Qr (CHa)— W —C(0)Ci ro+1 13

14 2 13 + io -► 4.3.5 Sínteses dos compostos de estrutura 4

Em certas modalidades, os compostos de acordo com a estrutura 4 (por exemplo, aqueles em que em que p 66 representa 0) , que podem ser utilizados na síntese dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina da presente invenção, são preparados de acordo com o esquema 5.

Os compostos de benzilo 25, comercialmente disponíveis (Aldrich), nos quais X representa -Cl ou -Br, reagem com a bis (2-cloroetil)amina 26 (Aldrich) em DMF, na presença de trietilamina, a uma temperatura dentro do intervalo da temperatura ambiente até 80 °C, para se obter a amina 27 protegida com benzilo. O acetonitrilo 28 substituído, dissolvido em THF, é tratado primeiro com NaH, à temperatura ambiente e, em seguida, reage com a amina protegida por benzilo 27, à temperatura de refluxo, em THF, para se obter o nitrilo 4, que pode ser usado, por exemplo, na síntese descrita no esquema 2, anterior. ESQUEMA. 5

2) Reage com 27 4 em que p«0 67

Cada estrutura aqui descrita destina-se a abranger todos os estereoisómeros e tautómeros, cada um dos quais é entendido como estando incluído na presente invenção, quer estejam especificamente descritos ou não e se ou o estereoisómero ou tautómero aqui descritos representarem ou não um estereoisómero ou um tautómero em excesso em relação a qualquer outro dos seus tautómeros ou estereoisómeros. De acordo com isto, a presente invenção também abrange os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina e as suas utilizações, tal como aqui descritos, sob a forma dos seus estereoisómeros ou tautómeros individuais. Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros, de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser substituídos por um isótopo do hidrogénio, do carbono ou de outros átomos, respectivamente. Tais compostos, que estão abrangidos pela presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e diagnóstico em estudos farmacocinéticos metabólicos em ensaios de ligação. 4.4 Usos terapêuticos dos compostos de 4-oxadiazolil-

Em conformidade com a presente invenção, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são administrados a um animal, no âmbito dos mamíferos, num outro contexto humano, para serem utilizados no tratamento ou na prevenção da dor. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser usados para tratar ou prevenir a dor aguda ou crónica. Por exemplo, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser usados, embora não estejam limitados na sua utilização, para tratar ou prevenir a dor do cancro, a dor central, a dor de trabalho profissional, a dor do enfarte do miocárdio, a dor pancreática, a dor cólica, a dor pós-operatória, a dor de 68 cabeça, a dor muscular e a dor associada aos cuidados intensivos.

Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem também ser usados para inibir, prevenir ou tratar a dor associada à inflamação ou a doença inflamatória num animal. A dor a ser inibida, tratada ou prevenida pode estar associada com a inflamação associada com uma doença inflamatória, que pode surgir quando existe uma inflamação de um tecido do corpo e que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou de uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos d 4-oxadiazolil-piperidina que podem ser usados para inibir, tratar ou prevenir a dor associada com doenças inflamatórias, incluindo, mas não se limitando a: rejeição de transplantes de órgãos; lesão de reoxigenação resultante de transplante de órgãos (ver Grupp et ai. J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297 303 (1999)) incluindo, mas não se limitando a transplantes do coração, pulmão, figado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com o aumento da reabsorção óssea; doenças inflamatórias intestinais, tais como ileite, colite ulcerosa, sindrome de Barrett e doença de Crohn; doenças pulmonares inflamatórias, tais como asma, sindrome de insuficiência respiratória do adulto e doença crónica obstrutivas das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocercose, uveite, oftalmite simpatética e endoftalmite; doenças inflamatórias crónicas da goma, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias do rim, incluindo as complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças 69 desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou auto-imune; doenças autoimunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e do tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas não se limitando a cataratas do diabético, glaucoma, retinopatia, nefropatia (tais como microaluminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autonômica, gangrena dos pés, doença arterial aterosclerótica coronária, doença arterial periférica, coma hiperglicémico hiperosmolar não cetótico, úlceras nos pés, problemas das articulações e uma complicação da pele ou da membrana mucosa (tais como uma infecção, mancha na canela, uma infecção por candida ou necrobiose lipoidica diabeticorum); vasculite do complexo imune, lúpus eritematoso sistémico (LES); doenças inflamatórias do coração, tais como cardiomiopatia, hipercolesterolémia da doença isquémica do coração e aterosclerose; bem como várias outras doenças que podem ter importantes componentes inflamatórias, incluindo pré-eclâmpsia, insuficiência hepática crónica, traumatismos do cérebro e da medula espinhal e cancro. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem também ser usados para a inibição, tratamento ou prevenção de dor associada com doenças inflamatórias que podem ser, por exemplo, uma inflamação sistémica do corpo, exemplificada por choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou choque anafilático ou choque induzido pela quimioterapia do cancro em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias. Tal choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento para o cancro. 70

Noutra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são administrados a um animal, no âmbito dos mamíferos, num outro contexto humano, para serem utilizados no tratamento ou na prevenção da diarreia. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser usados para tratar ou prevenir a diarreia aguda ou crónica. Por exemplo, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser usados, embora não estejam limitados nas suas utilizações, para tratar ou prevenir a diarreia aguda provocada por um vírus, tal como, mas não se limitando a vírus de Norwalk, vírus semelhante ao vírus de Norwalk, rotavírus e citomegalovírus; protozoários, tais como, mas não se limitando a Girardia lamlia, Crpytosporidium e Entamoeba histolytica; e bactérias, incluindo, mas não se limitando a Stapylococcus aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, E. coli enterotoxigénica, Vibrio cholera, 0157:H5 de E. coli entero-hemorrágica, Vibrio parahaemolyticus, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Salmonella, E. coli enteroinvasiva, Aeromonas, Plesiomonas, Yersinia enterocolitica, Chlamydia, Nisseria gonorrhoeae e Listeria monocytogenes. Por exemplo, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser usados para o tratamento ou a prevenção de diarreia crónica classificada como incluindo, mas não se limitando a diarreia osmótica, diarreia secretória ou resultante de um estado clínico inflamatório, uma síndrome de má absorção, um distúrbio da motilidade e uma infecção crónica. A requerente crê que, ao contrário dos agonistas de opióides tradicionais e dos agentes anti-inflamatórios não esteróides, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina não atravessam significativamente a barreira do sangue-cérebro. De acordo com isto, a administração de uma quantidade 71 eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina a um animal deve resultar em menos efeitos secundários, incluindo, por exemplo, insuficiência respiratória, euforia indesejada, sedação, aumento da tolerância ao fármaco e aumento da dependência do fármaco, que pode resultar da administração de agonistas de opióides tradicionais ou agentes anti-inflamatórios não esteróides. Numa modalidade de realização, a administração de uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina a um animal não resulta em nenhum dos efeitos secundários mencionados antes. Portanto, em certas modalidades, as presentes utilizações abrangem o tratamento ou a prevenção da dor, reduzindo ou eliminando um ou mais dos efeitos secundários mencionados antes.

Sem pretender estar ligado a uma teoria, acredita-se que os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são agonistas e, consequentemente, são capazes de estimular um receptor de opióide. Numa modalidade, o receptor opióide é um receptor μ. Noutra modalidade de realização, o receptor de opióide é um receptor de ORL-1. Numa modalidade adicional, o receptor de opióide é um receptor δ de opióide. A presente invenção também tem por objecto a utilização na preparação de um medicamento para estimular a função do receptor de opióide numa célula, compreendendo o contacto de uma célula, capaz de expressar um receptor de opióide, com uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina. A utilização também é útil para estimular a função do receptor de opióide numa célula in vivo, num animal, numa modalidade de realização num ser humano, por contacto de uma célula capaz de expressar um receptor de opióide, num animal, com uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina. Numa 72 modalidade, a utilização é útil para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia, num animal. 0 tecido do cérebro, o tecido da espinal medula, as células imunitárias, as células do tracto gastrointestinal e as células primárias dos nervos aferentes são exemplos de tecidos e/ou de células que são capazes de expressar um receptor de opióide. Esta utilização pode ser concretizada in vitro, por exemplo, como um ensaio para seleccionar células que expressam um receptor de opióide. 4.4.1 Administração terapêutica/profilática e composições da presente invenção

Devido à sua actividade, os compostos de 4-oxa-diazolil-piperidina são vantajosamente úteis em medicina veterinária e humana. Tal como descrito antes, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são úteis para tratar ou para prevenir a dor ou a diarreia num animal com necessidade desse tratamento.

Quando administrados a um animal, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser administrados como um componente de uma composição farmacêutica que compreende um veiculo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições, que compreendem um composto de 4-oxadiazolil-piperidina, estão numa forma de administração por via oral. As composições da presente invenção podem também ser adaptadas e administradas por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injecção de bólus, por absorção através dos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, rectal e mucosa intestinal, etc.) e podem também ser administradas isoladamente ou com outros agentes activos sob o ponto de vista terapêutico. A administração pode ser 73 sistémica ou local. Conhecem-se vários sistemas de administração, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, microparticulas, microcápsulas, cápsulas, etc. e podem ser usados para administrar os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina.

Os processos de administração incluem, mas não se limitam a administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inalação ou topicamente, particularmente nas orelhas, nariz, olhos ou na pele. 0 modo de administração é deixado ao critério do médico. Na maioria dos casos, a administração irá resultar na libertação de uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina para a corrente sanguínea.

Em modalidades específicas, pode ser desejável administrar localmente os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina. Isto pode ser conseguido, por exemplo, por infusão local durante uma cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjugação com um curativo de ferida após a cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialástica ou fibras. A administração pulmonar também pode ser usada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou por nebulização e a formulação com um agente de aerossolização ou através de uma perfusão num fluorocarbono ou num tensioactivo pulmonar sintético. Em certas modalidades, os compostos de 4-oxa-diazolil-piperidina podem ser formulados como um 74 supositório, com ligantes e excipientes tradicionais, tal como triglicéridos.

Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser administrados numa vesícula, em particular num lipossoma (ver Langer, Science 249: 1527- 1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of

Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989).

Ainda noutra modalidade, os compostos de 4-oxa-diazolil-piperidina podem ser administrados num sistema de libertação controlada (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, p. 115-138 (1984)). Podem utilizar-se outros sistemas de libertação controlada discutidos na revisão feita por Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)). Numa modalidade de realização, pode-se utilizar uma bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al. , Surgery 88: 507 (1980); e

Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Noutra modalidade, podem ser utilizados materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Bali (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); ver também Levy et al., Science 228: 190 (1985);

During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Ainda noutra modalidade, pode-se colocar um sistema de libertação controlada, na proximidade de um alvo, de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina, requerendo assim apenas uma fraeção da dose sistémica. Noutras modalidades de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser administrados por 75 meios de libertação controlada ou por dispositivos de administração que são bem conhecidos dos especialistas na matéria. Os exemplos incluem, mas não se limitam aos descritos nas patentes norte-americanas U.S. n°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566. Tais formas farmacêuticas podem ser usadas para proporcionar a libertação lenta ou controlada de um ou mais ingredientes activos, utilizando, por exemplo, hidropropilmetil-celulose, outras matrizes de polimero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartícuias, lipossomas, microesferas ou uma combinação entre eles para proporcionar o perfil de libertação desejado, em proporções variáveis. As formulações de libertação controlada adequadas, conhecidas pelos especialistas na matéria, incluindo as descritas aqui, podem ser prontamente seleccionadas para utilização com os compostos de 4-oxa-diazolil-piperidina. A presente invenção compreende assim formas farmacêuticas simples, de dosagem unitária, adequadas para administração oral tais como, mas não se limitando a comprimidos, cápsulas, cápsulas duras e pilulas que estão adaptados para a libertação controlada.

As presentes composições podem opcionalmente compreender uma quantidade adequada de um excipiente, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de modo a proporcionar a forma adequada para administração ao animal. Esses excipientes farmacêuticos podem ser liquidos, tal como água e óleos, incluindo os do petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tal como o óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os veículos farmacêuticos podem ser uma solução salina, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, 76 sílica coloidal, ureia e similares. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, de estabilização, de espessamento, lubrificantes e corantes. Quando administrados a um animal, os excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são preferencialmente esterilizados. A água é um excipiente particularmente útil quando o composto de 4-oxadiazolil-piperidina é administrado por via intravenosa. Também se podem utilizar, como excipientes líquidos, soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol, particularmente para soluções injectáveis. Os excipientes farmacêuticos apropriados incluem também amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, maltes, arroz, farinha, gesso, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno-glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se se desejar, também podem conter quantidades mínimas de agentes de molhagem, emulsionantes ou agentes de tamponamento do pH.

Os veículos ou excipientes aceitáveis, adequados sob o ponto de vista farmacêutico, para a administração intravenosa de compostos de 4-oxadiazolil-piperidina incluem, mas não se limitam a solução salina normal (cerca de 0,9 %), cerca de 25 a 30 % de polietileno-glicol ("PEG") diluído com solução salina ou água e cerca de 2 a cerca de 30 % de hidroxipropil-p-ciclodextrina diluída com água. Numa modalidade de realização, as composições para administração intravenosa compreendem o composto dissolvido em tampão aquoso, isotónico, esterilizado. Sempre que necessário, as composições podem também incluir um agente de solubilização. As composições para administração intravenosa podem eventualmente incluir um anestésico local como a lidocaina para aliviar a dor no local da injecção. 77

Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado anidro ou um concentrado isento de água, num recipiente hermeticamente fechado, tal como uma ampola ou uma saqueta indicando a quantidade de agente activo. Quando os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são para ser administrados por infusão, podem ser libertados, por exemplo, a partir de um frasco de infusão contendo água ou uma solução salina esterilizada, de grau farmacêutico. Quando os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são administrados por injecção, pode-se fornecer uma ampola de água esterilizada para injecção ou uma solução salina para que os ingredientes se possam misturar antes da administração.

Os veículos ou excipientes aceitáveis, adequados sob o ponto de vista farmacêutico, para a administração intraperitoneal dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina incluem, mas não se limitam a solução salina normal (cerca de 0,9 %) , cerca de 25 a 30 % de PEG diluído com uma solução salina ou água, cerca de 25 a cerca de 30 % de propileno-glicol (PG) diluído com solução salina ou água e cerca de 2 a cerca de 30 % de hidroxipropil-β-ciclodextrina diluída com água.

Os veículos ou excipientes aceitáveis, adequados sob o ponto de vista farmacêutico, para administração subcutânea e intramuscular de compostos de 4-oxadiazolil-piperidina incluem, mas não se limitam a água, solução salina normal (cerca de 0,9 %), cerca de 25 a 30 % de polietileno-glicol ("PEG") diluído com solução salina ou água e cerca de 25 a cerca de 30% de PG diluído com solução salina ou água. 78

Os veículos ou excipientes aceitáveis, adequados sob o ponto de vista farmacêutico, para administração oral de compostos de 4-oxadiazolil-piperidina incluem, mas não se limitam a água, solução salina normal (cerca de 0,9 %) , cerca de 25 a 30 % de polietileno-glicol PEG diluído com uma solução salina ou água, cerca de 2 a cerca de 30 % de hidroxipropil-p-ciclodextrina diluída com água, cerca de 25 a cerca de 30 % de PG diluído com solução salina ou água e cerca de 1 a cerca de 5 % de metilcelulose diluída com água.

Os veículos ou excipientes apropriados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para administração intra-cereboventricular e administração intratecal dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina incluem, mas não se limitam a solução salina normal (cerca de 0,9 %) .

As composições da presente invenção podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, pastilhas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, aerossóis, gotículas, suspensões ou qualquer outra forma apropriada para ser utilizada. Numa modalidade de realização, a composição está sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente norte-americana U.S. No. 5.698.155). Outros exemplos de excipientes farmacêuticos adequados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), aqui incorporado como referência.

Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina são formulados, de acordo com procedimentos de rotina, como uma composição adaptada para administração oral a um animal, particularmente a um ser 79 humano. As composições para administração oral podem estar, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes conservantes, agentes corantes e um ou mais agentes, por exemplo, agentes edulcorantes, tais como frutose, aspartamo ou sacarina e agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou cereja para providenciar uma preparação com bom gosto. Além disso, quando em comprimidos ou sob a forma de pilulas, as composições podem ser revestidos ou de alguma forma formuladas para atrasar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando assim uma acção sustentada por um longo período de tempo. As membranas permeáveis de forma selectiva, ao redor de um composto que actua de forma activa, sob o ponto de vista osmótico, também são adequadas para composições para administração oral. Nessas últimas plataformas, o líquido do meio circundante da cápsula é embebido pelo composto activol, que aumenta de volume para deslocar o agente ou a composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de administração podem fornecer um perfil de administração praticamente de ordem zero, por oposição aos perfis de efeito rápido de formulações de libertação imediata. Também se pode utilizar um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes-padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Numa modalidade de realização, esses excipientes são de grau farmacêutico.

As composições farmacêuticas de liberação controlada podem ter um objectivo comum de melhorar a terapêutica 80 medicamentosa mais do que o atingido pelas contrapartes não controladas. Numa modalidade de realização, a composição de libertação controlada compreende uma quantidade minima de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina para curar ou controlar o estado clinico num período mínimo de tempo. As vantagens das composições de libertação controlada incluem um prolongamento da actividade do fármaco, a redução da frequência de dosagem e o aumento da complacência do doente. Além disso, as composições de libertação controlada podem afectar favoravelmente o tempo de início da acção ou outras características, tais como os níveis sanguíneos do composto de 4-oxadiazolil-piperidina e podem assim reduzir a ocorrência de efeitos secundários adversos.

Numa modalidade de realização, as composições de libertação controlada podem inicialmente libertar uma quantidade de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina que prontamente trata ou previne a dor ou a diarreia e depois, gradualmente e continuamente liberta uma outra quantidade de composto de 4-oxadiazolil-piperidina para manter este nível de efeito terapêutico ou profiláctico durante um período prolongado de tempo. Para manter este nível constante de composto de 4-oxadiazolil-piperidina no corpo, o composto de 4-oxadiazolil-piperidina pode ser libertado a partir da forma farmacêutica a uma taxa que irá substituir a quantidade de composto de 4-oxadiazolil-piperidina a ser metabolizada e excretada do corpo. A libertação controlada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não se limitando a alterações do pH, alterações da temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos. 81 A quantidade dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina que é eficaz no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia pode depender da natureza e da gravidade do distúrbio ou do estado clínico que causa a dor e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão. Além disso, os ensaios in vitro ou in vivo podem eventualmente ser utilizados para ajudar a identificar as quantidades óptimas eficazes das dosagens. A dose precisa a ser utilizada pode também depender da via de administração pretendida e do grau ou da gravidade da dor ou da diarreia e pode ser determinada de acordo com a decisão do médico, tendo em conta as circunstâncias de cada doente e estudos clínicos publicados. As quantidades de dosagem adequadas eficazes podem variar de cerca de 10 microgramas a cerca de 2500 miligramas, cerca de cada 4 em 4 horas, embora, normalmente, a cerca de 100 mg ou menos. Numa modalidade de realização, a quantidade de dosagem eficaz varia de cerca de 0,01 miligramas a cerca de 100 miligramas de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina, de 4 em 4 horas, numa outra modalidade de realização de cerca de 0,020 miligramas a cerca de 50 miligramas, aproximadamente de 4 em 4 horas e noutra modalidade de realização cerca de 0,025 miligramas a cerca de 20 miligramas, de 4 em 4 horas. As quantidades de dosagem aqui descritas referem-se a quantidades totais administradas, isto é, se se administrar mais de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.

Sempre que uma célula capaz de expressar um receptor de opióide contacta com um composto de 4-oxadiazolil-piperidina, in vitro, a quantidade eficaz para a estimulação da função do receptor de opióide irá normalmente variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/L, 82 numa modalidade de realização de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg/L e noutra modalidade de realização de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg/L, de uma solução ou de uma suspensão de um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Numa modalidade, o receptor de opióide é um receptor μ. Noutra modalidade de realização, o receptor de opióide é um receptor de ORL-1. Numa modalidade adicional, o receptor de opióide é um receptor δ de opióide.

Sempre que uma célula capaz de expressar um receptor opióide contacta um composto de 4-oxadiazolil-piperidina, in vivo, a quantidade eficaz para a estimulação da função do receptor de opióide irá normalmente variar entre cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso de corpo por dia, numa modalidade de realização de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia e, noutra modalidade de realização, de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Numa modalidade, o receptor opióide é um receptor μ. Noutra modalidade de realização, o receptor de opióide é um receptor de ORL-1. Numa modalidade adicional, o receptor de opióide é um receptor δ de opióide.

Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina podem ser ensaiados in vitro ou in vivo quanto à sua capacidade para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia antes da sua utilização em seres humanos. Os sistemas de modelo de animal podem ser utilizados para demonstrar a segurança ou a eficácia dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina.

Os presentes processos para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia num animal podem ainda compreender a administração ao animal de uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina em combinação com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. 83

Os presentes processos para estimular a função do receptor de opióide numa célula podem ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico.

Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam a um agonista de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de COX-II, um anti-emético, um bloqueador β-adrenérgico, um anticonvulsivo, um antidepressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anticancerigeno, um agente anti-ansiedade, um agente para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio viciante e as suas misturas.

As quantidades eficazes de outros agentes terapêuticos são bem conhecidas pelos especialistas na matéria. No entanto, está bem dentro da competência dos especialistas na matéria determinar a gama da quantidade eficaz óptima de outro agente terapêutico. Numa modalidade de realização da presente invenção, quando se administra um outro agente terapêutico a um animal, a quantidade eficaz do composto de 4-oxadiazolil-piperidina é menor do que a sua quantidade eficaz seria quando o outro agente terapêutico não é administrado. Neste caso, sem estar limitado por uma teoria, acredita-se que o composto de 4-oxadiazolil-piperidina e o outro agente terapêutico actuam sinergicamente para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia.

Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextro- 84 moramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidro-codeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, di-metiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etil-morfina, etonitazeno-fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxi-codona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.

Em certas modalidades, o agonista de opióide é seleccionado entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxi-codona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.

Exemplos desses analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxa-profeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ceto-profeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, amino-profeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido tolfenâmico, ácido niflúmico, diflurisal, flufenisal, 85 piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas. Exemplos de outros analgésicos não opióides adequados incluem as seguintes classes químicas, não limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios não hormonais: derivados de ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisilicato de magnésio e colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicíclico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indol e ácidos indeno-acéticos, incluindo a indometacina, sulindac e etodolac; ácidos acéticos heteroarílicos, incluindo tolmetina, diclofenaco e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclo-fenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicames (piroxicame, tenoxicame) e pirazolidinodionas (fenil-butazona, oxi-fentartazona) ; e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos FAINE, ver Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employer in the Treatment of Gout, em Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9a ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs em Remington: The Science and Practice of Pharmacy vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995) que são aqui incorporadas como referência na sua totalidade. Inibidores de COX-II inibidores e inibidores de 5-lipoxigenase, bem como as suas combinações, estão descritos, entre outros lugares, na patente norte-americana U.S. No. 6.136.839. Os inibidores da COX II incluem, mas não se limitam a rofecoxib e celecoxib.

Exemplos de agentes anti-enxaqueca úteis incluem, mas não se limitam a alpiroprida, di-hidroergotamina, 86 dolasetrona, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergida, pizotilina e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico pode, alternativamente, ser um agente anti-emético. Agentes antieméticos úteis incluem, mas não se limitam a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimeto-benzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-eucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzi-quinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimen-hidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron e as suas misturas.

Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, mas não se limitam a acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, buto-filolol, carazololo, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindololo, meti-pranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.

Exemplos de anticonvulsivos úteis incluem, mas não se limitam a acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atro- 87 lactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etossuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantrilo)-hidantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturide, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.

Exemplos de antidepressivos úteis incluem, mas não se limitam a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxi-pertina, paroxetina, sertralina, tiazesima, trazodona, ben-moxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nial-amida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina; propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropiona, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fen-pentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, 88 hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozana, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindole, cloreto de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e zimeldina. Exemplos de bloqueadores dos canais de Ca2+ úteis incluem, mas não se limitam a bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e per-hexilina. carmustina, cedefingol, cladribina, citarabina,

Exemplos de agentes anticancerígenos úteis incluem, mas não se limitam a acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, azacitidina, asperlina, azetepa, azotomicina, batimastat, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, cloridrato de carubicina, carzelesina, clorambucilo, cirolemicina, cisplatina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorrubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, 89 mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina cloridrato, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostalonona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, cloridrato de epirrubicina, erbulozol, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinide, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, flurocitabina , fosquidona, fostriecina de sódio, gemcitabina, cloridrato de gemcitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina , ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou IL2r), interferão alfa-2a, o interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-la, interferão gama-Ib, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolide, cloridrato sódico de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogarilo, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomide, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina, per-fosfamida, pipobromano, pipossulfano, cloridrato de piroxantrona, plicamicina, plomestano, porfimero de sódio, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimide, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, esparsomicina, 90 cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiroplatina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano de sódio, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotide, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.

Exemplos de outros fármacos anti-cancerigenos incluem, mas não se limitam a 20-epi-l,25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulinico; anrubicina; ansacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogéneo do carcinoma prostático; antiestrogéneo; antineoplastona; oligonucleótidos anti-paralelos; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrinimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; beta-clamicina B; ácido betulinico; inibidor de 91 bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionino-sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseina-cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalino-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolitico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidro-didemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol, 9-dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duo-carmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio-texafirina; nitrato de gálio; galo-citabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gencitabina; inibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; 92 inibidor do receptor do factor de crescimento 1 semelhante à insulina; agonistas de interferão; interferões; inter-leucinas; iobenguano; iododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetrona; jasplacinolido; ca-halalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor de inibição da leucemia; interferão alfa de leucócitos; leuprolidef estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo linear de poliamina; péptido dissacaridico lipo-filico; compostos lipofilicos de platina; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; loso-xantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutecéio-texafirina; lisofillina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores da matriz de metaloproteinase; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de hélice dupla desemparelhada; mito-guazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; mitotoxina, factor de crescimento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo mono-clonal, gonadotrofina coriónica humana; sk da parede celular do lipido A+miobactério monofosforilado; mopidamol; inibidor de genes resistentes a múltiplos fármacos; terapêutica à base do supressor 1 de tumores múltiplos; agente anticancro de mostarda; micaperóxido B; extracto de parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetil-dinalina; benzamidas substituídas em N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nitrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotido; oquicenona; oligonucleótidos; 93 onapristona; ondansetron; oracina; indutor oral de citocina; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxa-unomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-hizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrono; perfosfamida; álcool de perililo; fenazinomicina; fenil-acetato; inibidores de fosfatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imunitário à base de proteina A; inibidor de proteina-cinase C; microalgal; inibidores de proteina tirosine-fosfatase; inibidores de fosforilase de nucleósidos de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada e polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores de ras farnesil-proteina-transferase; inibidores de ras; inibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitucina; romurtide; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleótidos paralelos; inibidores de transdução do sinal; moduladores de transdução do sinal; proteina de ligação ao antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteina de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiro-mustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; 94 inibidores de células estaminais; inibidores da divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estrome-lisina; sulfinosina; antagonista superactivo do péptido intestinal vasoactiva; suradista; suramina; svainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilo; inibidores de telomerase; temo-porfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimuladora da tiróide; etil-etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor totipotente das células estaminais; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosteride; inibidores de tirosina-cinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor de crescimento derivado do seno urogenital; antagonistas do receptor de urocinase; vapreotide; variolina B; sistema de vectores, terapêutica dos genes e eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalamero de zinostatina.

Agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir um disúrbio viciante incluem, mas não se limitam a metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opiáceos, 3-fenoxipiridina ou um antagonista da serotonina.

Exemplos de agentes anti-ansiedade úteis incluem, mas não se limitam a benzodiazepinas, tais como alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; agentes não 95 benzodiazepinicos, tais como buspirona; e tranquilizantes, tais como barbitúricos.

Exemplos de outros úteis agentes anti-diarreicos úteis incluem, mas não se limitam a loperamida, difenoxilato com atropina, clonidina, octreótida e colestiramina.

Um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e outro agente terapêutico podem agir aditivamente ou, numa modalidade de realização, de forma sinérgica. Numa modalidade de realização, administra-se um composto de 4-oxadiazolil-piperidina concomitantemente com um outro agente terapêutico; por exemplo, pode-se administrar uma composição compreendendo tanto uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Alternativamente pode-se administrar, concomitantemente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e uma composição diferente compreendendo uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Noutra modalidade de realização, administra-se uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina antes ou após a administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico, para que o beneficio da combinação seja alcançado. Nesta modalidade de realização, administra-se o composto de 4-oxadiazolil-piperidina enquanto o outro agente terapêutico exerce o seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o composto de 4-oxadiazolil-piperidina exerce o seu efeito preventivo ou terapêutico para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia.

Prepara-se uma composição da presente invenção por um processo compreendendo a mistura de um composto de 4- 96 oxadiazolil-piperidina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um veiculo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode ser realizada utilizando processos conhecidos para a mistura de um composto (ou de um sal) e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Numa modalidade de realização, a composição é preparada de tal modo que o composto de 4-oxadiazolil-piperidina está presente na composição numa quantidade eficaz. A utilidade dos compostos, de acordo com a presente invenção, no tratamento de estados clinicos, pode ser demonstrada através da ligação aos receptores μ, ORL-1, δ e κ.

Numa modalidade de realização da presente invenção, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 300 ou menos, para a ligação aos receptores μ de opióides. Numa outra modalidade, os compostos terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 6 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos terão uma Ki (nM) de cerca de 2 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos terão uma Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. A CE50 de GTP μ é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto no receptor μ. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina normalmente têm uma CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 5000 ou menos estimulam a função do receptor de opióide μ. Numa 97 modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 1000 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 100 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 20 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 10 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 8 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 2 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 1 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um CE5q (nM) de GTP μ de cerca de 0,1 ou menos. O Emax (%) de GTP μ é o efeito máximo provocado por um composto em relação ao efeito provocado por [D-Ala2, N-metil-Fen4, Gli-ol5]-encefalina ("DAMGO"), um padrão do agonista μ. Geralmente, o valor de Emax (%) de GTP μ mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP μ maior do que 5 0 %. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terá um Emax (%) de μ GTP maior do que 75%. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terá um Emax (%) de μ GTP maior do que 8 8 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terá um Emax (%) de μ GTP maior do que 100 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terá um Emax (%) de μ GTP maior do que 110 %. Numa modalidade, 98 os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terá um Emax (%) de μ GTP maior do que 115 %.

Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para receptores de ORL-1. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 2000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1500 ou menos. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1000 ou menos.

Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazoil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 700 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. A CE50 de GTP de ORL-1 é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto num receptor de ORL-1. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina com uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 10.000 ou menos estimulam a função do receptor de opióide ORL-1. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 1000 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE5o (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 50 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 10 ou menos. 99 0 Emax % de GTP de ORL-1 é o efeito máximo provocado por um composto em relação ao efeito provocado por nociceptina, um padrão de agonista de ORL-1. Geralmente, o valor de Emax (%) de GTP de ORL-1 mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 50 %. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 75 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 88 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 100 %.

Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para receptores de δ. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 4000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 2500 ou menos. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1000 ou menos.

Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 500 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 350 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 250 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. 100 A CE5o de GTP de δ é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto num receptor δ. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina com uma CE50 (nM) de GTP de δ de cerca de 10.000 ou menos estimulam a função do receptor de opióide δ. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de δ de cerca de 1000 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE5o (nM) de GTP de δ de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de δ de cerca de 90 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de δ de cerca de 50 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE5o (nM) de GTP de δ de cerca de 25 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de δ de cerca de 10 ou menos. O Emax % de GTP de δ é o efeito máximo provocado por um composto em relação ao efeito provocado por met-encefalina. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina têm um Emax (%) de GTP de δ maior do que 50 %. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de δ maior do que 75 %. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de δ maior do que 90 %. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de δ maior do que 100 %. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de δ maior do que 110 %. 101

Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para receptores de k. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 5000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1000 ou menos. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 500 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 400 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão um Ki (nM) de cerca de 200 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazoilil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 50 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão ua Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. A CE5o de GTP de κ é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto num receptor κ. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de κ de cerca de 10.000 ou menos. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de κ de cerca de 5000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de κ de cerca de 2000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de κ de cerca de 1000 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 100 ou 102 menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 50 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 25 ou menos. Ainda numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP κ de cerca de 10 ou menos. O Emax % de GTP de κ é o efeito máximo provocado por um composto em relação ao efeito provocado por U69.593. Numa forma de realização os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina têm um Emax (%) de GTP de κ maior do que 50 %. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de κ maior do que 75 %. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de δ maior do que 90 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de δ maior do que 100 %. 4.4.2 Estojos A presente invenção abrange ainda estojos que podem simplificar a administração de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina a um animal.

Um estojo típico da presente invenção compreende uma forma unitária de dosagem de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina. Numa modalidade de realização, a forma de dosagem unitária é fornecido num recipiente, numa forma de realização, num recipiente esterilizado, contendo uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e um veículo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O estojo pode ainda 103 compreender um rótulo ou instruções impressas instruindo sobre o uso do composto de 4-oxadiazolil-piperidina para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. 0 estojo pode também compreender ainda uma forma de dosagem unitária de um outro agente terapêutico, por exemplo, fornecido num recipiente contendo uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico. Numa forma de realização, o estojo compreende um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto de 4-oxadiazolil-piperidina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Exemplos desses outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam aos listados antes.

Os estojos da presente invenção podem ainda compreender um dispositivo útil para a administração da forma de dosagem unitária. Exemplos de tais dispositivos incluem, mas não se limitam a seringas, sacos de gotejamento, emplastros, sacos de clister e inaladores.

Os exemplos que se seguem são apresentados para ajudar na compreensão da presente invenção e não foram construídos para limitar especificamente a invenção descrita e as reivindicações. Tais variações da presente invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes agora conhecidos ou a desenvolver mais tarde, estarão dentro do âmbito das competências dos especialistas na matéria e as alterações na formulação ou alterações menores na concepção experimental, devem ser consideradas como estando abrangidas pelo âmbito da presente invenção e aqui incorporadas. 5. Exemplos 104

Os exemplos que se seguem referem-se à síntese de compostos de 4-oxadiazolil-piperidina ilustrativos da presente invenção, bem como à síntese de produtos intermédios úteis na síntese dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina ilustrativos da presente invenção. 5.1. Exemplo 1: Sintese do composto 16 ESQUEMA. 6

NH2OH*HC! K.2CGj / Etanol --J» A uma suspensão de 50 g (719,53 mmole) de cloridrato de hidroxilamina (Aldrich, St. Louis, MO) em etanol (500 ml), a 0 °C, adicionou-se 99,0 g (719,53 mmole) de carbonato de potássio. Agitou-se a suspensão resultante, a 105 0 °C, durante 15 min e adicionou-se 40,0 g (144,73 mmole) do nitrilo 15 (Acros Organics, Morris Plains, NJ). A mistura reaccional resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 h e, em seguida, foi submetida a refluxo durante 12 h. Após este período, deixou-se a mistura reaccional arrefecer, até à temperatura ambiente e filtraram-se os sais inorgânicos. O filtrado foi concentrado com um evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida utilizando um gradiente de acetato de etilo/hexano como eluente para originar 14,1 g da amidoxima 16: m/z 310, RMN do (CDC13) δ 9, 07 (s largo, 1 H) , 7, 47-7,18 (m, 10 H + CHCI3) , 4,23 (s, 2 H), 3,46 (m, 2 H) , 2, 62-2,4 6 (m, 4 H) , 2,41-2,30 (m, 2 H), 2,24-2,11 (m, 2 H) . 5.2. Exemplo 2: Sintese do composto 18 ESQUEMA. 7

A amidoxima 16 (11,02 g, 55,64 mmole) e o NaHC03 (6,58 g, 78,41 mmole) foram suspensos em THF (500 ml), em atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida para 0 °C e adicionou-se cloreto de etil-malonilo 17 (Aldrich), gota a gota, durante 20 min (5,6 ml, 6,44 g, 42,77 mmole). A 106 mistura reaccional resultante foi agitada, a 0 °C, durante 30 min e à temperatura de refluxo durante 2 h. Após este periodo, deixou-se a mistura reaccional arrefecer, até à temperatura ambiente e filtraram-se os sais inorgânicos. O cloreto de ácido em excesso no filtrado foi temperado com 50 ml de metanol e a solução resultante foi concentrada com um evaporador rotativo. O residuo foi novamente dissolvido em DMF (100 ml) e aqueceu-se, a 90 °C, durante lOh, na presença de 2,0 g de peneiros moleculares de 4 Â. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos em vácuo para se obter uma amostra impura que foi purificada por por cromatografia rápida utilizando um gradiente de acetato de etilo/hexano como eluente para originar 2,5 g do oxadiazol 18: m/z 406, RMN do 1R (CDC13) δ 7,41-7,16 (m, 10 H + CHC13) , 4,2 (q, J = 7,23, 2 H) , 3,92 (s, 2 H) , 3, 47-3, 43 (m, 2 H) , 2,86-2,75 (m, 2 H), 2,74-2,64 (m, 2 H), 2,35-2,17 (m, 4 H), 1,23 (t, J = 7,02, 3 H). 5.3. Exemplo 3: Síntese do composto 20

Esquema 8

Dissolveu-se o piperidiniloxadiazol 18 (0,735 g, 1,82 mmole) em 100 ml de dicloroetano e adicionou-se 0,3 ml (2,18 mmole) de trietilamina, em atmosfera de azoto. A solução resultante foi arrefecida para 0 °C e adicionou-se 107 cloroformiato de 1-cloroetilo 19 (Aldrich) (0,24 ml, 2,18 mmole). A mistura reaccional resultante foi agitada, a 0 °C, durante 10 min e foi aquecida à temperatura de refluxo, durante 4 h. Após este periodo, os voláteis foram removidos com um evaporador rotativo e depois o resíduo resultante foi novamente dissolvido em 100 ml de metanol. A solução resultante foi agitada à temperatura de refluxo, durante 2 horas e os voláteis foram removidos utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi novamente dissolvido em DCM e concentrou-se novamente por meio de um evaporador rotativo para dar origem a 0,5 g de 20: m/z 316. 5.4. Exemplo 4: Sintese do composto 22

Esquema 9

1. CH2C12 (COO)*, 40°C,2 horas ——.- 2.HN{CH3h(3q),NaíCOj,

tolueno ,-S°C

Fez-se uma suspensão de uma porção de 50 g (156,7 mmole) de ácido 4-bromo-2,2-difenil-butírico (250 mL). Adicionou-se o cloreto de oxalilo (14,4 ml, 164,5 mmole) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e os voláteis foram 108 removidos em vácuo para se obter ácido clorídrico impuro que foi utilizado imediatamente. Dissolveu-se carbonato de sódio (19,9 g, 188,04 mmole) em água (200 mL) e arrefeceu-se a solução para -5 °C (gelo-acetona). Adicionou-se dimetilamina aquosa a 40 % p/p 7,9 M (24 mL, 188,04 mmole) seguida de tolueno (200 mL) . Adicionou-se o cloreto de ácido em tolueno (250 mL) , ao longo de 15 min, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C durante a adição e a mistura resultante foi agitada durante um periodo adicional de 1 h, a esta temperatura. A camada orgânica foi separada (descartada para remover as impurezas) e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (5 x 500 mL) , secou-se (MgSCq) e o dissolvente evaporou-se in vacuo, para deixar um sólido esbranquiçado que foi deixado no evaporador rotativo, a 50 °C, durante 20 min. O sólido foi triturado com acetato de etilo (250 mL) para dar origem a 22 (37,5 g, 69,4 %) sob a forma de um sólido branco: RMN do 1H (CDC13) δ 7,56-7,36 (10H, m) , 4,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (3H, s). 5.5. Exemplo 5: Síntese do composto 23

Esquema 10

de ácido 4-diclorometano (328,958 mmole,

1, CHiCh íCOCOa» 40 ®G» 2 horas

Pirroiidina {«&, NaiCOj, íoíueno , -5°c g (313,293 mmole) (Aldrich), em de oxalilo A uma suspensão de 100 bromo-2,2-difenil-butírico 21 (300 mL) , adicionou-se cloreto 109 isto é, 164,48 ml de uma solução 2M em diclorometano (Aldrich)) e aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, em atmosfera de árgon, durante 18 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e os voláteis foram então removidos em vácuo para dar origem ao cloreto de ácido impuro, que foi novamente dissolvido em 400 ml de tolueno. A uma suspensão de pirrolidina (26,74 g, 375,95 mmole) em água (400 ml) adicionou-se carbonato de sódio (39,84 g, 375,95 mmole), arrefeceu-se a solução resultante para -5 °C (gelo-acetona). Adicionou-se o cloreto de ácido em tolueno (400 mL) , ao longo de 40 min, mantendo a temperatura abaixo de 0 °C durante a adição e a mistura resultante foi agitada durante um período adicional de 1 h, a esta temperatura. A camada orgânica foi decantada e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (3 x 500 mL), secou-se (MgSCL) e o dissolvente evaporou-se in vacuo, para deixar um sólido esbranquiçado que foi deixado no evaporador rotativo, a 50 °C, durante 20 min. O sólido foi triturado com acetato de etilo (250 mL) para dar origem a 23 (74,5 g, 63 %) sob a forma de um sólido branco: RMN do ΧΗ (CDCls) δ 7,57-7,50 (m, 4 H) , 7,48-7,42 (m, 6 H) , 4,92- 4,85 (m, 2 H) , 4,39-4,32 (m, 2 H) , 3,55-3,47 (m, 2 H) , 2,91-2,83 (m, 2 H) , 2,19-2,08 (m, 2 H) , 2,06-1, 94 (m, 2 H) .

5.6. Exemplo 6: Síntese do composto AFL

Esquema 11 110

Trietiiamina/dictoroetano

Adicionou-se uma porção de 0,3 ml (4,36 mmole) de trietilamina a uma solução de 1,2-dicloroetano (50 ml) de 20 (0,63 g, 1,82 mmole), à temperatura ambiente, em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução resultante para 0 °C e adicionou-se 22 (0,75 g, 2,18 mmole) . Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 8 h. Após este período, eliminaram-se os voláteis por meio de um evaporador rotativo e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando um gradiente

de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a 0,7 g de AFL: mlz 581, RMN do ΧΗ (CD3OD) δ 7,41-7,15 (m, 15 H) , 4,11-4,02 (m, 2 H), 3, 99-3, 92 (m, 2 H) , 3,51-3,33 (m, 2 H) , 2,94-2,74 (m, 7 H) , 2,63-2,45 (m, 4 H) , 2,33-2,16 (m, 5 H) , 1,15-1,09 (m, 3 H) . 5.7 . Exemplo 7 : Síntese do composto AGE

Esquema 12 111

T rietilamina/dicioroetano

Adicionou-se uma porção de 2,88 ml (20,72 mmole) de trietilamina a uma solução de 1,2-dicloroetano (50 ml) de 20 (1,75 g, 5,1 mmole), à temperatura ambiente, em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução resultante para 0 °C e adicionou-se 23 (2,2 g, 6,00 mmole) . Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 8 h. Após este período, eliminaram-se os voláteis por meio de um evaporador rotativo e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando um gradiente de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a 1,2 g de AGE: m/z 607, RMN do ΧΗ (CD30D) δ 7,34-7,00 (m, 15) , 3, 96 (q, J = 7,23, 2 H) , 3, 87 (s largo, 2 H) , 3, 43- 3,29 (m, 4 H) , 2,84-2,65 (m, 4 H) , 2 ,57-2,39 (m, 4 H) , 2,26-2,09 (m, 4 Η), 1,56-1, 45 (m, 2 H), 1,43-1,29 (m, 2 H) , 1,00 (t, J = 7,23, 3 H) . 5.8. Exemplo 8: Sintese do composto 24

Esquema 13 112

Dissolveu-se uma amostra de 0,1 g (0,25 mmole) de 18 8,0 ml de amoníaco em metanol (7N, Aldrich) . Agitou-se a solução resultante, à temperatura refluxo, durante 40 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e eliminaram-se então os voláteis em vácuo para se obter uma amostra impura. O material impuro foi purificado por CCF preparativa usando metanol a 2 % em DCM para dar origem a 50 mg de 24 sob a forma de um sólido branco: m/z 377, RMN do ΧΗ (CDC13) δ 7,41-7,18 (m, 10 H + CHC13) , 7,02 (s largo, 1 H), 5,53 (s largo, 1 H), 3,85 (s, 2 H) , 3,46 (s largo, 2 H), 2,86-2,76 (m, 2 H), 2,73-2,62 (m, 2 H), 2,39-2,15 (m, 4 H) .

5.9 Exemplos 9: Sintese do composto AFE

Esquema 14 113

NHj/ Metanol

Dissolveu-se uma amostra de 0,31 g (0,55 mmole) de AFL 20,0 ml de amoníaco em metanol (7N, Aldrich). Agitou-se a solução resultante, à temperatura refluxo, durante 40 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional, até à temperatura ambiente e eliminaram-se então os voláteis em vácuo para se obter uma amostra impura. O material impuro foi purificado por cromatografia rápida utilizando um gradiente de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a 0,25 g de AFE sob a forma de um sólido branco: m/z 552, RMN do ΧΗ (CDCls) δ 7,46-7,17 (m, 15 H + CHC13) , 6,93 (s largo, 1 H) , 5,80 (s largo, 1 H) , 3,90 (s largo, 2 H) , 3, 66-3,55 (m, 2 H) , 2,98 (s largo 3 H) , 2,91-2,64 (m, 6 H) , 2, 62-2,47 (m, 4 H) , 2,29 (s largo, 3 H) .

5.10. Exemplo 10: Sintese do composto AFX

Esquema 15 114

NHy Metano!

Dissolveu-se uma amostra de 0,30 g (0,50 mmole) de AGE em 20,0 ml de amoníaco em metanol (7N, Aldrich). Agitou-se a solução resultante, à temperatura refluxo, durante 40 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e eliminaram-se então os voláteis em vácuo para se obter uma amostra impura. O material impuro foi purificado por cromatografia rápida utilizando um gradiente de acetato de etilo/hexano como eluente para dar origem a 0,251 g de AFX, sob a forma de um sólido branco: m/z 57 8, RMN do 1H (CD30D) δ 7,44-7,17 (m, 15 H) , 3,84 (s largo, 2 H) , 3,55-3,37 (m, 4 H) , 2,99-2,81 (m, 4 H) , 2, 68-2,54 (m, 4 H) , 2,39-2,21 (m, 4 H) , 1, 67-1,57 (m, 2 H) , 1,54-1,43 (m, 2 H) . 5.11. Exemplo 11: Ensaios de afinidade de ligação dos receptores μ e ORL-1 O exemplo a seguir irá demonstrar gue os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina se ligam aos receptores μ ou ORL-1 e, por conseguinte, são úteis para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. 5.11 Materiais e processos

Preparação da membrana do receptor ORL-1 115

Todos os reagentes foram obtidos na Sigma (St. Louis, MO), a menos que indicado de outra maneira. As membranas de células HEK-293 recombinantes, que expressam o receptor semelhante ao receptor de opióide humano (ORL-1) (Perkin Elmer, Boston, MA) são preparadas por lise de células em tampão hipotónico gelado (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM de, a pH 7,4) (10 mL/10 cm de prato), seguido de homogeneização com um moinho de tecido de moer/teflon. As membranas são recolhidas por centrifugação a 30.000 x g, durante 15 min, a 4 °C e faz-se uma nova suspensão dos peletes em tampão hipotónico até a uma concentração final de 1-3 mg/mL. As concentrações de proteína são determinadas usando o reagente de ensaio de proteína BioRad (Hercules, CA) com albumina sérica bovina como padrão. As alíquotas das membranas do receptor ORL-1 são armazenadas a -80 °C.

Processos dos ensaios de ligação dos receptores μ e ORL-1

Os ensaios de ligação de deslocamento pela dose, do radioligando para os receptores ORL-1 e μ utilizaram [3H] — nociceptina 0,1 nM ou [ 3H]-diprenorfina 0,2 nM (NEN,

Boston, MA) , respectivamente, com 5-20 mg de proteína da membrana/poço num volume final de 500 ml de tampão de ligação (MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO a 5 %, HEPES 50 mM, a pH 7,4). As reacções realizam-se na ausência ou na presença de concentrações crescentes de nociceptina não marcada (American Peptide Companhia, Sunnyvale, CA) ou naloxona, para ORL-1 e μ, respectivamente. Todas as reacções são realizdas em placas de polipropileno de 96 poços profundos, durante 1-2 h, à temperatura ambiente. As reacções de ligação terminam por filtração rápida em placas de 96 poços de filtros de FV/C Unifilter (Packard, Meriden, CT) pré-embebidos em polietilenimina a 0,5 % utilizando um 116 dispositivo de recolha de tecidos nos 96 poços (Brandel, Gaithersburg, MD) , seguido de três lavagens por filtração com 500 pL de tampão de ligação gelado. Em seguida secam-se as placas de filtro, a 50 °C, durante 2-3 h. Adiciona-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 gl/poço) e contam-se as placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. Os dados são analisados usando as funções de ajuste da curva comparativa de um local em GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, CA).

Procedimento para os ensaios de ligação do receptor de opióide 5

Os ensaios de deslocamento por dose do radioligando utilizaram [3H]-naltrindol 0,2 nM (NEN; 33,0 Ci/mmole) com 10-20 pg de proteina da membrana (receptor delta recombinante de opióide expresso em células de OHC-K 1; Perkin Elmer) num volume final de 500 pl de tampão de ligação (MgCl2 5 mM, DMSO a 5 %, base de Trizma 50 mM, a pH 7,4) . A ligação não especifica foi determinada na presença de naloxona não marcada 25 pM. Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços profundos, durante 1 h, à temperatura ambiente. As reacções de ligação foram determinadas por filtração rápida em placas de 96 poços de filtros de FV/C Unifilter (Packard) pré-embebidas em polietilenimina a 0,5% (Sigma). A colheita foi realizada utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Packard), seguido de cinco lavagens por filtração com 500 pl de tampão de ligação gelado. Em seguida secaram-se as placas de filtro, a 50 °C, durante 1-2 horas. Adicionou-se às placas cinquenta pl/poço de cocktail de cintilação (MicroScint, Packard) e as placas foram contadas num Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. 117

Procedimento para os ensaios de ligação do receptor de opióide κ

As membranas de células HEK-293 recombinantes, que expressam o receptor de opióide humano kapa (kapa), (clonado internamente) , foram preparadas por lise de células em tampão hipotónico gelado (MgCl2 2,5 mM, HEPES 50 mM de, a pH 7,4) (10 mL/10 cm de prato), seguido de homogeneização com um moinho de tecido de moer/teflon. As membranas foram recolhidas por centrifugação a 30.000 x g, durante 15 min, a 4 °C e fez-se uma nova suspensão dos peletes em tampão hipotónico até a uma concentração final de 1-3 mg/ml. As concentrações de proteína foram determinadas usando o reagente de ensaio de proteína BioRad com albumina sérica bovina como padrão. As alíquotas de membranas do receptor kapa foram armazenadas a -80 °C.

Os ensaios de deslocamento por dose do radioligando utilizaram [3H]-U69,593 0,4-0,8 nM (NEN; 40 Ci/mmole) com 10-20 pg da proteína de membrana (receptor kapa recombinante de opióide expresso em células HEK 293 (preparação interna) num volume final de 200 μΐ de tampão de ligação (DMSO a 5 %, base de Trizma 50 mM, a pH 7,4) . A ligação não específica foi determinada na presença de naloxona não marcada 10 μΜ ou U69.593. Todas as reacções foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços, durante 1 h, à temperatura ambiente. As reacções de ligação foram determinadas por filtração rápida em placas de 96 poços de filtros de FV/C Unifilter (Packard) pré-embebidas em polietilenimina a 0,5% (Sigma). A colheita foi realizada utilizando um dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Packard), seguido de cinco lavagens por filtração com 200 μΐ de tampão de ligação gelado. Em seguida secaram- 118 se as placas de filtro, a 50 °C, durante 1-2 horas.

Adicionou-se às placas cinquenta μΐ/poço de cocktail de cintilação (MicroScint; Packard) e as placas foram contadas num Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. 5.11.2 Dados da ligação do receptor μ

Geralmente, quanto menor for o valor de Ki, mais eficazes serão os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina no tratamento ou na prevenção da dor ou da diarreia. Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 300 ou menos para receptores de ligação do opióide μ. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina da presente invenção terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 0,1 ou menos. Os compostos AFL, AGE, AFE e AFX (isto é, ilustrativos dos compostos de 4-oxadiazolil-piperidina), têm, respectivamente, uma Ki (nM) de 1,1, 1,3, 5,9 e 4,8 para a ligação aos receptores de opióide μ. 5.11.3 Dados de ligação do receptor ORL-1

Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para receptores de ORL-1. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 2000 ou menos. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1000 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxa- 119 diazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos.

Dados de ligação do receptor δ

Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para os receptores δ. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 4000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 2500 ou menos.

Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil- piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1000 ou menos.

Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 500 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 350 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 250 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos.

Dados de ligação do receptor κ

Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10.000 ou menos para receptores κ. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 5.000 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 1.000 120 ou menos. Numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 500 ou menos. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 400 ou menos.

Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 200 ou menos.

Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxa- diazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxa-diazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 50 ou menos. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxa-diazolil-piperidina terão uma Ki (nM) de cerca de 10 ou menos. 5.12. Exemplo 12: Actividade funcional de GTPyS dos receptores de opióides μ e ORL-1 O exemplo que se segue irá demonstrar que os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina estimulam a função do receptor μ ou ORL-1, bem como a função dos receptores δ e κ e, por conseguinte, irão ser úteis para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. 5.12.1 Materiais e processos

Os ensaios funcionais com [35 S]GTPyS são realizados utilizando membranas dos receptores ORL-1 ou μ recém-descongelados, conforme apropriado. As reacções de ensaio são preparadas por adição sequencial dos reagentes que se seguem ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, a pH 7,4) em gelo (concentrações finais indicadas): proteina de membrana (0,066 mg/mL para o receptor ORL-1 e 0,026 mg/mL para o receptor μ), saponina (10 mg/ml) , GDP (3 mM) e [35S] GTPyS (0,20 nM; NEN) . 121

Transferiram-se alíquotas da solução da membrana preparada (190 pL/poço) para placas de polipropileno de 96 poços rasos contendo 10 pL de 20x soluções de reserva concentradas da nociceptina agonista preparada em sulfóxido de dimetilo ("DMSO"). As placas são incubadas, durante 30 min, à temperatura ambiente, com agitação. As reacções terminam por filtração rápida em placas de 96 poços de filtros de FV/B Unifilter (Packard, Meriden, CT) utilizando um dispositivo de recolha de tecidos nos 96 poços (Brandel, Gaithersburg, MD) , seguido de três lavagens por filtração com 200 pL de tampão de ligação gelado (NaH2PC>4 10 mM, Na2HP04 10 mM, a pH 7,4). Em seguida secam-se as placas de filtro, a 50 °C, durante 2-3 h. Adiciona-se um cocktail de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) (50 pL/poço) e contam-se as placas utilizando um Top-Count da Packard, durante 1 min/poço. Os dados são analisados usando as funções sigmoidais de ajustamento da curva de resposta à dose em GraphPad PRISM, v. 3.0.

Os ensaios de ligação funcionais de [35S]GTPyS dos receptores de opióides κ e δ foram conduzidos da seguinte forma. A solução da membrana do receptor de opióide kapa ou delta foi preparada pela adição sequencial de concentrações finais de 0,026 pg/pl de proteina da membrana (kapa: interna, delta: Perkin Elmer) , 10 pg/ml de saponina, GDP 3 pM e [35S]GTPyS 0,20 nM ao tampão de ligação (NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, HEPES 20 mM, a pH 7,4) em gelo. A solução de membrana preparada (190 pl/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços rasos contendo 10 pl de 20x soluções concentradas de reserva de agonistas 122 preparados em DMSO. As placas foram incubadas, durante 30 min, à temperatura ambiente, com agitação. As reacções foram terminadas por filtração rápida num dispositivo de colheita de tecidos de 96 poços (Packard), seguida de três lavagens por filtração com 200 μΐ de tampão de ligação gelado (NaH2P04 10 mM) , Na2HP04 10 mM, a pH 7,4). Em seguida, secaram-se as placas de filtro, a 50 °C, durante 2-3 horas. Adicionou-se às placas cinquenta μΐ/poço de cocktail de cintilação (MicroScint20, Packard) e as placas foram contadas num Top-Count da Packard durante 1 min/poço. 5.12.2 Dados da função do receptor μ A CE5o de GTP μ é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto num receptor μ. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina normalmente que têm uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 5.000 ou menos estimulam a função do receptor de opióide μ. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 1.000 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP μ de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 10 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 1 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE5o (nM) de GTP μ de cerca de 0,1 ou menos. O Emax % de GTP μ é o efeito máximo provocado por um composto em relação ao efeito provocado por [D-Ala2, N- 123 metil-Fen4, Gli-ol5]-encefalina ("DAMGO"), um padrão do agonista μ. Geralmente, o valor de Emax (%) de GTP μ mede a eficácia de um composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP μ maior do que 50 %. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP μ maior do que 75 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP μ maior do que 8 8 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP μ maior do que 100 %. 5.12.3 Dados da funçção do receptor ORL-1 A CE5o de GTP de ORL-1 é a concentração de um composto que proporciona 50 % da resposta máxima para o composto num receptor de ORL-1. Os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina, com uma CE5o (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 10.000 ou menos, estimulam a função do receptor de opióide ORL-1. Numa modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 1.000 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 100 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 50 ou menos. Ainda numa outra modalidade de realização, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão uma CE50 (nM) de GTP de ORL-1 de cerca de 10 ou menos. O Emax % de GTP de ORL-1 é o efeito máximo provocado por um composto em relação ao efeito provocado por nociceptina, um padrão de agonista de ORL-1. Geralmente, o valor de Emax (%) de GTP de ORL-1 mede a eficácia de um 124 composto para tratar ou prevenir a dor ou a diarreia. Normalmente, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 50 %. Numa modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 75 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 88 %. Ainda numa outra modalidade, os compostos de 4-oxadiazolil-piperidina terão um Emax (%) de GTP de ORL-1 maior do que 100%.

No quadro 1 que se segue, os respectivos parâmetros Ki, CE50 de GTP e Emax de GTP para os receptores μ, ORL-1, δ e κ estão resumidos para os compostos AFE, AFL, AFX e AGE.

Quadro 1

Composto μ ORL1 Ki (nM) CE50 de GTP (nM) Emax de GTP Ki (nM) CE50 de GTP (nM) Emax de GTP AFE 5, 92 16, 11 116,5 1840,74 AFL 1, 11 1, 04 116,67 695,88 > 20 pM 28, 00 AFX 4, 82 8,09 90, 00 1293,04 AGE 1,29 2, 03 103,33 3846,20 Composto δ X Ki (nM) CE50 de GTP (nM) Emax de GTP Ki (nM) CE50 de GTP (nM) Emax de GTP AFE 3619,47 151,62 1256,66 44, 67 AFL 223,18 84,04 114,5 32, 91 1681,48 52, 67 AFX 2321,18 365,15 3832,77 41, 67 AGE 340,64 21,53 104,33 91, 91 703,59 56, 00

Lisboa, 7 de Maio de 2012. 125

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizados pelo facto de: Ar1 representar fenilo, insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos R2; Ar2 representar fenilo, insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos R2; Ar4 representar fenilo, insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos R2; G representar -H, -C (0) (CH2) nC02R4, -C (0) (CH2) nR5, - (alquileno Ci-C5 ) C02R4 ou - (alquileno Ci-C5)R5; R1 = -H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -C02R4, -CHO, -CN, -(alquilo Ci-C4), -C (0)NH (alquilo C1-C4) , -C (0) N (alquilo Ci-C4)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, O HP-f* 4 O » -c~n; \ iCHz) o -C-N ou O f χ “C-N O \_/ R2 e R3 representarem, cada um, independentemente, -halogéneo, -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3), -N (alquilo Ci-C3)2, -CF3 ou -0CF3; R4 = -H, -alquilo C1-C10, -CH20 (alquilo C1-C4) , -CH2N (alquilo C1-C4) 2 OU -CH2NH (alquilo C1-C4) ; 1 R5 = -NH2, -NHSO2R4, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -so2nh2, -C (O)NH (alquilo C1-C4) , -C (0) N (alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo Ci-C4) , -S02N (alquilo Ci-C4)2, -H, -OH, -CN o -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, sendo cada -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo insubstituído ou substituído com um ou mais grupos R2; m = ; n = 4 ; p = 0 ou 1; e q = 6.
2. Composto de fórmula (II) :

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de: Ar3 representar fenilo, insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos R2; Ar4 representar fenilo, insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos R2; G = -H, -C(0) (CH2)nC(0)0R4, -C (0) (CH2) nR5, - (alquileno C1-C5) C (0) OR4 ou - (alquileno Ci-C)R5; R1 = H, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, -CO2R4, -CHO, -CN, -alquilo Ci-C4, -C (0) NH (alquilo Ci-C4) , -C (0)N (alquilo Ci-C4)2, -CF3, -CHF2, -CH2F, 2 Ο /***^ -C-N N“R« \ / ?> /r* “C-N^l {CH?) ο Η "—C"

4UQ> R2 e R3 representam, cada um, independentemente, -halogéneo, -alquilo C1-C3, -0 (alquilo C1-C3) , -NH (alquilo C1-C3) , -N (alquilo Ci-C3)2, _CF3 ou -0CF3; R4 = -H, -alquilo C1-C10, -CH20 (alquilo Ci~C4) , -CH2N (alquilo Ci-C4)2 ou -CH2NH (alquilo C1-C4) ; R1 = -NH2, -NHS02R4, -C(0)NH2, -C(0)NH0H, - S02NH2, -C (0) NH (alquilo C1-C4), -C (0) N (alquilo Ci-C4)2, -S02NH (alquilo C1-C4), -S02N (alquilo Ci-C4)2, -H, -OH, -CN, -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo ou -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo, estando cada -cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, -heteroarilo com 5 a 7 átomos no núcleo insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos R2; m = ; n = 4 ; p = 0 ou 1; e q = 6 .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de m = 1 e G = H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 representar -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo C1-C4) ou -C (0) N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) . 3 1 Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 representar -CN.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de m = 1, p=0eq=3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de G = -(CH2) 2NHS02H.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de G -CH2C(0)NH2, -CH2C (O)NH (alquilo Ci-C4) ou -CH2C (0) N (alquilo Ci-C4) (alquilo Ci-C4), preferencialmente -CH2C(0)NH2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de G = -CH2C (0) OCH2CH3.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo facto de R1 = -C(0)N(CH3) 2 .
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo facto de R1 representar
12. Composto, de acordo com caracterizado pelo facto de 13. Composto, de acordo com caracterizado pelo facto de 14. Composto, de acordo com caracterizado pelo facto de a reivindicação 1 ou 2, G = - (CH2) 2C (0) OCH2CH3. a reivindicação 1 ou 2, G = - (CH2) 4C (0) OCH2CH3. a reivindicação 1 ou 2, p = 1.
15. Composição caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e um 4 veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de compreender ainda pelo menos um composto seleccionado no grupo que consiste em um analgésico opióide, um analgésico não opióide e um agente anti-emético.
17. Processo para a preparação de uma composição, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
18. Estojo caracterizado pelo facto de compreender um recipiente contendo a composição de acordo com a reivindicação 15, de preferência compreendendo ainda um agente anti-diarreico.
19. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um seu sal aceitável aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção da dor ou da diarreia.
20. Utilização, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo facto de compreender ainda a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto seleccionado no grupo que consiste em um analgésico opióide, um analgésico não opióide e um agente anti-emético. 5
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser descrito pela seguinte fórmula

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser descrito pela seguinte fórmula

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 6
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser descrito pela seguinte fórmula

ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ser descrito pela seguinte fórmula

de vista farmacêutico. 7
25. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar a um medicamento.
26. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para estimular a função do receptor de opióide numa célula, que compreendendo o contacto de uma célula, capaz de expressar um receptor de opióide, com uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para o tratamento de dor ou de diarreia.
27. Utilização, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo facto de o receptor ser selecionado no grupo que consiste num receptor de opióide k, um receptor de opióide μ, um receptor de opióide δ ou um receptor de opióide ORL-1, para o tratamento de dor ou de diarreia.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de dor ou de diarreia.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico caracterizado pelo facto de se destinar à estimulação da função de um receptor de opióide numa célula, para o tratamento de dor ou de diarreia. Lisboa, 7 de Maio de 2012.